PT98830A - Processo para a preparacao de derivados de triptofano (trp) alfa-substituidos n-substituidos com cicloalquilo e policicloalquilo e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente â patente de invenção de JSMm^bàmíSBT COMPANY, norte-americana, industrial e co-mercial, estabelecida em 201 Tabor Road, Morris Plains , New Jcrsey 07950* Estados Unidos da America, (inventores* David Ohristopher Horwell, Martyn Glive Priteliard e Edvard Roberts, residentes na Ingla terra), para «PROCESSO PARA A FRS-PABAÇlO BE DERIVADOS DE TR1PT0FAN0 (Trn) ALFA-SUBSTITUÍDOS E-SmSTl-TUÍDQS COM CXCLOiiXgUXLO B PQLXCI-CLOAIQUELO 131 COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM",

DesericSo

Os agentes que actuam nos receptore® centrais da colecistocinina (CCK) podem induzir saciedade (Schick, Yaksh e Go, Regulatory Peptides 14*277-291, 1986). Pensa-se que eles também actuam como analgésicos (llill, IXuges e Piitaway, Neuropharmacology 26*289-300, 1987), e como anticonvulsivos (iiacvicar, Kerrin e Bavison, Brain Research, 406*130-135* 198?)·

Foram encontrados níveis reduzidos de pépti dos d© CCE nos cérebros de pacientes esquizofrénicos quando com parados com controlos (Roberte, Ferrier, Lee, Grow, Johnatone, Owens, Bacarese-Hamilton, McGregor, 0‘Shaughnessey, Polak e Bloom, Brain Research 288sl99**211, 1983)* Foi proposto que as alterações na actividade dos neurões COK que se projectam para o núcleo HaccumbensM podem Jogar um papel Importante noa proces sos esquizofrénicos por influencia sobre a função dopaáinérgica (Totterdel e Smith, Neuroscience 19, 181-192, 1986). lato é coe rente com vários relatórios de que os peptidos CCK modulam a função dopaminérgica nos gânglios basais e particulatmente no núcleo ,,accumbensM (¥eiss, Tanzer, e Etteriberg, Pharmaoology. Biochemistry and Behaviour 30?309-317, 1988} Allpert e Iversen, Peptides 4, 7^9-753» 1983)· Pode assim esperar—se que os agentes que modificam a actividade dos receptores de CCK podem ter valor terapêutico em eonáiçães associadas com a função perturbada da função dopaminérgica tal como a esquizofrenia e a doença de Parkison,

Os peptidos de CCK e de gastrina partilham uma sequência de pentapóptidos terminais de carboxi comum e os peptidos CCK podem ligar-se ao receptor de gastrina da mucosa do estomago · produzirem a secreção ácida em muitas espécies incluindo o homem (Konturek, .(gastrointestinal Hormonea, Ch. 23* pp 529"“5ú^, I98O# ed, G. B« J, Glass, Raven Press* NY), Pensa--se que os antagonistas do receptor de CCK—B seriam antagonistas do receptor da gastrina do estomago e isto também teria valor para as condiçSes que envolvem uma secreção de ácido excessiva.

Os peptidos de CCK e de gastrina têm efeitos tráficos no pâncreas e em vários tecidos do sistema gastro--intestinal (Johnson, ibid., pág. 507-527), acçSes que estão associadas com um aumento da síntese de ÂDN e ABN. Alem disso, as células que segregam a gastrina estão associadas com alguns tumores gastrointestinais como por exemplo o síndroma de Zollin-ger- Bllison (Staclil, ibid.. pág 729-739), e alguns tumores cole rect&is que também podem ser dependentes de gastrina/CCK (Singh, ¥alker, Yownsend e Thompson, Câncer Research k€tl6l2, 1986 e Smith, J.P., Gastroenterology 95*15^1, 19^8). Os antagonistas dos receptores de CCK/gastrina poderiam assim ter efeito terapêutico valioso como agentes antitumores.

Os peptidos CCK estão muito distribuídos em vários órgãos do corpo incluindo o sistema gastro-intestinal, glândulas endócrinas, e os nervos dos sistemas nervoso perifé- « 2 «

rico central. Foram identificadas várias formas biologicamente activas incluindo unia hormona com 33 aminoácidos e vários fragmentos d© terminal carboxilo deste peptido (por exemplo, o ectapáptido CCK26-33 e o tetrapéptido CCK30-33) » (G. J. Bockray, Sr. Med. Buli. 38(3)*253-258, I982).

Os vários peptidos OCE devem estar envolvidos no controlo da contrabilidade dos musculos macios, secreção das glândulas exocrinas e éndócrinas, transmissão dos nervos sensoriais, e várias funçSes do cérebro, Â administração dos peptidos nativos provoCa uma contracção do vaso da bexiga, secreção de aniilase, excitação dos neurães centrais, inibição da alimentação, acçães anticonvnlsivas e outros efeitos do comportamento, (MCholecystok±n±n: Xsolation, Structure and Punctions,*1 G, B, J. Glass, Sd,, Raven Press, New York, 1980, pp 169-221$ J, B. Borley, Life Sciences 27*355-368, 1980$ "Cholecystokinin in tlie Nervous System,r* J. de Belleroche and G. J. Dockray, Ed., Bílis Horwood, Ghichester, England, 1984, pp IIO-I27),

As elevadas concentraçães dos péptidos CCK em muitas áreas do cérebro também indicam funçães cerebrais importantes para estes péptidos (G, J, Dokray, Br» Med. Buli.. 38 (No, 3)* 253-258, L9S2) , A forrna tnais abundante de GGK no cérebro é o CCK26-33 embora existam pequenas quantidades de GGE30-33 (Rhefeld e Gotterman, J. Neurochem.« 32:1339-1341, I979)· 0 papel no sistema nervoso central do CCK não.é conhecido com segurança, mas tem sido implicado no controlo da alimentação (Bella-Fera e Baile, Science 206*4-71-473, 1979).

Os medicamentos supressores do apetite actu-cimente disponíveis aotuam quer perifericamente, aumentando o dispêndio de energia (como por exemplo a tirosina), ou de outra maneira qualquer (como por exemplo os bigtianidos), ou actuam exercendo ura efeito central no apetite ou saciedade.

Os supressores do apetite de actuação centrai poteaciam as vias da catecolaraina central e tendem a ser estimulantes (por exemplo a anfetaiaina), ou influenciam as vias sorotonérgicas (por exemplo, a fenfluramina)· Outras formas de . terapia de medicamentos incluem os agentes espessantes que _ * 3 -

aetuam por enchimento do estomago, induzindo assim uma !)seasa» t çSo” de saciedade*

Sabe-se que o CCK está presente em alguns interaeurães corticais que também contém o ácido gama-aminobutí-rico (GABA) (li. Berneulemeester e col, J, Heur o Science» 8, 98S- B . -1000, 1988), Os agentes que modificam a acçã© de GABA podera ter utilidade como agentes ansiolxticos ou hipnóticos (a, C, Harvey, The Pharmacological Basia of Tíierapeutics (7th ed.) 1985, PP 339-371» MacMillan)» Assim, os agentes que modificam a acção de CCK podem ter actividad.es ansiolxticas ou hipnóticas paralelas. O papel do CCK na ansiedade é referido em TIJFS 11 j271-2'}'3,.. 1?;)0 ·

RBSU-ÍO BA IMVENÇÃO - * - u * A invenção refere-se a novos compostos com a fórmula

e dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis em que R , s , A, E, e G tem a significação a seguir referida* Nós pedidos copendentes também atribuídos 07/576,308, 07/576,628, 07/576,296, 07/576,315, 07/576,297, apresentados em 31 de Agosto de 1990 por Horwel, e col, cujo com teúdo é aqui incorporado como referência, são referidos antagonistas de CCK. ‘a São referidos antagonistas de CCK nos pedidos era continuação parcial dos pedidos acima referidos também da propriedade da requerente e co-pendentes . » ... -........................ e . apresentados na mesma data por HorweXl e col., cujo conteúdo é aqui incorporado como referência, A invenção também se refere à preparação de composições farmacêuticas contendo uma quantidade eficaz de um composto com a formula X em combinação com um veículo farmaceu-ticaiaente aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para a supressão do apetite.

Os compostos são também úteis como ansiolí-ticos, antipsicoticos, especialmente para o tratamento do compoi tamento esquizofrénico, come agentes para o tratamento de doenças do sistema motor extrapiramidal, como agentes para o bloquea mento das acçães traficas e de estimulação do crescimento de CCS e gastrina| e como agentes para o tratamento da mobilidade gastrointestinal ·

Os compostos da invenção são também úteis como analgésicos e potência® o efeito da morfina, Eles podem sei utilizados como acessórios da morfina e de outros opioides no tratamento de dores severas como por exemplo a dor do cancro e reduzem a dose da morfina no tratamento da dor quando a morfina é con tra~indicada·

Uma utilização adicional dos compostos com a formula X é de que o isótopo radiomareado adequado de iodo-137 ou de iodo-127 dá origem a um agente adequado para o tratamento de tumores dependentes da gastrina como por exemplo os encontrados nos cancros do cólon* Os compostos com a fórmula I radiomar-eados com 1-125 podesa também ser utilizados como agentes de dia gnóstâco por localização dos receptores da gastrina o de CCE—B nos tecidos periféricos e central. A invenção refere-se ainda a um método para a supressão do apetite em mamíferos que compreende a administração de uraa quantidade eficaz para suprimir o apetite da composição acima descrita a um mamífero que necessite esse tratamento, A invenção refere—se também uma composição para reduzir a secreção de ácido gástrico Contendo uma quantidade eficaz de um composto cora a formula I em combinação com um * 5 =

veiculo faraaceuticaraente aceitável numa forma cie unidade cie dosagem eficaz para reduzir a secreção de ácido gástrico. A invenção,também refere um método para reduzir a secreção de ácido gástrico em mamíferos que compreende administrar-se uma quantidade eficaz para a redução da secre ção de ácido gástrico da composição acima descrita a ura mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a formula I em combinação com veículo farmaceuticaiaent© acei tável numa forma de unidade de dosagpm eficaz para reduzir a ansiedade. A invenção também refere um método para re duzir a ansiedade em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para a redução da ansiedade da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento » A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com veículo farmaceutieamente a-ceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para tratamento de úlceras gastrointestinais. A invenção também refere um método para tratamento do úlceras gastro-intestinais em mamíferos que compreende a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz pa ra o tratamento de úlceras gastro-intestinais da composição aci ma descrita a um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula X em combinação com veículo farmaceuticamente a-ceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento de psicoses como por exemplo a esquizofrenia. A invenção também refere um método para o tratamento de psicoses em mamíferos que compreende a administra ção a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento de = 6 psicoses da composição sciaa descrita a ura raaaífero que iiecessi te desse tratamento» A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz para estimular ou bloquear o OGK ou receptores de gastrina para a alteração da actividade dos neurães do cérebro, para esquizofrenia, para tra tamento de desordens do sistema motor extrapiramidal, para bloquear as acçSes de estimulação trófica e de crescimento de CCK e. de gas trina e para o tratamento da mobilidade gastro-intesti-nal. A invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz para prevenção da resposta de retirada produzida pelo tratamento crónico ou abuso de medicamentos ou do álcool. A invenção refere-se também a um método de tratamento da resposta de retirada produzida pelo tratamento crónico ou abuso de medicamentos ou do álcool* JSsses medicamentos incluem benzodiazepinas, especialmente diazepam, cocaína, álcool, cafeína, nicotina e opióides. Os sintomas de retirada são tratados por meio da administração de uma quantidade eficaz de tratamento de retirada de um composto de acordo com a presen te invenção· Λ invenção refere-se também a uma composição farmacêutica contendo uma quantidade eficaz de um composto com a fórmula I em combinação com um veículo farmaceuticamenie aceitável numa forma de unidade de dosagem eficaz para o tratamento e/ou a prevenção do pânico. A invenção também refere um método para o tratamento e/ou a prevenção do pânico em mamíferos que compreen de a administração a mamíferos de uma quantidade eficaz para o tratamento e/ou a prevenção do pânico da composição acima descrita a um mamífero que necessite desse tratamento. A invenção refere-se também à utilização dos compostos com a fórmula I para preparar composiçães farmacêuticas e de diagnóstico para o. tratamento e diagnóstico das condiçães acima descritas.

w3> SE

.4 Invenção proporciona ainda processos para a preparação dos compostos com a fórmula I» A invenção proporciona ainda novos intermediários úteis na preparação de composto com a formula 1 e tam beta proporciona processos para a preparação dos intermediários.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Os compostos da presente invenção são formados pela condensação de dois aminoácidos modificados e não são portanto péptidos. Eles são, em vez disso, "peptóides", compostos sintéticos relacionados com péptidos que diferem dos péptidos naturais por o grupo substiiuinte R*" não ser hidrogénio.

Os compostos da presente invenção são representados pela fórmula >

ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em que é um hidrocarboneto cicloalquilo ou po-licicloalquilo com três a doze átomos de carbono e cora zero a quatro substituintes cada um independeu temente escolhido no gru po consistindo num radical alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono, halogéneo, CN, OR , SR*, C02R , CF^» e -(0¾) 0H^ em que R* é hidrogénio, alquilo linear ou * n > 5 6 ramificado com um a seis átomos de carbono, li e R são cada um independentemente hidrogénio ou alquilo com um a cerca de seis átomos de carbono e n é um Inteiro de zero a seis, A é - (CH2)nC0-, -S02-, -S0-, -NHC0-* -(CIl2)n-0-C(*o)-, -SCO-, -0-(CH2)nC0-, ou -HC=CHC0~ em que n é um inteiro de zero a seis, ê ue alquilo linear ou ramificado com Um a cerca de seis átomos de carbono» —RCisOHg, *43®OH* -GH««.CHsCH,f -(CH0) C«CH* -(CBj Ar* -(CH0) QR*» OAr» -(CfiL) C0o« ou ~(0Ho) ΜΙΡΙΤ em que n. E», H-5 e R° são como acima definidos e Ar é radicai carfeo- ou íieteroaromático ou car ho- ou heterocíclico aromático ou hidroaromático mono» ou poli-ciclocíclieo substituído ou não substituído» V iií ô .(OH, 2'm HE3-* .COjdJH—* -OCO. -COO. s

X •(0H2)m°-, -(OHs)aS-, -0=0 53í« 3 3 >kh -so2er -M^SOg-» -HHCdMB-* »CH2Ô0-# -C0CK2-# -(CH2) HHC0»t •*{CHg) CQMH» em que m ê um inteiro de 1-5»

F ê uma ligação» -CB(h)GO- em que B é -(OHJmOOOH, -(0H3)eS0H3t ~<CH2>n0IV -(CH£r) ->(CHR ) -COOIT* -(caaJ) *(CER ) -Z em que p e q são in ^ ^ ^ g . dependentemente cada um 0» 1 ou 2 e em que F e um aminoaciclo desamino geneticamente modificado» excluindo Tyr* Phe* Trp», s His* 3 4 B e R são cada um independentemente escolhidos de entre hidrogénio* R^ e -B-B em que* n‘ é uut inteiro de zero a três* B e lima ligação* -oco(cn2)n~,

~0{CH2)n»t -IÍHC0(CH2)n-, -C0NH(CH2)n-, -KHCOCH=un-, -GOOCCHg)^», í2^n~* -S-CCHg)^» -S(«0)«(GHg)n-, -so2-(ch2}^, -®hso2-(gh2) -S02KH-(CH2)n-, mioo-cac-., ^ 7^8

Ti *P Λ,*, A*. CONH-e-G-, l7is

n'R E H

II ?I'.i.CO~C-G- , ou irylfi A*

- E E

I I CGNH-C-C-. iris 7 8 em que R e R são independeutensente escolhidos de entre hidro- (&l2/m em que m é um it. r p génio e R“ ou em conjunto formam um anel teiro de 1 a 5 e n é como acima definido, D é -COOU3*, -CHpGR*, -C]SSOR*, -CHgSR^, = 10 a

-CBa^SE*,, «comhé, -με%6, «•GH, -H ou uma substituição ácida como por exemplo tetrazole, ou

a10 e OH, NHg, OHj, ou Cl HO^S-| - |-po3h2 k9 4 oxadiasole

H11 é CN, C02H, ou CJ?3

H

PhSOp?IIICQ-.J , GF^CONHCO-J , CF^SOgNHCO-f , h2nsg2-J; ,

» 11 »

é i .1

em que s e um inteiro de 0 a 2, R1f e2, R-1 e sâo com© definido» acima, e G é como acima definido, e G não pode ser hidrogénio quando F for uma ligação1

Os’ compostos preferidos da presente inven ção são aqueles era que o ciclcalquilo e um radical

substituído ou não substituído e em que o policicloalquilo e escolhido de entre

1 era que ¥, X, Y, e Z sSo cada um independentemente hidrogénio, e 12

alquilo linear ou ramificado com um a seis átomos de carbono, CF„, KlAi6, -(GIIp) OOpR*, ou GM, F, 01, Br, OR*, SE*, em que •5Γ R é hidrogénio ou alquilo linear ou ramificado com ura a seis átomos de carbono e £r e R são como acima definidos © *a é um inteiro de 1 a 3.

Outros compostos preferidos da presente invenção são aqueles era ques R·** é 2-aâamantilo ou 1- ( S ) -2-endobornilo 5 A $ -NHCQ-, -OCO-, -S02-, -S(ao)n, «CHgCO-f R2 é -CH3, -CH2002H, ou -GH2C=CHj E é -C0NH-| F é uma forma de desamino de alanina, β-alanina substituída, arginina, asparagina, ácido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, isoleucina, leucína, _3 , fy lisina, metionina, serina, treonina, valina, © Ohn CME — COpR*, e G I OH, NHg, -NHC0CH2CHgG02H, -NHOOCHgOHgCOCHgCgH^, -NHCOGHgOOgH, -NHGOCIMICOgH, -CHgCOgH, -0C0CH2CH2G02H, -CHgSCHgCOgH, -CHgSGHgCHgG&gH, -NHC-CH-CH-C09H, ou I V/ 0 0H„

Η—N

-JJH-O-CSg-CHg-C /\

O

NH-N

Os compostos mais preferidos da presente invenção são aqueles em quet R**· 4 2-adamantil ou 1—(S) -2—endobomilf A é -NHCO-, -OCO-, ~S02~, -S{s©}- ou -CHgGO-; R2 Í -CH3, -CHgGOgE ou -CHgCsCH; E é CGNH; e F ê CH(e)G0- em que R é -GBgCOgH, -CE2CH2SCH3, e 13 *

-CH2CH(CH3)GS3, -(cn2)30.íí?p e G Θ OH, -m2, -hhcosh2gii2õo2e, -HHOOCIlgOHgGOgCHgi5!! ,

Η—M «CHgSCKgCOgH., eíilIO-CHGHCOgH, -HH-O-OHgOÍIgwC. KV I \ o eii2 o -CHgSCHgCHgCOgH, e -NHCOCH-CHGQgH. âs configurações B e L sf?o- possíveis nos . centros quinais e estão incluídas no âmbito da invenção*

Preferido é quando R e de configuração -0H/17,

Os compostos mais preferidos da presente invenção são: ! (R)-!!«*/“3« (lH<»indol-3->il) -2-me til-l-oxo-2.ΓΓ( triciclo/”3*3* 1 .l^*^7dec-2-iloxi) carbon±jL*7 aminoj— propiljglicina, ’ ácido (li)-4-/“/““3°*( lii-indol-3-il) -2-rae~ til-l-oxo (triciclo/”3 »3*1.1’* '^^ec-S-iloxi) carbonil/ami- no7propi/Tamino/butanóico, (r) -h-JT/~3-( lH-indol-3-il) -2-metil-l--òxa-2-/“/* (triciclo/”3.3*1.1~* *27ciec-2-±loxi) cafbonil/P aarlno/pro.

Pil7amino7butanoato de metilo, (R) -3-/"/"3- ( aiI-indol-3-il) -2-metil-l-~oxo-2/”/”( triciclo/”S.S.l.l^^T^ec^-iloxi) earbonil/aminoj«-pro· pilJaminoTpropanoato de fenilmetilo,

He til H-/~ «í -metil-M-/”(triciclo-/”3.3.1.1^*/7dec-2-.iloxi) carboni/7-D—triptofil7- 0 -alanina,

Penilmetil N-/~2-metil“N—/”( triciclo-/“3.3.1. l3*/7-d ec-2-iloxi) earbonijy7**jD-triptofil7glieina, «-Γ* -me til-N-/”( triciclo/”3.3.1.13 *27-dec-2»iloxi) carbont/^-B-triptofil7- β-alanina* * 14 Τ

£ιβ-Γm*Cs*) 2 -C/Γí-CfcMfcoxiBe* til) -2—me tilbutiíjamiiio^~i~( llí—indol—3"*Alm® til) —1—me til-2—oxo— etil7earbamato de triciclo/~3.3»l.l3*^7dec~2.*ilo, /B-(R*,sV-/“2./Xl-Chidr0ximetil}-3- -metilbutil7amino7-l-(lH^indol-3~ilsa®til)-l“Hietil--2-.oxoetl|7ear- bamato de triclclo£~3.3.1.13 ^Jdee-S-il, • ' )

Me til -ir.a (tric±clo2["*3«3 *1«- l3 * J^díec-2-iloxi) carboni^-R-triptof il7-L-me tionina, *-r* -metil-M-./"(triciclo/-*3.3.1* 13,5“ de c-2-iloxi ) carboilil^-D- triptof“il7«L-me tionina ,

Me til Ií-./m-/" ot -metil-IT-j/ (triciclo- 2f3*3.1.13,l7<J ec-2~iloxi) carbonil7“B-“triptof’iJL/-L-metionil7“ β — -alanina, N-/“S-metil-.N-/~ d {triciclo- /"*3 ♦ 3.1 · l3 i’J^l~à.ec~2-iXoT,i) cavboníl/-‘O^tx,í^itofix/-~D^c±stein±l— β » -alanina, S-metil-N-/"* 0(-metil-N-/""( triciclo-Z“3.3.l.l3’Z7d •c-2-ilox±) eavbont$~D~tTxptofi.l/~O<-elstQÍzia. ·

Icido M-/~d triciclo- /-3.3.1.13 *ij7dec-2--iloxi)carboi?i|7~Rwtriptof'iil7*“ V -( me til sulfi-nil)-L- ef-amino-butanóioo e ácido N-/ d -met±l~N-/”( triciclo-/73.3.1.13 *2^des-2-ilori) carbonij7-£“£^*ptofil7- Y «*( metilsulfo-nil)-L-g< -amino-but anóico·

Os compostos da presente invenção incluem os corpostos com a formula I em que o radical indole ê um 2- ou 3—indolilo·

Os compostos da invenção incluem solvatos • < i e Iiidratos e oe sais farmaceuticaraente aceitáveis dos compostos com a formula 1.

Os compostos da present© invenção podem ter muitos centros quirais incluindo os designados na fórmula anterior I por ura dependendo das suas estruturas. Eia adição, 1 9 podem existir centros de assimetria nos substituintes ll , 11 , 3 k • R e E , Em particular os compostos da presente invenção podem a 15 * '*· *

existir como diastereomenos, mistura d© diaster eo'aeros ou coíbo enanieómeros ópticos ais tos ou individuais · A presente invenção engloba todas essas formas dos compostos. As misturas de diaste reómeros são tipicamente obtidas em resultados de reacçSes des— critas mais completamente eia seguida» Õs dias ter e ómero s individuais podem ser separados das misturas de diastercomeres por técnicas convencionais como por exemplo cromatografia de coluna ou recristalizações repetidas, 9a enantiomeros individuais podem ser separados por um processo convencional beis conhecido como por exemplo a conversão no sal cobi um composto opticamente acti-vo, seguido da separação por croiaatografia ou recristalização e reconversão para a forma não salina.

Os compostos da presente invenção poden ser obtidos por acoplamento de o( -aminoácidos individuais substituídos por processos bem conhecidos» (Ver, por exemplo, os processos de síntese convencionais discutidos no tratado muiti— -volumes ,rThe Peptides, Analysis, Syntkôsie, Biology,M by Gross and íieienhof er, Academic Press, New York») · Oa materiais de partida de ot-aminoácidos individuais substituídos são geralmente conhecidos ou se não forem conhecidos, podem ser sintetizados, e se desejado resolvidos por processos conhecidos dos especialistas. (Synthesis of racemic r%7-1 -Kiethyl tryptcphan metliyl ester - see Braãa, M» F», et al, J,·· Hetei-ocyclic Chem» 171329, 1980^·

Um intermediário chave na preparação dos compostos com a fórmula X e um composto com a fórmula

1 na qual R á escolhido de entre S1, 9-flúor orne tilo, Bz e outros » l6 grupos N-bl o que adoras adequados, Eles são úteis como ixitermedia rios na preparação dos composto coe a fórmula X, Os Compostos em que U e 1-adaraantil, 2-adamantil, protoadaraantil, exo—bor— nil, endo-bornil, exo-norborail, endo-norbornilf 2-meiilciclone xil, S-cloroclclohexil, ou camforilo. são novos e são x>rcferidos« A apresentação da patente Morte-americana k 757 3-51 ó aqui incorporada Como referencia, Ela descreve o grupo fcloqueador 9-fliiorenilinetilo,

Os compostos com a fúnaula geral ΊΧ são preparados fazendo reagir rioK xxx « na qual R e como acima definido com fosgénio ou um substituto de fosgénio para se obter ura composto correspondente com a fórmula

RQC0C1 IV e em seguida fazendo reagir um composto com a fórmula XV cora o( -metiltriptofano para se obter o composto com a fórmula XX anterior pretendido· Álternativamentè, pode ser feito reagir um composto com a fórmula XV com o éster de me tilo de e(-metil-triptofano para se obter t 4 » - -

H

qxte se pode depois converter num composto eoa a fórmula XI por processos conhecidos coasc por exemplo hidrólise com uma solução aquosa de hidróxido de látio* 0 Esquema I seguinte ilustra procedimentos para a preparação de intermediários úteis na obtenção dos procíu « 17 =

tos finais cora a fórmula 51» 0 intermediário chave (2) e preparado a partir da forma alcoólica de um radical escolhido de entre 1* -adaraantil, 2-adamantilf ί<—protoadamantil* 9-fluoreniliaatÍ.l» exQborsíil, endo-bomil, exo^norborril, endo-norbornil, â-metil-cieichexxl, 2-cloroçicloíie::xl, e ca«?fox*ilo · O álcool á dissolvido num solvente tal como o cloreto de metileno. Í31e foi convertido no cloroformato correspondente por reaeção com o carbonato de bis(triclorometilo) eia piridina a cerca de 0° C, 0 produto é obtido por condensação com uma assina tal como o éster de metilo de tt -metil-D-iriptofano· A reaoção é efectuada num solvente tal como e THP para se obter, por exemplo, o éster de me tilo do N-j/*” (2~adamantiloxi) carbonil·/- <x-metil-3D-trxptofano* ©ate composto é em seguida tratado com hidróxido de lítio e agi taclo à temperatura ambiente para se obter o ácido carboxílico Correspondente» Mste novo intermediário chave (2) é útil tm pre paração de composto cora a fórmula I tal como a seguir descrito nos ©squemas XX © XXX*

Alternativamente pode ser convertido um cloroformato em (2) por receção com uma solução alcalina de^--ae til-BL-tr.iptof ano *

ESQUEMA I

XWTEHí'SSI)XÓFil'OS fl

a 18 m

«P i-

juSY (i) COOlg, dif os-génio ou trifosgénio, piridina (ii) OC -mstil triptofanoj éster de metilo (por exeiaplo) ( ili) JUiOP, 1 s í+~dioxano aq* ( !▼) tf -metil triptofano

O esquema IX mostra fases sintéticas para a preparação dos compostos da presente invenção· 0 intermediário chave é o 2-Àdoc- tf-metiltriptofano· Quando este composto 4 tratado cora N ’ -diciclohexilcarbodiirsida na presença de pentafluorofenol era solução de acetato de etilo* Foi obtido o éster de pentafluorofanilo activo da 2-.Moc- «(-Bietiltriptofnno. Este composto foi depois tratado cora a amina adequada para se obter os compostos dos Exemplos 1, 3» 5» 7* 8* e 9. Os ésteres foram convertidos nos ácidos carbox-ílicos correspondentes por hidrólise utilizando &iOSí ou por hidrogenação com Pd/C como ade GUado, dando os compostos dos Êxeraplos 21 ht e 6, a 19 s

ísoIwuoík&I

Icitcisol 20

0 ISsquenja III mostra a ©íwtese dos compos tos dos Exemplos 10, 11 e 12* 0 intermediário chave, 2-edoc- o(- -MeTrpOH foi tratado com N^'-diciclohexilcarbodiimida o 1-hi-droxiberzotriazole em acetato d© etilo · Foi obtido o éster de H©B$ activo cíue reagia facilmente con o éster de me tilo da me» tionina para se obter o composto do Exemplo 10. Este composto foi depois convertido no composto cio Exemplo 11 por hidrólise do Ister utilizando LiOH em soluçlo aquosa de THE* 0 éster activo de HoBT deste ácido carboxíiico foi preparado da forma acima indicada e foi depois feito reagir cora o éster de metilo cia β - · «ala&ina, para se obter o'composto elo Exemplo 12. = 21 =

Η

(i) 3GG, HOBT, Metionina, ETOAc (ii) BCG» HOBT, β -alanina, ETOAc

(iii) LiOíI, H?0, THF e 22

ACTXvmass biológica A actividade biológica dos compostos da presente invenção foi avaliada utilizando o ensaio de escrutínio inicial que media rapidamente e com precisão a ligação do composto de ensaio a pontos receptores conhecidos de COE* Os reeep-tores de CCK específicos revelaram existir no sistema nervoso central (ver Hays e col., Keuropeuticles 1155-62, I98O5 © Satuer et al, Science 208*1155-1156, 1.980.

Neste ensaio de escrutínio, os córiices cerebrais tomados de ratos GSXP machos pesando cerca de 30 & 40 g foram dissectados 'era gelo, pecados, e hoaicgenizados em 10 volumes de um tampão de Tris—CHI 5® ££ (pH 7,4 entre O e 4° ©}. A suspensão resultante foi centrifugada, e o sotorenadante foi desprezado, e a pastilha foi lavada por ressuspensão em tar-pão de Tris-HGl seguido de recentrifugaçãe· A pastilha final foi ressus pensa era 20 volumes de tampão Hepes 10 ríl (pH 7,2 a 23° C), contendo 130 mM de STaCl, 4,7 aH de 2101, 5 nh de MgOi2, 1 tfií de R)IA, 5 rag/ml de albumina de soro de* bovino, e bacitracina (0,25 mg/ /al) .

Nos estudos de saturação, foram incubadas membranas, corticais do cérebro a 23° 0 durante 129 minutos num volume final de 590 μΐ de tampão de incubação. Hepes (pH 7*2) áuntamente com a pentagastrina tritiada 0,2-20 hVI (Amersham International, Inglaterra).

Nas experiências de deslocamento, as membranas foram incubadas com uma única concentração {2nK) de Xigante, Jtmtaraente com concentracães crescentes (l0“ 11 até 10“llf M) de composto de ensaio competitivo* Bm cada caso, a ligação não específica foi definida como a que persistia na orasença do oeta- —6 péptido não marcado GOE^g^^ (l0“ ll)„

Após a incubação, a radio a c t ividade ligada a membranas foi separada da livre em solução por filtração rápida através de filtros Tvhatman GF/B e lavados três vezes com 4 ml de tampão Trie-HCl refigerado com gelo, Qs filtros das amostras incubados com pentagastrina tritiada foram colocados em frascos « 23 =

cie poliefcileno com Íí ml de caldo de cintilação, e a raclioactivi clacle foi estimada por espeetrometria de cintilação líquida (rendimento de hfp a 52$-· ), A ligação específica aos pontos receptores de OOi; foi definida como a pentagastrina tritiada ligada total menos a quantidade de ;pentagastrins tritiada ligada na presença de 10*“° octapéptido, 33*

As curvas de saturação para a ligação específica de pentagasirina tritiada específica âs membranas corti— cais do rato foram analisadas pelos processos d© Scatohard (isn, φ lietr Yorls Acad, Sei» 51 í66ç«67S* 1 9^'9» e Hill ( J, Piiyslol. 40iSV*· -VIIX, 1910, para proporcionar estimativas para um número, raáxi mo de pontos de ligação equilíbrio (li } ·

SL 2*os ensaios de deslocamento* as curvas cie inibição foram analisadas por curvas logit-Iog ou por curva ite. rativa de um programa de computador cie correlação ALLPXT para proporcionar estimativas dos valores de lG_rt e Kí* (coeficiente “ ^ 50 ãs liill anarente) · (Os valores de IG^ foram definidos como a concentração do composto de ensaio necessária para produsir 50)¾ cie inibição da ligação específica)* φ 3 .# } e a constante de dissociação de mas:' A constante inibição (lu) do covaposto de ensaio foi em seguida calculada do acordo com a equação tíe Clieiig— -irusoxi';

lG a 1 + Γΰ /¾ na qual (L) ê a concentração dê raclioraarcação e e a constante de dissociação de equilíbrio.

Os valores de K. para vários compostos representativos da presente invenção são'mostrados na Tabela X*

Os compostos da presente invenção são úteis como supressores do apetite nos ensaios a seguir descritos»

No ensaio de Alimentação de Dieta Agradável* 2h ·<> ?

ratos machos adultos da espécie Hooded Lister pesando entre 200 e kOQ q afio guardados individusliaente c treinados para comercia uma dieta agradável* Bsta dieta consiste de- leite condensado ;:estló adoçado,, alimento de rato em pó, e água para ratos que quando misturados em conjunto- endurecera para uma consistência firme* Cada rato e servido cghi 20 a 30 g da dieta agradável durante 30 minutos por dia durante a fase de iluminação do ciclo de lus-escuro durante um período de treino de 5 dias, A absorção da dieta agradável é medida por pesagem do recipiente de alimento antes e após o período de acesso de 30 minutos (limite de precisão de 0,1 g), Ê tido o cuidado de recolher e corrigir qualquer desperdício vertido da dieta. Os ratos tem acesso livre às pastilhas de alimento e a água cora excepção do período de ensaio de 30 minutos*

Após o período de treino, são construídas curvas de dose-rosposta GQII8 © para vários compostos representa tivos da presente invenção (n«8 a 10 ratos por nível de dosagem) i

Os valores de (limite de confiança de * 95^) foram obti dos para os efeitos enorectioos destes compostos e são apresentados na Tabela I, na utilização terapêutica como agente de supressão do apetite, os compostos da presente invenção são administrados ao paciente em níveis de dosagem de cerca de 200 a cerca de 2800 mg por dia. A Tabela J seguinte mostra os dados de ligação para os compostos da invenção. » 23

jl Número do Exemplo

Afinidade de ligação CCK B (m-i) __ utii.iι·ι·>· ·Μ,Ι·ίJl. ;*·*»<* |^ι.·ρ|·"Ι" IWHJWW» 1 82*1 2 N.T* 3 30*4 4 I3IO 5 K,T* 6 A3S0 7 299 8 292 9 225 10 41 11 . 24 12 30 »«'i!»íÍKmni.w

Ratos machos Hooded Lister (175-250 g) são guardados individualmente e submetidos a .jejum durante a noite (acesso livre a água). Eles são anestesiados com urstano (l,3 g/líQ IP) s as traqueias são canuladas para ajudar a respiração espontânea, 0 estômago © perfusaclo çontinuanionte utiliza» do uma modificação do método original cie Qhoah e Schild em "Oontinuous recording of acid secretion in the rat"» Br* J, rnarraac, 13 J 5^—6i como descrito por Par sons em Mí quantitativo studies of drug-induced gastric acid secretion"· ('Tese de Flí.I> da Universidade de Londres» 1969)« A cavidade do-estômago é pev xusada a ua caudal de 3 ral/sain cora uma solução de glicose de p/v através de ambas as cânulas do ssofago e do corpo* 0 fluido é impulsionado por uma bomba de rolos (Gilson» liinipuls 2) através de espiras de aquecimento para elevar a sua tempera— tura para 37 +, 1° C, O fluído de perfusão é recolhido pelo funil de recolha do fundo 0 feito passar no eléctrodo de medida de pH ligado a um medidor de pH Jenv;ai (PHM6) · "É ligada uma saída do monitor de pH a um registador de papel de Bikadenki para o registo era linha do pH do perfusado gástrico* â pentagastriaa e arraasenacla como slíquota *26 =

congelada e diluida para as coaceatraç8 es necessárias com solução esterilizada a 0,9$ p/v de M&C1, Os novos compostos são clis solvidos em solução esterilizada de 0,95½ p/v líaGl no dia da experiência. Os medicamentos são administrados intravenosasiente através de uma veia jugular canelada como - Polua num volume de dose de 1 ml/kg lavado com 0,15 ml 0,9$ p/v ItfaCl, O valor do píí basal é deixado estabilizar antes da administração dos compostos ter começado* Tipicamente passam 30 minutos entre a cirurgia e a primeira administração de composto.

Os compostos da presente invenção são também úteis como agentes contra úlceras tal como a seguir descrito.

Os danos gástricos induzidos pela aspirina são avaliados em grupos de 10 ratos cada.

Todos os animais são submetidos em jejua durante 2h horas antes e ao longo da experiência, 0 medicamento ou o veiculo é administrado 10 minutos antes de uma dose oral õe 1 ml de uma suspensão de h5 ng/sal de aspirina em carboxine-til celulose a 0,5/¾ ”C!-Z0%

Os animais são sacrificados j horas antes da administração de aspirina ô os estomagos são removidos o abertos para exame. 0 dano gástrico ê classificado de acordo com a seguinte escalai Grau 1 Pequena hemorragia 2 Grande hemorragia 3 Úlcera pequena 4 Úlcera grande 5 úlcera perfurada

As dosagens específicas utilizadas, podem ser contudo variadas dependendo do paciente, para a actividade do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas pertence ao especialista*

Os compostos da presente invenção são também uteis como agentoe ansioláticos tal eo&o a seguir descrito e di|f cuticlOé A actividade ansiolítica e avaliada pelo ensaio de exploração st lus/escuro no rato (B.J. Jones, e col.,

Brit* J « Fharmac, «3s * 1$>8S) . 0 dispositivo o uma caixa aberta no topo, com ara comprimento de ''$ cm, 27 cm de largara, e 27 c® de altura, dividida numa área pequena (2/5) © auraa área grande (3/5) por uma repartição· que se estende 20 cm acima das paredes, £ris te uma abertura cie 7*5 x 7*5 ca sia repartição ao nível do chão, 0 pequeno compartimento e pintado de preto e o compartimento maior 4 pintado de branco, O piso de cada compartimento © marca, do com quadrados de 9 cm, 0 compartimento· branco S iluminado com uma lâmpada de tungsténio cie 109 lf 17 cm acima da caixa ô O com partimento preto por uma lâmpada semelhante vermelha de ÔO 17 colocada de forma semelhante, í> laboratório e iluminado com luz vermelha, 'Todos os ensaios aforam efectuados entre 13 centenas de horas, 0 minutos c 18 centenas de horas, 0 minutos, Oacla rato S ensaiado colocando-o no centro da área branca e dei «feha» xando-o explorar o novo ambiente durante 5 minutos, 0 seu comportamento ê registado em fita magnética de televisão e a análi se de comportamento ê feita posterxormente a partir do registo. São medidos 5 parâaetrosi 0 atraso da entrada no compartimento escuro, o tempo gasto em cada área, o numero de transioãos entre compartimentos, o numere de linhas cruzadas eia cada compartimento , e o mlmero de recuos eir» cada compartimento· íieste ensaio um aumento no tempo gasto na área clara é uma medida sensível de, isto é directanente relacionada com, os efeitos aneieliticos de vários medicamentos ansiolíticos convencionais» Os medicamentos sáo dissolvidos eia água ou solução salina e administrados quer subcutaneamente- quer intcrpertunialmente ou pela boca (PO) através de uma agulha estomacal.

Os compostos da presente invenção são uteis como agentes antipsicóticos, Os compostos são ensaiados pax-a • 28 -

determinar a sua capacidade para reclusir os efeitos da anfeta-fiiisia intra-*'accumbens” no rato de forma a seguir descrita. São utilizados ratos da estirpe Sprague Dawley (CD) Bradford machos, Os ratos são guardados em grupos de cinco a uma temperatura de 21 ^ 2o G num ciclo d© 12 horas de claro-escuro de iluminaçBes entre 7 horas 00 minutos e 20 ho ras 00 minutos. Os ratos são alimentados cosa a dieta 05.1-2 (bafe-sure) e é permitida a ingestão de água a vontade, , Os ratos são anestesiados com hidrato de cio ral (*!·0Θ mg/kg SC) e colocados numa catrutura estereotáxioa de Eo-pf, São implantadas cânulas cie gula introduzidas cronicamente (construídas de tubagens de aço inoxidável com uia diâmetro de ,0,65 mm mantidas bilateralmente em suportes de Parspex) utili-z-ir.de técnicas estereotáxieas convencionais para terminar 3*5 mm acima do. centro do núcleo de <!aceumbens” (Ant· 9,^* Vert* 0,0* Lat 1*6) ou 5*0 mm acima do núcleo central da amígdala « (Ant, 5,8, Vet. -1,8, Lat, * k,5) (Atlas de De Groct, 1959)* Os guias são mantidos & vista durante um período de recuperação de lk- dias utilizando ostiletes de aço inoxidável» com o diâmetro de 0,3 mm, que se estendem 0,5 ® para além das pontas de guia»

Gs x*atos são Bianualmente restringidos e os estiletes removidos. São inseridas cânulas de injecção intrace-rebrnis, com o diâmetro de 0,3 raai e os medicamentos são admittijs trados num volume de 0,5 mierolitres durante 5 segundos (foi deixado mais um período de 55 segundos para deposição) a partir de seringas Hamilton ligadas através de tubos de polietileno ρει ra as unidades de injecção, Os animais são utilizados ntima. única ocasião.

As experiências de comportamento são conduzi das entre 7 horas e 30 minutos e 21 horas e 3® minutos numa sala de repouso mantida a uma temperatura de 22 * 2o C* Os ratos são· tirados da casa., de repouso e deixados uma hora para se adr,£ tarem ao novo ambiente, A aetivid&de locoraotora é avaliada indi dualmente em gaiolas de Parspex escrutinadas (25 >í 15 « 15 cm de altura) (agrupadas em grupos de 30) cada uma equipada com unidade de fotocolulas ao longo do eixo a 3,5 c© da parede; m 29 »

verificou-se que esta posição minimizava as contagens de activi ciado inadequadas devidas a, por exemplo, movimentos de cauda e da cabeça quando o animal está estacionário1 As interrupções do feixe de luz são registadas era cada 3 minutos. Nesta altura os animais são também observados para verificar a presença de qual quer alteração não especifica na aetividade locomotora, por e-xeraplo, sudação, prostação, movimentos estereotipados, que podiam interferir com o registo da actlvidade locomotora1 São medidas as capacidades dos compostos da invenção para inibirem a hiperactividade causada pela injecção de anfetamina no núcleo de ,faocuaifoensn do rato1 0 aiuaento da actlvidade locomotora seguida da injecçSo bilateral de anfetamina (20 000 g) no núcleo de 1,accuEibensn| hiperactividade de pico (40 a 60 contagens por cada 5 minutos) ocorrem 20 a 40 minutos após a injecoão. A injecção intraperitoneal dos ratos com m composto (20 mg/kg ou 30 mg/kg) ou (l© ag/kg) reduz a activlda-de causada pela injecçSo intra-1tfaccurabens” de anfetamina1 Sabo--se que este ensaio e preditivo da actlvidade antipsicotica (Gostall, Domeney à Taylor & $yers, Brit. J« .Pharmac1 $2s881- · -894).

Os compostos da presente invenção podem evitar e tratar a resposta d© retirada produzida quando e parado o tratamento crónico com iam modicasiento ou quando se pára a utili zação excessiva do álcool1 Betes compostos são portanto úteis como agentes terapêuticos no tratamento de medicamentos crónicos ou excesso de álcool tal como a seguir discutido e descrito» © efeito doo compostos da presente invenção e ilustrado, por exemplo, no ensaio da "caixa ju3» ©55 ^ de ratos. sS administrada nicotina a cinco animais, ©,1 rag/lEg, i.p» b.d. durante 14 dias. Após um período de retirada de 24 horas, e administrado um composto numa gaíaa de 1 a 100 mg/ /kg, i.p, b.d». 0 aumento de tempo gasto na área clara e uma tue elida sensível do efeito do composto como agente para tratar os efeitos da retirada de nicotina. 1 3Q -

0 efeito do tratamento de longa duração e a retirada da nicotina utilizando um composto da invenção 4 demonstrado a seguir, ú administrada nicotina a cinco ratos, a doses de 0,1 mg/fcg i.p» b,d. durante 1¾ dias. â retirada 4 efecfua da tmra período de 2¾ horasf o composto é administrado a 10 erg/ /kg i.p. b.d.. 0 aumento de tempo gasto na secção clara revela o efeito cio composto. 0 efeito do tratamento de longa duração e a retirada do diazepam utilizando tua composto da invenção 4 demons trado a seguir. i* administrado tíiasepam a cinco ratos, a doses de 10 mg/feg i.p. b.d. durante 7 dias. A retirada 4 efectuada num período de 24 horas; o composto 4 administrado a 1,0 mg/kg i.p* b.d.. 0 aumento de tempo gasto na secção clara revela o eíe to do composto. O efeito de ujk composto da invenção no tratamento cie longa duração e a retirada do diazepam 4 demonstrado a seguir. Ê administrado diazepam a cinco ratos, a uma dose cie 10 mg/lsg i.p. "b.d. 'durante 7 dias. Apos um período de retirada de 24 horas o- composto· 4 administrado a 10 rag/lsg i.p* b.d*, 0 tempo gasto na secção clara apos o composto ter sido administrado revela o efeito do composto. Ô efeito de ura composto da invenção no tratamento cie longa duração e retirada do álcool é demonstrado a seguir. Ê administrado álcool na água de beber de cinco ratos a Sj'ò p/v durante 14 dias. Apos um período de retirada de 24 horas o composto e administrado tipicamente na gama de 1 a 100 mg/kg i.p. b.d.. 0 tempo gasto na secção clara após o composto ter si do administrado revela o efeito do composto. O efeito de um composto da invenção no tratamento de longa duração e retirada do álcool 4 demonstrado a seguir. Ê administrado álcool na água de beber de cinco ratos a ST? p/v durante l4 dias* Após um período de retirada de 24 horas o composto 4 administrado tipicamente na gama de 1 a 100 mg/kg i.p. b.d*. 0 tempo gasto na secção clara apos o composto ter si do adrainistrado revela c efeito do composto* A eficiência no tratamento de longa duração a 31

© retirada de cocaína do ua composto da iavcaçâo é demonstrada da forma seguinte* á administrada cocaína a cinco ratos típica·» monto na dose cie l a 100 rag/lsg i*p* b*d» durante Ih dias, 0 efei to do composto 4 ilustrado pelo aumento cie. tempo na secção clara* O efeito no tratamento de longa duração e retirada de cocaína de' um composto da invenção é cléEionstrado da forras seguintef Ê administrada cocaína a cinco ratos tipicamente na dose de 1 a 100 rag/kg ±,p, b.d, durante Xh dias* .Após um período de retirada de 2Λ horas o composto e administrado tipicamente ala 100. mg/lr.g i.p, b*d, . O efeito do composto é ilustrado pelo aumento de tempo na secção clara*

Os efeitos ansiolíticos tíe ura composto da invenção são revelados pelo Ensaio de Znteracção Social de i.atos quando são doseadoc s*c. ratos aos pares» 0 efolto ansiolítico dos compostos ó indicado pelo alimento do tempo gasto na interseção social quando comparado oou o valor C de controlo* (dostall, B* , University ©f Bredford).

Os efeitos ansioiíticos de um composto da invenção são revelados pelo Ensaio de X-Kaze Elevado de Mato numa gama de doses úe 0,01 a 100' mg/kg s.c,, 0 efeito ansiolítico I indicado polo tempo gasto na secção de extremidade do braço aber to como comparado pelo controlo C» 1> do esperar qu© im composto em invenção diminua a resposta flexora de um rato sera cérebro estimulado na espinal medula cie fornia semelhante a morfina» 0 efeito à adminis tração cie «m composto cora morfina potência grandemente o efeito que dura 3 horas,

Para a preparação de composições farmacêuticas utilissndo os compostos desta invenção, os veículos farraaeeu ticarasnte aceitáveis inertes podem ser sólidos ou líquidos, is composições com a forma sólida incluem pós, comprimidos, grânulos dispersáveis, cápsulas, hóstias, e supositórios*

Um veículo sólido pode ser uma ou mais subs— • tâncias que também actuam coeo diluentes, agentes aromatizantes, ss pro-subilizantes» lubrificantes, agentes fie suspensãoy ligantcs, ou agentes de desintegração de comprimidos$ pode também ser um material encapsulaste»

Mos pós © veículo g im sólido fiuaraente divi dido eue está em mistura cora o componente activo finamente divi diclo» Os comprimidos» o componente activo é misturado cosa o veí culo possuindo as propriedades ligantes necessárias em propor»· coes adequadas e contactado para a forma o tamanho pretendido» Pára preparar composições sob a forma de supositórios» faz-se em priíaeiro lugar a fusão do uma cora de bai so ponto de fusão como por exemplo uma mistura de gliceridos de ácidos gordos e manteiga á& cacau e © ingrediente activo 4 nela disperso por, por exemplo, agitação* A mistura fundida liomogó-nea S em seguida vazada em moldes de tamanho conveniente © deixada arrefecer o endurecer»

Os pás e comprimidos contem de preferencia 5 a cerca de fúfé do componente activo» Os veículos adequados sEo o carbonato de magnésio» eetearato de magnésio, talco, lactose, açticar, peotina, pextrina, amido·, tragacanto, me til celulose, oarboxi raetil celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e produtos semelhantes.'

Os contra-iões farmaceuiicameate aceitáveis preferidos sao apresentados ©m seguidas

Acetato, beasenossulfonat©, bensoato, bicarbonato, bitartarato» brometo, acetato cie cálcio» carasil&t©» carbonato, cloreto» citrato, tíicloridrato, ode tato, edisiXnio·, ostolato, esilato, f«Barato» glucaptato» gluconato, glutamato, glicolilarsanilato, hesilresorcinato, hidrabamira©, fcromidreto, cloridrafo» eloridrato, hidroxinaf toato » lo cie to, is o t lona to, Xac tato, Xactobionato, mala to, maleato', mandelato mesilato» raetil-brometo, metilnitrato, setilsulfato, uucato» napsilato» nitrato, pamoato, (embonato), pantotenato, fosfàto/difoef&to, poligalac-turonato, salicilato, estearato, subacetaio, succinato, sulfato, tanata, tartarato, teoelãto, trietiodido, benzatina, cloropro-caíaa, colina, die tanolamina, etllenodiaiaina, meglumina, procaí-na, alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio e zinco* * 33 ~

Um sal farmaeeuticaraeate aceitável preferido c o sal de H-metil glucaraina ou o sal de sódio* 0 termo "composição” pretende incluir a formulação do componente activo com um material encapsulante corno veículo proporcionando uma cápsula em que o componente activo (com ou sei:? outros veículos) S envolvido por um veículo que está assim em associação com ele* Estão incluídas de forma semelhante as hóstias*

Os comprimidos, pós9 hóstias, e cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem sólidas adequadas para a administração oral.

As composições com a forma líquida incluem soluções, suspensões, e emulsões« Pode ser mencionada a água es* teriliaada ou soluções eia água-propileno glicol dos compostos activo® como exemplo de composições líquidas adequadas para a administraçSo pareniérica. As composições líquidas podem também ser formuladas numa solução aquosa de polietilene glicol*

As soluções aquosas para a administração oral pccloii sor preparadas dissolvendo o componente activo em água e adicionando corantes, agonies aromatisarvtos, estabiliza» tes, © agente» espessantos, como adequado, da forma pretendida. As stispensões aquosas para a utilização oral podem ser obtidas por dispersão do componente activo finamente dividido em água jnntaEiente com um material viscoso como por exemplo gomas sinto ticas e naturais, resinas, metil celulose, carboxiinetil celulose cie sódio, e outros agentes de suspensão conhecidos na técnica farmacêutica.

As composições farmacêuticas apresentam-se de preferência numa unidade de dosagem» Besta forma, a composição ó dividida em doses unitárias obtendo· quantidades adequadas do componente activo* A forraa cie unidade de dosagem pode ser uma composição embalada, contendo a embalagem quantidades discretas da composição, por exemplo, comprimidos, cápsulas, e pés. embalados em frascos ou ampolas. A forma de unidade de dosagem pode também ser uma cápsula, hóstia, ou o próprio comprimido, oxi pode ser um número adequado de qualquer destas formas emba- 3¾. *

ladas·

Os seguintes exonp.ios são ilustrativos da presente invenção· Dlos não pretendem limitar o seu âmbito*

ElíSi-jPLQ 1 .-icido foutanoico, , ^jOL 3**-(lH-indol-3~il) ~2~isetil~:f.«e;xo-2*-

3?ο± tratada «aa solução cl© 3-Μοο*-β(«Γ·.'ο~Ι1" -TrpOI-I (3*0 gf 7*6 iraaol) em EiOAc (ho ail) co:n ©entafluorofenol (l,39 g» 7*60 aisftôl) e foi arrefecida para 0°Qg Foi depois adicionada uma solução d© Hsj^-dioxclobeííilcarbodimida (l*5S gf 7*60 siiiol) em FtOAc (10 ml) gota a gota e a tais irara foi agitada durante 1Q Iioras a h 0». A mistura reaceional foi depois filtrada © foi adicionado o ôloridrat© de éster de netilo do acido gana assino butxrico íi,3Q s, 9,00 oisol) ao filtrado* seguido cie • uma adição de gota a gota de una solução de trietilamiaa (-0,91¾ * 35 = ?

?G aunól) ©:a DtOAo (19 -ml) · J3sta mistura foi deixada a agitar temperatura ambiente durante 2k hc-ras , lavada com acido cítrá. co li» (2 x £0 ml) s uma solução de ííaHCO^ 1 vi (2 X 50 ml) e água (2 x 50 ml) * 4 fase 'orgânica, foi seca sobre i-lgSO^ © o solvente foi evaporado em vazio © o resíduo crornatografado em fase inver sa de gel de sílica utilizando Z5‘f-> de água em r-leOíl como eluente para originar usa produto como um solido não cristalino (3,26 g, 87:% P*f* 65-70% (CH2Clg) 5 £~elj2tm * 27° (0 » 1, LeOIi) 5 XV (filme) 3500-3200, 2908, 2855, 171S, 1703, e 16.55 chT1'? M (CSCl^)^ 1.4S-1.55 <2H, m), I.58 (3H, s), 1,65-1.85 (lOG, sa), 1.90 (4H, ia), -*21 ,{SHf t,. J 7Es), 3.20 (mt q, J ?’Hs), 3.289 (1H, d, £ 3Λ5 (1M, d, J 14.5H), 3.62 (3H, s), h.B3 Í1A, !, d, J 8fís), b.72 (l!-2, s)| Anal. C_oHo«Ilo0ES 0, S, 2o 57 J 5 ISOSEPIO 2 s), 5.3¾ (1H, s), 6.50-6.60 (lií, br m), 6.-37 (12, d, J 2Bs), 7.07 (lli, t, J 7Ha) , 7*15 (lH, t, J 71225), 7.33 (ií-j, cl, £ <âCs), 7.57

IciÉo^M&aáãéai-^ -r.go J?- £ ^ triciclo^3,3,1,1 ^^doe-S-iloxi) caxbfmi l7amino7r:ropil7«- as» <1 'W,1 Ί"“Ί' —τγγμιμΜιι ΙΙΊΙΙ __ «516* —< — J-Jiir·:* 2. ^ «iwiiiiK^itK£^,ii ui áiiniwiiramiantin nmm»Wimnr>É»i m i»r>^«Biwi^ri^itrir^inÍ&«wiMM»i>m© ziJãír {2-Moc- ^Me^-UrpKH /V\C0 H)

C02h 36 6

Foi tratada «ma solução do éster de meiilo (Exemplo l) (2,6 g, 5,2 mmol) em 1,4-diõxano (500 ml) gota a gota coia uma solução· de LiOH (10¾ ml de uma solução 0,0512, 5,20 mmol) durante 2¾ horas com agitação vigorosa, Esta mistura Soí agitada à te-r.peratura ambiente durante 2U horas e temporada cora HCl l?.j (5,2 ml), 0 solvente foi removido em vassio e o resíduo cromat o grafado utilisando 0,5$ de AcOH, 5^ de líeOH em CEgGXg pa ra originar 80 mg do éster de partida Juntaoente com 1,32 g do produto, 55$ de rendimento, 7ψβ de conversão $ p*S« 02-95° 0 (CEigOlg)} £X72C®i29,3° (c*1* HeOií)| Xlf (filme) 3600-3200,

2909, 2856, 1702 © 1651 caT1? (cseij) £ 1.50-1.55 (2¾ s»)* 1..61 (3H, s), 1,62-2,00 (iMl, 51), 2,10-2,25 (2H, m), 3.20-3-to (2H, m), 3.2¾ (llí, d, £ 14.5H), 3.½ (lH, d, £ l4,5Eta), 4.84 (Hi, ?), 5,47 (líl, s), 6.58-6.65 (lE, brm), 7*03 (lH, d, £ 2Hs), 7,09 (1H, t, £ 7Hz), 7.17 (1H, t, £ 7Hs) * 7-35 <3JS* d, J 8Hz) , 7.57 (1H, d, £ 8Hz), 8.59 (lH, s). Anal. s, a, h, o0 ^.0.2HgO|

Olicina , ®-£"(triciclo/”3,3,1,1^ *l7de 0-2-llo^i) ear-boni£/-3-trifofíl7-, éster de f^enilmetilo ( 2-Adoo- e( -^e-MVplíaCSlgOOgOHgFíi)

Foi tratada «ma solução dô 2—Adoc— g-He-H— -ΙΤρΟΠ (3,0 g, 7,6 mol) em JStOAe (40 ml) cora pentafluorofenol (1,39 5» 7,6 imsol) em StOAc (10 sl) que foi adicionado gota a gota e agitado durante 12 horas a 4 0 e filtrada, Foi adiciona da o cloridrato do éster de benailo de glicina (l,8 g, 9,0 maol) seguido dè uma adição de gota. a gota de trietilamina (0,9 g, 9,0 mmol) em BtOAc (iõ ral). Esta mistura foi deixada e agitar a temperatura ambiente durante 18 horas» & mistura reaccio-nal foi‘depois lavada cora ácido cítrico IA (2 x‘30 ml), uma solução de HaHOO^ 1H (3Γ« 50 ml) é água (2 ?í 50 ml), à fase orgânica'foi seca sobre í-igCO^ e evaporada à escura em vassio, C resíduo foi croma to grafado era fase inversa dè gel dè sílica utilissan do <^e aSua 6® iieG& como oluente para’ originar" ma produto eo-rao uma espuma branèa (2,83 g, 68£) juntameate cora 0,9 g do éster aetitro de partida, p*f. 76-82° Q (ôspúma)j £”otj20Bv360 (a-1, i-ieyu; 5 xv -1 T (filme) 3500-3200, 2908; 2055,'1745, 1702, e 1665 cm (l

Ts~ M (GB313) Í 1.45-1,6 (4l!, 1.69-2.00 (133, a) Π, cl, £ lhmjSBÍzfp 3*50 (IS* d, j £4..31¾) # 3,93-4.10 (2Π, · 4*Si- (lll, s), 3,13 (211, e)f 5.21 (ln> s)f 6.79 (lH, s), 7.Cl (m, d, J 2Hz), 7,03 (1Π, t, J 7Ηξ), 7,15 (ih, t, £ 7*is), 7*39. -7.4o (6h, m), 7.57 (lH, d, J 81¾)^ 8.26 (iB, s)$ I-íS (FAE)544.4 (11), 414,3 (11)». 348.2 (36), 135.2 (?). Anal. ^32^37^3°5* ^ \ v > * 3B s

V ee&j-lo h G-iieiaa t K-/ 3-( lH-inâol-3-il) ~S»rag^il^l~oxo~2~j/ { irieielo-/^3 >3»1 * *i7d©e-2.-ilosi) csPbonilTarãia^Tp^opil»-, (r) .τ;^Γ·~^"τ^-τι»^^·»^ι·>τιιι·«·|ι tá—.n.rtirnηη«»·ιι»ι ιί>Ιι*·»·»- »ιιιτ»Μίι·^^·>-ΚΕ«>«ι»=κ^;.τ^' ;π#;η^Γ·>^.^:1^.·ί·»ιιΜΙ1ί.Μ'^·^<«^*η8^^1·ίΜ·^3ίΒ^3^:π£ΧΚί^^ΙΜΜΚ·ίΜΙίΜΐ^ΒΜΒ·ΙΙΙιΙ 1> l ( 2-ádoc* e(*^e^-TrplI /\ COgH)

co9h

Foi tratada uma solução do éster de besasilo (Bxemplo 3) (2,5 g, 4,6 imnol) em BtOE absoluto (1O0 ml) cora 10$ Fcl/O (250 mg, 10$ p/p) e colocada sob uiaa atmosfera d© faidrogé-uio a 345 pia e 20° C durante 5 lioras sob agitação* L mistura reaccional foi filtrada através de ue filtro auxiliar e o filtra do concentrado eia tfazio. 0 resíduo foi depois cromaiografado era gol de sílica utilizando 9»5e/-’ d© iLcGH, 5$ de lísOIí em OELOI^ co« 130 eluexrfce para originar o produto (187*3 g# 90¾¾ como usa sólido branco? p«f« 112-117° 0 ({-íeGH/HgO) j / ¢^2013+400 (c®X, íleOIl)? ZV (filme) 3500-3200, 2910, 2856, 1702, 1660, e 735 cnT1 liili (CB013) 6 1.26 (1H, s), 1.51 (lli, s), 1.53 (3H, «), 1*70--2.00 (12H, m), 3.00-4.00 (iK, br), 3.28 (lH, df J l4*5Hz), 3.45 (1H, d, J 14*3He), 3*94 (2Hf d, J 5Hz, 4*85 (lH, s), 5.35--5.50 (lH, bre), 6*85 (II?, brt), 7.04 (iK, d, J 2Sa), 7.05-7.18 (2E, m)9 7.32 (lH, d, J 8S2s), 7.56 (lH, d, J 8Hz), '8*39 (ll-i, s) j iinal. G\, H, II. «39»

2«*Adoc« fWSrp- β-AIa QMe

Foi tratada usa solução de 2—adamantilo^i^iE boail- o( -raetil-E-triptofano (8,0 g, 20 jumol) em BtOAc (100 »l) cosa pentafluorofenol (3,68 g, 20,0 nmol) © depois err©á*eô&^3 a. 0° 0* Foi depois adicionada dieiclohexil carbodiiiaida B*

21,0 saiol) e a mistura foi deixada a agitar durante 18 bora-s a 0° G*. Após este período de tempo e. mistura foi filtrada © ^°3, adicionado o éster de mobilo da jà*-alasiiaa (2,%7 g, 2&,0 e a mistura foi agitada durante mais 18 horas à, temperatura ·-*-**“ biente, filtrada, e.o filtrado lavado com HGX 1M (3 x 30 água (-2 x 30 ml), uma solugao saturada de HaKCO^ . (3 x 30 ® água (2 x 30 ml)* A fase.orgânica foi seca sobre £gS0j4 © concentrada em vazio e o produto cristalizado de éter para ori.gi»*1*’ ·> éster (7,8 g, 81¾j XÉ? (filme) 3700-3200, 30QO*28ÇO# 77^3 > 1695» © 1659 ce”^*

Eip3nPX0 6 ,Ι--'* ^TdGC-S-ii©·'* 0 -alanina , N-/"*oc -metil·*!!·»/ (triciclo/-’3.»3,1 xi)oarbonil7-D-triptofil ( 2--ado c«^»ke-U-^rp-£-AlaOil)

Foi tratado o éster cio exemplo 5 (5*20 g,

10 ,G siniol) como solugS© ©sa (3G0 ml) coe uma solução de IdOH-E,,G (454 mg, 10,8 mmol) eia água (100 ml) gota & gota â temperatura ambiente e deisou-se em agitação durante 18 Iloras* Poi adicionada HC1 IP (10,8 ml) e a mistura foi destilada por secura em vasio e o resíduo cromatografado em fase inversa cie gel de sílica utilizando 70$ de ICeOH em água. como eluente para originar o produto (323 g* 51$) junfcamente cora o éster de partida (1 gh P,£, 98-103°0 (PeOH) /^J^2Ôi)^39° (o*l, PeOH) ç xv (filBiô) 3351, 2911, 2855, l?06s e 1658 csT^IiMa (CPCl^) £

1. 30-2 ,00 (17K, m) , d 2,39 0 2H, br s), 3.26 (lH, d, J 15H s), 0 40-3 *50 {3H, «)» 4,8o (ll 5', s) , 5.42 (li 1» brs), 6 .7 ( "í H R --· 9 · * úB [ÉS 1 6,93 (1H, d, £ 2Hs) , 7.05- >7*20 (2H • ), ‘7.33 ( li.M d, £ C*r' oi rsj, 7.57 (1H, d, J 8Ha)f 8.37 (líl, s ) } m/e (p. M) f 46 0 (.- © 217 (lOO)} Anal* C26u33ft3°5*0· 25HpO§ 0 , Slt K. KSPPLO 7

Xcxeo ps propanóico, 3-/ 3-?( lE-indol—3-il) -iS-HBiietil-l-axo-S- »' ' 1 .............. - - · — - - -- . .. . ]Γ£*{triciclo/ 3,3,1,1** ^J^OCe*2«»ilo:sl) carbonil/araisiojpropil/ rasino-1 éster de fenilmetilo (R)

Frocesso esar.otaiaent© corno no ISxerapio 5 exeej» to a 'UtilisaçSo do éster cie b©asilo da glicina, rendimento de S9>^ £>·£· 204,2°0 (KeOS)} 17 (íiime) 3500-3200, 2907, 2355, 1718, 1658 cm"1} BHK (01)C13) á 1*52 (3H, s), 1*50-1,60 (SI1# a),

1*70-1,85 (8Π, ra), l,9<>-?,05 _(4H# (lH, d, J 14.5¾) , 3,43 -(1H, d, J m), 2,40-2*55 (2H, ei) t 3.29 l4.5Hs), 3,46 (2H, q, £} « 4l « *

4,83 (III, s), S.OC (2Π, e), 3*19 (ia# brs), 0*65-6,75 (lE, fera), 6,96 (1K# d, J 21Is), 7*09 (1HS dt, J 7 θ 1Se)9 7,17 (1¾ cli, J 7 e lils)f 7,27-7..29 Í&í, Kl), 7*58 (lí,:, d, J SEs), S,&6 (in, 0) § 6, E, 6 » £3UÀ«.PBC» 8 ficiclo carfeâraico , .0-ΓΖ"ι -(liiclroxiKetil) -3-«aeiilfeuiil7síTíIíioT'“ -I-{lH-i«dal-3-ilraet±l) -l-ir.etil^S^oi-r.oetilT’·», éster de triciclo-/“3,3,1,1J^ded-S-ilo /¾.(B*, S*)J~

processe exactaiaeiíte como 110 Rsemplo 5 er— cepio a ^tilJ^açSo do (á) (·*·) isoleucinol, rondiraento d© 6C4-5 p.f, 99-99*5°C? XV (fllae) 3509-329C, 290?, 285%, 1703-1620 br ©γΓ1? vm: (CFC13)<T0,85-0,9« (6b, sa), 1.25-1,32 (2Π, s), 1-,50 f?i:9 s), 1,51-1,60 (3H, m), 1,65-2.,00 (ΐ?Π, m) , 3 ,10 (1H, br), 3,36 (lE, -3, J 14.51¾) 3 3.32-3*39 (1-3, ®), 3-.5C (lB', d, £ 14.5 Fs), 3,72 (1F, dd, £ 11.5 e 3Hs), 4.00-4*10 (lK^m), 4,80-4,85 (10, is), 5,10 (IH, s), 6.12 (lF, d, J BHa), 7,00 (lB, d* J 2Ea), 7,09 (1K, t, J 7,5Hk), 7,17 (la, dt, J 7.5 e IHsj, 7,36 (1E, d, J 8Ha), 7.59 (1E, d·, £ 6Bs), 8«40 (1E, s) . = 42 =

;SaU/LQ 9 Ácido carbâmico , 1—(liidroximetil) -2-met±lbutil7raminoT- ~l-(líI-i«clol-3»ilr:ietil)«l-raetil-2-oxQetily^-, éster de triciclo C3t3,i,i3»Z7<tec-2-iio Z“is«/“im*(ss)>

Processo exactaraentê como no exemplo 3 ex-cepto a utilização do (s) (·£·) isoleucinol, rendimento 76)'· % p,f, 79-S2°Cj IV (filme) 3500-3200, 2923, 2856* 1697* e 165? ctn“1 § PKH (COGI^) ξ 0.82-0.88 (6H, m) , 1.00-1,20 (2H, m) * 1.35-1.^-5 (1L, m), 1.52 (3Π, s), 1.50-1.58 (sil, m)» 1.65-2,00 (l2H, m), 3.36 (1H, d* J l4*5Hs), Çj .>* *5-5-3 *55 1 (2H, m) 1 1 4.20—* U*f0 (213, »)* h· :-.83 (m, s), 5.17 (1Π, s) , 6.29 (li íif d, J, 8.5Ee)j > 7.01 (1H, cl, J 2lm) , 7.03 (líÃ, t, J 7Hs), 7.: 17 (1H, ± 71 Isjí, 7.36 (XE, cl, J Slls) , 7.59 (1Π, d, J 8Hz), 0.. Sl (1H, s)l Anal* e t 29 fcHgOs C, Η, M -fr

BSBEELO 10

Metil -me til-H-/"”(trioiclo^f*3,3,1,1^ * j[7dec-S-iloxi) car is QiillJ-D-t r i j>tofil7-)5 -metionina

C

SAclocM 1-1 ©Tr pOII

00η0£Ίο Λ. J

S-GHj-^2Ádocí(HeTrpKH R C0oCE* ií- _>

S-CH, * ^3

FASE 1

Foi adicionada J|»|í ·—diciclohexilcarbotíiniida (Oj)S86 g» 1»39 Bsaol) a uma solução agitada de 1—bidroxibenzo— triazole Bionohidrat© (o,232 g, 1,51 rsiraol) e o ácido (0,500 g, .1,26 Kiao.l) em EtOAc (5d ml) a temperatura ambiente. Passada uma hora, foi adicionado cloreto de s—metionina (O »377 S» 1,89 r:ip.ol)| seguido de trietilamina (o,263 ml» 1,89 mmol) e a mistura foi agitada durante Zk horas & temperatura ambiente» Λ Κ,Η’-άΙοΙοίο lie-xilureia foi filtrada e o BiOAc lavado cora uma solução aquosa do ácido cítrico a 5P (2 s 25 ml), uma solução saturada de lléSGQj (2 x 25 ml), ácido cítrico a 25$ (25 ml), e solução salina (25 sal)'* 0 BtOAc foi seco- sobre' MgSQ^, filtrado, e o solvente removido em vazio» O resíduo foi purificado por croaatogra— fia sobre sílica utilizando 33$ de EtOÁc/67$ de hexano, e depois 50$ de 3tOAc/50p de n-hexano como eluentes, originando o produto (0,7489 g, 72$) coiao um solido branco, p. f. 65-72°C, £1*7211) ·> 31*7° (e~Q.?Af cn)j IV (filma) 3351» 17^3» 1702, e 1665 cm*"1? DIkIí (CBOl^ 1.51-2.13 (22H, m), 2.34-2.40 (2H, m), 3.30 (1K, d, J 14.7Hz), 3.49 (lH, d, J 14.8Ez), 3.69 (3H, s), 4.38-4.65 (llí, m), 4,82 (in, s), 5,24 (lll, bs), 6.94 (1H, d, J 7.2Hs), 7.06-7*20 (3H, m), 7.36 (ltl, d, J 8.0Hz), 7.59 (lH, cl, J 7.9Hz), 8.19 (1Π, s). sm&jo 11 -metil-E-/“( triciclo/”3.,3,l,l3#l7dec“2 -iloxi)-carbomilT» —D-tr±ptofil7'-'b—metionina

C02CH3 2/ido οφί eTrpNH' R

S-CH,

0.1 E I/iOH

THF 2Ado cbH-j eXrpMi R

FASB 2

Foi adicionada gota a gota a uma solução b 44

?Sacia do éeter de oetilo (v,k23 g9 0,73 nsacl) gd AK,a (4-f ml) a C°C uaa solug&o aquosa dc biOB Ο,ΙΙί (8#6 ml# 09S6 mmol) cursa te 25 minutos . A soluçlfo arrefecida foi agitada durante 2 horas e durante 18 horas a temperatura ambiente, 0 solvente foi removido em vasio e o resíduo diluído com água (iD ml) © ©ntraá/io cosi StgO (25 ral) · O valor do pll foi levado a 2 com uma solução cie ííCl 0,1b © ©la foi estraída cosa AtíMe (s ss 25 sal)* õs entrsc tos combinados de At6Ae foram lavados coei solugSo salina (25 ml) secos sobre AgSG^ f filtrados, e os solventes removidos ea* vaci©# originando o produto eos<o ciu sólido brenoo (õ,351 g> 8;>b) 5 JM * X » 95-102ο05 /«*/2 00123,9° (c=o„9s C2Í01 0)| IV (filme) 335; 1713, Λ-l 0 l6òõ cm 0'll· - (ewci^) 1,52-1. 60 (5K, 0}, 1,71—2» 17 {17H9 b)s 2.Í5 (3E9 t » J 7.2Γπ) , 3.32 (1ΪΙ, d, £ lh + Í3Li:zj , :--.-9 l 'Ά·1» ú, J lA.blIs) , h.. 59-^.66 (lA, ra). a 04 (1H, s), 5*36 (13-, bs) , 7.02 (IA, d, £ 2 ,3Hn)t 7.08-7.19 (3H, b), 7.33 (l:i, d, £ 7.7Hs), 7.57 (1H, d, , 1 7.7lte), 3.^0 (lw, s) ÊXiSAPLQ 12

Aetli (triciclo^"* carbonil/-b-triptof ij7-b-iaetio»il7-0-alanina

2 à, iiiQ soluçSo agitada de 1-hidroxibenzotria. sole monohiârato (otQ&2 g, Q,5h mraol) e o ácido (o#225 g9 0,h3 rsaol) em Stôiic (25 Eal) foi adicionada JJ,|[*-diciclohejrilcarbodi-. Elida (0|048 gt OthJ miaol) e a mistura foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Isto foi seguido pela adiçSo do cloridrato do éster de metilo cia 0-alanina {O5O9S g, 0,71 aaaol) - k-5 *

e trietilamina (δ,099 ml, 0»?1 ramol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 48 horas. A H ,$*-dicielohexilureia foi filtrada e o StOAo lavado coia. uma solução aquosa cio ácido cítrico a 5'l· (2 a 25 ml) , uma solução saturada de SíaKGO^ (2 x 25 r;il) j ácido cítrico s 57- (25 ral), o solução salina (25 sali.

O St-OAc foi seco sobre I-igSO^ , filtrado, e o solvente foi rerao-vid© ma vazio. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica utilizando 50>á de a-hes:aso/59k de IStOuc, o 33a de n-hexa no/6ψ.ύ cie StOAq como elueate, originando o produto como uai soli tío branco (0,l6S g, 64<S) f p.f, 79-86°δ§ /cCjsOD-i-l?^?0 (οαζ),2θ, CHC13) | 1T (filsie) 3325, 1737, 1604, e 1857 W1* ABA (σΐ·01ο) 1*.49~ (3Π, s), 1*34—2*04 (19E, m), 2.26-2*41 (2K, ®) , 2*53-2.53 (23, ra), 3*42-3.56 (43, m), 3.6? (3H, s), 4.40-4.59 (Γ.Ι, m), 4*81, 4,87 (311, 2s) s 5.08, 5.27 (1E, 2s), f*99 (l«, d, £ 2.33a),. 7,08-7*38 (5E, m), 7.59 (lH, d, £ 7.9Hs), 8*23 (1H, 2s}, ISSiMLO 13 S-aietil—SI —-taetil—(triciclo^ 3,3,1,1^*]jf—âQC—2-±,lozii,) ·· —carbonijLT'-D-trip tof ±l/“3>-cisteinil-p—alanina

C2.GXO *\ 1 o til li—/ 2—netil—ÍC—/ C iri T .7«-, . f S7dOC-2-

•lloxi) —caiÍ3onil/-li- tr-ip to f ilT*-I

Lj—£ϊ© ΐΙΙΟΙΙΞ.ΐιβ

Pgí adicionada H,!T *—d±ciclohexilc-rn%©di';:dda (0,286 g, 1,39 lamol) ει uma 7 f-M solução agitada de 1—Ilidi OKÍbeza: triasole raonofcidrato (Ob?32 g, 1,51 mBiol) e 0 ácido í r*. Krtn \ . g -~. 1,26 mraol) e:n UtOAc ¢50 ml) a temperatura aafo: iente» Após 1 foi adicionado cioridrato cIg jj-metionina (0,377 g» l,8p íarool) seguida de trietilamina (0,263 »1, 1,89 mmol) e a mistura foi aditada durante 2h horas a temperatura ambiente· .1 $í «M * *-diciclo lioriltirexa foi filtrada e o íitíÃâe Zavsdo com uisa solução aquosa de ácido cítrico a 5>;> (2 r 25 ml) , uma solução saturada de HaECO^ (2 x 25 ml) § acido cítrico & 25*i (25 ml), e solução sali T?a {25 ml) , O StCAc foi seco sobre llgSO^ $ filtrado, e o solven*» te removido em vasio· G resíduo foi purificado por eromatografia sobro sílica utilisando 330 de EtGilc/Gjfi de hexano, © 5'-·ν:;· de tOAe/500 ele n-Iaexa* .10 coko elue-nte, originando 0 pr oduto (O .¾ 89 s, ) como usa sclá cio Branco, p •f. 65-72°C /©f7dC! . * - v 31 ,2 0 (c=0*34 , CH013)g xv ( filme) 3351, 1?43, 1702 » G 1665 ca"1 .·* (GB01o) 1 —á • 51*2 » 13 (2211, m), 2»34—2· 40 (2Π, m)f , 3 i> Ji 0 (In, d, J 1¾ %7aís) | 3* 49 (1H, d $ £ 1 4fc8£'ís), 3*69 (3H, s), 4 κ·ρ fe V O*· 4»65 (!d, a) f 4¾82 (1H, s}, 5*24 (lE, bs), 6*94 ( 1H, d, J 7* * " «a» 2Ha) § («VJ*» -7 •20 (3H, m) , 7*36 (1 "s ái «j 8».0iíz), 7 »59 (1H, d, J 7 » OBri/ Ϊ n Oi 19 (in, s)J iitial* (C 2^-39 1-j» iáÍ t|L S * 47

A vias» solução agitada do éster fie laetilo (0,4-23 g,- 0,:78 mmal) em TI-1P (40 ral) a 0°C foi adicionada gota a gota mm solução amios© de LiOH 0*1K (8,6 ml,· 0,86 omol) durante 23 minutos* solução arrefecida foi agitada durante- 2 horas e durante 18 horas à temperatura ambiente» 0 solvente foi removido era vasio e o resíduo diluído cora água (iO ol) e extraído con 9 (25 ml) . A solução aquosa ganhou um pll 2 com uma solução elo íICl OjlK e foi extraída com StOAe (2 s 25 sal) » Os extrasios combinados de Btô/ic forara lavados cos solução salina (25 Tal) , secos sobre hgSG^, filtrados, e os solventes foram removidos em vasio, originando o pxOduto coso ura sólido branco (0,351 g, 83',% p.f* >5—102°G| T«í7f 23*9° (o- 0.9, CIICl^) $ IV (filme) 3338,- 1713, O 1660 cm”1! hKS-i (CIX13) 1*52-1*60 (512', ia), 3*71*2*17 ra), 2.45 (3H, t, J 7*2Hs)? 3’.3.2 (1ΣΙ, d, £ 14.6S&), 3.45 (la, d, J l4*6Hs), 4.59-4.66 (lll, m), 4.84 (lE, s.),, 5.36 (1H, bs), 7.02 (1H, d, J 2.3Hz), 7.08-7.19 (3H, m), 7.33 (lEf. d, J 7.7Ha), 7.57 (III, d, J 7.7Hk), 8.4o (1Π, s) § Anal*- (C^I^^S) , C, E, E‘, S.

A uma solução agitada de l-&idrox±bensotria sole rsonoliidrato (c,932 g, 0,5¾ mmol) © © ácido {0,225 g3 0,4-3 keioI) era StOAc (25 ml) íoi adicionada ϋ,Η *-dioicloSiexiiearlDocliaii da (0,098 g, O, hj m~aol) e a mistura foi agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. Bsta foi seguida por eloridrat® do estear ele svs tilo da β -êdasãaa (0,09® g, 0,71 mmol) e irietilamina (o,Q99 ml, 0,71 ítíaol) e a mistura foi agitada a temperatura, ambiente durante 48 horas* A H-l-J * -dicielohexiiureia foi filtrada e o StOAc lavado com uma solução aquosa de ácido cítrico a 5$

Sj (2 κ 25 ml), urna'solução saturada cie KaHCO^ (2 κ 25 "ml), acido cítrico a 5$ (25 ml), e solução salina (25~ηιΐ). 0 BtOAc foi seco sobre I*gSG^, filtrado, e o solvente removido eia vasio» 0 re sxduo foi purificado por croma to grafia sobre sílica utilisand© 50$ de n-hexano/SO^i de BtOAc, © 33$' de n-hexano/67$ â© StOAe como eluente, originando o produto corao usa sólido branco ' 1,168 g, 64$) p.f* 95-102° a5 /I>c7?0 * 17*3° (c=*13 OHCl^; 49

3,*·2~3.5δ {?!!!, ο), 3.δ7 (312, s), k.kc-k.59 (1Η, m), 4.81, 4,8? (ill9 2s), 3.03, 5,27 (lã, 2s), 6,99 (2.Π, d, J 2,31,¾), 7.0&-7.38 (3Iis ia), 7.59 (Bí, cl, J 7.9¾){Oggí-i^lj.í-í^CjtgG) f 0, h, d, b. O ri 4-"*. í, 1 - Í1II, 2s) % Anal 22/·':; 5. - uma aolugSo agitada cio eeter de rutilo (0,113 3, <%!£) Pnol) ca 97^ (lC ral) a 0°C foi scíieicoadn ao ta a gota liuci solução arrosa de L1CL C',1E («2,1 ml, 0,21 ώοοΙ) dia» rmite 1 lacra. ã solaeao arrefecida foi agitada 2 toras e fltiraate S.k horas a terpera tiirn ambiente, 0 sol vento foi .©— vido era vasio e o resíduo foi diluído coa á§ua (iC mX) o catraí cio cora BtgO (2 sz 35 ral). Λ soltieS© scmosa gaahou um pll 4 co.a i’oa solueSo de SCI Ο,ΙίΙ e foi extraída cora BtOiL© {2 x 25 nl) «

Os extractos combinados ão BiõLc foram secos sobre , fil trados, e os solventes foram removido© em vasio, originando o produto corao iíb solido branco {0,0β2 g, 7%-·) δ p.f* Ids6-il7°8f Z*Jn° * 55° (c - 0,10, 0ÍI01o) j Γ/ (filo©) 3310, 1694, © lCCO csT3^ iid: (CííG13) 5$ (5H, m), 1.71-2,03 (1¾ m), 2,30- rLO 14 £~raetil»K«-^fat»-iEetil«-H-.Z (triciclo^ 3 93*lsi3»l7d©‘C -S-iloxi) -ear- bonilT”triptof ÍÍ7-£***eisieíaa

= 50 =

3WSB 1* Me til S-netil-Π-/¾ -we til~H~/~(triciclo/"3,3,1913 ^7 r}Gc*-2*.ilo::i) earfcan:Lj7-i5-tripfcofi3L7.«L-cisteína

Foi adicionada M *|í * .-diciclobQxilcarbodiíni— cla (Ot57** g* 2*77 nesaol) a m.aa solução- agitada de l-*.hidrox±ben30 iriazol© raoeoíiiclrato (0.,4-83 S* 3*15 aaol) e o ácido (l*íi g,

2,52 íiffiaol) em FtOAc (100 ial) à temperatura ambiente* Apos 1 Mora foi adicionada s-raetil-s-cisteína (0,5^5 S, 3*12 ramol) segui da de uma adição de gota a gota de Pt^W (0,4-35 sal* 3*12 isaiol) ο-ã FtOim (25 ral) diiraate 50 minutos. Λ mistura foi agitada a temperatura ambiente durante k<3 beras, filtrada., e a solução c?e JDtO.cc foi lanada cora um solucao aquosa de ácido cátuico a % {2 50 sal)* u«»a solução suturada de na.úDC.,. {?. π 53 εγ.Ι} t uma solução cie ácido cítrico a (50 rd.) , a solução salina ÍÕ0 «:l). G EtO/lc foi seco sobre MgBuS(lS filtrado , e o solvente foi re^o-vido etki vazio* 0 resíduo £'oi purificado por croaa to grafia sobre sílica irfeilâanaclo 557 cl® a-ííezaao/50d de StOAo coao sXusnte, originando o produto (o,955 S* 727) como iaa solido fcx-a-ac©* p.f. 6li-75°0} /<JÍG * 4δ.Ι° (c s 0.23, Ô-Cl0)| Av (filas) 335ε* 1743* 1700, 3 1567 cm““? "OU (0D013) 1.50-2.02 (17H, m), 2*05 (3K, s), 2*82-2*93 (2Π, m), 3*32 (iH, d, J lteTHz), 3.53 (iH* d* J tó.Tas), 3*73 (3H* s), 4*72-4.73 (lia, ia), 4.84 (lll, s), 5*22 (lH* bs), 7.07-7*21 (te, m), 7*37 (lK, d, J 8.0Hz)f 51 o, ns π, a. .& taraa solução agitada do estes*' cie isetilo (0,88 q, 1,67 ktjoI) era SflF (990 mljT e 0o C* foi adicionada gota a gota cfcraate 1,5 bera waa solução aquosa de LiOH 0,111 (18,4 ral, l.,&4 f.imioly* 1 solução arrefeotda foi agitada durante 1 nora e o solvente foi removido em vasio, G resíduo' diluído cora água (20 ral) e extraído ©ora (2 u 25 ml)* n solução acato·? a foi acidificada ôora 110a solução de BOI J,IH (20 ralf 2 mmol) g extraída corr JVfcOáo (β v. 50 ml)* 0 BtO/iC foi seco sobre ,

filtrado, e os solventes foram removidos era vasio, originando o produto (0,676 g, 7^$) corao ura sólido branco, p.f, iC“2~iG7°0 § r«jf o 4C° <c®G.10, CHC1 ) $ X? (filme) 3344, 173-3* e l66l cm*15 121 (CDC13) i-.51~-2.04" (20¾ k) , 2.84-2.99· (2Kf ra), 3*33 (lH, d, J l4.7Ha), 3.48 (lH, d, £ 14.7122), 4.66-4-.72 (lBf m), 4.86 (Hí, s), 5*32-6.10 (2H, b), 7.02-7.19 (kli, ra), 7.32 (lH, cl, £ 7>7Hs), 7*57 (1E# d* J ?.3fc!s) f 8.48 (i3s s) j ΛώπΙ* (0^2^0,.8), C, Η, H, S., iiBPPLO 15 /.sido Ρ~Γ“o( -roetil-ffi?~/~(^rjciolo/^,3,1 ,Γ3ffidso-g-iioai) car-boai^-B—triptofil/* y—(raetilsulf inil) -X.- e( -amino-butanóictí

0

52 = i.1 X 0

Foi adicionado eulf&sidô cie js-ssetlôsdBa (©,90 g5 5>^5 tamol) ntiaa porção a wm soltioSo agitada do cloreto d© tioniia {©,79& tal,- Iõ,9 aaol) es ,’JeOS (25 ial) a gô 0, A solunSo arrefecida foi agitada dtórante 1 liora e depois sob refluxo foi um? feora © toda a noite a t espera tara ambiente O solvente foi removido esi vtvzía o o resíduo extraído οτα V: t04c (.25 *sl) e lavado coa um- e-oluçS© saturada cie Hal-OO^ fi-A rl), /. fss© aquosa foi reextraícla coo AtOj-e (2 ϋ 25 κ*ΐ).# a solução aquosa evaporada ò se oura ^ e triturada coe EtOic (25 el), m remoção do solvente es vazio originou c produto (0,421 gs 43V;-) como tsa xarope amarelo? Ilf (file®) 173¾ cnPS Eãlí (esOl^) 1,81 (2β, s), 1,91-2,0¾ Cia, m), 2,20-2,32 (1HS h) 9. 2,.59 (3% e) # 8.77=8,95 (2IIt ia), 3.58-3,6¾ (1H,. a), 3.75 (m, s) § Anel. (C6H13W03S0,.5H20)f .0,. Ht K# S, F/jSE 2, g-r <K -iaetil-IT-/3*(triciclo/ '3,3,1,1^r2pfeéc-?-il©:£±)- ΛΓΟδΩΟΡ'ΰό -carboiiil-D-triptofil/- Y-(t3otilsulfiniÍ)-Lwo( -aeino- de saetilo

Foi adicionada N, N * -dicicioliexilcarbodiiini- “ 53 a

tla (0,454 c.-t 2,2o pziol) a uraa soluça® agitada de l-liidro^ibessso triasole rsonohidrat© (0,368 g, 2,4 rarael) e o ácido (0,793 £,

SsD sluoI) G-- AtOAo (75 ml) a temperatura ambiente. Após 3 baras» foi adioioíiíido o estes* de aniao (08bá) q9 2,23 tnsol/ da 3o.se 1 era :'£ii£‘ anidro (25 ml; e' a mistura fcr agitada e teraperaturo ambiente durante 4 dias. a distara foi filtrada» e a solução 0¾¾ nica lavada cor-ϊ u;»a solução aquosa te- ácido cítrico a 53-' " 55 iiil; , una. solução suturotíc· do Ao30(2 — S5 ml/, ácido cítri co a 3 (23 r)t)» e solução salina (ip ol) · 0 AtCAc foi ãc-co ~α*> bre lg'v^s '· :.i IraJa» o eol yorte removido em ve.si»,»» 0 ros-idro foi puririeo/c por orenat®grafia sobre sílica 111&2&· j 3 ú/j AeOIí/cie ι'·-τ;·0.ύο e 5,.. de .. oCra/pp'/- cie StOAc como eluento, originando o produto (c%2k-1 g9 22,} coco aa sólido branco» p.f. Al7»12fí°Gg lã·· (fllrae) 3333 5 1743» 17^3, 2667, è 1050 όι:Γ~ι ‘"J e-- i.L (Ci,Cl„) 1.31-1.53 (Sf» tu), 1.64-2.06 <l6l-Is tu) 2.33-2.41 (1IT9 n), 2,46-2.63 (5E, m), 3.30-3.44 (2K, s) » 3.69 (3Π, s), 4.52-4.62 (Ui* li), 4.79 (lB, s>» 5.37-5.42 (lK, n), 6.92-7.93 (1Π, m}9 7»26-7>20 (31½ a), 7.36 (lll» d» £ 8.01-Is)» 7.57-7.5° (11½ sa)f S. 31-9.37 (Hí, a) 3 /mal. (. 51½°j? 9 Ce f» ·· A «ma solução agitada do os ter cie raeiilo (o»55S g» 1 r0 εήεοΙ) ora 7ΉΡ (60 ml) a 0°0 foi adicionada gota a gota durante 1 hora usaa solução aquosa de L±Oll 0,1A (li,0 ml» 1,1 rasnol) · 5 solução arrefecida foi agitada clurante 2 horas e o solveut© foi rsmovic o era vasio. 0 resíduo foi diluído cora água (15 ir.l) e extraído coe íít^G (1 x 25 ral) . A solução aquosa ganhou ura píl 3 com uma solução de Ά01 0,21í e foi extraída cora EtOác (2 x 50 Π1Ι) « A solução de Γ-tfAc foi seca sobre AgCOj,, filtrada, c o solvente removido era ?a:do4 0 resíduo foi purificado por croraatoj|rafia era fase invei^sa cie sílica utilisando 7-5- de í.gGF/ /3*3‘9 de água como eluente, originando o produto (9,33& Q» 62)) como ura sólido branco» p,f, 129»l4o°G| XV {filme) 33233» 2703, g 1670 era"1? :u,>A (AAwO-d6) 1,38 (SC* s), 1.52-1.56 <23, a), 2.74-2.18 <l4tf, si), 2.53 Í3H, s), 2.60-2.74 (2H, ra), 3.25 (1a* d, J l4*6Es), 3.45 (1H, d, J l4.0Hs), 4.34 (iH, bs), 4.72 (lA, s), 6.86 (1H, bs), 6.95-7.00 (i!I, e) » 7.05-7.10 (2K, ra), 7.7/6

= 54 B

(Ii:9 cl, £ 7.91¾)* 7.5¾ (ιπ, du j 7.8¾¾), 7.58 (mt t), 10,02 [10«, e), 12,84 (III, b)§ laal. (OgSH^íE O^s) , s:iro'PLc 16 .ácido Í'I«£<<-rnetil-^(triciclo/^3,3,1,1-3*^<$&ο~2-·1Χο2:±)-cai?boail7“j)~triptofd.37r«*'Ç«=>(raetí,X&’alAÍ,£7<l)---L-te(«-an‘íâaolii,rfcaaoieo

!?o± adicionado e-.i30tioxdL23a sulfosa (0,8-5 g, 4,69 rasaol) suma porção a usaa solução agitada do cloreto de tio-silo (0,681 ir:!, ;)95$ r;saol) em i-leOH (25 ml) a 0°C, solução arrefecida foi agitada claras te’ 2 horas e clepois aquecida sol» refluse cluraute f horas, arrefecida o d’ solv^te foi removido ea vasio· C resíduo foi purificado per re cristalização em keCH que originou o produto (0,673 gs 6S>’·-) como «a solido hrexteo# p.f. 15p-l66°05 * 1&·?0 íe « «20, v-:eCH) 3 Ev (filre) 3410 e 1747 e;»““5 Í8.E (keSu-d6) 2.28 (23, dá, J 14.6, */.4Ls) , 3.OS (3ΰ, s), 8.87-3.46 (2ES m), 3.?6 (3H, β), 4.19 (líl, t, £ 6.4Hz), C.90 {3íi® hs), iJial. (SgH^CIhO^S) , G, Η, Gl# Π, 8. 55 «

1 „ 1 •jL · ' 9 · ’ $ *- S 'VTMffWawa* 3sj5^ec~2~ilori}- 2 2. íc'-v ος -a*©fcil~2T-/ ?4 triciclo earboail-b—fcriptofix7»y*(É:etilsulfiiiil/«*i.«^»aEilnobataaoato de netilo roi adicionada ||SH * ~d±clcI©1i.er:iioafboGi'ni— cia ( O, 50*5· S* 2,k-h í3l-ío1) α umr. solução agitada de l-hitíroxifcenso triasole monofciclrato (094·2.5 g«, -2g78 vaaaol) e o ácido (9S38 g, 2S22 ηπτ.οΐ) ©o BtOAc (90 ml) a te-;ipôratura ambiente, ^cls S horas, foi adicionado o cloridrato do ester cie metilo da s-metio-ninasnX£oi?.a í 0,GXó g, 2sò6 lamol) da Fase 1 seguida da adlof-o gota a gota durar»te 1C oinufcos de una solução de (0,371 ml) em MtOAc (xG mi)* ^pos agitação a temperatura ambiente durante 19 horas a mistura foi filtrada e o solvente foi removido ©u vasio. 0 resíduo foi pui"ifioeiclo por crpmatografia sobre sílica utilisando BtOAc como eluenie originando o produto (0,877 St fc9/j) como us sólido branco recristalisado ea JâtOAc, p.f. l46.5«* -1310C? ZX7b° * lk*z° * 0.23, CKGl^)g TJ (filno) 3358, Uh2, 1703, 1669, 1300, e 1131 Π1-3Τ (C^SX^) 1.31=9.10 (:iSl-I9 ia), 2,36=3,46 (iK, m), 2.32 pIJ, s), 2.89I3.O7 (20, u) , 3,26 (112, d, J ih+fLls), 3.4-0 (112, d, J l4.7hs), 3,66 (31, s), 4,54-4. 51 (11-:,. m), 4.?8 (lE* s) , 5.28 (lH, s), 6.70 (líJ, d, J 7,feís), 7.06-7.19 (31·:, m), 7,36 (1H, d, J Ô.GHss), 7.55 (lH, d, 7.8Hs), 3.36 (lí-T, s)? Anal. SQ.25íí20) , 0, Π, 75, '·. ^£ê..3f ή uma solução agitada do estes1 de saetilc (0,929 g, 1,68 Herói) da Fase 2 em TliF Í1QQ ml) a 0°0 foi adicio nada gota a gota durante 30 'minutos numa solução aquosa de LiSII 0,1K (i7,8 ml, Xj,78 rr:ol), à solução arrefecida foi agitado durante 2 horas e o solvente foi removido era vasio, 0 resíduo foi diluído cem água (20 ml) e extraído com Bt?0 (2 x 25 ml). L solução aruosa foi acidificada cora uma solução de FOI 0,11 (18 ral, l,o maol) e extraída cok BtOAc (2 s 50 sal), Cs extra βίο s combinados de ÃtO.ic foram secos sobre ágBQ^,, filtrados, e os solventes removidos em vasio, originando o produto (G,ó9 g, 76c/») como um sólido branco, p.f, 133“X48°0§ £*jf ,· 17° s 56 a

(c = 0.S1, .C.-JOl )g Ã7 (m?.d) 33&>9 17369. e 1671 cr"1? 9te (tetete6) 1.3':· (39, e), 1.40-1.54 (m> e)s 1.73-S.26 Ci4S» m) 1 2.9S (3Sf s), 3·22 (1Π, d, £ l4.6te}» 3.33 (SH, te s) # 3.½ (1H, úf J l!:-.fe|s 4.34 (iil, te}» 4.73 (te, s), 6.94-7.9-6 (41-t nO1 7.33 (te, 9» J B.lEs) 9 7.5á (1HS dt £ 3.0He)9 3,-1 (te, O, £ T.OIfe), 13.92 (1.9, s), lS.í'1—13.09 (lE, te) 5

( 3p 0---' r·' -·γ- - - 'ψ- -' ’»4..igV.?) tj -> ç, , i - 5 O

w.1 1 57

Claims (1)

1. S S! ϊ Τ ϊ Η 0 I C A C 0 S 3 ift Processo para a preparação- d® usa composto com a fórmula R -21 H

   ou de um seu sal farmaceuticaoente aceitável:, na qual í i # E & um fridrocax^bone to ciclo·- ou noliexelo alquilo cot» tres a doze átomos de carbono e com zero a quatro substituintes cada um independentemente escolhido no gruno consistindo num radical alquilo com um a seis átomos de carbono, halogéneo, CNj ÔIl*» SR*, COgR*, CF^, im%°, ou - <OH2)aDIt3 em que E* e hidrogénio, alquilo linear ou ramificado com um a sais φ ^ ó atoiaos de carbono, R e E são cada um independentemente bidro génio ou alquilo com um a seis átomos de carbono, ene um inteiro de zero a seis, 2 lo— (CÍIgJ^CO—, —SO*,—, —&(θ^—, —RiiOO—, o J —00—, — íCO—, -0-(0H9) GO-, ou -EífcOHOO- i2/n_vv'_» » 'w*2 fn em que n é um inteiro de zero a seis, *> E" e hidrogénio, um radical alquilo do cadeia linear ou ramificada com um a sais átomos d® carbono·, -KCeCíig, —C«CH, -CíI2-CIfeCH2, -(ClIg)nGsCII, -(CH2)nAr, -(CH2) OR®, -(CHgJ^OÁr, ou -(0¾: em que n, R*, R-* e ít são como acima definidos e Ar e um radical earbo ou heterocíclico aromático ou hidroaromático mono— ou policícli^ co não cubstituxdo ou substituído, 58 a J.

   2'tn -.{CEp)mS-, -C*0- -l-ífâ3, -SOgNR3-, -!>®3S02-, ~HHCOíJil—, -OH?CO-t -COOi/~, — (CHp) NI1CO—, — (OIIp) CíôH-f em que m e um inteiro de 1 a 3, N . “O-·. <A . _T T 0 W S — O\ Ei SF—M 15 — O ou * e F 9 uma ligação,. -{CH(Xt)CO“ em que — (OÍKír ) *»(CHR ') —'0, em que 3 e como abaixe definido, em que p q q ' e q são independestemente 0, 1 ou2 e ©m que F e desasiiio aníi» Ho acido biologicamente significativo, excluindo Tyr, Plie, Trp, Xixs, 3 h Ί?. e II são cada-usa independontemente es- 2 colhidos cio entre lt © »{011«) . eai que Λ Α.Ί η* S um inteiro cie zm?o a três, B a uma ligação *ocofeeg),r , -g*ch2>iT > -Jd'H00(0BL}, * , íí 1*1, -gohh(gh2)r- , -KHCOCIfoCH- v -C00(CH2)n- » 2/n 2 ^n” S^-0)-(CHo) &*> J b02-(Cu2)n-NHS02-(CH2)n- , -CO(OH„) - , /w2^n" * n 59 » *

   -so. Ciip) » Ur -NHOO-CeC· —QOÍJH—CsC— j ΙγΙβ RlR Η H Jt I -M^OO-C-O- f OU j.7 js R *R ti. £i -coEH-è-é- . , I ?ls IV R 7 & em que Ll e II sSo independenteraent© escolhidos de entre hiáro— s 2 * génio e U ou em conjunto foraram ura anel (CH„) ©ai que m o ura inteiro cie 1 a 5 © n e como acima definido, D © -COQR*· » -CH-QK* * *2 3C -CIEI OR .j -CH-SR* , *2* ς Λ -COSa'7t ~NS%° , -OH , H ou uaia substituição ácida como por exora pio totrazole, ou

   h oxadiasol©

   ora qu© s c um inteiro entre 0 e 2, R*, R*% S"* o são como definidos ncirar-., o G © como acima definido, e G não pode ser hidrogénio quando I/‘ foi· uma ligação, caractorizado por se condensar í= 6l com KíI^R#

   2ô

   Processo de acordo com a reivindicação X earacterizado por so obter um -composto era que o cicloalquilo ou o policicloalquilo tom do cerca de sois a coroa do dos atoraos do carbono* * 3® - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter ura composto em que o cicloalquilo ou o policicloalquilo e independentemente metilo, F, G1 ou Br· 4s «* Processo de acordo com a reivindicação 1 caraeterizado por se obter um composto em que o policicloalqui- ψ lo © escolhido do grupo consistindo era

   na qual u, X, Y a Z são cada um iadependentemente hidrogénio, uta radical alquilo de cadeia linear ou ramificada com usa a seis átomos de carbono, CF , -(C£L·) CG„R*, CS, F, Ci, Brf Ofl*# SR* em que R*e. R2 e R° são como definidos na reivindicação lene um inteiro d© 1 a 3* SS 62 S2 V * 53 - Processo d© acordo eoia a reivindicação 1 caraeterizado por s© obter um composto em que A e -iMCQ—, *.0C(=O)-, -£O2~, -8(=.-0), -SOO- ou -CHgCO-*’ - 6» - Processo d© acordo com a reivindicação 1 earacteris&do por s© obter uai composto em que & 2-ackima.ntilo, i—( S )—S—endobornilo, Δ é -MUCO-, -OCO-, -S09~* “S(=:G) , «CiI„C0· R £ «CHg, -CtígCOgH, ou -CHpCgCH, 15 £ -C0NH-» F © uma doe—í? forma do alanina, J3— aleaiina substituída, arginina, acparagina» acido aspártico, cisteína, ácido glutâmico, glutamina, glicina, isoleueina, leucina, lisine snetionina, serina, treonina, ou valina, e Cr £ OH, HBL, —MiOOOlI^C!!_00oH, fv tV <%t fv —ÍÍHCOCK^CHp COCHgC^ , -MHGGGHgCQgH, —STECOGIJsCHCOgH , ϊI, —GCGGIIgCUgCOgH—, -CI-XgSCHgCOgH, -CHgSCHgCHgCOgH* f h2-<\ lí OU O 0¾ -nh-g-gh2o: NK-H o « 7* Processo de acordo com a reivindicação i carac t eriísafio por se obter ura composto em que R*1* o 2-adaaantilo ou l-( â) -2-andobornilo, A o —íoliCGf —OCO—, — SOp—, —(sO)— ou — CíioG0"‘ R*" <f -CH0, -CHgOCbjH, ou —OIígG-CiI, 15 £ -C02M-, e F £ CH(’i)CC- em que R £ -0HgC0?n, —CíkCí!LS0H_, -CH0CH(CHjCH„» -(CH0)0CH„, © & t** J £-» J< J? £» J J Ct e OH, NH9# —KHGOCHgGIlpGOgH—, -WHCOBll?OH?COCH2C^H5f -MICOCHgOOgH, -NHCOCífcCHCOgli,· -GHgCOgH, —OCOCíigGHpCOgii—, -CH? SCHgGOpH t -CHp SOHg CHgCOgH, 63

   Μ«* Ν

   *ϊ®«0-ϋϊΙ„0Ηο«0£ II Ν Λ VI Processo de acorda cosa a reivindicação 1 caraeterizado por se obterem noaieatí&sente os seguintes corçpos*» tos 5 ( ^)-1^/^3-( líI-indol«*3-*il ) -S-moiil-l-oxo--2~ΓΓ(triciclo·/”3-3.1 . I3 ’ ^/doc-2-iloxi ) carbonil/amirioj-pro-p xLj glic ina, itcido (ít )-4-/ / 3-(1Η-indo1-3—il) -2-ífl©— til-l-oxo-2-/"/" {triciclo/"3.3.1*Í3*l7dGC-s“iioxi) carboail/ami-noj-propi/T-aminc/butanoico» (ΐ»}-^/*/"3·( lH-indo.l-3-il) -2-ííííl til-l-oxo* —2—/*/““ (triciclo-/"*3*3*1.I3 */7dee- 2~i loxi ) carbonil/amino7*-pro- pi/^aniia/7butanoaio de me tilo, (li ) -.3—/°'£ 3—{liI-indt*l-3-i.l) -2-;aetil-1--oso-2-/"/~( triciclo-/"3*3*l*l3,2^1ec-2-ilos:i) carboniljaffiiaaT--prooi/Tavaino/propanoato de fenilmetilo» Metál lí-/"a«*metil-iíí·/ {triciclo/"3*3# 1. X3 * £7~dec*-2—ilcxi ) -carbonil/-S“triptoí‘il/~|^-.alaninaj, Penilmetil K—/ 2—metil—N—/ {triciclo— /~3.3.1 * l3 *l7“£2ee*,2*“i losi )-carbonl^7ijJglicisia, K-/*a-motil-N-/" (triciclo/"3*3*1.X3*l7“ -dec-2-iloxi)»carboni|7-l)-triptQfil7'jB-aXa&inaj / IS-/ as* (3*),2E27-*/ Z-CL Í-(Mdro?i- rae til) -2-iae til-foutil/amino/-1—(lH-indol-3~ilHí©til)—l-mot±l-2--oroetijT-carbaKiat© dc ts*ie±elo/ 3.3*1*l3*Z^doc-2-d.lot /“R-(R*t a-/"£"l-( hidroxiiaetil}- -metilbuti/ramino7-l-*{lH“indol-3“il®®til)-l**iaetil-2-o3£oetil7 carbaroato de triciclo/ 3*3*1* 1^/7^00=2^110» Me til N-/ a-metil-H-/" (triciclo/ 3*3* 1.13 ,Z7d®c~‘2”'il°Jii) - carboni lT*-!)-1 r ip t o f í/7-L-ibo iionina* 6¾ « * &***/ &-nieiil~íJ-/ (triciclo/ 3·3*1«1^*Ζ7*·* «•dec-2-iloxi }-carboaiX/«B-triotof11 o * «η*# — Me til ítf-/ N-/ a»Kiêtil-K«*/*”( triciclo/ 3* 3*1« 1^ *£^dôe-2-iloxi ) CarboniJ^-B-triptofij/^β -alanina, — — Processo de. acordo com a reivindicação 1 caracierisad© por se obter o composto lí·»/ S^metil*·!?·/ a-Hietil-*»ίί-/ (triciclo/ 3*3*l*l^#<^7dec--2*-iloaci}carbot»i1j7"B-triptofi/T’*· '•D«cist©inil»J5 -alanina* - 103 * • ϊ « Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado por se obter o composto S-metil- N-/ a—metil-N— «·/ (triciclo/ 3*3*i*i^,/7^e*^l^c'“:^)C3:s:‘^ô3a:*‘l7,~'^",^r^í>^0^l7l,"’:i'“ -eistoíaa. - 11 - i I t Processo de acoimo com a reivindicação 1 earaetorizado por se obter o composto Acido N—/ a-meiil«M—£ (triciclo^ 3*3* I«l*2* ^dec-2-*iloxi)«*carboíii3^*-B-triptof ilj»t»( me tilsuliiail) «L« “a—amino-butauoico* - 123 * | <) , Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterisado por se obter o composto ácido lí—/ a—εϊ©ti 1—N—/ (triciclo/ 3*3* 1.1~* 9/7dec-£-iloxi )—oarbon±<¾?-*Ií-*triptofi/7,* t—( me til sulxitiil} -L« —a—amino—buianoico « - 13~ - Processo para a preparação do uma composição farmacêutica eficas para suprimir o apetite nura mamífero caracterisado por se incorporar como ingrediente activo uia composto quando preparado de acordo cora a reivindicação 1 em associação com um diluente cu veículo farmaceuticameate aceitável*

   » 14® — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica o ficas para reduzir a secreção do ácido gástrico sidra mamífero earaoterizadc por .se incorporar corno ingrediente activo ura composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ora ussoGiaçãv cora tua veículo farmaeeuixcaraente aceitável . - 15¾ - • * Processo para a preparação de uma composi ção farmacêutica eficaz para reduzir a ansiedade de um mamífero c arae t e x-izado por se incorporar como ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 ©m associação com usn veículo farmaceuticamenie aceitável* —» ld& — Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para tratar as ulceras gastrointestinais num mamífero caracterizado por se incorporar como ingrediente activo tua composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 eia associação cora uia veículo fariasceuticaraente aceitável* - 17® - , Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para tratar o comportamento psicotico de um mamífero oarooterizado por se incorporar corno ingrediente activo um composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação cora um veículo farrnaceuticãmente aceitável* - 18*3 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica eficaz para tratar çu evitar o pânico num mamífero caractorizado por se incorporar como ingrediente activo ura composto quando preparado de acordo com a reivindicação 1 em associação com um veículo farmaceuticamente aceitável* - 19® - Processo para a preparação de uma campos!- < s=. 66 — \ % çSo farmacêutica eficas para bloquear a reacção causada pela s·©tirada de medicamento ou álcool num mamífero caracterisacio por se* incorporar como ingrediente aetivo ura composto quando preparado de acordo çom a reivindicaçSo 1 ora associação cora ura veículo farisacouticaraent© aceitável* 2G& —

   'Processo para a preparação de «ma cowposi-· çao farmacêutica eficaz para potenciar os efeitos da morfina e outros opioides no tratamento das dores caracterizado por so incorporar como ingrediente aetivo ura coraposto quando preparado cie acordo cora a reivindicação J. era associação cora um veículo farinacoutioaraonte aoei tável * A requerente reivindica as prioridades dos pedidos norte—americanos apresentados era 31 de Agosto de 1990 © Gia 12 de Julho de 1991* sob os námeros d© sóri© 5769OZh rt *70 < Kr<0 Ό j r-» O f Jl Ofv » Lisboa* 30 cie Agosto de 1991 0 AGEIXE OFICIAL BA ESOPEIEDABE EÍBSSXEIAjL

   s 67 «