PT98080B

PT98080B - Processo para a preparacao de sistemas bioceramicos compreendendo hidroxiapatite e pelo menos um vidro bioactico, uma ceramica de vidro bioactivo ou uma ceramica bioactiva para a libertacao de compostos bioactivos

Info

Publication number: PT98080B
Application number: PT98080A
Authority: PT
Inventors: Harry Gosta Jalonen; Kauko Oiva Antero Kurkela; Antti Uuno Uolevi Yli-Urpo
Original assignee: Orion Yhtymae Oy
Priority date: 1990-06-25
Filing date: 1991-06-24
Publication date: 1998-11-30
Also published as: EP0536179B1; IE912191A1; FI925845A0; ATE161737T1; GB9014052D0; SK377792A3; GB2245559A; PL166849B1; JPH05507867A; FI925845A; NZ238675A; PT98080A; US5762950A; DE69128621D1; AU8082391A; HUT64214A; DE69128621T2; WO1992000109A1; KR930700166A; AU652945B2

Description

1*

ORION-ΥΗΤΥΜΑ ΟΥ

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SISTEMAS BIOCERÃMICOS PARA LIBERTAÇÃO DE COMPOSTOS BIOACTIVOS

A presente invenção diz respeito a sistemas biocerâmicos para a libertação controlada de compostos bioactivos, tais como medicamentos, proteínas, hormonas, etc.. Os sistemas biocerâmicos são total ou parcialmente constituídos por uma associação de um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo ou uma cerâmica bioactiva e hidroxiapatite. Além da hidroxiapatite, o sistema pode conter um ou mais outros compostos de fosfato de cálcio, tais como renanite ou fosfato de tricálcio. Estes sistemas podem também conter uma matriz.

vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactiva e cerâmica bioactiva constituem uma mistura ternária de SiO₂, Na₂O e CaO, que se sinteriza para dar vidro, cerâmica de vidro ou cerâmica.

A mistura ternária bioactiva incluí-se na região bioactiva ilustrada na Figura 1. Os componentes SiO₂, Na₂O e CaO formam a base do vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica ‘ bioactiva. A mistura pode conter ainda outros componentes, tais como Ρ₂0^, ^Α^2θ3 ^{ou Β}2θ3 ^ou óxidos metálicos ou não metálicos. 0 vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactiva ou a cerâmica bioactiva reagem com a água ou com o fluido dos tecidos mediante formação de uma camada reactiva rica em sílica e de uma

-2camada rica em cálcio e, se estiver presente, fósforo. Esta reacção não provoca irritação dos tecidos nos quais se implanta o sistema biocerâmico, de modo que não se verifica qualquer reacção de inflamação. 0 vidro bioactivo ê amorfo, a cerâmica de vidro bioactiva tem partículas cristalinas ou partículas de cerâmica no vidro amorfo e a cerâmica bioactiva é cristalina.

São já conhecidas biocerâmicas que são constituídas por composições vítreas totalmente solúveis na água, por exemplo para implantes e composições orais para libertação de compostos activos com uma velocidade controlada (patente de invenção europeia n^a 147 932). Por outro lado, têm sido utilizados implantes feitos de hidroxiapatite para libertação de substâncias activas (patente de invenção japonesa n² 1 01 1 45/1984). Verificou-se que os tecidos musculares se ligam firmemente à hidroxiapatite por meio do tecido fibroso e que estes aderem firmemente um ao outro (S. Negami et al., Abstract World Congress of High Tech Ceramics., Milão, 1986). Isto significa que os implantes de hidroxiapatite não desaparecem dos tecidos moles. O sistema biocerâmico de acordo com a presente invenção reabsorve completamente e desaparece do tecido mole.

Descobriu-se agora que mediante associação da hidroxiapatite ao vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactiva, ou cerâmi✓ ca bioactiva, cuja actividade pode ser regulada, obtem-se um sistema biocerâmico cuja velocidade de reabsorção é regulável e é

-3diferente da velocidade de reabsorção do componente de vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva.

Nestas condiçoes, a presente invenção proporciona sistemas biocerâmicos para a libertação de um composto bioactivo que sao constituídos por hidroxiapatite e vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva.

Quando se associa a hidroxiapatite ao vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva, inicia-se uma reacção de interfase e formam-se interfases reactivas. A reacção de interfase é activada pelas temperaturas elevadas utilizadas durante a sinterização ou pelos electrólitos, por exemplo a água utilizada quando se preparam comprimidos por compressão à temperatura ambiente. As interfases reactivas podem ser reguladas, por exemplo, modificando a quantidade de hidroxiapatite. As interfases reactivas não se formam se não se efectuar a associação referida antes, porque; so os sistemas biocerâmicos de interfases de acordo com a presente invenção apresentam as propriedades únicas referidas antes.

sistema biocerâmico pode também conter um ou mais outros compostos de fosfato de cálcio, tais como renanite ou fosfato de tricálcio.

Os sistemas biocerâmicos podem também ser constituídos

-4total ou parcialmente por uma associação de hidroxiapatite e doi ou mais elementos escolhidos no grupo formado por vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo e cerâmica bioactiva.

efeito da hidroxiapatite e, portanto, o efeito da interfase, depende do valor do pH do fluido circundante. Para valores de pH baixos, geralmente um aumento da quantidade de hidro xiapatite no sistema biocerâmico provoca um aumento da velocidade de reabsorção. Em especial, aumentando a quantidade de hidroxiapatite desde cerca de 10% até cerca de 70% no sistema biocerâmico preparado mediante compressão, aumenta-se a velocidade de reabsorção, a pH 1,2, e no sistema biocerâmico preparado mediante sinterização aumentando a quantidade de hidroxiapatite desde cerca de 30% até cerca de 70% aumenta ã velocidade de reabsorção a pH 1,2. Para valores de pH elevados o efeito é o seguinte: pri meiro, o aumento das quantidades de hidroxiapatite no sistema biocerâmico provoca uma diminuição da velocidade de reabsorção, mas, em seguida, aumentando as quantidades de hidroxiapatite aumenta também a velocidade de reabsorção. Existe uma quantidade de hidroxiapatite para a qual a velocidade de reabsorção ê mínima. Pode estimar-se qúe a velocidade de reabsorção do sistema biocerâmico, constituído por vidro bioactivo, hidroxiapatite e água como matriz, preparado mediante compressão ou sinterização, atinge o valor mínimo quando a quantidade de hidroxiapatite no sistema está compreendida entre cerca de 10% e cerca de 50%. A região na qual se consegue a velocidade mínima de reabsorção de-5pende, por exemplo, da temperatura utilizada para a sinterização do número de poros do sistema, da matriz e da natureza do compos to bioactivo.

As composições farmacêuticas para administração oral decompõem-se a valores de pH variáveis (pH~1-7,5); as preparações, tais como os implantes, decompõe-se num meio: de pH aproximadamente neutro. A associação de hidroxiapatite com vidro bioactivo cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva pode ser utizada para obter preparações orais, que reabsorvem mais rapidamen te no estômago do que o vidro bioactivo, a cerâmica de vidro bioactivo ou a cerâmica bioactiva quando utilizados isoladamente. A associação da hidroxiapatite com vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva proporciona um implante que reabsorve mais lentamente ou mais rapidamente do que o vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactil va quando utilizados sozinhos.

material que constitui a matriz que pode ser utilizado no sistema biocerâmico pode ser a água, o vidro de água ou qualquer polímero não tóxico ou um composto semelhante. 0 polímero pode ser um polímero natural, tal como a gelatina, ou um polímero sintético, tal como ácido poliacrílico, ácido polimaleico,

Os sistemas biocerâmicos podem conter um ou mais compos ácido poliláctico, ácido politartárico ou ácido poliglicólico.

-6a* tos bioactivos. Os compostos bioactivos que podem ser libertados utilizando os sistemas biocerâmicos podem ser , por exemplo, medicamentos, proteínas ou hormonas. Os compostos bioactivos apropriados podem ser, por exemplo, um anti-infeccioso (por exemplo, um agente antibiótico ou antiviral), um analgésico ou uma associaçao analgésica, um agente anoréxico, anti-helmíntico, parasiticida, antiartrítico, antiasmático, anticonvulsivante, anti-depressivo, anti-diabético, anti-diarreico, anti-histamínico, anti-inflamatório, uma composição anti-enxaqueca, um agente anti-náuseaj.-anti-neuplásico, anti-cancro (nomeadamente metotrexato), anti-prurítico, anti-psicótico, anti-pirético, anti-espas módico, anti-colinêrgico, simpatomimêtico, um derivado da xantina, uma composição cardiovascular, um anti-arrítmico, um anti-hipertensivo, um diurético, um vaso dilatador, um fármaco com acção sobre o sistema nervoso central (SNC), tal como um fármaco anti-parkinsonismo (nomeadamente selegilina), uma composição para a tosse ou resfriados, um agente descongestionante, estradiol ou outro esteróide, um agente contraceptivo, um agente profiláctico, um fármaco hipnótico, imunossupressor, relaxante muscular, parassimpatolítico, psicoestimulante, sedativo (nomeadamente antipamezòle), tranquilizante ou.de disfunção cognitiva.

Os compostos bioactivos apropriados para libertação pelos sistemas biocerâmicos podem ser também nutrientes, fertilizantes, herbicidas, insecticidas, feromonas, moluscidas, larvicidas,: nematocidas, fungicidas, algicidas, limicidas ou rodenticidas. Estes sistemas podem ser utilizados para libertar compostos que

-Ί sejam instáveis ou fracamente solúveis em simples soluções aquosas. Os compostos que se pretende administrar apenas a uma área restrita podem ser também libertados com o auxílio do sistema biocerâmico, de preferência sob a forma de um implante. 0 sistema pode ser concebido para permitir uma libertação lenta do composto.

A superfície do sistema biocerâmico reage instantaneamen te com o seu ambiente no tecido vivo, fluido tecidular ou na solução aquosa, o que leva à reabsorção cujo tempo depende da composição. A reabsorção pode ser regulada modificando a relação entre a hidroxiapatite e o vidro bioactivo, a cerâmica de vidro bioactivo ou a cerâmica bioactiva e, se estiver presente, o(s) outro(s) composto(s) de fosfato de cálcio e a matriz. A libertação de substância bioactiva a partir do sistema biocerâmico pode ser rigorosamente controlada com base no fenómeno anteriormente descrito. Por exemplo, modificando a quantidade de hidroxiapatite no sistema biocerâmico, pode regular-se o tempo durante o qual se dá a libertação do composto bioactivo, do modo desejado, o que depende das condições do meio ambiente, do método de preparação do sistema biocerâmico, da composição do sistema biocerâmico e da natureza do composto bioactivo.

sistema biocerâmico que inclui um composto bioactivo pode ser administrado a um ser humano ou a um animal por via oral, mediante colocação de um implante no tecido de vários mo-8dos ou pode actuar libertando um composto bioactivo através de uma membrana mucosa. 0 sistema biocerâmico pode ser utilizado de várias formas, tais como monolitos, sistemas multipartículas, sistemas semelhantes a fios microcristalinos, sistemas fibrosos, comprimidos, pílulas, grânulos, supositórios ou suspensões. 0 sistema biocerâmico pode ser ligado, por exemplo, a um dente; po de também ser implantado ou ligado a um tecido vegetal.

A estrutura do sistema biocerâmico pode ser formada por uma camada única ou um sistema de camadas múltiplas, um material homogéneo ou uma associaçao de partículas de tipo e/ou tamanhos diferentes. 0 sistema biocerâmico pode também ser revestido por uma matriz.

Deve administrar-se o sistema biocerâmico contendo o com posto bioactivo a um paciente em uma quantidade suficiente para libertar a quantidade pretendida de composto bioactivo num inter valo de tempo determinado ou com uma velocidade determinada. Pode calcular-se a dose pretendida por uma técnica clínica convencional e preparar-se o sistema biocerâmico que liberte a dose pretendida sob as condições ambientes qúe derivam da sua administração ao paciente.

sistema biocerâmico pode ser preparado misturando vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva triturados e peneirados, hidroxiapatite e, se for caso disso,

-9uma matriz e comprimindo, por exemplo, mediante formação de um comprimido com o auxílio de um molde. 0 composto bioactivo pode ser associado aos componentes do sistema biocerâmico antes da moldação ou pode impregnar-se o composto bioactivo no comprimido após a moldação. 0 sistema biocerâmico pode também ser preparado mediante sinterização de uma associação de vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva, hidroxiapatite e eventualmente uma pequena quantidade de matriz, por exemplo, água. 0 sistema biocerâmico preparado mediante sinterização é em seguida impregnado com um composto bioactivo. Nos exemplos utilizados para-ilustrar a presente invenção, o vidro bioactivo utilizado para a preparação da amostra ê triturado num moinho de bolas e peneirado. Utiliza-se a fracção com menos de 53 micra. 0 vidro bioactivo utilizado nos exemplos é uma mistura de SiOg (52,7% em peso), Na20 (20,75% em peso), CaO (15,60% em peso), ^em P®so), A^O^ (θ,θ% em peso) e ^B2°3 (3,3% em peso) com excepção da Experiência 7 onde o vidro bioactivo ê uma mistura de SiC^ (55,26% molar), (26,21% molar), CaO (12,01% molar), ^Β2θ5 (2,4% molar), A^O^ (1,24% molar) e ^B2°3 (2,9% molar). A hidroxiapatite utilizada é um produto especialmente sintetizado e puro. Utiliza-se a fracçao com menos de 100 micra. O vidro de água utilizado é do grau técnico normal. Utiliza-se gelatina como matriz quer sob a forma de um pó seco quer sob a forma de um gel.

Para a preparação das amostras utilizaram-se dois meto-1 0dos diferentes de preparação de comprimidos, dependendo da consistência e do grau de humidade da mistura. Comprimiram-se as misturas mais sólidas sob a forma de comprimidos numa prensa nor malmente utilizada para a preparação de comprimidos para análise de infravermelho. O teor de composto bioactivo é de 1% em peso. Mantêm-se os comprimidos sob uma pressão constante na prensa durante um minuto.

Podem também utilizar-se dois métodos diferentes para a preparação de amostras contendo gelatina. O primeiro método consiste em misturar os componentes sólidos com gelatina sólida seguido de humedecimento desta mistura numa prensa para comprimidos com algumas gotas de água. Este método dá bons comprimidos sólidos. No segundo método mistura-se a gelatina com água para formar uma solução a 2%. Deixa-se dissolver a gelatina mantendo a mistura em repouso durante uma noite. Em seguida, utiliza-se esta solução como matriz quando se comprimem os comprimidos. Pode também utilizar-se um método de extrusão.

As amostras que forem demasiado líquidas para comprimir serão moldadas utilizando Uma placa de borracha de silício com orifícios cilíndricos. Espalha-se a mistura no molde. Deixam-se endurecer os comprimidos antes de se removerem do molde. Os comprimidos preparados por esta técnica têm tamanhos um pouco diferentes. Visto que o teor de composto bioactivo ê constante, a quantidade exacta de composto bioactivo pode ser calculada para

-11cada comprimido a partir do seu peso total.

As amostras sinterizadas são primeiro comprimidas, com excepção da Experiência 7 em que as amostras não sao comprimidas antes da sinterização. A sinterização é efectuada à temperatura de 650°C durante 10 minutos (na Experiência 7 durante 3 minutos à temperatura de 930°C e 6 minutos a uma temperatura superior a 730°C).

Os métodos descritos antes para a preparação das amostras não são restritivos.

Em seguida, apresentam-se experiências que ilustram a presente invenção. Todas as experiências, com excepção da Experiência 7, são efectuadas â temperatura ambiente.

Analisam-se as amostras por cromatografia em fase líquida num aparelho Hewlett-Packard 1081 B.

Experiência 1

Como se vê no Quadro 1 o aumento da quantidade de hidroxiapatite diminui a quantidade libertada de cloridrato de selegilina, mantendo o tempo constante. A experiência foi efectuada em tampão de fosfato de pH 7,4 (USP). Cada comprimido contém mg de cloridrato de selegilina, tendo-se obtido os comprimidos por compressão. Efectua-se a dissolução sacudindo manualmente durante alguns segundos·uma vez por dia.

Quadro 1. Quantidade de cloridrato de selegilina libertada a par tir da quantidade total (%) em 15 dias quando varia a proporção de hidroxiapatite (HA).

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	% de gelatina	% de selegilina libertadc
1	88	10	2	59
2	68	30	2	37
3	28	70	2	16

Experiência 2.

Na Figura 2 representa-se a dissolução do cloridrato de selegilina em função do tempo num tampão de fosfato de pH 7,4 (USP). Mistura-se pó de cloridrato de selegilina com os componentes do sistema biocerâmico antes de comprimir. Cada comprimido contem cerca de 18 mg de cloridrato de selegilina. Os componentes do sistema indicam-se no Quadro 2. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 1.

Quadro 2

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	h₂o
1	100	0	2-4 gotas
2	95	5	2-4 gotas
3	90	10	2-4 gotas
4	50	50	2-4 gotas

Experiência 3.

Na Figura 3 representa-se a dissolução do cloridrato de selegilina em função do tempo, a pH 1,2 (ácido clorídrico 0,1 M) . Comprimem-se os comprimidos, indicando-se a composição do sistema biocerâmico no Quadro 3. Cada comprimido contem cerca de 15 mg de cloridrato de selegilina. Efectua-se a dissolução sacudindo num agitador linear com uma velocidade de 110/minuto.

Quadro 3

Nó.	% de vidro bioactivo	% de HA	% de gelatina	V
1	88	10	2	2-4 gotas
2	68	30	2	2-4 gotas
3	28	70	2	2-4 gotas

Experiência 4.

Na Figura 4 representa-se a dissolução do cloridrato de selegilina em função do tempo, a pH 1,2 (ácido clorídrico 0,1 M).

Preparam-se os comprimidos mediante moldação indicando-se os componentes do sistema biocerâmico no Quadro 4. Cada comprimido contem cerca de 15 mg de cloridrato de selegilina. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 3.

Quadro 4

-1 4-

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	% de vidro de água
1	80	10	10
2	20	70	10

Experiência 5.

Na Figura 5 representa-se a dissolução de nifedipina em função do tempo, a pH 1,2 (ácido clorídrico 0,1 M). Preparam-se os comprimidos mediante compressão, indicando-se os componentes do sistema biocerâmico no Quadro 5. Cada comprimido contem cerca de 5 mg de nifedipina. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 3.

Quadro 5

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	% de gelatina
1	88	10	2
2	28	70	2

-15Experiência 6.

Na Figura 6 representa-se a dissolução de nifedipina em função do tempo, a pH 1,2 (ácido clorídrico 0,1 M). Preparam-se os comprimidos por moldação, indicando-se os componentes do sistema biocerâmico no Quadro 6. Cada comprimido contém cerca de 4 mg de nifedipina. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 3.

Quadro 6

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	% de vidro de água
1	80	10	10
2	20	70	10

Experiência 7.

Na Figura 7 representa-se a dissolução de metotrexato em função do tempo, em água. Sinteriza-se o sistema biocerâmico constituído por 50% de vidro bioactivo e 50% de hidroxiapatite, à temperatura de 930°C durante 3 minutos e a uma temperatura su. o perior a 730 C durante 6 minutos e depois efectua-se a impregnaçao com solução de metotrexato. 0 comprimido contem cerca de 10 mg de metotrexato. Efectua-se a dissolução pelo método de dis solução dentro de um cesto de acordo com a USP (50 rpm, 37°C).

-16Experiência 8.

Na Figura 8 representa-se a dissolução de cloridrato de selegilina em função do tempo, a pH 1,2 (ácido clorídrico 0,1 M) Comprimem-se os comprimidos e em seguida sinterizam-se. Efectua-se a impregnação dos comprimidos com solução de cloridrato de selegilina de modo que cada comprimido contenha cerca de 20 mg de composto activo. No Quadro 7 indicam-se os componentes do sis tema biocerâmico. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 3.

Quadro 7

No.	% de vidro bioactivo	% de HA
1	0	100
2	30	70
3	50	50
4	70	30
5	90	10
6	95	5
7	1 00	0

Experiência 9.

Na Figura 9 representa-se a dissolução de cloridrato de selegilina em função do tempo, em tampão de fosfato de pH 7,4 (USP). Comprimem-se os comprimidos e em seguida sinterizam-se.

Efectua-se a impregnação dos comprimidos com solução de cloridra

-1 7to de selegilina de modo que cada comprimido contenha cerca de 20 mg de composto activo. No Quadro 8 indicam-se os componentes do sistema biocerâmico. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência.1.

Quadro 8

No.	% de vidro bioactivo	% de HA
1	0	100
2	30	70
3	50	50
4	70	30
5	90	10
6	95	5
7	100	0

Experiência 10.

Na Figura 10 representa-se a dissolução de cloridrato de selegilina em função do tempo, a pH 1,2 (ácido clorídrico 0,1 M) Mistura-se pó de cloridrato de selegilina com os componentes do sistema biocerâmico antes de comprimir. Cada comprimido contem cerca de 20 mg de cloridrato de selegilina. No Quadro 9 indicam-se os componentes do sistema. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 3.

Quadro 9

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	H₂°
1	0	100	2-4 gotas
2	30	70	2-4 gotas
3	50	50	2-4 gotas
4	90	10	2-4 gotas
5	95	5	2-4 gotas
6	100	0	2-4 gotas

Experiência 11.

Na Figura 11 representa-se a dissolução de cloridrato de selegilina em função do tempo, em tampão de fosfato de pH 7,4 (USP). Mistura-se pó de cloridrato de selegilina com os componentes do sistema biocerâmico antes de comprimir. Cada comprimido contem cerca de 20 mg de cloridrato de selegilina. No Quadro 10 indicam-se os componentes do sistema. Efectua-se a dissolução do modo descrito na Experiência 1.

Quadro 10

No.	% de vidro bioactivo	% de HA	^H2°
1	0	1 00	2-4 gotas
2	30	70	2-4 gotas
3	50	50	2-4 gotas
4	90	10	2-4 gotas
5	95	5	2-4 gotas
6	100	0	2-4 gotas

-1 9Experiência 12.

Ensaiou-se a libertação de atipamezole de um sistema hiocerâmico in vivo utilizando dois ratos Sprague-Dawley. Prepararam-se dois comprimidos, um para cada animal. Os comprimidos eram constituídos por 90 % de vidro bioactivo, 10% de hidroxiapatite e 2 a 4 gotas de água, sendo primeiro comprimidos e depois sinterizados à temperatura de 650°C durante 10 minutos. Efectuou-se primeiro a esterilização dos dois comprimidos com ar quente/seco (140°C, 3 horas) e depois efectuou-se a impregnação dos comprimidos com solução de atipamezole tritiado, de modo que a radioactividade em cada comprimido fosse igual a cerca de 35,6yiCu. Implantaram-se os comprimidos por via subcutânea no dorso dos ratos. Recolheu-se a urina dos ratos durante 44 dias e mediu-se a radioactividade do atipamezole tritiado, utilizando um contador de cintilação em fase líquida. Na Figura 12 representa-se a radioactividade total da quantidade cumulativa de atipamezole na urina em função do tempo.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. - Processo para a preparação de sistemas biocerâ micos para a libertação de compostos bioactivos, caracterizado pelo facto de se sinterizar (i) cerca de 1Z a cerca de 99% de hidroxiapatite e (ii) desde cerca de 1% até cerca de 99% de pelo menos um componente do grupo constituído por um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo e uma cerâmica bioactiva; e opcionalmente até cerca de 20Z de uma matriz.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac terizado pelo facto de se sinterizar (i) cerca de 5Z a cerca de 70% de hidroxiapatite e (ii) cerca de 20Z a cerca de 95% de. pelo menos um componente do grupo constituído por um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo ou uma cerâmica bioactiva; e opcionalmente até cerca de 10Z de uma matriz.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de o sistema ser constituído por hidroxiapatite, vidro bioactivo, cerâmica de vidro bioactivo ou cerâmica bioactiva, e uma matriz.
4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, ca-21racterizado pelo facto de a matriz ser gelatina e/ou ãgua.
5, - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de a matriz ser vidro solúvel.
6, - Processo para a preparação de sistemas biocerâ micos, caracterizado pelo facto de se submeter a uma operação de compressão uma combinação de cerca de 12 a cerca de 992 de hidroxiapatite, cerca de 12 a cerca de 992 de pelo menos um com ponente escolhido entre um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo e uma cerâmica bioactiva; e opcionalemnte até cerca de 202 de uma matriz e de se sinterizar depois a combinação comprimida.
7. - Processo de acordo com a reivindicação 6, carac terizado pelo facto de se submeter a uma operação de compressão uma combinação de cerca de 52 a cerca de 702 de hidroxiapatite, cerca de 202 a cerca de 952 de pelo menos um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo e uma cerâmica bioactiva, e opcionalmente até cerca de 102 de uma matriz, e de se sinterizar depois a combinação comprimida.
8. - Processo de acordo com uma qualquer das reivin dicações anteriores, caracterizado pelo facto de o sistema com preender também um ou mais compostos de fosfato de cálcio dife rentes da hidroxiapatite.
9.- Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado pelo facto de se impregnar um sistema biocerâmico, preparado pelo processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 8, com pelo menos um composto bioactivo.
10. - Processo para a preparação de composições far macêuticos, caracterizado pelo facto de se misturar pelo menos um composto bioactivo, cerca de 1Z a cerca de 99% de hidroxiapatite, desde cerca de 1Z a cerca de 99Z de pelo menos um componente escolhido entre um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo e uma cerâmica bioactiva; e opcionalmente até cerca de 20Z de uma matriz e de se submeter a esta combinação a uma operação de uma compressão ou de moldação.
11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, ca racterizado pelo facto de se combinar pelo menos um composto bioactivo, cerca de 5Z a cerca de 70% de hidroxiapatite, cerca de 20Z a cerca de 95Z de pelo menos um componente escolhido entre um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo e uma cerâmica bioactiva; e opcionalmente até cerca de 10Z de uma matriz e de se submeter a combinação resultante a uma operação de compressão ou de moldação.
12. - Processo de acordo com as reivindicações 9 a 11, caracterizado pelo facto de o composto bioactivo ser um medicamento, uma proteína ou uma hormona.
13. - Processo de acordo com as reivindicações 9 a 11, carcaterizado pelo facto de o composto bioactivo ser um anti-infeccioso (por exemplo, um agente antibiótico ou anti-vi ral), um analgésico ou uma associação analgésica, um agente anoréxico, anti-helmíntico, parasiticida, antiartrítico, antiasmático, anticonvulsivamente, antidepressivo, antidiabéti^ co, antidiarreíco, anti-histamínico, anti-inflamatório, uma composição antienxaqueca, um agente antináusea, antineoplásico, anticancro, antiprurítico, antipsicótico, antipirético, antiespasmódico, anticolinérgico, simpatomimético, um derivado da xantina, uma composição cardiovascular, um antiarrítmico, um anti-hipertensivo, um diurético, um vasodilatador, um fárma. co com acção sobre o sistema nervoso central (SNC), tal como um fármaco anti-parkinsonismo, uma composição para a tosse ou resfriados, um agente descongestionante, estradiol ou outro esteróide, um agente contraceptivo, um agente profiláctico, um fármaco hipnótico, imunossupressor, relaxante muscular, parassimpatolítico, psicoestimulante, sedativo, tranquilizante ou de disfunção cognitiva.
14.- Processo de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo facto de o medicamento ser selegilina.
15. - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca racterizado pelo facto de o medicamento ser o metotrexato.
16. - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca racterizado pelo facto de o medicamento ser nifedipina.
17. - Processo de acordo com a reivindicação 12, ca racterizado pelo facto de o medicamento ser o atipamezole.
18. - Processo para a preparação de monolitos, sistemas multipartí cuias , sistemas semelhantes a fios monocristalinos, sistemas fibrosos, comprimidos, pílulas, supositórios, grânulos ou suspensões, caracterizado pelo facto de se submeter um sistema biocerâmico ou uma composição farmacêutica obti dos pelo processo de acordo com uma qualquer das reividnicações 1 a 17, a operações de compressão, formação de grânulos, etc., apropriadas.

Lisboa, 15 de Abril de 1992 « Agente Oficial da Propriedade industria»

-25RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE SISTEMAS BIOCERÂMICOS COMPREENDENDO HIDROXIAPATITE E PELO MENOS UM VIDRO BIOACTIVO, UMA CERÂMICA DE VIDRO BIOACTIVO OU UMA CERÂMICA BIOACTIVA PARA A

LIBERTAÇÃO DE COMPOSTOS BIOACTIVOS

Descreve-se um processo para a preparação de sistemas biocerâmicos para libertação de compostos bioactivos, que consijs te em sinterizar (i) hidroxiapatite e (ii) pelo menos um componente do grupo constituído por um vidro bioactivo, uma cerâmica de vidro bioactivo e uma cerâmica bioactiva; e opcionalmente uma matriz.

Aplicação no domínio farmacêutico.

Lisboa, 15 de Abril de 1992 <, Agente Oficial da Preprie^ge insufsu^.

FIGURA 1