PT99081A

PT99081A - Processo de preparacao de derivados de fenilpiridinol, de seus intermediarios e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT99081A
Application number: PT99081A
Authority: PT
Inventors: Kenneth John Murray; Roderick Alan Porter; Hunter Douglas Prain; Brian Herbert Warrington
Original assignee: Smith Kline French Lab
Priority date: 1990-09-28
Filing date: 1991-09-26
Publication date: 1992-08-31
Also published as: CA2091989A1; NZ239946A; IE913400A1; AU8543191A; MX9101375A; WO1992006085A1; AU644016B2; JPH06501254A; EP0550576A1

Description

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MEMÓRIA DESCRITIVA

0 presente invento refere-se a derivados piridinol, processos para a sua preparação, intermediários na sua preparação, o seu uso como, medicamentos e a composições farmacêuticas que os contêm.

Os compostos deste invento são agonistas de uma proteína-cinase dependente do AMP cíclico (cA-PrK) (ver J. Biol. Chem., 1989, 264. 8443-8446) e são utilizados no combate de condições onde se julga esse agonismo benéfico. É provável que tenham actividades anti-proliferativa, anti-agregante, na diminuição do colesterol, relaxante do músculo liso, lusitropica, antialér-gica ou anti-inflamatória. É provável que sejam úteis no tratamento de doenças cardiovasculares tais como insuficiências cardíaca congestiva, cancro, psoríase, aterosclerose, trombose, doenças de pulmão reversíveis crónicas, tais como asma e bronquite, doenças alérgicas tais como asma alérgica, rinite alérgica e urticária ou desordens de mobilidade do intestino tal como o síndroma do cólon irritável.

Assim, o presente invento proporciona compostos de fórmula (1):

Ar (1) ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, na qual; R° é OH ou um seu biopercursor, R1 é 5-tetrazolilo ou um seu biopercursor, e

Ar é fenilo substituído por um a três grupos independentes uns dos outros seleccionados de alquilo C-^g, alcenilo C2_6, alcoxi cl-6' alceniloxi C3_6, cicloalquilo C3_6, cicloalcoxi C3_6, al-quiltio 01-6, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoralquilo C-j^g, polifluoralcoxi C^.g, halo, NR2, ou NHCOR na qual R é H ou alqui-1° C-^_g, ou -X(CH2)nY- ligados a átomos de carbono adjacente ao

73 118 22052/Ρ30140 -4 anel fenllo, na qual X e Y são independentemente um do outro CH2 ou0enéla3, na qual os referidos grupos alquilo C-^g, alce-nilo C2_6 ou alcoxi C-^g podem ser independentemente uns dos outros substituídos por OH, alcoxi 01-6, cicloalquilo C3_g, NR2/ C02R ou CONR2; com a condição de Ar não ser fenilo mono-substi-tuído por 2-alcoxi C-^g.

Os biopercursores do grupo R° são os seus derivados que são convertíveis in vivo no grupo R®.

Um biopercursor adequado do grupo R° é OR2 na qual R2 é alquilo aril-alquilo (por exemplo fenil-alquilo C1-4 como benzilo), alcanoilo C1-4 (por exemplo acetilo), alcanoilo cl-4 (P°r exemplo fenil-alcanoilo υ1-4 como benzoilo), arilsulfonilo (por exemplo fenilsulfonilo ou toluenossulfonilo opcionalmente substituídos) ou alquil C1_4-sulfonilo (por exemplo metilsulfonilo). 0 grupo R° adequado é hidroxi ou 0R2f de preferência hidroxi.

Um biopercursor adequado do grupo R1 é um grupo tetrazolilo N-protegido. Os grupos N-protector adequados incluem pivaloil-oximetilo, propioniloximetilo e pivaloiloxicarboniloximetilo.

Pelo termo alquilo pretende-se referir alquilo de cadeia linear e ramificada.

Pelo termo polifluoralquilo 0χ_6 pretende-se referir um grupo alquilo C^.g tendo pelo menos um hidrogénio substituído por flúor, por exemplo, CF3 ou CF2CF2H.

Adequadamente Ar é um grupo fenilo mono-substituído por um grupo aqui definido anteriormente, por exemplo nas posições 2, 3 ou 4 por alquilo C-j^g, alceniloxi C3_g, alquiltio C-^g, fenilo, feniltio, benziloxi, CF3, halo ou NHCOR, ou nas posições 3 ou 4 com alcoxi C-^g.

Adequadamente Ar é um grupo fenilo di-substituído por 73 118 22052/Ρ30140 -5-

posições 3,4-, 3,5-, 2,3-, 2,4- ou 2,5 por grupos seleccionados independentemente uns dos outros de alcenilo Calcoxi C1_6, cicloalcoxi C3_6, halo, -X(CH2)nY- ou alcoxi C^-β alcoxi C^g.

Adequadamente Ar é um grupo fenilo tri-substituído por qualquer dos grupos definidos anteriormente, por exemplo nas posições 2,3,4-, 2,3,5-, ou 3,4,5- por grupos seleccionados independentemente um dos outros de alcenilo C2_g, alcoxi ou halo.

Os exemplos de alcoxi 01-6 incluem metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, ou pentiloxi.

Os exemplos de alquilo C1-6 incluem metilo, etilo, propilo, butilo, isobutilo ou pentilo.

Os exemplos de halo incluem flúor, cloro, bromo ou iodo, de preferência cloro ou bromo.

Os compostos particulares deste invento incluem: 6-(3-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-butoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-benziloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-bromofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-trifluorometil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-etilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-butoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-isobutilfenil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-bifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,4-metilenodioxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,4-diclorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dibromofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, -6- 73 118 22052/Ρ30140 6-(2,4-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2,5-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(ih)-ona, 6-(2,3,4-triclorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-[6-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)]-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-(3-clorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-feniltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 3,4-dimetoxifenil-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-metiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-butiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona,

6-(3,4-di-n-propoxifenil-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6—(2,3-di-n-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-(3-etoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dimetoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2-butiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-aliloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-iso-butoxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2-bromo-3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(5-bromo-4-metoxi-2-pentiloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin--2(lH)-ona,

6-(2—alil—4—metoxi—3—propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-[3-(E-l-propenil)-4-metoxifenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-[5-(1-pivaloiloximetil)-tetrazo-lil)-piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-[5-(2-pivaloiloximetil)-tetrazo-lil)piridin-2(1H)-ona, 6-[3-etoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-[3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-metoxifenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2 (1H)-ona, 6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-propionamidofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-3-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona,

73 118 22052/Ρ30140 -7- 6-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona, 6-[4-metoxi-3,5-di(E-l-propenil)fenil]-3-(5-tetrazolil)piridin--2(lH)-ona, 6-[3-(E-l-propenil)-4-propoxifenil]-3-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-(3-bromo-4-metoxi-5-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H) --onaf 6-(2-butiltio-3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona 6-(3-bromo-4-N,N-dimetilaminofenil)-3-(5-tetrazolilJpiridin--2(lH)-ona 6-(3-acetamido-4-metoxi-5-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin--2(lH)-onaf 6-[3-metoximetil-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenilJ-3-(5-tetrazo-lil)piridin-2(1H)-ona, 6-[3-(Ε-2-carbamoiletenil)-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]-3-(5--tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, e 6-(3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxifenil)piridin-2(1H)-ona e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.

Este invento cobre todas as formas tautoméricasf geométricas e isoméricas ópticas dos compostos de fórmula (1). No caso particular em que R° é hidroxi o composto pode existir na sua forma tautomérica ceto:

Os compostos de fórmula (1) podem formar sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis com iões metálicos, tais como metais alcalinos, por exemplo sódio ou potássio, ou com um ião amónio.

Por forma a utilizar um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no tratamento de humanos e de outros mamíferos, ele é normalmente formulado de acordo com a

73 118 22052/Ρ30140 -8- prática farmacêutica comum como uma composição farmacêutica.

Os compostos de fórmula (l) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser administrados de maneira comum para o tratamento das doenças indicadas, por exemplo, oral, sublingual, parenteral, transdérmica ou rectalmente, via inalação ou via administração bucal.

Os compostos de fórmula (1) e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis que são activos quando administrados oralmente ou por via bucal podem ser apropriadamente formulados em formas de dosagens tais como líquidos, xaropes, comprimidos, capsulas e pastilhas. Uma formulação líquida oral consistirá geralmente numa suspensão ou solução do composto ou sal num transportador líquido, por exemplo, etanol, glicerina ou água com um agente aromatizante ou corante. Quando a composição está na forma de um comprimido pode ser utilizado qualquer transportador farmacêutico habitualmente utilizado na preparação de formulações sólidas. Os exemplos de tais transportadores incluem amido, celuloses, lactose, sacarose e estearato de magnésio. Quando a composição está na forma de uma cápsula, é adequada qualquer capsulação habitual, por exemplo utilizando os transportadores supramencionados num invólucro de cápsula de gelatina dura. Quando a composição está na forma de uma cápsula de invólucro de gelatina mole, pode ser considerado qualquer transportador farmacêutico habitualmente utilizado na preparação de dispersões ou suspensões, por exemplo gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos e estão incorporados num invólucro de cápsula de gelatina mole.

As composições parenterais típicas consistem numa solução ou suspensão do composto ou de sal num transportador aquoso ou não aquoso, estéril, contendo opcionalmente um óleo parenteralmente aceitável ou um agente de solubilização, polietilenoglicol, polivinilpirrolidona, lecitina, 2-pirrolidona, ciclodextrina, óleo de amendoim, ou óleo de sésamo.

Uma formulação de supositórios típica compreende um composto de fórmula (1) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável que é 73 118 22052/Ρ30140 -9-

activo quando administrado desta maneira, com um agente de ligação e/ou de lubrificação, por exemplo glicóis poliméricos, gelatinas, manteiga de cacau ou outras ceras ou gorduras vegetais de baixo ponto de fusão ou os seus análogos sintéticos.

As formulações transdérmicas típicas compreendem um transportador aquoso ou não-aquoso convencional, por exemplo, um creme, unguento, loção ou pasta ou estão na forma de um emplastro, adesivo ou membrana medicado.

As composições típicas para inalação estão na forma de uma solução, suspensão, ou emulsão que pode ser administrada na forma de um aerossol utilizando um propulsor convencional tal como diclorodifluorometano ou triclorofluorometano, ou estão na forma de um pó para insuflação.

De preferência a composição está em formas de dosagem unitária, por exemplo um comprimido, cápsula ou dose aerossol medida, pelo que o paciente pode administrar a ele próprio uma dose individual.

Cada unidade de dosagem para administração oral contém convenientemente de 0,001 mg/kg a 30 mg/kg, e de preferência de 0,005 mg/kg a 15 mg/kg, e cada unidade de dosagem para administração parenteral contém convenientemente de 0,001 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farma-ceuticamente aceitável calculado como o ácido livre. 0 regime de dosagem diário para administração oral é adequadamente, cerca de 0,001 mg/kg a 120 mg/kg de um composto de fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, calculado como o ácido livre. 0 regime de dosagem diário para administração parenteral é adequadamente de 0,001 mg/kg a 40 mg/kg, por exemplo cerca de 0,005 mg/kg a 10 mg/kg, de um composto de. fórmula (1) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável calculado como o ácido livre. 0 ingrediente activo pode ser administrado como requerido, por exemplo, de 1-8 vezes por dia ou por infusão. As composições do invento são agonistas 73 118 22052/Ρ30140 -10-

de uma cA-PrK e são utilizadas para combater as condições onde se julga que esse agonismo é benéfico. Essas condições podem ser tratadas através de administração oral, sublingual, rectal, parenteral e por inalação. Para as administrações por inalação as dosagens são controladas através de uma válvula, são administradas como necessário e para um adulto estão convenientemente na gama 0,1-5,0 mg de um composto de fórmula (1) ou um seu sal far-maceuticamente aceitável.

Os compostos deste invento podem ser co-administrados com outros compostos farmaceuticamente activos, por exemplo em combinação, concorrentemente ou sequencialmente. Convenientemente, os compostos deste invento e outro(s) composto(s) activos são formulados numa composição farmacêutica individual. Os exemplos de compostos que podem ser incluídos em composições farmacêuticas com os compostos de fórmula (1), são broncodilatadores tais como aminas simpatomiméticas, por exemplo isoprenalina, isoetarina, sulbutamol, fenilefrina e derivados da efedrina ou xantina, por exemplo teofilina e aminofilina, agentes anti-alérgicos, por exemplo cromoglicato de di-sódio, antagonistas da histamina Hlf drogas utilizadas no tratamento do cancro tal como aquelas que inibem a sintese ou inactivam o ADN, por exemplo metotrexato, fluoracilo, cisplatina, actinomicina D, agentes anti-ateroscleróticos, por exemplo drogas que diminuem o colesterol, tais como, inibidores de HMGCoA redutase, sequestrantes do ácido biliar, drogas para o tratamento da psoríase, por exemplo retinóides e antralina, anti-inflamatórios, por exemplo corticosteroides, anti-inflamatórios não esteroides, como aspirina, anti-trombóticos, por exemplo dipiridamole ou agentes fibrinolíticos.

Num outro aspecto, o presente invento proporciona um processo para a preparação dos compostos de fórmula (1) ou de seus sais farmaceuticamente aceitáveis, processo que compreende a reacção de um composto de fórmula (2):

NC

OH

Ar

73 118 22052/Ρ30140 -11- na qual Ar é definido como anteriormente, com um sal de azida, e opcionalmente depois disso: ° formação de um biopercursor de R° e/ou R1 ° formação de um sal farmaceuticamente aceitável.

Um composto de fórmula (2) reage adequadamente com um sal de azida tal como azida de amónio, de sódio, de potássio ou de alumínio num solvente orgânico tal como dimetilformamida, dimetilsulfóxido, N-metilpirrolidona ou tetra-hidrofurano a uma temperatura elevada, por exemplo, 40-200°C, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reagente.

Um composto de fórmula (1) na qual R° é OH pode ser convertido no composto correspondente, onde R° e OR2 por reacção com R2L na qual R2 é definido como anteriormente e L é um grupo que se despede tal como halo, por exemplo, bromo, cloro, iodo.

Um composto de fórmula (1) pode ser convertido num derivado de tetrazolilo N-protegido por reacção com um agente N-protector adequado de maneira habitual, por exemplo com um halogeneto de pivaloiloximetilo.

Um composto de fórmula (2) pode ser adequadamente preparado por reacção de um composto de fórmula (3):

ArCOCH = CHL1 (3) na qual Ar é definido como anteriormente e L1 é um grupo deslocável, com um composto de fórmula (4): H2NC0CH2CN (4)

Num composto de fórmula (3), L1 é adequadamente hidroxi ou um seu derivado, por exemplo L1 é hidroxi protegido tal como sililoxi, um resíduo de ácido (por exemplo, alcanoiloxi C-^g) ou um resíduo de éter (por exemplo, metoxi ou etoxi). Em alternativa, L1 pode ser um grupo amino secundário, por exemplo 73 118 22052/Ρ30140 -12-

di-alquilamino 01-6 tal como dimetilamino ou um grupo amino cíclico tal como piperidino, pirrolidino ou morfolino. De preferência L·1 é hidroxi ou dimetilamino.

Um sal de metal alcalino (por exemplo, de sódio) de um composto de fórmula (3) na qual L-^ é hidroxi é tratado adequadamente com um composto de fórmula (4) sob condições aquosas medianamente alcalinas, por exemplo em água na presença de piperidiná e ácido acético glacial, a uma temperatura elevada, por exemplo 30-200°C, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reagente.

Em alternativa, um composto de fórmula (3) na qual L1 é um grupo amino secundário, por exemplo dimetilamino, é tratado com um composto de fórmula (4) num solvente adequado tal como dime-tilformamida, um alcanol C1-4 ou piridina a uma temperatura elevada, por exemplo, 30-200eC, de preferência à temperatura de refluxo da mistura reagente, opcionalmente na presença de uma base, como piridina ou um alcóxido de metal alcalino, por exemplo metó-xido de sódio.

Os compostos de fórmula (3) na qual L1 é hidroxi podem ser adequadamente preparados através da reacção sob condições básicas de um composto de fórmula (5): (5)

ArC0CH3 na qual Ar é definido como anteriormente, com um composto de fórmula HCOL·2 na qual L2 é um grupo que se despede. 0 L2 é adequadamente etoxi ou metoxi. Convenientemente, uma solução de um composto de fórmula (5) e de um composto de fórmula HCOL2 num solvente orgânico adequado, tal como éter dietílico, é tratada com uma base adequada tal como um alcóxido de metal alcalino, por exemplo, metóxido de sódio à temperatura ambiente. A mistura reagente resultante é extractada de preferência com água e o extracto aquoso que contém o sal do metal alcalino de um composto de fórmula (3) na qual L1 é hidroxi é, então, tratado

73 118 22052/Ρ30140 -13- com um composto de fórmula (4) como descrito anteri^íjpênl Os compostos de fórmula (5) são conhecidos e podem ser preparados através de processos conhecidos na arte.

Os compostos de fórmula (3) na qual L1 é um grupo amino secundário (por exemplo, dimetilamino) pode ser adequadamente preparado pela reacção de um composto de fórmula (5) com um composto de fórmula HC(OR3) 2L1 na qual R3 é alquilo 0χ_4 e L1 é um grupo amino secundário (por exemplo, HC(OR3)2L1 é dimetilo dietilacetal de Ν,Ν-dimetil-formamida ou ), ou com um composto de fórmula HCL13 onde L1 é um grupo amino secundário (por exemplo HCL13 é tridimetilaminometano).

Em alternativa, um composto de fórmula (2) pode ser preparado por desmetilação de um composto de fórmula (6):

Ar (6) na qual Ar é definido como anteriormente.

Os agentes de desmetilação adequados incluem iodeto de sódio e clorotrimetilsilano num solvente orgânico tal como acetoni-trilo, ou um halo-hidrocarboneto, por exemplo diclorometano ou clorofórmio, a temperatura elevada (por exemplo 30-80°C) ou ambiente, ou tiometoxido de sódio num solvente orgânico tal como di-metilformamida a uma temperatura elevada, por exemplo 40-120°C. 0 grupo Ar nos compostos de fórmula (2), (5) ou (6), de preferência (5) ou (6) pode ser funcionalizado apropriadamente por processos de substituição em aromáticos conhecidos na arte. Por exemplo, pode ser introduzido um grupo bromo num ánel fenilo adequadamente substituído (por exemplo, di-substituído nas posições 2- e 4- por grupos doadores de electrões, tal como alcoxi C*L_g) por reacção com um agente de bromação tal como N-bromosucinimida ou bromo num solvente tal como

73 118 22052/Ρ30140 -14-diraetilformamida. Em alternativa, pode ser introduzido um grupo nitro num anel fenilo por reacção com um agente de nitração adequado, tal como tetrafluorborato de nitrónio. Um tal grupo pode ser hidrogenado rapidamente num grupo amino que se desejado pode ser convertido num grupo NHCOR por reacção com LCOR na qual L é um grupo que se despede e R é definido como anteriormente. Os exemplos adequados do reagente LCOR incluem halogenetos de ácido (L é halo, por exemplo cloro ou bromo) ou anidridos de ácidos (L é OCOR).

Outras funcionalizações adequadas incluem a introdução de um grupo alilo orto relativamente a um substituinte hidroxi num anel fenilo por reacção com um halogeneto de alilo, por exemplo, bromo, para formar um derivado aliloxi por aquecimento sofre um rearranjo de Claisen para formar um derivado orto-alil-hidroxi. o grupo hidroxi pode ser, por sua vez, funcionalizado, por exemplo por reacção com um halogeneto de alquilo C1-6 para formar um grupo alcoxi C-j^g. Se desejado, um grupo alilo pode ser convertido num grupo E-l-propenil por reacção com uma base forte, tal como metóxido de sódio. Isto pode ocorrer durante a conversão de um composto de fórmula (5) num composto de fórmula (2) como descrito anteriormente se for utilizada uma tal base. Um grupo E-l-propenilo pode ser clivado num grupo formilo por reacção com um agente oxidante tal como N-metilmorfolina-N-óxido na presença de um catalisador tal como tetróxido de ósmio para formar um grupo 1,2-di-hidroxipilo que em reacção com um agente oxidante tal como periodato de sódio forma o grupo formilo. Em alternativa o grupo E-l-propenilo pode ser convertido directamente num grupo formilo por reacção com uma mistura de tetróxido de ósmio e periodato de sódio ou por reacção com ozono. Um grupo formilo pode, por seu lado, ser adicionalmente funcionalizado, por exemplo pode ser convertido num grupo hidroximetilo por reacção com um agente de redução adequado tal como boro-hidreto de sódio, reagindo posteriormente o grupo hidroximetilo, por exemplo com um halogeneto de alquilo para formar um grupo alcoximetilo 01-6. Em alternativa, um grupo formilo pode reagir com um reagente de Horner Wittig ou de Wittig adequado tal como (R40)2P(0)CH2C02R4 ou Ph3P=CHC02R4 na

73 118 22052/Ρ30140 -15- qual R4 é alquilo 01-4 para formar um grupo CH=CHC02R4' ser hidrolisado opcionalmente para formar um grupo -CH=CHC02H. Um grupo -CH=CHC02R4 pode ser convertido num grupo -CH=CHCONR2 por reacção com uma amina HNR2 ou um seu equivalente químico, na qual R é definido como anteriormente. Em alternativa, um grupo -CH=CHC02H pode ser convertido num halogeneto de ácido, por exemplo o cloreto de ácido, por reacção com cloreto de oxalilo, que pode então reagir com uma amina HNR2 ou um seu equivalente químico. Um exemplo de um equivalente químico é o hidróxido de amónio que formará um grupo CH=CHCONH2.

Um composto de fórmula (6) é preparado adequadamente pela reacção de um composto de fórmula (2) na qual Ar é definido como anteriormente com um agente de O-metilação tal como dimetilacetal de dimetilformamida em dimetilformamida ou trimetilfosfito a uma temperatura elevada (por exemplo 40-120eC).

Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados por processos comuns, por exemplo pela reacção de uma solução do composto de fórmula (1) com uma solução de base.

Os seguintes métodos de teste biológico, dados e Exemplos servem para ilustrar este invento.

Actividade aaonista da oroteína-cinase AMP-cíclico (cA-PrK) A cA-PrK Tipo II foi preparada de músculo cardíaco de uma vaca. 0 sobrenadante de um homogeneizado de músculo (3 ml de fosfato de potássio 10 mM, EDTA 1 mM por g de tecido) foi aplicado a uma coluna de DEAE-celulose equilibrado com o tampão de homogeneização e a cA-PrK tipo II foi eluido com tampão de homogeneização contendo cloreto de sódio 350 mM (Rannels et al., 1983, Methods Enzymol., 99., 55-62).

Na cA-PrK tipo II foi ensaiada quanto à actividade de fosfotransferase por incubação da enzima a 30°C durante 5 minutos com [ y-32P]-adenosina-trifosfato e um substrato peptídico tal

73 118 22052/Ρ30140 -16-como malantida (Malencik et al., 1983, Anal. Biochem., 132. 34-40). A reacção foi terminada pela adição de ácido clorídrico e o [32P]-fosfopéptido foi quantificado por manchamento da mistura reaccional em papeis de fosfocelulose. A concentração do composto necessária para dar 10% de activação de fosfotransferase é dada como EC10 (μΜ) . Os compostos dos Exemplos 1 a 26 tiveram valores de EC10 na gama de 10-130 μΜ.

Inibição da agregação de plaquetas O plasma humano, rico em plaquetas, foi separado de sangue colhido recentemente (em ácido/citrato/dextrose) e tratado com ácido acetilsalicílico 100 μΜ durante 15 minutos a 37°C. Uma suspensão de plaquetas lavadas foi então preparada num tampão Hepes-solução salina isotónica depois de um passo único de centrifugação e ajustada a uma concentração de l,5xl08 células/ml. As aliquotas desta suspensão foram pré-incubadas com compostos durante 5 minutos a 37°c, e depois desafiado com 1,0 μΜ U46619. A extensão da agregação após 2 minutos foi expressa como uma percentagem do controlo e os resultados obtidos são expressos como IC50 (concentração para causar 50% de inibição da agregação de plaquetas, μΜ). Os compostos dos Exemplos 2, 4, 5, 11-13, 15, 19-23 e 25-26 tiveram valores de IC50 na gama de 0,8-300 μΜ.

Actividade anti-proliferativa

Os compostos a ser testados foram dissolvidos em dimetilsul-fóxido e diluídos 1:10 000 com DMEM (Meio de Eagle modificado por Dulbecco) contendo 10% de soro de bovino fetal para obter concentrações de 12,5, 25, 50 e 100 μΜ utilizados no ensaio: As células indicadoras consistindo em linhas celulares humanas colorrectais (SW-620, NRK-52 e HT-29) foram colocadas a uma densidade de 1 000 células em 0,1 ml de um meio MEM em placas de 96 cavidades. As células foram incubadas durante 4 dias a 37°C e uma atmosfera de 10% em C02. No quinto dia, foi adicionado reagente de tetrazólio (50 μg MTT/250 μΐ volume total do meio) durante 16-20 horas. Foi dissolvido formazan insolúvel em 150 μΐ de dimetilsulfóxido e foi medida a absorvância utilizando um leitor de placas de microcultura a 560 nm interligado com um computador IBM. 0 crescimento da linha celular e a inibição

73 118 22052/Ρ30140 -17-foram expressas em termos de unidade de absorvância média de amostras triplas seguida da subtração da absorvância média de fundo. Os valores de IC50 (concentração que apresenta 50% de crescimento da inibição) foram determinados das curvas de dose--resposta. (Câncer Res., 48/ 589-601, 1988). Na linha celular SW-620 o composto do Exemplo 23 teve um valor de IC50 na gama de 56-90 μΜ. Na linha celular NRK-52 o composto do Exemplo 23 teve um valor de JC50 na gama de 46-48 μΜ. Na linha celular HT-29 o composto do Exemplo 23 teve um valor IC50 na gama de 55-66 μΜ.

Inibição da contração espontânea no cólon de cobaia Os segmentos de cólon de cobaia isolado (2 cm) foram suspensos sob 2 g de tensão em banhos de orgão padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados na extremidade livre a transductores isométricos que permitem registar e mostrar a tensão desenvolvida em registadores de gráfico. A captura e análise em computador em linha foi utilizada para quantificar os efeitos dos compostos teste nas contracções espontâneas. As respostas inibidoras foram calculadas como % da inibição máxima da distância de contracção espontânea em 3 leituras consecutivas antes e depois da dose de 2 minutos. A concentração do composto que causou 50% de inibição na contracção espontânea é dada como ECjjo (μΜ). Os compostos dos Exemplos 5, 15-17 e 23 tiveram valores de EC50 na gama de 2-25 μΜ.

Broncodilatacão - In vitro (Espiral traaueal)

Foram suspensas tiras em espiral de traqueia de cobaias em banhos de orgão padrão contendo solução de Krebs. Os tecidos foram ligados na extremidade livre a transductores isométricos que permitem registar e mostrar a tensão desenvolvida em registadores de gráfico. A tensão foi desenvolvida espontaneamente e as concentrações dos compostos teste foram adicionadas de forma acu-mulativa. A concentração do composto que causou 50% de inibição da tensão desenvolvida espontaneamente é dada como IC^q (μΜ).

Os compostos dos Exemplos 5 e 23 tiveram valores de IC50 de 11 e 6,5 μΜ respectivamente. 73 118 22052/Ρ30140 -18-

Medida do tempo de relaxação do músculo cardíaco em ventrículo de coelho

Foram colocados músculos papilares do ventrículo direito de coelhos fêmea albinos da Nova Zelândia em banhos de orgão padrão contendo solução de Krebs oxigenada. Uma extremidade do músculo foi ligada a um transductor isométrico que permite registar a força contráctil e a sua primeira derivada em registadores de gráfico. Os compostos de teste foram adicionados ao banho de uma maneira cumulativa. O tempo de relaxação foi calculado como o tempo levado do pico de tensão até ao fim da contracção. A concentrações de 30-100 μΜ, os compostos dos Exemplos 12 e 23 causaram um decréscimo de 10-20% no tempo de relaxação indicando um efeito lusitrópico da utilização no tratamento de doenças cardiovasculares tal como a insuficiência cardíaca congestiva.

Exemplo 1 6-(3-Metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona a) Foram aquecidos 3·-Metoxiacetofenona (15 g) e dimetilacetal de dimetilf ormamida (16 ml) em conjunto a 120 °C em dimetilformamida (80 ml) durante 6 horas. A solução vermelha escura foi diluída com acetato de etilo (400 ml), lavada com água (5 x 100 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida, o óleo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (80 ml), e cianoacetamida (10,08 g) e foi adicionado metóxido de sódio (10,8 g) e a mistura foi aquecida a 130 °C durante 35 minutos. A solução vermelho escura foi vertidada em ácido acético aquoso a 5% (400 ml), o produto precipitado recolhido por filtração e lavado com água, etanol e éter dietílico. A recristalização em n-butanol deu 3-ciano-6-(3-me-toxifenil)piridin-2(lH)-ona (15,14 g), ponto de fusão 251°C, como um sólido incolor. b) Foram aquecidos em conjunto 3-ciano-6-(3-metoxifenil)piridin--2(lH)~ona (1 g), azida de sódio (0,39 g) e cloreto de amónio (0,32 g) em N-metilpirrolidin-2-ona (10 ml) a 140°C durante 2 horas. A mistura reacional foi vertida em ácido acético aquoso a 10% (150 ml), e o sólido precipitado foi recolhido por filtração, lavado com água e recristalizado em n-butanol para dar o composto

73 118 22052/Ρ30140 -19- título (0,93 g) ponto de fusão 298°c (decomp.)· (DMSO-dg) 3,87 (s,3H), 6,92 (d,lH), 7,13 (m,lH), 7,41-7,50 (m,3H) e 8,48 (d,lH).

Exemplo 2 6-(3-Propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona a) Foram aquecidos em conjunto 3"-hidroxiacetofenona (13,6 g), iodopropano (10,7 ml) e carbonato de potássio (13,8 g) em dime-tilformamida (80 ml) a 90°C durante 20 horas. A mistura reaccio-nal foi diluída com acetato de etilo (400 ml), lavada com hidróxido de sódio 2N (2 x 100 ml) e água (4 x 100 ml), seca (MgS04), filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 3'-propoxiacetofenona (16,46), como um óleo. ·*·Η RMN δ (DMSO-dg) 0,99 (t,3H), 1,66-1,83 (m,2H), 2,58 (s,3H), 3,98 (t,3H), 7,19 (dd,lH) e 7,39-7,57 (m,3H). 0s compostos seguintes foram preparados de maneira semelhante a partir de fenol e do iodeto de alquilo apropriado. 3'-Butoxiacetofenona:- óleo, rendimento 90%, ^-H RMN δ (DMSO-dg) 0,94 (t,3H), 1,37-1,52 (m,2H), 1,66-1,77 (m,2H), 2,57 (S,3H), 4,02 (t,2H), 7,19 (dd,lH) e 7,39-7,55 (m,3H). 3,-Benziloxiacetofenona:- óleo, rendimento 89%, ^-H RMN δ (CDC13) 2,57 (s,3H), 5,09 (S,2H), 7,17 (dd,lH) e 7,29-7,56 (m,8H). 4/-Metoxi-3'-propoxiacetofenona partindo de 3'-hidroxi-4'-me-toxiacetofenonas- (A. Brossi et al J. Org. Chem., 1967, 32, 1269):- óleo, rendimento 71%, λΕ RMN δ (CDC13) 1,05 (t,3H), 1,87 (m,2H), 2,56 (S,3H), 3,93 (S,1H), 4,04 (t,2H), 6,88 (d,lH), 7,52 (d,lH), e 7,57 (dd,lH). 3'^'-Dipropoxiacetofenona:- óleo, rendimento 58% RMN δ (DMSO--d6) 0,98 (t,6H) 1,66-1,80 (m,4H), 2,55 (s,3H), 3,96 (t,4H), 6,73 (t,lH) e 7,04 (d,2H). 3',5'-Dietoxiacetofenona:- óleo, rendimento 64%, 1H RMN δ (DMSO--d6) 1,42 (t,6H), 2,56 (s,3H), 4,05 (q,4H), 6,64 (t,lH) e 7,07 -20- 22052/Ρ30140 (d,2Η). 2' ,5'-Dipropoxiacetofenonai- óleo, rendimento 64% -’-Η RMN δ (DMSO--d6) 0,96 (t,3H), 1,04 (t,3H), 1,62-1,84 (m,4H), 2,55 (s,3H), 3,88 (t,2H), 3,99 (t,2H) e 7,03-7,11 (m,3H). 37,47-Dipropoxiacetofenona:- rendimento 95%, ^-H RMN δ (CDC13) 1,00-1,19 (m,6H), 1,78-2,02 (m,4H), 2,55 (S,3H), 3,98-4,17 (m,4H) 6,87 (d,lH), 7,52 (s,lH) e 7,54 (d,lH). 3/-Aliloxiacetofenona:- óleo, rendimento 71%, -*-H RMN δ (CDC13) 2,58 (s,3H), 4,57 (d,2H), 5,27-5,47 (m,2H), 5,96-6,15 (m,lH), 7,12 (dd,lH), 7,31 (t,lH) e 7,49-7,55 (m,2H). 47-Metoxi-27-pentiloxiacetofona:- partindo de 47-metoxi-27hi-droxiacetofenona e iodopentano, rendimento 92%, -^H RMN δ (DMSO-dg) 0,86 (t,3H), 1,20-1,47 (m,4H), 1,74-1,85 (m,2H), 2,49 (s,3H), 3,82 (s,3H), 4,09 (t,2H), 6,56-6,62 (m,2H) e 7,66 (d,lH). 3/-iso-butoxi-4/-metoxiacetofenona:- partindo de 47-metoxi-37--hidroxiacetofenona e brometo de iso-butilo utilizando acetona como solvente, rendimento 68%, -*-H RMN δ (DMSO-d6) 0,99 (d,6H), 1,96-2,15 (m,lH), 2,53 (S,3H), 3,78 (d,lH), 3,86 (S,3H), 7,06 (d,1H), 7,42 (d,lH) e 7,62 (dd,lH). 37-Aliloxi-47-metoxiacetofenona:- partindo de 47-metoxi-37-hi-droxiacetofenona e brometo de alilo, rendimento 67%, RMN δ (CDC13) 2,55 (s,3H), 3,95 (s,3H), 4,63-4,68 (m,2H), 5,29-5,47 (m,lH), 6,02-6,18 (m,lH), 6,90 (d,lH), 7,53 (d,lH) e 7,60 (dd,lH). 3,-(2,2-dimetilpropiloxi)-4,-metoxiacetofenona:- partindo de 47-metoxi-3 *-hidroxiacetofenona e l-bromo-2,2-dimetilpropano, rendimento 76%, XH RMN 6 (CDC13), 1,07 (S,9H), 2,56 (S,3H), 3,69 (S,2H), 6,88 (d,1H) e 7,50-7,58 (m,2H). 3,-etoxi-47-metoxiacetofenona:- partindo de 3,-hidroxi-4,-me-toxiacetofenona e iodoetano utilizando acetona como solvente, 73 118 22052/Ρ30140 -21- rendimento 83%, 1H RMN δ (CDC13) (S,3H), 4,17 (q,2H), 6,89 (d,lH),

1,49 (t,3H), 2,57 (S,3H), 3,94 7,53-7,60 (m,2H). 3/-alil-4,-metoxiacetofenona:- partindo de 3/-alil-4/-hi-droxiacetofenona, rendimento 87% como um óleo. 1H RMN δ (CDC13) 2,55 (s,3H), 3,40 (d,2H), 3,89 (s,3H), 5,02-5,10 (m,2H), 5,90-6,04 (m,lH), 6,88 (d,lH), 7,77 (d,lH) e 7,85 (dd,lH). (b) Partindo de 3'-propoxiacetofenona (9 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano--6-(3-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (3,49 g) ponto de fusão 240-241°C, de acordo com o processo do Exemplo l(a). (c) Partindo de 3-ciano-6-(3-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,61 g) ponto de fusão 270-271°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 3 6-(3-butoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Foram fervidos em conjunto 3'-butoxiacetofenona (17,3 g) e dimetilacetal de dimetilformamida (11,9 g) em dimetilformamida (90 ml) durante 15 horas. A solução vermelha escura foi arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionado cianoacetamida (8,3 g) e metóxido de sódio (10,3 g) e a mistura foi fervida durante mais 3 horas. A mistura reaccional foi vertida em ácido acético aquoso a 10% (300 ml), o produto precipitado foi separado por filtração, lavado com água e recristalizado em n-butanol para dar 3-ciano-6-(3-bu-toxifenil)piridin-2(lH)-ona (10,66 g) ponto de fusão 201-202°C. (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-butoxifenil)piridin-2(lH)-ona (2,15 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,55 g) ponto de fusão 259-260eC, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

73 118 22052/Ρ30140 -22-

Exemplo 4 6-(3-benziloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'-benziloxifenilacetofenona (20,2 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado a 3-ciano-6-(3-ben-ziloxifenil)piridin-2(lH)-ona (2,6 g) ponto de fusão 202-203eC, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-benziloxifenil)piridin-2(lH)-ona (1 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,35 g) ponto de fusão 276eC (decomp.)/ d© acordo com o processo do Exemplo l(b). -^H EMN δ (DMSO- d6) 5,23 (S,2H), 6,91 (d,1H), 7,16-7,20 (m,lH), 7,31-7,54 (m,8H), 8,47 (d,lH) e 12,67 (br s,lH).

Exemplo 5 6-(3-bromofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'-bromoacetofenona (13,2 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado a 3-ciano-6-(3-bro-mofenil)piridin-2-(1H)-ona (21,8 g) ponto de fusão 309°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(a). 1H RMN δ (DMSO-dg) 6,89 (br s,lH), 7,48 (t,lH), 7,75 (d,lH), 7,83 (d,lH), 8,06 (s,lH), 8,21 (d,lH) e 12,75 (br s,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-bromofenil)piridin-2(lH)-ona (1,37 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,39 g) ponto de fusão 285-286°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 6 6-(3-trifluorometil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3/-trifluorometilacetofenona (9,4 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(3-trifluo-rometilfenil)piridin-2(1H)-ona (11,38 g) ponto de fusão 255-256°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-trifluorometilfenil)piridin-2(lH)--ona (1,06 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,93 g) ponto de fusão 274-275°C, de

73 118 22052/Ρ30140 -23- acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 7 6-(3-etilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'-etilacetofenona (7,4 g), depois de recrista-lização em n-butanol, foi preparada a 3-ciano-6-(3-etilfenil)pi-ridin-2(lH)-ona (3,97 g) ponto de fusão 241-242°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-etilfenil)piridin-2(lH)-ona (0,89 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,37 g) ponto de fusão 278-279°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 8 6-(4-butoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 4'-butoxiacetofenona (5,6 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(4-butoxife-nil)piridin-2(lH)-ona (1,12 g) ponto de fusão 245°C, de acordo com o processo do Exemplo l(a). (b) Foi aquecida uma mistura de 3-ciano-6-(4-butoxifenil)piri-din-2(lH)-ona (0,3 g), azida de sódio (0,098 g), cloreto de amónio (0,08 g) e cloreto de lítio (0,064 g), em dimetilformamida (15 ml) a 120°C durante 72 horas. O solvente foi removido a pressão reduzida, o produto foi precipitado pela adição de ácido acético aquoso a 10% (40 ml) e separado por filtração. O sólido foi dissolvido em hidrogenocarbonato de potássio a 5% e o material insolúvel separado por filtração, o filtrado foi acidificado com ácido clorídrico concentrado, o produto precipitado foi recolhido por filtração e recristalizado em etanol para dar o composto do título (0,05 g), ponto de fusão 289-292°C.

Exemplo 9 6-(4-isobutilfenil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 4'-isobutilacetofenona (8,8 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(4-iso-butilfenil)piridin-2(lH)-ona (6,0 g) ponto de fusão 264°C, de

73 118 22052/Ρ30140 -24- acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(4-isobutilfenil)piridin-2(lH)-ona (2,52 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto título (1,54 g) ponto de fusão 275°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b), mas utilizando dimetilformamida em vez de N-metilpirrolidin-2-ona como solvente. ΧΗ RMN δ (DMSO-d6) 0,89 (d,6H), 1,81-1,96 (m,lH), 2,51 (m,2H), 6,87 (d,lH), 7,33 (d,2H), 7,78 (d,2H), 8,46 (d,lH) e 12,63 (br S,1H).

Exemplo 10 6-(4-bifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 4-acetilbifenil (19,6 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparada a 6-(4-bifenil)-3-cianopiri-din-2(lH)-ona (14,01 g) ponto de fusão 312-316eC, de acordo com o processo do Exemplo l(a). (b) Partindo de 6-(4-bifenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (1,36 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,84 g) ponto de fusão 305°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). 1H RMN 6 (DMSO-dg) 7,00 (d,lH), 7,41-7,54 (m,3H), 7,77 (d,2H), 7,85 (d,2H), 7,98 (d,2H) e 8,50 (d,lH).

Exemplo 11 6-(4-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 4,-propoxiacetofenona (15,4 g) (E. Eckhart e J. Varga, Macryar. Kem. Folvoirat 1961, 67, 509, Chem. Abs. 1962, 56, 15 557e), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparada a 3-ciano-6-(4-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1,8 g) ponto de fusão 262-265°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(4-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,85 g) ponto de fusão 292°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). 1H RMN δ (DMS0-d6) 0,99

73 118 22052/Ρ30140 -25-(t,3Η), 1,63-1,84 (m,2H), 4,02 (t,2H), 6,81 (d,lH), 7,07 (d,2H), 7,82 (d,2H), e 8,45 (d,lH).

Exemplo 12 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 4/-metoxi-3/-propoxiacetofenona (12 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(4-me-toxi-3-propoxifenil)piridin-2(1H)-ona (14,03 g) ponto de fusão 241°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2(lH)--ona (3,12 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (1,69 g) , ponto de fusão 289-290°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 13 6-(3,4-metilenodioxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3',4'-(metilenodioxi)acetofenona (16,4 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparada a 3-ciano-6-(3,4-metilenodioxifenil)piridin-2(lH)-ona (10,2 g) ponto de fusão >320°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). ^ RMN δ (DMS0-d6) 6,13 (S,2H), 6,72 (d,lH), 7,06 (d,lH), 7,36-7,42 (m,2H), 8,13 (d,lH) e 12,58 (br s,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,4-metilenodioxifenil)piridin-2(lH)- -ona (0,96 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,1 g) ponto de fusão >325eC, de acordo com o processo do Exemplo l(b) mas utilizando como solvente dimetilformamida em vez de N-metilpirrolidiona. ^-H RMN δ (DMSO—dg) 6,14 (S,2H), 6,83 (d,lH), 7,08 (d,lH), 7,37-7,46 (m,2H), 8,43 (d,lH), 12,55 (br s,lH) e 13,28 (br S,1H).

Exemplo 14 6-(3,4-Diclorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'^'-dicloroacetofenona (18,9 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparada a 3-ciano--6-(3,4-diclorofenil)piridin-2(lH)-ona (1,94 g) ponto de fusão >3 30eC, de acordo com o processo do Exemplo l(a). 1H RMN δ 73 118 22052/Ρ30140 -26-

(DMSO-d6) 6,97 (br d,lH), 7,76-7,87 (m,2H), 8,15 (S,1H) e 8,23 (d,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,4-diclorofenil)piridin-2(lH)-ona (1,06 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,54 g) ponto de fusão 295°C (decomp.)# de acordo com o processo do Exemplo l(b) mas utilizando como solvente dimetilformamida em vez de N-metilpirrolidinona. ΧΗ EMN δ (DMS0-d6) 7,02 (d,lH), 7,76-7,89 (m,2H), 8,17 (s,lH) e 8,48 (s,lH).

Exemplo 15 6-(3,5-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona (a) Partindo de 3',5'-dipropoxiacetofenona (11,82 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6--(3,5-dipropoxifenil)piridin-2(lH)-ona (7,1 g) ponto de fusão 209-210°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,5-dipropoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1,25 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (1,31 g) ponto de fusão 224-225°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 16 6-(3,5-dietoxifeni1)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3',5'-dietoxiacetofenona (4,16 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparada a 3-ciano-6--(3,5-dietoxifenil)-piridin-2(lH)-ona (1,0 g) ponto de fusão 259-261°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,5-dietoxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,82 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,57 g) ponto de fusão 282-283°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 17 6-(3,5-dibromofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3',5'-dibromoacetofenona (M. Tashiro, S. Mataka,

73 118 22052/Ρ30140 -27- H. Nakamura e K. Nakayama, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I.. 1988, 179) (1,11 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparada a 3-ciano-6-(3,5-dibromofenil)piridin-2(lH)-ona (0,73 g) ponto de fusão >300eC, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). ^H RMN δ (DMSO-dg) 7,00 (br d,lH), 8,02 (s,lH), 8,09 (s,2H) e 8,23 (d,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,5-dibromofenil)piridin-2(lH)-ona (0,53 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,15 g) ponto de fusão 295-296°C, de acordo com o processo do Exemplo l(a). 1H RMN δ (DMSO-dg) 7,10 (br d,lH), 8,02 (s,lH), 8,13 (s,2H) e 8,47 (d,lH).

Exemplo 18 6-(2,4-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 2',4'-dipropoxiacetofenona (17,9 g) (P. Chabrier, H. Najer, R. Giudicelli e E. Joannie-Voisinet, Buli. Soc. Chim. France, 1958, 1488), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(2,4-dipropoxifenil)piri-din-2(lH)-ona (1,69 g) ponto de fusão 148°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(2,4-dipropoxifenil)piridin-2-(lH)-ona (1 g), depois de recristalização dupla em etanol, foi preparado o composto do título (0,60 g) ponto de fusão 205eC, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 19 6-(2,5-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 2',5'-dipropoxifenilacetofenona (11,8 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(2,5-di-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (14,36 g) ponto de fusão 160-162°c, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). ^ RMN δ (DMSO-dg) 0,92 (t,3H), 0,97 (t,3H), 1,61-1,76 (m,4H), 3,92 (t,4H), 6,54 (d,lH), 7,01-7,06 (m,3H), 8,18 (d,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-(2,5-dipropoxifenil)piridin-2(lH)-ona (2,5 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado o

73 118 22052/Ρ30140 composto do título (0,81 g) ponto de fusão 188-1894C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 20 6-(2,3,4-triclorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Foram fervidos 2',3',4'-tricloroacetofenona (22,15 g) e di- metilformamida (12,5 g) em dimetilformamida (100 ml) durante 3 horas. A solução foi diluída com acetato de etilo (500 ml), lavada com água (6 x 100 ml), seca (MgS04), filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi triturado com éter dietílico para dar 3-N,N-dimetilamino-l-(2,3,4-triclorof enil)prop-2-eno-l-ona (17,5 g). ^ RMN δ (DMSO-dg) 2,84 (S,3H), 3,08 (br S,3H), 5,17 (d,lH), 7,1 (muito br,lH), 7,30 (br d,lH) e 7,65 (d,lH). (b) Foi fervida uma solução de 3-N,N-dimetilamino-l-(2,3,4-triclorof enil)prop-2-eno-l-ona (9,8 g) e cianoacetamida (3,18 g) em dimetilformamida (35 ml) durante 48 horas. A mistura reaccional foi vertida em ácido acético aquoso a 10% (100 ml), o produto precipitado foi separado por filtração e recristalizado em etanol para dar 3-ciano-6-(2,3,4-triclorofenil)piridin-2(lH)-ona (4,4g). λΉ. RMN S (DMSO-dg) 6,52 (d,lH), 7,58 (d,lH), 7,79 (d,lH), 8,24 (d,lH) e 12,95 (br s,lH). (c) Partindo de 3-ciano-6-(2,3,4-triclorofenil)piridin-2(lH)-ona (1,2 g), depois de recristalização em dimetilformamida/água, foi preparado o composto do título (1,21 g) ponto de fusão >300"C, de acordo com o processo de Exemplo l(a). RMN δ (DMSO-dg) 6,63 (d,1H), 7,61 (d,lH), 7,83 (d,lH), 8,51 (d,lH) e 12,98 (br s,lH).

Exemplo 21 6-(6-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)]-3-(5-tetrazolil )piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 6-acetiltetralina (4,23 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparada a 3-ciano-6--[6-(1,2,3,4-tetra-hidronaftil)]piridin-2(1H)-ona (1,27 g) ponto de fusão 245-246eC, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). 1H RMN δ (DMSO-dg) 1,75 (m,4H), 2,77 (m,4H), 6,71 (d,lH), 7,19

73 118 22052/Ρ30140 -29- (d,lH), 7,50 (d,lH), 7/53 (S/1H) e 8,15 (d,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-[6-(l,2,3,4-tetra-hidronaftil)]pi-ridin-2(lH)-ona (1 g), depois de recristalização em dimetil-formamida/água, foi preparado o composto do título (0,55 g) ponto de fusão 284-285eC de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemolo 22 6-(3-clorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3' -cloroacetofenona (15,46 g), depois de recistalização em n-butanol, foi preparada a 6-(3-clorofenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (17,12 g) ponto de fusão 304-305°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 6-(3-clorofenil)piridin-2(lH)-ona (1,2 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (1,01 g) ponto de fusão 301-302°C, (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). 1H RMN S (DMSO-dg) 6,94 (d,lH), 7,48-7,62 (m,2H), 7,81 (d,lH), 7,96 (s,lH), 8,48 (d,lH) e 12,77 (br S,1H).

Exemplo 23 6-(3-feniltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona (a) Foram aquecidos em conjunto 3/-feniltioacetofenona (2,05 g) (L. Victor, Patente Inglesa 1 519 354) e dimetilacetal de dime-tilformamida (1,19 g) em dimetilformamida (10 ml) a 100°C durante 18 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (50 ml) lavada com água (6 x 30 ml), seca (MgS04), filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. o resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente diclorome-tano-etanol a 5%/diclorometano) para dar 3-N,N-dimetilami-no-l-(3-feniltiofenil)-prop-2-eno-l-ona (1,72 g) como um óleo amarelo. (b) Foram fervidos em conjunto uma mistura de 3-N,N-dimetilami-no-l-(3-feniltiofenil)prop-2-eno-l-ona (1,72 g), metóxido de sódio (0,76 g) e cianoacetamida (0,59 g), em dimetilformamida (10 ml) durante 1 hora. A mistura reaccional foi vertida em ácido

73 118 22052/Ρ30140 -30- acético aquoso a 10% (100 ml), o produto precipitado por filtração e recristalizado em etanol para dar 3-ciano-6-(3--feniltiofenil)piridin-2(lH)-ona (1,0 g) ponto de fusão 262-—264 °C. (c) Partindo de 3-ciano-6-(3-feniltiofenil)piridin-2(lH)-ona (0,79 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,77 g) ponto de fusão 265-266°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 24 3,4-dimetoxifenil-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3',4·-dimetoxiacetofenona (18 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(3,4-dime-toxifenil)piridin-2(lH)-ona (9,86 g) ponto de fusão 269-270“C, de acordo com o processo do Exemplo l(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,4-dimetoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1,02 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,02 g) ponto de fusão 293-295"C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 25 6-(3-metiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'-metiltioacetofenona (4,64 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(3-metil-tiofenil)piridin-2(lH)-ona (4,3 g) ponto de fusão 234-238°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-metiltiofenil)piridin-2(lH)-ona (l g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,85 g) ponto de fusão 274-276°C (decomp.)/ de acordo com o processo do Exemplo l(b). 1H RMN δ (DMSO-dg) 2,58 (S,3H), 6,91 (d,lH), 7,39-7,63 (m,3H), 7,68 (S,1H) e 8,47 (d,lH). -31- 73 118 22052/Ρ30140

Exemplo 26 6-(3-butiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Foram aquecidos em conjunto n-butilmercapteto de cobre (I) (R. Adams, W. Reijschneider e A. Ferretti, Org. Syn. coll. vol., V, pagina 107) (3,34 g) e 3-ciano-6-(3-bromofenil)pi- ridin-2(lH)-ona (2,61 g) numa mistura de quinolina (10 ml) e piridina (3 ml) a 160eC durante 4 horas. A mistura reaccional foi vertida em ácido clorídrico concentrado (30 ml) e gelo (100 g) e o material precipitado foi recolhido por filtração. O resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, diclorometa-no-diclorometano/etanol a 2%) para dar 3-ciano-6-(3-butil-tiofenil)piridin-2(lH)-ona (0,35 g) ponto de fusão 191-193°C, depois de recristalização em etanol. (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-butiltiofenil)piridin-2(1H)-ona (0 ,23 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,11 g) ponto de fusão 237-238°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 27 6-(3,4-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona (a) Partindo de 3',4'-dipropoxiacetofenona (3,6 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada a 3-ciano-6-(3,4-dipro-poxifenil)-piridin-2(lH)-ona (3,21 g) ponto de fusão 249°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,4-dipropoxifenil)piridin-2(1H)-ona (1,00 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título, ponto de fusão 280°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). % EMN S (d6-DMSO) 0,97-1,05 (m,6H), 1,71-1,81 (m,4H), 4,01 (t,2H), 4,03 (t,2H), 6,88 (d,lH), 7,09 (d,lH), 7,43 (d,lH), 7,46 (S,1H), 8,44 (d,lH) e 12,61 (br S,1H).

Exemplo 28 6-(2,3-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 2,3-di-hidroxibenzaldeído (20 g), foi preparado o 2,3-dipropoxibenzaldeído (18,6 g) isolado como um óleo, de acordo com o processo do Exemplo 2(a). 1H RMN S (CDCl3) 1,04

73 118 22052/Ρ30140 -32-

7,03-7,16 (m,2H), 7,39 (dd,lH) e 10,47 (s,lH). (b) A uma solução de 2,3-dipropoxibenzaldeído (18,6 g) em te-tra-hidrofurano a -78"C foi adicionado metil-lítio (61 ml, 1,5M em éter dietílico) durante 10 minutos. A mistura reaccional foi agitada a -78°C durante duas horas e à temperatura ambiente durante 16 horas. Depois de extinguida com água, a fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e o solvente foi removido para dar l-(2,3-dipropoxifenil)-l-hidroxietano (20 g), como um óleo. -*-H RMN δ (CDC13) 1,04 (t,3H), 1,06 (t,3H), 1,72-1,93 (m,4H), 3,89 (t,2H), 3,99 (t,2H), 5,15 (m,lH), 6,80 (m,lH) e 6,95-7,04 (m,2H). (c) A uma solução de l-(2,3-dipropoxifenil)-l-hidroxietano (20 g) em diclorometano (250 ml) arrefecida em gelo, peneiros moleculares de 48, em pó, (23 g) foi adicionado N-metilmorfoli-na-N-óxido (14,9 g) e perrutenato de tetrapropilamónio (1 g). A mistura foi agitada durante uma hora com arrefecimento com gelo e à temperatura ambiente durante a noite. Depois de filtração através de solvente Hyflo, o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 2' ^'-dipropoxiacetofenona (18,3 g). ^-H RMN δ (CDC13) 1,03 (t,3H), 1,08 (t,3H), 1,72-1,96 (m,4H), 2,63 (s,3H), 3,96 (t,2H), 4,01 (t,2H), e 6,99-7,19 (m,3H). (d) Partindo de 2',3·-dipropoxiacetofenona (10 g), foi preparada a 3-ciano-6-(2,3-dipropoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1,87 g) ponto de fusão 195-198°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a), omitindo o metóxido de sódio. -41 RMN δ (dg-DMSO) 0,81 (t,3H), 1,01 (t,3H), 1,51 (m,2H), 1,76 (m,2H), 3,84 (t,2H), 3,99 (t,2H), 6,43 (d,lH), 6,97 (d,lH), 7,10-7,27 (m,2H) e 8,17 (d,lH). (e) Partindo de 3-ciano-6-(2,3-dipropoxifenil)piridin-2(lH)-ona (1 g), depois de recristalização em etanol aquoso, foi preparado o composto do titulo (0,47 g) ponto de fusão 186-187°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b). 73 118 22052/Ρ30140 -33-

Exemolo 29 6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil) -3-(5--tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Uma mistura de 3/-hidroxi-4,-metoxiacetofenona (20,8 g), carbonato de potássio (24,15 g), brometo de ciclopentilo (22,35 g) e iodeto de potássio (3,32 g) foram combinadas em acetona (250 ml) e fervidos durante 24 horas. Foi adicionada dimetilformamida (25 ml) e a fervura continuou por mais 24 horas. A mistura reac-cional foi arrefecida à temperatura ambiente, filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em éter dietílico (200 ml), lavado com hidróxido de sódio 2N (3 x 50 ml) e água, seco e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 3/-ciclopentiloxi-4/-metoxiacetofenona, como um óleo que solidifica em repouso, ponto de fusão 59-60°C. (b) Partindo de 3·-ciclopentiloxi-4'-metoxiacetofenona (11,25 g) , depois de digestão com acetonitrilo, foi preparado 3-ciano-6-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)piridin-2(1H)-ona (4,07 g) ponto de fusão 259-260°c, de acordo com o processo do Exemplo 3(a) omitindo o metóxido de sódio. (c) Partindo de 3-ciano-6-(3-ciclopentiloxifenil-4-metoxife-nil)piridin-2(lH)-ona (0,8 g), depois de recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,6 g) ponto de fusão 286-287°C, (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). XH RMN δ (dg-DMSO) 1,54-2,02 (m,8H), 3,83 (s,3H), 5,00 (m,lH), 6,87 (d,lH), 7,10 (d,lH), 7,43 (s,lH), 7,46 (d,lH) e 8,44 (d,lH).

Exemplo 30 6-(3-etoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Foram aquecidos em conjunto uma mistura de 3-hidroxiacetofe-nona (6,8 g) e tris(dimetilamino)metano (14,5 g) em dimetilformamida (30 ml) a 80°c durante 4 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente, foi adicionado cianoacetamida (8,4 g) e a mistura foi fervida durante 8 horas. Depois de arrefecida à temperatura ambiente a mistura foi vertida em ácido acético aquoso a 10% (200 ml), filtrada e o resíduo foi lavado -34- -34- 73 118 22052/Ρ30140 Ή2Γ com água e etanol para dar 3-ciano-6-(3-hidroxife-nil)piridin-2(1H)-ona. ΧΗ RMN δ (d6-DMSO) 6,64 (br.d,lH), 6,95 (dd,lH), 7,12 (S,1H), 7,20 (d,lH), 7,32 (t,lH), 8,15 (d,lH), 9,87 (s,lH) e 12,70 (br.s,lH). (b) A uma suspensão de hidreto de sódio (1 g, 50% em óleo) em dimetilformamida (15 ml) foi adicionado em porções 3-ciano-6-(3--hidroxifenil)piridin-2(1H)-ona (2,12 g), durante 30 minutos. Quando a libertação do gás cessou, foi adicionado iodoetano (1,56 g) e a mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml), lavada com ácido clorídrico 2N (2 x 30 ml) e com água (4 x 50 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em n-butanol para dar 3-ciano-6-(3-etoxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,68 g). 1H RMN δ (d6-DMS0) 1,35 (t,3H), 4,12 (q,2H), 6,80 (d,1H), 7,08 (d,lH), 7,31-7,47 (m,3H) e 8,18 (d,lH). (c) Partindo de 3-ciano-6-(3-etoxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,5 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,44 g) ponto de fusão 279°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). ^-H RMN δ (d6-DMS0) 1,36 (t,3H), 4,14 (q,2H), 6,90 (d,lH), 7,10 (m,lH), 7,34-7,48 (m,3H) e 8,47 (d,lH).

Exemplo 31 6-(3,5-dimetoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3#,5,-dimetoxiacetofenona (4,1 g), depois de recristalização em etanol, foi preparada 3-ciano-6-(3,5-dime-toxifenil)piridin-2(lH)-ona (2,41 g) ponto de fusão 297°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3,5-dimetoxifenil)piridin-2(1H)-ona (1,4 g), depois da recristalização em acetonitrilo/dimetilfor-mamida, foi preparado o composto do título (1,36 g) ponto de fusão 338°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). XH RMN δ (dg-DMSO) 3,86 (s,6H), 6,66 (m,lH), 6,95 (d,lH), 7,02 (m,2H), 8,47 (d,lH) e 12,66 (br.s,lH).

73 118 22052/Ρ30140 -35-

Exemplo 32 6-(2-butiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona (a) Partindo de 27-bromoacetofenona (19,9 g) , depois de recristalização em etanol, foi preparado 6-(2-bromofenil)--3-cianopiridin-2(lH)-ona (11,4 g) ponto de fusão 245-246°C, de acordo com o processo do Exemplo l(a). (b) Partindo de 6-(2-bromofenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (2,61 g) , depois de recristalização em etanol, foi preparado 6-(2-butiltiofenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (0,83 g) ponto de fusão 163-165°C, de acordo com o processo do Exemplo 26(a). (c) Partindo de 6-(2-butiltiofenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (0,71 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,53 g) ponto de fusão 181-182°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 33 6-(3-aliloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 37-aliloxiacetofenona (15,07 g) foi preparado 6-(3-aliloxifenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (14 7 g) de acordo com o processo do Exemplo 3(a). ^-H RMN δ (d6-DMS0) 4,67 (d,2H), 5,26-5,46 (rn,2H), 5,98-6,20 (m,lH), 6,80 (d,lH), 7,13 (m,lH), 7,33 (m,3H) e 8,20 (d,lH). (b) Partindo de 6-(3-aliloxifenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (1 g), depois de recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (0,34 g) ponto de fusão 260eC (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). % RMN δ (dg-DMSO) 4,72 (m,2H), 5,28-5,52 (m,2H), 6,04-6,20 (m,lH), 6,94 (d,lH), 7,14 (m,lH), 7,48 (m,3H) e 8,47 (d,lH).

Exemplo 34 6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 47-metoxi-2#-pentiloxiacetofenona (11,8 g), depois da recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)piridin-2(lH)-ona (3,4 g) ponto de fusão 143-144°C, de acordo com o processo do Exemplo

-36- 73 118 22052/Ρ30140 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)piri-din-2(lH)-ona (1,25 g), depois da recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,65 g) ponto de fusão 193-194°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemolo 35 6-(3-iso-butoxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'-iso-butoxi-4'-metoxiacetofenona (7,6 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(3--iso-butoxi-4-metoxifenil)piridin-2(lH)-ona (6,02 g) ponto de fusão 234-235°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-iso-butoxi-4-metoxifenil)piridin--2(lH)-ona (1,19 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (1,2 g) ponto de fusão 296-297°C (decomp.)/ de acordo com o processo do Exemplo l(b). rmn δ (DMSO-dg) 1,01 (d,6H), 2,02-2,16 (m,lH), 3,85 (s,3H), 3,89 (d,2H), 6,89 (d,lH), 7,12 (d,lH), 7,41-7,50 (m,2H) e 8,47 (d,lH).

Exemplo 36 6-(2-bromo-3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) A uma solução de 3',5'-dietoxiacetofenona (10,4 g) em dime-tilformamida (50 ml) arrefecida com gelo foi adicionado em porções N-bromossucinimida (9,79 g) durante uma hora. A mistura foi agitada a 0eC durante 3 horas e mantida à temperatura ambiente durante 48 horas. Depois da diluição com acetato de etilo (200 ml), a mistura foi lavada com água (5 x 100 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 2'-bromo-3/,5'-dietoxiacetofenona (12,53 g), como um óleo. -^H RMN δ (CDC13) 1,41 (t,3H), 1,50 (t,3H), 2,60 (s,3H), 4,00 (q,2H), 4,10 (g,2H), 6,45 (d,lH) e 6,50 (d,lH). (b) Partindo de 2'-bromo-3',5'-dietoxiacetofenona (4,31 g), depois da recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(2-bromo-3,5-dietoxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,75 g) ponto de fusão 234-235°C, de acordo com o processo do Exemplo

73 118 -37- 22052/Ρ30140 3 (a). (c) Partindo de 3-ciano-6-(2-bromo-3,5-dietoxifenil)piridin--2(lH)-ona (0f6 g), depois da recristalização em etanol, foi preparado o composto do título, ponto de fusão 276"C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 37 6-(5-bromo-4-metoxi-2-pentiloxifenil)-3-(5-tetra-zolil)piridin-2(1H)-ona (a) Uma mistura de 3-ciano-6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)piridin--2(lH)-ona (1,71 g), carbonato de prata (1,92 g) e iodometano em clorofórmio (30 ml) foi agitada no escuro durante 48 horas. Depois da filtração (almofada de celite), o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente hexano a 40%/diclorometano) para dar 3-ciano-2-meto-xi-6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)piridina (1,45 g) ponto de fusão 76-78 eC. (b) A uma solução de 3-ciano-2-metoxi-6-(4-metoxi-2-pentiloxife-nil)piridina (1,3 g) em dimetilformamida (10 ml), arrefecida (banho de gelo), foi adicionada em porções N-bromossuccinimida (0,71 g) durante 30 minutos. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante a noite, diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com água (5 x 50 ml). A fase orgânica foi seca (MgS04), o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo recristalizado em etanol para dar 3-ciano-2-metoxi-6-(5-bromo-4--metoxi-2-pentiloxifenil)piridina (1,1 g) , ponto de fusão 136-137 °C. (c) 3-ciano-2-metoxi-6-(2-bromo-4-metoxi-2-pentiloxifenil)piri-dina (1 g) e iodeto de sódio (1,50 g) (seco a 70°C in vacuo durante 4 horas) foram dissolvidos em acetonitrilo (10 ml) e foi adicionado clorotrimetilsilano (1,08 g). A mistura reaccional foi agitada no escuro durante 2 horas, diluída com acetato de etilo (50 ml), lavada com água (2 x 50 ml), com metabissulfito de sódio aquoso a 5% (30 ml) e água (50 ml). A fase orgânica foi seca (MgS04), o solvente foi removido a pressão reduzida e o 73 118 22052/Ρ30140 38-

resíduo recristalizado em etanol para dar 3-ciano-6-(5-bromo-4--metoxi-2-pentiloxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,55 g), ponto de fusão 188-190°C. (d) Partindo de 3-ciano-6-(5-bromo-4-metoxi-2-pentiloxi-fenil)piridin-2(lH)-ona (0,5 g), depois de recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,38 g), ponto de fusão 246-248°c, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 38 6-(2-alil-4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetra-zolil)piridin-2(1H)-ona (a) Uma mistura de 3,-aliloxi-4/-metoxiacetofenona (7,76 g) e dietilanilina (5,96 g) foi desgaseifiçada com azoto durante 15 minutos e aquecida a 215°c durante 90 minutos. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reaccional foi dissolvida em acetato de etilo (100 ml) e lavada com ácido clorídrico 2N (3 x 100 ml). Ά fase orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar, após recristalização em etanol/água, 2'-alil-3'-hidroxi-4'-metoxiace-tofenona (5,1 g), ponto de fusão 81-83°C. (b) Foram aquecidos em conjunto 2'-alil-3'-hidroxi-4'-metoxiace-tofenona (5,0 g), carbonato de potássio (3,3 g) e iodopropano, numa mistura de dimetilformamida (20 ml) e butanona (30 ml) durante 48 horas. A mistura foi filtrada e o solvente foi removido do filtrado a pressão reduzida para dar um resíduo que foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e lavado com água (5 x 50 ml). A fase orgânica foi seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 2/-alil-4,-metoxi-3/-propoxiacetofenona (5,0 g), como um óleo. 2Η KMN δ (DMSO-dg) 0,98 (t,3H), 1,62-1,80 (m,2H), 2,48 (s,3H), 3,62-3,69 (m,2H), 3,79 (t,2H), 3,85 (s,3H), 4,82-4,91 (m,2H), 5,78-5,93 (m,lH), 6,99 (d,lH) e 7,63 (d,lH). (c) Partindo de 2/-alil-4,-metoxi-3'-propoxiacetofenona (4,96 g) , depois de recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(2-alil-4-metoxi-3-propoxifenil)piridin-2(1H)-ona (1,15 g), ponto de fusão 170-171°C, de acordo com o processo do Exemplo

73 118 22052/Ρ30140 -39- 3(a), omitindo contudo, o metóxido de sódio. (d) Partindo de 3-ciano-6-(2-alil-4-metoxi-3-propoxifenil)piri-din-2(1H)-ona (0,49 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,24 g), ponto de fusão 210-211°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 39 6-[3-(E-l-propenil)-4-metoxifenil]-3-(5-tetra-zolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3-alil-4-metoxiacetofenona (7,6 g), após recristalização em n-butanol, foi preparado 3-ciano-6-[3--(E-l-propenil)-4-metoxi- fenil]piridin-2(lH)-ona (4 g) de acordo com o processo do Exemplo 3(a). -41 RMN S (DMSO-dg) 1,88 (d,3H), 3,87 (s,3H), 6,40-6,67 (m,3H), 6,78 (d,lH), 7,10 (d,lH), 7,72 (dd,lH), 7,93 (d,lH) e 8,14 (d,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-[3-(E-l-propenil)-4-metoxifenil]piri-din-2(lH)-ona (2,13 g), após recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (0,8 g), ponto de fusão 291-295°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). XH RMN δ (DMSO-dg), 1,89 (d,3H), 3,88 (S,3H), 6,42-6,71 (m,3H), 6,90 (d,lH), 7,12 (d,1H), 7,76 (dd,lH), 7,97 (d,lH) e 8,44 (d,lH).

Exemplo 40 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-[5-(1-pivaloiloximetil)-tetrazo-lil]piridin-2(lH)-ona e 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-[5--(2-pivaloiloximetil)-tetrazolil]piridin-2(lH)-ona.

Uma mistura de (4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin--2(lH)-ona (1,64 g), cloreto de pivaloiloximetilo (0,75 g), hidrogenocarbonato de sódio (420 mg) e iodeto de sódio (50 mg) foi aquecida em dimetilformamida (5 ml) a 70°C durante 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (50 ml) e lavada com água (6 x 50 ml). A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente hexano a 70% acetato de etilo - hexano a 30%/acetato de etilo) para dar: a) 73 118 22052/Ρ30140 -40-

6- (4-metoxi-3-propoxif enil) -3-[5-(l-pivaloiloximetil) -tetrazolil]--piridin-2(1H)-ona (0,26 g) ponto de fusão 169-170°C, após recristalização em etanol, e b) 6-(4-metoxi-3-propoxi-fenil)—3—C 5—(2-pivaloiloximetil)-tetrazolil]piridin-2(1H)-ona (0,35 g), ponto de fusão 195-196°C, após recristalização em etanol.

Exemplo 41 6-[3-etoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(5-tetra zolil)piridin-2(1H)-ona (a) Foram combinados 3',5'-di-hidroxiacetofenona (15,2 g), carbonato de potássio (7,59 g) e iodoetano (17,16 g) e aquecidos em refluxo durante 15 horas. Foi adicionado mais carbonato de potássio (2,76 g) e iodoetano (6,2 g) e o aquecimento continuou durante mais 10 horas. A mistura reaccional foi filtrada, o solvente foi removido a pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (100 ml) e extractado com hidróxido de sódio 2N (3 x 50 ml). Os extractos básicos combinados foram lavados com acetato de etilo (2 x 50 ml), acidificados com ácido clorídrico 2N e extractados com diclorometano (3 x 100 ml). Os extractos diclorometano combinados foram lavados com água (2 x 50 ml), secos (MgS04), filtrados e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente diclorometano) para dar 3'-etoxi-5'-hidroxiacetofenona (4,83 g), ponto de fusão 96-98°C. (b) A uma suspensão de hidreto de sódio (0,92 g, 60% em óleo, lavado com hexano) em dimetilformamida (10 ml) foi adicionado em porções 3'-etoxi-5'-hidroxiacetofenona (3,24 g) durante 10 minutos. Quando a libertação de gás cessou, foram adicionados éter cloroetilmetílico (1,9 g) e iodeto de sódio (50 mg) e a mistura foi aquecida a 90°C durante 18 horas e agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (100 ml), lavada com hidróxido de sódio 2N (3 x 50 ml) e água (3 x 50 ml). A fase orgânica foi seca (MgS04), filtrada e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 3,-etoxi-5/-(2-metoxietoxi)acetofenona (4,03 g), como um 73 118 Λ 22052/Ρ30140 ff

-43.- JST óleo. 2Η RMN δ (CDC13) 1,42 (t,3H), 2,56 (s,3H), 3,4€Γ f*,3Κ)ψ 3,74-3,78 (m,2H), 4,05 (q,2H), 4,13-4,17 (m,2H), 6,68 (m,lH), e 7,10 (m,2H). (c) Partindo de 3,-etoxi-5,-(2-metoxietoxi)acetofenona, após recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-[3-etoxi-5--(2-metoxi-etoxi)fenil]piridin-2(lH)-ona (1,1 g) ponto de fusão 199°c, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (d) Partindo de 3-ciano-6-[3-etoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil]piri-din-2(lH)-ona (0,94 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,6 g) ponto de fusão 205-206°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 42 6-(3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-metoxifenil)-3-(5-tetra-zolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3'-(2,2-dimetilpropiloxi)-4,-metoxiacetofenona (9,0 g), foi preparado 3-ciano-6-[3-(2,2-dimetilpropiloxi)--4-metoxifenil]piridin-2(1H)-ona (3,46 g), de acordo com o processo do Exemplo 3(a). ^-H RMN δ (DMSO-dg) 1,02 (s,9H), 3,74 (s,2H), 3,85 (S,3H), 6,79 (d,lH), 7,09 (d,lH), 7,42 (s,lH), 7,43 (d,lH) e 8,14 (d,lH). (b) Partindo de 3-ciano-6-[3-(2,2-dimetilpropiloxi)-

-4-metoxifenil]piridin-2(1H)-ona (1,25 g), após recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (1,28 g) ponto de fusão >300eC, de acordo com o processo do Exemplo l(b). ^-H RMN δ (DMSO-dg) 1,04 (s,9H), 3,77 (S,2H), 3,86 (s,3H), 6,90 (d,lH), 7,10 (d,lH) 7,45 (m,2H) e 8,44 (d,lH).

Exemplo 43 6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3/-etoxi-4/-metoxiacetofenona (2,91 g), após recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(3-etoxi-4-me-toxifenil)-piridin-2(1H)-ona (2,02 g) ponto de fusão 273°C, de acordo com o processo do Exemplo l(a).

73 118 22052/Ρ30140 -42-(b) Partindo de 3-ciano-6-(3-etoxi-4-metoxifenil)piri-din-2(lH)-ona (1,0 g) após recristalização em n-butanol, foi preparado o composto do título (1,06 g) ponto de fusão 299°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). ^-H RMN δ (DMS0-d6) 1,37 (t,3H), 3,84 (s,3H), 4,15 (q,2H), 6,92 (d,lH), 7,10 (d,lH), 7,41-7,50 (m,2H) e 8,43 (d,lH).

Exemplo 44 6-(3-propionamidofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) A uma suspensão agitada de metóxido de sódio (4,32 g) em éter dietílico (50 ml) foi adicionada uma mistura de 3'-propionamidoacetofenona (5,73 g) e formato de etilo (4,44 g) em tetra-hidrofurano (100 ml) durante 30 minutos. Depois de agitação durante a noite, a mistura foi filtrada e o resíduo lavado com éter dietílico. O resíduo foi dissolvido em água (50 ml), o pH foi ajustado a 9,0 com ácido acético glacial e adicionado cianoacetamida (4,2 g). A solução obtida foi fervida durante a noite, arrefecida à temperatura ambiente e o pH ajustado a 5 com ácido acético glacial (Patente americana 4 278 681). 0 material precipitado foi recolhido por filtração, lavado cuidadosamente (4 x 50 ml) com etanol e recristalizado em dimetilformamida/água para dar 3-ciano-6-(3-propionamidof enil)piridin-2(lH)-ona (0,4 g) ponto de fusão 328-330°C. (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-propionamidofenil)piridin-2(lH)-ona (0,3 g), após recristalização em dimetilformamida/água, foi preparado o composto do título (0,2 g) ponto de fusão 291-293°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). ^-H RMN δ (DMSO-dg) 1,11 (t,3H), 2,37 (q,2H), 6,75 (d,lH), 7,46 (m,2H), 7,69 (m,lH), 8,09 (m,lH) e 8,50 (d,lH).

Exemolo 45 6-(4-metoxi-3-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(1H)-ona (SB 20525) (a) Uma solução de 3'-alil-4'-metoxiacetofenona (20 g) em etanol (250 ml) contendo 10% de paládio em carvão (2 g) foi tratada com hidrogénio a 344,8 kPa (50 psi) até que o volume calculado de hidrogénio tenha sido incorporado. A mistura foi filtrada 43- 73 118 22052/Ρ30140

(almofada de celite) e o solvente foi removido a reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclorometano (100 ml) e adicionado dióxido de manganês (60 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas, filtrada (almofada de celite) e o solvente foi removido a pressão reduzida para dar 4'-metoxi-3/-propilacetofenona (15,16 g) como um óleo. % RMN S (CDC13) 0,95 (t,3H), 1,52-1,79 (m,2H), 2,55 (s,3H), 2,61 (t,2H), 3,88 (s,3H), 6,86 (d,lH), 7,77 (d,lH) e 7,82 (dd,lH). (b) Partindo de 4,-metoxi-3/-propilacetofenona (5,77 g), após recristalização em butanol, foi preparado 3-ciano-6-(4-metoxi--3-propilfenil)piridin-2(lH)-ona (4,43 g) ponto de fusão 239°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (c) Partindo de 3-ciano-6-(4-metoxi-3-propilfenil)piridin- -2(lH)-ona (4,02 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (3,64 g) ponto de fusão 293-294*C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). ΧΗ RMN δ (DMSO-dg) 0,93 (t,3H), 1,51-1,71 (m,2H), 2,59 (t,2H), 3,87 (S,3H), 6,83 (d,lH), 7,10 (d,lH), 7,68-7,74 (m,2H) e 8,46 (d,lH).

Exemplo 46 6-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(1H)-ona (SB 204617) (a) Partindo de 3/-bromo-4/-metoxiacetofenona (K.W.Rosenmund et al. Chem. Ber., 1922, 90, 1957) (2,29 g), após recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(3-bromo-4-metoxifenil)piri-din-2(lH)-ona (1,42 g) ponto de fusão 284-286°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (b) Partindo de 3-ciano-6-(3-bromo-4-metoxifenilJpiridin--2(lH)-ona (1,22 g), após recristalização em dimetilformamida, foi preparado o composto do título (1,28 g) ponto de fusão 292-293eC (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). λΕ RMN 6 (DMSO-dg) 3,94 (s,3H), 6,90 (d,lH), 7,27 (d,lH), 7,90 (dd,lH), 8,14 (d,lH) e 8,45 (d,lH). -44- 73 118 22052/Ρ30140

Exemplo 47 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(lH)-ona (SB 204649) (a) A uma suspensão de tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0) (0,5 g) em hidrogenocarbonato de sódio aquoso (5,04 g em 60 ml de água) foram adicionadas soluções de ácido fenilborónico (2,65 g) em dimetoxietano (100 ml) e 3,-bromo-4/-metoxiacetofenona (4,58 g) em dimetoxietano (110 ml). A mistura foi agitada sob refluxo durante 3 horas, arrefecida à temperatura ambiente e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi submetido a partição entre cloroformio (200 ml) e água (200 ml), a fase orgânica foi separada, seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi recristalizado em etanol para dar 4'-metoxi-S'-fenilacetofenona (2,87 g) ponto de fusão 92-93 °C. (b) Partindo de 4'-metoxi-3'-fenilacetofenona (3,3 g), após recistalização em propan-2-ol, foi preparado 3-ciano-6-(3-fenil--4-metoxifenil)piridin-2(1H)-ona (2,37 g) ponto de fusão 288-291eC, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (c) Partindo de 3-ciano-6-[(3-fenil)-4-metoxifenil]piridin- -2(lH)-ona (0,91 g), após recristalização em dimetilfor-mamida/etanol, foi preparado o composto do título (0,70 g) ponto de fusão 289-291°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b). ·*·Η RMN δ (DMS0-d6) 3,86 (S,3H), 6,92 (d,lH), 7,28 (d,lH), 7,33-7,48 (m,3H), 7,62 (d,2H), 7,81-7,89 (m,2H), 8,45 (d,lH), 11,96 (br.s,lH) e 12,71 (br.s,lH).

Exemplo 48 6-[4-metoxi-3,5-di(E-l-propenil)fenil]-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(1H)-ona (SB 204788) (a) Partindo de 3'-alil-4'-hidroxiacetofenona (17,6 g), foi preparado 3'-alil-4'-aliloxiacetofenona (20,7 g) isolado como um óleo, de acordo com o processo do Exemplo 2(a) utilizando acetona como solvente. ΧΗ RMN 6 (CDC13) 2,55 (s,3H), 3,44 (d,2H), 4,61 (m,2H), 5,04-5,46 (m,4H), 5,94-6,10 (m,2H), 6,86 (d,lH), 7,78 (d,lH) e 7,83 (dd,lH).

73 118 22052/Ρ30140 -45- (b) Partindo de 3'-alil-4#-aliloxiacetofenona (20, preparado 3‘,5'-dialil-4'-hidroxiacetofenona (16,3 g) ponto de fusão 83-84°c, de acordo com o processo do Exemplo 38(a). (c) Partindo de 3',5'-dialil-4'-hidroxiacetofenona (16 g), foi preparado 3',5/-dialil-4,-metoxiacetofenona (17 g) isolado como um óleo, de acordo com o processo do Exemplo 2(a). -'-H RMN δ (CDC13) 2,55 (s,3H), 3,46 (d,4H), 3,77 (s,3H), 5,05-5,14 (m,4H), 5,91-6,07 (m,2H) e 7,69 (s,2H). (d) Partindo de 3', 5'-dialil-4'-metoxiacetofenona (8,5 g), após trituração com etanol quente, foi preparado 3-ciano-6-[4-metoxi--3,5-di(E-l-propenil)fenil]piridin-2(lH)-ona (6,1 g) ponto de fusão 248-250°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (e) Partindo de 3-ciano-6-[4-metoxi-3,5-di(E-l-propenil)feniÍ]pi-ridin-2(lH)-ona (0,46 g), após recristalização em dimetilforma-mida/água, foi preparado o composto do título (0,27 g) ponto de fusão 285-287°C (decomp.)/ de acordo com o processo do Exemplo l(b). 1H RMN δ (DMSO-dg) 1,92 (d,6H), 3,68 (s,3H), 6,49-6,68 (m,4H), 7,00 (d,lH)7,89 (s,2H) e 8,45 (d,lH).

Exemplo 49 6-[3-(E-l-propenil)-4-propoxifenil]-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(1H)-ona (SB 201433) (a) Partindo de 3'-alil-4'-hidroxiacetofenona (5,28 g), foi preparado 3/-alil-4/-propoxiacetofenona (6,06 g) isolado como um óleo, de acordo com o processo do Exemplo 2(a). ^ RMN δ (CDCl3) 1,07 (t,3H), 1,66-1,92 (m,2H), 2,55 (S,3H), 3,41 (d,2H), 3,99 (t,2H), 5,04-5,12 (m,2H), 5,90-6,06 (m,lH), 6,86 (d,lH), 7,77 (d,lH) e 7,83 (dd,lH). (b) Partindo de 3,-alil-4,-propoxiacetofenona (5,7 g), após recristalização em butanol, foi preparado 3-ciano-6-[3-(E-l-pro-penil)-4-propoxifenil]piridin-2(1H)-ona (2,57 g) ponto de fusão 240-244°C de acordo com o processo do Exemplo 3(a). (c) Partindo de 3-ciano-6-[3-(E-l-propenil)-4-propoxifenil]piri- -46- 73 118 22052/Ρ30140 din-2(lH)-ona (1,18 g), após recristalização em butanol, foi preparado o composto do título (0,7 g) ponto de fusão 290-292°C (decomp.)/ acordo com o processo do Exemplo l(b). ^ RMN δ (DMSO-dg) 1,02 (t,3H), 1,73-1,86 (m,2H), 1,90 (d,3H), 4,04 (t,2H), 6,48-6,61 (dq,lH), 6,65 (d,lH), 6,89 (d,lH), 7,11 (d,lH), 7,70 (dd,lH), 7,97 (d,lH) e 8,43 (d,lH).

Exemplo 50 6-(3-bromo-4-metoxi-5-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(lH)-ona (273/2534) (a) Partindo de 4'-metoxi-3/-propilacetofenona (7,6 g), após cromatografia em coluna (sílica gel, eluente hexano a 50%/diclorometano), foi preparado 3/-bromo-4,-metoxi-5,-pro-pilacetofenona (4,8 g) isolado como um óleo, de acordo com o processo do Exemplo 36(a). 1H RMN S (CDC13) 0,98 (t,3H), 1.57- 1,73 (m,2H), 2,56 (S,3H), 2,67 (t,2H), 3,87 (s,3H), 7,74 (d,lH) e 7,98 (d,lH). (b) Partindo de 3,-bromo-4#-metoxi-5,-propilacetofenona (3,4 g), após recristalização em etanol, foi preparado 6-(3-bromo-4-me-toxi-5-propilfenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (1,2 g), de acordo com o processo do Exemplo 3(a). % RMN δ (DMSO-dg) 0,94 (t,3H), 1.57- 1,67 (m,2H), 2,65 (t,2H), 3,79 (S,3H), 6,38 (br.d,lH), 7,74 (d,lH), 7,97 (d,lH) e 8,18 (d,lH). (c) Partindo de 6-(3-bromo-4-metoxi-5-propilfenil)-3-cianopiri- din-2(lH)-ona (0,39 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,17 g) ponto de fusão 286-287°C (decomp.)/ de acordo com o processo do Exemplo l(a). -^H RMN δ (DMSO-dg) 0,96 (t,3H), 1,61-1,70 (m,2H), 2,67 (t,2H), 3,81 (S,3H), 6,94 (d,lH), 7,76 (d,lH), 7,99 (d,lH) e 8,45 (d,lH).

Exemplo 51 6-(2-butiltio-3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 2/-bromo-3/,5'-dietoxiacetofenona (2,53 g), após cromatografia em coluna (sílica gel, eluente 4:1 hexano/diclorometano), foi preparado 2'-butiltio-3',5'-die-toxiacetofenona (1,96 g), de acordo com o processo do Exemplo

73 118 22052/Ρ30140 -47- 26(a). ΧΗ EMN δ (CDC13) 0f87 (t,3H), 1,25-1,65 (m,10H), 2,59 (S,3H), 2,76 (t,2H), 4,02 (q,2H), 4,08 (q,2H), 6,33 (d,lH) e 6,46 (d,lH). (b) Partindo de 2/-butiltio-3/,5'-dietoxiacetofenona (1,95 g), após recristalização em etanol, foi preparado 3-ciano-6-(2-butil-tio-3,5-dietoxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,13 g), de acordo com o processo do Exemplo 3 (a). -*-H RMN δ (DMSO-dg) 0,77 (t,3H), 1,18-1,43 (m,10H), 2,66 (t,2H), 4,03-4,18 (m,4H), 6,27 (d,lH), 6,59 (d,lH), 6,71 (d,lH) e 8,15 (d,lH). (c) Partindo de 3-ciano-6-(2-butiltio-3,5-dietoxifenil)piri- din-2(1H)-ona (0,12 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,08 g) ponto de fusão 138-140*C, de acordo com o processo do Exemplo l(a). RMN δ (DMSO-dg) 0,76 (t,3H), 1,18-1,43 (m,10H), 2,64 (t,2H), 4,05-4,19 (m,4H), 6,40 (d,lH), 6,62 (d,lH), 6,70 (d,lH), 8,48 (d,lH) e 12,67 (br.s,lH).

Exemplo 52 6-(3-bromo-4-Ν,N-dimetilaminofenil)-3-(5-tetrazolil)-piridin-2(lH)-ona (SB 204789) (a) Partindo de 4'-Ν,Ν-dimetilaminoacetofenona (4,9 g), foi preparado 3'-bromo-4'-Ν,Ν-dimetilaminoacetofenona (7,0 g), de acordo com o processo do Exemplo 36(a). -½ RMN δ (CDC13) 2,53 (S,3H), 2,91 (S,6H), 7,03 (d,lH), 7,83 (dd,lH) e 8,13 (d,lH). (b) Partindo de 3'-bromo-4'-Ν,Ν-dimetilaminoacetofenona (2,42 g), foi preparado 3-ciano-6-(3-bromo-4-N,N-dimetilaminofenil)pi-ridin-2(lH)-ona (2,63 g), de acordo com o processo do Exemplo 3(a). 1H RMN δ (DMS0-d6) 2,82 (s,6H), 6,82 (d,lH), 7,22 (d,lH), 7,79 (dd,lH), 8,08 (d,lH), 8,15 (d,lH) e 12,67 (br.S,lH). (c) Partindo de 3-ciano-6-(3-bromo-4-N,N-dimetilaminofenil)piri-din-2(lH)-ona (0,8 g), foi preparado o composto do título (0,57 g) ponto de fusão 275-277°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

73 118 22052/Ρ30140 -48 Exemplo 53 6-(3-acetamido-4-metoxi-5-propilfenil)-3-(5-tetra-zolil)piridin-2(lH)-ona (SB 204790) (a) Partindo de 3'-alil-4'-hidroxiacetofenona (17,6 g), foi preparado 3'-alil-4'-benziloxiaceto£enona (23,1 g), isolado como um óleo, de acordo com o processo do Exemplo 2(a), utilizando como solvente acetona. ^-H RMN δ (CDC13) 2,55 (s,3H), 3,47 (d,2H), 5,04-5,11 (m,4H), 5,16 (s,2H), 5,93-6,09 (m,lH), 6,93 (d,lH), 7,25-7,41 (m,5H), 7,81 (s,lH) e 7,82 (d,lH). (b) Partindo de 3'-alil-4'-benziloxiacetofenona (23 g), após recristalização em dimetilformamida/água, foi preparado 6-[4-ben-ziloxi-3-(E-l-propenil)fenil]-3-cianopiridin-2(lH)-ona (11,2 g) ponto de fusão 255-257°C, de acordo com o processo do Exemplo 3 (a). (c) Uma solução de 6-[4-benziloxi-3-(E-l-propenil)fenil]-3-cia-nopiridin-2(1H)-ona (6,8 g) em dimetilformamida (20 ml) contendo dimetilacetal de dimetilformamida (4,76 g) foi aquecida a 120eC durante 6 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (200 ml), lavada com água (6 x 100 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente 1:1 hexano/diclorometano) para dar 6-[4-benziloxi-3-(E-l-propenil)fenil]-3-ciano-2-metoxipiridina (6 g) ponto de fusão 124-125°C, após recristalização em etanol. (d) Uma suspensão de 6-[4-benziloxi-3-(E-l-propenil)fenil]-3--ciano-2-metoxipiridina (1,78 g) em etanol (250 ml) contendo paládio 10%/carvão (0,2 g) foi hidrogenada a 344,8 kPa (50 psi) até que a quantidade calculada de hidrogénio tenha sido absorvida. A mistura foi filtrada (almofada de celite) e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente 1:1 hexano/diclorometano - etanol a 2%/diclorometano) para dar 3-ciano-6-(4-hidroxi-3-propilfenil)-2--metoxipiridina (1,0 g). ΧΗ RMN δ (CDC13) 1,01 (t,3H), 1,65-1,74 (m,2H), 2,66 (t,2H), 4,15 (s,3H), 5,19 (S,1H), 6,86 (d,lH), 7,35 (d,lH) e 7,81-7,87 (m,3H). -49- -49- 73 118 22052/Ρ30140 p»

vSuZT (e) Foi adicionada uma solução de tetrafluoroborato de nitrónio em sulfolano (0,5M, 16 ml) a uma suspensão agitada de 6-(4-hi-droxi-3-propenil)-3-ciano-2-metoxipiridina (1,88 g) em sulfolano (3 ml) durante 5 minutos, com arrefecimento com gelo. A solução obtida foi agitada durante 5 horas, adicionado mais tetrafluoroborato de nitrónio (0,5M em sulfolano, 2 ml) e a agitação continuou durante mais 3 horas. A solução foi diluída com éter dietílico (100 ml), lavada com água (8 x 100 ml), seca (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi recristalizado em etanol para dar 3-ciano-6-(4-hidroxi-3-ni-tro-5-propilfenil)-2-metoxipiridina (1,75 g) ponto de fusão 160—162°C. (f) Partindo de 3-ciano-6-(4-hidroxi-3-nitro-5-propilfenil)--2-metoxipiridina (1,57 g), foi preparado 3-ciano-6-(4-me-toxi-3-nitro-5-propilfenil)-2-metoxipiridina (1,53 g) ponto de fusão 150-152°C, de acordo com o processo do Exemplo 2(a), utilizando como solvente reaccional (1:1) acetona/di-metilformamida. ‘•H RMN δ (CDC13) 1,03 (t,3H), 1,67-1,81 (m,2H), 2,77 (t,2H), 3,95 (s,3H), 4,17 (S,3H), 7,42 (d,lH), 7,96 (d,lH), 8,07 (d,lH) e 8,35 (d,lH). (g) Uma suspensão de 3-ciano-6-(4-metoxi-3-nitro-5-propilfenil)--2-metoxipiridina (1,4 g) em etanol (100 ml) contendo paládio 10%/carvão (200 mg) foi tratada com hidrogénio a 344,8 kPa (50 psi) até a absorção do hidrogénio estar completa. A mistura foi filtrada (almofada de celite) e o solvente foi removido do filtrado a pressão reduzida. 0 resíduo foi dissolvido em diclo-rometano (10 ml) contendo trietilamina (l,oi g) adicionada a seguir à adição de anidrido acético (0,61 g) durante 5 minutos. A mistura reaccional foi agitada durante 15 horas, diluída com diclorometano (100 ml) e lavada com ácido clorídrico 2N (2 x 50 ml) e com água (50 ml). Após secagem (MgS04), o solvente foi removido a pressão reduzida para dar, após recristalização em etanol, 6-(3-acetamido-4-metoxi-5-propilfenil-3-ciano-2-metoxi-piridina (1,04 g) ponto de fusão 174-175°C. (h) Partindo de 6-(3-acetamido-4-metoxi-5-propilfenil)-3-cia- 73 118 22052/Ρ30140 -50-

no-2-metoxi-;piridina (0,7 g), foi preparado 6-(3-acetami-do-4-metoxi-5-propilfenil)-3-cianopiridin-2(lH)-ona (0,48 g) ponto de fusão 247-249"C, de acordo com o processo do Exemplo 37(c). 1H RMN δ (CDC13) 1,02 (t,3H), 1,68-1,83 (m,2H), 2,27

(br.s,lH), 7,90 (d,lH) e 8,62 (d,lH). (i) Partindo de 6-(3-acetamido-4-metoxi-5-propilfenil)-3-ciano-piridin-2(lH)-ona (0,4 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,25 g) ponto de fusão 239-241°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b).

Exemplo 54 6-[3-metoximetil-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]-3--(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona (273/2588) (a) Partindo de 3-ciano-6-[4-metoxi-3,5-di(E-l-propenil)fe-nil]piridin-2(lH)-ona (4,59 g), foi preparado 3-ciano-6-[4-me-toxi—3,5—di(E—1—propenil)fenil]—2—metoxipiridina (4,1 g) ponto de fusão 145°C, de acordo com o processo do Exemplo 53(c). RMN δ (DMS0-d6) 1,93 (d,6H), 3,67 (S,3H), 4,11 (S,3H), 6,42-6,56 (rn,2H), 6,66 (d,2H), 7,87 (d,lH), 8,15 (s,2H) e 8,30 (d,lH). (b) A uma suspensão, arrefecida com gelo, de 3-ciano-6-[4-meto-xi-3,5-di(E-l-propenil)fenil]-2-metoxipiridina (1,6 g) em aceto-na/água (9:1, 100 ml) foi adicionado N-metilmorfolina-N-óxido (0,63 g) e tetróxido de ósmio (2,5% p/p da solução em terc--butanol, 0,4 ml). A mistura foi agitada com arrefecimento com gelo durante uma hora e à temperatura ambiente durante ima hora. Foi adicionado mais N-metilmorfolina-N-óxido (0,1 g) e a agitação continuou por mais 1 hora. A solução foi extinguida com metabissulfito de sódio a 5% (5 ml) e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo (200 ml), lavado com água (2 x 100 ml), seco (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. A cromatografia em coluna (sílica gel, eluente diclorometano - etanol a 5%/diclorometano) deu 3-ciano-6-[3-[1-(1,2-di-hidroxipropil)]-4-metoxi-5-(E-l-pro-penil)-fenil]-2-metoxipiridina (0,99 g). RMN δ (CDC13) 1,17 (d,3H), 1,97 (d,3H), 2,5 (br.s,lH), 2,98 (br.s,lH), 3,82 (s,3H),

73 118 22052/Ρ30140 -51- 3,94-4,05 (m,lH), 4,16 (s,3H), 4,77 (d,lH), 6,30-6,42 (m,lH), 6,66 (d,lH), 7,41 (d,lH), 7,90 (d,lH), 7,93 (d,lH) e 8,08 (d,lH). (c) A uma solução de 3-ciano-6-[3-[l-(l,2-di-hidroxipropil)]-4--metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]-2-metoxipiridina (0,99 g) em te-tra-hidrofurano (20 ml) foi adicionado uma solução de metaperio-dato de sódio (0,64 g) em água (3 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas, foi adicionado mais metaperiodato de sódio (0,1 g) em água (2 ml) e a agitação continuou por mais 2 horas. A mistura foi filtrada, diluída com acetato de etilo (100 ml), lavada com água (2 x 50 ml), seca (MgS04), e o solvente foi removido a pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, eluente diclorometano - etanol a 5%/diclorometa-no) para dar 3-ciano-6-[3-formil-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]--2-metoxipiridina (0,7 g) ponto de fusão 174°C. 1H RMN δ (CDC13) 2,00 (d,3H), 3,93 (S,3H), 4,18 (s,3H), 6,38-6,53 (m,lH), 6,69 (d,lH), 7,47 (d,lH), 7,94 (d,lH), 8,33 (d,lH), 8,41 (d,lH) e 10,44 (1H). (d) Uma solução de 3-ciano-6-[3-formil-4-metoxi-5-(E-l-prope- nil)fenil]-2-metoxipiridina (0,65 g) em etanol (10 ml) foi tratada com boro-hidreto de sódio (100 mg) em porções durante 30 minutos. A solução foi agitada durante mais 2 horas, o solvente removido a pressão reduzida, o resíduo dissolvido em acetato de etilo (100 ml), lavado com água (2 x 50 ml), seco (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. o resíduo foi dissolvido em dimetilsulfóxido (5 ml), adicionado hidróxido de potássio (0,56 g, em pastilhas esmagadas), seguido por iodometano (0,6 g) e a mistura foi agitada durante 30 minutos. Após diluição com acetato de etilo (100 ml), a mistura reaccional foi lavada com água (6 x 50 ml), seco (MgS04) e o solvente foi removido a pressão reduzida. 0 resíduo foi cromatografado em coluna (sílica gel, hexano a 40%/diclorometano - diclorometano) para dar 3-ciano-6-[3-metoximetil-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fe-nil]-2-metoxipiridina (0,54g) ponto de fusão 81-82°C. RMN δ (CDC13) 1,96 (d,3H), 3,47 (S,3H), 3,79 (s,3H), 4,17 (S,3H), 4,56 (S,2H), 6,30-6,42 (m,lH), 6,70 (d,lH), 7,42 (d,lH), 7,88 (d,lH), 7,92 (d,lH), e 8,10 (d,lH).

73 118 22052/Ρ30140 -52-(e) Partindo de 3-ciano-6-[3-metoximetil-4-metoxi-5-(E-l-pro-penil)fenil]-2-metoxipiridina (0,54 g), após cromatografia em coluna (sílica gel, eluente diclorometano - etanol a 2,5%/diclorometano), foi preparado 3-ciano-6-[3-metoximetil--4-metoxi-5(E-l-propenil)fenil]piridin-l(lH)-ona (0,33 g) ponto de fusão 188-190eC, de acordo com o processo do Exemplo 37(c). ΧΗ RMN δ (CDC13) 1,99 (d,3H), 3,49 (S,3H), 3,81 (S,3H), 4,60 (S,2H), 6,46-6,70 (m,3H), 7,72 (d,lH), 7,85 (d,lH), 7,91 (d,lH) e 12,89 (br.s,lH). (f) Partindo de 3-ciano-6-[3-metoximetil-4-metoxi-5(E-l-prope-nil)fenil]piridin-2(lH)-ona (0,3 g), após recristalização em etanol, foi preparado o composto do título (0,22 g) ponto de fusão 245-246°C, de acordo com o processo do Exemplo l(b). RMN S (DMSO-dg) 1,92 (d,3H), 3,61 (S,3H), 3,83 (S,3H), 4,81 (s,2H), 6,26-6,44 (m,lH), 6,68 (d,lH), 6,88 (d,lH), 7,73 (d,lH), 8,04 (d,1H), 8,75 (d,lH).

Exemplo 55 6-[3-(Ε-2-carbamoiletenil)-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]-3-(5--tetrazolil)piridin-2-(1H)-ona (273/2602) (a) Foi adicionado gota a gota trietilfosfonoacetato (0,9 g) a uma suspensão de hidreto de sódio (0,18 g, 50% em óleo) em tetra--hidrofurano (10 ml). Quando a libertação do gás cessou, foi adicionada uma solução de 3-ciano-6-[3-formil-4-metoxi-5-(E-l--propenil)fenil]-2-metoxipiridina em tetra-hidrofurano (10 ml) e a mistura foi agitada durante 4 horas. Foram adicionados etanol (10 ml) e hidróxido de sódio 2N (10 ml) e a mistura foi fervida durante 2 horas. 0 solvente foi removido a pressão reduzida, o resíduo dissolvido era água e acidificado com ácido clorídrico 2N. 0 precipitado foi recolhido por filtração para dar 3-ciano-6-[3-(Ε-2-carboxilatoetenil)-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fe-nil]-2-metoxipiridina (0,9 g). -*-H RMN S (CDC13) 1,94 (d,3H), 3,73 (S,3H), 4,14 (s,3H), 6,50-6,62 (m,lH), 6,69 (d,lH), 6,78 (d,lH), 7,82 (1H), 7,99 (d,lH) e 8,33-8,42 (m,3H). (b) Foi adicionado cloreto de oxalilo (0,76 g) durante 5 minutos a uma suspensão, arrefecida com gelo, de 3-ciano-6-[3-(E-2-carbo-

73 118 22052/Ρ30140 -53-xilatoetenil) -4-metoxi-5-(E-l-propenil) fenil ] -2-metoxipiridina em diclorometano (20 ml) contendo dimetilformamida (0fl ml). Quando a libertação de gás cessou (4 horas) o solvente foi removido a pressão reduzida e o resíduo redissolvido em diclorometano (20 ml). À solução arrefecida com gelo, foi adicionado hidróxido de amónio (10 mlr SG 0,88) e a solução foi agitada a 0°C durante 30 minutos e à temperatura ambiente durante 30 minutos. 0 sólido precipitado foi recolhido por filtração e dupla recristalização em etanol para dar 3-ciano-6-[3-(Ε-2-carbamoiletenil)-4-metoxi-5--(E-l-propenil)fenil]piridin-2(lH)-ona (0,4 g) ponto de fusão 245-246 °C. ^ RMN 6 (DMSO-dg) 1,94 (d,3H), 3,72 (s,3H), 4,14 (S,3H), 6,49-6,62 (m,lH), 6,66 (d,lH), 6,80 (d,lH), 7,19 (br.s, 1H), 7,62 (br.S,lH), 7,62 (d,lH), 7,89 (d,lH), 8,27 (d,lH), 8,29 (d,lH) e 8,34 (d,lH). (c) Partindo de 3-ciano-6-[3-(E-2-carbamoiletenil)-4-metoxi-5--(E-l-propenil)fenil]piridin-2(lH)-ona (0,16 g), após recristalização em dimetilformamida/etanol/água, foi preparado o composto do título (0,08 g) ponto de fusão 292-294°c (decomp.) de acordo com o processo do Exemplo l(b). RMN δ (DMSO-d6) 1,94 (d,3H), 3,73 (s,3H), 6,55-6,72 (m,2H), 6,83 (d,lH), 7,00 (d,1H), 7,23 (br.S,lH), 7,62 (d,lH), 7,66 (br.s,lH), 7,99 (d,lH) e 8,48 (d,lH).

Exemplo 56 6-(3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxifenil)piridin-2(1H)-ona (a) Partindo de 3/-hidroxi-4/-metoxiacetofenona (3,32 g), foi preparado 3/-ciclopropilmetiloxi-4/-metoxiacetofenona (4,34 g), de acordo com o processo do Exemplo 2(a). RMN δ (CDC13) 0,34-0,40 (m,2H), 0,63-0,70 (m,2H), 1,28-1,43 (m,lH), 2,56 (S,3H), 3,91 (d,2H), 3,95 (s,3H), 6,89 (d,lH), 7,50 (d,lH) e 7,56 (dd,lH). (b) Partindo de 3/-ciclopropilmetiloxi-4'-metoxiacetofenona (3,55 g), após recristalização em butanol, foi preparado 3-ciano-6-(3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxifenil)piridin-2(1H)-ona (1,30 g) ponto de fusão 241-242°C, de acordo com o processo do Exemplo 3(a).

73 118 22052/Ρ30140 -54 (c) Partindo de 3-ciano-6-(3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxife-nil)piridin-2(lH)-ona (0,89 g), após recristalização em butanol, foi preparado o composto do título (0,67 g) ponto de fusão 296-297°C (decomp.), de acordo com o processo do Exemplo l(b). % RMN S (DMSO-dg) 0,32-0,38 (m,2H), 0,57-0,66 (m,2H), 1,22-1,37 (m,lH), 3,85 (s,1H), 3,94 (d,2H), 6,88 (d,lH), 7,10 (d,lH), 7,39-7,48 (m,2H), 8,43 (d,lH) e 12,56 (br.s,lH).

Exemplo 57 6-(2-metoxi-4-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona a) Partindo de 2',4·-di-hidroxiacetofenona (50 g), foi preparado 2/-hidroxi-4/-propoxiacetofenona (6 g) de acordo com o processo do Exemplo 2 (a), usando bromopropano (40 g) e acetona como solvente. ^-H-RMN 5(DMSO-dg) 0,93 (t,3H), 1,61-1,72 (m,2H), 2,38(S,3H), 3,75(t,2H), 5,61(dd,lH), 5,80(d,lH) e 7,40(d,lH) b) Partindo de 2'-hidroxi-4'-propoxiacetofenona (6 g) foi preparado 2/-metoxi-4/-propiloxiacetofenona (5,18 g) de acordo com o processo do Exemplo 2 (a). 1H RMN 5(CDC13), l,05(t,3H), l,74-l,91(m,2H), 2,57(s,3H), 3,89(s,3H), 3,97(t,2H), 6,46-6,53(m,2H) e 7,80(d,lH). c) Partindo de 2'-metoxi-4'-propoxiacetofenona (5 g) após trituração com éter dietílico, foi preparado 3-ciano-6-(2-metoxi--4-propoxifenil)piridin-2(lH)-ona (0,38 g) p.f. 186-188°C, de acordo com o processo do Exemplo 3 (a). ^-H RMN δ (DMSO-dg) 0,99(t,3H), l,72-l,81(m,2H), 3,82(s,3H), 4,02(s,2H), 6,47(d,lH), 6,61-6,67(m,2H), 7,39(d,lH) e 8,ll(d,lH). d) Partindo de 3-ciano-6-(2-metoxi-4-propoxifenil)piridin-2(1H)- -ona (0,36 g), após recristalização em etanol e trituração com éter dietílico, foi preparado o composto do título (0,04 g) p.f. > 300°C de acordo com o processo do Exemplo 1 (b). -^H RMN δ(DMSO-dg a 370K) l,00(t,3H), 1,69-1,82(m,2H), 3,83(S,3H), 4,02(t,2H), 6,61-6,66(m,2H), 6,98(não resolvido,1H), 7,55(não resolvido,1H) e 8,44(não resolvido,1H). -55- 73 118 22052/Ρ30140

Exemplo X

As composições farmacêuticas para administração oral são preparadas através da combinação do seguinte:

% P/P 6-(3-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)- piridin-2(lH)-ona 0,5 3,0 7,14

Leticina de soja 2% p/p em óleo de soja 90,45 88,2 84,41

Gordura vegetal hidrogenada e cera de abelha 9,05 8,8 8,45

As formulações são então colocadas em cápsulas de gelatina mole individuais.

Exemplo Y

Uma composição farmacêutica para administração parenteral é preparada através da dissolução do composto do título do Exemplo 23 (0,02 g) em polietilenoglicol 300 (25 ml), com aquecimento. Esta solução é então diluída com água para injecções Ph. Eur. (para 100 ml). A solução é esterilizada por filtração através de um filtro de membrana com 0,22 micron e selado em recipientes estéreis. i

Claims

73 118 22052/Ρ30140 -56- REIVINDICACÕES 1 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (1):

(D ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, na qual: R° é OH ou um seu bioprecursor; R1 é 5-tetrazolilo ou um seu bioprecursor e Ar é fenilo substituído por um a três grupos seleccionados, independentemente uns dos outros, de alquilo alce- nilo C2_6# alcoxi C-^.g, alceniloxi C3_6, cicloalquilo C3_g, cicloalcoxi C3_6, alquil C-^gtio, fenilo, feniltio, benziloxi, polifluoroalquilo Cx_g, polifluoroalcoxi c1_6, halo, NR2 ou NHCOR onde R é H ou alquilo C^.g ou -X(CH2)nY- ligado aos átomos de carbono adjacentes do anel fenilo onde X e Y são, um independentemente do outro, CH2 ou0enéla3, onde os referidos grupos alquilo C-^g, alcenilo C2_g ou alcoxi podem estar substituídos, uns independentemente dos outros, por OH, alcoxi cl-6' cicloalquilo C3_6, NR2, C02R ou CONR2; com a condição de que Ar não seja um grupo fenilo monossubstituído por 2-alcoxi cl-6' caracterizado por o processo compreender a reacção com um composto de fórmula (2):

na qual Ar é definido como anteriormente, com um sal azeto, e em seguida, opcionalmente - a formação de um bioprecursor de R° e/ou R1 - a formação de um sal farmaceuticamente aceitável. 73 118 22052/Ρ30140 -57-
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R° ser OH ou OR2 no qual R2 é alquilo 01-4/ alquil 01-4 ari-lof alcanoílo arilsulfonilo ou alquilC1_4sulfonilo.
3 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Ar ser fenilo monossubstituído por um grupo tal como definido na reivindicação 1. i
4 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Ar ser fenilo dissubstituído por quaisquer dois grupos tal como definidos na reivindicação 1.
5 - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por Ar ser um grupo fenilo trissubstituído por quaisquer três grupos tal como definidos na reivindicação 1.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar; 6-(3-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil}piridin-2(1H)-ona, 6-(3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-butoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-benziloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-bromofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-trifluorometil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-etilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-butoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-isobutilfenil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-bifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,4-metilenodioxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,4-diclorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dibromofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2,4-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2,5-dipropoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2,3,4-triclorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 73 118 22052/Ρ30140

-58- 6—[6—{1/2,3,4-tetra-hidronaftil)]-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-(3-clorofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-feniltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 3 ,4-dimetoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona# 6-(3-metiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-butiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,4-di-n-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2,3-di-n-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona,

6-(3-ciclopentiloxi-4-raetoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-(3-etoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3,5-dimetoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2-butiltiofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-aliloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-2-pentiloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-iso-butoxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(2-bromo-3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(5-bromo-4-metoxi-2-pentiloxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2-(lH)-ona, 6-(2-alil-4-metoxi-3-propoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-[3-(E-l-propenil)-4-metoxifenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H) --ona,

6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-[5-(l-pivaloiloximetil)tetrazolil)-piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-3-propoxifenil)-3-[5-(2-pivaloiloximetil)tetrazolil)-piridin-2(1H)-ona, 6-[3-etoxi-5-(2-metoxietoxi)fenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)--ona, 6-[3-(2,2-dimetilpropiloxi)-4-metoxifenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2 (1H) -ona, 6-(3-etoxi-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-propionamidofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(4-metoxi-3-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(lH)-ona, 6-(3-bromo-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-(3-fenil-4-metoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, 6-[4-metoxi-3,5-di(E-l-propenil)fenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2- -59- 73 118 22052/Ρ30140 (lH)-onaf 6-[3-(E-l-propenil)-4-propoxifenil]-3-(5-tetrazolil)piridin-2-(lH)-ona, 6-(3-bromo-4-metoxi-5-propilfenil) -3-(5-tetrazolil )piridin-2 (1H) --ona, 6-(2-butiltio-3,5-dietoxifenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2(1H) --ona, 6-(3-bromo-4-N,N-dimetilaminofenil)-3-(5-tetrazolil)piridin-2- (lH)-ona, 6-(3-acetamido-4-metoxi-5-propilfenil)-3-(5-tetrazolil)piridin--2(lH)-ona/ 6-[3-metoximetil-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]-3-(5-tetrazolil )piridin-2(1H)-ona, 6-[3-(Ε-2-carbamoiletenil)-4-metoxi-5-(E-l-propenil)fenil]-3-(5--tetrazolil)piridin-2(1H)-ona, ou 6-(3-ciclopropilmetiloxi-4-metoxifenil)piridin-2(1H) -ona, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
7 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se associar um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 com um portador farmaceuticamente aceitável.
8 - Processo para a preparação de um composto de fórmula (2) tal como definida na reivindicação 1, caracterizado por compreender a reacção de um composto de fórmula (3): ArCOCH^HL·1 (3) na qual Ar é definido como anteriormente e L1 é um grupo deslocável, com um composto de fórmula (4): H2NCOCH2CN (4). Lisboa, 26. $£1 1991 Por SMITH KLINE & FRENCH LABORATORIES LIMITED