PT98736B - Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents
Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDFInfo
- Publication number
- PT98736B PT98736B PT98736A PT9873691A PT98736B PT 98736 B PT98736 B PT 98736B PT 98736 A PT98736 A PT 98736A PT 9873691 A PT9873691 A PT 9873691A PT 98736 B PT98736 B PT 98736B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- azabicyclo
- thiadiazol
- octane
- branched
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Lubricants (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DESCRIÇÃO
O presente invento refere-se a compostos azacíclicos terapeuticamente activos, a um processo de preparação dos mesmos e a composições farmacêuticas compreendendo os compostos. Os novos compostos são úteis como estimulantes da função cognitiva do pro sencéfalo e hipocampo de mamíferos e especiãlmente no tratamento da doença de Alzheimer.
Devido à situação de saúde, em geral melhorada, no mundo ocidental, as doenças relacionadas com os idosos são muito mais comuns agora do que no passado e provavelmente serão ainda mais comuns no futuro.
Um dos sintomas relacionados com os idosos é uma redução das funções cognitivas. Este sintoma é especiãlmente pronunciado na doença patofisiológica conhecida como a doença de Alzheimer. Esta doença está combinada com, e é também mais provavelmente causada por, uma degeneração de até 90% dos neurónios colinérgicos muscarínicos no núcleo basal, que é parte da substantia inominata. Estes neurónios projectam-se para o córtex pré-frontal e hipocampo e possuem um efeito estimulador geral sobre as funções cognitivas do prosencéfalo assim como do hipocampo, nomeadamente a aprendizagem, a associação, a consolidação, e o reconhecimento.
É uma característica da doença de Alzheimer que embora os neurónios colinérgicos degenerem, os receptores muscarínicos pós-sinápticos continuem a existir no prosencéfalo e no hipocampo. Portanto, os agonistas colinérgicos muscarínicos são úteis no tratamento da doença de Alzheimer e no melhoramento das funções cognitivas das pessoas idosas.
É bem conhecido que a arecolina (l-metil-l,2,5,6-tetra-hidropiridina-3-carboxilato de metilo) é um destes agonistas colinérgicos .
A arecolina possui no entanto uma semi-vida biológica muito curta e uma pequena separação entre os efeitos muscarínicos cen-5a arecolina é um ‘cémposto tral e periférico. Além disto, relativamente tóxico.
015 1117ptl0
A patente EP-A-0307142 descreve uma classe de tiadiazolos, substituídos num dos átomos de carbono do anel com um sistema de anel não aromático azacíclico ou azabicíclico, e substituídos no outro átomo de carbono do anel com um substituinte de baixa lipofilicidade, ou com um substituinte hidrocarboneto, que são agonistas muscarínicos e portanto são úteis no tratamento de doenças mentais e neurológicas, e nas condições de dor aguda.
É um objectivo do presente invento proporcionar novos compostos colinérgicos muscarínicos.
Os novos compostos do invento são compostos heterocíclicos possuindo a fórmula I
na qual X é oxigénio ou enxofre;
na qual G é seleccionado entre o grupo de sistemas de anel azabicíclicos que consiste em:
nas quais o anel oxadiazolo ou tiadiazolo podem estar ligados em qualquer posição;
R1 e R2 podem estar presentes em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação do anel oxadiazolo ou tiadiazolo, e são, inde-673 015 1117ptl0
pendentemente um do outro, H, alquilo-C·^ linear ou ramificado, alcenilo-C2_5 linear ou ramificado, alcinilo-C2_5 linear ou ramificado, alcoxi-C1_10 linear ou ramificado substituído com -OH, -OH, halogéneo, -NH2 ou carboxi;
R3 é H, alquilo-C1_5 linear ou ramificado, alcenilo-C2_5 linear ou ramificado ou alcinilo-C2_5 linear ou ramificado;
n e p são, independentemente um do outro, 0, 1, 2, 3 ou 4 e X*·* \ é HC-çíf ou A = ζ ·
R é Y que representa H, halogéneo, -CN, -CHO, -OH, -OR4, -SR4, -nh2, -NHR4, -nr4r5, -no2, -sor4, -so2r4, -cor4, -co2r4, -conh2, -CONHR4, -CONR4r5, -CH=NOR4, grupos fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquiloC1-4 ou alcoxiC1_4, um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três átomos N, 0 ou S ou uma sua combinação, sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, R4 substituído com Y ou XR4 substituído com Y em que R4 e R5 são, independentemente um do outro, grupos alquilo-C1_15 linear ou ramificado, alcenilo-C2_i5 linear ou ramificado, alcinilo-C2_i5 linear ou ramificado, fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo-C-j__4 ou alcoxi-C1_4, ou um grupo heterocíclico de 5 ou 6 membros contendo um a três átomos N, 0 ou S, ou uma sua combinação, sendo saturado, parcialmente saturado ou aromático, ou um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável, ou uma sua pró-droga.
Os exemplos destes sais incluem sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico tais como hidrocloreto, hidrobrometo, sulfato, fosfato, acetato, fumarato maleato, citrato, lactato, tartarato, oxalato, ou sais de adição de ácido inorgânico ou orgânico similares farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos do presente invento são também agentes analgésicos úteis e portanto são úteis no tratamento de condições de dor aguda.
015
1117ptl0
Além disto, os compostos deste invento são úteis no tratamento de glaucoma.
invento refere-se também a processos de preparação dos compostos mencionados anteriormente, compreendendo:
a) a reacção de um composto de fórmula II
N-R (II)
CN na qual G tem o significado definido anteriormente, N é >- NH ou ΐ N e R6 é H, OH ou O-alquilo, com S2C12 para formar um composto de fórmula III
Cl
/ (III) na qual G tem o significado definido anteriormente; o deslocamento subsequente do Cl com um nucleófilo apropriado dá um composto de fórmula I na qual X é S, ou
b) a desidratação de um composto de fórmula IV
N-OH
N-OH (IV) na qual G tem o significado definido anteriormente e R7 é alquilo, amino, halogéneo, alcoxi, ou alquiltio, para formar um com-
Ί2 015
1117ptl0
-8posto de fórmula V 7A/° (V) na qual G e R7 têm os significados definidos anteriormente, ou
c) quando R7, na fórmula V, é amino, pode-se substituir o grupo amino por cloro, por procedimentos conhecidos, e a subsequente substituição do Cl com um nucleófilo apropriado dá um composto de fórmula I na qual X é 0.
Deve-se entender que o invento se estende a cada uma das formas estereoisoméricas dos compostos de fórmula I assim como aos racematos.
As propriedades farmacológicas dos compostos do invento podem ser ilustradas determinando a sua capacidade para inibir a liga- ção específica da 3H-oxotremorina-M. (3H-oxo). Birdsdall Hulme E.C., e Burgen A.S.V. (1980). ”The Character of
Muscarinic Receptors in Different Regions of the Rat Brain. Proc. Roy. Soc. London (Serie B) 207,1.
3H-oxo marca o receptor muscarínico no SNC (com uma preferência para domínios agonistas dos receptores). São marcados três locais diferentes pelo 3H-oxo. Estes locais possuem afinidades de 1,8, 20 e 3000 nM, respectivamente. Utilizando as presentes condições experimentais apenas se determinam os locais de afinidades elevada e média.
efeito inibidor de compostos sobre a ligação do 3H-oxo reflecte a afinidade para receptores de acetilcolina muscarínicos.
Realizam-se todas as preparações a 0-4 °C a menos que indicado em contrário. Homogeneiza-se córtex fresco (0,1-1 g) de
015
1117ptl0
ratazanas Wistar macho (150-250 g) durante 5-10 s em 10 ml de Hepes 20 mM, pH: 7,4 com um homogeneizador Ultra-Turrax. Enxagua-se o homogeneizador com 10 ml de tampão e centrifuga-se a suspensão combinada durante 15 min. a 40 000 x g. Lava-se a pelota três vezes com tampão. Em cada passo homogeneiza-se a pelota como anteriormente em 2x10 ml de tampão e centrifuga-se durante 10 min. a 40 OOOxg.
Homogeneiza-se a pelota final em Hepes 20 mM, pH: 7,4 (lOOml por g de tecido original) e utiliza-se para o ensaio de ligação.
Adicionam-se alíquotas de 0,5 ml, 25 μΐ de solução teste e 25 μ1 de 3H-oxotremorina (concentração final de 1,0 mM), misturam-se e incubam-se durante 30 min. a 25 °C. A ligação não específica determina-se em triplicado utilizando arecolina (1 gg/ml, concentração final) como a substância teste. Após a incubação das amostras adicionam-se 5 ml de tampão gelado e vertem-se directamente para filtros de fibra de vidro Whatman GF/C sob sucção e lava-se imediatamente 2 vezes com 5 ml de tampão gelado. Determinam-se as quantidades de radioactividade nos filtros por contagem de cintilação líquida convencional. A ligação específica é a ligação total menos a ligação não específica.
Dissolvem-se as substâncias teste em 10 ml de água (se for necessário aquece-se num banho de vapor durante menos de 5 minutos) a uma concentração de 2,2 mg/ml. Deve-se obter 25-75% de inibição da ligação específica antes do cálculo do IC50.
valor do teste será dado na forma do IC50 (a concentração (ng/ml) da substância teste que inibe a ligação específica do 3H-oxo em 50%).
IC50 = (concentração de substância teste aplicada) x ng/ml
onde Co é a ligação específica nos ensaios de controlo e Cx é a
015 1117ptl0 ”L·.
ligação específica no ensaio teste. (Os cálculos assumem cinéticas de acção de massas normais).
Os resultados dos testes obtidos testando alguns compostos do presente invento aparecerão na tabela 1 que se segue.
Composto na
TABELA 1
Inibição in vitro da LIGAÇÃO 0X0 (ng/ml)
9
20 21 22
27
156
270
208 >300
5.2 0,69
1.7
1.2 0,45 0,65
4.8 0,61
3,2
7,5
0,96
3.4
0,52
1.9
1.4
015 1117ptl0
28 | 1,9 |
29 | 0,39 |
30 | 0,13 |
31 | 0,6 |
32 | 0,45 |
33 | 6,4 |
34 | 7,9 |
35 | 1,9 |
36 | 0,82 |
37 | 2,0 |
39 | 0,52 |
40 | 0,19 |
41 | 0,56 |
42 | 0,35 |
43 | 2,33 |
44 | 4,7 |
45 | 1,6 |
46 | 0,56 |
47 | >300 |
48 | 0,43 |
49 | 0,33 |
50 | 1,0 |
51 | 0,89 |
52 | 0,61 |
53 | 0,3 |
54 | 3,1 |
55 | 0,43 |
56 | 0,14 |
57 | 4,6 |
62 | 1,9 |
63 | 8,2 |
64 | 8,2 |
65 | 9,6 |
67 | 0,43 |
68 | 0,69 |
Os compostos do invento, juntamente com um adjuvante, transportador, ou diluente convencional, e, se desejado, na forma de
015
1117ptl0
-12um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, podem*' ser colocados na forma de composições farmacêuticas e suas dosagens unitárias, e nesta forma podem ser empregues como sólidos, tais como comprimidos ou cápsulas cheias, ou líquidos, tais como soluções, suspensões, emulsões, elixires, ou cápsulas cheias com os mesmos, todos para utilização oral, na forma de supositórios para administração rectal; ou na forma de soluções injectáveis estéreis para utilização parentérica (incluindo sub-cutânea). Estas composições farmacêuticas e suas formas de dosagem unitária podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios activos adicionais, e estas formas de dosagem unitária podem conter qualquer quantidade agonista colinérgica muscarínica eficaz, adequada, do ingrediente activo, comensurada com a gama de dosagens diárias que se pretende empregar. Comprimidos contendo dez (10) miligramas do ingrediente activo ou, mais largamente, de um (1) a cem (100) miligramas, por comprimido, são portanto formas de dosagem unitária representativas adequadas.
Os compostos do presente invento podem portanto ser utilizados para a formulação de preparações farmacêuticas, p.ex., para administração oral ou parentérica a mamíferos incluindo o Homem, de acordo com processos convencionais da farmácia galénica.
Os excipientes convencionais são as substâncias transportadoras orgânicas ou inorgânicas farmaceuticamente aceitáveis, adequadas para aplicação parentérica ou entérica, as quais não reagem perniciosamente com os compostos activos.
Exemplos destes transportadores são a água, soluções de sais, álcoois, polietilenoglicois óleo de ricínio poli-hidroxietoxilado, gelatina, lactose, amilose, estearato de magnésio, talco, ácido silícico, monoglicéridos e diglicéridos de ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos e pentaeritritol, hidroximetilcelulose e polivinilpirrolidona.
As preparações farmacêuticas podem ser esterilizadas e, se
—13—
015 1117ptl0 desejado, misturadas com agentes auxiliares, emulsionantes, sal para influenciar a pressão osmótica, tampões e/ou substâncias corantes e similares, que não reajam perniciosamente com os compostos activos.
Para aplicação parentérica, as soluções ou suspensões injectáveis particularmente adequadas são, preferivelmente, soluções aquosas com o composto activo dissolvido em óleo de ricínio poli-hidroxilado.
As ampolas são formas de dosagem unitária convenientes.
São particularmente adequados para aplicação oral comprimidos, drageias, ou cápsulas possuindo talco e/ou um hidrato de carbono transportador ou aglutinante ou similar, sendo o transportador preferivelmente lactose e/ou amido de milho e/ou amido de batata. Um xarope, elixir ou similares podem ser utilizados em casos onde se possa empregar um veículo adoçado.
Geralmente, os compostos deste invento são distribuídos em formas unitárias compreendo 1-100 mg num transportador farmaceuticamente aceitável por dosagem unitária.
A dosagem dos compostos de acordo com este invento é de 1-100 mg/dia, preferivelmente de 10-70 mg/dia, quando administrados a pacientes, p.ex. ao Homem, na forma de uma droga.
Um comprimido típico que se pode preparar por técnicas de
produção de comprimidos, convencionais, contém: | ||
Composto activo | 5,0 | mg |
Lactosum | 67,8 | mg Ph.Eur. |
AvicelR | 31,4 | mg |
AmberliteR | 1,0 | mg |
Magnesii stearas | 0,25 | mg Ph.Eur. |
Devido à elevada actividade agonística do receptor colinérgico muscarínico, os compostos do invento são extremamente úteis
015 1117ptl0
no tratamente de sintomas relacionados com uma redução das funções cognitivas do cérebro de mamíferos, quando administrados numa quantidade eficaz para estimular as funções cognitivas do prosencéfalo e hipocampo. A importante actividade estimulante dos compostos do invento inclui tanto a actividade contra a doença patofisiológica, a doença de Alzheimer, como também contra a degeneração normal da função cerebral. Consequentemente, podem-se administrar os compostos do invento a um suj eito, p.ex., um corpo animal vivo, incluindo o Homem, com necessidade de estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e hipocampo, e se for desejado, na forma de um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável (tal como hidrobrometo, hidrocloreto, ou sulfato, em qualquer caso preparados da maneira usual ou convencional, p.ex., evaporação até à secura da base livre em solução conjuntamente com o ácido), de um modo geral concorrentemente, simultaneamente, ou conjuntamente com um transportador ou diluente farmaceuticamente aceitável, especialmente e preferivelmente na forma de uma sua composição farmacêutica, ou por via oral, rectal ou parentérica (incluindo subcutânea), numa quantidade eficaz para estimular o prosencéfalo e o hipocampo, e em qualquer caso numa quantidade que seja eficaz para melhorar a função cognitiva dos mamíferos devido à sua actividade agonística de receptor colinérgico muscarínico. As gamas de dosagem adequadas são de 1-100 miligramas diariamente, 10-100 miligramas diariamente, e especialmente 30-70 miligramas diariamente, dependendo, como é usual, do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, da indicação para a qual se dirige a administração, do sujeito envolvido e do peso corporal do sujeito envolvido, e da preferência e experiência do médico ou veterinário encarregado.
Descrever-se-á agora o cia aos exemplos seguintes:
invento em maior detalhe com referênEXEMPLO 1
A. f1-Azabiciclor2,2,21octan-3-ilidino)cianoacetato de etilo
Manteve-se ao refluxo uma solução de 3-quinuclidona (75 g, 0,6 mol), acetato de amónio (2,3 g, 30 mmol), ácido acético (3,75
015
1117ptl0
ml) e cianoacetato de etilo (67,8 g, 0,6 mol) em tolueno (400 ml), com um separador de água durante 18 h. Adicionou-se água (100 ml) e NaOH, e extractou-se a mistura várias vezes com éter. Secaram-se as fases orgânicas e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc/MeOH (2:1)), originando-se 73 g do composto do título.
B, (1-Azabiciclor2,2,21octan-3-il)cianoacetato de etilo
Tratou-se uma solução de (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-ilideno)cianoacetato de etilo (73g, 0,33 mol) em etanol absoluto (1 1) com paládio a 10% em carvão vegetal (10 g) e hidrogénio num misturador Parr a 1,38 x 105 Pa durante 5 h. A filtração e evaporação deram o produto pretendido com rendimento de 68 g.
C. (1-Azabiciclor2,2,2]octan-3-il)hidroxi-iminoacetonitrilo
Adicionou-se (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)cianoacetato de etilo (10 g, 45 mmol) a uma solução de sódio (1,04 g, 45 mmol) em etanol absoluto (60 ml). Agitou-se a mistura durante 15 min. à temperatura ambiente e adicionou-se isoamilnitrito (7,9 ml, 60 mmol). Agitou-se a mistura reaccional durante 18 h a 60°C. A evaporação da mistura reaccional deu o composto do título bruto, que se utilizou sem purificação adicional.
D. Oxalato de 3-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo [2,2,21octano
A uma solução de (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)hidroxi-iminoacetonitrilo bruto (max. 45 mmol) em DMF (60 ml) adicionou-se lentamente uma solução de S2C12 (10,85 ml, 135 mmol) em DMF (20 ml) a 0°C. Após a adição agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 48 h. Adicionou-se água e NaOH a 50% à mistura reaccional gelada e extractou-se com éter. Secaram-se e evaporaram-se as fases etéreas combinadas. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc/MeOH (2:1)) para dar a base livre do composto do título com um rendimento de 1,04 g. A cristalização com ácido oxálico em acetona deu um produto analiticamente puro (composto l). p.f. 137-139°c.
015 1117ptl0 —16—
EXEMPLO 2
Oxalato de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-azabiciclo Γ 2,2,21octano
Tratou-se uma solução de 3-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano (250 mg, 0,95 mmol) em etanol (25 ml), com ácido fórmico (750 μΐ, 20 mmol), trietilamina (4,2 ml, 30 mmol) e paládio a 10% em carvão vegetal durante 18 h a 60 °C. Após filtração e evaporação adicionou-se água e K2CO3 ao resíduo e extractou-se com éter. Evaporaram-se as fases etéreas secas e purificaram-se por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc /MeOH (2:1)). A cristalização na forma de oxalato em acetona deu o composto do título com rendimento de 150 mg. (Composto 2). P.f. 241-242°C.
EXEMPLO 3
Oxalato de 3-metoxi-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano e oxalato de 3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo[2.2,21oct-2-eno
Agitou-se durante 48 h a 60 °C uma solução de 3-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano (500 mg, 1,9 mmol) e metóxido de sódio (20 mmol) em metanol (20 ml). Adicionou-se água à mistura reaccional e extractou-se com éter. Secaram-se e evaporaram-se as fases orgânicas combinadas. Separaram-se os dois produtos por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc/MeOH (2:1)). A cristalização do produto dimetoxi na forma de oxalato em acetona deu 200 mg. (Composto 3). P.f. 113-117°C. Isolou-se o oxalato mono-metoxi com rendimento de 60 mg (composto 4). P.f. 143-145°C.
EXEMPLO 4
Oxalato de 3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 2]oct-2-eno, oxalato de 3-hexiloxi-3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano e oxalato de 3-(3-hexiloxi-l, 2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-azabiciclo Γ 2,2,21octano
Dissolveu-se uma dispersão de hidreto de sódio a 50% (960 mg, 20 mmol) em 1-hexanol e adicionou-se 3-cloro-3-(3-cloro-l,2,
015
1117ptl0
5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano (500 mg, 1,9 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 90°C durante 18 h e evaporou-se. Dissolveu-se o resíduo em água e extractou-se com éter. Evaporaram-se as fases etéreas secas e separaram-se os produtos por cromatografia em coluna (eluente: EtOAc/MeOH (2:1)). As primeiras fracções continham o produto de eliminação o qual, após cristalização com ácido oxálico, se recolheu com rendimento de 70 mg. (Composto 5). P.f. 135-137°C.
As fracções seguintes continham o análogo di-hexiloxi, as quais deram 70 mg na forma do sal oxalato. (Composto 6). P.f. 84—85°C.
As últimas fracções deram o composto hidroxi-hexiloxi com rendimento de 100 mg na forma do sal oxalato, (Composto 7). P.f. 145—147°C.
EXEMPLO 5
Oxalato de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano.
A hidrogenação durante 48 h de 3-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano (15,2 g, 66 mmol) em etanol (500 ml) a 2,07 x 105 Pa na presença de paládio a 10% em carvão vegetal (2,0 g) deu, após filtração e evaporação, o sal hidrocloreto do produto pretendido com rendimento quantitativo. A cristalização de uma amostra com ácido oxálico em metanol/acetona/éter produziu o composto do título. (Composto 8). P.f. 207-209°C.
EXEMPLO 6
Fumarato de 3-(3-etaxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano.
Dissolveu-se sódio (200 mg, 8,7 mmol) em etanol (30 ml) e adicionou-se 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 2]octano (300 mg, 1,3 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 60°C durante 18 h. Adicionou-se água e extractou-se a mistura re73 015
1117ptl0
accional com éter. Evaporaram-se os èxtractos de éter secos e filtrados para dar a base livre. A cristalização na forma do sal fumarato em isopropanol/éter deu o composto do título com rendimento de 210 mg. (Composto 9). P.f. 128-131°C.
EXEMPLO 7
Os compostos seguintes prepararam-se exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 6 utilizando o álcool apropriado :
Fumarato de 3-(3-propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 2]octano. (Composto 10). P.f. 64-67°C.
Oxalato de 3-(3-butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano. (Composto 46). P.f. 159-160°C.
EXEMPLO 8
Fumarato de 3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 21octano
Dissolveu-se uma dispersão de hidreto de sódio a 50% (230 mg, 5 mmol) em 1-hexanol (25 ml e adicionou-se 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano (250 mg, 1,1 mmol). Agitou-se a mistura reaccional a 80°C durante 8 h e à temperatura ambiente durante 18 h. Após evaporação adicionou-se água ao resíduo e extractou-se com éter. Secaram-se e evaporaram-se as fases etéreas combinadas. A cristalização com ácido fumárico em isopropanol/éter deu o composto do título com rendimento de 220 mg. (Composto 11). P.f. 108-109°C.
Os compostos seguintes preparam-se exactamente da mesma maneira utilizando o álcool apropriado em vez do 1-hexanol.
Fumarato de 3-(3-(6-hexeniloxi)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano, p.f. 107-110°C. (Composto 48)
Fumarato de 3-(3-(3-hexeniloxi)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano, p.f. 135,5-137,5°C. (Composto 49)
015
1117ptl0
Oxalato de 3-(3-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,
2]octano, p.f. 102-104°C. (Composto 50)
Oxalato de 3-(3-isopentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano, p.f. 135,5-137,5°c. (Composto 51)
EXEMPLO 9
Fumarato de 3-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2, 2,21octano
Agitou-se à temperatura ambiente durante 1 h uma solução de oxalato de 3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano (500 mg, 1,56 mmol), mono-hidrato de hidrogenossulfito de sódio (463 mg, 6,25 mmol) e carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) em DMF (20 ml). Adicionou-se brometo de 1-pentilo (755 mg, 5 mmol), e agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h. Adicionou-se HCl IN, e extractou-se a mistura com éter, uma vez. Adicionou-se NaOH a 50% à fase aquosa e extractou-se com éter. Secou-se e evaporou-se a fase etérea. A cristalização do resíduo com ácido fumárico em isopropanol/éter deu o composto do título com rendimento de 380 mg. (Composto 12). P.f. 138-139°C.
EXEMPLO 10
Os compostos seguintes prepararam-se exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 9, utilizando o halogeneto de alquilo apropriado:
Fumarato de 3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2, 2]octano. (Composto 13). P.f. 85-87°C.
Fumarato de 3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 2]octano. (Composto 14). P.f. 138-139°C.
Fumarato de 3-(3-(3-fenilpropiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano. (Composto 44). P.f. 123-124°C.
-2073 015 1117ptl0
Oxalato de 3-(3-(4-cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo [ 2 , 2 , 2 ] octano . (Composto 45). P.f. 200°C com decomp.
Oxalato de 3-(3-etiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 2]octano, p.f. 194-195°C (composto 52)
Oxalato de 3-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, 2]octano, p.f. 206,5-208°C (composto 53)
Fumarato de 3-(3-heptiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2, 2,2]octano, p.f. 130-132°C (composto 54)
EXEMPLO 11
A. (1-Azabiciclo Γ3,2,Πoctan-6-ilideno)cianoacetato de etilo.
Manteve-se ao refluxo uma solução de 1-azabiciclo[3,2,1]octan-6-ona (41,25 g, 0,33 mol), ácido acético (2 ml), acetato de amónio (1,25 g) e cianoacetato de etilo (37 g, 0,33 mol) em tolueno (500 ml) com um separador de água Dean-Stark durante 40 h. Extractou-se a fase de tolueno com 3 x 200 ml de solução de HC1 5M. Basificou-se a fase aquosa com solução de hidróxido de amónio a 28% e extractou-se com éter (4 x 200 ml). Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/MeOH (9:1)), rendimento de 41 g do composto do título.
B. (1-AzabicicloΓ3.2.11octan-6-il)cianoacetato de etilo
Tratou-se uma solução de (1-azabicíclo[3,2,1]octan-6-ilideno)cianoacetato de etilo (41 g, 0,19 mol) em etanol abs. (500 ml), com paládio a 10% em carbono (5 g) e hidrogénio, num misturador Parr a 2,07 x 105 Pa durante 5 h. A filtração e a evaporação deram o composto do título com rendimento de 36 g.
C. (1-Azabiciclor3,2.lloctan-6-il)hidroxiiminoacetonitrilo
Adicionou-se (1-azabiciclo[3,2,l]octan-6-il)cianoacetato de etilo (36 g, 0,16 mol) em etanol abs. (100 ml), a uma solução de sódio (4 g, 0,21 mol) em etanol abs. (100 ml). Adicionou-se isoamilnitrito (25 ml, 0,19 mol) durante 0,5 h, e aqueceu-se a mistu73 015
1117ptl0
ra a 50°C durante 4 h. A evaporação da mistura reaccional deu o sal de sódio do composto do título bruto, o qual se utilizou sem purificação adicional.
D. 6-Cloro-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano
Adicionou-se uma solução de (1-azabiciclo[3,2,l]octan-6-il)hidroxiiminoacetonitrilo bruto (max. de 0,16 mol) em DMF (150 ml), a uma solução de S2C12 (50 ml, 0,68 mol) em DMF (100 ml) a 0°C durante 1 h. Agitou-se a mistura reaccional durante a noite e adicionou-se água gelada (500 ml). Filtrou-se a mistura e lavou-se o bolo filtrado com HC1 1M (3 x 100 ml). Extractou-se a solução em água com éter (2 x 200 ml), então basificou-se com uma solução de hidróxido de amónio a 28% e extractou-se com éter (4 x x 200 ml). Secaram-se os extractos etéreos combinados da última extracção e evaporaram-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/MeOH (9:1)) para dar o composto do título com o rendimento de 11 g na forma de uma mistura das formas endo e exo.
EXEMPLO 12
Preparou-se o composto seguinte exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 11, partindo da 1-azabiciclo[2,2,1]heptan-3-ona:
3-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,l]heptano.
EXEMPLO 13
Oxalatos de exo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3, 2,1]octano e de endo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,11octano
Tratou-se uma solução de endo/exo-6-cloro-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano (1,3 g, 5 mmol) em etanol abs. (100 ml), com paládio a 10% em carbono (300 mg) num misturador Parr a 1,38 χ 105 Pa durante 4 h. Filtrou-se a solução e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna com CH2Cl2/MeOH/TEA (9:1:0,25). A primeira fracção continha o
015 1117ptl0 —22—
composto exo, que após cristalização com ácido oxálico em acetona, se recolheu com rendimento de 150 mg. (Composto 15). P.f. 148-149°C. As fracções seguintes continham o composto endo, que após cristalização com ácido oxálico em acetona se recolheu com rendimento de 600 mg. (Composto 16). P.f. 195-197°C.
EXEMPLO 14
Oxalato de endo-6-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabicicloΓ 3,2,Π octano
A uma solução de endo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1azabiciclo[3,2,1]octano (229 mg, 1,0 mmol) em DMF (10 ml), adicionou-se mono-hidrato de hidrogenossulfito de sódio (230 mg, 3,1 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e brometo de 1-hexilo (335 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 h. Adicionou-se uma solução de HC1 IN e extractou-se a mistura com éter (2 x 50 ml). Basificou-se a solução aquosa com uma solução de NH3 a 28% e extractou-se com cloreto de metileno (3 x 100 ml). Secou-se a fase de cloreto de metileno e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CE^C^/MeOH (9:1)). A cristalização da base pura com ácido oxálico em acetona deu o composto do título com rendimento de 100 mg. (Composto 17). P.f. 137—139°C.
EXEMPLO 15
Prepararam-se os compostos seguintes exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 14, utilizando o brometo de alquilo apropriado:
Oxalato de endo-6-(3-(5-hexeniltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano. (Composto 18). P.f. 113-114°C.
Oxalato de endo-6-(3-butiltio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 24). P.f. 123-124°C.
Oxalato de endo-6-(3-etiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 25). P.f. 150-151°C.
-2373 015 1117ptl0
Oxalato de endo-6-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo [3, 2,1] octano. (Composto 26). P.f. 137-138°C.
Oxalato de endo-6-(3-(3-fenilpropiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,1]octano. (Composto 27). P.f. 127-129°C.
Oxalato de endo-6-(3-(4-cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 28). P.f. 159-161°C.
Oxalato de endo-6-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 57). P.f. 132-134°C.
EXEMPLO 16
Oxalato de exo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo-[3, 2,l]octano e oxalato de endo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo Γ 3,2,11octano
A uma solução de sódio (230 mg, 10 mmol) em etanol abs. (20 ml) adicionou-se endo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano (229 mg, 1 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 50 °C durante 12 h e evaporou-se. Adicionou-se água (100 ml), e extractou-se a mistura com cloreto de metileno (4 x 50 ml). Secaram-se e evaporaram-se as fases orgânicas. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/MeOH/TEA, 9:1:0,25). As primeiras fracções continham o composto exo, que após cristalização com ácido oxálico em acetona se recolheu com rendimento de 50 mg. (Composto 19). P.f. 110-112°C. As fracções seguintes continham o composto endo, que após cristalização com ácido oxálico em acetona,se recolheu com rendimento de 20 mg. (Composto 20). P.f. 127-129°C.
EXEMPLO 17
Oxalato de exo-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2, l]heptano e oxalato de endo-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo Γ 2,2, Π heptano
Tratou-se uma solução de endo/exo-3-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano (0,5 g, 2 mmol) em
.....
,. Λ’ΐ** /7 —24—
015 1117ptl0 etanol abs. (100 ml), com paládio a 10% em carbono num misturador Parr a 1,38 x 105 Pa durante 4 h. Filtrou-se e evaporou-se a solução. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/MeOH (9:1)). As primeiras fracções continham o composto exo, que após cristalização com ácido oxálico em acetona/ /éter, se recolheu com rendimento de 50 mg. (Composto 21). P.f. 138-140C. As fracções seguintes continham o composto endo, que após cristalização com ácido oxálico em acetona, se recolheu com rendimento de 450 mg. (Composto 22). P.f. 118-121°C.
EXEMPLO 18
Oxalato de endo-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2, 2,11hentano
A uma solução de sódio (lio mg, 5 mmol) em metanol (20 ml) adicionou-se endo-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano (110 mg, 0,5 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 60 h e evaporou-se. Adicionou-se água (50 ml), e extractou-se a mistura com cloreto de metileno (4 x 50 ml). Secaram-se e evaporaram-se as fases orgânicas. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/MeOH, 9:1). A cristalização da base livre com ácido oxálico em acetona/ /éter deu o composto do título com rendimento de 40 mg. (Composto 23). P.f. 104—106°C.
EXEMPLO 19
Oxalato de exo-6-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabicicloΓ 3.2.1.1octano
A uma solução de exo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,1]octano (229 mg, 1,0 mmol) em DMF (20 ml) adicionou-se mono-hidrato de hidrogenossulfito de sódio (230mg, 3,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e brometo de 1-hexilo (335 mg, 2,5 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 h. Adicionou-se solução de HC1 IN e extractou-se a mistura cora éter (2 x 50 ml). Basificou-se a solução aquosa com uma solução de NH3 a 28% e extractou-se com éter (2 x 50 ml), secou-se a fase
015
1117ptl0
-25etérea e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo na forma do sal oxalato em acetona/éter com rendimento de 200 mg. (composto 29). P.f. 118-119°C.
EXEMPLO 20
Prepararam-se os compostos seguintes exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 19, utilizando o brometo de alquilo apropriado:
Oxalato de exo-6-(3-butiltio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 30). P.f. 143-145°C.
Oxalato de exo-6-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 31). P.f. 117-118°C.
Oxalato de exo-6-(3-etiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 32). P.f. 159-160°C.
Oxalato de exo-6-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,l]octano. (Composto 58). P.f. 173-174°C.
EXEMPLO 21
Fumarato de endo-3-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo Γ 2.2,1 ]heptano
A uma solução de endo-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,1]heptano (215 mg, 1,0 mmol) em DMF (20 ml) adicionou-se mono-hidrato de hidrogenossulfito de sódio (230 mg, 3,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e brometo de 1-pentilo (0,45 g, 3 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 h. Adicionou-se solução de ácido clorídrico 1M (100 ml) e extractou-se a mistura com éter (2 x 50 ml). Basificou-se a solução aquosa com solução de NHg a 28% e extractou-se com éter (3 x x 75 ml). Secou-se e evaporou-se a fase etérea. Cristalizou-se o resíduo na forma do sal fumarato em MeOH/éter com rendimento de 250 mg. (Composto 33). P.f. 120-122°C.
015
1117ptl0
EXEMPLO 22
Prepararam-se os compostos seguintes exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 21 utilizando o brometo de alquilo apropriado:
Fumarato de endo-3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,l]heptano. (Composto 34). P.f. 127-129°C.
Oxalato de endo-3-(3-(3-fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,1]heptano. (Composto 35). P.f. 119-120°C.
Fumarato de endo-3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,1]heptano. (Composto 36). P.f. 106-108°C.
Oxalato de endo-3-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,l]heptano. (Composto 37). P.f. 169-170°C.
EXEMPLO 23
Oxalato de exo-3-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabicicloΓ 2,2,11heptano
A uma solução de exo-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,1]heptano (215 mg, 1,0 mmol) em DMF (20 ml) adicionou-se mono-hidrato de hidrogenossulfito de sódio (230 mg, 3,0 mmol). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 1 h. Adicionou-se carbonato de potássio (1,38 g, 10 mmol) e brometo de 1-pentilo (0,45 g, 3 mmol) e agitou-se a mistura durante 1 h. Adicionou-se solução de ácido clorídrico 1M (100 ml) e extractou-se a mistura com éter (2 x 50 ml). Basificou-se a solução aquosa com uma solução de NH3 a 28% e extractou-se com éter (3 x 75 ml). Secou-se e evaporou-se fase etérea. Cristalizou-se o resíduo na forma do sal oxalato em MeOH/éter com rendimento de 250 mg. (Composto 38). P.f. 120-122°C.
EXEMPLO 24
Prepararam-se os compostos seguintes exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 23, utilizando o brometo de alquilo apropriado:
-2773 015 1117ptl0
Oxalato de exo-3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,l]heptano. (Composto 39). P.f. 1O2-1O3°C.
Oxalato de exo-3-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,l]heptano. (Composto 40). P.f. 132-133°C.
Oxalato de exo-3-(3-(3-fenilpropiltio)-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,l]heptano. (Composto 41). P.f. 126-127°C.
Oxalato de exo-3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,l]heptano. (Composto 42). P.f. 188-189°C.
EXEMPLO 25
A. 8-Etoxicarbonil-3-cloro-2-formil-8-azabiciclor3,2,lloct-2-eno
A uma solução de DMF seca (45 g, 0,6 mol) em CH2C12 seco (150 ml) adicionou-se POC13 (75 g, 0,5 mol) a 0-10‘C. Adicionou-se 8-etoxicarbonil-8-azabiciclo[3,2,l]octan-3-ona (57 g, 0,29 mol) dissolvido em CH2C12 seco (60 mol). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente, então adicionou-se a água gelada (1,000 ml). Separaram-se as fases e extractou-se a fase aquosa com CH2Cl2 (2 x 200 ml). Lavaram-se os extractos de CH2Cl2 combinados com uma solução saturada de NaHCO3 e água, secaram-se e evaporaram-se para dar 70 g do composto do título, o qual se utilizou no passo seguinte sem purificação adicional.
B. 8-Etoxicarbonil-3-cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo Γ 3,2,11oct-2-eno
Dissolveu-se cianeto de potássio (8,5 g, 0,13 mol) e cloreto de amónio (6,4 g, 0,12 mol) numa quantidade mínima de água. Adicionou-se 8-etoxicarbonil-3-cloro-2-formil-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno (23 g, 0,1 mol) dissolvido em DMF (25 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 3 dias, depois adicionou-se a uma solução de ácido clorídrico 5N (200 ml). Extractou-se a fase aquosa com éter (3 x 75 ml), depois basificou-se com uma solução de NH3 a 28% e extractou-se com éter (4 x 100 ml). Secaram-se as fases etéreas da última extracção, evaporaram-
-2873 015 1117ptl0
-se e dissolveram-se em DMF (50 ml). Adicionou-se esta solução a monocloreto de enxofre (16,8 g, 0,12 mol) em DMF (50 ml). Agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente e verteu-se para água gelada. Extractou-se a fase aquosa com éter (3 x 100 ml). Secaram-se e evaporaram-se as fases etéreas combinadas. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2CI2)· Rendimento de 3,2 g na forma de um óleo.
EXEMPLO 26
Oxalato de 3-cloro-2-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabicicloΓ 3,2,11oct-2-eno
A uma solução de sódio (230 mg, 10 mmol) em etanol abs. (50 ml) adicionou-se 8-etoxicarbonil-3-cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-2-eno (670 mg, 2 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante a noite, evaporou-se e adicionou-se HC1 conc. (40 ml). Aqueceu-se a mistura reaccional ao refluxo durante 4 dias, evaporou-se e basificou-se com uma solução de NH3 a 28%. Extractou-se a solução aquosa com éter (3 x x 75 ml). Secaram-se e evaporaram-se os extractos etéreos combinados. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2Cl2/MeOH; 9:1). A cristalização da base livre com ácido oxálico em acetona deu o composto do título com rendimento de 110 mg. (Composto 43). P.f. 178-180°C).
EXEMPLO 27
Oxalato de 3-cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabicicloΓ 3,2,Π oct-2-eno
A uma solução de 8-etoxi-carbonil-3-cloro-2-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo[3,2,l]oct-2-eno (1,7 g, 5 mmol) em tolueno seco (50 ml) adicionou-se A1C13 (2,6 g, 20 mmol). Aqueceu-se lentamente a mistura reaccional até 80°C e manteve-se a esta temperatura durante 10 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente verteu-se a mistura reaccional sobre gelo e basificou-se com uma solução de NaOH a 50%. Extractou-se a fase aquosa com CH2C12 (3 x 100 ml). Secaram-se os extractos orgânicos combinados sobre MgSO4 e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo
015
1117ptl0
-29na forma do sal oxalato em acetona para dar o composto do título. Rendimento de 1,6 g (Composto 47), p.f. 194-195C.
EXEMPLO 28
Prepararam-se os compostos seguintes exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 16 utilizando o álcool apropriado :
Oxalato de exo-6-(3-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,l]octano (composto 59), p.f. 122-123°C.
Oxalato de endo-6-(3-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,l]octano (composto 60), p.f. 124-125°C.
EXEMPLO 29
A. 4-cloro-3-formil-l-azabiciclo[3,3,11non-2-eno
A DMF (50 ml, 0,68 mol) adicionou-se lentamente POC13 (50 ml, 0,54 mol) a 0°C durante 1 h. Adicionou-se hidrocloreto de 1-azabiciclo[3,3,l]nonano-4-ona (17,5 g, 0,1 mol) em uma só porção e aqueceu-se a mistura reaccional a 100°C durante 1 h. Após arrefecimento, verteu-se a mistura reacional sobre gelo (1000 g) e neutralizou-se a mistura reaccional com carbonato de potássio. Extractou-se a fase aquosa com éter (5 x 200 ml). Secou-se a fase orgânica sobre MgSO^ e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: CH2C12/CH3OH (9:1) originando-se 17 g do composto do título.
B. Oxalato de 4-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclor3,3 ,l~lnon-3-eno.
A uma solução de ácido oxálico (9,0 g, 100 mmol) em água (100 ml) adicionou-se 4-cloro-3-formil-l-azabiciclo[3,3,l]non-2-eno (17,0 g, 95 mmol). Adicionou-se gota a gota cianeto de potássio (6,8 g, 10 mmol) dissolvido numa quantidade mínima de água. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 h. Filtraram-se os cristais precipitados e suspenderam-se em água/ /EtOH (4:1), 120 ml). Adicionou-se cloreto de amónio (6,0 g, 100 mmol) e hidróxido de amónio (10 ml; a 28% em água) e
015
1117ptl0
agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante a noite. Extractou-se a fase aquosa com cloreto de metileno (5 x 100 ml). Secaram-se as fases orgânicas sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Dissolveu-se o resíduo em DMF (50 ml) e adicionou-se gota a gota a uma solução de monocloreto de enxofre (20 ml, 250 mmol) em DMF (30 ml) a 0'C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 h, então adicionou-se gelo moído (500 g). Retirou-se por filtração o enxofre precipitado e lavou-se o filtrado com solução de ácido clorídrico 1M (2 x 100 ml), basificaram-se as fases aquosas combinadas com amoníaco (a 28% em água) e extractaram-se com éter (4 x 200 ml). Secaram-se e evaporaram-se as fases orgânicas combinadas. Cristalizou-se o resíduo na forma do sal oxalato em acetona/éter para dar o composto do título. Rendimento de 10,8 g (Composto 61), p.f. 149-150°C.
EXEMPLO 30
Oxalato de 4-cloro-3-(3-propiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo Γ 3,3,11non-3-eno
A uma solução de sódio (0,23 g, 10 mmol) em n-propanol (10 ml) adicionou-se 4-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,3,l]non-3-eno (0,274 g, 1 mmol). Aqueceu-se a mistura reaccional a 60 °C durante 2 h. Adicionou-se ácido clorídrico (1M, 100 ml), e extractou-se a fase aquosa com éter (2 x 50 ml). Basificou-se a fase aquosa com carbonato de potássio sólido e extractou-se com éter (3 x 75 ml). Secaram-se os extractos etéreos combinados sobre sulfato de magnésio e evaporaram-se. Cristalizou-se o resíduo na forma do sal oxalato em acetona/éter para dar o composto do título. Rendimento de 180 mg (composto 62), p.f. 122-123°C.
EXEMPLO 31
Prepararam-se os compostos seguintes exactamente da mesma maneira que se descreveu no exemplo 30, utilizando o álcool apropriado:
Oxalato de 4-cloro-3-(3-pentiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,3,l]non-3-eno (Composto 63) p.f. 114-115°C.
015
1117ptl0 —31—
Oxalato de 4-cloro-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabici-clo[3,3,l]non-3-eno (composto 64) p.f. 103-104°C.
EXEMPLO 32
Oxalato de 4-cloro-3-(1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,3,1]non-3-eno
A uma solução de sódio (0,092 g, 4 mmol) em isopropanol (40 ml) adicionou-se n-butilmercaptano (270 ml, 3 mmol). Adicionou-se
4-cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,3,1]non-3-eno (0,82 g, 3 mmol) dissolvido em isopropanol (10 ml) e agitou-se a mistura reaccional durante a noite à temperatura ambiente. Evaporou-se a mistura reaccional e adicionou-se ácido clorídrico (1M, 100 ml). Extractou-se a fase aquosa com éter (2 x 50 ml), basificou-se com carbonato de potássio sólido e extractou-se com éter (3 x 75 ml). Secou-se a fase orgânica e evaporou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia em coluna (eluente: acetato de etilo) e criatalizou-se a base livre com ácido oxálico em acetona para dar o composto do título. Rendimento de 250 mg (Composto 65), p.f. 175-177°C.
EXEMPLO 33 (+) L-tartarato de (-) 3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo Γ 2,2,21octano
A uma solução de (±) 3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,2]octano (base livre do composto 13, exemplo 10) (5,5 g, 19,43 mmol) em etanol (50 ml) adicionou-se uma solução de ácido (+) L-tartárico (2,9 g, 19,4 mmol) em água (10 ml). Adicionou-se éter (aprox. 200 ml) à solução para dar uma solução ligeiramente turva. Precipitou-se o composto do título durante a noite e recolheram-se os cristais por filtração (3,05 g). A recristalização duas vezes em etanol (20 ml) e éter deu o enantiómero (-) puro (1,90 g) (Composto 55), p.f. 106-108 ° C . [a](base livre) = —15,80 (C = 4,05 MeOH).
015
1117ptl0
-32EXEMPLO 34 (-) D-Tartarato de (+) 3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo Γ 2,2.21octano
Evaporaram-se as águas mães da cristalização com ácido ( + )L-tartárico (exemplo 33) e tratou-se o resíduo com NaOH a 50% em água e extractou-se com éter. Secaram-se as fases etéreas combinadas e evaporaram-se para dar a base livre bruta do composto do título (2,9 g, 10,2 mmol). Dissolveu-se o resíduo em etanol (15 ml) e adicionou-se uma solução de ácido (-) D-tartárico (1,54 g, 10,2 mmol) em água (4 ml). Adicionou-se éter à solução e precipitou-se o composto do título durante a noite. Recolheram-se os cristais por filtração e a recristalização, duas vezes, em etanol/éter deu o enantiomero (+) puro (1,90) (Composto 56), p.f. 106-108°C. [a] (]3ase livre) = + 14/94°· (c = 4,09 em MeOH).
EXEMPLO 35
Fumarato de 3-(3-amino-l,2,5-oxadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano
A uma solução de (1-azabiciclo[2,2,2]octan-3-il)hidroxiiminoacetonitrilo bruto (10 g, max. 29 mmol) (exemplo 1C) em metanol (50 ml) adicionou-se uma solução em metanol de hidroxilamina (preparada a partir de NH20H, HC1 (4,2 g, 60 mmol) em metanol (60 ml) e sódio (1,38 g, 60 mmol) em metanol (60 ml)). Agitou-se a mistura reaccional a 40°C durante 18 h e evaporou-se para dar o derivado oxima da amida bruto. Tratou-se o resíduo com um excesso de POC13 a 45°C durante 18 h. Adicionou-se água e hidróxido de sódio para obter um pH alcalino e extractou-se a mistura aquosa com clorofórmio. Secaram-se as fases orgânics combinadas e evaporaram-se para dar a base livre do composto do título na forma de um sólido (rendimento de 570 g). EM: M+: 194. A cristalização na forma do sal fumarato em isopropanol deu o composto do título (110 mg). (Composto 66), p.f. 60-75°C.
EXEMPLO 36
A. 5-Carboxaldeído-l-azabiciclor3,2,11octano
A uma solução de 1-azabiciclo[3,2,l]oct-5-il-N-metil-N-meto-
015
1117ptl0 'twiri/X--. .. ,1, ΛΗΓ’Ιρ' »;
(Τ'
-33xicarboxamida (4,0 g, 17,4 mmol) em tetra-hidrofurano (100 ml) adicionou-se gota a gota uma solução l Molar de DIBAL (26 ml, 26 mmol) a -65°C. Permitiu-se que a temperatura da mistura reaccional subisse para 0°C durante 30 min. e então arrefeceu-se até -65°C. Adicionou-se ácido clorídrico aquoso (75 ml, 5N) à mistura reaccional arrefecida e evaporou-se o tetra-hidrofurano in vacuo. Agitou-se o resíduo aquoso durante a noite à temperatura ambiente e depois evaporou-se. Adicionou-se água e carbonato de potássio ao resíduo e extractou-se com cloreto de metileno (3 x 300 ml). Secaram-se as fases de cloreto de metileno combinadas e evaporaram-se para dar o composto do título na forma de um óleo. Rendimento de 2,75 g.
B. 2-Amino-2-(1-azabicicloΓ3,2,lloct-5-il)acetonitrilo
A uma solução de cianeto de potássio (1,43 g, 22 mmol) em água (20 ml) adicionou-se 5-carboxaldeído-l-azabiciclo[3,2,1]octano (2,75 g, 19,8 mmol) durante 30 min. a 0-10°C. Adicionou-se ácido acético (1,26 ml, 22 mmol) à mistura reaccional durante 30 min. a 5-10°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante mais 18 h e arrefeceu-se a 5°C. Adicionou-se hidróxido de sódio aquoso para obter um pH alcalino e então extractou-se com cloreto de metileno (3 x 200 ml). Evaporaram-se as fases orgânicas combinadas e extractou-se o resíduo com uma solução de cloreto de amónio (3,8 g, 72 mmol) em água (10 ml) e amoníaco aquoso a 28% (5 ml). Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h e então extractou-se com cloreto de metileno. Secaram-se as fases orgânicas combinadas e evaporaram-se para dar o composto do título. Rendimento de 1,67 g.
C. Oxalato de 5-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,
2,11octano.
Dissolveu-se 2-amino-2-(1-azabiciclo[3,2,1]oct-5-il)acetonitrilo (1,67 g, 10 mmol) em DMF (10 ml) e adicionou-se, gota a gota, uma solução de monocloreto de enxofre (2,57 ml, 30 mmol) em DMF (10 ml) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 18 h e arrefeceu-se a 0°C após o que se adicionou lentamente água (40 ml) e hidróxido de potássio aquoso. Extractou-se a mistura reaccional alcalina com éter (3 x 300 ml) e
015
1117ptl0
-34Sl
secaram-se e evaporaram-se as fases etéreas combinadas. Cristalizou-se o resíduo (850 mg) com ácido oxálico em acetona/metanol para dar o composto do título. Rendimento de 710 mg (Composto 67), p.f. 137,5-139,5°C.
EXEMPLO 37
Oxalato de 5-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2, 11octano
Adicionou-se mono-hidrato de hidrogenossulfito de sódio (326 mg, 4,4 mmol) a uma solução de oxalato de 5-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano (350 mg, 1,1 mmol) em DMF (20 ml) à temperatura ambiente e agitou-se a mistura reaccional durante 30 min. Adicionaram-se carbonato de potássio (1,24 g, 9 mmol) e 1-bromo-hexano (561 μΐ, 4 mmol) e agitou-se a mistura reaccional durante 3 h. Adicionou-se água (50 ml) à temperatura reaccional e extractou-se a fase aquosa com éter (3 x 200 ml). Secarara-se as fases etéreas combinadas e evaporaram-se para dar a base livre do composto do título bruto (200 mg). Cristalizou-se o resíduo na forma do sal oxalato em acetona para dar o composto do título. Rendimento de 200 mg (Composto 68), p.f. 67-69°C.
Claims (5)
- REIVINDICACÕESA-.1 - Processo de preparação de um composto de fórmula I G .R (I) na qual X é oxigénio ou enxofre;na qual G é seleccionado de entre o grupo de sistemas de anel azabicíclicos consistindo em nos quais o anel oxadiazol ou tiadiazol pode estar ligado em qualquer posição;R1 e R2 podem estar presentes em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação do anel oxadiazol ou tiadiazol e são, um independentemente do outro H, alquilo 01-5 linear ou ramificado, alcenilo C2_5 linear ou ramificado, alcinilo C2_5 linear ou ramificado, alcoxi C1_10 linear ou ramificado, alquilo C1-5 linear ou ramificado substituído com -OH, -OH, halogéneo, -NH2 ou carboxi; R3 é H, alquilo C1-5 linear ou ramificado, alcenilo C2_5 linear ou ramificado ou alcinilo C2_5 linear ou ramificado;n e p são, um independentemente do outro, 0, 1, 2, 3 ou 4 é HC-Cíf ou ;R é Y, o qual representa H, halogéneo, -CN, -CHO, -OH, -OR4, -SR4, -NH2, NHR4, -NR4R5, -N02, SOR4, -SO2R4, -COR4, -CO2R4, -CONH2, -CONHR4, -CONR4R5, -CH=NOR4, grupos fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C1-4 ou alcoxi Cq-4, um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado73 0151117ptl0-36ou aromático, R4 substituído com Y ou XR4 substituído com Y onde R4 e R5 são, um independentemente do outro, alquilo C-j^s linear ou ramificado, alcenilo C2_i5 linear ou ramificado, alcinilo c2-15 linear ou ramificado, grupos fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C^_4 ou alcoxi C1-4, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, e de seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou de suas pró-drogas, caracterizado por compreender:a) a reacção de um composto de fórmula II .6N-R (II) na qual G tem o significado definido anteriormente, > •'N é >——NH ou >-...........N e R6 é H, OH ou 0-alquilo, com S2C12, para formar um composto de fórmula IIIG 'N (III)Cl na qual G tem o significado definido anteriormente; subsequentemente o deslocamento de Cl com um nucleófilo apropriado origina um composto de fórmula I na qual X é S, oub) a desidratação de um composto de fórmula IV GN-OHN-OH ( IV) na qual G tem o significado definido anteriormente e R7 é alquilo, amino, halogêneo, alcoxi ou alquiltio, para formar um composto de fórmula VGk./c (V) «•«β»·'·-3773 015 1117ptl0 na qual G e R7 têm os significados definidos anteriormente^ ouc) quando R7 na fórmula (V) é amino, o grupo amino pode ser substituído por cloro, e subsequentemente o deslocamento de Cl com um nucleófilo apropriado origina um composto de fórmula (I) na qual X é 0.
- 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar:
- 3-Cloro-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano3-(3-Cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-azabiciclo[2,2,2]octano3-Metoxi-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano3-(3-Metoxi-l,2,5-tiadiazol-3-il)-l-azabiciclo[2,2,2]oct-2-eno 3-(3-Hexiloxi-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]oct-2-eno 3-Hexiloxi-3-(3-hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano3-(3-Hexiloxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-3-hidroxi-l-azabiciclo[2,2,2]octano3-(3-Cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3-(3-Etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3-(3-Propoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3-(3-Butoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3-(3-Pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3-(3-Butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3—(3-Hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano 3-(3-(3-Pentilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octano3-(3-(4-Cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,2]octanoExo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano Endo-6-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano Endo-6-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octanoEndo-6-(3-(5-Hexeniltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2, 1]octanoEndo-6-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]oc73 0151117ptl0-38tanoEndo-6-(3-etiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,1]octano Endo-6-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octanoEndo-6-(3-(3-fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octanoEndo-6-(3-(4-cianobenziltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octanoExo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano Endo-6-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano Exo—3—(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano Endo-3-(3-cloro-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano Endo-3-(3-metoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano Exo-6-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[3,2,1]octano Exo-6-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano Exo-6-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octanoExo-6-(3-etiltio-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[3,2,1]octano Endo-3-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptanoEndo-3-(3-(3-fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptanoEndo-3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptanoEndo-3-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptanoExo-3-(3-pentiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptanoExo-3-(3-hexiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-l-azabiciclo[2,2,1]heptanoExo-3-(3-propiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptanoExo-3-(3-(3-fenilpropiltio)-1,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2, 2,1]heptanoExo-3-(3-butiltio-l,2,5-tiadiazol-4-il)-1-azabiciclo[2,2,1]heptano3-Cloro-2-(3-etoxi-l,2,5-tiadiazol-4-il)-8-azabiciclo[3,2,1]oct-2-eno-393973 015 1117ptl0 ou seus sais com ácidos farmaceuticamente aceitáveis ou suas pró-drogas.3 - Processo de preparação de uma composição farmacêutica adequada, em particular para uso na estimulação das funções cognitivas do prosencéfalo e hipocampo de mamíferos, incluindo humanos e no tratamento da doença de Alzheimer, glaucoma ou para proporcionar efeito analgésico, caracterizado por se associar um composto de fórmula I, (I) na qual X é oxigénio ou enxofre;na qual G é seleccionado de entre o grupo de sistemas de anel azabicíclicos consistindo em nos quais o anel oxadiazol ou tiadiazol pode estar ligado em qualquer posição;r4 e R2 podem estar presentes em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação do anel oxadiazol ou tiadiazol e são, um independentemente do outro H, alquilo C1-5 linear ou ramificado, alcenilo C2_5 linear ou ramificado, alcinilo C2_5 linear ou ramificado, alcoxi Ci_iq linear ou ramificado, alquilo linear ou ramificado substituído com -OH, -OH, halogéneo, -NH2 ou carboxi; R3 é H, alquilo linear ou ramificado, alcenilo C2_5 linear ou ramificado ou alcinilo C2_5 linear ou ramificado;n e p são, um independentemente do outro, 0, 1, 2, 3 ou 4 e>-·~,·-ζ é HC-CH ou C==C73 0151117ptl0-40R é Y, o qual representa H, halogéneo, -CN, -CHO, -OH, -0R4, -SR4, -nh2, nhr4, -nr4r5, -no2, sor4, -so2r4, -cor4, -co2r4, -C0NH2, -CONHR4, -CONR4R5, -CH=NOR4, grupos fenilo, fenoxi, henzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C-^_4 ou alcoxi C^_4, um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três átomo(s) de N, O ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, R4 substituído com Y ou XR4 substituído com Y onde R4 e R5 são, um independentemente do outro, alquilo linear ou ramificado, alcenilo C2_i5 linear ou ramificado, alcinilo c2-15 linear ou ramificado, grupos fenilo, fenoxi, benzoílo, benzilo ou benziloxicarbonilo, opcionalmente substituídos com halogéneo, -CN, alquilo C1-4 ou alcoxi C1-4, ou um grupo heterocíclico com 5 ou 6 membros contendo um a três átomo(s) de N, 0 ou S ou uma sua combinação, saturado, parcialmente saturado ou aromático, ou um seu sal, com um portador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
- 4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por a composição ser conformada numa unidade de dosagem oral ou numa unidade de dosagem parentérica.
- 5 - Processo de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado por a referida unidade de dosagem compreender cerca de 1 a cerca de 100 mg de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal com um ácido farmaceuticamente aceitável.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK198590A DK198590D0 (da) | 1990-08-21 | 1990-08-21 | Heterocykliske forbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT98736A PT98736A (pt) | 1992-07-31 |
PT98736B true PT98736B (pt) | 1999-01-29 |
Family
ID=8109272
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT98736A PT98736B (pt) | 1990-08-21 | 1991-08-21 | Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5260314A (pt) |
EP (1) | EP0544779B1 (pt) |
JP (1) | JP3100160B2 (pt) |
KR (1) | KR100247121B1 (pt) |
AT (1) | ATE174027T1 (pt) |
AU (1) | AU662105B2 (pt) |
CA (1) | CA2089769C (pt) |
CZ (1) | CZ282606B6 (pt) |
DE (1) | DE69130570T2 (pt) |
DK (2) | DK198590D0 (pt) |
ES (1) | ES2124707T3 (pt) |
FI (1) | FI930747A (pt) |
GR (1) | GR3029289T3 (pt) |
HU (2) | HU221433B (pt) |
IE (1) | IE912960A1 (pt) |
IL (1) | IL99165A (pt) |
NO (1) | NO301883B1 (pt) |
NZ (1) | NZ239450A (pt) |
PT (1) | PT98736B (pt) |
SG (1) | SG68567A1 (pt) |
SK (1) | SK283219B6 (pt) |
WO (1) | WO1992003433A1 (pt) |
ZA (1) | ZA916581B (pt) |
Families Citing this family (56)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5418240A (en) * | 1990-08-21 | 1995-05-23 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5527813A (en) * | 1990-08-21 | 1996-06-18 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5641791A (en) * | 1991-08-13 | 1997-06-24 | Novo Nordisk A.S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
WO1993014089A1 (en) * | 1992-01-13 | 1993-07-22 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
MX9300875A (es) * | 1992-02-20 | 1993-08-31 | Smithkline Beecham Plc | Procedimiento para la preparacion de compuestos azabiciclicos. |
US5554626A (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-10 | Neurosearch A/S | Substituted heterocyclic compounds as dopamine-reuptake inhibitors |
AU672052B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-09-19 | Neurosearch A/S | Antidepressant and antiparkinsonian compounds |
AU672644B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-10-10 | Neurosearch A/S | Aryl substituted heterocyclic compounds |
AU671163B2 (en) * | 1992-12-23 | 1996-08-15 | Neurosearch A/S | Alkyl substituted heterocyclic compounds |
US6281233B1 (en) | 1993-08-19 | 2001-08-28 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
US6265419B1 (en) | 1993-12-21 | 2001-07-24 | Novo Nordisk A/S | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
DE69427537T2 (de) * | 1993-08-19 | 2002-04-04 | Novo Nordisk A/S, Bagsvaerd | Antipsychotisches verfahren mit thiadiazol- und oxadiazol-derivaten |
US5663182A (en) * | 1993-08-19 | 1997-09-02 | Bymaster; Franklin Porter | Antipsychotic method |
GB9409705D0 (en) * | 1994-05-14 | 1994-07-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5605908A (en) * | 1994-10-24 | 1997-02-25 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5998404A (en) * | 1994-10-24 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5672709A (en) * | 1994-10-24 | 1997-09-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5484794A (en) * | 1994-11-09 | 1996-01-16 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5726193A (en) * | 1994-10-31 | 1998-03-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5488056A (en) * | 1994-10-31 | 1996-01-30 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5612351A (en) * | 1994-11-08 | 1997-03-18 | Novo Nordisk A/S | Method of treating urinary bladder dysfunctions |
TW390883B (en) * | 1994-11-21 | 2000-05-21 | Novo Nordisk As | Azacyclic or azabicyclic compounds for treating diseases in the central nervous system, their preparation and pharmaceutical composition thereof |
TW304167B (pt) * | 1995-01-30 | 1997-05-01 | Lilly Co Eli | |
PE17897A1 (es) * | 1995-02-17 | 1997-06-12 | Lilly Co Eli | Formulacion transdermica en parche del 3-(4-butiltio)-1,2,5-tiadiazol-3-il)-1-azabiciclo (2,2,2) octano |
WO1996025160A1 (en) * | 1995-02-17 | 1996-08-22 | Novo Nordisk A/S | The use of heterocyclic compounds |
US6040442A (en) * | 1995-06-01 | 2000-03-21 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 1,2,5-thiadiazole containing ethers |
US5767280A (en) * | 1995-06-01 | 1998-06-16 | Eli Lilly And Company | Process for making heterocyclic compounds |
IL123583A (en) * | 1995-10-13 | 2003-07-31 | Neurosearch As | 3-substituted -8-azabicyclo [3,2,1] oct-2-ene derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
US5852037A (en) * | 1995-11-13 | 1998-12-22 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
US5889019A (en) * | 1995-11-29 | 1999-03-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
WO1997019669A2 (en) * | 1995-11-29 | 1997-06-05 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
WO1997020819A1 (en) * | 1995-12-06 | 1997-06-12 | Eli Lilly And Company | Composition for treating pain |
AU715645B2 (en) * | 1995-12-07 | 2000-02-10 | Eli Lilly And Company | Method for treating pain |
AU1093797A (en) * | 1996-01-04 | 1997-08-01 | Novo Nordisk A/S | A method of treating hypercholesterolemia and related disorders |
EP0888355A1 (en) | 1996-03-19 | 1999-01-07 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5914338A (en) * | 1996-04-02 | 1999-06-22 | Novo Nordisk | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
WO1997040016A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds |
JP2000509045A (ja) * | 1996-04-23 | 2000-07-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 複素環式化合物 |
JP2000509046A (ja) * | 1996-04-23 | 2000-07-18 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | ヘテロサイクリック化合物群 |
CA2251974A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-10-30 | Lone Jeppesen | Heterocyclic compounds |
WO1997040045A1 (en) * | 1996-04-24 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds and their preparation and use |
US5834458A (en) * | 1996-10-09 | 1998-11-10 | Eli Lilly And Company | Heterocyclic compounds and their use |
US5733912A (en) * | 1997-02-19 | 1998-03-31 | Abbott Laboratories | 7A-heterocycle substituted hexahydro-1H-pyrrolizine compounds useful in controlling chemical synaptic transmission |
GB9805557D0 (en) | 1998-03-16 | 1998-05-13 | Merck Sharp & Dohme | A combination of therapeutic agents |
DK1406900T3 (da) | 2001-07-06 | 2007-01-29 | Neurosearch As | Hidtil ukendte forbindelser, fremstilling og anvendelse deraf |
EP2258358A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-09-07 | Braincells, Inc. | Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor |
WO2007025177A2 (en) * | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2377530A3 (en) | 2005-10-21 | 2012-06-20 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by PDE inhibition |
US20070112017A1 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-17 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
US7678808B2 (en) | 2006-05-09 | 2010-03-16 | Braincells, Inc. | 5 HT receptor mediated neurogenesis |
EP2377531A2 (en) | 2006-05-09 | 2011-10-19 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by modulating angiotensin |
MX2009002496A (es) * | 2006-09-08 | 2009-07-10 | Braincells Inc | Combinaciones que contienen un derivado de 4-acilaminopiridina. |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ219646A (en) * | 1986-03-27 | 1990-10-26 | Merck Sharp & Dohme | Oxadiazole derivatives of azacyclics for treating cns disorders |
GB8610432D0 (en) * | 1986-04-29 | 1986-06-04 | Akzo Nv | Amino-thiazole & oxazole derivatives |
GB8714789D0 (en) * | 1987-06-24 | 1987-07-29 | Lundbeck & Co As H | Heterocyclic compounds |
GB8717446D0 (en) * | 1987-07-23 | 1987-08-26 | Merck Sharp & Dohme | Chemical compounds |
NZ225999A (en) * | 1987-09-10 | 1992-04-28 | Merck Sharp & Dohme | Azacyclic- or azabicyclic-substituted thiadiazole derivatives and pharmaceutical compositions |
IE63906B1 (en) * | 1987-11-13 | 1995-06-14 | Novo Nordisk As | Azabicyclic compounds and their preparation and use |
EP0322182A3 (en) * | 1987-12-22 | 1992-01-02 | Beecham Group Plc | Azabicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
IL88846A0 (en) * | 1988-01-08 | 1989-07-31 | Merck Sharp & Dohme | Lipophilic oxadiazoles,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
NZ227841A (en) * | 1988-02-12 | 1991-08-27 | Merck Sharp & Dohme | Heterocyclic compounds with at least two non-condensed five membered rings and pharmaceutical compositions |
DK162892C (da) * | 1988-07-04 | 1992-05-11 | Novo Nordisk As | 1,2,5,6-tetrahydropyridinforbindelser, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
US5043345A (en) * | 1989-02-22 | 1991-08-27 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds and their preparation and use |
-
1990
- 1990-08-21 DK DK198590A patent/DK198590D0/da not_active Application Discontinuation
-
1991
- 1991-08-12 IL IL99165A patent/IL99165A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-08-13 US US07/744,160 patent/US5260314A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-19 NZ NZ239450A patent/NZ239450A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 ES ES91915629T patent/ES2124707T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 WO PCT/DK1991/000236 patent/WO1992003433A1/en active IP Right Grant
- 1991-08-20 HU HU9300464A patent/HU221433B/hu unknown
- 1991-08-20 DE DE69130570T patent/DE69130570T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 KR KR1019930700496A patent/KR100247121B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 AU AU84036/91A patent/AU662105B2/en not_active Ceased
- 1991-08-20 SG SG1996005511A patent/SG68567A1/en unknown
- 1991-08-20 JP JP03513857A patent/JP3100160B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 CA CA002089769A patent/CA2089769C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-08-20 CZ CS93244A patent/CZ282606B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 ZA ZA916581A patent/ZA916581B/xx unknown
- 1991-08-20 EP EP91915629A patent/EP0544779B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-08-20 SK SK127-93A patent/SK283219B6/sk unknown
- 1991-08-20 AT AT91915629T patent/ATE174027T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-08-20 DK DK91915629T patent/DK0544779T3/da active
- 1991-08-21 PT PT98736A patent/PT98736B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-08-21 IE IE296091A patent/IE912960A1/en not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-19 NO NO930601A patent/NO301883B1/no unknown
- 1993-02-19 FI FI930747A patent/FI930747A/fi not_active Application Discontinuation
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00608P patent/HU211861A9/hu unknown
-
1999
- 1999-02-03 GR GR990400369T patent/GR3029289T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT98736B (pt) | Processo de preparacao de compostos de piperidina e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
EP0687266B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
EP0687265B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
EP0628041B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US5591755A (en) | Pyridinyl thiadiazolyl compounds for treating glaucoma | |
DE69427537T2 (de) | Antipsychotisches verfahren mit thiadiazol- und oxadiazol-derivaten | |
US5527813A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US5936088A (en) | Substituted azacyclic or azabicyclic compounds with affinity and selectivity for nicotinic cholinergic receptors | |
US5641791A (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
US6265419B1 (en) | Method of treating gastrointestinal motility disorders | |
US6281232B1 (en) | Method of treating gastrointestinal motility disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19920310 |
|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19981027 |
|
MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20100427 |