PT98644B - PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS AND RELATED ANALYSIS OF 1- (PYRIDINYLALQUIL) -1H-INDOLES INDOLINES AND COMPOUNDS - Google Patents

Abstract

The invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula: <IMAGE> and its addition salts with a pharmaceutically acceptable acid and, when applicable, its geometrical and optical isomers and its racemic mixtures, which comprises: causing a compound of formula: <IMAGE> to react with a haloalkyl pyridine hydrochloride of formula: <IMAGE> in the presence of a base and a suitable solvent.

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 North, Somerville, NJ 08876, Esta dos Unidos da América, (inventores: Richard Charles Effland Larry Davis e Gordon Edward Olsen, resi_ dentes nos E.U.A.), para PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 1-(PIRIDINILDescription related to HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, North American, industrial and commercial patent, established at Route 202-206 North, Somerville, NJ 08876, United States of America, (inventors: Richard Charles Effland Larry Davis and Gordon Edward Olsen, resident in the USA), for PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1- (PYRIDINYL

ALQUIL)-ÍH-INDOLES, INDOLINAS EALKYL) -IH-INDOLES, INDOLINES AND

COMPOSTOS ANÁLOGOS COM ELES RELACIONADOS .ANALOG COMPOUNDS WITH RELATED THEM.

DESCRIÇÃODESCRIPTION

A presente invenção refere-se a compostos com a fórmulaThe present invention relates to compounds with the formula

na qual ,in which ,

R e hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior, alceni lo inferior ou alcinilo inferior,R and hydrogen, lower alkyl, lower arylalkyl, lower alkenyl or lower alkynyl,

R e hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo ou ciano,R and hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, formyl or cyano,

X é hidrogénio, halogéneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi,X is hydrogen, halogen, nitro, amino, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy,

Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi inferior, arilalcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, nitro ou amino, e aos seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis, e, quando aplicável, aos seus isómeros geométricos e ópticos e misturas racémicas. Os compostos de invenção são úteis para o tratamento de vários problemas de memória carac terizados por uma função colinêrgica diminuída, como por exem pio a doença de Alzheimer’s.Y is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower arylalkoxy, hydroxy, halogen, nitro or amino, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts, and, where applicable, their geometric and optical isomers and racemic mixtures. The compounds of the invention are useful for the treatment of various memory problems characterized by impaired cholinergic function, such as Alzheimer's disease.

As linhas a tracejado presentes na Fórmula (I) representam uma dupla ligação opcional. Quando a dupla ligação está presente, os compostos com a fórmula (I) representados são indõis.The dashed lines present in Formula (I) represent an optional double bond. When the double bond is present, the compounds of formula (I) represented are indomitable.

Ao longo da descrição e das reivindicações anexas, uma dada fórmula ou nome químicos engloba todos os isómeros geométricos e ópticos e misturas racémicas quando esses isómeros e misturas existam.Throughout the description and the appended claims, a given chemical formula or name encompasses all geometric and optical isomers and racemic mixtures when such isomers and mixtures exist.

A menos que se indique ou se diga o con trário, aplicam-se as seguintes definições ao longo da descrição e das reivindicações anexas.Unless otherwise indicated or stated, the following definitions apply throughout the description and the appended claims.

termo alquilo inferior refere-se a radicais de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo, metilo, etilo, pro pilo, isopropilo, n-butilo, neopentilo, n-hexilo, etc..lower alkyl refers to straight or branched chain hydrocarbon radicals having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, neopentyl, n-hexyl, etc.

termo arilo refere-se a um grupo fe nilo opcionalmente monossubstituido ou dissubstituido com um grupo alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluoro metilo.The term aryl refers to a phenyl group optionally monosubstituted or disubstituted with a lower alkyl, lower alkoxy, halogen or trifluoro methyl group.

termo alcoxi refere-se a um substituinte monovalente que consiste num grupo alquilo ligado através de um oxigénio de éter possuindo a sua ligação de valência livre no oxigénio de éter; por exemplo, metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, etc..alkoxy refers to a monovalent substituent consisting of an alkyl group bonded through an ether oxygen having its free valence bond in the ether oxygen; for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.

termo alcenilo refere-se a hidrocar bonetos acíclicos com uma dupla ligação com a fórmula geral ^Cn^H2n' P^{or exem}P^l0' etileno, butileno, etc..alkenyl refers to hydrocarbons with double bonding with the general formula ^C n ^H 2n 'P ^{or exem} P ^l0 ' ethylene, butylene, etc.

termo alcinilo refere-se a hidrocar bonetos acíclicos com uma tripla ligação com a fórmula geral ^cn^H2n-2' ^{por exem}PÍ°A acetileno, butino, etc,.the term alkynyl refers to acyclic hydrocarbyl bonetos with one triple bond of the general formula ^CnH2n-2 'PÍ ° ^{for exam} The acetylene, butyne, etc ,.

termo halogéneo refere-se a um elemento da família dos halogéneos consistindo em flúor, cloro, bromo e iodo.halogen refers to an element of the halogen family consisting of fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Os compostos desta invenção são prepara dos da seguinte forma. Os substituintes R^, R₂, X e Y são como acima definidos a menos que se diga o contrário.The compounds of this invention are prepared as follows. The substituents R ₂ , R ₂ , X and Y are as defined above unless stated otherwise.

Faz-se reagir um composto com a fórmulaA compound is reacted with the formula

IIII

H (II) com um cloridrato de haloalquilpiridina com a fórmula HalH (II) with a haloalkylpyridine hydrochloride with the formula Hal

.HCl.HCl

na qual Hal é halogéneo, para se obter um composto com a fórmula III (Xíl)in which Hal is halogen, to obtain a compound of formula III (Xíl)

Esta reacção tem tipicamente lugar na presença de uma base tal como o hidróxido de sódio e de um solvente adequado tal como o sulfóxido de dimetilo (SODM) ou dimetilformamida desde a temperatura ambiente até 5OQC durante 1 a 20 horas.This reaction typically takes place in the presence of a base such as sodium hydroxide and a suitable solvent such as dimethyl sulfoxide (SODM) or dimethylformamide from room temperature to 50 ° C for 1 to 20 hours.

Os compostos com a fórmula III, em que Y ê fenilmetoxi são hidrogenados de forma habitual, por exemplo utilizando um catalisador de metal nobre numa atmosfera de hidrogénio, para se obter um composto com a fórmula IV.Compounds of formula III, wherein Y is phenylmethoxy are hydrogenated in the usual manner, for example using a noble metal catalyst in a hydrogen atmosphere, to obtain a compound of formula IV.

HO SéHO Se

CH, (IV)CH, (IV)

XO catalisador de metal nobre é escolhido de entre paládio ou platina em carvão. A reacção tem tipicamente lugar a uma temperatura de 20QC a 70QC durante 1 a 20 horas.X The noble metal catalyst is chosen from palladium or platinum on charcoal. The reaction typically takes place at a temperature of 20 ° C to 70 ° C for 1 to 20 hours.

O composto com a fórmula III pode ser feito reagir com n-butil-lítio e um halogeneto com a fórmula R^-Hal, em que R₁ é como anteriormente definido e Hal é cloro ou bromo, num solvente adequado para se obter um composto com a fórmula IllaThe compound of formula III can be reacted with n-butyl lithium and a halide of the formula R ^ -Hal, where R ₁ is as previously defined and Hal is chlorine or bromine, in a suitable solvent to obtain a compound with the formula Illa

CH-R,CH-R,

SÁ (Illa)SÁ (Illa)

X·X ·

Esta reacção tem tipicamente lugar em tretahidrofurano ou éter a uma temperatura entre cerca de -80 a 0°C durante 1 a 8 horas.This reaction typically takes place in tretahydrofuran or ether at a temperature between about -80 to 0 ° C for 1 to 8 hours.

O composto com a fórmula Illa, em que Y é fenilometoxi, é pósteriormente hidrogenado de forma habitual à acima descrita para se obter o Composto com a fórmula IV, em que R^ é hidrogénio.The compound with the formula Illa, in which Y is phenylmethoxy, is subsequently hydrogenated in the usual manner as described above to obtain the Compound with formula IV, in which R4 is hydrogen.

Os compostos com a fórmula I da presente invenção são úteis no tratamento de vários problemas da memó ria caracterizados por uma função colinérgica reduzida, tal como a doença de Alzheimer. Esta utilidade é manifestada pela capacidade destes compostos para inibirem a enzima acetilcolinesterase e aumentarem assim os teores de acetilcolina no cérebro.The compounds of formula I of the present invention are useful in the treatment of various memory problems characterized by reduced cholinergic function, such as Alzheimer's disease. This utility is manifested by the ability of these compounds to inhibit the enzyme acetylcholinesterase and thus increase the levels of acetylcholine in the brain.

Ensaio de Inibição da ColinesteraseCholinesterase Inhibition Assay

As colinesterases são encontradas no corpo, quer no cérebro quer no soro. Contudo, apenas a distribuição de acetilcolinesterase no cérebro (AChE) está relacionada com a inervação colinêrgica centrai. Esta mesma inervação de ve estar enfraquecida nos pacientes que sofrem da doença de Alsheimer. Foi determinada in vitro a inibição da actividade de acetilcolinesterase no estriato do rato de acordo com o método a seguir descrito.Cholinesterases are found in the body, both in the brain and in serum. However, only the distribution of acetylcholinesterase in the brain (AChE) is related to central cholinergic innervation. This same innervation must be weakened in patients suffering from Alsheimer disease. In vitro inhibition of acetylcholinesterase activity in the rat striatum was determined according to the method described below.

Inibição in Vitro da Actividade da Acetilcolinesterase no Estri ato do RatoIn Vitro Inhibition of Acetylcholinesterase Activity in Mouse Strictum

A acetilcolinesterase (AChE), que é por vezes designada como colinesterase verdadeira ou específica, é encontrada nas células dos nervos, músculos do esqueleto, múscu los macios, várias glandulas e células dos glóbulos vermelhos.Acetylcholinesterase (AChE), which is sometimes referred to as true or specific cholinesterase, is found in nerve cells, skeletal muscles, soft muscles, various glands and red blood cell cells.

A AChE pode ser distinguida de outras colinesterases pelas espe cificidades de substrato e inibidora e pela distribuição regional. A sua distribuição no cérebro relaciona-se com a inervação colinêrgica e a subfraccionação revela os maiores teores nos terminais dos nervos.AChE can be distinguished from other cholinesterases by substrate and inhibitor specificities and by regional distribution. Its distribution in the brain is related to cholinergic innervation and subfractionation reveals the highest levels at the nerve terminals.

É em geral aceite que o papel fisiológi co da AChE é a hidrólise rápida e a desactivação da acetilcolina. Os inibidores de AChE revelam efeitos colinominéticos acentuados em órgãos efectores inervados colinergicamente e tem sido terapeuticamente utilizados no tratamento do glaucoma, miastenia grave e ílio paralítico. Contudo, estudos recentes têm sugerido que os inibidores de AChE podem também ser benéficos no tratamento da doença de Alzheimer.It is generally accepted that the physiological role of AChE is rapid hydrolysis and deactivation of acetylcholine. AChE inhibitors show marked cholinominetic effects in cholinergically innervated effector organs and have been used therapeutically to treat glaucoma, myasthenia gravis and paralytic ileum. However, recent studies have suggested that AChE inhibitors may also be beneficial in the treatment of Alzheimer's disease.

processo a seguir descrito foi utilizado nesta invenção para determinar a actividade da anticoline^ terase. Ele é uma modificação do processo desenvolvido por Ellman e col., Biochem. Pharmacol. 7_, 88 (1961).The process described below was used in this invention to determine anticholinesterase activity. It is a modification of the process developed by Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).

Procedimento;Procedure;

A. Reagentes 1. 0.05 M Tampão de fosfato, pH 7.2A. Reagents 1. 0.05 M Phosphate buffer, pH 7.2

(a) (The) 6.85 g NaH₂P0₄.H₂0/100 ml H₂O destilado6.85 g NaH ₂ P0 ₄ .H ₂ 0/100 ml H ₂ O distillate (b) (B) 13.40 g Na₂HP0₄.7H₂0/100 ml H₂0 destilado13.40 g Na ₂ HP0 ₄ .7H ₂ 0/100 ml H ₂ 0 distillate (c) (ç) adicionar (a) a (b) até o pH atingir 7.2 add (a) to (b) until the pH reaches 7.2 (d) (d) Diluir 1:10 Dilute 1:10

2. Substrato em tampão (a) 198 mg de cloreto de acetiltiocolina (10 mM) (b) q.b. para 100 ml com tampão de fosfato 0.05 M pH 7.2 (reagente 1)2. Substrate in buffer (a) 198 mg acetylthiocholine chloride (10 mM) (b) q.s. to 100 ml with 0.05 M phosphate buffer pH 7.2 (reagent 1)

3. DTNB em tampão (a) 19.8 mg de ácido 5,5-ditiobisnitrobenzóico (DTNB) (0.5 mM) (b) q.b. para 100 ml com tampão de fosfato 0.05 M, pH 7.2 (reagente 1)3. DTNB in buffer (a) 19.8 mg 5,5-dithiobisnitrobenzoic acid (DTNB) (0.5 mM) (b) q.s. to 100 ml with 0.05 M phosphate buffer, pH 7.2 (reagent 1)

4. Prepara-se uma solução de armazém de concen tração 2 mM do medicamento de ensaio num solvente adequado e quanto baste para o volume com DTNB 0,5 mM (reagente 3). Os medicamentos são diluídos em série (1:10) de forma a que a concentração final (na cuvete) -4 seja de 10 Me escrutina-se para determinação da actividade. Se for activa, os valo res de IC_5Q são determinados a partir da ac tividade inibidora das concentrações posteriores.4. Prepare a 2 mM stock solution of the test drug in a suitable solvent and as much as the volume is sufficient with 0.5 mM DTNB (reagent 3). The drugs are diluted in series (1:10) so that the final concentration (in the cuvet) -4 is 10 Me and is scrutinized to determine the activity. If active, IC _5Q values are determined from the inhibitory activity of the subsequent concentrations.

B. Preparação de TecidosB. Preparation of Tissues

São decapitados ratos Wistar machos, e os cérebros são rápidamente removidos, os corpos estriados são dissectados e retirados, pesados e homogeneizados em 19 volumes (aproximadamente 7 mg de proteína/ml) de tampão de fosfato 0,05 M, pH 7,2, utilizando um homogeneizador de Potter-Elvehjem.Male Wistar rats are beheaded, and the brains are quickly removed, the striated bodies are dissected and removed, weighed and homogenized in 19 volumes (approximately 7 mg protein / ml) of 0.05 M phosphate buffer, pH 7.2, using a Potter-Elvehjem homogenizer.

Ê adicionada uma aliquota de 25 microlitros do ho mogeneizado a 1 ml do veículo ou várias concentra ções do medicamento de ensaio e ê pré-incubada du rante 10 minutos a 37QC.A 25 microliter aliquot of the homogenate is added to 1 ml of the vehicle or various concentrations of the test drug and pre-incubated for 10 minutes at 37 ° C.

C. EnsaioC. Test

É medida a actividade enzimática com um espectrofotómetro Beckman DU-50. Este método pode ser uti^ lizado para as determinações dos valores de ICg_Q e para medida das constantes cinéticas.Enzyme activity is measured with a Beckman DU-50 spectrophotometer. This method can be used to determine ICg _Q values and to measure kinetic constants.

Ajustamentos do InstrumentoInstrument Adjustments

Cinética Soft-Pac Módulo #598273 Programa # 6 Kindata:Kinetics Soft-Pac Module # 598273 Program # 6 Kindata:

Fonte - VisFont - Vis

Comprimento de onda - 412 nm Sorvedor - nenhumWavelength - 412 nm Siphon - none

Cuvetes - cuvetes de 2 ml utilizando um amos, trador automático de 6 viasCuvettes - 2 ml cuvettes using a sample, 6-way automatic tracer

Branco - 1 para cada concentração de substra toWhite - 1 for each concentration of substrate

Intervalo de tempo - 15 segundos (15 ou 30 segundos para a cinética)Time interval - 15 seconds (15 or 30 seconds for kinetics)

Tempo total - 5 minutos (5 ou 10 minutos para a cinética)Total time - 5 minutes (5 or 10 minutes for kinetics)

Gráfico - sim Escala - autoescala Declive - crescente Resultados - sim (dá o declive)Chart - yes Scale - autoescale Slope - increasing Results - yes (gives the slope)

Factor - 1Factor - 1

Os reagentes são adicionados às cuvetes em branco e com amostras da forma seguinte:The reagents are added to the blank cuvettes and samples as follows:

Branco: 0.8White: 0.8

0.80.8

Controlo: 0.8 0.8Control: 0.8 0.8

Medica- 0.8 mento:Medication- 0.8 ment:

0.80.8

Os valores em ml de tampão de fosfato/DTNB ml de tampão/Substrato ml de tampão de fosfato/DTNB/Enzima ml de tampão de fosfato/Substrato ml de tampão de fosfato/DTNB/Medica mento/Enzima ml de tampão de fosfato/Substrato branco são determinados para cada lote de forma a controlar a hidrólise não enzimática do substrato e estes valores são automaticamente tratados pelo programa Kindata disponível no módulo de soft-pac de cinética. Este programa também calcula a velocidade da alteração da absor vância para cada cuvete.The values in ml of phosphate buffer / DTNB ml of buffer / Substrate ml of phosphate buffer / DTNB / Enzyme ml of phosphate buffer / Substrate ml of phosphate buffer / DTNB / Medicine / Enzyme ml of phosphate buffer / Substrate blanks are determined for each batch in order to control the non-enzymatic hydrolysis of the substrate and these values are automatically treated by the Kindata program available in the kinetics soft-pac module. This program also calculates the speed of the change in absorbance for each cuvet.

Para determinações de valores de IC^^:For determinations of IC values ^^:

A concentração de substrato é de 10 mM diluída a 1:2 num ensaio para se obter uma concentração final de 5 mM. A concentração de DTNB é de 0,5 mM alterando-se para 0,25 mM na concentração final.The substrate concentration is 10 mM diluted 1: 2 in an assay to obtain a final concentration of 5 mM. The concentration of DTNB is 0.5 mM, changing to 0.25 mM at the final concentration.

% Inibição = declive de controlo medicamento x 100 - declive declive de controlo% Inhibition = slope of medication control x 100 - slope of control slope

Os resultados obtidos neste ensaio para compostos representativos desta invenção e para a eserolina (re ferencia) são apresentados na Tabela 1The results obtained in this test for representative compounds of this invention and for eseroline (reference) are shown in Table 1

TABELA 1TABLE 1

Inibição da Actividade da Acetilcoiinesterase no CérebroInhibition of Acetylcholinesterase Activity in the Brain

Composto % Inibição <3 DoseCompound% Inhibition <3 Dose

1-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ol 24% 0 100 pM1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole-5-ol 24% 0 100 pM

Eserolina (Composto de Referência) 50% (3 6.4 pMEseroline (Reference Compound) 50% (3 6.4 pM

Esta utilidade é ainda demonstrada pela capacidade destes compostos para restaurarem a memória colinergicamente deficiente no Ensaio de Fuga ou Escuro descrito a seguir.This utility is further demonstrated by the ability of these compounds to restore cholinergically deficient memory in the Escape or Dark Test described below.

Ensaio de Fuga ao EscuroDark Escape Test

Neste ensaio são ensaiados ratos para determinar a sua capacidade para recordar um estímulo desagrada vel durante um período de 24 horas. É colocado um rato numa câmara que contem um compartimento escuro; uma luz incandescente forte atrai-o para um compartimento escuro, onde lhe é administrado um choque eléctrico por meio de placas metálicas que exis:In this test, rats are tested to determine their ability to recall an unpleasant stimulus over a 24-hour period. A mouse is placed in a chamber that contains a dark compartment; a strong incandescent light attracts you to a dark compartment, where you are given an electric shock by means of metal plates that exist:

tem no piso. 0 animal é removido do dispositivo de ensaio e de novo ensaiado, passadas 24 horas, para determinar a capacidade para recordar o choque eléctrico.have on the floor. The animal is removed from the testing device and re-tested after 24 hours to determine the ability to recall electrical shock.

Se a escopolamina, que é um anticolinér gico que se sabe provocar uma diminuição da memória, for administrada antes da exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal re-entra no compartimento escuro pouco depois de ter sido colocado na câmara de ensaio passadas 24 horas. Este efeito da escopolamina é bloqueado por um composto de ensaio ac tivo, resultando num maior intervalo tempo antes da re-entrada no compartimento escuro.If scopolamine, which is an anticholinergic known to cause memory impairment, is administered before the animal's initial exposure in the test chamber, the animal re-enters the dark compartment shortly after being placed in the test chamber after 24 hours. This effect of scopolamine is blocked by an active test compound, resulting in a longer interval before re-entry into the dark compartment.

Os resultados para um composto activo são expressos como a percentagem de um grupo de animais em que o efeito da escopolamina é bloqueado, e é manifestado por um maior intervalo de tempo entre o animal ser colocado na câmara de ensaio e a sua re-entrada no compartimento escuro.The results for an active compound are expressed as the percentage of a group of animals in which the effect of scopolamine is blocked, and is manifested by a longer period of time between the animal being placed in the test chamber and its re-entry into the dark compartment.

Os resultados deste ensaio para os compostos representativos desta invenção e para a tacrina e a pilo carpina (compostos de referência) são apresentados na Tabela 2.The results of this test for the representative compounds of this invention and for tacrine and pilo carpina (reference compounds) are shown in Table 2.

Tabela 2Table 2

Composto da inversão induzida pelo Escopo lamina Compound of Scope-induced inversion blade Dose (mg/kg de peso corpóreo s.c) Dose (mg / kg body weight s.c) % de Animais com Defi ciência de Memória % of Animals with Memory Deficiency 1-[1-(4-piridinil)butil]-1H-indole 1- [1- (4-pyridinyl) butyl] -1H-indole 0.3 0.3 20 20 1-(4-piridinilmetil)- 1- (4-pyridinylmethyl) - 0.3 0.3 33 33 lH-indole lH-indole 1.0 1.0 20 20 Tacrina Tacrine 0.63 0.63 13 13 Pilocarpina Pilocarpine 5.0 5.0 13 13

As quantidades eficazes dos compostos da presente invenção podem ser administrados a um indivíduo por qualquer dos processos conhecidos, por exemplo, oralmente em cápsulas ou comprimidos, parentericamente sob a forma de soluções ou suspensões esterilizadas, e em alguns casos intravenosa mente sob a forma de soluções esterilizadas. Os compostos da presente invenção, embora eles próprios eficazes, podem ser for mulados ou administrados sob a forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis para aumentar a estabilidade, conveniência de cristalização, maior solubilidade e propriedades semelhantes.Effective amounts of the compounds of the present invention can be administered to an individual by any of the known processes, for example, orally in capsules or tablets, parenterally in the form of sterile solutions or suspensions, and in some cases intravenously in the form of solutions sterilized. The compounds of the present invention, while effective themselves, can be formulated or administered in the form of their pharmaceutically acceptable addition salts to increase stability, convenience of crystallization, increased solubility and similar properties.

Os sais de adição farmaceuticamente acei tãveis preferidos incluem sais obtidos com ácidos inorgânicos tais como os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfurico, nítrico, fosfórico e perclõrico; bem como ácidos orgânicos tais como os ácidos tartárico, cítrico, acético, suecínico, rnaleico, fumárico, e oxálico.Preferred pharmaceutically acceptable addition salts include salts obtained with inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric and perchloric acids; as well as organic acids such as tartaric, citric, acetic, succinic, maleic, fumaric, and oxalic acids.

Os compostos activos da presente invenção podem ser administrados oralmente, por exemplo, com um dilu ente inerte ou com um veículo alimentar. Eles podem ser introdu zidos em cápsulas de gelatina ou comprimidos. Para o objectivo de administração terapêutica oral, os compostos podem ser incor porados com excipientes e utilizados sob a forma de comprimidos, hóstias, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e produtos semelhantes. Estas composições devem conter pelo menos 0,5% do composto activo, mas podem convenientemente variar dependendo da forma particular e podem convenien temente ser de 4% a cerca de 75% do peso da unidade. A quantida de de composto presente nessa composição é tal que seja obtida uma dosagem adequada. As composições e formulações pretendidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma forma de unidade de dosagem contenha entre 1,0 e 300 mg do composto activo.The active compounds of the present invention can be administered orally, for example, with an inert diluent or with a food carrier. They can be placed in gelatin capsules or tablets. For the purpose of oral therapeutic administration, the compounds can be incorporated with excipients and used in the form of tablets, wafers, capsules, elixirs, suspensions, syrups, wafers, chewing gums and the like. These compositions must contain at least 0.5% of the active compound, but can conveniently vary depending on the particular shape and can conveniently be from 4% to about 75% of the weight of the unit. The amount of compound present in this composition is such that an adequate dosage is obtained. The intended compositions and formulations according to the present invention are prepared so that a unit dosage form contains between 1.0 and 300 mg of the active compound.

Os comprimidos, pilulas, cápsulas, hóstias e produtos semelhantes podem também conter os seguintes in gredientes: um ligante como por exemplo celulose microcristalina, goma tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente de desintegração tal como o ãcido algíni. TM co, Pnmogel , amido de milho e produtos semelhantes; um lubri. ficante tal como o estearato de magnésio ou Sterotex ; um des10Tablets, pills, capsules, wafers and similar products can also contain the following ingredients: a binder such as microcrystalline cellulose, gum tragacanth or gelatin; an excipient such as starch or lactose, a disintegrating agent such as alginic acid. TM co, Pnmogel, corn starch and similar products; a lubri. such as magnesium stearate or Sterotex; a des10

lizante tal como o dióxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como a sacarose ou a sacarina ou um agente aromatizante tal como a hortelã pimenta, salicilato de metilo, ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de desagem for uma cápsula, ela pode conter, para além dos materiais acima referidos, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter outras várias substâncias que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo revestimentos. Assim os comprimidos ou pílulas podem ser revestidos com açúcar, laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, para além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos conservantes, corantes e aromas. As substâncias utilizadas na preparação de várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades utilizadas.solvent such as colloidal silicon dioxide; and a sweetening agent such as sucrose or saccharin or a flavoring agent such as peppermint, methyl salicylate, or orange flavoring. When the form of the desage unit is a capsule, it may contain, in addition to the materials mentioned above, a liquid vehicle such as a fatty oil. Other dosage unit forms may contain various other substances which modify the physical form of the dosage unit, for example coatings. Thus tablets or pills can be coated with sugar, lacquer, or other enteric coating agents. A syrup may contain, in addition to the active compounds, sucrose as a sweetening agent and certain preservatives, dyes and flavors. The substances used in the preparation of various compositions must be pharmaceutically pure and non-toxic in the amounts used.

Para o objectivo de uma administração terapêutica parentérica, os compostos activos da invenção podem ser incorporados numa solução ou suspensão. Estas composições devem conter pelo menos 0,1% do composto acima referido, mas e_s ta proporção pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do seu peso.For the purpose of parenteral therapeutic administration, the active compounds of the invention can be incorporated into a solution or suspension. These compositions must contain at least 0.1% of the aforementioned compound, but this proportion can vary between 0.5 and about 30% by weight.

A quantidade de composto activo nestas composições é tal que se ja obtida uma dosagem adequada. As composições e formulações pretendidas de acordo com a presente invenção são preparadas de forma a que uma unidade de dosagem parentérica contenha entre 0,5 e 100 mg do composto activo.The amount of active compound in these compositions is such that a suitable dosage has already been obtained. The desired compositions and formulations according to the present invention are prepared so that a parenteral dosage unit contains between 0.5 and 100 mg of the active compound.

As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes; um diluente esterilizado tal como a ãgua para injecções, solução salina, óleos fixados, polietileno glicóis, propileno glicol ou outros solventes sintéticos; agentes antibacterianos tal como o álcool benzílico ou metil parãbens; antioxidantes tal como o ácido ascórbico ou o bissulfito de sódio; agentes quelantes tal como o ácido etileno diaminotetraacético; tampões tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade tal como o cloreto de sõdio ou a dextrose. A composição parentérica pode ser introduzida em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla feitos de vidro ou de plástico.Solutions or suspensions can also include the following components; a sterile diluent such as water for injections, saline, fixed oils, polyethylene glycols, propylene glycol or other synthetic solvents; antibacterial agents such as benzyl alcohol or methyl parabens; antioxidants such as ascorbic acid or sodium bisulfite; chelating agents such as ethylene diaminetetraacetic acid; buffers such as acetates, citrates or phosphates and agents for the adjustment of tonicity such as sodium chloride or dextrose. The parenteral composition can be filled in ampoules, disposable syringes or multiple dose vials made of glass or plastic.

Exemplos dos compostos da invenção são os a seguir referidos:Examples of the compounds of the invention are as follows:

5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;5-phenylmethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole;

1-(4-piridinilmetil)-lH-indol-5-ol;1- (4-pyridinylmethyl) -HH-indole-5-ol;

1- [1-(4-piridinil)butil]-ÍH-indole;1- [1- (4-pyridinyl) butyl] -H-indole;

1-(4-piridinilmetil)-lH-indole;1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole;

5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole;5-phenylmethoxy-1- [1- (4-pyridinylbutyl)] - 1H-indole;

1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol;1- [1- (4-pyridinylbutyl)] - 1H-indol-5-ol;

[1-(4-piridinilbutil)]-5-metoxi-lH-indole;[1- (4-pyridinylbutyl)] - 5-methoxy-1H-indole;

1-[1-(3-metoxi-4-piridinil)butil]-lH-indole;1- [1- (3-methoxy-4-pyridinyl) butyl] -1H-indole;

1-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-lH-indole;1- [1- (3-fluoro-4-pyridinyl) butyl] -1H-indole;

1-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-5-fenilmetoxi-lH-indole; 5-cloro-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;1- [1- (3-fluoro-4-pyridinyl) butyl] -5-phenylmethoxy-1H-indole; 5-chloro-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole;

5-metil-l-[1-(4-piridinil)butil]-lH-indole;5-methyl-1- [1- (4-pyridinyl) butyl] -1H-indole;

3-metil-5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole;3-methyl-5-phenylmethoxy-1- [1- (4-pyridinylbutyl)] - 1H-indole;

1-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-3-metil-5-fenilmetoxi-lH-indo le;1- [1- (3-fluoro-4-pyridinyl) butyl] -3-methyl-5-phenylmethoxy-1H-indole;

2.3- dihidro-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;2.3- dihydro-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole;

2.3- dihidro-l-[1-(4-piridinil)butil]-lH-indole;2.3- dihydro-1- [1- (4-pyridinyl) butyl] -1H-indole;

2.3- dihidro-5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole;2.3-dihydro-5-phenylmethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole;

2.3- dihidro-5-fluoro-1-[1-(4-piridinil)butil]-lH-indole;2.3-dihydro-5-fluoro-1- [1- (4-pyridinyl) butyl] -1H-indole;

2.3- dihidro-l-[1-(3-fluoro-4-piridinil)butil]-5-metoxi-lH-indole; e2.3- dihydro-1- [1- (3-fluoro-4-pyridinyl) butyl] -5-methoxy-1H-indole; and

2.3- dihidro-3-metil-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole.2.3-dihydro-3-methyl-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole.

Os seguintes exemplos são apresentados apenas para fins ilustrativos e não pretendem limitar a invenção aqui apresentada. Todas as temperaturas são dadas em graus Celsius (QC) a menos que se indique o contrário.The following examples are presented for illustrative purposes only and are not intended to limit the invention presented here. All temperatures are given in degrees Celsius (QC) unless otherwise noted.

EXEMPLO 1EXAMPLE 1

5-Fenilometoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole5-Phenylomethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole

A uma solução de 5-fenilometoxi-lH-indo le (22,6 g) em 130 ml de sulfóxido de dimetilo, foi adicionado hidróxido de potássio moído (18 g) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo, e em seguida foi adicionado em porções cloridrato de 4-clorometilpiridina (16,4 g) durante um períodoTo a solution of 5-phenylmethoxy-1H-indole (22.6 g) in 130 ml of dimethyl sulfoxide, ground potassium hydroxide (18 g) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was cooled with an ice bath, and then 4-chloromethylpyridine hydrochloride (16.4 g) was added portionwise over a period

de quinze minutos. Após agitação à temperatura ambiente durante 4 horas, a mistura foi deitada em dois litros de água e gelo e agitada durante dez minutos. 0 precipitado resultante foi recolhido, lavado com ãgua e com solução saturada de cloreto de sódio e seco em sulfato de magnésio anidro.fifteen minutes. After stirring at room temperature for 4 hours, the mixture was poured into two liters of water and ice and stirred for ten minutes. The resulting precipitate was collected, washed with water and saturated sodium chloride solution and dried over anhydrous magnesium sulfate.

Após filtração, a solução foi evaporada para se obter um sólido (~ 30 g) que foi triturado com éter, re colhido em seco para se obterem 27 g de um sólido, p.f. 123-125QC. Foi feita a eluição de uma amostra deste material numa coluna de gel de silica com acetato de etilo/diclorometano (1:2) por cromatografia líquida de alta pressão (CLAP). As frac ções pretendidas foram combinadas para se obter o 5-fenilometoxi-1-(4-piridinilmetil)-lH-indole, como sólido, p.f. 124-5QC. Análise:After filtration, the solution was evaporated to obtain a solid (~ 30 g) which was triturated with ether, collected in dry to obtain 27 g of a solid, mp 123-125 ° C. A sample of this material was eluted on a silica gel column with ethyl acetate / dichloromethane (1: 2) by high pressure liquid chromatography (HPLC). The desired fractions were combined to obtain 5-phenylmethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole, as a solid, m.p. 124-5 ° C. Analyze:

Calculada para C₂₁H₁₈N₂O: 80.23%C 5.77%H 8.91%NCalculated for C ₂₁ H ₁₈ N ₂ O: 80.23% C 5.77% H 8.91% N

Determinada: 79.92%C 5.41%H 8.79%NDetermined: 79.92% C 5.41% H 8.79% N

EXEMPLO 2EXAMPLE 2

1-(4-Piridinilmetii)-lH-indol-5-ol1- (4-Pyridinylmetii) -1H-indole-5-ol

A uma suspensão de 10% de Pd/C (1,5 g) em 50 ml de etanol num frasco de hidrogenação de Parr, foi adicionada uma suspensão de 5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-1H-indole em 200 ml de etanol. A mistura foi agitada a 50QC a uma pressão de hidrogénio de 345 KPa durante uma hora, em seguida arrefecida, filtrada, e o filtrado foi evaporado para se obter um sólido, 10 g, dec. a 178QC. Foi eluida uma amostra deste material numa coluna de gel de silica com 2% de metanol/diclorome tano por meio de CLAP. Foram combinadas as fracçóes pretendidas e evaporadas para se obterem 2,3 g de 1-(4-piridinilmetil)-1H-indol-5-ol, como um sólido, p.f. 185-1862C.To a suspension of 10% Pd / C (1.5 g) in 50 ml of ethanol in a Parr hydrogenation flask, a suspension of 5-phenylmethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole in 200 was added ml of ethanol. The mixture was stirred at 50 ° C under a hydrogen pressure of 345 KPa for one hour, then cooled, filtered, and the filtrate was evaporated to obtain a solid, 10 g, dec. at 178 ° C. A sample of this material was eluted on a silica gel column with 2% methanol / dichloromethane by means of CLAP. The desired fractions were combined and evaporated to obtain 2.3 g of 1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indol-5-ol, as a solid, m.p. 185-1862 ° C.

Análise:Analyze:

Calculada para ^ci4^Hi2^N2^O: 74.98%C 5.40%H 12.49%N Determinada: 74.76%C 5.46%H 12.34%NCalculated for ^c i4 ^H i2 ^N 2 ^O: 74.98% C 5.40% H 12.49% N Determined: 74.76% C 5.46% H 12.34% N

EXEMPLO 3EXAMPLE 3

1-(4-piridinilmetil)-lH-indole1- (4-pyridinylmethyl) -H-indole

A KOH (34 g) em 200 ml de SODM foi adicionado indole (20 g), em partes, e esta mistura foi agitada du rante 90 minutos à temperatura ambiente. Foi adicionado em porções o cloridrato de 4-clorometilpiridina (10 g), e a mistura foi agitada durante quatro horas à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida deitada em água e extraída com éter por qua tro vezes. As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com HCl 2N. A fase aquosa ácida foi em seguida tornada básica com NH^OH e extraída com éter por três vezes. As fases orgânicas fo ram combinadas e lavadas com NaCl e secas (MgSO^ anidro). Após filtração, o solvente foi evaporado para se obter um õleo (14,5 g), que foi eluido com uma mistura de 50% de acetato de etilo/ /diclorometano numa coluna de gel de sílica através de CLAP. As fracções pretendidas foram evaporadas para se obterem 10,5 g de 1-(4-piridinilmetil)-ΙΗ-indole, como sólido, p.f. 65-68QC. Análise:KOH (34 g) in 200 ml of SODM was added indole (20 g), in parts, and this mixture was stirred for 90 minutes at room temperature. 4-Chloromethylpyridine hydrochloride (10 g) was added in portions, and the mixture was stirred for four hours at room temperature. The mixture was then poured into water and extracted with ether four times. The organic phases were combined and washed with 2N HCl. The aqueous acidic phase was then made basic with NH ^OH and extracted with ether three times. The organic phases were combined and washed with NaCl and dried (anhydrous MgSO4). After filtration, the solvent was evaporated to obtain an oil (14.5 g), which was eluted with a 50% mixture of ethyl acetate / dichloromethane on a silica gel column via HPLC. The desired fractions were evaporated to obtain 10.5 g of 1- (4-pyridinylmethyl) -ΙΗ-indole, as a solid, m.p. 65-68 ° C. Analyze:

Calculada para ^ci₄ ^Hi2^N2^: 80.74%C 5.81%H 13.45%NCalculated for ^c i ₄ ^H i2 ^N 2 ^: 80.74% C 5.81% H 13.45% N

Determinada: 80.59%C 5.87%H 13.45%NFound: 80.59% C 5.87% H 13.45% N

EXEMPLO 4EXAMPLE 4

1- [1-(4-Piridinil)butilo]-lH-indole1- [1- (4-Pyridinyl) butyl] -1H-indole

A uma solução de 1-(4-piridinilmetil)-lH-indole (4,0 g) em 100 ml de THF (tetrahidrofurano) arrefeci do a -782C foi adicionado gota a gota n-butil-litio (7,6 ml), e a mistura foi agitada durante 45 minutos. Foi adicionado gota a gota 1-bromopropano (2,34 g) e a mistura foi agitada durante 3,5 horas, permitindo que a temperatura subisse para 0QC. A mis tura foi arrefecida com ãgua e extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com ãgua e seca (NaCl saturado, MgSO^ anidro). Após filtração, o solvente foi evaporado para se obter um óleo (3,8 g) que foi eluido com uma mistura de 50% de acetato de etilo/diclorometano numa coluna de gel de sílica através de CLAP. As fracções pretendidas foram evaporadas para se obte14 rem 2,65 g de 1-[1-(piridinil)butil]-lH-indole, como sólido, p.To a solution of 1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole (4.0 g) in 100 ml of THF (tetrahydrofuran) cooled to -78 ° C was added dropwise n-butyl lithium (7.6 ml) , and the mixture was stirred for 45 minutes. 1-Bromopropane (2.34 g) was added dropwise and the mixture was stirred for 3.5 hours, allowing the temperature to rise to 0 ° C. The mixture was cooled with water and extracted with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and dried (saturated NaCl, anhydrous MgSO4). After filtration, the solvent was evaporated to obtain an oil (3.8 g) which was eluted with a 50% ethyl acetate / dichloromethane mixture on a silica gel column via HPLC. The desired fractions were evaporated to obtain 2.65 g of 1- [1- (pyridinyl) butyl] -1H-indole, as a solid, e.g.

f. 91-94°C.f. 91-94 ° C.

Análise;Analyze;

Calculada para C₁₇H_lgN₂; 81.56%C 7.25%H 11.19%NCalculated for C ₁₇ H _lg N ₂ ; 81.56% C 7.25% H 11.19% N

Determinada; 81.66%C 7.32%H 11.22%NDetermined; 81.66% C 7.32% H 11.22% N

....

EXEMPLO 5EXAMPLE 5

Oxalato de 5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil]-lH-indole5-Phenylmethoxy-1- [1- (4-pyridinylbutyl] -1H-indole oxalate

A uma solução de 5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole (11,4 g) em 120 ml de tetrahldrofurano a -78ec, foi adicionado n-butil-lítio (solução 2,5 M em hexano, 14,4 ml) e a solução foi agitada a -78QC durante uma hora. Foi adicionado 1-bromopropano (30 ml) à solução e a mistura foi de_i xada aquecer para a temperatura ambiente num período de duas ho ras. A mistura foi deitada em 300 ml de ãgua, agitada durante cinco minutos e extraída por duas vezes com acetato de etilo. A fase organica foi lavada com agua e seca (solução saturada de NaCl, MgSO^ anidro). Após filtração, o solvente foi evaporado para se obter um óleo, (13,5 g) gue foi eluído numa coluna de gel de sílica com acetato de etilo/diclorometano (1:2) através de CLAP. As fracções pretendidas foram combinadas e evaporadas para se obterem 8,2 g de um óleo. Foi dissolvida uma alíquota dei 1,0 g desse óleo em 10 ml de metanol, e foi adicionada uma solu ção de ãcido oxálico (0,3 g) em 5 ml de metanol. A solução foi diluída com 150 ml de éter e o precipitado resultante foi recolhido e seco para se obterem 1,2 g de oxalato de 5-fenilmetoxi-1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole, p.f. 148-149°C.To a solution of 5-phenylmethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -1H-indole (11.4 g) in 120 ml of tetrahydro-furan at -78 ° C, n-butyl lithium (2.5 M solution in hexane, 14.4 ml) and the solution was stirred at -78 ° C for one hour. 1-Bromopropane (30 ml) was added to the solution and the mixture was allowed to warm to room temperature over a period of two hours. The mixture was poured into 300 ml of water, stirred for five minutes and extracted twice with ethyl acetate. The organic phase was washed with water and dried (saturated NaCl solution, anhydrous MgSO4). After filtration, the solvent was evaporated to obtain an oil, (13.5 g) which was eluted on a silica gel column with ethyl acetate / dichloromethane (1: 2) via HPLC. The desired fractions were combined and evaporated to obtain 8.2 g of an oil. An 1.0 g aliquot of that oil was dissolved in 10 ml of methanol, and a solution of oxalic acid (0.3 g) in 5 ml of methanol was added. The solution was diluted with 150 ml of ether and the resulting precipitate was collected and dried to obtain 1.2 g of 5-phenylmethoxy-1- [1- (4-pyridinylbutyl)] - 1H-indole oxalate, mp 148- 149 ° C.

Análise:Analyze:

Calculada para C₂₄H₂₄N₂O.C₂H₂O₄: 69.94%C 5.87%H 6.28%NCalculated for C ₂₄ H ₂₄ N ₂ OC ₂ H ₂ O ₄ : 69.94% C 5.87% H 6.28% N

Determinada: 70.09%C 5.83%H 6.22%NDetermined: 70.09% C 5.83% H 6.22% N

EXEMPLO 6EXAMPLE 6

1-[1-(4-Piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol1- [1- (4-Pyridinylbutyl)] - 1H-indole-5-ol

A uma suspensão de 1,0 g de 10% de Pd/C em 50 ml de etanol, foi adicionada uma solução de 5-fenilmetoxi^ -1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indole (7,2 g) em 200 ml de etanol. Após agitação a 345 KPa de hidrogénio a 506C durante uma hora, a mistura foi filtrada, e em seguida evaporada para se obter um sólido, que foi triturado com hexanos para se obterem 5,0 g de 1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol, p.f. 73-75QC.To a suspension of 1.0 g of 10% Pd / C in 50 ml of ethanol, a solution of 5-phenylmethoxy ^ -1- [1- (4-pyridinylbutyl)] - 1H-indole (7.2 g) in 200 ml of ethanol. After stirring at 345 KPa of hydrogen at 50 ° C for one hour, the mixture was filtered, and then evaporated to obtain a solid, which was triturated with hexanes to obtain 5.0 g of 1- [1- (4-pyridinylbutyl) )] - 1H-indole-5-ol, mp 73-75 ° C.

Análise;Analyze;

Calculada para: CgyHgg^O: 76.66%C 6.81%H 10.52%N Determinada: 76.235C 6.86%H 10.13%NCalculated for: CgyHgg ^ O: 76.66% C 6.81% H 10.52% N Determined: 76.235C 6.86% H 10.13% N

Claims (1)

REIVINDICAÇÕES - lã Processo para a preparação de um compo£ to com a fórmula:- wool Process for preparing a composition with the formula: na qualin which Rg é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior, alceni lo inferior ou alcinilo inferior,Rg is hydrogen, lower alkyl, lower arylalkyl, lower alkenyl or lower alkynyl, R₂ é hidrogénio, alquilo inferior, alcenilo inferior, formilo ou ciano,R ₂ is hydrogen, lower alkyl, lower alkenyl, formyl or cyano, X é hidrogénio, halogêneo, nitro, amino, alquilo inferior, alcoxi inferior ou hidroxi,X is hydrogen, halogen, nitro, amino, lower alkyl, lower alkoxy or hydroxy, Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, arilalcoxi inferior, hidroxi, halogéneo, nitro ou amino, e dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e, quando aplicável, dos seus isómeros geométricos e ópticos e suas misturas racêmicas, caracterizado por:Y is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower arylalkoxy, hydroxy, halogen, nitro or amino, and their pharmaceutically acceptable acid addition salts and, where applicable, their geometric and optical isomers and racemic mixtures, characterized by: fazer-se reagir um composto com a fórmula:cause a compound to react with the formula: H na qual Y é hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, aril. alcóxi inferior, hidroxi, halogéneo, nitro ou amino, com um cloridrato de haloalquilpiridina com a fórmula:H in which Y is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, aryl. lower alkoxy, hydroxy, halogen, nitro or amino, with a haloalkylpyridine hydrochloride with the formula: XX HalHal I .HC1 na presença de uma base e de um solvente adequado.I .HC1 in the presence of a suitable base and solvent. - 2a Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher a base de entre hidróxido de potássio e idreto de sódio.Process according to claim 1, characterized in that the base is chosen from potassium hydroxide and sodium idecto. _ ₃a __ ₃ to _ Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se escolher o solvente de entre sulfóxido de dimetilo e dimetilformamida.Process according to claim 1, characterized in that the solvent is chosen from dimethyl sulfoxide and dimethylformamide. 4â4th Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter um composto em que Y é arilalcoxi inferior.Process according to claim 1, characterized in that a compound is obtained in which Y is lower arylalkoxy. - 5ã -- 5th - 1, caracterizado por1, characterized by Processo de acordo com a reivindicação se obter um composto em que Y é hidroxi.Process according to claim to obtain a compound in which Y is hydroxy. - 6ã Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obterem nomeadamente os seguintes compostos :Process according to claim 1, characterized in that the following compounds are obtained in particular: 5-fenilmetoxi-l-(4-piridinilmetil)-lH-indole, 1-(4-piridinilmetil) -lH-indol-5-ol , 1-(4-piridinilmetil)-lH-indole, l-[l-(4-piridinil)butil]-lH-indole, 5-fenilmetoxi-l-[1-(4-piridinilbutil)} -IH-indole e 1-[1-(4-piridinilbutil)]-lH-indol-5-ol.5-phenylmethoxy-1- (4-pyridinylmethyl) -H-indole, 1- (4-pyridinylmethyl) -HH-indol-5-ol, 1- (4-pyridinylmethyl) -HH-indole, l- [l- ( 4-pyridinyl) butyl] -1H-indole, 5-phenylmethoxy-l- [1- (4-pyridinylbutyl)} -IH-indole and 1- [1- (4-pyridinylbutyl)] - 1H-indol-5-ol . A requerente reivindica a prioridade do pedido de patente norte-americano apresentado em 13 de Agosto de 1990, sob o número de série 566.725.The applicant claims the priority of the US patent application filed on August 13, 1990, under serial number 566,725.