PT97807A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo um inibidor da enzima de conversao da angiotensina utilizadas para prevenir a manisfestacao de reetenose apos angioplastia - Google Patents

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“PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO UM INIBIDOR DA ENZIMA DE CONVERSÃO DA ANGIOTENSINA UTILIZADAS PARA PREVENIR A MANIFESTAÇÃO DE REESTENOSE APÓS ANGIOPLASTIA" A presente invenção diz respeito a um método para prevenir a manifestação de reestenose após angiopiastia mediante a administração de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina (ACE), de preferência um inibidor da ACE contendo fósforo. A angiopiastia translumina! percutânea (PTA), designada na presente invenção por angiopiastia e definida como um qualquer método transluminai percutâneo de redução de uma estenose, no interior de um vaso sanguíneo provocada pela existência de uma placa ateromatosa, ou presença de um trombo ou de um êmbolo e/ou de um depósito mineral, mediante um qualquer de inúmeros meios como, por exemplo, dl· latação com um cateler com um balão, ablação térmica, aterectomia, raspagem mecânica, extracção ou pulverização ultrasónica, é amplamente utilizada no tratamento de doenças vasculares oclusivas. Contudo, observou-se que frequentemente ocorre reestenose, como em, aproximadamente, um terço dos casos submetidos a angio-plastia coronária nos 6 meses imediatos ao procedimento. O pedido de patente de invenção europeia 0219782 da autoria de Scholkens (Hoechst) descreve o tratamento de aterosclerose, trombose e/ou doenças vasculares periféricas em mamíferos, utilizando um inibidor da ACE ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico. Revela ainda que, uma vez que a ACE se encontra localizada, predominantemente, na membrana plasmâtica luminal das células endote-liais, os inibidores da ACE podem Interferir na interacção plaquetas-endotélio. Adicio- nalmente, Scholkens afirma que a inibição da ACE potência a acção da bradiquinina (um estimulador poderoso da libertação da prostacilina pelas células endoteliais) mediante inibição da sua degradação e dos inibidores da ACE, exibindo, consequentemente, acção inibidora sobre a agregação plaquetária.

Powell, J. S. et al., em "Inhibitors of Angiotensin-Converting Enzyme Prevent Myointimal Proliferation After Vascular Injury." Science, Vol. 245,186-188,14 de Julho de 1989, afirmam que a enzima de conversão da angiotensina pode participar na modulação da resposta proliferativa da parede vascular após lesão arterial, e que a inibição desta enzima pode ter aplicações terapêuticas na prevenção de lesões proli-ferativas que ocorrem após angiosplastia coronária e cirurgia vascular.

Outras referências que indicam que os inibidores da ACE podem prevenir a manifestação de reestenose após angioplastia, incluem: "All is Mitogenic for Endotheiial Cells." (Clin. Res. 36,1988:259A); "Exposure of Smooth Muscle Cells to All Results in Expression of the Proto-Oncogene for PDGF" (J. Clin. Invest. 83,1989:1419); "Cilazapril (and Captopríl) Reduces the Myointimal Proliferation (Restenosis) in Rat Carotids Subjected to Balloon Angioplasty (Clin. Res. 37,1989:286A). A patente de invenção norte-americana N° 4 337 201 da autoria de Petrillo, descreve prolinas fosfinilalcanoíl-substituidas, incluindo o fosinopril, que são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão. A patente de invenção norte-americana N° 4 374 829, descreve derivados de carbo-xialquil-dispeptidos, incluindo o enalapril, que são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão. A patente de invenção norte-americana N° 4 452 790 da autoria de Karanewsky et ai., descreve amino- ou iminoácidos fosfonato-substituidos e os seus sais e protege a (S)-1 -[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenil-butil)fosfinii]oxi3-1 -oxo-hexil]- L-prolina (SQ 29 852, ceranaprii). Estes compostos são inibidores da ACE úteis no tratamento da hipertensão.

De acordo com a presente invenção, fornece-se um método para prevenir a manifestação de ou a redução de risco de reestenose após angioplastia, que consiste em administrar, sistemicamente, por via orai ou parentérica, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um inibidor da ACE. O inibidor da ACE, pode administrar-se antes de, durante e/ou após a angioplastia.

Teoricamente, o inibidor da ACE diminui a incidência de reestenose reduzindo os níveis de colesterol sérico e impedindo a proliferação celular. O termo "reestenose" quando utilizado na presente invenção tem o significado definido por Serruys, P.W. et al., em "Incidence of restenosis after successful coronary angioplasty: a time related phenomenon. A quantitative angiographic study in 342 consecutive patients at 1, 2, 3 and 4 months." Circulation 1988, 7:361-71.

Nos exemplos preferidos, em que o doente a tratar de acordo com a presente invenção é normotenso, o inibidor da enzima de conversão da angiotensina administrar--se-à, de preferência, em quantidades inferiores às necessárias para provocar ac-ção hemodinâmica, isto é, inferiores às necessárias para reduzir a pressão sanguínea.

Exemplos de inibidores da enzima de conversão da angiotensina, que se podem utilizar na presente invenção, incluem um qualquer dos inibidores descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 374 829 mencionada antes, tal como a N-(1-etoxl· carbonil-3-fenil-propil)-L-alanil-L-prolina, isto é, o enalapril. Adicionalmente, pode utilizar-se um qualquer dos compostos que comportam fósforo como, por exemplo, ami-no- ou imimoácidos fosfonato-substituídos ou um sal destes compostos descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 452 790 como, por exemplo, a (S)-1-[6--amino-2-[[hidroxi-(4-fenil-butil)fosfinil]oxi]-1 -oxo-hexíl]- L-prolina (SQ 29 852 ou cera-napril); fosfinilalcanoil-prolinas descritas na patente de invenção norte-americana N° 4 168 267 mencionada antes, tal como o fosinopril; uma qualquer das prolinas fosfinilalcanoil-substituídas descritas na patente de inveção norte-americana N° 4 337 201; e os fosfonamidatos descritos na patente de invenção norte-americana N° 4 432 971 descrita antes.

Outros exemplos de Inibidores da ACE que se podem utilizar na presente invenção incluem o composto BRL 36 378 da Beecham descrito nas patentes de invenção europeias N°s 80 822 e 60 668; o composto MC-838 da Chugai descrito no CA 102:72 588 V e Jap. J. Pharmacol., 40:373 (1986); o composto CGS 14 824 da Ciba-Geigy - o cloridrato do ácido 3[(1-βΙοχϊ03^οη^3-ίβηίΙ-(18)-ρΓορίΙ)-8ΐ7ΐ5ηο]-2,3,4,54βίΓ3-Μ-dro-2-oxo-1-(3S)-benzazepina-1-acético - descrito na patente de inveção inglesa N° 2 103 614 e o composto CGS 16 617 - o ácido 3(S)-[[(1S)-5-amino-1-carboxipentil]-amino]-2,3,4,5-tetra-hidro-2-oxo-1H-1-benzazepina-1-etanóico - descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 473 575; o cetapril (alacepril, Dainippon) descrito em Eur. Therap. Res., 39:671 (1986), 40:543 (1986); o ramipril (Hoechst) descrito na patente de invenção europeia N° 79 022 e em Curr. Ther. Res.. 40:74 (1986); o composto RU 44 570 (Hoechst) descrito em Arzeneimittelforschung, 35:1254 (1985); o cilazapril (Hoffman-La Roche) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacol,, 9:39 (1987); 4 o composto R0 31-2 201 (Hoffman - La Roche) descrito em FEBS Lett., 165:201 (1984); o iisinopril (Merck) descrito em Curr.Therao. Res.. 37.342 (1985) e no pedido de patente de invenção europeia N° 12 401; o indalapril (delapril) descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 385 051; o indolapril (Schering) descrito em J. Cardiovasc. Pharmacoi.. 5:643, 655 (1983); o espirapril (Schering) descrito em Acta. Pharmacoi. Toxicoi.. 59 (Supi. 5): 173 (1986); o perindoprii (Servier) descrito em Eur. J. Ciin.Pharmacoi.. 31:519 (1987); o quinaprii (Warner-Lambert) descrito na patente de invenção norte-americana N° 4 344 949; e o composto Ci 925 (Wamer--Lambert) - o cloridrato do ácido [3S-[2[R(*)R-(*)]]3R(*)]-2-[2-[[1-(etoxicarbonil)-3--fenil-propil]amino[-1-oxopropil]-1,2,3,4-tetra-hidro-6,7-dimetox'i-3-isoquinolinocarbo-xilico - descrito em Pharmacologist, 26:243, 266(1984); o composto WY-44 221 (Wyeth) descrito em J. Med. Chem., 26:394 (1983).

Preferidos são os inibidores da ACE que comportam um átomo de fósforo tal como amino- ou iminoácidos, fosfiniialcanoii-proiinas eventualmente substituídas ou fosfo-namidatos. Entre os de maior preferência sobressaem o fosinopril e o ceranopril.

As patentes de invenção norte-ameircanas incorporam-se na presente invenção a título de referência. Na aplicação prática do método de acordo com a presente invenção, administra-se um inibidor da ACE, a mamíferos tal como cães, gatos, o homem, etc., antes de, durante e/ou após a técnica de angioplastia, podendo como tal incorporar-se em uma forma de dosagem sistémica convencional como, por exemplo, comprimidos, cápsulas, elixires ou injectáveis. As formas de dosagem citadas antes incluirão também o veículo ou excipiente necessário como, por exemplo, o ma-nitol, um agente de lubrificação, um tampão, um agente anti-bacteriano, agentes an-ti-oxidantes como, por exemplo, o ácido ascórbico ou o bissulfrto de sódio ou outro

agente similar. Preferem-se as formas de dosagem para administração oral, embora as formas para administração parentérica sejam também bastantes próprias.

Assim, mediante administração orai, pode obter-se um resultado satisfatório utilizando um inibidor da ACE em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,01 mg/kg e, aproximadamente, 100 mg/kg, de preferência entre, aproximadamente, 0,1 mg/kg e, aproximadamente, 5 mg/kg.

Uma forma de dosagem oral preferida como, por exemplo, comprimidos ou cápsulas, incluirá o fosinopril ou o ceranaprii em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0,1 e, aproximadamente, 500 mg, de preferência entre, aproximadamente, 2 e, aproximadamente, 50 mg, mais preferivelmente entre, aproximadamente, 5 e, aproximadamente, 25 mg.

Para administração parentérica, utilizar-se-á um inibidor da ACE em uma quantidade compreendida entre, aproximadamente, 0.005 mg/kg e, aproximadamente, 10 mg/ /kg, preferivelmente entre, aproximadamente, 0,005 mg/kg e, aproximadamente, 1,5 mg/kg.

As composições farmacêuticas descritas antes, podem administrar-se nas formas galénicas também citadas antes, em doses unitárias ou múltiplas, uma a quatro vezes por dia. É aconselhável começar o tratamento do doente com uma dose baixa que aumentará gradualmente até uma dose alta.

Podem preparar-se comprimidos de tamanhos diferentes, por exemplo, com um peso total compreendido entre, aproximadamente, 2 e 2000 mg e contendo um ou ambos os princípios activos nas concentracções descritas antes, consistindo o peso

restante em um veículo aceitável sob o ponto de vista fisiológico ou outros componentes aceitáveis em farmácia. Estes comprimidos podem apresentar uma ranhura para permitir a obtenção de doses fraccionadas. As cápsulas de gelatina podem formular-se de um modo similar.

As fórmulas líquidas podem preparar-se também dissolvendo ou suspendendo uma substância activa ou uma associação dessas substâncias em um veiculo líquido convencional aceitável em farmácia de modo que a dosagem pretendida esteja incluída em uma a quatro colheres de chá cheias.

Estas formas de dosagem podem administrar-se aos doentes na posologia de uma a quatro doses diárias.

Na prepraração de composição farmacêuticas, associam-se as substâncias activas, nas quantidades descritas antes e de acordo com tecnologia farmacêutica convencional com um veículo, excipiente, aglutinante, conservante, estabilizante, aromati-zante, etc., aceitável em farmácia, no tipo pretendido de forma de dosagem unitária.

Exemplos de adjuvantes que se podem incorporar nos comprimidos são os seguintes; um aglutinante como, por exemplo, a goma tragacanta, a acácia, o amido de milho ou a gelatina; um excipiente tal como o fosfato dicálcico ou a celulose; um agente de desagregação tal como o amido de milho, o amido de batata, o ácido algínico ou outro similar; um lubrificante tal como o ácido esteárico ou o estearato de magnésio; um edulcorante tal como a sacarose, o aspartame, a lactose ou a sacarina; um aro-matizante tal como a essência de laranja, a essência de hortelã-pimenta, o óleo de gualtéria ou a essência de cereja. Quando a forma de dosagem unitária é uma cápsula pode conter, adicionalmente, aos componentes citados antes, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Também se podem utilizar outros compostos como agentes de revestimento ou produtos capazes de modificar, de qualquer outro modo a forma física da unidade de dosagem. Por exemplo, comprimidos ou cápsulas podem revestir-se com shellac, açúcar ou ambos os produtos. Um elixir pode conter o composto activo, água, álcool ou outro produto similar como veículo, glicerina como solu-bilizante, sacarose como edulcorante, metil- e propil- parabenos como conservantes, um corante e um aromatizante como, por exemplo, essência de cereja ou essência de laranja. Algumas das substâncias activas descritas antes formam sais comuns conhecidos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico como, por exemplo, sais derivado de um metal alcalino e outros sais alcalinos comuns ou sais de adição de ácido, etc..

As referências às substâncias alcalinas destinam-se, consequentemente, a incluir sais comuns, conhecidos como essencialemnte equivalentes ao composto original.

As fórmulas galénicas descritas antes, administrar-se-ão durante um período prolongado, isto é, durante 4 semanas a 6 meses ou mais, com início no momento da an-gioplastia. As fórmulas descritas antes podem administrar-se também sob a forma de composições farmacêuticas de libertação controlada que libertam quinzenalmente, semanalmente, mensalmente ou durante um outro período similar as quantidades pretendidas. Para se conseguirem as vantagens mínimas é necessário um período de administração de, pelo menos, uma a duas semanas.

Os exemplos seguintes representam aspectos preferidos da presente invenção. 7·

Exemplo 1

Apresenta-se seguidamente uma fórmula contendo ceranapril, apropriada para administrar por via oral, para impedir a manifestação de reestenose após angioplastia.

Utilizando os seguintes componentes preparam-se 1000 comprimidos contendo, ca da um, 100 mg de princípio activo: (S)-1-[6-amino-2-[[hidroxi(4-fenil-butil) fosfinii]oxi-1 -oxo-hexil]- L-prolina (ceranapril) 100 g

Amido milho 50 g

Gelatina 7,5 g

Avicel (celulose microscristalina) 25 g

Estearato de magnésio 2,5 g

Utilizando uma solução aquosa de gelatina misturam-se o ceranapril e o amido de milho. Seca-se a mistura e pulveriza-se até à obtenção de um pó fino. Misturam-se o Avicel e seguidamente o estearato de magnésio com o granulado. Comprime-se este granulado, obtendo-se 1000 comprimidos contendo, cada um, 100 mg de ingrediente activo utilizado para inibir a perda das funções cognitivas.

Exemplos 2 - 7

Utilizando as técnicas descritas no Exemplo 1, mas substituindo o amido de milho por fosfato tricálcico prepararam-se as seguintes composições farmacêuticas.

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Exemplo 8

Acção do captoprll e do foslnopril sobre a formação de lesões na íntima em ratos normotensos.

Seguindo as técnicas de Clowes et al. (Lab. Invest.. 49:208-215, 1983) desen-volveram-se, experimentalmente, no rato lesões arteriais. Utilizando um cateter com balão, removeu-se a camada endotelial da artéria carótida esquerda. Em resposta à desnudaçâo observou-se a proliferação de células do músculo liso ao longo da artéria, dando origem a uma lesão na íntima. O método de desmudação utilizado foi o seguinte:

Na artéria carótida externa esquerda introduziu-se um cateter com um baião que ultrapassou a carótida comum originando a remoção do revestimento endoletial desta última artéria. Retirou-se o cateter e uniu-se a carótida externa. Duas semanas após a circugia, autopsiaram-se os ratos e fixaram-se as artérias carótidas sob pressão. Prepararam-se cortes cruzados para observação ao microscópio óptico e determinaram-se as áreas da túnica íntima e da túnica média, utilizando um comprimido digitalinizante. O captoprii e o fosinopril administraram-se por via oral (50 e 10 mg/kg respecti-vamente, duas vezes por dia) durante uma semana antes da cirurgia e durante 2 semanas após a cirurgia. No grupo tratado com captoprii (50 mg/kg) observou-se inibição, da ordem dos 42%, na formação da lesão na íntima e no grupo tratado com fosinopril (10 mg/kg) observou-se inibição da ordem dos 37% (Quando 1). li

Quadro 1

50mgkg lOrrgkg

Claims (5)

1. Reivindicações 1. Processo para a preparação de composições farmacêuticas para utilização na prevenção ou redução do risco de reestenose após angioplastia, caracterizado pelo facto de se converter em uma forma de dosagem galénica uma quantidade terapêuticamente eficaz de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina.
2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se utilizar como inibidor da enzima de conversão da angiotensina um composto contendo fósforo.
3. 3. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um inibidor da enzima de conversão da angiotensina contendo fósforo escolhido entre amino- ou iminoácidos comportando como substituinte um radicai fosfonato, fosfinilalcanoil-prolinas eventualmente substituídas ou fosfonamidatos.
4. 4. Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de se utilizar um composto contendo fósforo escolhido entre fosinopríl e ceranapril.
5. 5. Método para prevenir ou reduzir o risco de reestenose após angioplastia, caracterizado pelo facto de se administrar diariamente a um mamífero doente, antes, durante ou após a angioplastia, uma dose única ou duas a quatro doses múltiplas de, aproximadamente, 0,1 a, aproximadamente, 500 mg de um inibidor da enzima de conversão da angiotensina, de preferência um composto contendo fósforo. Lisboa,31 de Maio de 1991. i iam «neiu ia «κιριιθβαβε iwesm JOÃO MACHADO DE BARROS AnvOGADO AGfc-" ·.'···: OA PRC^i-.í * · -;.Ví :'RIAL m BEB!'i* A, Na 4CK1® FAX ;-i2 !·- 31 TtiLEF. 342 4δ 04 - UOOUSBOA