PT98767B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF SPIRO / CYCLE-ALKYLBENZENE-1,1'2 ', 3', 4'-TETRAHYDRO-ISOQUINOLINS) | AND OF PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS - Google Patents

Abstract

This invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I <IMAGE> in which: R1 and R2, which may be the same or different, represent hydrogen or C1-6 alkyl, R3 and R4 independently of each other represent one or more radicals selected from hydrogen, OH, NH2, NO2, halogen, C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy, n is a whole number from 1-2 inclusive, in addition to this, one or both spiro rings can contain a double unsaturated bond, and their pharmaceutically acceptable derivatives, provided that when n is 1 and R3 represents disubstitution with a hydroxy radical and a methoxy radical or disubstitution with two methoxy radicals then R4 does not represent disubstitution with two methoxy radicals or trisubstitution with three methoxy radicals, characterized in that it comprises: a) preparing a compound of formula I in which R2 is hydrogen for cyclizing the corresponding compound of formula III: <IMAGE> in which R1, R3, R4 and n are defined as above, and X is a group which is suitably lost, or b) preparation of a compound of formula I in which R2 is C1-6 alkyl by reaction of the corresponding compound of formula I in which R2 is hydrogen with an alkylation agent of alkyl C1-6-Y formula in which Y is a group which is lost, or c) preparation of a compound of formula I in which R2 is C1-6 alkyl by reducing the corresponding compound of formula I in which R2 represents a C1-6 alkanoyl group or a urethane group, or d) preparation of a compound of formula I in which R2 is methyl by reaction of the corresponding compound of formula I in which R2 represents hydrogen with formaldehyde and formic acid, or e) preparation of a compound of formula I with an additional double bond in one or both spiro rings by halogenation-dehydrohalogenation of the corresponding compound of formula I, or f) preparation of a compound of formula I containing an amine or hydroxy group by the removal of a protector group from a compound of formula I in which one or more of the amine or hydroxy groups are protected, and, when desired or necessary, conversion of the corresponding compound of formula I into its pharmaceutically acceptable derivative, or vice versa. The compounds are useful as pharmaceutical products; in particular they have N-methyl-(d)-aspartate (NMDA) blocking properties and are useful in the treatment and/or prevention of neurodegenerative conditions.

Description

presente invento refere-se a um processo para a preparação de compostos de fórmula I,the present invention relates to a process for the preparation of compounds of formula I,

na qual:in which:

^R1 ^{e r}2' ^os Çpais podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo Cj.g, ^R 1 ^and 2 ' ^the parents can be the same or different, they represent hydrogen or C 1-4 alkyl,

R₃ e R₄, independentemente um do outro, representam um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, OH, NH₂, N0₂, halogéneo, alquilo 0_1-6 ou alcoxi n é um número inteiro de 1-2 inclusive, além disso, um ou ambos os anéis espiro podem conter uma ligação dupla insaturada, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, desde que quando n é 1 e R₃ representa uma di-substituição com um radical hidroxi e um radical metoxi ou uma di-substituição com dois radicais metoxi, então R₄ não representa uma di-substituição com dois radicais metoxi ou uma tri-substituição com três radicais metoxi, caracterizado por compreender:R ₃ and R ₄ , independently of each other, represent one or more radicals selected from hydrogen, OH, NH ₂ , N0 ₂ , halogen, alkyl 0 _1-6 or alkoxy n is an integer of 1-2 inclusive, in addition furthermore, one or both of the spiro rings may contain an unsaturated double bond, and their pharmaceutically acceptable derivatives, provided that when n is 1 and R ₃ represents a di-substitution with a hydroxy radical and a methoxy radical or a di-substitution with two methoxy radicals, so R ₄ does not represent a di-substitution with two methoxy radicals or a tri-substitution with three methoxy radicals, characterized by comprising:

a) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é hidrogénio por ciclização do composto correspondente de fórmulaa) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is hydrogen by cyclization of the corresponding compound of formula

III:III:

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IR 4003AIR 4003A

na qual R_lz R₃, R₄ e n são definidos como anteriormente, e X é um grupo que se despede adequado, ouin which R _lz R ₃ , R _{4 and} n are defined as before, and X is a group that says goodbye, or

b) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é alquilo por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ é hidrogénio com um agente de alquilação de fórmula alquil Cfeg-Y, na qual Y é um grupo que se despede, oub) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is alkyl by reaction of the corresponding compound of formula I in which R ₂ is hydrogen with an alkylating agent of formula Cfeg-Y alkyl, in which Y is a group which is say goodbye, or

c) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é alquilo Cj-g por redução do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ representa um grupo alcanoilo C^_g ou um grupo uretano,c) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is C 1-6 alkyl by reducing the corresponding compound of formula I in which R ₂ represents a C 1-4 alkanoyl group or an urethane group,

OUOR

d) a preparação de um composto de fórmula I, na qual R₂ é metilo por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ representa hidrogénio, com formaldeído e ácido fórmico, oud) the preparation of a compound of formula I, in which R ₂ is methyl by reacting the corresponding compound of formula I in which R ₂ represents hydrogen, with formaldehyde and formic acid, or

e) a preparação de um composto de fórmula I com uma ligação dupla adicional num ou em ambos os anéis espira por halogenação - desidro-halogenação do composto correspondente de fórmula I, oue) the preparation of a compound of formula I with an additional double bond in one or both of the rings turns by halogenation - dehydrohalogenation of the corresponding compound of formula I, or

f) a preparação de um composto de fórmula I contendo um grupo amino ou hidroxi por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I, na qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxi se encontram protegidos, e quando desejado ou necessário, conversão do composto correspondente de fórmula I num seu derivado farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.f) the preparation of a compound of formula I containing an amino or hydroxy group by removing a protecting group from a compound of formula I, in which one or more of the amino or hydroxy groups are protected, and when desired or necessary, conversion of the corresponding compound of formula I in a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or vice versa.

Os compostos são úteis como produtos farmacêuticos; em particular possuem as propriedades bloqueadoras do N-metil-(d)-aspartato (NMDA) e são úteis no tratamento e/ou prevenção de condições neuro-degenerativas.The compounds are useful as pharmaceutical products; in particular they have the blocking properties of N-methyl- (d) -aspartate (NMDA) and are useful in the treatment and / or prevention of neuro-degenerative conditions.

984 IR 4003A984 IR 4003A

MEMÓRIA DESCRITIVADESCRIPTIVE MEMORY

Esta é uma continuação-em-parte do Pedido dos Estados Unidos copendente 07/573574, depositado em 24 de Agosto de 1990.This is partly a continuation of copending United States Order 07/573574, filed on August 24, 1990.

Este invento refere-se a novas espiro[cicloalquilbenzeno-1,1'(1',2',3',4'-tetra-hidro-isoquinolinas], a processos para a sua preparação, a formulações farmacêuticas que os contêm e às suas propriedades neuro-protectoras.This invention concerns new spiro [cycloalkylbenzene-1,1 '(1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro-isoquinolines), processes for their preparation, pharmaceutical formulations containing them and the its neuroprotective properties.

AntecedentesBackground

Os compostos que possuem as propriedades bloqueadoras do (d)-aspartato de N-metilo (NMDA) são úteis no tratamento e/ou prevenção da neurodegenerescência em condições patológicas tais como acidente vascular cerebral, isquémia cerebral, paralisia cerebral, hipoglicémia, epilepsia, doença de Alzheimer, coreia de Huntington, atrofia olivo-ponto-cerebelar, asfixia perinatal e anóxia.Compounds that have the blocking properties of N-methyl (d) -aspartate (NMDA) are useful in the treatment and / or prevention of neurodegeneration in pathological conditions such as stroke, cerebral ischemia, cerebral palsy, hypoglycemia, epilepsy, disease Alzheimer's disease, Huntington's chorea, olivo-cerebrospinal atrophy, perinatal asphyxia and anoxia.

Kametani e colab. [J. Chem. Soc. (C) 112-118 (1968)] investigaram derivados alcaloides da isoquinolina e obtiveram a 1',2',3',4'-tetra-hidro-6'-hidroxi-5,6,7'-trimetoxi-espiro [indano-1,1'-isoquinolina] como um produto da ciclização fenólica.Kametani et al. [J. Chem. Soc. (C) 112-118 (1968)] investigated alkaline derivatives of isoquinoline and obtained 1 ', 2', 3 ', 4'-tetrahydro-6'-hydroxy-5,6,7'-trimethoxy- spiro [indano-1,1'-isoquinoline] as a product of phenolic cyclization.

A espiro [indano-l,l'-iso-indolina] foi descrita por Robinson e colab. l~Tet. Lett. 30. 5203-5206 (1989)]. Não foram descritos quaisquer dados biológicos.Spiro [indano-l, l'-iso-indoline] has been described by Robinson et al. l ~ Tet. Lett. 5203-5206 (1989)]. No biological data has been described.

Descrição detalhadaDetailed Description

De acordo com o invento, são fornecidos compostos de fórmula I:According to the invention, compounds of formula I are provided:

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IR 4003AIR 4003A

-4na qual:-4in which:

R^ e R₂, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquilo C^_g,R ^ and R ₂ , which may be the same or different, represent hydrogen or C ^ _g alkyl,

R₃ e R₄, independentemente um do outro, representam um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, OH, NH₂, N0₂, halogéneo, alquilo C₁_₆ ou alcoxi 0_1-6, n é um número inteiro de 1-2 inclusivé, além disso, um ou ambos os anéis espiro podem conter uma ligação dupla insaturada, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, desde que quando n é l e R₃ representa uma di-substituição com um radical hidroxi e um radical metoxi ou uma di-substituição com dois radicais metoxi, então R₄ não representa uma di-substituição com dois radicais metoxi ou uma tri-substituição com três radicais metoxi.R ₃ and R ₄ , independently of each other, represent one or more radicals selected from hydrogen, OH, NH ₂ , NO ₂ , halogen, C ₁ _ ₆ alkyl or 0 _1-6 alkoxy, n is an integer of 1 -2 inclusive, in addition, one or both of the spiro rings may contain an unsaturated double bond, and their pharmaceutically acceptable derivatives, provided that when n is 1 and R _{3 it} represents a di-substitution with a hydroxy radical and a methoxy radical or a di-substitution with two methoxy radicals, so R ₄ does not represent a di-substitution with two methoxy radicals or a tri-substitution with three methoxy radicals.

Os derivados farmaceuticamente aceitáveis incluem compostos e sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, os quais serão bio-precursores (pró-drogas) adequados do composto de fórmula I.Pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable acid addition compounds and salts, which will be suitable bio-precursors (prodrugs) of the compound of formula I.

Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula I incluem sais de ácidos inorgânicos, por exemplo, hidro-halogeno ácidos, como clorídrico ou bromídrico; ou ácidos orgânicos, por exemplo, ácidos fórmico, acético ou láctico. 0 ácido pode ser polibásico, por exemplo, ácido sulfúrico, fumárico, maleico ou cítrico.Pharmaceutically acceptable acid addition salts of the compounds of formula I include salts of inorganic acids, for example, hydrohalogen acids, such as hydrochloric or hydrobromic; or organic acids, for example, formic, acetic or lactic acids. The acid can be polybasic, for example, sulfuric, fumaric, maleic or citric acid.

Bioprecursores adequados dos compostos de fórmula I incluem alcanoilamidas C^_g, derivados de uretano e derivados amida de aminoácido de um ou mais dos grupos amino, e quando um composto de fórmula I é portador dum grupo hidroxilo, ésteres de ácidos alcanóicos e aminoãcidos. Os derivados de uretano incluem grupos alcoxicarbonilo Cj.g. Os derivados éster e amida de aminoácido podem ser formados a partir de alfa-aminoácidos.Suitable bioprecursors of the compounds of formula I include C 1-4 alkanoylamides, urethane derivatives and amide amino acid derivatives of one or more of the amino groups, and when a compound of formula I carries a hydroxyl group, esters of alkanoic acids and amino acids. Urethane derivatives include C 1-4 alkoxycarbonyl groups. The amino acid ester and amide derivatives can be formed from alpha-amino acids.

Os alfa-aminoácidos podem ser representados pela fórmula II:Alpha-amino acids can be represented by formula II:

(segue fórmula)(follows formula)

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IR 4003AIR 4003A

-5II-5II

HOOC-C-N ^R5HOOC-CN ^R 5

I /^R7I / ^R 7

na qual:in which:

R₅ representa hidrogénio, alquilo Cj.g, hidroxi-alquilo C₁_₂, mercaptometilo, (metiltio)alquilo C-l_₂' carboxi-alquilo ^cl”2^f 2-(alcoxi C1_3)etilo, (aminocarbonil)alquilo ^ci-2, amino-alquilo C-j^, 3-imidazolilmetilo, fenilmetilo ou (4-hidroxifenil)metilo, ou além disso, R^ em conjunto com o azoto adjacente pode representar uma piperidina, pirrolidina ou um anel 2-pirrolidinona; eR ₅ represents hydrogen, Cj.g alkyl, hydroxy-C ₁ _ ₂ alkyl, mercaptomethyl, (methylthio) alkyl-l- _2'-carboxy alkyl ^and l "2 ^f 2- (C1-3 alkoxy) ethyl, (aminocarbonyl) alkyl ^and i-2, C1-4 aminoalkyl, 3-imidazolylmethyl, phenylmethyl or (4-hydroxyphenyl) methyl, or in addition, R4 together with the adjacent nitrogen may represent a piperidine, pyrrolidine or a 2-pyrrolidinone ring; and

Rg, Ry ^{e r}8 ' independentemente uns dos outros, representam hidrogénio ou alquilo C-j^g, ou além disso, R₇ e R₈ tomados em conjunto com o azoto ao qual eles estão ligados podem representar um anel heterocíclico C₄_₅ com N.Rg, Ry ^ether 8 'independently of one another represent hydrogen or Cj ^ g, or furthermore, R ₇ and R ₈ taken together with the nitrogen to which they are attached may represent a heterocyclic ring C ₄ _ ₅ with N .

Certos compostos de fórmula I e II podem existir sob formas estereoisoméricas diferentes, incluindo formas enantioméricas ópticas. Todas elas encontram-se incluídas dentro do âmbito do invento.Certain compounds of formula I and II can exist in different stereoisomeric forms, including optical enantiomeric forms. All of them are included within the scope of the invention.

De acordo com outro aspecto do invento, é fornecido um processo para a preparação dos compostos de fórmula I ou dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, o qual compreende:According to another aspect of the invention, there is provided a process for the preparation of the compounds of formula I or their pharmaceutically acceptable derivatives, which comprises:

a) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é hidrogénio por ciclização do composto correspondente de fórmula III:a) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is hydrogen by cyclization of the corresponding compound of formula III:

IIIIII

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IR 4003AIR 4003A

-6na qual R_lr R₃, R₄ e n são definidos como anteriormente, e X é um grupo que se despede adequado, ou-6 in which R _lr R ₃ , R _{4 and} n are defined as above, and X is a group that says goodbye, or

b) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é alquilo por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ é hidrogénio com um agente de alquilação de fórmula alquil C-L_g-Y, na qual Y é um grupo que se despede, adequado, oub) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is alkyl by reacting the corresponding compound of formula I in which R ₂ is hydrogen with an alkylating agent of formula C-L_g-Y alkyl, in which Y is a group goodbye, appropriate, or

c) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é alquilo por redução do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ representa um grupo alcanoílo ou um grupo uretano, ouc) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is alkyl by reducing the corresponding compound of formula I in which R ₂ represents an alkanoyl group or an urethane group, or

d) a preparação de um composto de fórmula I, na qual R₂ é metilo por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ representa hidrogénio, com formaldeído e ácido fórmico, oud) the preparation of a compound of formula I, in which R ₂ is methyl by reacting the corresponding compound of formula I in which R ₂ represents hydrogen, with formaldehyde and formic acid, or

e) a preparação de um composto de fórmula I com uma ligação dupla adicional num ou em ambos os anéis espiro, por halogenação-desidro-halogenação do composto correspondente de fórmula I, oue) the preparation of a compound of formula I with an additional double bond in one or both of the spiro rings, by halogenation-dehydro-halogenation of the corresponding compound of formula I, or

f) a preparação de um composto de fórmula I contendo um grupo amino ou hidroxi por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I, na qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxi se encontram protegidos, e quando desejado ou necessário, conversão do composto correspondente de fórmula I num seu derivado farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.f) the preparation of a compound of formula I containing an amino or hydroxy group by removing a protecting group from a compound of formula I, in which one or more of the amino or hydroxy groups are protected, and when desired or necessary, conversion of the corresponding compound of formula I in a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or vice versa.

A reacção de ciclização do processo (a) pode ser levada a cabo na presença de uma base, por exemplo, butil-lítio, num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano e a uma temperatura de, por exemplo, -70°-80°C.The cyclization reaction of process (a) can be carried out in the presence of a base, for example, butyl lithium, in an aprotic solvent, for example, tetrahydrofuran and at a temperature of, for example, -70 ° - 80 ° C.

A reacção de alquilação do processo (b) pode ser levada a cabo com um reagente de alquilação, por exemplo, iodometano, bromoetano ou p-tolueno-sulfonato de metilo, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio ou piridina, num solvente adequado, por exemplo, água, etanol ou tetra-hidrofurano ou misturas dos solventes, e a uma temperatura de, por exemplo, 0°-100°C.The alkylation reaction of process (b) can be carried out with an alkylating reagent, for example, iodomethane, bromoethane or methyl p-toluenesulfonate, in the presence of a base, for example, sodium hydroxide or pyridine, in a suitable solvent, for example, water, ethanol or tetrahydrofuran or mixtures of the solvents, and at a temperature of, for example, 0 ° -100 ° C.

-772 984 IR 4003A-772 984 IR 4003A

A reacção de redução do processo (c) pode ser levada a cabo com um agente redutor de hidreto, por exemplo, diborano ou bis(2-metoxietoxi)alumino-hidreto de sódio, num solvente aprótico, por exemplo, tetra-hidrofurano. A redução pode ser efectuada a uma temperatura de, por exemplo, 0°-100°C.The reduction reaction of process (c) can be carried out with a hydride reducing agent, for example, diborane or sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, in an aprotic solvent, for example, tetrahydrofuran. The reduction can be carried out at a temperature of, for example, 0 ° -100 ° C.

Na reacção do processo (d), a metilação é efectuada por aquecimento da amina com ácido fórmico e formaldeído a uma temperatura de, por exemplo, 50°-100°C.In the reaction of process (d), methylation is carried out by heating the amine with formic acid and formaldehyde to a temperature of, for example, 50 ° -100 ° C.

Na reacção do processo (e), a halogenação pode ser levada a cabo com um agente de halogenação adequado, por exemplo, bromo, N-bromo-succinimida ou cloreto de sulfurilo, num solvente inerte adequado, por exemplo, tetracloreto de carbono ou benzeno, e a uma temperatura de, por exemplo, 0°-150°C. Podem ser utilizados iniciadores de radical livre, por exemplo, peróxido de benzoílo ou luz, para promover a reacção; as reacções de desidro-halogenação podem ser levadas a cabo utilizando técnicas convencionais, por exemplo, na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de potássio, num solvente prótico, por exemplo, etanol, ou em piridina, a uma temperatura de, por exemplo, 0°-120°C.In the reaction of process (e), the halogenation can be carried out with a suitable halogenating agent, for example, bromine, N-bromo-succinimide or sulfuryl chloride, in a suitable inert solvent, for example, carbon tetrachloride or benzene , and at a temperature of, for example, 0 ° -150 ° C. Free radical initiators, for example benzoyl peroxide or light, can be used to promote the reaction; dehydrohalogenation reactions can be carried out using conventional techniques, for example, in the presence of a base, for example, potassium hydroxide, in a protic solvent, for example, ethanol, or in pyridine, at a temperature of, for example, example, 0 ° -120 ° C.

Na reacção do processo (f), a remoção do grupo protector depende da natureza do grupo protector e inclui clivagem ácida ou básica ou hidrogenólise. Grupos protectores de amina adequados são, por exemplo, etoxicarbonilo, benziloxicarbonilo, t-butiloxicarbonilo ou alcanoilo Os grupos protectores e os processos para a sua remoção encontram-se descritos em T.W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svntheses. Wiley Interscience, 1981.In the reaction of process (f), the removal of the protecting group depends on the nature of the protecting group and includes acidic or basic cleavage or hydrogenolysis. Suitable amine protecting groups are, for example, ethoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, t-butyloxycarbonyl or alkanoyl The protecting groups and the processes for their removal are described in T.W. Greene, Protective Groups in Orqanic Svntheses. Wiley Interscience, 1981.

Os materiais de partida para os produtos da reacção (a) podem ser produzidos por uma variedade de processos, por exemplo: o derivado correspondente de fórmula III pode ser preparado por ciclização de um composto de fórmula IV, (segue fórmula IV)The starting materials for the reaction products (a) can be produced by a variety of processes, for example: the corresponding derivative of formula III can be prepared by cyclizing a compound of formula IV, (follows formula IV)

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IVIV

IR 4003AIR 4003A

RR

BB

na qual R_1# R₃, R₄ e n são definidos como anteriormente/ e X é um grupo que se despede adequado, preferivelmente iodo, na presença de um agente desidratante, por exemplo, pentóxido de fósforo, num solvente inerte adequado, por exemplo, xileno ou tolueno, e a uma temperatura de, por exemplo, 80°-140°C.in which R _{1 #} R ₃ , R _{4 and} n are defined as above / and X is a suitable leaving group, preferably iodine, in the presence of a dehydrating agent, for example, phosphorus pentoxide, in a suitable inert solvent, for example , xylene or toluene, and at a temperature of, for example, 80 ° -140 ° C.

Os compostos de fórmula IV são bem conhecidos ou podem ser preparados a partir de compostos conhecidos per se por processos convencionais ou por modificações dos mesmos como descrito nos exemplos.The compounds of formula IV are well known or can be prepared from compounds known per se by conventional procedures or by modifications thereof as described in the examples.

Os materiais de partida para os produtos da reacção (c) podem ser preparados por reacção do composto de fórmula I na qual R2 é hidrogénio com um anidrido de ácido alcanóico C₁_₆, halogeneto de alcanoilo éster-haloformato 0_1-6, ou um aminoácido ou um seu derivado de carboxilo activado, por exemplo, anidrido acético, cloreto de acetilo ou cloroformato de etilo. As reacções podem ser levadas a cabo na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio ou piridina. As reacções podem ser levadas a cabo na ausência de um solvente: contudo, pode ser utilizado um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno, diclorometano ou tetra-hidrofurano. As reacções podem ser levadas a cabo a uma temperatura de, por exemplo, O°-1OO°C.The starting materials for the products of reaction (c) may be prepared by reacting the compound of formula I in which R2 is hydrogen with an alkanoic acid anhydride , C ₁ _ ₆ alkanoyl halide _1-6 0 haloformate ester, or an amino acid or an activated carboxyl derivative thereof, for example, acetic anhydride, acetyl chloride or ethyl chloroformate. The reactions can be carried out in the presence of a base, for example, sodium hydroxide or pyridine. The reactions can be carried out in the absence of a solvent: however, a suitable inert solvent, for example, toluene, dichloromethane or tetrahydrofuran, can be used. The reactions can be carried out at a temperature of, for example, 0 ° -100 ° C.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis podem ser formados por reacção da base livre, ou um seu sal ou derivado, com um ou mais equivalentes do ácido apropriado. A reacção pode ser levada a cabo num solvente no qual o sal seja insolúvel ou no qual o sal seja solúvel ou em misturas dos solventes. Os sais de adição de ácido podem ser convertidos na base correspondente, por exemplo, por reacção do sal com hidróxido de sódio em água à temperatura ambiente.Pharmaceutically acceptable salts can be formed by reacting the free base, or a salt or derivative thereof, with one or more equivalents of the appropriate acid. The reaction can be carried out in a solvent in which the salt is insoluble or in which the salt is soluble or in mixtures of the solvents. The acid addition salts can be converted to the corresponding base, for example, by reacting the salt with sodium hydroxide in water at room temperature.

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-9As formas bioprecursoras adequadas de um composto de fórmula I podem ser preparadas por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxilo está não protegido com um anidrido de ácido alcanóico halogeneto de alcanoilo Cj_₆, éster-haloformato C-^g, ou um aminoácido ou um seu derivado de carboxilo activado. Podem ser utilizadas as técnicas de acilação de aminas convencionais. As reacções podem ser levadas a cabo na presença de uma base, por exemplo, hidróxido de sódio ou piridina. As reacções podem ser levadas a cabo na ausência de um solvente; contudo, pode ser utilizado um solvente inerte adequado, por exemplo, tolueno, diclorometano ou tetra-hidrofurano. As reacções podem ser levadas a cabo a uma temperatura de, por exemplo, 0°-100°C. A condensação com derivados de alfa-aminoácido pode ser realizada em condições semelhantes àquelas utilizadas para a síntese de ligações peptídicas na química das proteínas, por ex., por execução da reacção na presença de N,N'-carbonildiimidazole num solvente aprótico polar ou utilizando uma base impedida, por ex., trietilamina e um cloroformato de alquilo. Quando um ou ambos os substituintes com azoto do aminoácido são hidrogénio, o átomo de azoto necessita de protecção. Um grupo protector particularmente adequado é benziloxicarbonilo, o qual pode ser prontamente removido por hidrogenólise ou brometo de hidrogénio em ácido acético. Outros grupos que podem ser mencionados incluem t-butiloxicarbonilo, (Boc), o qual é removido por permanência do péptido em ácido trifluoroacético frio; Fmoc, o qual pode ser removido por tratamento com piperidina diluída (20% em DMF); (4-metoxibenzil)oxicarbonilo e 2-nitrofenilsulfenilo. Outros grupos protectores e processos para a sua remoção encontram-se descritos em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981.Suitable bioprecursor forms of a compound of formula I can be prepared by reacting the corresponding compound of formula I in which one or more of the amino or hydroxyl groups is unprotected with an alkanoic acid anhydride C ₆ -alkanoyl halide, ester-haloformate C- ^ g, or an amino acid or an activated carboxyl derivative thereof. Conventional amine acylation techniques can be used. The reactions can be carried out in the presence of a base, for example, sodium hydroxide or pyridine. The reactions can be carried out in the absence of a solvent; however, a suitable inert solvent, for example, toluene, dichloromethane or tetrahydrofuran, can be used. The reactions can be carried out at a temperature of, for example, 0 ° -100 ° C. Condensation with alpha-amino acid derivatives can be carried out under conditions similar to those used for the synthesis of peptide bonds in protein chemistry, eg, by carrying out the reaction in the presence of N, N'-carbonyldiimidazole in a polar aprotic solvent or using a hindered base, e.g., triethylamine and an alkyl chloroformate. When one or both of the nitrogenous substituents on the amino acid are hydrogen, the nitrogen atom needs protection. A particularly suitable protecting group is benzyloxycarbonyl, which can be readily removed by hydrogenolysis or hydrogen bromide in acetic acid. Other groups that can be mentioned include t-butyloxycarbonyl, (Boc), which is removed by permanence of the peptide in cold trifluoroacetic acid; Fmoc, which can be removed by treatment with diluted piperidine (20% in DMF); (4-methoxybenzyl) oxycarbonyl and 2-nitrophenylsulfenyl. Other protecting groups and processes for their removal are described in TW Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Interscience, 1981.

A resolução de compostos com centros assimétricos pode ser efectuada por processos bem conhecidos na arte, por exemplo, por separação dos seus sais diastereoisoméricos, cromatografia numa coluna quiral ou síntese assimétrica. Os processos de resolução encontram-se descritos em J. March, Advanced Organic Chemistry. 3^S. Edição, Wiley Interscience, 1985.The resolution of compounds with asymmetric centers can be carried out by processes well known in the art, for example, by separating their diastereoisomeric salts, chromatography on a chiral column or asymmetric synthesis. Resolution procedures are described in J. March, Advanced Organic Chemistry. 3 ^S. Edition, Wiley Interscience, 1985.

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-10No composto de fórmula I, os grupos alquilo, que R_lz R₂, R₃ e R₄ podem representar, incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo e s-butilo;In the compound of formula I, the alkyl groups, which R _lz R ₂ , R ₃ and R ₄ can represent, include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl and s-butyl;

os grupos alcoxi, que R₃ e R₄ podem representar, incluem metoxi, etoxi e propoxi;alkoxy groups, which R ₃ and R ₄ can represent, include methoxy, ethoxy and propoxy;

os grupos halogéneo, que R₃ e R₄ podem representar, incluem flúor, cloro, bromo ou iodo.halogen groups, which R ₃ and R ₄ can represent, include fluorine, chlorine, bromine or iodine.

São preferidos os compostos de fórmula I, ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, em que:Compounds of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, are preferred in which:

^R1 ^{θ R}2 ^sã° independentemente seleccionados de entre hidrogénio, metilo ou etilo, especialmente hidrogénio ou metilo; ^R 1 ^R 2 ^{are θ} A ° independently selected from hydrogen, methyl or ethyl, especially hydrogen or methyl;

R₃ e R₄ são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, hidroxi, amino ou cloro.R ₃ and R ₄ are independently selected from hydrogen, hydroxy, amino or chlorine.

São especialmente preferidos os compostos nos quais R₃ e R₄ são hidrogénio.Particularly preferred are compounds in which R ₃ and R ₄ are hydrogen.

Um sub-grupo de compostos, os quais são preferidos, são aqueles nos quais,A subgroup of compounds, which are preferred, are those in which,

R-^ é hidrogénio ou metilo, e R₂ é hidrogénio.R- is hydrogen or methyl, and R ₂ is hydrogen.

São especialmente preferidos os compostos nos quais n é 1.Particularly preferred are compounds in which n is 1.

Grupos bio.precursores adequados os quais podem ser mencionados incluem acetilo, propionilo, butanoilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e alfa-aminoácidos, por exemplo, glicina, alanina, leucina, prolina, metionina, serina e sarcosina. São preferidos os derivados de alfa-aminoácidos, especialmente glicina.Suitable bioprecursor groups which may be mentioned include acetyl, propionyl, butanoyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl and alpha-amino acids, for example, glycine, alanine, leucine, proline, methionine, serine and sarcosine. Alpha-amino acid derivatives, especially glycine, are preferred.

Certos compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis são úteis porque possuem actividade farmacológica em animais.Certain compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives are useful because they have pharmacological activity in animals.

Os compostos apresentam propriedades neuro-protectoras úteis. Em particular, possuem propriedades blogueadoras do NMDA. Sabe-se que a neuro-degenerescência é causada ou acelerada porThe compounds have useful neuroprotective properties. In particular, they have NMDA blogging properties. Neuro-degeneration is known to be caused or accelerated by

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-11certos aminoácidos excitatórios encontrados naturalmente no sistema nervoso central (SNC). 0 glutamato é um aminoácido endógeno o qual foi caracterizado como um transmissor excitatório rápido no cérebro de mamíferos. Sabe-se ainda que o glutamato é uma neurotoxina poderosa capaz de matar neurónios do SNC sob certas condições patológicas, as quais acompanham o acidente vascular cerebral e paragem cardíaca. Mostrou-se que a sensibilidade dos neurónios centrais à hipoxia e isquemia pode ser reduzida pelo antagonismo específico de receptores pós-sinápticos do glutamato. 0 glutamato é caracterizado como um agonista de largo espectro apresentando actividade em quatro sítios receptores de aminoácidos excitatórios neuronais. Estes sítios receptores são denominados de acordo com os aminoácidos que selectivamente os excitam: caínato (KA), D-Aspartato de N-metilo (NMDA), quisqualato (QUIS) e 2-amino-4-fosfonobutirato (APB). Acredita-se que o glutamato é um agonista misto capaz de se ligar e excitar todos os três tipos de receptores. Assim, os agentes que podem bloquear ou antagonizar selectivamente a acção do glutamato nestes receptores podem prevenir a lesão neurotóxica associada com a anóxia, hipoxia ou isquemia. Em particular, os compostos que se ligam ao sítio receptor do NMDA e bloqueiam selectivamente a acção do glutamato são úteis na prevenção e tratamento de doenças neuro-degenerativas.-11 certain excitatory amino acids found naturally in the central nervous system (CNS). Glutamate is an endogenous amino acid which has been characterized as a fast excitatory transmitter in the mammalian brain. It is also known that glutamate is a powerful neurotoxin capable of killing CNS neurons under certain pathological conditions, which accompany stroke and cardiac arrest. It has been shown that the sensitivity of central neurons to hypoxia and ischemia can be reduced by the specific antagonism of postsynaptic glutamate receptors. Glutamate is characterized as a broad spectrum agonist showing activity at four receptor sites for neuronal excitatory amino acids. These receptor sites are named according to the amino acids that selectively excite them: kinate (KA), N-methyl D-aspartate (NMDA), quisqualate (QUIS) and 2-amino-4-phosphonobutyrate (APB). Glutamate is believed to be a mixed agonist capable of binding and exciting all three types of receptors. Thus, agents that can selectively block or antagonize the action of glutamate at these receptors can prevent neurotoxic damage associated with anoxia, hypoxia or ischemia. In particular, compounds that bind to the NMDA receptor site and selectively block the action of glutamate are useful in the prevention and treatment of neuro-degenerative diseases.

Além disso, certos compostos de fórmula I demonstram actividade anti-convulsivante pela sua capacidade para inibir os ataques convulsivos induzidos por electro-choque máximo (MES) em ratinhos; certos compostos inibem o início das convulsões e a morte induzida por administração de NMDA a ratinhos, e certos compostos demonstram actividade anti-hipóxia pela sua capacidade para aumentar o tempo de sobrevivência de ratinhos num ambiente pobre em oxigénio.In addition, certain compounds of formula I demonstrate anti-seizure activity for their ability to inhibit maximum electro-shock (MES) induced seizures in mice; certain compounds inhibit the onset of seizures and death induced by administration of NMDA to mice, and certain compounds demonstrate anti-hypoxia activity by their ability to increase the survival time of mice in an oxygen-poor environment.

A actividade anti-epiléptica pode ser medida determinando a capacidade de um composto para prevenir o componente de extensão tónica do membro traseiro do ataque convulsivo em grupos de ratinhos induzido por electrochoque máximo (MES), após administração oral ou intraperitoneal, de acordo com os processos do Ramo deAnti-epileptic activity can be measured by determining the ability of a compound to prevent the tonic extension component of the rear limb from convulsive attack in groups of mice induced by maximum electroshock (MES), after oral or intraperitoneal administration, according to procedures Branch

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Epilepsia, NINCDS, tal como publicado por R.J. Porter e colab., Cleve. Clin. Quarterlv 1984. 51. 293, e comparado com os agentes padrão dilantina e fenobarbital. Foram obtidas actividades (ED₅₀) na gama de 10-400 mg/kg após administração oral neste sistema de ensaio.Epilepsy, NINCDS, as published by RJ Porter et al., Cleve. Clin. Quarterlv 1984. 51, 293, and compared to standard dilantin and phenobarbital agents. Activities (ED ₅₀ ) in the range of 10-400 mg / kg were obtained after oral administration in this assay system.

Certos compostos deste invento podem possuir actividade anti-hipóxia útil. Esta actividade pode ser convenientemente medida nos ratinhos. São testados grupos de ratinhos em vários tempos após a administração intraperitoneal de doses seriadas do composto em teste. É registado o tempo de sobrevivência dos animais num ambiente hipóxico (96% de azoto e 4% de oxigénio) com temperatura controlada. É feita uma comparação estatística entre os animais coincidentes tratados com o veículo e o grupo experimental. São obtidas a dose-resposta e a dose activa mínima (MAD) para os compostos. Também podem ser utilizados outros modos de administração.Certain compounds of this invention may have useful anti-hypoxia activity. This activity can be conveniently measured in mice. Groups of mice are tested at various times after intraperitoneal administration of serial doses of the test compound. The survival time of the animals in a hypoxic environment (96% nitrogen and 4% oxygen) at a controlled temperature is recorded. A statistical comparison is made between the coincident animals treated with the vehicle and the experimental group. The dose-response and the minimum active dose (MAD) for the compounds are obtained. Other modes of administration can also be used.

A actividade do NMDA pode ser medida de várias formas:NMDA activity can be measured in several ways:

a) a actividade bloqueadora do NMDA é medida determinando a capacidade do composto para proteger os ratinhos de convulsões induzidas por administração intra-venosa de 150 mg/kg de NMDA de acordo com os processos de Czuczwar e colab. (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, editado por G. Nistico e colab., Raven Press, Nova Iorque, 1986, págs. 235-246). Os grupos de ratinhos foram pré-tratados durante 30 minutos com o composto em teste pelas vias oral ou intraperitoneal e, de seguida, foi-lhes administrado NMDA. Os animais foram observados quanto a convulsões tal como definidas pela perda do reflexo de estiramento e aparecimento de ataques convulsivos tónico/clónicos. Os animais foram mantidos durante 60 minutos após administração das doses do NMDA e a mortalidade foi registada.a) NMDA blocking activity is measured by determining the ability of the compound to protect mice from seizures induced by intravenous administration of 150 mg / kg NMDA according to the Czuczwar and colab procedures. (Neurotransmitters, Seizures and Epilepsy III, edited by G. Nistico et al., Raven Press, New York, 1986, pp. 235-246). The groups of mice were pretreated for 30 minutes with the test compound by oral or intraperitoneal routes and then NMDA was administered. The animals were observed for seizures as defined by the loss of the stretch reflex and the appearance of tonic / clonic seizures. The animals were kept for 60 minutes after administration of NMDA doses and mortality was recorded.

b) A actividade antagonista do receptor do NMDA é medida in vitro determinando a capacidade dos compostos para inibir a ligação do antagonista do receptor 10,ll-di-hidro-5-metil-5H-dibenzo[a,d]-ciclo-hepteno-5,10-imina (MK801) ao receptor. 0 processo encontra-se descrito por Foster e Wong, Br. J. Pharmacol.b) NMDA receptor antagonist activity is measured in vitro by determining the ability of compounds to inhibit binding of the 10,11-dihydro-5-methyl-5H-dibenzo [a, d] -cycloheptene receptor antagonist -5,10-imine (MK801) to the receptor. The process is described by Foster and Wong, Br. J. Pharmacol.

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91, 403-409 (1987). Resumidamente, a membrana cerebral em bruto é preparada por homogeneização de hipocampo e córtex cerebral de ratazana em sacarose 0,32M gelada. 0 homogeneizado é centrifugado e a pelota resultante é lisada por ressuspensão em água destilada gelada. A membrana é recolhida por centrifugação e congelada a -70C durante, pelo menos, 18 horas. No dia do ensaio, a pelota da membrana é descongelada e ressuspensa em Tris 5 mM-acetato à temperatura ambiente. A suspensão é deixada a incubar à temperatura ambiente durante 20 minutos e, em seguida, é recolhida por centrifugação. Este processo de suspensão, incubação e centrifugação é repetido quatro vezes. 0 ensaio é realizado à temperatura ambiente durante 45 minutos num volume total de 1 ml contendo Tris 5 mM-acetato, [3HJMK801 2 nM e o composto em teste e 0,5 ml de suspensão de membrana sob quatro condições: a) adição de tampão; b) adição de glicina 1 μΜ, c) adição de glutamato 1 μΜ, e d) adição de 10 μΜ de ambos. A ligação não específica é determinada na presença de MK801 100 μΜ frio. A reacção é concluída por filtração rápida através de filtro Whatman GF/B. A ligação específica do MK801 é definida como a ligação total menos a ligação em presença de MK801 100 μΜ frio.91, 403-409 (1987). Briefly, the crude brain membrane is prepared by homogenizing the hippocampus and rat cerebral cortex in ice-cold 0.32M sucrose. The homogenate is centrifuged and the resulting pellet is lysed by resuspension in cold distilled water. The membrane is collected by centrifugation and frozen at -70 ° C for at least 18 hours. On the test day, the membrane pellet is thawed and resuspended in 5 mM Tris-acetate at room temperature. The suspension is left to incubate at room temperature for 20 minutes and then collected by centrifugation. This suspension, incubation and centrifugation process is repeated four times. The test is carried out at room temperature for 45 minutes in a total volume of 1 ml containing 5 mM Tris-acetate, [3HJMK801 2 nM and the test compound and 0.5 ml of membrane suspension under four conditions: a) addition of buffer ; b) addition of 1 μΜ glycine, c) addition of 1 μΜ glutamate, and d) addition of 10 μΜ of both. Non-specific binding is determined in the presence of cold MK801 100 μΜ. The reaction is completed by rapid filtration through a Whatman GF / B filter. The specific binding of the MK801 is defined as the total binding minus the binding in the presence of 100 μΜ cold MK801.

Sob estas condições, os antagonistas que actuam no sítio da glicina inibem a ligação do [3H]MK801 só ou na presença de glutamato, são parcialmente invertidos pela glicina 1 μΜ (um agonista), e completamente invertidos pela concentração elevada de uma mistura de glutamato e glicina. Os antagonistas competitivos do glutamato inibem a ligação do [3H]MK801 só ou na presença de glicina adicionada, são parcialmente invertidos pelo glutamato adicionado (um agonista), e completamente invertidos pelas concentrações elevadas de glutamato e glicina. Os antagonistas não competitivos que interagem no sítio do MK801 inibem a ligação do [3H]MK801 sob todas as condições.Under these conditions, antagonists that act on the glycine site inhibit [3H] MK801 binding alone or in the presence of glutamate, are partially inverted by glycine 1 μΜ (an agonist), and completely inverted by the high concentration of a glutamate mixture and glycine. Competitive glutamate antagonists inhibit the binding of [3H] MK801 alone or in the presence of added glycine, are partially inverted by the added glutamate (an agonist), and completely inverted by high concentrations of glutamate and glycine. Non-competitive antagonists that interact at the MK801 site inhibit binding of [3H] MK801 under all conditions.

c) A afinidade do receptor para o NMDA e a glicina também pode ser testada nos ensaios de ligação do [³H]L-glutamato e da [³H]glicina de acordo com o processo de Monaghan e Cotman, PNAS. 83, 7532 (1986) e Watson e colab., Neurosci. Res. Comm.. 2, 169, (1988).c) Receptor affinity for NMDA and glycine can also be tested in [ ³ H] L-glutamate and [ ³ H] glycine binding assays according to the Monaghan and Cotman, PNAS process. 83, 7532 (1986) and Watson et al., Neurosci. Res. Comm. 2, 169, (1988).

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Para as utilizações anteriormente mencionadas, a dosagem administrada variará, como é óbvio, com o composto empregue, o modo de administração e o tratamento desejado. Contudo, em geral, são obtidos resultados satisfatórios quando os compostos são administrados numa dosagem diária de cerca de 0,1 mg a cerca de 20 mg por kg de peso corporal do animal preferivelmente administrada em doses repartidas, 1 a 4 vezes ao dia ou sob uma forma de libertação sustida. Para os humanos, a dose diária total encontra-se na gama de 5 mg a 1400 mg, mais preferivelmente de 10 mg a 100 mg, e as formas de dosagem unitária adequadas para administração oral contém de 2 mg a 1400 mg do composto misturados com um portador ou diluente farmacêutico, sólido ou líquido.For the aforementioned uses, the dosage administered will, of course, vary with the compound employed, the mode of administration and the desired treatment. However, in general, satisfactory results are obtained when the compounds are administered in a daily dosage of about 0.1 mg to about 20 mg per kg of body weight of the animal preferably administered in divided doses, 1 to 4 times a day or under a form of sustained release. For humans, the total daily dose is in the range of 5 mg to 1400 mg, more preferably 10 mg to 100 mg, and the unit dosage forms suitable for oral administration contain from 2 mg to 1400 mg of the compound mixed with a pharmaceutical carrier or diluent, solid or liquid.

Os compostos de fórmula I, e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, podem ser utilizados sozinhos ou sob a forma de preparações medicinais apropriadas para administração entérica ou parentérica.The compounds of formula I, and their pharmaceutically acceptable derivatives, can be used alone or in the form of medicinal preparations suitable for enteral or parenteral administration.

De acordo com o invento, também é fornecida uma composição farmacêutica contendo preferivelmente menos de 80% e mais preferivelmente menos de 50% em peso de um composto de fórmula I, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em mistura com um adjuvante, diluente ou portador farmaceuticamente aceitável.According to the invention, there is also provided a pharmaceutical composition containing preferably less than 80% and more preferably less than 50% by weight of a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in admixture with an adjuvant, diluent or carrier pharmaceutically acceptable.

Exemplos dos referidos adjuvantes, diluentes e portadores são para comprimidos e drageias: lactose, amido, talco, ácido esteárico, para cápsulas ácido tartárico ou lactose; para soluções injectáveis: água, álcoois, glicerina, óleos vegetais; para supositórios: óleos ou ceras naturais ou endurecidos.Examples of said adjuvants, diluents and carriers are for tablets and dragees: lactose, starch, talc, stearic acid, for tartaric acid or lactose capsules; for injectable solutions: water, alcohols, glycerin, vegetable oils; for suppositories: natural or hardened oils or waxes.

As composições sob uma forma adequada para administração oral, isto é, esofágica, incluem comprimidos, cápsulas e drageias.Compositions in a form suitable for oral, i.e., esophageal, administration include tablets, capsules and dragees.

As composições de libertação sustida incluem aquelas nas quais o ingrediente activo se encontra ligado a uma resina de permuta de iónica, a qual é opcionalmente revestida com uma barreira de difusão para modificar as propriedades de libertaçãoSustained-release compositions include those in which the active ingredient is bonded to an ion exchange resin, which is optionally coated with a diffusion barrier to modify the release properties

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da resina.of the resin.

São preferidas as composições que contêm até 50%, e mais preferivelmente até 25% em peso do composto de fórmula I, ou de um seu derivado farmaceuticamente aceitável.Compositions containing up to 50%, and more preferably up to 25% by weight of the compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, are preferred.

Os compostos de fórmula I e os seus derivados farmaceuticamente aceitáveis apresentam a vantagem de serem menos tóxicos, mais eficazes, apresentarem uma actuação mais prolongada, possuirem uma gama de actividade mais larga, serem mais potentes, produzirem menos efeitos secundários, serem mais facilmente absorvidos ou possuirem outras propriedades farmacológicas úteis, em relação a compostos de estrutura semelhante.The compounds of formula I and their pharmaceutically acceptable derivatives have the advantage that they are less toxic, more effective, have a longer duration of action, have a broader range of activity, are more potent, produce less side effects, are more easily absorbed or have other useful pharmacological properties in relation to compounds of similar structure.

O invento é ilustrado, mas de modo algum limitado, pelos exemplos seguintes:The invention is illustrated, but in no way limited, by the following examples:

Exemplo 1Example 1

Preparação de maleato de espirorindano-l,l^/-fl^/,2^/.3^/,4^/-tetra-hidro-isoquinolina)1Preparation of spirorindan maleate-1, 1 ^/ -fl ^/ , 2 ^/ .3 ^/ , 4 ^/ -tetrahydro-isoquinoline) 1

a) N-f2-Feniletil)-2-iodobenzenopropionamidaa) N-f2-Phenylethyl) -2-iodobenzenepropionamide

A uma solução de ácido 2-iodobenzenopropiónico (8 g, 0,029 mol) e fenetilamina (10,9 g, 0,090 mol) em diclorometano (200 ml) foi adicionado hidrocloreto de N-etil-N-[3-(dimetilamino)propiljcarbodiimida (6,13 g, 0,032 mol) à temperatura ambiente. Após 3 dias, foram adicionados água (100 ml) e HC1 2,5N (50 ml). A fase orgânica foi separada, seca e concentrada para originar um óleo (13,3 g). 0 óleo foi submetido a cromatografia em sílica-gel e eluído com hexano:acetato de etilo (2:1) e, de seguida, hexano:acetato de etilo (1:1) para originar uma fracção contendo um sólido amarelo, 7,6 g (69%). A recristalização em tolueno (15 ml) e éter de petróleo (150 ml) forneceu 7,1 g de produto, p.f. 94,5-95,5°C.To a solution of 2-iodobenzenepropionic acid (8 g, 0.029 mol) and phenethylamine (10.9 g, 0.090 mol) in dichloromethane (200 ml) was added N-ethyl-N- [3- (dimethylamino) propyljcarbodiimide hydrochloride ( 6.13 g, 0.032 mol) at room temperature. After 3 days, water (100 ml) and 2.5N HCl (50 ml) were added. The organic phase was separated, dried and concentrated to give an oil (13.3 g). The oil was subjected to chromatography on silica gel and eluted with hexane: ethyl acetate (2: 1) and then hexane: ethyl acetate (1: 1) to give a fraction containing a yellow solid, 7.6 g (69%). Recrystallization from toluene (15 ml) and petroleum ether (150 ml) provided 7.1 g of product, mp 94.5-95.5 ° C.

b) 1 — Γ 2 — f 2-Iodofenil)etil 1 -3,4-di-hidro-isoquinolinab) 1 - Γ 2 - f 2-Iodophenyl) ethyl 1 -3,4-dihydro-isoquinoline

A uma suspensão de pentóxido de fósforo (21,4 g, 0,15 mol) em xileno (150 ml) em refluxo foi adicionada, pouco a pouco, a amida do passo (a) (7,1 g) dissolvida em xileno quente (40 ml),To a suspension of phosphorus pentoxide (21.4 g, 0.15 mol) in xylene (150 ml) at reflux was added, little by little, the amide from step (a) (7.1 g) dissolved in hot xylene (40 ml),

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-16durante 30 minutos. A solução foi então aquecida em refluxo durante toda a noite, arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com HCl 2,5N (150 ml). A mistura foi agitada durante 2 horas e, de seguida, foi adicionada água (200 ml). A camada do xileno foi separada e a camada aquosa foi basificada com NaOH aquoso. 0 precipitado foi extractado com éter dietílico e a camada etérea foi seca (MgSO₄) e, de seguida, concentrada para originar o produto isoguinolina como um sólido, 5,9 g (87%), p.f. 64,5-66°C.-16 for 30 minutes. The solution was then heated to reflux overnight, cooled to room temperature and diluted with 2.5N HCl (150 ml). The mixture was stirred for 2 hours and then water (200 ml) was added. The xylene layer was separated and the aqueous layer was basified with aqueous NaOH. The precipitate was extracted with diethyl ether and the ether layer was dried (MgSO ₄ ) and then concentrated to give the product isoguoline as a solid, 5.9 g (87%), mp 64.5-66 ° C.

c) Maleato de espirorindano-1,l^z(l^z,2^Z,3',4^/-tetra-hidro-isoquinolina)1 iodeto do passo (b) (0,61 g, 1,7 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado a uma solução 1,7M de butil-lítio (2,1 mmol) em THF (10 ml). Após várias horas, a reacção foi extinta pela adição de água (1 ml). A mistura reaccional foi submetida a partição entre éter e água, e a camada etérea foi separada, seca (MgSO₄), concentrada para originar um óleo amarelo (0,41 g). A purificação por cromatografia em sílica-gel e eluição com clorofórmio com amoníaco originou o produto desejado, 0,34 g (80%), como um sólido.c) Spirorindan-1, ^{z z} (1 ^z , 2 ^Z , 3 ', 4 ^/ -tetrahydro-isoquinoline) 1 iodide from step (b) (0.61 g, 1.7 mmol) in THF ( 5 ml) was added to a 1.7M solution of butyllithium (2.1 mmol) in THF (10 ml). After several hours, the reaction was quenched by the addition of water (1 ml). The reaction mixture was partitioned between ether and water, and the ether layer was separated, dried (MgSO ₄ ), concentrated to give a yellow oil (0.41 g). Purification by chromatography on silica gel and elution with chloroform with ammonia gave the desired product, 0.34 g (80%), as a solid.

A uma solução da base (1,79 g, 7,39 mmol) em isopropanol quente (25 ml) foi adicionado ácido maleico (0,87 g, 7,5 mmol). A solução foi arrefecida até 0°C e o sal precipitado foi filtrado (1,94 g). O sólido foi recristalizado a partir de isopropanol para originar o sal maleato do composto do título (1,33 g), p.f. 178-178,5°C.To a solution of the base (1.79 g, 7.39 mmol) in hot isopropanol (25 ml) was added maleic acid (0.87 g, 7.5 mmol). The solution was cooled to 0 ° C and the precipitated salt was filtered (1.94 g). The solid was recrystallized from isopropanol to give the maleate salt of the title compound (1.33 g), mp 178-178.5 ° C.

Exemplo 2Example 2

Preparação de maleato de espiroíindano-l,1^z-(1^z,2^z,3^z,4^z-tetra-hidro-3^z-metilisoguinolina) 1Preparation of spiroindan maleate-1,1 ^z - (1 ^z , 2 ^z , 3 ^z , 4 ^z -tetrahydro-3 ^z -methylisoguoline) 1

Seguindo essencialmente os mesmos processos tal como descritos para o exemplo 1, passos a-c, e substituindo, no passo (a), a fenetilamina por α-metilfenetilamina, foi obtida a espiro[indano-l,l'-(l',2^Z,3^Z,4'-tetra-hidro-3'-metilisoquinolina)] como uma mistura de estereoisómeros na forma de um óleo. Uma amostra do óleo (1,71 g) foi submetida a cromatografia em gel de sílica eFollowing essentially the same processes as described for example 1, steps ac, and replacing, in step (a), phenethylamine with α-methylphenethylamine, the spiro [indano-l, l '- (l', 2 ^Z , 3 ^Z , 4'-tetrahydro-3'-methylisoquinoline)] as a mixture of stereoisomers in the form of an oil. A sample of the oil (1.71 g) was subjected to silica gel chromatography and

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-17Jl eluída com acetato de etilo com amoníaco:hexano (1:10 e 1:5^ para originar um isómero major (0,98 g) e um isómero minor (0,13 g). 0 isómero major (0,98 g) foi dissolvido em isopropanol (8 ml) e foi adicionado ácido maleico (0,47 g). 0 sal maleato do isómero major do produto do título foi obtido deste modo, peso=l,20 g, p.f. 220-220,5°C.-17Jl eluted with ethyl acetate with ammonia: hexane (1:10 and 1: 5 ^ to give a major isomer (0.98 g) and a minor isomer (0.13 g). ) was dissolved in isopropanol (8 ml) and maleic acid (0.47 g) was added. The maleate salt of the major isomer of the title product was obtained in this way, weight = 1.20 g, mp 220-220.5 ° Ç.

A partir de estudos de NOE, o isómero major foi identificado como o isómero trans.From NOE studies, the major isomer has been identified as the trans isomer.

Exemplo 3Example 3

Preparação de hidrobrometo de espirorindano-l,l^z-(l^z,2',3',4'-tetra-hidro-2'-metilisoquinolina) 1Preparation of spirorindan-l, l ^z - (l ^z , 2 ', 3', 4'-tetrahydro-2'-methylisoquinoline) 1

Foi colocado ao refluxo maleato de espiro[indano-l,l'-(l^z,2^Z,3^Z,4^z-tetra-hidro-isoquinolina)] (1,30 g, 3,7 mmol) com 37% de formaldeído (2,8 ml) e 2,0 ml de ácido fórmico durante uma hora. A solução foi arrefecida, extinta com água gelada (100 ml) e basifiçada com NH^OH conc.. 0 óleo precipitado foi submetido a partição com éter, e o éter seco (MgSO₄) foi concentrado para originar um óleo (0,9 g). O óleo foi dissolvido em isopropanol (12 ml) e foi adicionado HBr a 30%/ácido acético até pH 7. Após arrefecimento até 0°C, precipitou um sólido que foi filtrado para originar o composto do título (1,02 g), p.f. 230-232,5°C. O sal foi adicionalmente purificado por regeneração da base livre e reformação do sal hidrobrometo em etanol. O sal hidrobrometo isolado foi seco a 100°C in vacuo para originar o produto do título (0,75 g), p.f. 231-233°C.Spiro maleate [indane-l, l '- (l ^z , 2 ^Z , 3 ^Z , 4 ^z -tetrahydro-isoquinoline)] (1.30 g, 3.7 mmol) with 37% formaldehyde (2.8 ml) and 2.0 ml formic acid for one hour. The solution was cooled, quenched with ice water (100 ml) and basified with NH4 OH conc. The precipitated oil was partitioned with ether, and the dry ether (MgSO ₄ ) was concentrated to give an oil (0.9 g). The oil was dissolved in isopropanol (12 ml) and 30% HBr / acetic acid was added until pH 7. After cooling to 0 ° C, a solid precipitated which was filtered to give the title compound (1.02 g), mp 230-232.5 ° C. The salt was further purified by regenerating the free base and reforming the hydrobromide salt in ethanol. The isolated hydrobromide salt was dried at 100 ° C in vacuo to give the title product (0.75 g), mp 231-233 ° C.

Exemplo 4Example 4

Resolução de espiroΓindano-1. 1^z - (1^z, 2^z,3', 4^z-tetra-hidro-soquinoliriaHSpiroΓindan-1 resolution. 1 ^z - (1 ^z , 2 ^z , 3 ', 4 ^z -tetrahydro-soquinolyriaH

Espiro[indano-1,1^Z-(1^Z,2^Z,3^Z,4^Z-tetra-hidro-isoquinolina) (11,9 g, 0,051 mol) e ácido di-£-toluoil-D-tartárico foram cada um deles, dissolvidos em 100 ml de acetona quente, filtrados e combinados. Após arrefecimento da solução a 0°C durante toda a noite, os precipitados sólidos foram recolhidos por filtração. Os sólidos foram transformados numa pasta com acetona quente e filtrados para originar o sal, o qual foi convertido na base li-1872 984Spiro [indane-1,1 ^Z - (1 ^Z , 2 ^Z , 3 ^Z , 4 ^Z -tetrahydro-isoquinoline) (11.9 g, 0.051 mol) and di-toluoyl-D-tartaric acid were each one, dissolved in 100 ml of hot acetone, filtered and combined. After cooling the solution to 0 ° C overnight, the solid precipitates were collected by filtration. The solids were made into a paste with hot acetone and filtered to give the salt, which was converted to the base li-1872 984

IR 4003A vre com NaOH 2,5N. A base precipitada foi isolada por extracção com clorofórmio. A solução de clorofórmio seca (Na₂SO₄) foi concentrada para produzir um óleo (5,7 g). 0 óleo (5,7 g) foi re-tratado com ácido di-p-toluoil-D-tartárico (10,2 g) da mesma forma como anteriormente descrita para originar o sal (12,5 g). 0 sal (12,5 g) foi agitado com 50 ml de água e 50 ml de NaOH 2,5N para libertar a base, a qual foi extractada com clorofórmio, seca e concentrada para originar a base (4,7 g). A base foi dissolvida em isopropanol quente (25 ml), acidificada com cloreto de hidrogénio e arrefecida num congelador durante toda a noite. Os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com éter e secos para originar hidrocloreto de (-)-espiro[indano-l,l'-(l^z,2',3', 4'-tetra-hidro-isoquinolina)] (3,36 g), p.f. 274-278°C, [a]_D = = -33,02° (MeOH, 26,8°C).IR 4003A free with 2.5N NaOH. The precipitated base was isolated by extraction with chloroform. The dry chloroform solution (Na ₂ SO ₄ ) was concentrated to produce an oil (5.7 g). The oil (5.7 g) was re-treated with di-p-toluoyl-D-tartaric acid (10.2 g) in the same manner as previously described to give the salt (12.5 g). The salt (12.5 g) was stirred with 50 ml of water and 50 ml of 2.5N NaOH to release the base, which was extracted with chloroform, dried and concentrated to give the base (4.7 g). The base was dissolved in hot isopropanol (25 ml), acidified with hydrogen chloride and cooled in a freezer overnight. The precipitated solids were filtered, washed with ether and dried to give (-) - spiro hydrochloride [indano-l, l '- (l ^z , 2', 3 ', 4'-tetrahydro-isoquinoline)] (3 , 36 g), mp 274-278 ° C, [a] _D = = -33.02 ° (MeOH, 26.8 ° C).

Os filtrados da acetona anteriores foram concentrados e o sal recuperado foi convertido na base livre. Uma porção de 10,19 g da base e ácido di-p-toluoil-L-tartárico mono-hidratado (17,3The above acetone filtrates were concentrated and the recovered salt was converted to the free base. A 10.19 g portion of the base and di-p-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate (17.3

g) foram, cada um deles, dissolvidos em acetona quente (100 ml) e combinados. A solução foi agitada à temperatura ambiente. Os sólidos precipitados foram isolados, re-agitados com acetona quente e filtrados para originar o sal. O sal foi convertido na base livre por tratamento com NaOH 2,5N e extracção da base com clorofórmio. A solução de clorofórmio seca (Na₂SO₄) foi concentrada para originar a base livre (5,5 g). A base foi re-tratada com ácido di-jo-toluoil-L-tartárico mono-hidratado (9,5 g) em acetona quente (100 ml) para originar o sal (14 g). 0 sal foi convertido na base livre por tratamento com NaoH 2,5N (50 ml) e água (50 ml) e a base livre foi isolada por extracção com clorofórmio. A base isolada (6,8 g) foi dissolvida em isopropanol quente e tratada com cloreto de hidrogénio. Após arrefecimento da solução num congelador durante toda a noite, os sólidos precipitados foram filtrados, lavados com éter e secos para originar hidrocloreto de (+)-espiro[indano-l,l^z-(l',2',3',4'-tetra-hidro-isoquinolina (3 g) , p.f. 274-278°C, [ a ] _D = +26,57° (MeOH, 28,6°C).g) were each dissolved in hot acetone (100 ml) and combined. The solution was stirred at room temperature. The precipitated solids were isolated, re-stirred with hot acetone and filtered to give the salt. The salt was converted to the free base by treatment with 2.5N NaOH and extraction of the base with chloroform. The dry chloroform solution (Na ₂ SO ₄ ) was concentrated to give the free base (5.5 g). The base was re-treated with di-jo-toluoyl-L-tartaric acid monohydrate (9.5 g) in hot acetone (100 ml) to give the salt (14 g). The salt was converted to the free base by treatment with 2.5N NaoH (50 ml) and water (50 ml) and the free base was isolated by extraction with chloroform. The isolated base (6.8 g) was dissolved in hot isopropanol and treated with hydrogen chloride. After cooling the solution in a freezer overnight, the precipitated solids were filtered, washed with ether and dried to give (+) - spiro [indano-1,1 ^z - (l ', 2', 3 ', 4 '-tetrahydro-isoquinoline (3 g), mp 274-278 ° C, [a] _D = + 26.57 ° (MeOH, 28.6 ° C).

Claims (9)

REIVINDICAÇÕES 1 - Processo para a preparação de compostos de fórmula I1 - Process for the preparation of compounds of formula I R '2R '2 R '3 na qual:R '3 in which: R^ e R₂, os quais podem ser iguais ou diferentes, representam hidrogénio ou alquiloR ₂ and R ₂ , which can be the same or different, represent hydrogen or alkyl R₃ e R₄, independentemente um do outro, representam um ou mais radicais seleccionados de entre hidrogénio, OH, NH₂, N0₂, halogéneo, alquilo ou alcoxi C₁_₆, n é um número inteiro de 1-2 inclusivé, além disso, um ou ambos os anéis espiro podem conter uma ligação dupla insaturada, e dos seus derivados farmaceuticamente aceitáveis, desde que quando n é 1 e R₃ representa uma di-substituição com um radical hidroxi e um radical metoxi ou uma di-substituição com dois radicais metoxi, então R₄ não representa tuna di-substituição com dois radicais metoxi ou uma tri-substituição com três radicais metoxi, caracterizado por compreender:R ₃ and R ₄ , independently of each other, represent one or more radicals selected from hydrogen, OH, NH ₂ , NO ₂ , halogen, alkyl or C ₁ _ ₆ alkoxy, n is an integer of 1-2 inclusive, furthermore, one or both of the spiro rings may contain an unsaturated double bond, and their pharmaceutically acceptable derivatives, provided that when n is 1 and R ₃ represents a di-substitution with a hydroxy radical and a methoxy radical or a di-substitution with two methoxy radicals, then R ₄ does not represent a di-substitution with two methoxy radicals or a tri-substitution with three methoxy radicals, characterized by comprising: a) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é hidrogénio por ciclização do composto correspondente de fórmula III:a) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is hydrogen by cyclization of the corresponding compound of formula III: R nR n III «St®»:·'III «St®»: · ' 72 98472 984 IR 4003AIR 4003A -20na qual R-j_, R₃, R₄ e n são definidos como anteriormente, e X é um grupo que se despede adequado, ou-20 in which R-j_, R ₃ , R _{4 and} n are defined as above, and X is a group that says goodbye, or b) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é alquilo C-]__₆ por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ é hidrogénio com um agente de alquilação de fórmula alquil C-£_g-Y, na qual Y é um grupo que se despede, oub) the preparation of a compound of formula I in which R ₂ is C -] __ ₆ alkyl by reacting the corresponding compound of formula I in which R ₂ is hydrogen with an alkylating agent of formula C - ₆ - alkyl-Y, in which Y is a group that says goodbye, or c) a preparação de um composto de fórmula I na qual R₂ é alquilo C^_₆ por redução do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ representa um grupo alcanoílo ou um grupo uretano, ouc) preparation of a compound of formula I wherein R ₂ is C ^ _ ₆ alkyl by reducing the corresponding compound of formula I in which R ₂ is an alkanoyl group or a urethane group, or d) a preparação de um composto de fórmula I, na qual R₂ é metilo por reacção do composto correspondente de fórmula I na qual R₂ representa hidrogénio, com formaldeído e ácido fórmico, oud) the preparation of a compound of formula I, in which R ₂ is methyl by reacting the corresponding compound of formula I in which R ₂ represents hydrogen, with formaldehyde and formic acid, or e) a preparação de um composto de fórmula I com uma ligação dupla adicional num ou em ambos os anéis espira por halogenação - desidro-halogenação do composto correspondente de fórmula I, oue) the preparation of a compound of formula I with an additional double bond in one or both of the rings turns by halogenation - dehydrohalogenation of the corresponding compound of formula I, or f) a preparação de um composto de fórmula I contendo um grupo amino ou hidroxi por remoção de um grupo protector de um composto de fórmula I, na qual um ou mais dos grupos amino ou hidroxi se encontram protegidos, e quando desejado ou necessário, conversão do composto correspondente de fórmula I num seu derivado farmaceuticamente aceitável, ou vice-versa.f) the preparation of a compound of formula I containing an amino or hydroxy group by removing a protecting group from a compound of formula I, in which one or more of the amino or hydroxy groups are protected, and when desired or necessary, conversion of the corresponding compound of formula I in a pharmaceutically acceptable derivative thereof, or vice versa. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R-l e R₂ serem, independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio, metilo ou etilo.Process according to claim 1, characterized in that R ₁ and R ₂ are, independently of each other, selected from hydrogen, methyl or ethyl. 3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R₃ e R₄ serem, independentemente um do outro, seleccionados de entre hidrogénio, NH₂ ou cloro.Process according to claim 1, characterized in that R ₃ and R ₄ are, independently of each other, selected from hydrogen, NH ₂ or chlorine. 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R₃ e R₄ serem hidrogénio.Process according to claim 3, characterized in that R ₃ and R ₄ are hydrogen. 5 - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizadoProcess according to claim 2, characterized 72 98472 984 IR 4003AIR 4003A -21por Rj ser hidrogénio ou metilo e R₂ ser hidrogénio.-21 because R 1 is hydrogen or methyl and R ₂ is hydrogen. 6 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por n ser o número inteiro 1.Process according to claim 1, characterized in that n is the integer 1. 7 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula I ser:Process according to claim 1, characterized in that the compound of formula I is: espiro[indano-1, 1'(1', 2',3'-tetra-hidro-isoquinolina)], trans-espiro[indano-1,1'(1', 2', 3'-tetra-hidro-3'-metilisoquinolina)], espiro[indano-1,1'(1', 2', 3', 4'-tetra-hidro-2'-metilisoguinolina)], (-)-espiro[indano-1,1'(1',2',3',4'-tetra-hidro-isoquinolina)], ou (+)-espiro[indano-1,1'(1',2',3',4'-tetra-hidro-isoquinolina)], ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável.spiro [indano-1, 1 '(1', 2 ', 3'-tetrahydro-isoquinoline)], trans-spiro [indano-1,1' (1 ', 2', 3'-tetrahydro- 3'-methylisoquinoline)], spiro [indano-1,1 '(1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro-2'-methylisoguoline)], (-) - spiro [indano-1,1 '(1', 2 ', 3', 4'-tetrahydro-isoquinoline)], or (+) - spiro [indano-1,1 '(1', 2 ', 3', 4'-tetra- hydroisoquinoline)], or a pharmaceutically acceptable derivative thereof. 8 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de fórmula 1, tal como definido na reivindicação 1, se encontrar sob a forma de um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.Process according to claim 1, characterized in that the compound of formula 1, as defined in claim 1, is in the form of a pharmaceutically acceptable acid addition salt. 9 - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar um composto de fórmula I ou um seu derivado farmaceuticamente aceitável, tal como definido na reivindicação 1, com um portador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.Process for the preparation of a pharmaceutical composition, characterized in that a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable derivative thereof, as defined in claim 1, is mixed with a pharmaceutically acceptable carrier, excipient or diluent.