RU1777598C - Способ получени производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами - Google Patents

Способ получени производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами

Info

Publication number
RU1777598C
RU1777598C SU894613901A SU4613901A RU1777598C RU 1777598 C RU1777598 C RU 1777598C SU 894613901 A SU894613901 A SU 894613901A SU 4613901 A SU4613901 A SU 4613901A RU 1777598 C RU1777598 C RU 1777598C
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
naphthyl
substituted
Prior art date
Application number
SU894613901A
Other languages
English (en)
Inventor
Бьюфорд Кемпбелл Джек
Флойд Смит Джеральд
Вильсон Тернер Вилльям (Младший)
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US07/313,571 external-priority patent/US5135955A/en
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Application granted granted Critical
Publication of RU1777598C publication Critical patent/RU1777598C/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/11—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/13—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same saturated acyclic carbon skeleton containing cyano groups and etherified hydroxy groups bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/73—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton to carbon atoms of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/11—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/12—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Использование: в качестве веществ с противогрибковой и/или антикоагу- лирующей активностью в медпрепара- тах. Сущность изобретени : Продукт общей ф-лы I: R1CHa-CHR,L-CHR3-NRJjRs, где Р нафтил. С -алкоксинафтил; .C-O-CHr-Q ск е-сн сиCeHs: RT-0-CeHs: Rs-04RgO)C6H4 (при Ci-4-алкил. тригалоидметил, фенил); Предложен способ получени  замещенных пропанаминов, обладающих противогрибковой активностью, антикоагулирующей активностью или одновременно обоимисвой- ствами. Соединени , обладающие антикоагулирующей активностью у человека, могут использоватьс  в р де клинических случаев, в том числе при лечении инфаркта миокарда , эмболии легкого, цереброваскул рного (при или R и R .Ci-4-алкил); , Ci-4-алкил, Сз-б-Ц-алкил/(СН2)т; ; С1-4-алкил-С М; S(ObQ; 4CH2)rrZ /при , , Ra R Ci-4-afl- кил; Q-фенил или Ct-4-алкил; Z NRtoR11 или Сз-6-ц-алкил, нафтил, пиридинил, имидазо- лил, триазолил фенил или его галоид, трига- лоидометил или Ci-4-алкокси замещенные/; Rg C3-6-unKfloanKHfl-(CH2)(n; С1-4-алкил; , См-алкил, фенил, галоидфенил, би- фенил, нафтил, пиридинил, R R RicCeHa; -C6H4-n-CH/CH2-n-C6H4-Rl7/-CH2-NH2 . Ci-4-алкоксил; Р1т С5-в-алкок- сил; Ci-a-алкил; тригалоидметил; цик- floreKCHfl;-{CH2)m-NR до -морфоли- нил; NR Rr-имидазолил или морфолинил или его моно- или ди-Сь4-алкилзамещенные, или их галоидводородные соли. Реагент 1 - Соединение ф-лы II: , где R8 и R6 - проста  св зь; или C(0)R. или и (0)Rj. Реагент 2 - соединение ф-лы 111: .Услови  реакции :в присутствии катализатора -Pt, Pd, Nl - Рене  и безв. NHs в среде ТГФ или метанола или этанола и атмосфере Н2 при 30-200°С и 0,35-14 МПа. Продукт свертывает кровь при 300°С и конц. 90-180 мкг/мл плазмы крови ПДК - до 20 мг/мл. Степень подавлени  грибков до 100%. 2 табл. заболевани  и тому подобных. Некоторые антикоагул торы также обладают активностью противоопухолевых препаратов. Цель изобретени  - изыскание способа получени  новых соединений в р ду замещенных пропанаминов, которые могут быть пригодными как синтетические органические антикоагул нты. у Ё V| V| а ю 00 GJ

Description

Изобретение описывает способ получени  соединений формулы:
Иг -Сй-СН-ЖцИ
&2 U5I 0)
или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами, где RI - нафтил, С1-С4-алкоксинафтил,
О
&7-0
или
vo-Q1
VO
где Re - водород, Ci-Gi-алкил, тригалоидо- метил, фенил или RioRii, где Rio и Rn каждый независимо могут быть атомом водорода или С1-С4-алкилом;
Ry- водород. С1-С14-алкил, Сз-Сб-Цикло- алкил-(СН2)т. -R12-X-R13, -{С1-С4-алкил),
ft
или -(СН2)п-2
ГУСН-СВДШг
где m - целое число от 0 до 3, п - целое число от 1 до 4; X представл ет собой -О- или -S-;
Ria и Ria каждый представл ет собой С1-С4-алкил;
Q - фенил или С1-С4-алкил;
Z - NRioRn, где Rn определен выше, или Z - есть Сз-Сб циклоалкил, нафтил, пи- ридинил. имидазолил, триазолил, фенил или фенил, замещенный галоидом, тригалоидо- метилом или Ci-O-алкоксилом;
Re - Сз-Сб-циклоалкил-{СН2)т-;
Rg - С1-С4-алкил;
R2 - водород, Ci-O-алкил, фенил, гало- идозамещенный фенил, бифенил, нафтил, пиридинил,Jr
. СНг
где Ri4, RIB и Rie каждый йезависимо может быть водородом или С1-С4-алкокси-группой и Ri - Сб-Са-алкокси;
RS - водород, Ci-Св-алкил, или Сз-Св- циклоалкил;
R4 и RS каждый независимо представл ет собой водород, Ci-Сб-алкил, тригалоидо- метил циклогексил, -(CH2)nRioRn, где Rio и RII определены выше, или дополнительно Rio и Ri вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил, или
R4 и RS вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирроли- динил, имидазолил или морфолинил, причем указанна  морфолинил-группа может быть замещена одной или двум  Ci-Сд- алкильными группами.
Соединени  могут быть получены известными способами с использованием в качестве исходных реагентов коммерчески
доступных или получаемых стандартных способов соединени . Например, соединени  формулы 1, в которых Вз представл ет собой водород (например бета - замещенные пропанамины), могут быть получены путем конденсации Ri-замещенного альдегида формулы:
Rt-CHO(2)
с подход щим Р2-замещенным нитрилом формулы:
R2-CH2-CN(3)
с получением промежуточного нитрила формулы:
Bt
где значени  RI и RZ определены в формуле 1, выше.
Реакцию вышеуказанного альдегида с
нитрилом обычно осуществл ют в эквимо- л рных количествах, хот  возможны и отличные от эквимол рных количества. Указанную реакцию провод т в инертном органическом растворителе, предпочтительно в спиртовом растворителе таком как метанол в присутствии основани . В качестве основани  могут использоватьс  как органические , так и неорганические соединени  и предпочтительно гидроокиси
щелочных металлов. Реакционную смесь обычно перемешивают, и температуру поддерживают в интервале примерно 20-40°С в течение примерно 4-18 ч, что достаточно дл  получени  указанного промежуточного нитрила (4).
После завершени  реакции и добавлени  воды отдел ют твердый промежуточный нитрил 4, промывают и восстанавливают до первичного амина (то есть до того соединеки  формулы 1, в котором R4 и RS - атомы водорода). Восстановление осуществл ют каталитически на платине, палладии или предпочтительно на никеле Рене  в атмосфере водорода в присутствии безводного
аммиака. В качестве растворител  примен ют нереакционно-способное соединение, такое как тетрагидрофуран или спирт, такой как метанол или этанол. Реакцию осуществл ют при повышенных температурах примерно от 50° до 200°С и при давлении
примерно 0,35-14 МПа (50-2000 фунт/кв.дюйм). Реакцию ведут до ее полного завершени , обычно в течение 5-15 ч. Такие услови  проведени  процесса вполне удовлетворительны, но их не следует рас- сматривать как единственно возможные дл  осуществлени  восстановлени  промежуточного нитрила 4, причем восстановление само относитс  к числу известных в технике реакций.
Выделение и обработку получаемого продукта также осуществл ют известными способами, например удалением катализатора и растворител , повторным суспендированном и фильтрованием через магнезиальный силикагель и последующей перекристаллизацией, если необходимо, из подход щего органического растворител .
Те соединени  формулы I, в которых R4 и RS не  вл ютс  атомами водорода (Яз - водород), удобно получать каталитически путем восстановлени  промежуточного нитрила (4), как описано выше, в присутствии амина формулы:
NHR4R5(5)
где R4 и RS определены выше, а не безводного аммиака.
Последующие услови  реакции и обработка существенно те же, что описаны вы- гше, и привод т к получению целевого амина.
Те соединени  формулы 1, в которых R2 - водород (т.е. альфа-замещенные пропана- мины), легко получают восстановительным аминированием кетона формулы
й-СЩИНг-С-Кз
(6)
где RI и Рз определены выш§.
Указанные кетоны либо коммерчески доступны, либо могут быть получены в соот- ветствии с приведенным ниже описанием. Восстановительное аминирование осуществл ют аналогично стандартными методами , путем обработки указанного кетона соответственно замещенным амином формулы:
NHR4R5(7)
(где R4 и RS определены выше в формуле) в нереакционноспособном, спиртовом растворителе , таком как метанол или этанол. Восстановление осуществл ют каталитически на платине или палладии в атмосфере водорода в присутствии амина (7). Реакцию ведут при повышенных температурах примерно 50-200°С при давлени х 0.35-14 МПа (50-2000 фунт/кв.дюйм). Обработку целевого продукта осуществл ют аналогично тому, как описано ниже.
Соединени  формулы I. которые  вл ютс  альфа, бета-замащенными, получают путем конденсации Ri-содержащего альдегида по формуле II с R2R3-33MeiMeHHbiM кето- ном в соответствии со следующей реакционной схемой:
ЩО+Нг-СНг-С -R,
4-8-R,
15
0
5
0
5
0
5
05
ШЧК5 Wi/Kam}
Г RrCHj-CH-CK-NRuRs
где каждый из радикалов Ri-Rs имеет указанные значени .
К нереакционноспособному органическому растворителю, предпочтительно толуолу , в присутствии небольшого количества катализатора, такого как пиперидин, добавл ют примерно эквимол рные количества альдегида и кетока. Реакционную смесь нагревают при температуре кипени  с обратным холодильником в течение времени, достаточного дл  протекани  конденсации, обычно в течение примерно 4-12 ч. Восстановительное аминирование получаемого кетона достигаетс , как описано выше, с соответствующим образом замещенным ке- тоном формулы 7 с получением целевых альфа , бета-замещенных соединений формулы I.
Таким образом, соединени  формулы I получают из соединени  RiCHRl-CR2RMIY, где R и R вместе образуют простую св зь, RI и R2 имеют вышеуказанные значени , Y-CN- или CORs-rpynna, где Рз имеет вышеуказанные значени , либо и означают водород, a Y - CORa-rpynna. которое подвергают восстановительному аминиро- ванию соединением формулы NHR4R5. где R4 и RS имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основани  или фармацевтически приемлемой соли с галоидводород- ными кислотами.
Пример 1.4-(Гексилокси)-бета-фенил- бензолпропанамин.
При комнатной температуре перемешивали раствор 103 г 4-гексилоксибензальде- гида и 58,5 г фенилацетонитрила в этаноле: и к нему по капл м добавл ют водную 50%- ю гидроокись натри . Добавление основани  прекращали после образовани  осадка, и полученную смесь перемешивали в теченис восьми часов при комнатной температуре . Осадок затем отдел ют фильтрованием и промывают водой, получа  135 г (88% выход ) промежуточного соединени , a-QA- (гекем л окси)фени л метилен) бензацетонитрилз, который восстанавливали следующим образом.
Смесь 43 г указанного промежуточного нитрила, 10 г никел  Рене , 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофурана перемешивали при 140°Свтечение10чпри давлении 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель затем отдел ли, и остаток промывали серным эфиром и затем фильтровали через магнезиальный силика- гель. Добавлением безводной хлористоводородной кислоты к фильтрату получали соль хлористоводородной кислоты. Перекристаллизацией из этанола отдел ли соль хлористоводородной кислоты - хлоргидрат 4-(гексилокси)- /3 -фенилбензолпропанами- на (35%-ный выход) с т.пл. 144-145°С. Эле- ментный анализ: C21H29NO HCI
Вычислено, %: С 72,49; Н 8,69; N 4,03; CI 10,19.
Найдено, %: С 72,69; Н 8.54; N 4,23; CI 10,38.
Пример 2.4-(Октилокси)-/ -фенилбен- золпропанамин.
При комнатной температуре перемеши- вают-раствор 117г4-октилоксибензальдеги- да и 58,5 г фенилацетонитрила в метаноле, и к нему по капл м добавл ют 50%-ный водный раствор едкого натра. Добавление основани  прекращают при выделении осадка, и полученную смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре . Затем смесь выливают в большое количество воды, и раствор фильтруют, отдел   твердый продукт, который промыва- ют водой и получают промежуточный (октилокси)фенил метилен}бензола- цетонитрил. 101,5 г этого промежуточного нитрила, 25 г никел  Рене , 150 мл безводного аммиака и 200 мл тетрагидро- фуранг перемешивают при 140°С в течение 10 ч при давлении 14 МПа (2000 фунтов/кв .дюйм). Катализатор и растворитель затем удал ют, и остаток промывают серным эфиром и затем фильтруют через маг- незиальный силикагель. Добавл   безводную хлористоводородную кислоту к фильтрату получают хлористоводородную соль целевого соединени . Эту соль извлекают путем перекристаллизации в этаноле. Выход 4-{октилокси)-/ -фенилбейзолпропа- мамина хлоргидрата 18%, т.пл. 127°С, с разложением . Элементный анализ С2зНззМО HCI.
Вычислено. %: С 73,43; Н 9,12; N 3.73; О 4,26; CI 9.43.
Найдено, %: С 73,38; Н 8,76; N 4.09; О 4,53; CI 9,49.
Пример 3. Хлоргидрат 4-(2-этилгек- сил)окси}-/ -фенилбензолпропанамина.
К 150 мл диметилформамида, содержащего 138 г карбоната кали , добавл ют 61 г 4-оксибензальдегида и 106 г 2-этилгексиб- ромида. Смесь кип т т с обратным холодильником в течение восьми часов и затем выливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат, выпаривают и перегон ют при 0,1 мм рт.ст,, получа  4 (2-этилгексил)окси бензальдегид с т.кип. 118-121°С.
70,2 г полученного 4-{(2-этилгексил)ок- си бензальдегида и 38,6 г фенилацетонитрила добавл ют к 800 мл метанола и перемешивают при охлаждении (10-15°С). К смеси по капл м добавл ют 125 мл 50%-но- го водного едкого натра, продолжа  переме- шивание при 10-15°С в течение последующих двух часов. Затем смесь перемешивают в течение восьми часов при комнатной температуре, вливают в холодную воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат и выпаривают, получа  а - { 4-фэтилгексилокси)фенил метилен}бензола- цето нитрил, который каталитически восстанавливают следующим образом. .
95,6 г указанного нитрила, 25 г никел  Рене , 150 мл безводного аммиака и 225 мл тетрагидрофуранэ перемешивают при 140°С в течение 12 часов при давлении 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель отгон ют, и остаток подвергают вакуумной перегонке, получа  4-(2-зтил- гекси) ft -фенилбензолпропанамин (60%-ный выход) с т.пл. 180-185°С.
Элементный анализ соединени  СззНззМО:
Вычислено, %: С 81,37; Н 9,80; N 4,13.
Найдено. %: С 81.18; Н 9.61;. N 4,00.
Сол нокислую соль целевого соединени  получали с помощью безводной хлористоводородной кислоты в виде белого осадка, который после перекристаллизации из этанола давал 4-(2-этилгексил)окси)- fi- фенилбензолпропанамин хлоргидрат с т.пл. 112-113°С.
Элементный анализ соединени  СгзНззМО HCI:
Вычислено, %: С 73,47; Н 9,12; N 3,73.
Найдено, %: С 73,72: Н 9.40; N 3,95.
Использу  процедуры, описанные в примерах 1-3, получают следующие соединени :
Пример А. 4-{Пентилокси)- /5-фенил- бензолпропанамин хлоргидрат.
Элементный анализ C2oH2 NO HCI
Вычислено, %: С 71,94; Н 8,45; N 4,19.
Найдено, %: С 71,86; Н 8.21; N 4.09.
Т.пл. 153-154°С.
Пример 5. 4-{Гептилокси)-уЗ-фенил- бензолпропанамин хлоргидрат.
Элементный анализ соединени  СиНз1МО HCI
Вычислено, %: С 73,00; Н 8,91; N 3,87.
Найдено. %: С 73.18; Н 9,08; N 3,99.
Т.пл. 130-132°С.
Пример 6.4-{Бутилокси)-/ -фенилбен- золпропанамин хлоргидрат.
Элементный анализ CigHasNO HCI
Вычислено, %: С 71,34; Н 8,19; N4,38; О 5,00; C111,08.
Найдено, %: С 71,11; Н 7,99; N 4,52; О 5.22; СМ 1,38.
Т.пл. 169°С, с разложением.
Пример 7./3-Фенил(1,1-бифенил)-4- пропанамин хлоргидрат.
Элементный анализ C2iH2iN-HCI
Вычислено, %: С 77,88; Н 6,85; N 4,32; CI 10,95.
Найдено, %: С 77,71; Н 6.82; N 4,01; CI 10.93.
Т.пл. 219-221°С.
Пример 8. Хлоргидрат ,4-диме- токси)фенил- 1,1-бифенил -4-пропанамина.
Элементный анализ С2зН25М02 НС1
Вычислено. %: С 71.96: Н 6.83: N 3,65.
Найдено, %: С 71,77; Н 6,92; N 3.64.
Т.пл. 265-267°С.
П р и м-е р 9./ -(4-Метоксй)фенил 1,1- бифенил -4-пропанамин.
Элементный анализ C22H23NO.
Вычислено, %: С 83.24; Н 7.30; N 4,41.
Найдено, %: С 83,08, Н 7.24; N 4,20.
Т.пл. 108-109°С.
Пример 10. ft -Ц4-(Гексилокси)фе- нил метил -2-нафталинэтанамин хлоргидрат .
Элементный анализ соединени  CasHrfiNO-HCl
Вычислено. %: С 75.45; Н 8,10; N 3.52; CI8.91.
Найдено, %: С 75,30; Н 8,29; N 3,48; CI 8,94.
Т.пл. 123°С с разложением.
Пример 11. Хлоргидрат( ±) - ft -Ц4-(октилокси)фенил метил 1,1-бифенил - 4-этанамина.
Элементный анализ C29H37NO-HCI Вычислено, %: С 77.05; Н 8,47; N 3,10; О 3,54; CI 7,84.
Найдено. %: С 76.84; Н 8,21: N 3,07; О 3.69; CI 7.68.
Т.пл. 151-153°С.
Пример 12, Хлоргидрат/ -{ 4-{пенти- 5 локси)фенил метил} 1,1-бифенил -4-этана- мина.
Элементный анализ C26H31NO-HCI
Вычислено. %: С 76.17; Н 7.84; N 3.42; О 3.90; CI 8,65.
0 Найдено, %: С 76.10; Н 8,09; N 3.42; О 4,84; CI 8,91.
Т.пл. 189-191°С.
Пример 13. ft, ft, -бис{4-(Гептилок- си)фенил}-1,4-бензолдиэтанамин дихлор- 5 гидрат.
Элементной анализ СзвН55№02фНС1
Вычислено. %: С70.67; Н 9,05: N4,34. С 10,98.
Найдено. %: С 70,46; Н 8,79: N 4,59; CI 0 11,00.
Т.пл. выше 260°С.
Пример 14. Хлоргидрат 4-(1-метилэ- тил)-/ -фенил бензол пропанамина.
Элементный анализ CieH23N-HCI 5 Вычислено, %: С 74,59: Н 8.35; N 4.83; С 12,23.
Найдено. %: С 74,83; Н 8,63; N 5,16; СГ 12,43.
Т.пл. 185-187°С.
0 П р и м е р 15. 4-{Пентилокси),4-(ди- метокси)фенилбензолпроланамин.
Раствор 19,2 г 4-пентоксибензальдеги- да и 17,7 гЗ,4-диметоксибензонитрила в метаноле перемешивали при комнатной 5 температуре, добавл   при этом 50 мл 50%- го водного едкого натра. Смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре, после чего добавл ли воду, и выделившийс  твердый осадок отфильтро- 0 вали, промывали водой и сушили, получа  промежуточный (пентилокси)фе- нил метилен}-3.4-ацетонитрил. 33,6 г полученного нитрила, 8 г никел  Рене , 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагидрофу- 5 рана перемешивали при 150°С двенадцать часов при давлении 7 МПа (1000 фун- тов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель удал ли и остаток промывали серным эфиром и затем фильтровали через 0-магнезиальный силикагель. Серный эфир отгон ли, остаток помещали в ацетон (рН доводили до 12,0), рН регулировали до 6,9, использу  концентрированную сол ную кислоту, и получаемый осадок кристаллизо- 5 вали в течение примерно одного часа. Твердый продукт отфильтровывали, и перекристаллизацией в этаноле получали целевое соединение с точкой плавлени  227-228°С.
11- 177759812
Элементный анализ С22Нз1МОз.ла, и добавл ли 75 мл водной гидроокиси
Вычислено, %: С 67,07; Н 8,19; N 3,59.кали  (25%-ой). Выдел лс  осадок, и полНайдено , %: С 66,88; Н 8,15; N 3,33.ученную смесь дополнительно перемешиваСледу  процедуре, описанной в пред- ли при комнатной температуре в течение шествующих примерах, получали следую- 5 часа. Осадок отдел ли фильтрованием и щие дополнительные соединени .промывали водой, получа  промежуточный
Пример 16. Хлоргидрат 4-{гексилок- а-(1-нафтил)-метилен/6ензолацетонитрил, си)-/ -{3,4-диметокси)фенилбензолпропана- который в дальнейшем подвергали перекри- мина.сталлизации из этанола, получа  длинные
Элементный анализ С2зНззМОз НС1 10 желтые кристаллы (точка плавлени  110Вычислено . %: С 67,71; Н 8,40; N 3,46; 111°С).
CI 8,69.Смесь 68 г полученного промежуточноНайдено , %: С 67,79; Н 8,12; N 3,61; CI го нитрила, 10 г никел  Рене , 15 мл безвод- 8,48.ного аммиака и 270 мл тетрагидрофурана
Т.пл. 219-221°С.15 перемешивали при 140°С в течение 12 часов
Пример 17.Хлоргидрат4-(октилокси)- при давлении 10.5 МПа (1500 фун- /3-{3,4-диметокси)фенилбензолпропанаминз.. тов/кв.дюйм). Затем удал ли катализатор и
растворитель, и остаток промывали серным
Элементный анализ С25Нз МОз НС1эфиром и фильтровали через магнезиальВычислено , %: С 68,86; Н 8,78; N 3,21; 20 ный силикагель. Добавл   к фильтрату без- CI 8,13.водную хлористоводородную кислоту,
Найдено, %: С 68,66; Н 9,02; N 3,43; CI получали хлористоводородную соль. Соль 8,15.выдел ли перекристаллизацией из этаноТ .пл. 209-211 °С.ла, получа / -фенил-1-нафталинпропанаПример 18.Хлоргидрат4-(октилокси)- 25 мин хлоргидрат (выход 71%) с точкой /3-(3,4,5-триметокси)фенилбензолпропана-плавлени  201-203 С.
мина.Элементный анализ CigHigN-HCI.
Элементный анализ С2бНздМО4 НС1.Вычислено, %: С 76.62; Н 6,77; N 4,70;
Вычислено, %: С 67.01 ;Н 8,65; N3,01; О CI 11,90. 13,73; С 7,61.30 Найдено, %: С 76.43: Н 6.90; N 4.98; С
Найдено, %: С 66,90; Н 8,40; N 2,96; О 11,60. 13,63; CI 7,65.Следу  описанной выше процедуре,
Т.пл. 173-174°С.получали следующие дополнительные соеПример 19. Хлоргидрат 4-(пентилок- динени .
си)-/Н2,3,4-триметокси)фенилбензолпропа- 35 Пример 23.,4-Диметокси)фенил- намина.1-(4-метокси)нафталинпропанамин хлорЭлементный анализ CzaHssNO HCI.гидрат.
Вычислено. %: С 65,16; Н 8,08; N 3,30;Элементный анализ CaaHasNOyHCI.
CI 8,36.Вычислено, %: С 68.12; Н 6,76; N 3.61;
Найдено, %: С 65,39; Н 7,82; N 3.09; С 40 CI 9,14. 8,57.Найдено, %: С 68,38; Н 6,67; N 3,84; CI
Т.пл. 182-184°С.9,10.
Пример 20.4-(Гептилокси}-/ -(3,4-ди-Т.пл. 256°С с разложением.
метокси)-фенилбензолпропанамин.Пример 24.(4-Метокси)фенил- Элементный анализ C24H3sNQj.45 нафталинпропанамин.
Вычислено, %: С 68,31; Н 8,60; N 3,32.Элементный анализ C2oH2iNO.
Найдено, %: С 68,36; Н 8,54; N 3,06.Вычислено, %; С 73,27; Н 6,76: N 4,27.
Т.пл. 215-217°С.Найдено, %: С 73,01; Н 6,91: N 4,44.
Пример 21. 4-(Гептилокси}-/ -(4-ме-Т.пл. 206-208°С.
токси)фенилбензолпропанамин.50 П р и м е р 25. /3 -(2,3-Диметоксифенил)Элементный анализ показал, что в сое- 2-нафталинпропанамин. динении C23H33N02 содержаниеЭлементный анализ C21H23N02.
Вычислено, %: С 77,70; Н 9,36; N 3,94.Вычислено, %; С 70,48; Н 6.76; N 3,91.
Найдено, %: С 77,63; Н 9,10; N 3,72.Найдено, %: С 70,60; Н 6,73; N Э.93.
Т.пл. 144°С с разложением.55 Т.пл. 233-234°С.
Пример 22. / -Фенил-1-нафталинп-Пример 26.4-{Гексилокси)-/Ј(4-фторропанамин хлоргидрат.фенил)бензолпропанамин.
При комнатной температуре перемеши-При комнатной температуре перемешивали раствор 46,8 г 1-нафталинальдегида и вали раствор 51,5 г 4-гексилоксибенэальде- 35,1 г фенилацетонитрила в 500 мл метано:
гида и 33.8 г 4-фторфенилацетонитрила в метаноле и по капл м добавл ли водный 50%-ный едкий натр до по влени  осадка. Затем добавл ли воду, и отфильтровывали осадок, получа  а-{ 4-{гексилокси)фе- нил метилен}-4-фторфенилацетонитрил. 40,2 г указанного нитрила восстанавливали в присутствии 10 г никел  Рене  и 150 мл безводного аммиака в 300 мл тетрагидрофу- рана при перемешивании при 110°С в теме- ние 12 ч под давлением 14 МПа (2000 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удал ли, и в фильтрате добавлением безводной хлористоводородной кислоты получали соль этой кислоты. Перекристал- лизацией из метанола получали целевой продукт (с выходом 20%).
Элементный анализ C21H28FNO. .
Вычислено, %: С 68,93; Н 7,99; N3.83; F 5,19.
Найдено, %: С 68.80; Н 8,19; N 3.83; F 5,38.
Т.пл. 138-139°С.
Пример 27. /3-{4-Гексилокси(фе- нил)метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргид- рат.
К перемешиваемому раствору 20,6 г 4- гексилоксибензальдегида и 11,8 г 3-пириди- лацетонитрила в метаноле добавл ли 25 мл водного 25%-ного едкого кали . Получали осадок и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих двух часов. Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и подвергали перекристаллизации из этанола, получа  промежуточное соединение (гексилокси)фенил метилен}-3-пиридилаце- тонитрил с точкой плавлени  67-68°С. 46 г полученного нитрила, 10 г никел  Рене , 150 мл безводного аммиака и 300 мл тетрагид- рофурана перемешивали при 100°С в течение 10 часов под давлением 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель удал ли, и остаток раствор ли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавл   к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали /3 (гексилокси)фе- нил метил}-3-пиридинэтанамин дихлоргид- рат.
Элементный анализ С2оН2а№ O2HCI.
Вычислено. %: С 62,33; Н 7,85; N 7,27; CI 18,40.
Найдено, %: С 62.06; Н 7,58; N 7,25; CI 18,40.
Пример 28. М-Этил-4-(гексилокси)- /3-фенилбензолпропанамин.
В этаноле при комнатной температуре перемешивали раствор 103 г 4-гексилокси- бензэльдегида и 58,5 г фенилацетонитрила при добавлении по капл м раствора водного едкого натра (50%). -При образовании осадка прекращали добавление основани , и полученную смесь перемешивали в течение восьми часов при комнатной температуре . Твердый осадок отдел ли и промывали водой, получа  135 г (88%) целевого промежуточного продукта а-{ 4-{гексилокси)фе- нил метилен}бензолацетонитрила. 43 г этого натри , 10 г палладйевого катализатора (5%), 150 мл безводного этиламина в 300 мл смеси 1:1 тетрагидрофурана и этанола перемешивали при 120°С в течение 12 часов при давлении 10,5 МПа (1500 фунтов/кв .дюйм). Затем удал ли катализатор и растворитель, и остаток раствор ли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силикагель. Добавл   к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты. Перекристаллизацией из этанола получали целевое соединение с точкой плавлени  153-154°С.
Элементный анализ С2зНззМО.
Вычислено, %: С 73,47; Н 9.12; N 3,73.
Найдено, %: С 73.24; Н 8.87; N 3,84.
Следу  описанной выше процедуре, получали дополнительные соединени .
Пример 29. М-Метил-4-(гексилокси)- /5-фенилбензолпропанамин.
Элементный анализ С22Нз1МО
Вычислено, %: С 73,00; Н 8,91; N 3,87.
Найдено. %: С 72,82; Н 9.12; N 3.89.
Т.пл. 143-145°С.
Пример 30. М-Изопропил-4-(гексилок- си)-/ -фенилбензолпропанамин хлоргидрат.
Элементный анализ СгзНззМОНС.
Вычислено. %: С 73,91; Н 9.30; N 3.59; С 9,09.
Найдено, %: С 73,62; Н 9,10; N 3.86; CI 9.09.
Пример 31. Ы-3-{4-(Гексилокси)фе- (3,4,5-триметоксифенил)-пропил-М, N-диметил- 1,2-этандиамин дихлоргидрат.
Элементный анализ C28H44N20 r2HCI. .
Вычислено. %; С 61.64; Н 8.50; N 5,13; CI 13,00.
Найдено. %: С 61.40; Н 8,33; N 5,12; CI 13,99.
Т.пл. 179-181°С.
Пример 32. /3-(1,1 -Бифенил)-4-ил-1,3- бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.
К теплому раствору 45 г 1,3-бензодиок- сол-5-альдегида и 58 г 4-бифенилацетонит- рила в 2 л метанола при перемешивании добавл ли 100 мл водного 25%-го раствора едкого кали. В течение нескольких минут
выдел лс  осадок, и добавл ли метанол дл  того, чтобы облегчить перемешивание. .Перемешивание продолжали с нагревом, и смесь затем охлаждали, и осадок отфильтровывали и промывали водой. В результате получали промежуточный ,3-(бензодиок- сол)мегилен 4-бифенил-ацетонитрил. Нитрил восстанавливали путем смешени  32,5 г указанного нитрила с 10 г никел  Рене  и 150 мл безводного аммиака в 300 мл этанола при перемешивании при 150°С в течение восьми часов под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм), Затем отдел ли катализатор и растворитель, и остаток раствор ли в серном эфире. Добавл ли безводную хлористоводородную кислоту, получа  ее соль, которую затем перекристаллизовывали из этанола, получа  целевой продукт.
Т.пл. 192-195°С с разложением.
Элементный анализ C22H2iN02 HCI.
Вычислено. %: С 71,83; Н 6.03; N 3,81; CI 8,70.
Найдено, %: С 71,63; Н 5,93; N 3,79; CI 9,01.
Пример 33. М-Метил-/ -фенил-1,3- бензодиоксол-5-пропанамин хлоргидрат.
150 г 1,3-бензодиоксол-5-альдегида и 117гфенилацетонитрила перемешивали с 1 л метанола, добавл   при этом 150 мл водного раствора 50%-го едкого натра. Выдел лс  осадок, и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение последующих трех часов, а затем фильтровали. Твердый осадок отфильтровывали и подвергали перекристаллизации из ацетона, в результате чего получали ,3- (бензодиоксол)метиле фенил-ацетонитрил, сточкой плавлени  122-123°С. 50 г полученного нитрила смешивали с 10 г палладиево- го катализатора (5%) и 150 мл безводного метиламина в 300 мл этанола. Смесь перемешивали при 120°С в течение 12 часов при давлении 10,5 МПа (1500 фунтов/кв.дюйм). Катализатор и растворитель затем отдел ли , и остаток раствор ли в серном эфире и фильтровали через магнезиальный силика- гель. Добавл   к фильтрату безводную хлористоводородную кислоту, получали соль этой кислоты - целевой продукт, который подвергали перекристаллизации из метанола с точкой плавлени  223-224°С.
Элементный анализ Ci7HigN02 HCI.
Вычислено, %: С 66,77; Н 6,59; N 4,58; CI 11,59.
Найдено, %: С 66,90; Н 6,73; N 4,81; CI 11.78.
Следу  описанной процедуре, были получены дополнительные соединени .
Пример 34. / -Фенил-1,3-бензодиок- сол-5-пропанамин хлоргидрат.
Элементный анализ CieHiyNCte HCI. Вычислено, %: С 65,86; Н 6,22; N 4,80; CI 12,15.
Найдено, %: С 65,67; Н 6,15; N 4,72; CI 11,90.
Т.пл. 196-197°С.
Пример 35. ft -Фенил-4-(трифторМе- тил)бензолпропанамин.
Элементный анализ CieHieFsN Вычислено, %: С 60.86; Н 5,43; N 4,44; F 18,05.
Найдено, %: С 61,08; Н 5,34; N 4,33; F 18.32.
Т.пл. 196-198°С.
fl р и м е р 36. а-Метмл-4-(пентилок- си)бензолпропанамин хлоргидрат.
К перемешиваемому раствору 0,33 мол  гидроокиси кали  в 15 мл воды при нагревании отдельными порци ми добавл ли 49 г 4-(4-оксифенил)-2-бутанона. По капл м добавл ли 49,8 г 1-бромпентана, и полученную смесь перемешивали при температуре ки- пени  с обратным холодильником в течение восьми часов. Смеси давали возможность охладитьс , добавл ли 500 мл 20% гидроокиси натри , и полученную смесь перемешивали в течение 30 минут, затем экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили и упаривали, получа  примерно 63 г требуемого 4-(4-пентоксифенил)-2-бутанона, который использовали дл  синтеза целевого продук- та. осуществл емого следующим образом, 23,4 г приготовленного 4-(4-пентоксифе- нил}-2-бутанона и 10,7 г бензиламина добавл ли к 110 мл этанола, содержащего 6 г палладиевого катализатора (5%). Получен- ную смесь перемешивали при 50°С в течение шести часов при давлении 0,42 МПа (60 фунтов/кв.дюйм) и затем дополнительно перемешивали в течение 8 ч при комнатной температуре. Затем катализатор и раство- ритель отдел ли, остаток раствор ли в серном эфире и затем фильтровали через магнезиальный силикагель. Серный эфир удал ли, и полученный остаток раствор ли в ацетоне. Смесь доводили до рН 2,2 кон- центрированной сол ной кислотой. Смесь охлаждали, и рН затем доводили до 6,8 п ти- нормальным едким натром и вновь охлаждали , получа  требуемый целевой продукт в осадке. Осадок отдел ли и получали целе- вое соединение (выход 51 %) с точкой плавлени  130-131°С.
Элементный анализ CisHasN Вычислено, %: С 66.28; Н 9.64; N 5.15. Найдено, %: С 66,31; Н 9,67; N 4,94.
Пример 37.4-{Циклогексилметокси)- а-циклопропилбензолпропанамин хлоргид- рат.
A.Синтез 4-циклогексилметоксибен- зальдегида.
К 1 л метанола, содержащего 414 г безводного карбоната кали  (3,0 М), добавл ли 244 г 4-оксибензальдегида и 354 г циклогек- силметилбромида. Смесь нагревали до температуры кипени  с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего выливали ее в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  требуемое замещенное промежуточное соеди- некие.
Б. Синтез (циклогекисилметок- си)фенил -1-циклопропил-2-пропен-1-она.
К одному литру метанола добавл ли 104,6 г соединени  по примеру 37А, и 42 г циклопропил метилкетона. Полученную смесь перемешивали при 10-15°С, добавл   по капл м 125 мл 50%-го едкого натра. Смесь затем перемешивали на холоду в течение 2 ч, получа  твердый продукт, который отдел ли, промывали водой и затем подвергали перекристаллизации в ацетоне, пол- .уча  требуемое замещенное промежуточное соединение с точкой плав лени  59-61 °С.
B.Синтез 4-(циклогексилметокси)- а- циклопропилбензолпропанамина.
К 285 мл этанола, содержащего 15 г катализатора - сернистой платины (5%) .добавл ли 42,6 г кетона по примеру 37Б и 150 мл безводного NHs. Смесь нагревали -до 150°С в течение восьми часов при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель удал ли и .при последующей перегонке при понижен- ном давлении получали требуемое замещенное промежуточное соединение.
Г. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а - циклопропилбензолпропанамина хлор гидрата .
Промежуточное соединение по примеру 37В раствор ли в серном эфире и насыщали безводной хлористоводородной кислотой, получа  белый осадок, который при перекристаллизации из этанола давал целевой продукт (выход 35%) с точкой плавлени  162-164°С.
Элементный анализ CigHaoCINO.
Вычислено, %: С 70,45; Н 9,34; N 4.32.
Найдено, %; С 70,31; Н 9,13; N 4,30.
Пример 38. 4-(Циклогексилметокси}- о-этил-М.М-диметилбензолпропанамин хлоргидрат.
А. Синтез 1-{4-{Фенилметокси)фенил}-1- пентан-3-она.
К 1,2 л метанола добавл ли 100 г 4-бен- зилоксибензальдегида и 43.2 г метилэтилке- тона и осуществл ли перемешивание при температуре 15-20°С, в течение которого по капл м добавл ли 125 мл 50%-го едкого натра . После завершени  добавлени  щелочи смесь перемешивали при комнатной температуре примерно в течение восьми часов. Полученный твердый осадок отдел ли и промывали водой и осуществл ли перекристаллизацию из ацетона. В результате получали целевой промежуточный продукт (фенилметокси)фенил -1-пентен-3-он с точкой плавлени  123-125°С.
Б. Синтез 1-(4-оксифенил)-1-пентен-3- она.
К 900 мл смеси тетра гидрофура на и эти- лацетата (2:1) и 10 г палладиевого катализатора (5%) добавл ли 90 г соединени , приготовленного в соответствии с примером 38А. Полученную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение восьми часов при давлении водорода 0,42 МПа (60 фунтов/кв.дю йм). Катализатор и растворитель затем удал ли, в результате чего пол- учали требуемое озаглавленное промежуточное соединение, которое использовалось в последующем без очистки.
В. Синтез 1-{4-{циклогексилметокси)фе- нил}-1 -пентен-3-она.
К 200 мл этанола, содержащего 69 г безводного карбоната кали  (0,5 мол ), добавл ли 60,5 г промежуточного кетона, приготовленного в примере 38Б, и 63,7 г циклогексил метил бромида. Полученную смесь нагревали до температуры кипени  с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего добавл ли к холодной воде и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  целевое озаглавленное промежуточное соединение .
1. Синтез 4-(циклогексилметокси)- а- этил-М,М-диметилбензолпропанамина.
К 300 мл этанола, содержащего 15 г катализатора - сульфидировэнной платины (5%), добавл ли 46,5 г промежуточного кетона , приготовленного в соответствии с примером 38В, и 150 мл безводного диметиламина. Реакцию осуществл ли в атмосфере водорода при 150°С в течение 12 часов под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв .дюйм). Через 12 часов удал ли катализатор и растворитель, и перегонкой получали целевое озаглавленное промежуточное соединение.
Д. Синтез 4-(циклогексилметокси)-а - этил-Ы,Ы-диметил бензол пропанамина хлоргидрэта.
Соединение, приготовленное в соответствии с примером 38Г| раствор ли в серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой, в результате чего получали белый осадок, который отдел ли и подвергали перекристаллизации из метанола , дава  целевой продукт (выход 15%). Точка плавлени  142-143°С.
Элементный анализ СаоНздОМО.
Вычислено, %: С 70,66; Н 10,08; N 4,12.
Найдено, %: С 70,25; Н 8,62; N 4,41.
Пример 39.4-{2-Циклогексилэтокси}- а-метил-Ь - 3-(трифторметил))циклогексил бензолпропанамин хлоргидрат.
А. Синтез (2-циклогексилэтил)фе- нил -2-бутанона.
98,4 г 4-(4-оксифенил)-2-бутанона и 126 г циклогексилэтилбромида добавл ли к 250 мл этанола, содержащего 139 г (1,0 моль) безводного карбоната кали . Смесь выдерживали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего ее выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  требуемое озаглавленное промежуточное соединение .
Б, Синтез 3-(трифторметил)циклогекси- намина.
К 200 мл уксусной кислоты, содержащей 20 г родиевого катализатора (5%), добавл ли 80,5 г 3-трифторметиланилина, и полученную смесь нагревали в течение трех часов при комнатной температуре (60 фун- тов/кв.дюйм или 0,42 МПа). Затем температуру реакционной смеси поднимали до 50°С и выдерживали при этой температуре в течение последующих двух часов, после чего удал ли фильтрованием катализатор, и фильтрат подщелачивали водным едким натром . В дальнейшем фильтрат экстрагировали этилацетатом, и экстракты сушили и упаривали при пониженном давлении, получа  требуемое озаглавленное промежуточное соединение.
В. Синтез 4-(2-циклогексилэтокси)-а - метил 1М- 3-(трифторметил)циклогексил бе- нзолпропанамина.
К 400 мл тетрагидрофурана, содержащего 20 г 5%-го палладиевого катализатора на сероуглероде, добавл ли 54,8 г кетонно- го промежуточного соединени , приготовленного в примере 39А, и 33,4 г промежуточного амина, приготовленного в примере 395. Смесь выдерживали при температуре 150°С в течение восьми часов в атмосфере водорода (давление 7 МПа или ЮООфунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель отделили и осуществл ли перегонку при пониженном давлении, получа  озаглавленный промежуточный продукт.
Г. Синтез 4-(2-циклогексилэтокси)- сг-ме- тил-М- 3-{трифторметил)циклогексил бензо- лпропанамина хлоргидрата.
Промежуточный продукт по примеру 39В раствор ли в серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой . Осадок не образовывалс  и серный 0 эфир выпаривали, а остаток раствор ли в этаноле, тщательно смешивали и снова выпаривали , получа  остаток. Добавл ли ацетон , и смесь тщательно смешивали, получа  осадок, который отфильтровывали. Продукт 5 в виде белого твердого вещества представл л собой целевое соединение (выход 11%) сточкой плавл.ени  191-193°С.
Элементный анализ CasHsgCIFaNO.
Вычислено, %: С 64,99; Н 8,51; N 3,03. 0 Найдено. %: С 65,02; Н 8,49; N 3.28.
Пример 40. 4- 3-{4-(Циклогексилме- токси)фенил)-1-этилпропил -морфолин.
A.Синтез 4-циклогексилметоксибен- зальдегида.
5 К 250 мл диметилформамида, содержащего примерно 200 г (1,5 мол ) безводного карбоната кали , добавл ли 122 г 4-окси- бензальдегида и 177 г циклогексилметилб- ромида. Смесь выдерживали при
0 температуре кипени  с обратным холодильником в течение восьми часов, после чего вливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом: Экстракты сушили и упаривали при пониженном давлении, получа  це5 левое озаглавленное промежуточное соединение (выход 63%) с точкой кипени  133-138°С.
Б. Синтез (циклогексилметокси)фе- н -пентен-3-она.
0 137,5 гальдегида, приготовленного в соответствии с примером 40А, и 144 г метилэ- тилкетона добавл ли к 1,2 л метанола и перемешивали при 10-15°С при одновременном добавлении по капл м 200 мл едко5 го натра (50%), Смесь перемешивали на холоду в течение последующих двух часов и затем при комнатной температуре в течение восьми часов, получа  твердый продукт, который отдел ли фильтрованием, промывали
0 водой и подвергали перекристаллизации из ацетона. Полученный продукт представл л собой целевое озаглавленное промежуточное соединение.
B.Синтез 4- 3-{4-(циклогексилметок- 5 си)фенил)-1-этилпропил}-морфолина.
К 300 мл этанола, содержащего 10 г 5% палладиевого катализатора на сероуглероде , добавл ли 40,8 г промежуточного продукта , приготовленного в соответствии с примером 40Б, и 17,4 г морфблина. Смесь
нагревали до 125°С и выдерживали при этой температуре в течение восьми часов в атмосфере водорода под давлением 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Затем катализатор и растворитель отдел ли и после перегонки под вакуумом получали целевой продукт с выходом 65% и точкой кипени  175-180°С.
Элементный анализ С22Нз5МОг.
Вычислено, %: С 76,48; Н 10,21; N 4.05.
Найдено, %: С 76,25; Н 10,05; N 3,95.
Пример 41.4-Бутокси-М,М-а-триме- тилбензолпропанамин хлоргидрат.
А. Синтез 4-{3-(диметиламино)бутил фе- нола.
Раствор 100 г 4-{4-оксифенил)-2-бутано- на в 500 мл этанола с 300 мл безводного диметиламина и 5% паллади  на сероуглероде (100 г) помещали в автоклав и выдерживали при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм) и температуре 175°С в те- чение восьми часов. Полученный раствор затем фильтровали, и растворитель отгон ли в вакууме, получа  масло. Последнее рас твор ливоднонормальной
хлористоводородной кислоте (100 мл) и дважды экстрагировали двум  порци ми по 100 мл эфира. Водный слой доводили до рН 7 двунормальным едким натром и экстрагировали дополнительно двум  объемами по 100 мл эфира. Органические экстракты со- бирали и сушили и упаривали, получа  55 г (47% выход) целевого озаглавленного промежуточного продукта.
Б. Синтез 4-бутокси-М,Ы- а-триметил- бензолпропанамина хлоргидрата.
К 3,86 г промежуточного продукта по примеру 41А в 50 мл ацетонитрила добавл ли 2.34 г трет-бутилата кали , и смесь перемешивали до полного растворени  твердого вещества (примерно 10 минут). Добавл ли 2,28 мл (0.02 мол ) йодбутана, и осуществл ли перемешивание в течение двух часов до образовани  осадка. Твердое вещество выпаривали , и остаток раствор ли в смеси 50 мл эфира и 25 мл двунормального едкого натра. Органический слой экстрагировали двум  25 мл порци ми однонормальной хлористоводородной кислоты, и кислые экстракты подщелачивали двунормальным едким натром и затем экстрагировали двум  50 мл порци ми эфира. Эфирные экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  масло . Масло переводили в хлоргидратную соль в соответствии с описанной методикой и подвергали кристаллизации в смеси мета- нола-этилацетата. Получали 2,44 г (выход 53%) целевого продукта. Точка плавлени  151-153°С.
Элементный анализ CieHasCINO.
Вычислено, %: С 67,23; Н 9.87; N 4.90.
Найдено, %: С 66.97; Н 9,89; N 5.05.
Пример 42. (4-Бутоксифенил)-1 метилпропил}-1 Н-имидазол.
По капл м добавл ли 10 г 1-(4-метокси- фенил)-1-бутен-3-она в 20 мл толуола к охлаждаемому на лед ной бане раствору бис-2-метоксиэтокси/алюмогидрида натри  (3,4 мол  в толуоле) (18,2 мл) в толуоле (100 мл). Лед ную баню удал ли, и реакционную массу нагревали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 30 мин. После охлаждени  до комнатной температуры раствор вливали в лед и избыток раствора едкого натра и экстрагировали эфиром. Органические экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  9,29 г целевого промежуточного 1-(3-метоксифенил)-3- оксибутана в виде масла.
Указанное масло разводили в 100 мл пиридина и охлаждали на лед ной бане, после чего добавл ли пара-толуолсульфонилх- лорид. Реакционную смесь охлаждали в течение 18 ч и затем выливали в воду и экстрагировали эфиром. Эфирный слой промывали несколькими порци ми воды и затем сушили и упаривали, получа  10,31 г требуемого промежуточного тозилата в виде масла. Масло сразу же раствор ли в 50 мл диметилсульфоксида вместе с 0,68 г ими- дазола и 2,8 г порошкового едкого кали. После выдержки смеси при комнатной температуре в течение двух часов реакционную смесь вливали в 150 мл воды и экстрагировали трем  порци ми по 50 мл эфира. Эфирные порции затем экстрагировали дважды порци ми по 50 мл однонормальной хлористоводородной кислоты. Полученный кислый раствор делали щелочным двунормальным едким натром и экстрагировали двум  порци ми по 50 мл кажда  эфира . Органические слои сушили и упаривали в вакууме, получа  1,65 г 1-(4-метоксифе- нил)бутан-3-он-имидазола в виде масла.
Масло раствор ли в 48% НВг (10 мл) и выдерживали 1 ч при температуре кипени  с обратным холодильником. Растворитель отгон ли в вакууме, и остаток раствор ли в п тинормальном едком натре (5 мл) и экстрагировали трижды по 10 мл эфиром. Эфирные экстракты сушили и упаривали,, получа  0,91 г целевого фенола, который затем переводили в бутиловый эфир в соответствии с методикой по примеру 41 Б. После хроматографической очистки под высоким давлением получали 0.79 г целевого продукта в виде свободного основани  - масла.
1Н ЯМР-спектр (CDCI3)5:7,56 (синглет, 1); 7,13 (синглет. 1); 7,00 (дуплет, ,5, 2); 6,96 (синглет, 1) ;6.82 (дуплет. .5, 2) ;4.12
(мультиплет, 1); 3,94 (триплет, S-4,0,2) ;2,51- 2,32 (мультиплет, 2); 2,10-1,99 (мультиплет, 2); 1,80-1,70 (мультиплет, 2); 1.55-1,40 (мультиплет . 2), 1,47 (дуплет, S-4.0,3): 0.97 (триплет , S-4,0,3).
Пример 43. 4-Бутокси-М,М,М, о-тет- раметилбензолпропанаминодид.
К эфирном раствору, содержащему 1,0 г 4-бутокси-М,М,а-триметилбензолпроп8на- мина (соединени  в виде свободного осно- вани , приготовленного в соответствии с примером 41 Б), добавл ли 2,5 мл йодомета- на, и спуст  четыре часа из раствора выдел лось масло. Растворитель выпаривали, и остаток кристаллизовали из этилацетата, получа  0,48 г (выход 31%) целевого озаглавленного соединени  с точкой плавлени  160-165°С.
Элементный анализ СнНэоСМО.
Вычислено. % f С 52.18; Н 7,73; N 3.58.
Найдено, %: С 51.92; Н 7.53: N ЗЛО.
Следу  описанной выше процедуре, готовили ниже перечисленные соединени .
Пример 44. Дихлоргидрат М-эти -N- 1- 2-{4-(гексил0кси)фенил 9тил)гвптил -1,2 -этандиамина с точкой плавлени  103- 105°С.
Элементный анализ CasH-wCbNrO.
Вычислено, %: С 64.77; Н 10,44; N 6,04.
Найдено. %: С 64,50; Н 10,19; N 6,29.
П р и м е р 45. Дихлоргидрат М.М-диме- тил4Н1-метил-3-(4-{тетрадецилокси)фенил} пролил}-1,2- этандиамина е точкой плавлени  198°С с разложением.
Элементный анализ соединени  СшНмСЫДО
Вычислено, %: С 66,51; Н 10,76; N 5.54.
Найдено, %. С 66,29; Н 11,05; N 5,43.
П р и м е р 46. Дихлоргидрат N -{3-{4-(2- циклогексилэтокси)фенил)-1-метилпропил -М,Ы-диметил-1,2- этандиамина с точкой плавлени  192-194°С.
Элементный анализ CaaH oClaNaO
Вычислено. %: С 62,99; Н 9.61; N 6,68. Найдено, %: С 63,16; Н 9,81; N 6.59/
Пример 47. Дихлоргидрат N-(3-{4- (циклопентилокси)фенил)-1-метиллропил 4-морфолинэтанамина с точкой плавлени  203-205°С.
Элементный анализ CziHseCfeNaCfe.
Вычислено, %: С 60,14; Н 8,65; N 6,68.
Найдено, %: С 60,01; Н 8,47; N 6.69.
Пример 48.4-{Циклогексилметокси}- о(2-метилпропил)бензолпропанамин хлор- гидрат с точкой плавлени  189-190°С.
Элементный анализ СгоНздОМО.
Вычислено, %: С 70,66; Н 10,08; N 4,12.
Найдено, %: С 70,90; Н 9,81; N 3,89.
Пример 49. Н -(3-4-{Гептилокси)фе- нил}-1-метилпропи -М,М-диметил-1,2-этандиамин Дихлоргидрат с точкой плавлени  199-200°С.
Элементный анализ CziHwCfeNaO.
Вычислено, %: С 61,90; Н 9,90; N 6,88.
Найдено, %: С 61,63; Н 9,61; N 7,01.
Пример 50. Хлоргидрат 4-(децилок- си)-а-метилбенэоллропанамина с точкой плавлени  112°С с разложением.
Элементный анализ СэдНзвСИЧО.
Вычислено, %: С 70,25; Н 10,61; М 4,10.
Найдено, %: С 70,43; Н 10,57; N 4,36.
Пример 51. Хлоргидрат 4- гептилок- си в-метилбензолпропанаминд с точкой плавлени  122-124°С.
Элементный анализ CirHaoCINO.
Вычислено, %: С 68,09; Н 10,08; N 4,67.
Найдено, %: С 68.38; Н 9.80; N 4,42.
П р и м е р 52. Дихлоргидрат М-{3-{4-(до- децилокси)фенил}-1-метилпропил -Ы,№ди метил-1,2-этандиамина с точкой плавлени  192°С с разложением.
Элементный анализ CwHsoCfc O
Вычислено. %: С 65.39; Н 10.55; N 5.87.
Найдено, %: С 65.21; Н 10.48; N 6.66.
П р и м е р 53. Дихлоргидрат М-{1-метил- 3-{4-{нонилокси)фенил}-пропил)-4-морфоли- нэтанамина с точкой плавлени  203-205°С.
Элементный анализ CasHttCfetoOg
Вычислено, %: С 62.88; Н 9,71; N 5,87.
Найдено, %; С 62.91; Н 9,91: N 5.76.
Пример 54.ДихлоргидратN.N-диме- тил-Ы-{1-метил-3-{4- нонилокси)фенил}про- пил}-1.2-этандиамина с точкой плавлени  221 С с разложением.
Элементный анализ СззНмСЬМаО.
Вычислено, %: С 63.43; Н 10,18; N 6,43.
Найдено, %: С 63,44; Н. 10,26; N 6.18.
Пример 55. Бромгидрат N.N, о-три- мети1Й-(1-метилэтоксиХ1вмэолпропанами- на с точкой плавлени  143-146°С.
Элементный анализ CisHieBrNO
Вычислено, %: С 56,76; Н 8.29; N 4,43.
Найдено. %: С 56,94; Н 8.44; N 4,52.
Пример 56. Хлоргидрат 4-(2-бутенй- локси)-Ы,Ы,а-триметилбензолпропанамина с точкой плавлени  127-136°С,
Элементный анализ дл  CietaCINO.
Вычислено, %: С 67,71; Н 9,23: N 4,93.
Найдено. %: С 67,45; Н 9.22; N 4,97.
П р и м е р 57. Хлоргидрат 4-(2-метилти- оэтокси)-М,М,а-тримвтилбенэолпропанамй- на с точкой плавлени  114-115°С.
Элементный анализ дл  CisHaeCINO
Вычислено, %: С 59,29; Н 8,62; N 4,61.
Найдено, %; С 59,07; Н 8,49; N 4.58.
П р и м е р 58. Дихлоргидрат 4-{2-(диме- тиламино)этокси -М.М.сг -триметилбензолп- ропиламина с точкой плавлени  245-248°С.
Элементный анализ дл  С1бНзоС12№0
Вычислено, %: С 56,97; Н 8,96; N 8,30.
Найдено, %: С 57,10; Н 8,69; N 8,54.
Пример 59. Хлоргидрат 4-{4-{3-(диме- тиламино)бутил}фенокси -бутаннитрила с точкой плавлени  123-126°С.
Элементный анализ дл  C16H25CIN20
Вычислено, %: С 64,74; Н 8.49; N 9,44.
Найдено. %: С 64,48; Н 8,42; N 9.46.
Пример 60. Хлоргидрат 3,3-диметил- 1-{4-{3-{диметиламино)-1-бутил}фенокси -2 -бутенона сточкой плавлени  161-165°С.
Элементный анализ дл  CiaHsgCINOa
Вычислено, %: С 65,94; Н 9,22; N 4,27.
Найдено, %: С 65,73; Н 9,22; N 4,46.
Пример 61. М,М,о:-Гриметил-4- 2-(1Н- имидазол-1-ил)этокси бензолпропанамин, масло.
Пример 62. М,И,сг-гТриметил-4- 2-{1Н 1,2.4-триазол-1-ил)этокси -бензол пропана- мин, масло.
Пример 63. Хлоргидрат N.N, а-три- метил-4- {3-фторфенил}метокси -бензолпр- опанамина с точкой плавлени  150-152°С.
Элементный анализ дл  CigHasCIFNO
Вычислено, %: С 67,54; Н 7,46; N 4,15.
Найдено, %: С 67,58; Н 7,57; N 4,18.
Пример 64. М,М,«-Триметил-4-(2.4- дихлорфенил)метокси бензолпропанамин хлоргидрат с точкой плавлени  147-149°С.
Элементный анализ соединени  С19Н24С1зМО
Вычислено, %: С 58.70; Н 6,22; N 3,60.
Найдено. %: С 58,94; Н 6,13; N 3,56.
Пример 65. Хлоргидрат N.N, а-три- метил-4-{{4-{трифторметил}-фенил}-метокси бензолпропанамина с точкой плавлени  158-161°С.
Элементный анализ дл  C2oH2sCIFNO
Вычислено. %: С 61,93; Н 6,50; N 3.61.
Найдено, %: С 62,00; Н 6.43; N 3,67.
Пример 66. 4- 3-{Диметиламино)бу- тил фениловый эфир бензолсульфокислоты, масло.
Элементный анализ дл  С1аН2зМОз5
Вычислено. %: С 64,84; Н 6,95; N 4,20.
Найдено, %: С 64,84; Н 7,03; N 4,46.
Пример 67. (Диметиламино)бу- тил фениловый сложный эфир пропансуль- фокислоты, масло.Элементный анализ дл  Cis sNOaS
Вычислено, %: С 60,17; Н 8,42; N 4,68.
Найдено. %: С 59,98; Н 8,33; N 4,65.
Пример 68. Хлоргидрат 4-бутокси-М- этил-N.o; -диметилбензолпропанамина с точкой плавлени  93-95°С.
Элементный анализ дл  CirHaoCINO
Вычислено, %: С 68,09; Н 10,08; N 4,67.
Найдено. %: С 68,02; Н 10,07; N 4,44.
Пример 69. Хлоргидрат 4- 3-{4-буток- сифенил)- -метил пропил -2,6-диметилмор- фолин с точкой плавлени  151-153°С.
Элементный анализ дл  C20H34CIN02.
Вычислено, %: С 67,49; Н 9,63; N 3.94.
Найдено, %; С 67,23; Н 9.76; N 3,87.
Пример 70. Хлоргидрат 4-бутокси- о-этил-М.М-диметилбензолпропанамина с точкой плавлени  84-8б°С.
Элементный анализ дл  CivHaoCINO
Вычислено, %: С 68,09; Н 10,08; N 4,67.
Найдено, %: С 67,82; Н 9.99; N 4,70.
Пример 71. Хлоргидрат 3-(циклогек- силметокси)-4-метокси-а-метил- /9-фенил- бензолпропанамина.
А.Синтез З-циклогексилметокси-4-ме- токсибензальдегида.
К 175 мл диметилформамида. содержащего 138 г безводного карбоната кали  (1,0 моль), добавл ли 100гЗ-окси-4-метоксибен- зальдегида и 127 г циклогексилметилброми да. Смесь нагревали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение восьми часов и затем выливали в холодную воду и экстрагировали этилзцетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  целевое озаглавленное промежуточное соединение с точкой кипени  130- 135°С.
Б. Синтез 4-{3-(циклогексилметокси)-4- метоксифенил -3-фенил-3-бутен-2-она.
К 100 мл толуола добавл ли 100,1 г альдегида , приготовленного в соответствии с примером 71А, и 53.6 г З-фенил-2-пропано- на и 5 мл пиридина, и полученную смесь нагревали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 4 часов. Растворитель удал ли в вакууме, получа  целевое озаглавленное промежуточное соединение (выход 90%).
В. Синтез 3-(циклогексилметокси)-4-ме- токси-а-метил- /3-фенилбензол пропанами- на.
К150 мл этанола, содержащего 7 г 5%-го палладиевого катализатора на сероуглероде , добавл ли 36,4 г соединени , приготовленного в соответствии с примером 71 Б, и 75 мл безводного аммиака. Смесь нагревали до 125°С и выдерживали при этой температуре в течение восьми часов при давлении водорода 7 МПа (1000 фунтов/кв.дюйм). Спуст  восемь часов катализатор и растворитель удал ли в вакууме, получа  целевой озаглавленный продукт с выходом 51%. Точка кипени  продукта 190-195°С.
Г. Синтез хлоргидрата 3-(циклогексил- метокси)-4-метокси-а-метил- Д-фенилбен- золпропанамина.
В серном эфире, насыщенном безводной хлористоводородной кислотой, раствор ли 14,7 г промежуточного продукта, приготовленного в соответствии с примером 71В. Полученный осадок собирали и подвергали перекристаллизации из этанола , в результате чего получали целевой озаглавленный продукт с выходом 30%. Точка плавлени  целевого продукта 173-175°С.
Элементный анализ C24H34CIN02
Вычислено, %: С 71,35; Н 8,48; N 3,47.
Найдено, %: С 71,65; Н 8,68; N 3,69.
Пример 72. 4-(Гексилокси)-/ -4-ме- токсифенил-а-метилбенэолпропанамин хлоргидрат.
А. Синтез гексилоксибензальдегида.
К 250 мл диметилформамида, содержащего 207 г безводного карбоната кали  (1,5 моль), добавл ли 122 г 4-оксибензальдегида и 181,6 г гексилбромида. Полученную смесь выдерживали при температуре кипени  с обратным холодильником в течение 8 ч, после чего выливали в холодную воду и экстрагировали этилацетатом. Экстракты сушили и упаривали в вакууме, получа  требуемое озаглавленное промежуточное соединение с выходом 80%. Точка кипени  продукта 110-115°С.
Б. Синтез 4-{4-(гексилокси)фенил}-3-(4- метоксифенил)-2-бутанона.
К 100 мл толуола, содержащего 4 мл пиперидина, добавл ли 49,2 г 3-(4-метокси- фенил)-2-пропанона и 61,8 г 4-гексилокси- бензальдегида. Полученную смесь нагревали при температуре кипени  с об- ратным холодильником в течение 8 ч, после чего растворитель отгон ли в вакууме и получали требуемый озаглавленный промежуточный продукт с выходом 46%. Точка кипени  продукта 230-235°С.
В. Синтез 4-(гексилокси)-/Н4-метоксифе нил)-а -метил бензол л ропанамина.
300 мл этанола, содержащего 9 г 5% палладиевого катализатора на сероуглероде , добавл ли 44 г промежуточного кетона, приготовленного в соответствии с примером 72Б, и 150 мл безводного аммиака. Полученную смесь выдерживали при 125°С 8 ч при давлении 7 МПа в атмосфере водорода. После завершени  указанных восьми часов катализатор и растворитель удал ли в вакууме и получали целевой промежуточный продукт с выходом 73%. Точка плавлени  190-195°С.
Г. Синтез 4-(гексилокси)- /Ј{4-метокси- фенил)-а - метилбензолпропанамина хлор- гидрата.
К серному эфиру, содержащему безводную хлористоводородную кислоту, добавл ли 21,9 г промежуточного соединени  по
примеру 72В. Получали осадок, который отдел ли и подвергали перекристаллизации из этанола, получа  целевой - хлоргидрат амина с выходом 61 %. Точка плавлени  146- 148°С.
Элементный анализ СгзЬЫОМОа
Вычислено, %: С 70,48; Н 8,74; N 3,57.
Найдено, %: С 70,67; Н 8,82; N 3,37.
Следу  процедуре, описанной выше, получали указанные ниже соединени .
Пример 73. Хлоргидрат 4 2-этокси)- о-метил- ft -фенилбензолпропанамина, с точкой плавлени  236-238°С.
Элементный анализ дл  CaoHzeCINO
Вычислено, %; С 68,65; Н 8,07; N 4,00.
Найдено, %: С 68,45; Н 7,99; N 3.86.
Пример 74. Хлоргидрат 4-(6утокси)- N,N,o, / -тетраметилбензолпропанамина с точкой плавлени  130-132°С.
Элементный анализ дл  CiyHaoCINO
Вычислено, %: С 68,09; Н 10.08; N 4,67.
Найдено, %: С 68.14; Н 10,31; N 4,85.
Пример 75. Хлоргидрат 4-{3,3-диме- тилбутокси -N.N, а -триметилбензолпропа намина с точкой плавлени  175-178°С.
Пример 76. Хлоргидрат 4-(2-метокси- этокси)-М,М,а-триметилбензолпропанами- нас точкой плавлени  110-113 С.
П р и м е р 77. Хлоргидрат ИЗ-{4-{6уток- си)фенил}-1-метилпропил)-пирролидина с точкой плавлени  141-143 С.
Пример 78. Хлоргидрат 4-бутокси- N.N) -триметилбензолпропанамина с точкой плавлени  146-149°С.
Пример 79. Хлоргидрат 4-(3,3-диме- тилбутокси)-Ы,М, о-триметилбензолпропа- намина с точкой плавлени  150-153°С.
Пример 80. Хлоргидрат 4-циклолен- тилметокси-М,М, а-триметилбензолпропа- намина с точкой плавлени  178-180°С.
Пример 81. 4-Циклопентилметокси- N,N. а -триметилбензолпропанамина с точкой плавлени  170-172°С.
Пример 82. Хлоргидрат 4-{(4-фторфе- нил)метокси -М,М,М, а-триметилбензолпро- панамина с точкой плавлени  1.50-152°С.
Пример 83. Хлоргидрат 4-{1.1-диме- тилэтил)-М,М, а -триметилбензолпропанамина с точкой плавлени  190 193°С.
Пример 84. Хлоргидрат N.N, а -три- метил-4-{фенилметр сси)бензолпропанами- на с точкой плавлени  138-142°С.
Как указывалось ранее, соединени  по насто щему изобретению обладают активностью антикоагул нтов, антифунгицидных препаратов или одновременно и той и другой активност ми. Противосвертывающа  активность может найти применение при лечении, например, венозного тромбоза и
тромбоэмболии, артериального тромбоза и тромбоэмболии, инфаркта миокарда, легочной эмболии, цереброваскул рного заболевани , тромботические окклюзии при и после тромболитической терапии или анги- опластической терапии и, вообще, любых других таких состо ний, при которых показана антикоагулирующа  терапи . Такие состо ни  включают, но не ограничивают, тромболитические осложнени  при других заболевани х, например раке, злокачественных метастазах, диабете, хроническом воспалении, сепсисе, шоке и тому подобные , при которых необходим профилактический антикоагулирующий эффект. Кроме того, соединени  по насто щему изобретению действуют как антитромботические препараты. Дл  этих целей пациенту при необходимости ввод т соединение по насто щему изобретению или его фармацев- тически приемлемую соль. Под эффективным антикоагулирующим количеством подразумевают такое количество одного или нескольких соединений по насто щему изобретению (или фармацевти- чески приемлемой соли или солей этих соединений ), которое достаточно дл  облегчени-л состо ни  пациента. Обычно, это количество находитс  в пределах примерно от 0,5 мг/кг в день до примерно ; 100 мг/кг в день в форме, разовых или разде - ленных доз. Предпочтительно, это количество находитс  в пределах примерно от 0,5 до 25 мг/кг в день.
Аналогично, антифунгицидные вещест- ва при необходимости ввод тс  пациентам в эффективном антифунгицидиом количестве соединени  по насто щему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. Под эффективным антифунгицидным коли- чеством подразумевают такое количество одного или нескольких соединений по насто щему изобретению (или его или их фармацевтически приемлемых солей), которое достаточно дл  облегчени  состо ни  паци- ента. Обычно, это количество находитс  в пределах примерно 0,5-100 мг/кг в день при разовой или разделенной дозах. Предпочтительно , это количество находитс  в пределах примерно 0,5-25 мг/кг в день.Предложенные соединени  или их фармацевтически приемлемые соли ввод т в виде противосвертывающих или противогрибковых фармацевтических ком- позиций. Такие композиции содержат в смеси с одним или несколькими приемлемыми носител ми достаточные количества одного или нескольких соединений по насто щему
изобретению или их фармацевтически приемлемых солей.
Антикоагулирующа  активность предт лагаемых соединений иллюстрируетс  опытами по измерению изменени  протромбинового уровн , в ходе которых определ ли врем  свертывани  протромбина в человеческой плазме. Вкратце, к 0.1 мл каждого из образцор человеческой плазмы, нормального физиологического раствора и тромбопластина добавл ли 0,03 мл испытуемого соединени  по насто щему изобретению (2 мг/мл в 50% метаноле). Врем  свертывани  измер ли при 37°Сс помощью фиброметра.
Результат экспериментов приведены в табл.1.
Соединение по примеру 3 в концентраци х 139, 69, 28 и 0 мг/мл показало врем  80, 25, 16 и 15 секунд, соответственно. Соединение по примеру 21 нерастворимо в ме-: таноле и, следовательно, врем , характеризующее свертывание протромбина , не определено.
Как ранее указывалось, некоторые из соединений по насто щему изобретению также обладают противогрибковой активностью ин витро. Противогрибковую активность определ ли ин витро в отношении Candida albicans A26, Trichophyton mentagraphytes СДС27 и Asperglllus flavus M152. Предварительно .замороженный в жидком азоте в водном растворе лактозы, и глицерина инокул т стандартизовали, путем подсчета спор с помощью гемоцитомет- ра. Конечные концентрации С. albicans 1x105 клеток/мл; T.mentagraphytes 1х106 клеток/мл; A.flavus 1x105 клеток/мл в РРМ1- 1640+10% сыворотки плода телки добавл ли к каждой из 96 сред на микротитровой пластине (100 мкл/среда). Испытуемые соединени  раствор ли либо в воде, либо в этаноле и добавл ли к микротитровым средам в виде последовательных разбавлений, получа  конечную концентрацию в пределах 0,039-20 мкг/мл. Пластины выдерживали при 35°С в течение 48 часов. Определ ли минимальную подавл ющую концентрацию (МИК) при наибольшем разведении, отвечающую 95-100% подавлению роста.
Результаты исследований приведены в табл.2.
Известными антикоагул нтами  вл ютс  гепарин и варфарин. Гепарин  вл етс  высокомолекул рным мукополисахаридом молекул рной массы 6000-20000. Его получают из нескольких различных тканей млекопитающих . Он функционирует как катализатор ферментной активности и таким образом ингибирует свертывание. Он
про вл ет некоторую активность в испытани х , приведенных в данном изобретении, но лишь при высокой концентрации 1000 мкг/мл. Варфарин  вл етс  синтетической органической молекулой, вмешивающейс  в процессы, протекающие в печени. Конечным результатом  вл етс  блокирование метаболизма витамина К. Не только ингиби- руетс  свертывание, но и ослабл ютс  капилл ры и по вл етс  геморраги . Это  вл етс  основой хорошо известного вар- фаринэ как родентицида. Варфарин неактивен в проведенных испытани х, поскольку его вли ние на свертывание  вл етс  косвенным результатом других процессов.

Claims (1)

  1. Предлагаемые соединени   вл ютс  первыми пригодными синтетическими органическими антикоагул нтами, в данной области отсутствуют соединени , которые можно было бы с ними сравнить. Формула изобретени  Способ получени  замещенных пропа- наминов общей формулы
    Rrtffli-сн-сн-вд
    где RI - нафтил, С1-С4-алкоксинафтил, или группа формулы
    / V If Р
    1 В Кб
    или
    где RS- водород, С1-С4-алкил, тригалоидметил . фенил или NRioRn-rpynna, где Rio и Rn каждый водород или С1-С4-ал- кил, R - водород, С1-С14-алкил, Сз-Се-Цик- noaflKHfl-{CH2)m-.Ri2-X-Ri3 (С1-С4-алкил)йг4, группа формулы
    Дили (CH2)n-Z,
    где m - целое число, равное 0-3;
    n - целое число, равное 1-4;
    X - кислород или сера;
    R12 и Ris - каждый С1-С4-алкил;
    Q - фенил или С1-С4-алкил;
    2-NRioRn
    где RIOH RII имеют указанные значени , или Z - Сз-Сб-циклоалкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил, фенил или фенил, замещенный галоидом, тригалоидметшюм или Ci-Gi-алкоксилом;
    Re - Сз-Се-циклоалкил-{СН2)т;
    Rg - Ci-C4r ал кил; ,
    R2 - водород, С1-С4-алкил, фенил, гало- идзамещенный, фенил, бифенил, нафтил, пиридинил, группа формулы
    umv
    или формулы
    Н-СНг-Щ Нг
    5
    0
    5
    где Ri4, Ris и Rie - каждый водород или
    С1-С4-ЭЛКОКСИЛ,
    Ri7 - Сб-Св-алкоксил,
    РЗ- водород, Ci-Ce-алкил или Сз-Се-цик- лоалкил;
    R4 и RS - каждый водород, Ci-Сб-алкил, тригалоидметил, циклогексил, (СН2)п NRioRn, где n, Rio и Rn имеют указанные значени , или Rio и Rn вместе с азотом азота, к которому они присоединены, образуют морфолинил или R4 и RS вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют имидазолил или морфолинил. причем последний может быть замещен одним или двум  С1-С4-алкилами. или их фар- мацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами, отличающийс  тем, что соединение формулы
    R1-CHRII-CR2RI -Y. где R и R1 вместе образуют простую св зь;
    RI, R2 имеют указанные значени ;
    Y-CN- или CORs-rpynna,
    где RS имеют указанные значени ,
    либо R -R и означают водород;
    Y - CORs-rpynna,
    подвергают восстановительному аминиро- ванию соединением формулы NHR/jRs, где R4 и Rs имеют указанные значени , с последующим выделением целевого продукта в виде свободного основани  или фармацевтически приемлемой соли с галоидводород- ной кислотой.
    Приоритет по признакам:
    25.04.88 при RI - нафтил, С1:С4-алкокси- нафтил или группы формулы
    СAJ V // 1
    или
    где Re- водород, С1-С4-алкил, тригалоидме- тил, фенил;
    R - водород, С1-С14-алкил;
    Ra - фенил, галоидзамещенный фенил, бифенил, нафтил, пиридинил, группа формулы
    v/-
    .ХьГ
    «a
    где Ri4, Ris и Rie - каждый С1-С4-алкоксил, или
    Q-CH-СНг-Жг
    RV
    где Rn - С5-Св-алкоксил;
    Ra - водород;
    R4 и RS каждый водород, Сл-С4-алкил,
    (CHJmNRioRii где m -1-3;
    Rio и Rn каждый водород или С1-С4-ал- кил;
    Y-CN.
    22.02.89 при
    R6 - группа NRioRn, где Rio и Rn каждый водород или (п-Сд-алкил;
    R - Сз-Се-Циклозлкил (СН2)т-: Ri2-X-Ri3, (С1-С4-алкил)С5М, группа фор
    мулы I или (CH2)n-Z, где т - целое б
    число, равное 0-3;
    п- целое число, равное 1-4; Х-кислород или сера;
    Ri2 и Ri3 каждый Ci-Oj-алкил; 0 Q - фенил или С-|-С4-алкил;
    Z-NRioRn
    где Rio и Rn имеют указанные значени , или Z-Сз-Се-циклоалкил, нафтил, пиридинил, имидазолил, триазолил. фенил или фенил, 5 замещенные галоидом, тригалоидметилом или Сч-Сз-алкоксилом,
    RS - Сз-Сб-Циклоалкил-(СН2)т1 Rg - С1-С4-алкил; R2 - С1-С4-алкил;
    0 RS- Ci-Cs-алкил или Сз-Сб-Циклоалкил; Rs каждый С2-Се-алкил, тригалоид- метил циклогексил,
    Rio и Rn вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют мррфо- 5 линил, причем последний может быть замещен одним или двум  С1.-С4-алкилами; Y - ССЖз-группа.
    Таблица I
    Врем  свертывани  протромбина в плазме
    а)
    Продолжение .1
    37
    Выражаетс  в секундах.
    Концентраци  соединени  в опытах в мкг/мл плазмы.
    Таблица 2 Антифунгицидна  активность3
    177759838
    Продолжение табл.1
    Продолжение табл. 2
    4
    72 84
    10 0,156
    а Минимальна  подавл юща  концентраци , мг/мл в С.а. означает СсшсЫ  aMUt&ttbA26
    о) А. . означает Щ52
    о) Т. . означает Зн е/ЦьА ОИ muvfaftrty / i
    177759842
    Продолжение
    10 10
    5 0,312
    СДС27.
SU894613901A 1988-04-25 1989-04-24 Способ получени производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами RU1777598C (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US18567588A 1988-04-25 1988-04-25
US07/313,571 US5135955A (en) 1988-04-25 1989-02-22 Propanamine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU1777598C true RU1777598C (ru) 1992-11-23

Family

ID=26881356

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU894613901A RU1777598C (ru) 1988-04-25 1989-04-24 Способ получени производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами

Country Status (10)

Country Link
EP (1) EP0339878A3 (ru)
JP (1) JPH0211542A (ru)
CN (1) CN1037330A (ru)
AU (1) AU3330789A (ru)
DK (1) DK187989A (ru)
HU (1) HUT56054A (ru)
IL (1) IL89997A0 (ru)
NZ (1) NZ228802A (ru)
PT (1) PT90315A (ru)
RU (1) RU1777598C (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05310678A (ja) * 1990-01-22 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp １−フェニルアルキル−３−フェニル尿素誘導体
IT1240427B (it) * 1990-03-02 1993-12-15 Ministero Dall Uni E Della Ric Arilpropilammine ad azione antifungina
DE4017019A1 (de) * 1990-05-26 1991-11-28 Hoechst Ag Verwendung von substituierten ss-hydroxyethylaminen als potente hemmstoffe der exoenzyme von pilzen
EP0533056A3 (en) * 1991-09-14 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted aminopropanes, process for their preparation and their use as antimycotic agents
CA2115183A1 (en) * 1993-02-12 1994-08-13 Takashi Nomoto Substituted amic acid derivatives
US5674316A (en) * 1994-06-30 1997-10-07 Kao Corporation Hydraulic composition
US20060194869A1 (en) * 2004-12-23 2006-08-31 Santiago Ini Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof
TWI662075B (zh) * 2013-05-28 2019-06-11 瑞士商羅利克股份公司 氰基二苯乙烯

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE711824C (de) * 1938-07-24 1941-10-11 Dr Karl Kindler Verfahren zur Darstellung substituierter Amine
DE764598C (de) * 1940-02-21 1953-04-16 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirksamen Derivaten des 1-Oxyphenyl-3-aminobutans
DE745314C (de) * 1941-03-15 1944-11-27 Troponwerke Dinklage & Co Verfahren zur Herstellung von analgetisch wirkenden 1-Oxyphenyl-3-aminoalkylverbindungen
CH255569A (de) * 1945-05-08 1948-06-30 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines araliphatischen Amins.
US2495404A (en) * 1945-05-08 1950-01-24 Geigy Ag J R Alkoxyphenylalkyl-alkyl amines
CH262486A (de) * 1948-02-11 1949-06-30 Ag J R Geigy Verfahren zur Herstellung eines araliphatischen Amins.
DE963424C (de) * 1954-09-24 1957-05-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wirksamen tertiaeren Aminen
GB786128A (en) * 1955-11-15 1957-11-13 Chem Fab Promonta Ges Mit Besc New phenylalkylamines and process for their production
DE1079067B (de) * 1957-05-29 1960-04-07 Nordmark Werke Gmbh Verfahren zur Herstellung von 1-(3', 4'-Methylendioxyphenyl)-3-aethylaminopentan und seinen Salzen
GB984119A (en) * 1960-06-20 1965-02-24 Aspro Nicholas Ltd Substituted piperidines and methods for their preparation
SE321464B (ru) * 1962-08-23 1970-03-09 Pharmacia Ab
BE786745A (fr) * 1971-07-26 1973-01-26 Basf Ag N-(2,3-diphenyl-propyl-1)-cycloimines, leur procede de preparation et medicaments les contenant
DE2143745A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung
US3991201A (en) * 1974-06-27 1976-11-09 Janssen Pharmaceutica N.V. 1-(β-Aryl-β-R-ethyl)imidazoles as antimicrobial agents
US4374149A (en) * 1977-06-03 1983-02-15 Sterling Drug Inc. α-{[(Arylalkyl)amino]alkyl}-4-hydroxy-3-(lower-alkylsulfinyl)benzenemethanols
DE2830999A1 (de) * 1978-07-14 1980-01-31 Basf Ag Verfahren zur herstellung von stereoisomeren n-aralkyl-2,6-dimethylmorpholinen
DE2952382A1 (de) * 1979-12-24 1981-07-16 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Phenylpropylammoniumsalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel
DE3426919A1 (de) * 1984-07-21 1986-01-23 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Optisch aktive 3,4-methylendioxyphenylbutanderivate verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE3541181A1 (de) * 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Патент US № 4742084,кл. С 07 С 87/28. опубл. 1988. Патент US №3719712, кл. 564-374, опубл. 1971. *

Also Published As

Publication number Publication date
IL89997A0 (en) 1989-12-15
JPH0211542A (ja) 1990-01-16
AU3330789A (en) 1989-10-26
DK187989A (da) 1989-12-12
EP0339878A2 (en) 1989-11-02
PT90315A (pt) 1989-11-10
EP0339878A3 (en) 1990-12-05
HUT56054A (en) 1991-07-29
NZ228802A (en) 1991-12-23
CN1037330A (zh) 1989-11-22
DK187989D0 (da) 1989-04-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3152173A (en) Basically substituted diphenyl-methane derivatives and process for preparing them
JP2637737B2 (ja) 新規な薬剤
RU2130453C1 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
JPS63313753A (ja) プロペニルアミン類、その製造法、これを含む薬剤組成物および医薬としてのその用途
KR20100132073A (ko) Ｐａｉ―１ 저해제
EP1935874A1 (en) S1p3 receptor antagonist
RU1777598C (ru) Способ получени производных пропанаминов или их фармацевтически приемлемых солей с галоидводородными кислотами
IE63400B1 (en) Propenone oxime ethers a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing them
FR2533924A1 (fr) Nouveaux derives du 4-(1h-indol-3-yl)a-methyl piperidine-1-ethanol, leurs sels, le procede de preparation, l'application a titre de medicaments et les compositions les renfermant
US5296498A (en) Guanidine compounds
US5409956A (en) Indan derivative and thromboxane antagonist containing the same
US5705646A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
US4971985A (en) Pyridylketoxime ether compound and pharmaceutical composition containing it
US5135955A (en) Propanamine derivatives
Biel et al. Bronchodilators, N-Substituted Derivatives of 1-(3', 4'-Dihydroxyphenyl)-2-aminoethanol (Arterenol)
US4560696A (en) Analgesic, antipyretic or anti-inflammatory imidazole compounds
CA1042905A (fr) Procede de preparation de nouveaux azabicycloalcanes disubstitues
HU207858B (en) Process for producing phenol derivatives inhibiting biosynthesis of lipoxygenaze-originated metabolites of arachidonic acid and pharmaceutical compositions containing them as active component
US5317026A (en) Acetamide derivative and application thereof
US4432991A (en) Therapeutically active 3-amino-1-phenyl(and substituted phenyl)-2-pyrazolines
FR2498183A1 (fr) Nouveaux derives d'acides guanidinocyclohexanecarboxyliques, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
JPS60197641A (ja) アセチレン誘導体および高血圧症およびアンギナを処置する方法
US4447442A (en) 3-Trifluoroacetylamino-1-aryl-2-pyrazolines
US4020071A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol
US3969363A (en) Derivatives of 1-phenoxy-3-amino-propan-2-ol and process for their production