PT98981A - METHOD FOR THE PREPARATION OF 5-TRIFLUORO-ACYLAMINO-2-ARYL-OXAZOLES - Google Patents

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Description

Descrição referente ã patente de invenção de PFIZER INC. norte-americana, industrial e estabelecida em 235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, Estados Unidos da América, (inventores: David A. Clarr e Harry R. Howard, residentes nos E.U.A.), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-TRI-FLUOROACILÃMINO-2-ARIL-OXAZO-LOS" .Description relating to the patent of PFIZER INC. (USA), (inventors: David A. Clarr and Harry R. Howard, residents of the United States), to " PROCESS FOR THE PREPARATION OF 5-TRI-FLUOROACYLIMINO-2-ARYL-OXAZO-LOS " .

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a 5-trifluoro-acilamino-2-aril-oxazolos.. Estes compostos são úteis para o com bate a determinadas complicações crónicas provocadas por diabetes mzllitus (por exemplo, cataratas, retinipatia e neuropatia diabéticas). A presente invenção refere-se também a composições farmacêuticas que contem os referidos compostos e ã utilização destes compostos para o tratamento de complicações provocadas por diabetes mellitus.The present invention relates to 5-trifluoro-acylamino-2-aryl-oxazoles. These compounds are useful for the control of certain chronic complications caused by diabetes mellitus (e.g., diabetic cataracts, retinipathy and neuropathy). The present invention also relates to pharmaceutical compositions containing said compounds and to the use of such compounds for the treatment of complications caused by diabetes mellitus.

As tentativas anteriores para se obter agentes antidiabéticos orais novos e melhorados têm envolvido, na maioria dos casos, um objectivo para a síntese de novos compostos que façam baixar os níveis de açúcar no sangue. Mais recentemente têm sido conduzidos vários estudos relativos ao efeito de vários compostos orgânicos para a prevenção ou para a suspen são de determinadas complicações crónicas do diabetes, como ca-. taratas, retinipatia e neuropatia diabéticas, etx.. Por exemplo, 1 N. tPrevious attempts to obtain novel and improved oral antidiabetic agents have in most cases involved a goal for the synthesis of novel compounds which lower blood sugar levels. More recently, several studies have been conducted on the effect of various organic compounds on the prevention or sus- pension of certain chronic complications of diabetes, such as ca-. diabetic retinopathy and neuropathy, etx .. For example, 1 N. t

K. Sestanj et al. na Patente US 3 821 383 descrevem que determi nados inibidores da redutase de aldose como o ácido 1,3-dioxo--lH-benz[d,e]isoquinolina-2(3H)-acético e alguns seus derivados pr+oximos são úteis para estas finalidades embora não se tenha verificado qualquer acgão hipoglicémica. Estes compostos funcio nam por inibição da actividade da enzima redutase de aldose, a qual é principalmente responsável pela catálise da redução de aldose (como a glucose e a galactose) para dar os respectivos polióis (como o sorbitol e o galactitol) no corpo humano. Deste modo, evitam-se ou reduzem-se acumulações indesejadas de galac-ticol no cristalino de pacientes galactosémicos e de sorbitol no cristalino, na retina e do sistema nervoso periférico e no rim de pacientes diabéticos. Como resultado, estes compostos com batem determinadas complicações crónicas do diabetes, incluindo as de natureza oftalmológica, uma vez que é já sabido da técnica anterior que a presença de polióis no cristalino provoca a formação de cataratas e a perda concomitante de limpidez deste.K. Sestanj et al. in U.S. Patent 3,821,383 disclose that certain aldose reductase inhibitors such as 1,3-dioxo-1H-benz [d, e] isoquinoline-2 (3H) -acetic acid and some of its further derivatives are useful for these purposes although no hypoglycemic event has occurred. These compounds function by inhibiting the activity of the aldose reductase enzyme, which is primarily responsible for aldose reduction catalysis (such as glucose and galactose) to give the respective polyols (such as sorbitol and galactitol) in the human body. In this way, unwanted accumulations of galactopic in the lens of galactosemic and sorbitol patients in the lens, retina and peripheral nervous system and in the kidney of diabetic patients are avoided or reduced. As a result, these compounds bind to certain chronic complications of diabetes, including those of an ophthalmic nature, since it is known in the prior art that the presence of polyols in the lens causes cataracts to form and the concomitant loss of clarity thereof.

No pedido de Patente Japonesa 77105, publicado em 14 de Outubro de a987, da Hohto Pharmaceutical KK, refe-rem-se inibidores da redutase de aldose da fórmulaIn Japanese Patent Application 77105, published October 14, 1987, from Hohto Pharmaceutical KK, alluded reductase inhibitors of formula

RR

TSTTST

NHCOOCELC,Hc 2 6 5 1 „ 2 -em que R e hidrogénio, alquilo-C^-C^ ou fenilo e R e hidrogénio, alquilo-C^-C^, aralquilo ou aralcenilo com 8 ou menos átomos de carbono, ou fenilo opcionalmente substituído por alquiloNHCOOCELC, Hc 2 6 5 1 2 2 wherein R 1 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or phenyl and R 2 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, aralkyl or aralkenyl having 8 or fewer carbon atoms, or phenyl optionally substituted by

-C -C <_1 c4.-C? C?

Sumário da Invenção A presente invenção refere-se a compostos daSummary of the Invention The present invention relates to compounds of the invention.

fórmula: Rformula: R

Ar- -NHCOCF3 2Ar -NHCOCF 3

II

e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis em que Ar é naftalenilo, 4-cloro-l-metoxi-2-naftalenilo, piridi nilo, 6-cloro-3-piridinilo, 2-metil-3-tiopiridinilo, fenilo, ni trofenilo, hidroxifenilo, flúorofenilo, difluorofenilo, clorofe nilo, diclorofenilo, 5-cloro-2-nitrofenilo, bromofenilo, dibro-mofenilo, 5-bromo-2-clorofenilo, iodofenilo, di-iodofenilo, tri -iodofenilo, trifluorometilfenilo, alquil-C^-C^-fenilo, 3-fluo-ro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, fenoxifenilo, alcoxi-C^-C^-fenilo, 3,5-dibromo-2-metoxifenilo, 3,5-di-iodo-2-metoxifenilo, cicloalquil-Cg-Cg-alcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção central de alco-xi, fenilalcoxifenilo ou alcoxi-C^-C^-fenilalcoxifenilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção central de alcoxi, 2-hidroxi-2-feniletoxifenilo, piridinilalcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alcoxi, tiazolilalcoxifenilo ou 4-metiltiazolilalcoxifenilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alcoxi, benzoilalcoxifenilo com ura máximo de três átomos de carbono na fracção de alcoxi, alquil-C^-C^-tiofenilo, 2-cloro-5-mrtiltiofe nilo, alcano-C^-C^-sulfonilfenilo ou fenilalquiltiofenilo ou fe nilalcanossulfonilfenilo em cada caso com um máximo de três ãto mos de carbono na fracção central alifática; e R é hidrogénio, alquilo-C^-C^ ou alquil-C^--C^-tioalquilo ou alcano-C^-C^-sulfonilo em cada caso com um má ximo de três átomos de carbono na fracção de alquilo de ligação.and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof wherein Ar is naphthalenyl, 4-chloro-1-methoxy-2-naphthalenyl, pyridinyl, 6-chloro-3-pyridinyl, 2-methyl-3-thiopyridinyl, phenyl, diphenyl, hydroxyphenyl, hydroxyphenyl, hydroxyphenyl, difluorophenyl, difluorophenyl, chlorphenyl, dichlorophenyl, 5-chloro-2-nitrophenyl, bromophenyl, dibromophenyl, 5-bromo-2-chlorophenyl, iodophenyl, diiodophenyl, triiodophenyl, trifluoromethylphenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 5-chloro-2-methylphenyl, phenoxyphenyl, C1 -C4 -alkoxyphenyl, 3,5-dibromo -2-methoxyphenyl, 3,5-diiodo-2-methoxyphenyl, cycloalkyl-C--C--alkoxyphenyl having a maximum of three carbon atoms in the central moiety of alkoxy, phenylalkoxyphenyl or C1- phenylalkoxyphenyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the central moiety of alkoxy, 2-hydroxy-2-phenylethoxyphenyl, pyridinylalkoxyphenyl having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy, thiazolylalkoxyphenyl or 4-methyl moiety in each case having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy, benzoylalkoxyphenyl moiety having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy, C1 -C4 alkylthiophenyl, 2-chloro-5-methylthiophenyl, C1 -C4 alkanesulfonylphenyl or phenylalkylthiophenyl or phenylalkanesulfonylphenyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the aliphatic central moiety; and R3 is hydrogen, C1 -C4 -alkyl or C1 -C4 -alkylthioalkyl or C1 -C4 -alkanesulfonyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the alkyl moiety of Link.

Numa forma de concretização preferida da presente invenção, R é hidrogénio ou alquil-C^-C^-tioalquilo ou al cano-C^-C^-sulfonilalquilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alquilo de ligação. De forma es pecialmente preferida, R é alquil-C^-C^-tioalquilo ou alcano--Ci-C4-sulfonilalquilo e Ar i 4-metiltiazolilalcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alquilo.In a preferred embodiment of the present invention, R 2 is hydrogen or C 1 -C 4 -alkylthioalkyl or C 1 -C 4 -alkylsulfonylalkyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the linking alkyl moiety . Particularly preferred, R is C 1 -C 4 -alkylthioalkyl or C 1 -C 4 -alkanesulfonylalkyl and Ar 4 -methylthiazolylalkoxyphenyl having a maximum of three carbon atoms in the alkyl moiety.

Numa outra forma de concretização preferida , da presente invenção, R é hidrogénio e Ar é fluorofenilo, di- 3In another preferred embodiment of the present invention, R is hydrogen and Ar is fluorophenyl, di

fluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromo fenilo, iodefenilo, di-iodofenilo ou tri-iodofenilo.fluorophenyl, chlorophenyl, dichlorophenyl, bromophenyl, dibromophenyl, iodophenyl, di-iodophenyl or tri-iodophenyl.

Numa outra forma de concretização preferida da presente invenção, R é hidrogénio e Ar ê alcoxi-C^-C^-fenilo, cicloalquil-C^-Cg-alcoxifenilo, fenilalcoxifenilo, alcoxi-C^--C^-fenilalcoxifenilo, piridinilalcoxifenilo, tienilalcoxifeni-lo, 4-metiltiazolilalcoxifenilo ou benzoilalcoxifenilo ou al-quil-C^-C^-tiofenilo, alcano-C^-C^-sulfonilfenilo, fenilalquil-tiofenilo ou fenilalcanossulfonilfenilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção central alifática.In another preferred embodiment of the present invention, R 2 is hydrogen and Ar is C 1 -C 4 -alkoxy-phenyl, C 1 -C 6 -cycloalkyl-alkoxyphenyl, phenylalkoxyphenyl, C 1 -C 4 -alkoxyphenylalkoxyphenyl, pyridinylalkoxyphenyl, thienylalkoxyphenyl, 4-methylthiazolylalkoxyphenyl or benzoylalkoxyphenyl or C1 -C4 -alkylphenyl, C1 -C4 -alkanesulfonylphenyl, phenylalkylthiophenyl or phenylalkanesulfonylphenyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the central aliphatic.

Numa outra forma de concretização preferida da presente invenção, R é hidrogénio e Ar é 2-naftalenilo, 4--cloro-metoxi-2-naftalenilo, 6-cloro-3-piridinil, 2-metil-3-tioh-piridinilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 5-cloro-2-nitrofenilo, 5--cloro-2-nitrofenilo, 5-bromo-2-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilf§ nilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 3,5-dibromo -2-metoxifenilo, 3,5-di“iodo-2-metoxifenilo, 2-hidroxi-2-fenil-etoxifenilo ou 2-cloro-5-metiltiofenilo.In another preferred embodiment of the present invention, R is hydrogen and Ar is 2-naphthalenyl, 4-chloro-methoxy-2-naphthalenyl, 6-chloro-3-pyridinyl, 2-methyl-3-thiohpyridinyl, phenyl , 4-hydroxyphenyl, 5-chloro-2-nitrophenyl, 5-chloro-2-nitrophenyl, 5-bromo-2-chlorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, chloro-2-methylphenyl, 3,5-dibromo-2-methoxyphenyl, 3,5-diiodo-2-methoxyphenyl, 2-hydroxy-2-phenylethoxyphenyl or 2-chloro-5-methylthiophenyl.

Entre os compostos preferidos da presente invenção incluem-se os seguintes: N-[2-(4-clorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-(2-(4-metil-5-tiazolil)-etoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2--trifluoroacetamida; N-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri--fluoroacetamida; N-[2-(2,4-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N- [2-(2-bromofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-(2-ciclo-hexiletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoro acetamida; N-[2-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; , N-[2-naftalenil-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 4 τPreferred compounds of the present invention include the following: N- [2- (4-chlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4- (2- (4-methyl-5-thiazolyl) -ethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (2,4-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (2-bromophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4- (2-cyclohexylethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (5-chloro-2-nitrophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; , N- [2-naphthalenyl-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 4 τ

N-[2-(4-cloro-l-metoxi-2-naftalenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(2-cloro-5-metiltiofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroace-tamida; e N-[2-(3,5-diiodo-2-metoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroace-tamida.N- [2- (4-chloro-1-methoxy-2-naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (2-chloro-5-methylthiophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; and N- [2- (3,5-diiodo-2-methoxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide.

Entre os compostos específicos da presente in venção incluem-se os seguintes: N-[2-(4-(trifluorometil)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroace-tamida; N-[2-(4-cianofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida;Specific compounds of the present invention include the following: N- [2- (4- (trifluoromethyl) phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4-cyanophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide;

N-[2-(2,3-di-hidro-[4H-1]-6-benzopiranil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri fluoroacetamida; N-[2-(2,3-di-hidro-5-benzofuranil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoro-acetamida; N-[2-(3,4-metilenodioxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroaceta-mida; N-[2-(3,4-etilenodioxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(l-naftalenil-5-oxazolil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida ; N-[2-(1,2,3,4-tetra-hidro-5-naftalenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri-fluoroacetamida ?N- [2- (2,3-dihydro- [4H-1] -6-benzopyranyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (2,3-dihydro-5-benzofuranyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (3,4-methylenedioxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (3,4-ethylenedioxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (1-naphthalenyl-5-oxazolyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-5-naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide;

N-[2-(1,2,3,4-tetra-hidro-6-naftalenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri-fluoroacetamida; N-[2-(4-metilsulfinil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-metilsulfonilfenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; e N-[2-(2-metoxi-l-(trifluorometil)-5-naftalenil)-5-oxazolil]--2,2,2-trifluoroacetamida. A presente invenção refere-se também a uma composição farmacêutica para o tratamento de complicações crõni cas associadas com o diabetes que contém um composto da fórmula I ou um seu sal de adição de base farmaceuticamente aceitável • numa quantidade eficaz para evitar ou aliviar estas complicações 5N- [2- (1,2,3,4-tetrahydro-6-naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4-methylsulfinyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4-methylsulfonylphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; and N- [2- (2-methoxy-1- (trifluoromethyl) -5-naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide. The present invention also relates to a pharmaceutical composition for the treatment of chronic complications associated with diabetes containing a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable base addition salt thereof in an amount effective to prevent or alleviate these complications.

As composições específicas e preferidas da presente invenção contêm os compostos específicos e preferidos anteriormente referidos . A presente invenção refere-se também a um método para o tratamento de um paciente diabético a fim de evitar ou aliviar as complicações crónicas que esse paciente possa sofrer que compreende a administração a esse paciente diabético de uma quantidade de um composto da fórmula I ou de um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável eficaz para evitar ou ali viar as referidas complicações.The specific and preferred compositions of the present invention contain the specific and preferred compounds discussed above. The present invention also relates to a method for the treatment of a diabetic patient in order to avoid or alleviate the chronic complications that such patient may suffer comprising administering to said diabetic patient an amount of a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable addition salt thereof effective to prevent or alleviate said complications.

Descrição pormenorizada da invenção 0 esquema reaccional seguinte ilustra a prepa ração dos compostos da presente invenção *- ArCOClDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The following reaction scheme illustrates the preparation of the compounds of the present invention: - ArCOCl

ArCOOHArCOOH

H IIIH III

•II \• II \

0 R0 R

''''

H VH V

H oH o

66

IV ϊIR

De acordo com o processo utilizado para a pre paração dos compostos da presente invenção, converte-se uma ami da da fórmula IV ou um nitrilo da fórmula V de um ácido carboxí lico substituido apropriadamente, em que Ar e R possuem os significados anteriormente definidos, por meio de um reagente ou uma mistura de reagentes que seja um ácido protónico forte, nos compostos em epígrafe da fórmula I. Os referidos reagentes que podem ser úteis para esta transformação podem incluir ácido tri fluoroacético/anidrido trifluoroacético, polifosfatos e semelhan tes e podem ser utilizados na presença ou na ausência de um sol vente inerte perante os reagentes. Para esta fase é preferida uma mistura de ácido trifluoroacético/anidrido trifluoroacético sem solvente adicional. Estas reacções podemser levadas a efeito a uma temperatura que esteja no intervalo desde cerca de-20° C e o ponto de ebulição do reagente ou do solvente utilizado, e é de preferência conduzida a uma temepratura situada no interva lo desde cerca de 0°C até cerca de 25°C.According to the process used for the preparation of the compounds of the present invention, an amine of the formula IV or a nitrile of the formula V of an appropriately substituted carboxylic acid, wherein Ar and R have the abovementioned meanings, by means of a reagent or a mixture of reagents which is a strong protonic acid, into the title compounds of the formula I. Said reagents which may be useful for this transformation may include trifluoroacetic acid / trifluoroacetic anhydride, polyphosphates and the like and may be used in the presence or absence of an inert solvent towards the reactants. For this phase a mixture of trifluoroacetic acid / trifluoroacetic anhydride without additional solvent is preferred. These reactions may be carried out at a temperature in the range of from about -20 ° C and the boiling point of the reagent or solvent used, and is preferably conducted at a temperature in the range of from about 0 ° C to about 25 ° C.

0 isolamento do produto pretendido I pode ser efectuado abafando a reacção, de preferência com água ou com uma mistura de água e gelo, e separando em seguida o produto da rea cção bruto por filtração do precipitado sólido resultante ou por extracção dos produtos da reacção num solvente orgânico adequado que pode ser em seguida evaporado para dar os referidos produtos da reacção brutos. Pode purificar-se adicionalmente por cristalização/recristalização a partir de um sistema de solventes adequado ou por métodos cromatogrãficos.The insulation of the desired product I can be effected by quenching the reaction, preferably with water or a mixture of water and ice, and then separating the crude reaction product from the resulting solid precipitate by filtration or extraction of the reaction products into a organic solvent which can then be evaporated to give the said crude reaction products. It may further be purified by crystallization / recrystallization from a suitable solvent system or by chromatographic methods.

As matérias primas constituídas por amidas de ácidos carboxílicos substituídos de modo apropriado da fórmula IV podem ser facilmente preparadas a partir dos ésteres correspondentes da fórmula III por tratamento destes num solvente iner te perante o meio reaccional com gás amoníaco ou com amónia aquo sa. A reacção è levada a efeito num solvente orgânico como por exmeplo um álcool inferior, éteres dialquílicos inferiores. Ν,Ν-dialquilaminas inferiores ou hidrocarbone 7The appropriately substituted carboxylic acid amides of formula IV may be readily prepared from the corresponding esters of formula III by treating them in a solvent which is inerted with the reaction medium with ammonia gas or aqueous ammonia. The reaction is carried out in an organic solvent such as, for example, a lower alcohol, lower dialkyl ethers. Ν, Ν-lower dialkylamines or hydrocarbons

tos aromáticos ou não aromáticos. Um solvente preferido para es te fim é o metanol. Em geral utilizam-se quantidades de amónia ou de amoníaco equimolares ou em excesso e efectua-se a reacção a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca do ponto de ebulição do solvente utilizado durante um período desde cerca de uma hora até cerca de 72 horas. Na prática, conduz-se a reacção usando dois a dez equivalentes de amónia ou amoníaco ã temperatura ambiente durante um período de 6 a 48 horas.aromatic or non-aromatic. A preferred solvent for this purpose is methanol. Generally, amounts of ammonia or ammonia are used in excess or equimolar and the reaction is carried out at a temperature from about 0 ° C to about the boiling point of the solvent used for a period of from about one hour to about 72 hours. In practice, the reaction is conducted using two to ten equivalents of ammonia or ammonia at room temperature for a period of 6 to 48 hours.

Os ésteres da fórmula III usados como matérias primas no processo anterior são facilmente preparados por vários métodos descritos na literatura científica e familiares para os especialistas na matéria. Por exemplo, a reacção de um cloreto de ácido carboxílico da fórmula II (preparado a partir de um ácido arilcarboxílico adequado por métodos conhecidos) com um éster de um ácido aminado substituído ou não substituído pode dar os ésteres intermediários pretendidos da fórmula III com bom rendimento. As reacções podem ser levadas a efeito em solventes inertes perante o meio reaccional como por exemplo hi-drocarbonetos halogenados, hidrocarbonetos aromáticos, éteres, etc., na presença ou na ausência de uma base adequada (aceitador de ácido) a temperaturas desde cerca de -78°C até cerca do ponto de ebulição do solvente utilizado e por períodos desde cer ca de uma hoar até cerca de 72 horas. De preferência, a reacção é conduzida em dicloreto de metileno empregando trietilamina co mo base (aceitador de ácido) e agitando os componentes da reacção até um máximo de 8 horas a uma temperatura desde cerca de 0°C até cerca de 25°C. Outros métodos disponíveis para a preparação dos referidos intermediários da fórmula III descritos na literatura química incluem a reacção de um acido aromático ac-tivado (por exemplo um anidrido de ácido ou um anidrido misto) com um ácido aminado ou um éster de um ácido aminado adequado e a benzoilação de Schotten-Baumann de um éster de um ácido amina do adequado.The esters of formula III used as raw materials in the foregoing process are readily prepared by various methods described in the scientific literature and familiar to those skilled in the art. For example, reaction of a carboxylic acid chloride of formula II (prepared from a suitable arylcarboxylic acid by known methods) with an ester of a substituted or unsubstituted amino acid may give the desired intermediate esters of formula III in good yield . The reactions may be carried out in solvents inert to the reaction medium such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc., in the presence or absence of a suitable base (acid acceptor) at temperatures from about- 78 ° C to about the boiling point of the solvent used and for periods from about 1 hour to about 72 hours. Preferably, the reaction is run in methylene dichloride employing triethylamine as the base (acid acceptor) and stirring the reaction components for up to 8 hours at a temperature from about 0øC to about 25øC. Other methods available for the preparation of said intermediates of formula III described in the chemical literature include reacting an activated aromatic acid (for example an acid anhydride or a mixed anhydride) with an appropriate amino acid or ester of a suitable amino acid and the benzoylation of Schotten-Baumann from an ester of an appropriate amine acid.

De modo semelhante, os nitrilos de fórmula V * adequados descritos no início desta secção podem também ser pre . parados a partir do ácido aromático, do cloreto do ácido aromã- 8Similarly, suitable nitriles of formula V * described at the beginning of this section may also be pre. from the aromatic acid, the acid chloride of

tico ou do ácido activado (por exemplo anidrido misto) apropria do e do amino-nitrilo apropriado. Alguns dos intermediários úteis para a presente invenção são descritos na literatura (por exemplo J. -P. Pleury e A. Baysong, Bulletin de la Societe Chi-mique de France, (1969) , 4102-4108; A.J. Crovetti, Patente US 3 457 294).active acid (for example mixed anhydride) and the appropriate amino nitrile. Some of the intermediates useful for the present invention are described in the literature (for example J.P. Pleury and A. Baysong, Bulletin of the Societe Chiquique de France, (1969), 4102-4108, AJ Crovetti, US Pat. 457-294).

Por fim, as mãtérias primas necessárias para a preparação dos compostos da fórmula II são compostos conhecidos que estão disponíveis no comércio ou são descritos na literatura ou então podem fãcilmente ser sintetizados pelos especia listas na matéria a partir de reagentes químicos comuns usando métodos conhecidos da síntese orgânica. Por exemplo, o cloreto de 4-clorobenzoilo pode ser fãcilmente preparado a partir do ãci do 4-clorobenzoilo, que é um produto conhecido, por exemplo por acção de cloreto de tionilo em tolueno sob refluxo. Pode purifi car-se o produto obtido por métodos como cromatografia em coluna de gel de sílica ou semelhantes, para além dos procedimentos normais de recristalização.Finally, the raw materials necessary for the preparation of the compounds of the formula II are known compounds which are available commercially or are described in the literature or may be readily synthesized by those skilled in the art from ordinary chemical reagents using known methods of synthesis organic. For example, 4-chlorobenzoyl chloride can be readily prepared from 4-chlorobenzoyl acyl, which is a known product, for example by the action of thionyl chloride in refluxing toluene. The product obtained may be purified by methods such as silica gel column chromatography or the like, in addition to standard recrystallization procedures.

As pressões de trabalho das reacções anteriores não são geralmente críticas, a menos que seja dada qualquer indicação em contrário. Vão em geral desde cerca de 0,5 até cer ca de 2 atmosferas, usando-se de preferência a pressão atmosférica (isto é, cerca de uma atmosfera).The working pressures of the foregoing reactions are not generally critical, unless otherwise indicated. They will generally range from about 0.5 to about 2 atmospheres, preferably using atmospheric pressure (i.e., about one atmosphere).

As bases que são usadas como reagentes na pre sente invenção para a preparação de sais de bases farmaceutica-mente aceitáveis são as que formam sais de bases não tóxicos com os compostos N-[5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamidas substi tuidas em 2 descritos, como por exemplo N-[2,3,4-diclorofenil)--5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida. Estes sais não tóxicos com bases referidos incluem os derivados de catiões farmaceuti-camente aceitáveis como sódio, potássio, cálcio, magnésio, etc., bem como bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis como eti-lenodiamina, dietanolamina, etc.. Estes sais podem ser prepara-• dos por tratamento do composto N-[5-oxazolil]-2,2,2-trifluoro-. acetamida substituída em 2 referido com uma solução alcanólica 9 inferior do alcõxido metálico pretendido e evaporando em seguida a solução resultante ã secura. Em alternativa, podem também ser preparados por tratamento das referidas 2,2,2-trifluoroace-tamidas com uma solução aquosa do catião farmaceuticamente acei tãvel pretendido e evaporação da solução resultante ã secura, de preferência sob pressão reduzida. Em qualquer dos casos devem empregar-se quantidades estequiométricas dos reagentes a fim de assegurar que a reacção se completa e que se atinjam os rendimentos máximos do sal final pretendido.The bases which are used as reagents in the present invention for the preparation of pharmaceutically acceptable base salts are those which form non-toxic base salts with the unsubstituted N- [5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamides described in 2, such as N- [2,3,4-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide. Such non-toxic salts with bases include the pharmaceutically acceptable derivatives of sodium, potassium, calcium, magnesium, etc., as well as pharmaceutically acceptable organic bases such as ethylenediamine, diethanolamine, etc. These salts can be prepared by the addition of a pharmaceutically- By treatment of the compound N- [5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoro-. acetamide derivative thereof with a lower alkanolic solution of the desired metal alkoxide and evaporating the resulting solution thereafter. Alternatively, they may also be prepared by treating said 2,2,2-trifluoroacetamides with an aqueous solution of the desired pharmaceutically acceptable cation and evaporating the resulting solution, preferably under reduced pressure. In any case stoichiometric quantities of the reactants should be employed to ensure that the reaction is complete and that the maximum yields of the desired final salt are reached.

Os compostos da fórmula I e os seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis (em seguida designados também por ingredientes activos da presente invenção) estão fãcil-mente adaptados ã utilização terapêutica como inibidores da re-dutase de aldose para o combate de determinadas complicações crónicas do diabetes, tendo em conta a respectiva capacidade pa ra reduzirem os níveis de sorbitol no cristalino e nos nervos periféricos (por exemplo o nervo ciático) em pacientes diabéticos. Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos afectados (incluindo seres humanos) por vias de administração oral, tópica ou parenteral. Em geral, estes compostos são normalmente administrados em dosagens na gama desde cerca de 0,50 mg até cerca de 100 mg por quilograma de pe so corporal por dia, se bem que ocorram necessariamente variações de função do peso e do estado do paciente que se pretende tratar e da via de administração particular escolhida.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable addition salts (hereinafter also referred to as active ingredients of the present invention) are readily adapted to therapeutic use as aldose re-ductase inhibitors for the control of certain chronic complications of diabetes , taking into account their ability to reduce levels of sorbitol in the lens and peripheral nerves (eg the sciatic nerve) in diabetic patients. The active compounds of the present invention may be administered to affected mammals (including humans) via oral, topical or parenteral administration. In general, these compounds are usually administered at dosages in the range of from about 0.50 mg to about 100 mg per kilogram of body weight per day, although variations in the function of weight and condition of the patient occurring there necessarily occur. and the particular route of administration chosen.

Estes compostos podem ser administrados isoladamente ou em combinação com substâncias veiculares farmaceuticamente aceitáveis pelas várias vias anteriormente indicadas, e esta administração pode ser levada a efeito em dosagens simples ou múltiplas. Mais em particular, os compostos activos da presente invenção podemser administrados numa ampla variedade de formas de dosagem diferentes, isto é, podem ser combinados com várias susbtâncias veiculares inertes farmaceuticamente acei tãveis sob a forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trocis-cos, rebuçados, põs, pulverizações, suspensões aquosas, soluções 10These compounds may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable carrier substances by the various routes previously indicated, and this administration may be carried out in single or multiple dosages. More in particular, the active compounds of the present invention may be administered in a wide variety of different dosage forms, i.e., they may be combined with various pharmaceutically acceptable inert carrier substances in the form of tablets, capsules, lozenges, troches, candies , powders, sprays, aqueous suspensions, solutions 10

injectãveis, elixires, xaropes, etc.. As substâncias veiculares a considerar incluem diluentes sólidos ou extensores, meios aquo sos estéreis e vários solventes orgânicos não tóxicos. Em geral, os compostos activos da presente invenção, devem estar presentes nas formas de dosagem em niveis de concentração desde cerca de 0,5% até cerca de 90% em peso da composição total a fim de proporcionar a unidade de dosagem pretendida.injectables, elixirs, syrups, etc. The carrier substances to be considered include solid or extenders, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents. In general, the active compounds of the present invention should be present in the dosage forms at concentration levels of from about 0.5% to about 90% by weight of the total composition in order to provide the desired dosage unit.

Para a administração oral podem empregar-se comprimidos contendo vários excipientes como por exemplo citrato de sódio, carbonato de cálcio e fosfato de cálcio em conjunto com vários desintegrantes como por exemplo amido e de preferência amido de batata ou de mandioca, ácido algínico e determi nados silicatos complexos, em conjunto com ligantes como por-exemplo polivinilpirrolidona, gelatina ou acácia. Adicionalmente, o emprego de lubrificantes é frequentemente muito útil para a preparação de comprimidos, como por exemplo estearato de magnésio, lauril-sulfato de sódio e talco.Podem também empregar-se composições sólidas de tipo semelhante como diluentes sólidos em cápsulas de gelatina branda ou dura; os materiais preferidos para esse fim incluem também os polietileno-glicois de peso molecular elevado. Quando se pretendem suspensões aquosas e/ou eli xires para a administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários edulcorantes ou aromatizantes, corantes ou pigmentos e, se pretendido, emulsionantes e/ou suspensores bem como, em conjunto com diluentes como água, etanol, propileno--glicol, glicerina e várias combinações destes agentes.For oral administration, tablets containing various excipients such as sodium citrate, calcium carbonate and calcium phosphate may be used together with various disintegrants such as starch and preferably potato or manioc starch, alginic acid and detergents complex silicates, together with binders such as for example polyvinylpyrrolidone, gelatin or acacia. In addition, the use of lubricants is often very useful for the preparation of tablets, for example magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc. Solid compositions of a similar type may also be employed as solid diluents in soft gelatin capsules or hard; the preferred materials for this purpose also include the high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active ingredient may be combined with various sweeteners or flavorings, colorants or pigments and, if desired, emulsifiers and / or suspenders as well as, together with diluents such as water, ethanol, propylene glycol, glycerin and various combinations of these agents.

Para a administração parenteral podem preparar-se soluções dos compostos activos da presente invenção, tomando em consideração a solubilidade do composto ou do sal a uti lizar. Deste modo, podem empregar-se soluções em óleo de sésamo ou de amendoim ou em propileno-glicol aquoso ou em N,N-dimetil-formamida bem como soluções aquosas estéreis. Estas soluções aquosas podem ser tamponizadas de modo adequado se necessário e o diluente líquido é, em primeiro lugar, tornado isotõnico com \ salina ou flucose suficiente. Estas soluções aquosas particula- 11For parenteral administration solutions of the active compounds of the present invention may be prepared taking into account the solubility of the compound or salt to be used. Thus, solutions in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol or N, N-dimethylformamide may be employed as well as sterile aqueous solutions. These aqueous solutions may be suitably buffered if necessary and the liquid diluent is first rendered isotonic with sufficient saline or fluctuation. These particulate aqueous solutions

res são especialmente adequadas para injecções intravenosas, in tramusculares, subcutâneas e intraperitoneais. Nestes casos, os meios aquosos estéreis empregados são todos facilmente obteníveis por técnicas normais bem conhecidas dos especialistas na matéria. Adicionalmente, é possível administrar os compostas to picamente por meio de uma solução oftálmica apropriada (por exem pio de 0,5 a 2,0%) aplicada sob a forma de gotas nos olhos. A utilidade dos compostos da presente invenção como agentes para o combate ãs complicações diabéticas crónicas pode ser prevista medindo a respectiva capacidade para (1) inibir a actividade enzimãtica de redutase de aldose isolada;(2) reduzir ou inibir a acumulação de solbitol no nervo ciático e no cristalino de ratos estreptozotocinizados agudamente (isto é, diabéticos); (3) inverter níveis já elevados de sorbitol no ner vo ciático e no cristalino de ratos com diabetes crónico induzi da por estreptozotocina; (4) evitar ou inibir a formação de ga-lactitol no cristalino de ratos galactosêmicos agudos e/ou (5) atrasar a formação de cataratas e reduzir a gravidade da opaci-ficação do cristalino em ratos galactosêmicos crónicos.are particularly suitable for intravenous, intramuscular, subcutaneous and intraperitoneal injections. In these cases, the sterile aqueous media employed are all readily obtainable by standard techniques well known to those skilled in the art. In addition, it is possible to administer the compounds in an appropriate ophthalmic solution (for example 0.5 to 2.0%) applied as eye drops. The utility of the compounds of the present invention as agents for combating chronic diabetic complications can be predicted by measuring their ability to (1) inhibit the enzymatic activity of aldose alone reductase, (2) reduce or inhibit the accumulation of solbitol in the sciatic nerve and in the lens of acutely streptozotocinized (ie, diabetic) rats; (3) reversing already high levels of sorbitol in the nervitic and crystalline rats of chronic diabetes induced by streptozotocin; (4) preventing or inhibiting the formation of ga-lactitol in the lens of acute galactosemic rats and / or (5) delaying the formation of cataracts and reducing the severity of lens opacification in chronic galactosemic rats.

Os exemplos que se seguem destinam-se a ilustrar a preparação do composto da presente invenção. Os pontos de fusão indicados não estão corrigidos.The following examples are intended to illustrate the preparation of the compound of the present invention. The melting points indicated are not corrected.

Exemplo 1 N-[2-(4-clorofenil)-5-oxazolil-2,2,2-trifluoroacetamida A. N-(4-clorobenzoil)-aminoacetato de metiloExample 1 N- [2- (4-chlorophenyl) -5-oxazolyl-2,2,2-trifluoroacetamide A. Methyl N- (4-chlorobenzoyl) aminoacetate

Submeteu-se a refluxo uma mistura de 7,8 g (0,05 mol) de ácido p-clorobenzoico, 50 ml de SOC^ e 50 ml de tolueno durante uma hora, adicionou-se uma nova quantidade de 50 ml de SOCI2 e continuou-se o aquecimento durante mais uma ho ra. Concentrou-se a solução homogénea sob vácuo e destilou-se » . em mistura azeotrõpica com tolueno (2 x 50 ml). Suspendeu-se o 12A mixture of 7.8 g (0.05 mol) of p-chlorobenzoic acid, 50 ml of SOCl and 50 ml of toluene was refluxed for one hour, a further quantity of 50 ml of SOCl 2 and heating was continued for another hour. The homogenous solution was concentrated under vacuum and distilled. in azeotrope with toluene (2 x 50 ml). Suspended 12

resíduo em 50 ml de CH2C12 e adicionou-se a uma solução de éster metílico de glicina (preparado a partir de cloridrato de és ter metílico de glicina (18,75 g, 0,15 mol) e 7,6 g (0,075 mole) de trietilamina em 100 ml de CH2C12 a 0°C durante aproximadamen te 10 minutos). Após aquecer para. 25°C e agitar durante mais 30 minutos, filtrou-se a solução e concentrou-se o filtrado até ob ter um solido. Por cristalização a partir de acetato de etilo/ hexano quente obteve-se o composto em epígrafe, 7,6 g (67 %), p.f. 113-114°C; MS(%): 229, 227, 195, 168, 155, 139, (100), 111. B. ClorobenzoilaminoacetamidaThe residue was dissolved in 50 ml of CH2 Cl2 and added to a solution of glycine methyl ester (prepared from glycine methyl ester hydrochloride (18.75 g, 0.15 mol) and 7.6 g (0.075 mole) of triethylamine in 100 ml of CH2 Cl2 at 0 ° C for about 10 minutes). After heating to. 25 ° C and stir for a further 30 minutes, the solution was filtered and the filtrate was concentrated to a solid. Crystallization from hot ethyl acetate / hexane afforded the title compound, 7.6 g (67%), m.p. 113-114 ° C; MS (%): 229, 227, 195, 168, 155, 139, (100), 111. B. Chlorobenzoylaminoacetamide

Tratou-se uma solução do composto em epígrafe do Exemplo IA (7,5 g, 0,033 mol) em 250 ml de metanol anidro com NH3 gasoso durante uma hora a 25°C, em seguida agitou-se durante mais 48 horas a 48°C sob atmosfera de N2· Separou-se um sõli do branco, 1,5 g (p.f. 193-195) e obteve-se por concentração do filtrado uma segunda fracção (5,1 g, p.f. 188-190 C). As duas fracções eram idênticas por cromatografia em camada fina (CCF) (Rf 0,25, 1 CH3OH: 9 CH2C12); MS(%): 214, 212.A solution of the title compound of Example 1A (7.5 g, 0.033 mol) in 250 ml of anhydrous methanol was treated with gaseous NH 3 for one hour at 25øC, then stirred for another 48 hours at 48ø Under nitrogen. A white solid, 1.5 g (mp 193-195) was obtained, and a second fraction (5.1 g, mp 188-190 ° C) was obtained by concentrating the filtrate. The two fractions were the same by thin layer chromatography (TLC) (Rf 0.25, 1 CH 3 OH: 9 CH 2 Cl 2); MS (%): 214, 212.

Por um processo semelhante, prepararam-se as seguintes benzoilaminoacetamidas (X, R, rendimento, p.f.):By a similar procedure, the following benzoylaminoacetamides (X, R, yield, m.p.) were prepared:

O RThe R

Η, H, 89%, 182-183°C; (p.f. 183°C - Journal of Pharm. Society of Japan 58, 809-15 (1938), (C.A. 33, 17266); 2.4- dicloro, H, 94%; 3.5- dicloro, H, 91%; 4-(2-(4-metoxifenil)-etoxi), H, 88%, p.f. 198-200°C; 4-metoxi, H, 87%; 4-(1-metil-l-ciclo-hexil)-metoxi), H, 70%, p.f. 75-78°C; 13Δ, H, 89%, 182-183 ° C; (mp 183 ° C - Journal of Pharm. Society of Japan 58, 809-15 (1938), (CA 33, 17266), 2,4-dichloro, H, 94%, 3.5-dichloro, H, 2- (4-methoxyphenyl) ethoxy), H, 88%, mp 198-200 ° C, 4-methoxy, H, 87%, 4- (1-methyl-1-cyclohexyl) methoxy), H , 70%, mp 75-78 ° C; 13

4-fenilmetoxi, Η, 78%, p.f. 205-206°C; 3,4-dicloro, H, 62%, p.f. 210-212°C; 2,6-dicloro, H, 96%, p,f, 240-242°C; 4-benzoilmetoxi, H, 76%, p,f, 140-142°C; 4-(2-piridinil-2)-etoxi, H, 64%, p.f. 173-174°C; 4-(2-feniletil)-tio, H, 99%, p.f. 148-150°C; 4-(2-(4-metiltiazolil-5)-etoxi), 2-metiltioetil, 77%, p.f. 133-135°C;4-phenylmethoxy, Η, 78%, m.p. 205-206 ° C; 3,4-dichloro, H, 62%, m.p. 210-212 ° C; 2,6-dichloro, H, 96%, δ, 240-242 ° C; 4-benzoylmethoxy, H, 76%, m.p. 140-142 ° C; 4- (2-pyridinyl-2) -ethoxy, H, 64%, m.p. 173-174 ° C; 4- (2-phenylethyl) thio, H, 99%, m.p. 148-150 ° C; 4- (2- (4-methylthiazolyl-5) -ethoxy), 2-methylthioethyl, 77%, m.p. 133-135 ° C;

Também foi preparada pelo mesmo método a 6--cloro-3-piridinil-carbonilaminoacetamida, 64%, p.f. 199-201°C (a partir de CH^OH). C. N-[2-(4-clorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamidaAlso prepared by the same method was 6-chloro-3-pyridinylcarbonylaminoacetamide, 64%, m.p. 199-201 ° C (from CH3 OH). C. N- [2- (4-chlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide

Tratou-se uma solução de 6,5 g (0,031 mol) do composto em epígrafe do Exemplo 1B em 60 ml de ácido trifluoro-acético, arrefecido a 0°C, gota a gota com 65 g (0,031 mol) de anidrido trifluoroacético durante um período de 35 minutos, dei xou-se aquecer a 25°C e agitou-se a esta temperatura durante 3 horas. Por concentração sob vácuo obteve-se um xarope que se dissolveu em 250 ml de acetato de etilo, lavou-se com E^O, NaHC03 saturado, E^O e NaCl saturado. Após secagem (MgSO^), con centrou-se a camada orgânica sob vácuo até se obter um sólido de cor beige (8 g). Por recristalização a partir de acetato de etilo/éter de petróleo obteve-se o composto em epígrafe (6,3 g, 70%), p.f. 144-146°C; MS(%): 292, 290, 235, 193, 165, 150, 139, (100), 123, 111;A solution of the title compound of Example 1B (6.5 g, 0.031 mol) in trifluoroacetic acid (60 ml) cooled at 0 ° C was treated dropwise with 65 g (0.031 mol) of trifluoroacetic anhydride a period of 35 minutes, warmed to 25 ° C and stirred at this temperature for 3 hours. Concentration in vacuo gave a syrup which was dissolved in 250 ml of ethyl acetate, washed with Et2 O, saturated NaHCO3, H2 O and saturated NaCl. After drying (MgSO 4), the organic layer was concentrated under vacuum to a beige solid (8 g). Recrystallization from ethyl acetate / petroleum ether afforded the title compound (6.3 g, 70%), m.p. 144-146 ° C; MS (%): 292, 290, 235, 193, 165, 150, 139, (100), 123, 111;

Análise: Calculado para C^HgClF^ti^C^: C, 45,46, H, 2,09, N,9,64 Determinado: C, 45,27, H, 2,07, N, 9,53.Analysis: Calculated for Câ, â,Hâ,,Clâ,ƒFâ,,â,ƒCâ, ...: C, 45.46; H, 2.09; N, 9.64 Found: C, 45.27; H, 2.07; N, 9.53.

Por um procedimento semelhante prepararam-se os compostos seguintes a partir das acetamidas correspondentes (indicam-se entre parêntesis os solventes de recristalização): N-[2-(4-(2-feniletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 79%, p.f. 143-144°C; (éter etílico); Análise: calculado para : C, 60,69, H, 4,02, N, 7,45. Determinado: 14The following compounds were prepared from the corresponding acetamides (recrystallization solvents are indicated in parentheses): N- [2- (4- (2-phenylethoxy) phenyl) -5-oxazolyl] -2 , 2,2-trifluoroacetamide, 79%, mp 143-144 ° C; (ethyl ether); Calc'd for: C, 60.69; H, 4.02; N, 7.45. Found: 14

C, 60,42, Η, 4,07, N, 7,40. N-[2-(4-((1-metilciclo-hexil)-metoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2--trifluoroacetamida, um quarto de hidrato, 82%, p.f. 126-129°C? éter etílico:hexano);C, 60.42, Η, 4.07, N, 7.40. N- [2- (4 - ((1-methylcyclohexyl) methoxy) phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, one quarter hydrate, 82%, mp 126-129ø W? ethyl ether: hexane);

Análise: Calculado para ci9H21F3N2^3* 1/41^0: C 58,99, H 5,66, N 7,24. Determinado: C 59,18, H 5,63, N 7,06. N-[2-(4-metoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 66%, p.f. 141-142°C? (éter etílico:hexano);Analysis: Calculated for C 19 H 21 F 3 N 2 O 3 · 1/414: C, 58.99; H, 5.66; N, 7.24. Found: C 59.18, H 5.63, N 7.06. N- [2- (4-methoxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 66%, m.p. 141-142 ° C; (ethyl ether: hexane);

Análise: Calculado para ¢-^11^91^3^202: C 50,39, H 3,18, N 9,80. Determinado: C 50,34, H 3,70, N 9,71. N-[2-(4-fenilmetoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 20%, p.f. 155-156°C; (éter etílico:hexano);Analysis: Calculated for C 24 H 31 N 3 O 3 ú2O: C 50.39, H 3.18, N 9.80. Found: C 50.34, H 3.70, N 9.71. N- [2- (4-phenylmethoxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 20%, m.p. 155-156 ° C; (ethyl ether: hexane);

Análise: Calculado para ¢13^13^^2^3: C 59,67, H 3,62, N 7,73. Determinado: C 59,85, H 3,64, N 7,70. N-[2-fenil-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 76%, p.f. 152--153°C; (éter etílico:hexano); MS(%): 256, 237, 201, 104, (100). Análise: Calculado para C^H^F2N202: C 51,57, H 2,76, N 10,94. Determinado: C 51,65, H 2,80, N 10,99. N-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 56%, p.f. 125-126°C; (CH2C12:hexano);Calc'd for C 13 H 13 N 2 O 3: C 59.67, H 3.62, N 7.73. Found: C 59.85, H 3.64, N 7.70. N- [2-phenyl-5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 76%, m.p. 152-153 ° C; (ethyl ether: hexane); MS (%): 256, 237, 201, 104, (100). Analysis: Calculated for C 19 H 19 F 2 N 2 O 2: C 51.57, H 2.76, N 10.94. Found: C 51.65, H 2.80, N 10.99. N- [2- (3,4-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 56%, m.p. 125-126 ° C; (CH 2 Cl 2: hexane);

Análise: Calculado para CnH5^2F3N2°2: C 40,64, H 1,55, N 8,62. Determinado: C 45,51, H 1,60, N 8,55. N-[2-(4-benzoilmetoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 57%, p.f. 185-186°C; (acetato de etilo:hexano); MS(%): 390, 271, 255, 239, 105 (100).Analysis: Calculated for C 11 H 25 N 2 F 3 N 2 O 2: C 40.64, H 1.55, N 8.62. Found: C 45.51, H 1.60, N 8.55. N- [2- (4-benzoylmethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 57%, m.p. 185-186 ° C; (ethyl acetate: hexane); MS (%): 390, 271, 255, 239, 105 (100).

Análise: calculado para ; c 58,46, H 3,36, N 7,18;ANALYSIS: Calculated for: Found: C 58.46, H 3.36, N 7.18;

Determinado: C 58,16, H, 3,30, N 7,09. N-[2-(4-(2-piridil)-etoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 72%, p.f. 152-153°C; (acetato de etilo); MS(%): 377, 152, 132, 106 (100).Found: C 58.16, H, 3.30, N 7.09. N- [2- (4- (2-pyridyl) -ethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 72%, m.p. 152-153 ° C; (ethyl acetate); MS (%): 377, 152, 132, 106 (100).

Análise: Calculado para Hi4F3N3°3: C 57,29, H 3,74, N 11,14; Determinado: C 57,06, H 3,^4, N 11,11. N—[2—(3,4—(diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, um quarto de hidrato, 72%, p.f. 116-120°C; (acetato de etilo:he xano); 15Analysis: Calculated for: H 4 F 3 N 3 O 3: C 57.29, H 3.74, N 11.14; Found: C 57.06, H 3.44, N 11.11. N- [2- (3,4- (dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, one fourth hydrate, 72%, mp 116-120 ° C; (ethyl acetate: hexane) ;

Análise: Calculado para ciiH5C12F3N2°2· 1/4H20: C 40,09, H 1,68, N 8,50;Analysis: Calculated for C 15 H 12 Cl 2 F 3 N 2 O 2 · 1 / 4H 2 O: C 40.09, H 1.68, N 8.50;

Determinado: C 40,00, H 1,58, N 8,22. N-[2-(2,6-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 54%, p.f. 155-156°C; (acetato de etilo:éter de petróleo); MS(%): 324, 172 (100), 152, 135, 121, 108,Found: C 40.00, H 1.58, N 8.22. N- [2- (2,6-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 54%, m.p. 155-156 ° C; (ethyl acetate: petroleum ether); MS (%): 324, 172 (100), 152, 135, 121, 108,

Análise: Calculado para C^H^C^F^^C^: C 40,64, H 1,55, N 8,62;Analysis: Calculated for C H HH C ^N ^O F: C 40.64, H 1.55, N 8.62;

Determinado: C 40,58, H 1,57, N 8,90. N-[2-(3,5-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida he mi-hidrato, 90%,Found: C 40.58, H 1.57, N 8.90. N- [2- (3,5-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide hehydrate, 90%,

Análise: Calculado para C^,HcCl»F_Nn0o·1/2H„0: ^ 11 52322 2 C 39,55, H 1,81, N 8,39;Analysis: Calculated for Câ, â,,HCl: F₂N0O · 1 / 2Hâ,ƒOâ,,O: 523222 C 39.55, H 1.81, N 8.39;

Determinado: C 39,64, H 1,69, N 8,00. N-[2-(6-cloro-3-piridinil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, p.f. 144-145°C; (acetato de etilo:hexano);Found: C 39.64, H 1.69, N 8.00. N- [2- (6-chloro-3-pyridinyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, m.p. 144-145 ° C; (ethyl acetate: hexane);

Análise: Calculado para C^gHj-ClF^N^C^: C 41,18, H 1,73, N 14,41;Analysis: Calculated for C g gH-ClClFN ^N₂O: C 41.18, H 1.73, N 14.41;

Determinado: C 41,48, H 1,74, N 14,80. N-[2-(4-(4-(2-metoxifeniletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri-fluoroacetamida, 76%, p.f. 124-126°C; (éter etílico:hexano); Análise: Calculado para C20H17F3N2°4: C 59,11, H 4,22, N 6,89;Found: C 41.48, H 1.74, N 14.80. N- [2- (4- (4- (2-methoxyphenylethoxy) phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 76%, mp 124-126 ° C; (ethyl ether: hexane ) Analysis: Calculated for C 20 H 17 F 3 N 2 O 4: C 59.11, H 4.22, N 6.89;

Determinado: C 59,38, H 4,19, N 6,87. N-[2-(4-(2-(4-metil-5-tiazolil)-etoxi)-fenil)-4-(2-metiltioetil--5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 77%, p.f. 100-101°C; (ace tato de etilo:hexano); MS (%); 471, 246, 126 (100), 112, 99. N- [2-(4-(2-feniletiltio)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 52%, p.f. 103-104°C; (acetato de etilo:hexano); MS (%): 392, 301, 256, 178, 159, 149, 135, 121, 105 (100);Found: C 59.38, H 4.19, N 6.87. N- [2- (4- (2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethoxy) phenyl) -4- (2-methylthioethyl-5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 77% , mp 100-101 ° C (ethyl acetate: hexane), MS (%), 471, 246, 126 (100), 112, 99. N- [2- (4- (2-phenylethylthio) phenyl ) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 52%, mp 103-104 ° C; (ethyl acetate: hexane): MS (%): 392, 301, 256, 178, 135, 121, 105 (100);

Análise: Camculado para : C 58,15, H 3,85, N 7,14; . Determinado: C 57,76, H 3,78, N 6,99. 16Analysis: Calculated for: C 58.15, H 3.85, N 7.14; . Found: C 57.76, H 3.78, N 6.99. 16

Exemplo 2 N- [2-(3,5-diiodo-2-metoxifenil)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri£lu-oroacetamida A. N- (3,5-diiodo-2-itietoxibenzoil) -aminoacetonitriloExample 2 N- [2- (3,5-diiodo-2-methoxyphenyl) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide A. N- (3,5-diiodo-2 -ethoxyethoxybenzoyl) aminoacetonitrile

Submeteu-se a refluxo uma mistura de 20 g (0,05 mol) de ácido 3,5-diiodosalicílico e 20 ml de cloreto de tionilo em 50 ml de CH^C^ durante 24 horas, arrefeceu-se até 25°C e concentrou-se sob vácuo. Adicionou-se o óleo resultante, dissolvido em 20 ml de benzeno, a uma solução de 4,6g (0,05 mol) de cloridrato de aminoacetonitrilo em 35 ml de I^O a uma temperatura de 0 a 5°C e tratou-se a mistura resultante com 49 ml de NaOH 2 N gota a gota a fim de manter o pH superior a 9. Após ou tros 30 minutos, filtrou-se um sólido púrpura ligeiro, secou-se ao ar e recristalizou-se a partir do etanol, obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de cristais incolores, 5,92 g (27 %), p.f. 193-195°C; NMR (<S, DMSO-Dg) : 3,70 (s, 3H) , 4,27 (d, 2fl), 7,76 (d, 1H), 8,23 (d, 1H), 9,08 (t, 1H).A mixture of 20 g (0.05 mol) of 3,5-diiodosalicylic acid and 20 ml of thionyl chloride in 50 ml of CH 2 Cl 2 was refluxed for 24 hours, cooled to 25øC and concentrated in vacuo. The resulting oil, dissolved in 20 ml of benzene, was added to a solution of 4.6 g (0.05 mol) of aminoacetonitrile hydrochloride in 35 ml of H2 O at a temperature of 0 to 5 ° C, and the resulting mixture was stirred with 49 ml of 2 N NaOH dropwise to maintain the pH above 9. After a further 30 minutes a light purple solid was filtered, air dried and recrystallized from ethanol, yielding the title compound as colorless crystals, 5.92 g (27%), mp 193-195 ° C; NMR (δ, DMSO-D6): 3.70 (s, 3H), 4.27 (d, 2H), 7.76 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 9.08 (t, 1H).

Por um procedimento semelhante prepararam-se os benzoilaminoacetonitrilos seguintes (definição de X seguida pelo rendimento e pelo ponto de fusão; solventes de recristali-zação indicados entre parêntesis):By a similar procedure the following benzoylaminoacetonitriles were prepared (definition of X followed by the yield and melting point; recrystallisation solvents indicated in parentheses):

5-bromo-2-cloro, 23%, p.f. 150-154°C (etanol aquoso); 5-cloro-2-nitro, 47%, p.f. 152-155°C (etanol) (Patente Fran cesa 1 520 925 (Chem. Abstr., 71, 49623k (1969)), p.f. 161--163°C); 5-cloro-2-metil, 64%, p.f. 168-172°C (etanol); 2-fenoxi, 38%, p.f. 104-109°C (etanol); 175-bromo-2-chloro, 23%, m.p. 150-154 ° C (aqueous ethanol); 5-chloro-2-nitro, 47%, m.p. 152-155 ° C (ethanol) (French Patent 1,520,925 (Chem Abstr., 71, 49623 (1969)), m.p. 161-363 ° C); 5-chloro-2-methyl, 64%, m.p. 168-172 ° C (ethanol); 2-phenoxy, 38%, m.p. 104-109 ° C (ethanol); 17

2-cloro-5-metiltio, 38%, p.f. 104-109°C? 2.5- diiodo, 60%, p.f. 180-183°C (etanol); 2.3.5- triiodo, 57%, p.f. 270°C; 3.5- dibromo-2-metoxi, 63%, p.f. 135-137°C (etenol); 2-fluoro, 73%, p.f. 58-60°C (etanol aquoso); 2- bromo, 34%, p.f. 120-123°C (etanol aquoso); 3- fluoro-4-metil, 39%, p.f. 93-95°C (etanol aquoso).2-chloro-5-methylthio, 38%, m.p. 104-109 ° C; 2,5-diiodide, 60%, m.p. 180-183 ° C (ethanol); 2.3.5 triiodo, 57%, m.p. 270 ° C; 3,5-dibromo-2-methoxy, 63%, m.p. 135-137 ° C (ethenol); 2-fluoro, 73%, m.p. 58-60 ° C (aqueous ethanol); 2-bromo, 34%, m.p. 120-123 ° C (aqueous ethanol); 3-fluoro-4-methyl, 39%, m.p. 93-95 ° C (aqueous ethanol).

Também se prepararam pelo mesmo procedimento; (nome do composto seguido pelo rendimento e pelo ponto de fusão; solvente de recristalização indicado entre parêntesis). N-(cianometil)-naftaleno-l-carboxamida, 49%, p.f. 130-133°C (etanol); N-(cianometil)-4-cloro-l-metoxinaftaleno-l-carboxamida, 54% p.f. 139-141°C (etanol) e N-(cianometil)-2-metiltio)-piridina-3-carboxamida, 33%, p. f. 128-132°C (metanol;tolueno). B. N-[2-(3,5-diiodo-2-metoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluo-roacetamidaThey also prepared by the same procedure; (name of compound followed by yield and melting point; recrystallization solvent indicated in parentheses). N- (cyanomethyl) -naphthalene-1-carboxamide, 49%, m.p. 130-133 ° C (ethanol); N-Cyanomethyl-4-chloro-1-methoxynaphthalene-1-carboxamide, 54%, mp 139-141 ° C (ethanol) and N- (cyanomethyl) -2-methylthio) pyridine-3-carboxamide, 33%. P. f. 128-132 ° C (methanol, toluene). B. N- [2- (3,5-diiodo-2-methoxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide

Agitou-se uma mistura de 2,0 g (4,53 mol) do composto em epígrafe do Exemplo 2A, 15 ml de anidrido trifluoro acético e 1,0 ml de ácido trifluoroacético a 25°C durante 4 horas. Verteu-se em seguida a solução homogénea resultante sobre 150 ml de água gelada e filtrou-se o precipitado resultante, la vou-se bem com NaHCO^ aquoso a 5% e H20 e secou-se. Por recristalização a partir de metanol aquoso obteve-se o composto em epígrafe 2,1 g, (86%), p.f. 160-163°C; NMR (^ , DMSO-Dg): 3,78 (s, 4H), 7,32 (s, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 8,26 (d, 1H) ;A mixture of 2.0 g (4.53 mol) of the title compound of Example 2A, 15 ml of trifluoroacetic anhydride and 1.0 ml of trifluoroacetic acid at 25 ° C for 4 hours was stirred. The resulting homogeneous solution was then poured into 150 ml of ice water and the resulting precipitate was filtered, washed well with 5% aqueous NaHCO 3 and H2 O, and dried. Recrystallization from aqueous methanol gave the title compound 2.1 g, (86%), m.p. 160-163 ° C; NMR (Î', DMSO-D6): 3.78 (s, 4H), 7.32 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.26 (d, 1H);

Análise; Calculado para C12H7F3I2N2C>3; C, 26,79, H, 1,31, N, 5,21.Analyze; Calculated for C 12 H 7 F 3 I 2 N 2 C> 3; C, 26.79; H, 1.31; N, 5.21.

Determinado: C, 26,69, H, 1,32, N, 4,99.Found: C, 26.69, H, 1.32, N, 4.99.

Por um procedimento semelhante prepararam-se * as seguintes 2,2,2-trifluoroacetamidas (nome do composto segui-. do pelo rendimento e pelo ponto de fusão; solvente de recrista- 18 lização indicado entre parêntesis): N-[2-(2-bromofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida hi drato, 74%, p.f. 117-119°C (acetato de etilo:hexano); MS(%): 336 (45), 334 (39), 290 (3), 184 (100), 182 (9).By a similar procedure the following 2,2,2-trifluoroacetamides (name of the compound followed by the yield and melting point: recrystallisation solvent shown in parentheses) were prepared: N- [2- ( 2-bromophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide hydrate, 74%, mp 117-119 ° C (ethyl acetate: hexane); MS (%): 336 (45), 334 (39), 290 (3), 184 (100), 182 (9).

Análise: Calculado para C^HgBrF3N202*H20; C 37,42, H 2,28, N 7,93;Analysis: Calculated for C 19 H 28 BrF 3 N 2 O 2 • H 2 O; C 37.42, H 2.28, N 7.93;

Determinado: C 37,29, H 2,18, N 7,65. N-[2-(5-bromo-2-clorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroace-tamida, 78%, p.f. 128-130°C (CH2C12:hexano); MS(%): 372 (7), 370 (34), 368 (27), 230 (15), 220 (29), 219 (42), 218 (82), 217 (43), 216 (76), 191 (15), 153 (100);Found: C 37.29, H 2.18, N 7.65. N- [2- (5-bromo-2-chlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 78%, m.p. 128-130 ° C (CH2 Cl2: hexane); MS (%): 372 (7), 370 (34), 368 (27), 230 (15), 220 (29), 219 (42), 218 (82), 217 (43) 191 (15), 153 (100);

Análise: Calculado para C^Hj-BrClF^^O.^: C 35,75, H 1,36, N 7,58; Determinado: C 35,49, H 1,28, N 7,31. N-[2-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 68%, p.f. 149-152°C (CH2C12:hexano); MS(%): 335 (1), 170 (26), 168 (100), 140 (36), 138 (87), 100 (26);Analysis: Calculated for Câ, â, H Hâ, â, Br BrFâ,,â, ... Nâ, ...: C 35.75, H 1.36, N 7.58; Found: C 35.49, H 1.28, N 7.31. N- [2- (5-chloro-2-nitrophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 68%, m.p. 149-152 ° C (CH2 Cl2: hexane); MS (%): 335 (1), 170 (26), 168 (100), 140 (36), 138 (87), 100 (26);

Análise: Calculado para C^^H^CIF^N^O^: C 39,36, H 1,50, N 12,52;Analysis: Calculated for C 24 H 19 F 3 N 3 O 4: C 39.36, H 1.50, N 12.52;

Determinado: C 39,12, H 1,68, N 12,32. N-[2-(5-cloro-2-metilfenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroace-tamida, 69%, p.f. 101-104°C (lcetato de etilo):hexano); Análise: Calculado para C^2HgClF2N202: C 47,30, H 2,65, N 9,20;Found: C 39.12, H 1.68, N 12.32. N- [2- (5-chloro-2-methylphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 69%, m.p. 101-104 ° C (ethyl acetate): hexane); Analysis: Calculated for C 21 H 12 ClF 2 N 2 O 2: C 47.30, H 2.65, N 9.20;

Determinado: C 47,46, H 2,80, N 9,01. N-[2-(2-feniloxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, um quarto de trifluoroacetato, 83%, p.f. 115-117 C (CH2C12: hexano); MS(%): 349 (6), 348 (16), 206 (21), 208 (100), 207 (65), 181 (37), 180 (48), 153 (22), 152 (32);Found: C 47.46, H 2.80, N 9.01. N- [2- (2-phenyloxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, one quarter trifluoroacetate, 83%, m.p. 115-117 ° C (CH2 Cl2: hexane); MS (%): 349 (6), 348 (16), 206 (21), 208 (100), 207 (65), 181 (37), 180 (48), 153 (22), 152 (32);

Análise: Calculado para C^H-^F^^g· 1/4CF3CC>2H: C 55,78, H 3,00, N 7,43;Calc'd for C 20 H 18 F 3 N 3 O 3 · H 2 O: Calc'd: C 55.78, H 3.00, N 7.43;

Determinado: C 55,63, H 3,04, N 7,40. N- [2-(2-cloro-5-metiltiofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 64%, p.f. 97-100°C (tolueno);Found: C 55.63, H 3.04, N 7.40. N- [2- (2-chloro-5-methylthiophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 64%, m.p. 97-100 ° C (toluene);

Análise: Calculado para c12HgClF3N202S: 19Analysis: Calculated for C 12 H 19 ClF 3 N 2 O 2 S: 19

C 42,81, Η 2,39, N 8,32;C 42.81, Η 2.39, N 8.32;

Determinado: C 43,20, H 2,54, N 8,17. N-[2-< 3—fluoro-4-metilfenil)-5-oxazol]-2,2,2-trifluoroaceta mida, 73%, p.f. 110-113°C (acetato de etilorhexano); MS (%): 289 (30), 288 (66), 234 (17), 191 (18), 148 (32), 137 (87), 136 (100), 109 (60), 107 (32);Found: C 43.20, H 2.54, N 8.17. N- [2- < 3-fluoro-4-methylphenyl) -5-oxazole] -2,2,2-trifluoroacetamide, 73%, m.p. 110-113 ° C (ethyl acetate: hexane); MS (%): 289 (30), 288 (66), 234 (17), 191 (18), 148 (32), 137 (87), 136 (100), 109 (60), 107 (32);

Análise: Calculado para C12H8F4N2°2: C 50,01, H 2,80, N 9,72,Analysis: Calculated for C 12 H 8 F 4 N 2 O 2: C 50.01, H 2.80, N 9.72,

Determinado: C 49,77, H 2,72, N 9,36.Found: C 49.77, H 2.72, N 9.36.

N-[2-(2-trifluorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetami-da, 68%, p.f. 160-163°C (tolueno); MS (%): 275 (26), 274 (91), 219 (9), 153 (2.8), 134 (28), 123 (83), 122 (100), 107 (28) .N- [2- (2-trifluorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 68%, m.p. 160-163 ° C (toluene); MS (%): 275 (26), 274 (91), 219 (9), 153 (2.8), 134 (28), 123 (83), 122 (100), 107 (28).

Análise: Calculado para cnH6F4N202: C 48,18, H 2,21, N 10,22;Calc'd for C 13 H 16 F 4 N 2 O 2: C 48.18, H 2.21, N 10.22;

Determinado: C 47,94, H 2,10, N 10,07. N-[2-(2,5-diiodofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 79%, p.f. 165-167°C (CH30H*H20); MS (%): 508 (42), 368 (12), 357 (49), 356 (65), 329 (22), 229 (37), 214 (20), 202 (50), 153 (100);Found: C 47.94, H 2.10, N 10.07. N- [2- (2,5-diiodophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 79%, m.p. 165-167 ° C (CH3 OH * H2 O); MS (%): 508 (42), 368 (12), 357 (49), 356 (65), 329 (22), 229 (37), 214 (20), 202 (50), 153 (100);

Análise: Calculado para C^H,-F3I2=2·Η20: C 25,12, H 1,34, N 5,33;Analysis: Calculated for C 19 H 13 F 3 F 2 = 2 · 20: C 25.12, H 1.34, N 5.33;

Determinado: C 25,10, H 40,96, N 5,13.Found: C 25.10, H 40.96, N 5.13.

N-[2-(3,5-dibromo-2-metoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluo-roacetamida, 62%, p.f. 139-141°C (tolueno); MS (%): 446 (51), 444 (19), 442 (9), 331 (45), 305 (55), 303 (100), 301 (51), 276 (83), 198 (50), 196 (67);N- [2- (3,5-dibromo-2-methoxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 62%, m.p. 139-141 ° C (toluene); MS (%): 446 (51), 444 (19), 442 (9), 331 (45), 305 (55), 303 (100), 301 (51), 276 (83), 198 196 (67);

Análise: Calculado para C^2H^Br2F3N2C>3: C 32,46, H 1,59, N 6,31;Analysis: Calculated for C 21 H 25 Br 2 F 3 N 2 C 3: C 32.46, H 1.59, N 6.31;

Determinado: C 32,28, H 1,55, N 6,23. N-{2-(2,3,5-triiodofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroaceta-mida, 80%, p.f. 200-202°C (CH30H:H20); MS (%): 635 (10), 634 (95), 483 (59), 482 (90), 455 (22), 438 (14), 355 (40), 328 (36), 201 (100), 153 (90);Found: C 32.28, H 1.55, N 6.23. N- {2- (2,3,5-triiodophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 80%, m.p. 200-202 ° C (CH3 OH: H2 O); MS (%): 635 (10), 634 (95), 483 (59), 482 (90), 455 (22), 438 (14), 355 (40), 328 (36), 153 (90);

Análise: Calculado para C^^H4F3I3N202: 20Calc'd for C 12 H 14 F 3 N 3 O 2: 20

C 20,84, Η 0,64, N 4,42;C 20.84, δ 0.64, N 4.42;

Determinado: C 20,55, H 0,74, N 4,94. N-[2-(2-(metiltio)-3-piridinil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluo-roacetamida hidrato, 58%, p.f. 109-111°C (CH^OH :1^0) ; MS(%): 304 (20), 303 (28), 190 (48), 163 (57), 161 (77), 152 (41), 136 (75), 135 (100);Found: C 20.55, H 0.74, N 4.94. N- [2- (2- (methylthio) -3-pyridinyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide hydrate, 58%, mp 109-111 ° C (CH3 OH: ); MS (%): 304 (20), 303 (28), 190 (48), 163 (57), 161 (77), 152 (41), 136 (75), 135 (100);

Análise: Calculado para C 41,12, H 3,14, N 13,08;Calc'd for C 41.12, H 3.14, N 13.08;

Determinado: C 40,68, H 3,12, N 12,83. N-[2-(2-naftalenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, 50%, p.f. 215-220°C (CH3C12:hexano); MS (%): 306 (61), 155 (80), 154 (100), 127 (40).Found: C 40.68, H 3.12, N 12.83. N- [2- (2-naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 50%, m.p. 215-220 ° C (CH3 Cl2: hexane); MS (%): 306 (61), 155 (80), 154 (100), 127 (40).

Análise: Calculado para C^j-HgFg^C^: C 58,83, H 2,96, N 9,15; Determinado: C 58,84, H 3,11, N 8,96. N-[2-(4-cloro-l-metoxi-2-naftalenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri-fluoroacetamida hidrato, 35%, p.f. 119-122°C (tolueno); MS (%): 372, 370 (48), 229 (80), 202 (100);Analysis: Calculated for C j jHFgF ^N₂O: C 58.83, H 2.96, N 9.15; Found: C 58.84, H 3.11, N 8.96. N- [2- (4-chloro-1-methoxy-2-naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide hydrate, 35%, m.p. 119-122 ° C (toluene); MS (%): 372, 370 (48), 229 (80), 202 (100);

Análise: Calculado para C^gH^gClFg^Og‘E^O:Analysis: Calculated for C gHH₂ gClFâ,,Nâ,,Oâ,

Determinado: C 49,44, H 3,11, N 7,21; C 49,37, H 3,38, N 6,94.Found: C 49.44, H 3.11, N 7.21; C 49.37, H 3.38, N 6.94.

Exemplo 3 N-[2-(4-(2-(4-metil-5-tiazolil)-etoxi)-fenil)-4-(2-metilsulfo-niletil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamidaExample 3 N- [2- (4- (2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethoxy) phenyl) -4- (2-methylsulfonyl-ethyl) -5-oxazolyl] -2,2,2- trifluoroacetamide

Arrefeceu-se a -74°C uma solução de N-[2-(4--(2-(4-metil-5-tiazolil)-etoxifenil)-4-(2-metiltioetil)-5-oxa-zolil]-2,2,2-trifluoroacetamida (0,500 g, 11 mmol) em 30 ml de CH2CI2 sob atmosfera de N2 e tratou-se com ácido m-cloroperben-zoico (0,5oo g, 22 mmol) e em seguida deixou-se aquecer até 2^C de um dia para o outro. Em seguida lavou-se a mistura reaccio-nal (NaHCOg saturado, í^O, NaCl saturado) e secou-se (MgS04) e em seguida filtrou-se e concentrou-se sob vácuo, obtendo-se 0,60 . g de uma goma castanha, cristalizou-se a partir de acetato, de 21A solution of N- [2- (4- (2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethoxyphenyl) -4- (2-methylthioethyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (0.500 g, 11 mmol) were dissolved in 30 ml of CH2 Cl2 under N2 and treated with m-chloroperbenzoic acid (0.5 g, 22 mmol) and then The reaction mixture was then washed with saturated NaHCO 3 (10%, saturated NaCl) and dried (MgSO 4), then filtered and concentrated in vacuo, yielding 0.60 g of a brown gum, crystallized from acetate,

etilo:hexano obtendo-se um sólido castanho, 0,355 g. Por recris talização deste produto a partir de acetato de etilo:hexano obteve-se o composto em epígrafe, 0,220 g (40%), p.f. 153-154°C; MS (%): 503, 434, 424, 326, 245, 126, 99;ethyl acetate: hexane to give a brown solid, 0.355 g. Recrystallization of this product from ethyl acetate: hexane afforded the title compound, 0.220 g (40%), m.p. 153-154 ° C; MS (%): 503, 434, 424, 326, 245, 126, 99;

Análise: Calculado para C2oH20F3°3S2: C 47,71, H 4,00, N 8,35;Analysis: Calculated for C20 H20 F3 O3 S2: C 47.71, H 4.00, N 8.35;

Determinado: C 47,71, H 4,16, N 8,00.Found: C 47.71, H 4.16, N 8.00.

Por um processo semelhante, preparou-se também o seguinte: N-[2-(4-(2-feniletilsulfonil)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluo-roacetamida, 62%, p.f. 209-210°C (CH30); MS (%): 408, 304, 247, 195, 179, 152, 105 (100);By a similar procedure, the following was also prepared: N- [2- (4- (2-phenylethylsulfonyl) phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide, 62%, mp 209- 210 ° C (CH 3 O); MS (%): 408, 304, 247, 195, 179, 152, 105 (100);

Análise: Calculado para ci9H15F3N2°3S: C 55,87, H 3,70, N 6,86;Analysis: Calculated for C 19 H 15 F 3 N 2 O 3 S: C 55.87, H 3.70, N 6.86;

Determinado: C 55,79, H 3,60, N 6,81.Found: C 55.79, H 3.60, N 6.81.

Exemplo 4 N-[2-(4-hidroxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida A. Acido 4-[(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-2-piranil)-oxi]-benzoico Ágitou-se uma mistura de ácido 4-hidroxibenzoi co (45 g, 0,33 mol), ácido p-toluenossulfõnico (5,0 g, 0,026 mol e 3,4-di-hidro-2H-pirano (50 ml, 0,55 mol) em 1000 ml de éter etílico a 25°C durante 18 horas. Separou-se por filtração o sólido formado (12 g), tendo-se obtido uma segunda fracção (36 g) por concentração do filtrado até aproximadamente 250 ml. B. 2-[4-(3,4,5,6-tetra-hidro-2H-2-piranil)-oxi)-benzoilamino]--acetamidaExample 4 N- [2- (4-hydroxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide A. 4 - [(3,4,5,6-Tetrahydro-2H-2-pyranyl) oxy] benzoic acid A mixture of 4-hydroxybenzoic acid (45 g, 0.33 mol), p-toluenesulfonic acid (5.0 g, 0.026 mol and 3,4-dihydro-2 H -pyran (50 ml, 0.55 mol) in 1000 ml of ethyl ether at 25øC for 18 hours. The solid formed (12 g) was collected by filtration to give a second fraction (36 g) by concentration of filtered to approximately 250 ml B. 2- [4- (3,4,5,6-Tetrahydro-2H-2-pyranyl) oxy) benzoylamino] acetamide

Arrefeceu-se a 0°C o composto em epígrafe do Exemplo 4A (44,4 g, 0,20 mol), cloridrato de éster metílico de , glicina (28,2 g, 0,225 mol) e trietilamina (31,4 ml, 0,225 mol) * em 500 ml de CH_C10 e tratou-se com hidrato de 1-hidroxibenzo- • 2ê 4* 22The title compound of Example 4A (44.4 g, 0.20 mol), glycine methyl ester hydrochloride (28.2 g, 0.225 mol) and triethylamine (31.4 ml, 0.225 mol) in 500 ml of CH 2 Cl 2 and treated with 1-hydroxybenzo [2, 4,

triazolo (30,4 g, 0,225 mol). Apõs 5 minutos, adicionou-se uma solução de diciclo-hexilcarbodiimida (46,5 g, 0,225 mol) em 250 ml de CH2CI2 e continuou-se a agitação durante 18 horas a 25°C. Em seguida filtrou-se a mistura reaccional, lavou-se o filtrado com 250 ml de ácido cítrico a 10%, 250 ml de NaHCO^ a 10%eNaCl saturado e em seguida secou-se sobre MgSO^. Após evaporação do solvente, dissolveu-se o resíduo em CH^OH e saturou-se com NH^ gasoso durante uma hora, deixou-se em repouso a 25°C durante 24 horas e evaporou-se ã secura. Triturou-se o resíduo com CH^OH: éter etílico, obtendo-se 20 g de 2-[4-(3,4,5,6-tetra-hidro-2--piranil)-oxi)-benzoilamino]-acetamida. Recuperaram-se outros 5 g a partir do produto triturado, obtendo-se globalmente um rendimento de 45%. C. N-[2-(4-hidroxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamidatriazole (30.4 g, 0.225 mol). After 5 minutes, a solution of dicyclohexylcarbodiimide (46.5 g, 0.225 mol) in 250 ml of CH 2 Cl 2 was added and stirring continued for 18 hours at 25 ° C. The reaction mixture was then filtered, the filtrate was washed with 250 ml of 10% citric acid, 250 ml of 10% NaHCO3 and saturated NaHCO3 and then dried over MgSO4. After evaporation of the solvent, the residue was dissolved in CH 2 OH and saturated with NH 2 gas for one hour, allowed to stand at 25 ° C for 24 hours and evaporated to dryness. The residue was triturated with CHâ,ƒOH: ethyl ether to give 20 g of 2- [4- (3,4,5,6-tetrahydro-2-pyranyl) oxy) benzoylamino] acetamide . Another 5 g was recovered from the comminuted product, obtaining in overall yield of 45%. C. N- [2- (4-hydroxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide

Tratou-se uma mistura de ácido trifluoroacéti-co (.100 ml) e anidrido trifluoroacético (70 ml) arrefecida a 0°C com o composto em epígrafe do Exemplo 4B (20 g, 0,072 mol) durante 10 minutos, e em seguida deixou-se a mistura reaccional aquecer até 25°C durante 2,5 horas. Apõs concentração sob vácuo dissolveu-se o resíduo em 500 ml de acetato de etilo, lavou-se com NaNC03 e NaCl saturado, secou-se (MgSO^) e evaporou-se ã se cura. Por cromatografia através de gel de sílica usando éter etílicorhexano (2:1) e em seguida éter etílico a 100% obtiveram -se 18 g de um sólido castanho oleoso. Por trituração do sólido com éter etílicorhexano obtiveram-se 9 g do composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, tendo-se obtido a partir do filtrado mais 5 g com um rendimento de 72%/ p.f. 220°C (dec.); Análise: Calculado para C 48,54, H 2,59, N 10,29?A mixture of trifluoroacetic acid (100 mL) and trifluoroacetic anhydride (70 mL) cooled at 0 ° C was treated with the title compound of Example 4B (20 g, 0.072 mol) for 10 minutes, and then The reaction mixture was allowed to warm to 25 ° C for 2.5 hours. After concentration in vacuo, the residue was dissolved in 500 ml of ethyl acetate, washed with saturated NaHCO 3 and NaCl, dried (MgSO 4) and evaporated to dryness. Chromatography on silica gel using ethyl ether / hexane (2: 1) followed by 100% ethyl ether gave 18 g of an oily brown solid. Trituration of the solid with ethyl ether hexane afforded 9 g of the title compound as a white solid, yielding from the filtrate plus 5 g in 72% yield, mp 220øC (dec.). ; Calc'd for C 48.54, H 2.59, N 10.29;

Determinado: C 48,19, H 2,61, N 10,23.Found: C 48.19, H 2.61, N 10.23.

Exemplo 5 N- [2-(4-ciclo-hexiletoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroace-tamida 23Example 5 N- [2- (4-cyclohexylethylphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide

Arrefeceu-se a 0°C uma solução de N-[2-(4-hi-droxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida (2,2 g, 8 mmol) em 100 ml de dimetilformamida seca e tratou-se com NaH (0,48 g, 0,020 mol) sob atmosfera de ^ em 3 porções. Após 15 minutos, adicionou-se p-toluenossulfonato de 2-ciclo-hexiletilo (3,4 g, 12 mmol) numa única porção e deixaram-se os reagentes aquecer até 25°C. Em seguida aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até apróximadamente 100°C. Após 4 horas, arrefeceu-se a mistura a 25°C, verteu-se sobre água gelada e extraiu-se com CI^C^. La vou-se a camada orgânica com H20, secou-se (MgSO^) e concentrou -se até se obter um xarope castanho. Por cromatografia através de 300 g de gel de sílica usando acetato de etilo:hexano (2:1) obtiveram-se 2,2 g de uma goma que se recristalizou a partir de éter etílicorhexano (1:10), obtendo-se o composto em epígrafe sob a forma de um sólido branco, 1,96 g (64%), p.f. 136-137°C; MS (%): 382, 372, 217, 175, 153, 132, 121, 69 (100);A solution of N- [2- (4-hydroxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide (2.2 g, 8 mmol) was cooled to 0 ° C in dry dimethylformamide (100 mL) and treated with NaH (0.48 g, 0.020 mol) under a 3 portions atmosphere. After 15 minutes, 2-cyclohexylethyl p-toluenesulfonate (3.4 g, 12 mmol) was added in one portion and the reactants were allowed to warm to 25 ° C. The reaction mixture was then slowly warmed to about 100 ° C. After 4 hours, the mixture was cooled to 25 ° C, poured into ice-water and extracted with 1% Cl. The organic layer was washed with H2 O, dried (MgSO4) and concentrated to a brown syrup. Chromatography through 300 g of silica gel using ethyl acetate: hexane (2: 1) gave 2.2 g of a gum which was recrystallized from ethyl ether / hexane (1:10) to give the title compound -amide as a white solid, 1.96 g (64%), mp 136-137 ° C; MS (%): 382, 372, 217, 175, 153, 132, 121, 69 (100);

Análise: Calculado para ci9H21F3N2°3: C 59,68, H 5,54, N 7,33?Analysis: Calculated for C 19 H 21 F 3 N 2 O 3: C 59.68, H 5.54, N 7.33;

Determinado: C 60,04, H 5,54, N 7,33.Found: C 60.04, H 5.54, N 7.33.

Usando um procedimento semelhante a partir de p-toluenossulfonato de 2-(2-tienil)-etilo obteve-se N-[2-(4-(2--tienil)-etoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida, um quarto de hidrato, com um rendimento de 12%, p.f. 140-142°C (éter etílico:hexano);Using a similar procedure from 2- (2-thienyl) ethyl p -toluenesulfonate there was obtained N- [2- (4- (2-thienyl) ethoxyphenyl) -5-oxazolyl] 2-trifluoroacetamide, one fourth of hydrate in 12% yield, mp 140-142 ° C (ethyl ether: hexane);

Análise: Calculado para · 1/41^0: C 52,78, H 3,52, N 7,24;Calc'd for: 1/41% C: 52.78; H, 3.52; N, 7.24;

Determinado: C 52,91, H 3,55, N 7,26.Found: C 52.91, H 3.55, N 7.26.

De modo semelhante a partir de p-toluenossulfo nato de 2-(4-metil-5-tiazolil)-etilo obteve-se N-{2-(4-(2- (4--metoxi-5-tiazolil)-etil)-fenil)-5-oxazolil]-2-2-2-trifluoroace tamida, com um rendimento de 8%, p.f. 176-177°C (éter etílico: hexano)?In a similar manner from 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethyl p-toluenesulfonate there was obtained N- {2- (4- (2- (4-methoxy-5-thiazolyl) ethyl ) -phenyl) -5-oxazolyl] -2-2-2-trifluoroacetamide in 8% yield, mp 176-177 ° C (ethyl ether: hexane)

Análise: Calculado para : C 51,38, H 3,56, N 10,50; Determinado: C 50,93, H 3,53, N 10,35. 24Calc'd for: C 51.38, H 3.56, N 10.50; Found: C 50.93, H 3.53, N 10.35. 24

Exemplo 6 N-[2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2—tri-fluoroacetamida hemi-hidrato A. 4-[(2-hidroxi-2-feniletoxi)-N-(carbamoilmetil)-benzamidaExample 6 N- [2- (4- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide hemihydrate A. 4 - [(2-hydroxy- 2-phenylethoxy) -N- (carbamoylmethyl) benzamide

Tratou-se uma mistura de 4-(benzoilmetoxi)-N--(carbamoilmetil)-benzamida <1,0 g, 3,0 ramol) e 50 ml de CH^OH com NaBH^ (0,116 g, 3 mmol) a 25°C sob atmosfera de N2· Apõs uma hora, concentrou-se a solução resultante sob vácuo, dissolveu--se a goma em acetato de etilo e lavou-se com H20 e em seguida com NaCl saturado. Apõs secagem (MgSC>4) , concentrou-se a fase orgânica até se obter um õleo que foi cristalizado a partir de CH^OH: éter etílicoshexano (1:5:2), obtendo-se o composto em epí grafe sob a forma de um sólido branco, 0,470 g (48 %), p.f. 140--145°C (dec.). B. N-[2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2--trifluoroacetamida hemi-hidratoA mixture of 4- (benzoylmethoxy) -N- (carbamoylmethyl) benzamide < 1.0 g, 3.0 mmol) and 50 mL CH 2 OH was treated with NaBH 4 (0.116 g, 3 mmol) at After one hour, the resulting solution was concentrated under vacuum, the gum was dissolved in ethyl acetate and washed with H2 O and then with saturated NaCl. After drying (MgSO 4), the organic phase was concentrated to an oil which was crystallized from CH 2 OH: ethyl ether hexane (1: 5: 2) to give the title compound as a white solid of a white solid, 0.470 g (48%), mp 140-145Â ° C (dec.). B. N- [2- (4- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide hemihydrate

Agitou-se a 25°C durante 3 horas o composto em epígrafe do Exemplo 6A (0,47 g, 1,4 mmol) em 5 ml de ácido tri-fluoroacético e 3,0 g de anidrido trifluoroacético, concentrou--se sob vácuo atê uma consistência de xarope e dissolveu-se em acetato de etilo. Lavou-se a fase orgânica com í^O e com NaCl saturado e em seguida secou-se (MgSO^). Por concentração sob vá cuo obteve*-se uma goma castanha clara com o peso de 0,60 g. Dis solveu-se a goma em 10 ml de CH^OH, tratou-se com 0,10 g de K2C03 e agitou-se durante uma hora a- 25°C. Apõs filtração e con centração do filtrado, dissolveu-se a goma em acetato de etilo, lavou-se com H20 e com NaCl saturado e em seguida secou-se (MgSC>4) . Por concentração até ao estado de um resíduo amarelo claro seguida de cromatografia através de gel de sílica com CH30H: CH2C12 (5:95), obteve-se o composto em epígrafe sob a for ma de um sólido branco, 37 %, p.f. 145-147°C. . Análise: Calculado para C^gH^3F3N204·1/2H20: 25The title compound of Example 6A (0.47 g, 1.4 mmol) in 5 mL of trifluoroacetic acid and 3.0 g of trifluoroacetic anhydride was stirred at 25 ° C for 3 hours, concentrated vacuum to a syrup consistency and dissolved in ethyl acetate. The organic phase was washed with Et2 O and saturated NaCl, then dried (MgSO4). By concentration in vacuo a light brown gum weighing 0.60 g was obtained. The gum was dissolved in 10 ml CH 2 OH, treated with 0.10 g K 2 CO 3 and stirred for 1 hour at -25 ° C. After filtration and concentration of the filtrate, the gum was dissolved in ethyl acetate, washed with H2 O and saturated NaCl, and then dried (MgSO4). Concentration to the state of a light yellow residue followed by silica gel chromatography with CH3 OH: CH2 Cl2 (5:95) provided the title compound as a white solid, 37%, mp 145 DEG- 147 ° C. . Analysis: Calculated for C 19 H 19 F 3 N 4 O 4 • 1 / 2H 2 O: 25

C 56,86/ Η 4,02, N 6,98; Determinado; C 57,21, H 4,01, N 6,72.C 56.86 / Η 4.02, N 6.98; Determined; C 57.21, H 4.01, N 6.72.

Exemplo 7Example 7

Ensaiou-se o composto em epígrafe dos Exemplos 1 a 6 para avaliar a respectiva capacidade para reduzir ou inibir a actividade da enzima redutase de aldose por meio do proce dimento de S. Hayman et al., conforme descrito no Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965) e com a modificação de K. Sestanj et al. na Patente US NS 3 821 383. Em ambos os casos, o substracto empregue foi enzima redutase de aldose parcialmente purificada obtida a partir de placenta humana. Nu- -4 ma concentração de 10 M os compostos mostraram uma percentagem de inibição superior a 50%.The title compound of Examples 1 to 6 was tested for its ability to reduce or inhibit the activity of the aldose reductase enzyme by the procedure of S. Hayman et al., As described in the Journal of Biological Chemistry, Vol. 240, p. 877 (1965) and with the modification of K. Sestanj et al. in U.S. Patent 3,821,383. In both cases, the substrate employed was partially purified aldose reductase enzyme obtained from human placenta. At a concentration of 10 M the compounds showed a percentage of inhibition greater than 50%.

Os compostos em epígrafe dos Exemplos 1 a 6 são ensaiados para avaliação da respectiva capacidade para reduzir ou inibir a acumulação de sorbitol no nervo ciático e no cristã lino de ratos estreptozotocinizados (isto é, diabéticos) de acor do com o procedimento descrito na Patente US NQ 3 821 383. A quantidade de acumulação de sòrbitol no nervo ciático e no cristalino em cada animal de experiência é medida 27 horas após a indução do diabetes. O composto é em seguida administrado oralmente a 100 mg/kg a intervalos de 4, 8 e 24 horas após a administração da estreptozoticina. Os resultados obtidos deste modo são apresentados em termos de percentagem de inibição (%) provo cada pelo composto em ensaio em comparação com o caso em que não se administrou’qualquer composto (isto é, branco de animais não tratados em que os níveis de sorbitol sobem normalmente desde cerca de 50 a 100 mM/g de tecido até valores tão elevados como 400 mM/g de tecido no período de ensaio de 27 horas). 26The title compounds of Examples 1 to 6 are assayed for evaluation of their ability to reduce or inhibit the accumulation of sorbitol in the sciatic nerve and luteal nerve of streptozotocinised (i.e., diabetic) rats in accordance with the procedure described in U.S. Pat. No. 3,821,383. The amount of srbrbitol accumulation in the sciatic nerve and lens in each experimental animal is measured 27 hours after the induction of diabetes. The compound is then administered orally at 100 mg / kg at 4, 8 and 24 hour intervals after streptozotocin administration. The results obtained in this way are presented in terms of percentage inhibition (%) of each test compound as compared to the case where no compound was administered (i.e., white from untreated animals in which sorbitol levels typically range from about 50 to 100 mM / g tissue to values as high as 400 mM / g tissue in the 27 hour test period). 26

Claims (1)

REIVINDICAÇÕES - 13 - Processo para a preparaçao de um composto da fórmulaA process for the preparation of a compound of the formula em que Ar ê naftalenilo, 4-cloro-l-metoxi-2-naftalenilo, piridi nilo, 6-cloro-3-piridinilo, 2-metil-3-tiopiridinilo, fenilo, ní trofenilo, hidroxifenilo, .fluorofenilo, difluorofenilo, clorofe nilo, diclòrofenilo, 5-cloro-2-nitrofenilo, bromofenilo, dibro-mofenilo’, 5-bromo-2-clorofenilo, iodofenilo, di-iodofenilo, tri -iodofenilo, trifluorometilfenilo, alquil-C^-C^-fenilo, 3-fluo-ro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, fenoxifenilo, alcoxi-C^-C^-fenilo, 3,5-dibromo-2-metoxifenilo, 3,5-di-iodo-2-metoxifenilo, cicloalquil-C^-Cg-alcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção central de alco-xi, fenilalcoxifenilo ou alcoxi-C^-C^-fenilalcoxifenilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção central de alcoxi, 2-hidroxi-2-feniletoxifenilo, piridinilalcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alcoxi, tienilalcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alcoxi, tiazolilalcoxifenilo ou 4-metiltiazolilalcoxifenilo em cada caso com um máximo de tris átomos de carbono na fracção de alcoxi, benzoilalcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alcoxi, alquil-C^-C^-tiofenilo, 2-cloro-5-metiltio-fenilo, alcano-C^-C^-sulfonilfenilo ou fenilalquiltiofenilo ou fenilalcanossulfonilfenilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção central ali-fática; e R é hidrogénio, alquilo-C^-C^ ou alquil-C^-C^-tioal- 27 quilo ou alcano-C^-C^-sulfonilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alquilo de ligação, caracterizado por se fazer reagir um composto da fórmula 0 R 0 Rwherein Ar is naphthalenyl, 4-chloro-1-methoxy-2-naphthalenyl, pyridinyl, 6-chloro-3-pyridinyl, 2-methyl-3-thiopyridinyl, phenyl, nitrophenyl, hydroxyphenyl, trifluorophenyl, difluorophenyl, chloro nyl, dichlorophenyl, 5-chloro-2-nitrophenyl, bromophenyl, dibromophenyl, 5-bromo-2-chlorophenyl, iodophenyl, diiodophenyl, triiodophenyl, trifluoromethylphenyl, C1-4 alkylphenyl, 4-methylphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 5-chloro-2-methylphenyl, phenoxyphenyl, C1-4 alkoxy-phenyl, 3,5-dibromo-2-methoxyphenyl, 3,5 2-methoxyphenyl, C 1 -C 6 -cycloalkyl-alkoxyphenyl having a maximum of three carbon atoms in the central moiety of alkoxy, phenylalkoxyphenyl or C 1 -C 4 -alkoxyphenylalkoxyphenyl in each case with a maximum of 3 carbon atoms in the central moiety of alkoxy, 2-hydroxy-2-phenylethoxyphenyl, pyridinylalkoxyphenyl having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy, thienylalkoxyphenyl moiety having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy moiety, azolylalkoxyphenyl or 4-methylthiazolylalkoxyphenyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy, benzoylalkoxyphenyl moiety having a maximum of three carbon atoms in the alkoxy, C1 -C4 alkylthiophenyl, 2-chloro-5 phenylthio, C1-4 alkanesulfonylphenyl or phenylalkylthiophenyl or phenylalkanesulfonylphenyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the aliphatic central moiety; and R é is hydrogen, C1 -C4 -alkyl or C1 -C4 -alkylthioalkyl or C1 -C4 -alkanesulfonyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the A compound of the formula: CONH H IV ΛΛ v 2 ou Ar N CN H em que Ar e R possuem os significados anteriormente definidos com um reagente ou uma mistura de reagentes que seja um ácido protónico forte na presença ou na ausência de um solvente inerte perante os reagentes de modo a formar um composto da fórmula I e, se pretendido, converter um composto da fórmula I num seu sal farmaceuticamente aceitável. Processo de acordo com a reivindicação 1, ca-racterizado por R ser hidrogénio, alquil-C^-C^-tioalquilo ou al cano-C^-C^-sulfonilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alquilo de ligação. Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por Ar ser 4-metiltiazolilalcoxifenilo com um máximo de três átomos de carbono na fracção de alquilo. Processo de acordo com a reivindicação -3, ca- 28Wherein Ar and R are as defined above with a reagent or a mixture of reagents which is a strong protonic acid in the presence or absence of an inert solvent towards the reactants such that forming a compound of formula I and, if desired, converting a compound of formula I into a pharmaceutically acceptable salt thereof. A process according to claim 1, characterized in that R is hydrogen, C1 -C4 -alkylthioalkyl or C1 -C4 -alkylsulfonyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the alkyl. A process according to claim 2, wherein Ar is 4-methylthiazolylalkoxyphenyl having a maximum of three carbon atoms in the alkyl moiety. A process according to claim 3, racterizado por Ar ser 2-(4-metil-5—tiazolil)-etoxifenilo e R ser 2-metiltioetilo ou 2-metanossulfoniletilo. - 53 - Processo de acordo com a reivindicação 2, ca-racterizado por Ar ser fluorofenilo, difluorofenilo, clorofeni-lo, diclorofenilo, bromofenilo, dibromofenilo, iodofenilo, di--iodofenilo, tri-iodofenilo; alcoxi-C^-C^-fenilo, cicloalquil--C^-Cg-alcoxifenilo, fenilalcoxifenilo, alcoxi-C^-C^-fenilalco-xifenilo, piridinilalcoxifenilo, tienilalcoxifenilo, 4-metilti-azolilalcoxifenilo, benzoilalcoxifenilo; alquil-C^-C^-tiofenilo, alcano-C^-C^-sulfonilfenilo, fenilalquiltiofenilo ou fenilalca-nossulfonilfenilo em cada caso com um máximo de três átomos de carbono na fracção central alifática; 2-naftalenilo, 4-cloro-l--metoxi-2-naftalenilo, 6-cloro-3-piridinilo, 2-metil-3-tiopiri-dinilo, fenilo, 4-hidroxifenilo, 5-cloro-2-nitrofenilo, 5-bro-mo-2-clorofenilo, 3-fluoro-4-metilfenilo, 2-cloro-5-metilfenilo, 5-cloro-2-metilfenilo, 3,5-dibromo-2-metoxifenilo, 3,5-di-iodo--2-metoxifenilo, 2-hidroxi-feniletoxifenilo ou 2-cloro-5-métilr tiofenilo. - 63 - Processo de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado por A ser 2-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,4-di-clo rofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofeni lo, 2-bromofenilo, 2,5-di-iodofenilo ou 2,3,5-tri-iodofenilo. - 73 - Processo de acordo com a reivindicação 5, ca- 29Ar is 2- (4-methyl-5-thiazolyl) ethoxyphenyl and R is 2-methylthioethyl or 2-methanesulfonylethyl. A process according to claim 2, characterized in that Ar is fluorophenyl, difluorophenyl, chlorophenyl, dichlorophenyl, bromophenyl, dibromophenyl, iodophenyl, di-iodophenyl, tri-iodophenyl; C 1 -C 4 alkoxy-C 1 -C 6 -cycloalkyl-alkoxyphenyl, phenylalkoxyphenyl, C 1 -C 4 -alkoxyphenylalkoxyphenyl, pyridinylalkoxyphenyl, thienylalkoxyphenyl, 4-methylthiazolylalkoxyphenyl, benzoylalkoxyphenyl; C1 -C4 alkylthiophenyl, C1 -C4 alkanesulfonylphenyl, phenylalkylthiophenyl or phenylalkanesulfonylphenyl in each case having a maximum of three carbon atoms in the aliphatic central moiety; 2-naphthalenyl, 4-chloro-1-methoxy-2-naphthalenyl, 6-chloro-3-pyridinyl, 2-methyl-3-thiopyrimidinyl, phenyl, 4-hydroxyphenyl, 5-chloro-2-nitrophenyl, 5 2-chlorophenyl, 3-fluoro-4-methylphenyl, 2-chloro-5-methylphenyl, 5-chloro-2-methylphenyl, 3,5-dibromo-2-methoxyphenyl, 3,5-diiodo 2-methoxyphenyl, 2-hydroxy-phenylethoxyphenyl or 2-chloro-5-methylthiophenyl. A process according to claim 5, characterized in that A is 2-fluorophenyl, 4-chlorophenyl, 2,4-dichlorophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 3,5-dichlorophenyl, 2,6- dichlorophenyl, 2-bromophenyl, 2,5-diiodophenyl or 2,3,5-triiodophenyl. Method according to claim 5, racterizado por Ar ser 2-fenoxifenilo, 4-metoxifenilo, 4—[(1— -metilciclo-hexil)-metoxi]-fenilo, 4-[2-(ciclo-hexil)-etoxi]--fenilo, 4-(fenilmetoxi)-fenilo, 4-(feniletoxi)-fenilo, 4—(2— -piridin-2-iletoxi)-fenilo, 4-(tienil-2-iletoxi)-fenilo, 4-(4--metil-5-tiazolometoxi)-fenilo, 4-[2-(4-metil-5-tiazolil)-etoxi] -fenilo ou 4-benzoilmetoxifenilo. - 83 - Processo de acordo com a reivindicação 5, ca-racterizado por Ar ser 4-(2-feniletiltil)-fenilo ou 4-(2-fenil-etanossulfonil)-fenilo. - 93 - Processo de acordo com qualquer das reivindica ções anteriores caracterizado por o referido composto da fórmula I ser seleccionado de entre: N-[(2-(4-clorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-(2-(4-metil-5-tiazolil)-etoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2, 2,-trifluoroacetamida; N-[2-(3,4-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-(2-hidroxi-2-feniletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-tri-fluoroacetamida; N-[2-(2,4-diclorofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoro-acetamida; N-[2-(2-bromofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-(4-(2-ciclo-hexiletoxi)-fenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida ; N-[2-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; N-[2-naftalenil-oxazolil]-2,2,2-trifluoroacetamida; , N-[2-(4-cloro-l-metoxi-2-naftalenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluo-* roacetamida; 30 N-[2-cloro-5-metiltiofenil)-5-oxazolilJ-2,2,2-trifluoroacetami-da; e N-[2-(3,5-diiodo-2-metoxifenil)-5-oxazolil]-2,2,2-trifluoroaceta mida. A requerente reivindicada a prioridade do pedido norte-americano apresentado em 17 de Setembro de 1990, sob o número 583,425. Lisboa, 16 de Setembro de 1991According to the present invention, there is provided a compound of the formula wherein Ar is 2-phenoxyphenyl, 4-methoxyphenyl, 4 - [(1-methylcyclohexyl) -methoxy] -phenyl, 4- [2- (cyclohexyl) -ethoxy] -phenyl, 4- (phenylmethoxy) ) -phenyl, 4- (phenylethoxy) -phenyl, 4- (2-pyridin-2-ylethoxy) -phenyl, 4- (thienyl-2-ylethoxy) -phenyl, 4- (4-methyl-5-thiazolomethoxy ) -phenyl, 4- [2- (4-methyl-5-thiazolyl) -ethoxy] -phenyl or 4-benzoylmethoxyphenyl. A process according to claim 5, characterized in that Ar is 4- (2-phenylethyl) -phenyl or 4- (2-phenyl-ethanesulfonyl) -phenyl. A process as claimed in any one of the preceding claims wherein said compound of formula I is selected from: N - [(2- (4-chlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4- (2- (4-methyl-5-thiazolyl) -ethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4- (2-hydroxy-2-phenylethoxy) -phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-tri N- [2- (2,4-dichlorophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (2-bromophenyl) -5-oxazolyl] -2,2-trifluoroacetamide; , 2-trifluoroacetamide, N- [2- (4- (2-cyclohexylethoxy) phenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (5-chloro-2-nitrophenyl N- [2-naphthalenyl-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2- (4-chloro-1-methoxy-2- naphthalenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; N- [2-chloro-5-methylthiophenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide; and N- [2- (3,5-diiodo-2-methoxyphenyl) -5-oxazolyl] -2,2,2-trifluoroacetamide. The claimed applicant is the priority of the U.S. application filed September 17, 1990, under the number 583,425. Lisbon, September 16, 1991 3131
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