PT97045A - PROCESS FOR THE PREPARATION OF LABDANS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM - Google Patents

Description

Cl',,;·' ,jrr^íT^''0;''í.í!:^"f*'^Tn'^'-.Tr....t,. > .,, tv* *#**The compound according to any one of claims 1 to 4, wherein the compound of formula (I) ## STR1 ## in which R 1 is as defined in formula (I). > .

Descrição referente â patente de invenção de HOECHST AKTIENGESELLS-CHAFT, alemã, industrial e comercial, com sede em D-6230 Frankfurt am Main 80, Republica Federal Alemã, (inventores: Dr. Yateudra Khan delwal, Rajeshwari Kannan, Dr. Ban si Lai, Dr. Ramanujam Rajagopalan, Vijay Atmaram Aroskar, Dr. Alinus-sein Nomanbtai Dohadwalla e Dr. Ri-dard Helmut Rupp, residentes na índia) , para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE LABDANOS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM"Description of the invention of HOECHST AKTIENGESELLS-CHAFT, German, industrial and commercial, established at D-6230 Frankfurt am Main 80, Federal Republic of Germany, (inventors: Dr. Yateudra Khan delwal, Rajeshwari Kannan, Dr. Ban si Lai , Dr. Ramanujam Rajagopalan, Vijay Atmaram Aroskar, Dr. Alinus-sein Nomanbtai Dohadwalla and Dr. Ri-dard Helmut Rupp, residents of India) for " PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF LABOR AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM "

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a novos derivados le labdano 6/7-aciloxi-7/6-aminoaciloxi-polioxigenados farmacolo-gicamente activos e a um processo para a sua preparação.The present invention relates to novel pharmacologically active 6,7-acyloxy-7,6-aminoacyloxy-polyoxygen derivatives and to a process for their preparation.

As Patentes/Pedidos de Patente e publicações a-diante referem-se a labdanos polioxigenados e aos seus derivadosPatents / Applications and forward publications refer to polyoxygenated labdans and their derivatives

Patente Indiana N9 143 875 e a correspondente Patente Americana N9 4 088 659,Indian Patent No. 143,875 and the corresponding U.S. Patent No. 4 088 659,

Patente Indiana N9 145 826,Indian Patent No. 145,826,

Patente Indiana N9 147 030 e a correspondente Patente Americana N9 4 118 508,Indian Patent No. 147,030 and the corresponding U.S. Patent No. 4,118,508,

Patente Indiana N9 147 007 e o correspondente Pedido de Patente Alemã N9 P 2 654 786.6;Indian Patent No. 147,007 and the corresponding German Patent Application No. P2,654,786.6;

Tetrahedron Letters N9 19, pp. 1669-1672, 1977, J. Chem. Soc., 1Tetrahedron Letters No. 19, pp. 1669-1672, 1977, J. Chem. Soc., 1

I I mnear-uiti*»*1*1-Methyl-

JJ

Perkin Trans. 1, 767, 1982. Qffenlegungsschrift DE 33 46 869;Perkin Trans. 1, 767, 1982. Qffenlegungsschrift DE 33 46 869;

Patente Indiana N9 163 242 e o correspondente Pedido de Patente Alemã N? P 3 535 086.5; J. Med. Chem. 31, 1872, 1988.Indian Patent No. 163,242 and the corresponding German Patent Application No. P 3 535 086.5; J. Med. Chem. 31, 1872, 1988.

As propriedades farmacológicas dos labdanos polioxigenados e dos seus derivados mencionados na literatura da técnica actual citada acima torna-os adequados para utilização no tratamento de doenças cardíacas e circulatórias, de hipertensão, de glaucoma, de alergias, de broncoconstrição e como imuno-moduladores.The pharmacological properties of the polyoxygenated labdans and their derivatives mentioned in the current art literature cited above make them suitable for use in the treatment of cardiac and circulatory diseases, hypertension, glaucoma, allergies, bronchoconstriction and as immuno-modulators.

Os exemplos dos derivados de labdano polioxige-nados da presente invenção não foram citados na literatura anterior. Os compostos da literatura da técnica anterior que são estruturalmente relacionados em parte com os compostos da invenção são os derivados que transportam um grupo 6-aminoaciloxi nos lab danos polioxigenados. A diferença essencial entre os compostos da invenção e os da técnica anterior reside na configuração de substituição nas posições 6 e 7, nomeadamente nos compostos da invenção quando um dos substituintes da posição 6 ou da posição 7 é um grupo aminoacilo, o outro ê um grupo alcoxiaciloxi ou a-riloxiaciloxi, enquanto que nos compostos da técnica anterior quando o substituinte da posição 6 é um grupo aminoaciloxi o sub stituinte da posição 7 ê apenas ou um grupo hidroxi, ou aciloxi, ou um grupo aminoaciloxi. Esta alteração na estrutura altera, surpreendentemente, o perfil farmacológico dos compostos, o que os torna potencialmente mais úteis, especialmente para o tratamento de glaucoma, e de cardiómiopatia congestiva, em contraste com os compostos da técnica anterior.Examples of the polyoxygenated labdane derivatives of the present invention have not been cited in the prior literature. Prior art compounds which are structurally related in part to the compounds of the invention are those derivatives which carry a 6-aminoacyloxy group in the polyoxygenated labile. The essential difference between the compounds of the invention and those of the prior art lies in the substitution configuration at the 6 and 7 positions, namely in the compounds of the invention when one of the 6 or 7-position substituents is an aminoacyl group, the other is a alkoxycyloxy or α-ryloxyacyloxy group, while in the prior art compounds when the 6-position substituent is an aminoacyloxy group the 7-substituent is only either a hydroxy, or acyloxy, or an aminoacyloxy group. This change in structure alters surprisingly the pharmacological profile of the compounds, which makes them potentially more useful, especially for the treatment of glaucoma, and congestive cardiomyopathy, in contrast to the prior art compounds.

Consequentemente o objectivo da presente invenção ê revelar novos derivados de labdano polioxigenados farmaco-logicamente activos e um processo para a sua preparação. A presente invenção refere-se a labdanos de fórAccordingly the object of the present invention is to disclose novel pharmacologically active polyoxygenated labdane derivatives and a process for their preparation. The present invention relates to the labdans of

mula I 2mule I 2

na qual R representa vinilo, etilo, ciclopropilo ou CHOHCH2OH,in which R represents vinyl, ethyl, cyclopropyl or CHOHCH2OH,

R, representa hidrogénio, um grupo de fórmula -C-A X ii 0 representando A 0R2, em que R2 representa um grupo alquilo,R 2 represents hydrogen, a group of the formula wherein R 2 represents an alkyl group,

X yX and

ou representando -Nor -N

Y representando X e Y, se forem iguais, hidrogénio ou alquilo, ou se X representar hidrogénio ou alquilo inferior Y representa um grupo alquilo, alquilo substituido, cicloalquilo, aralquilo, a-rilo, amino ou hidroxilo, ou X e Y em conjunto com o ãtomo de a-zoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico que pode conter um outro heteroãtomo e que pode estar substituido por um grupo alquilo ou arilo, ou R1 pode representar um grupo de fórmula R^^R^Si, representando cada um dos radicais R^f R^ e independentemente uns dos outros um grupo alquilo, e Rg ou Rg representa um grupo de fórmula feAnd X is hydrogen or lower alkyl Y represents an alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, amino or hydroxyl group, or X and Y together with the a-zoto atom to which they are attached form a heterocyclic ring which may contain another heteroatom and which may be substituted by an alkyl or aryl group, or R 1 may represent a group of the formula R 2 R 3 R 4 Si, each of the radicals R 1 and R 2 are independently from each other an alkyl group, and R 2 or R 2 represents a group of formula

?10 y-\ -CO-(Ç)m- «j)n-N-10- (-CO- (CH 2) m -NR

OUOR

0 II -C-BII-C-B

R 9 11 3 i ,0*·R 9 11 3 i, 0 * ·

,0*· 7tív 'C, 0.75

sssI&wSSíI em que m e n são numeros inteiros de 1 atê 10, e Rg e são iguais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxilo, tio ou arilo, R^q representa hidrogénio e representa hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou alquilo, e X^ representa hidrogénio se Y^ representar hidrogénio, alquilo, alquilo substituido, alcanoilo, arilo, cicloal-quilo, aralquilo, um heterociclo, amino, amino substituido, hidroxilo, acilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilo, carboxialquilo ou carbalcoxialquilo, ou e Y^, se forem idênticos, representam alquilo, alquilo substituido, arilo ou aralquilo, ou se X^ representar alquilo, Y^ representa alquilo substituido, cicloal_ quilo, aralquilo ou um grupo dialquilaminoalquilo, ou X^ e Y^ eir conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo que pode conter um ou mais heteroãtomos e que pode estar eventualmente substituido- uma ou mais vezes por grupos alquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, hidroxilo ou outros gru pos heterocíclicos, e B representa um grupo alquilo substituido, com a condição de que R^ e R^ não representem simultaneamenteand wherein R 6 and R 8 are the same or different and represent hydrogen or a lower alkyl group, or one of the substituents represents hydrogen and the other represents a hydroxyl, thio or aryl group, q represents hydrogen and represents hydrogen or a hydroxyl or alkyl group, and X1 represents hydrogen if Y2 is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkanoyl, aryl, cycloalkyl, aralkyl, a heterocycle, amino, substituted amino, hydroxyl, acyl alkyl, aralkyl or aralkyl group, or if X1 is alkyl, Y2 is substituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl or a dialkylaminoalkyl group, or X and Y are together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocycle which may contain one or more heteroatoms and which may optionally be substituted or more frequently by alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyl or other heterocyclic groups, and B represents a substituted alkyl group, with the proviso that R 1 and R 2 do not simultaneously represent

0 II -C-B /X1 R10 ou -C0-(Ç)m-(Ç)n-Nx R9 R11 em que Rg atê R^, X^ Y^, m e n têm os significados anteriores, e dos seus isómeros. épticos e geométricos e aos seus sais de a-dição de ácido farmaceuticamente aceitáveis,Wherein R 2 through R 2, R 2, R 3, X and Y have the meanings given above, and their isomers. and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof,

Os compostos preferidos de formula I são aqueles nos quais R tem o significado anteriormente mencionado, de preferência vinilo, R^ representa hidrogénio, Rg representa um grupo de fórmula R0 I 8Preferred compounds of formula I are those in which R has the abovementioned meaning, preferably vinyl, R 2 represents hydrogen, R 2 represents a group of formula R 1

R X, -co-(é,„- mR X, -CO- (e, m)

-N-N

Ro na qual Rg a R^, xi e Yl ^111 os içados mencionados acima, 4 * »k4íujii'-<CuíiiLv» :. Π e R^ representa um grupo de formula 0Râ,, wherein Râ, ... Râ, ... Râ, ..., Râ, ..., Râ, ... and Râ,, are as defined above, And R 2 represents a group of formula

IV -C-B, na qual B tem o significado anteriormente indicado. São especialmente preferidos os compostos de fórmula X na qual R representa vinilo, R^ representa hidrogénio, Rç representa um grupo de fórmula fe fio \ -CO-(C) -(C) -N , m , nIV-B, in which B has the abovementioned meaning. Especially preferred are compounds of formula X in which R 2 represents vinyl, R 2 represents hydrogen, R 2 represents a group of the formula and - (C) - (C) -N, m, n

R9 R11 Y na qual m e n representam cada um o numero inteiro 1, R0 a R.. o li. representam hidrogénio, X.^ e Y1 representam alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência metilo, ou X, e Y, em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel pi-peridina, morfolina ou piperazina, que pode estar substituído por alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, de preferência por me-tilo, e R^ representa -CO-B, em que B representa alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente metilo, substituído por alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, fenoxi ou halogenofenoxi. 0 termo alquilo refere-se a radicais de hidro-carboneto saturados de cadeia linear ou ramificada, tendo 1 a 8 átomos de carbono, tais como por exemplo metilo, etilo, propilo, 2-metilpropilo, 1-pentilo, 3-hexilo ou 2-octilo, e semelhantes. Os grupos alquilo preferidos têm 1 a 6 átomos de carbono, em particular 1 a 4 átomos. É particularmente preferido metilo.R 9 R 11 Y wherein m and n each represent the integer 1, R 0 to R 4, are hydrogen, X1 and Y1 are alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, or X1 and Y2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a pyridine, morpholine or piperazine ring, which may be substituted by alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, and R 2 represents -CO-B, wherein B represents alkyl of 1 to 4 carbon atoms, preferably methyl, substituted by 1 to 4 carbon atoms, phenoxy or haloalkoxy. The term alkyl refers to straight or branched chain saturated hydrocarbon radicals having 1 to 8 carbon atoms, such as for example methyl, ethyl, propyl, 2-methylpropyl, 1-pentyl, 3-hexyl or 2 -ethyl, and the like. Preferred alkyl groups have 1 to 6 carbon atoms, in particular 1 to 4 atoms. Particularly preferred is methyl.

Os exemplos adequados de grupos alquilo substituídos são hidroxialquilo, tais como hidroxietilo, carboxialqui-lo tais como carboxietilo, carbalcoxialquilo tais como carboeto-xietilo, ou alquilo halogenado. Alcoxialquilo no qual o grupo alcoxi tem 1 a 4 átomos de carbono, tais como metoximetilo ou etoximetilo, arilòxialquilo tais como fenoximetilo, halogenofe-. noximetilo tal como p-clorofenoximetilo, aralquilo tal como ben-] zilo, tioalquilo tal como por exemplo metilotiometilo. São espe- 5 sr-unz: __ Pj'5 _>ττ"·,ηt»^gjr*'jrιή<,-'Suitable examples of substituted alkyl groups are hydroxyalkyl, such as hydroxyethyl, carboxyalkyl such as carboxyethyl, carbalkoxyalkyl such as carboethylketyl, or halogenated alkyl. Alkoxyalkyl in which the alkoxy group has 1 to 4 carbon atoms, such as methoxymethyl or ethoxymethyl, aryloxyalkyl such as phenoxymethyl, noxymethyl such as p-chlorophenoxymethyl, aralkyl such as benzyl, thioalkyl such as for example methylthiomethyl. They are, of course, the most important of all,

cialmente preferidos metoximetilo, etoximetilo, fenoximetilo e p-clorofenoximetilo.methoxymethyl, ethoxymethyl, phenoxymethyl and p-chlorophenoxymethyl are preferred.

Os grupos cicloalquilo apropriados são grupos cicloalquilo com 3 a 7 átomos de carbono, em particular ciclo-pentilo ou ciclohexilo.Suitable cycloalkyl groups are cycloalkyl groups having 3 to 7 carbon atoms, in particular cyclopentyl or cyclohexyl.

Como grupo aralquilo deve entender-se como sen do um grupo fenilalquilo, de preferência fenilalquilo com 1 a 3 átomos de carbono na parte alquilo, por exemplo um grupo ben-zilo no qual o grupo fenilo pode estar substituido uma vez ou várias vezes por halogêneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro ou trifluormetilo.As the aralkyl group is to be understood as being a phenylalkyl group, preferably phenylalkyl having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl part, for example a benzyl group in which the phenyl group may be substituted once or several times by halogen alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, nitro or trifluoromethyl.

Como grupo arilo deve entender-se um grupo fenilo, o qual pode estar substituido uma ou mais vezes por subs-tituintes tais como halogêneo, alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, nitro, amino, amino substituido ou trifluormetilo.As the aryl group is meant a phenyl group which may be substituted one or more times by substituents such as halogen, alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, nitro, amino, substituted amino or trifluoromethyl.

Como grupo acilo deve entender-se um grupo al-canoilo com 1 a 6 átomos de carbono, alcenoilo com 2 a 6 átomos de carbono, aroilo, aralcanoilo ou heteroaroilo tendo atê 10 ã-tomos de carbono, sendo possível que um ou mais átomos de carbo no estão substituidos por átomos de oxigénio, azoto e/ou enxofre. São exemplos de grupos alcanoilo formilo, ace-tilo, propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, palmitilo e bromoisobutirilo. Os grupos alcanoilo podem conter uma ou mais duplas ligações, por exemplo um grupo acriloilo, estearilo ou oleoilo. Os grupos alcanoilo também podem conter uma ou mais triplas ligações, bem como uma ou mais duplas ligações. Como por exemplo de grupo alcanoilo deste tipo tem-se o grupo propio-lilo. Um grupo aroilo representativo é o grupo benzoilo no qual o grupo fenilo pode estar substituido uma ou várias vezes por substituintes tais como alquilo com 1 a 3 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 3 átomos de carbono, halogêneo, nitro, amino, amino substituido e trifluormetilo. Os exemplos de grupos aralcanoilo e heteroaroilo sao os grupos fenilacetilo e piridino-3-carboni-lo.As the acyl group is meant an alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkenoyl having 2 to 6 carbon atoms, aroyl, aralkanoyl or heteroaroyl having up to 10 carbon atoms, it being possible that one or more atoms are substituted by oxygen, nitrogen and / or sulfur atoms. Examples of alkanoyl groups are formyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, palmityl and bromoisobutyryl. The alkanoyl groups may contain one or more double bonds, for example an acryloyl, stearyl or oleoyl group. The alkanoyl groups may also contain one or more triple bonds, as well as one or more double bonds. As for example of the alkanoyl group of this type is the propioyl group. A representative aroyl group is the benzoyl group in which the phenyl group may be substituted one or more times by substituents such as alkyl of 1 to 3 carbon atoms, alkoxy of 1 to 3 carbon atoms, halogen, nitro, amino, substituted amino and trifluoromethyl. Examples of aralkanoyl and heteroaroyl groups are phenylacetyl and pyridine-3-carbonyl groups.

Os grupos dialquilaminoalquilo são grupos nos 6 *#& quais cada um dos grupos alquilo contêm 1 a 6 átomos de carbono, por exemplo dietilaminoetilo.Dialkylaminoalkyl groups are groups in the < RTI ID = 0.0 > which alkyl groups each contain 1 to 6 carbon atoms, for example diethylaminoethyl.

Se X e Y ou e Y , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, formarem um anel heterocíclico, os aneis preferidos são piperidina, pirrolidina, morfolina, pipera-zina, tiomorfolina, imidazol e teofilina, cada um dos quais pode eventualmente estar substituido numa ou mais posições por grupos alquilo com 1 a 4 átomos de carbono, alcoxi com 1 a 4 átomos de carbono, arilo, aril-alquilo com 1 a 4 átomos de carbono na parte alquilo, hidroxilo, amino ou alquilo com 1 a 4 átomos de carbono substituido,If X and Y or Y, together with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring, the preferred rings are piperidine, pyrrolidine, morpholine, piperazine, thiomorpholine, imidazole and theophylline, each of which may optionally substituted at one or more positions by alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, aryl, aryl-alkyl having 1 to 4 carbon atoms in the alkyl, hydroxyl, amino or alkyl part of 1 to 4 substituted carbon atoms,

Os exemplos apropriados dos sais dos compostos de acordo com a invençõao com ácidos orgânicos ou inorgânicos são os cloridratos, bromidratos, sulfatos, fosfatos, acetatos, oxalatos, tartaratos, citratos, maleatos ou fumaratos.Suitable examples of the salts of the compounds according to the invention with organic or inorganic acids are the hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, phosphates, acetates, oxalates, tartrates, citrates, maleates or fumarates.

Na fórmula aqui representada os vários substi-tuintes são mostrados como estando ligados ao núcleo labdano num ou dois modos de representação: uma linha cheia (—-) que indica um substituinte na orientação P (isto ê, acima do plano da molécula) e uma linha tracejada (----------) que indica am substituinte na orientação d- (isto é, abaixo do plano da molécula) . Todas as fórmulas são desenhadas de modo que representem os compostos na sua configuração estereoquímica absoluta, Quando os produtos de partida que têm um núcleo labdano ocorrem na natureza ou são derivados de produtos naturais têm, tal como acontece no produto final, um núcleo labdano na configuração ab soluta simples aqui representada. Todavia, o processo de acordo com a invenção também ê entendido para a síntese de labdanos da série racêmica.In the formula represented herein the various substituents are shown to be attached to the labdane core in one or two modes of representation: a full line (-) indicating a substituent in the orientation P (i.e., above the plane of the molecule) and a dashed line (----------) indicating the substituent in the d- orientation (i.e., below the plane of the molecule). All formulas are designed so as to represent the compounds in their absolute stereochemical configuration. When starting products having a labdane core occur in nature or are derived from natural products have, as in the final product, a labdane core in the configuration The simple solute represented herein. However, the process according to the invention is also understood for the synthesis of the labdans of the racemic series.

Adicionalmente os centros õpticos do núcleo labdano, os substituintes a ele ligados podem também ter centros quirálicos que contribuem para as propriedades ópticas dos compostos da invenção e permitem a sua separação por métodos convencionais, por exemplo pela utilização de ácidos opticamente activos. Uma linha ondulada ( ) que liga um grupo a um centro • quirãlico indica que a estereoquímica do centro ê desconhecida, 7In addition to the optical centers of the labdane core, the substituents attached thereto may also have chiral centers which contribute to the optical properties of the compounds of the invention and enable their separation by conventional methods, for example by the use of optically active acids. A corrugated line () connecting a group to a chiral center indicates that the stereochemistry of the center is unknown,

isto e, o grupo pode estar presente em qualquer das possíveis orientações. Esta invenção abrange todos os isomeros ópticos e formas racémicas dos compostos de acordo com a invenção sempre que tais compostos tenham centros quirálicos adicionalmente aos do núcleo labdano.that is, the group may be present in any of the possible orientations. This invention encompasses all optical isomers and racemic forms of the compounds according to the invention where such compounds have chiral centers in addition to those of the labdane core.

Alguns dos novos derivados de labdano polioxi-genados de acordo com a invenção estão referidos no quadro 1 que se segue: R6 c° (ch2) 2 co (ch2)2 O ΌSome of the novel polyoxylated labdane derivatives according to the invention are listed in Table 1 below: R6 c ° (ch2) 2 co (ch2) 2 O

'X COCH2OCH3'X COCH2OCH3

COCELOC- HCOCELOC- H

X ponto de fusão (°C) HC1Melting point (° C)

HCíL 146 - 150 249 - 251 ê 233 233 Saacstj,. CO(ch2>2-nQ> C0CEL0CrH_ 2 6 5 HC1 231 COCH2OC6H4Cl(p) HCl 226 co (ch2> 2-/λ, COCH2OCH3 HCl 160 CO(CE2)2-nÇj> C0CHo0CnHc 2 2 5 HCl 139 /Λ C°(CH2)2-N^p C0CH„0C,Hc 2 6 5 HCl 230 CO(CH2)2-nQ, coch2oc6h4ci (p) HC1 256 COCH2CH2-n ^_^N_CH3 C0CH_0CoH_ 2 2 5 2HC1 215 C0CHoCHo-N { V_CH3 2 2 \_J COCH OC_H_ 2 6 5 2 HCl 207 COCH CH -N / V“CH_ v_y 3 COCH^OC^H -Cl 2 6 4 (p)2HC1 207 COCH2CH2N(CH3)2 coch2och3 HCl 238 COCH2CH2N(CH3)2 COCHnOC~Hc M U J HCl 218 COCH2CH2N(CH3)2 COCH^OC^H-. 2 6 5 HCl 219 COCH2CH2N (CH3)2 COCH2OCgH4-Cl (p) 242 COCH2OCH3 COCH2CH2NMe2 HCl 242 COCH2OCH3 COCH2CH2tJ^) HCl 215- COCH^OCH 2 3 C0CHoCH N 0 2 2 \_f HCl 194- COCH2OCH3 ΓΛ COCH CH N H 2 2 \ / -CH3 2HC1 206- - 228 - 141 - 257 - 208 - 208 - 237 - 243 - 243 217 196 208 9146-150 249-251 233 233 Saacstj. CO (ch2> 2-nQ> C0CEL0CrH_2 6 5 HC1 231 COCH2OC6H4Cl (p) HCl 226 co (ch2> 2- / λ, COCH2OCH3 HCl 160 CO (CE2) 2-ncj> C0OCH0CnHc 2 2 5 HCl 139 / Λ C ° (CH2) 2-N2, -CH2 CH3, -CH2 CH3, -CH2 CH3, -CH2 CH3, -CH2 CH3, -CH2 CH3, -CH2 CH3, 2 2 1 2 3 4 5 6 C 2 H 2 O 2 HCl 2 COCH 2 CH 2 N (CH 3) 2 COCH 2 CH 2 N (CH 3) 2 COCH2CH2N (CH3) 2 COCH2OCH4-Cl (p) 242 COCH2OCH3 COCH2CH2NMe2 HCl 242 COCH2OCH3 COCH2CH2 (J)) HCl 215 COCH2 OCH2 (CH3) 2 COCH2CH2N (CH3) 2 COCH2CH2N 3 COCH 2 OCH 3 ΓΛ COCH CH NH 2 2 CH CH 3 2HCl 206 - - 228 - 141 - 257 - 208 - 208 - 237 - 243 - 243 217 196 208 9

A invenção refere-se também a um processo para a preparação dos novos acillabdanos de fórmula 1, o qual compreende a reacção de compostos de fórmula IIThe invention also relates to a process for the preparation of the novel aza-benzenes of formula 1, which comprises reacting compounds of formula II

R R 8 "10 X, I I 1R R 8 " 10 X, I 1

OCO(C) -(C)-N m n \ 1 ' Y, R, 11 na qual R1^ representa um grupo de bloqueio para um grupo hidro xilo, tal como o éter metílico, éter t-butílico, éter alílico, éter benzílico, éter trialquil-metilico, éter triálquilsilílico óu o éter tetrahidropiranílico, ou os correspondentes ésteres, particularmente o grupo t-butil-dimetil-sililo e R, Rg - e X1 e Yi t®m os significados já indicados anteriormente, com uma mistura de ácidos apropriados de fórmulaWherein R 1 represents a blocking group for a hydroxyl group, such as methyl ether, t-butyl ether, allyl ether, benzyl ether (C 1 -C 4) , trialkylsilyl ether or tetrahydropyranyl ether, or the corresponding esters, particularly the t-butyldimethylsilyl group and R 1 - and X 1 and Y 1 are the same as those indicated above, with a mixture of Suitable acids of formula

B - COOH /em que B representa alquilo substituido_/, de preferência de fórmula R12ZCH2COOH/ na qual Z representa oxigénio e R12 representa alquilo, de preferência alquilo com 1 á 4 átomos de carbono, ou arilo, preferivelmente fenilo, que pode estar substituído, por exemplo por halogêneo, ou um heterociclo/ diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), e 4-dimetilaminopiridina em dissolven 10Wherein B represents substituted alkyl, preferably of formula R 12 Z CH 2 COOH, in which Z represents oxygen and R 12 represents alkyl, preferably alkyl of 1 to 4 carbon atoms, or aryl, preferably phenyl, which may be substituted, for example by halogen, or a heterocycle / dicyclohexylcarbodiimide (DCC), and 4-dimethylaminopyridine in solution.

tes orgânicos, tais como por exemplo diclorometano, dimetilfor-mamida, ou acetato de etilo, a temperaturas situadas no interva lo de cerca de 20 a 70°C, obtendo-se compostos de formula IIIorganic solvents, such as, for example, dichloromethane, dimethylformamide, or ethyl acetate, at temperatures in the range of about 20 to 70øC to give compounds of formula III

?8 *10 X oco-(¢)- (O - -N m n \ I ' Y R9 R11 na qual R^ representa um grupo de bloqueio, representa -C-B, em que B representa um grupo alquilo substituido, e R, Rg - R^, m e n têm os significados acima indicados. 0 produto de reacção de formula III é obtido a partir da mistura por extracção com um dissolvente Orgânico, lavagem da fase orgânica com água, secagem da mesma, por exemplo com sulfato de sódio anidro e concen tração em vácuo. Pode ser utilizado um método cromatogrãfico para a purificação, se necessário.Wherein R 2 represents a blocking group, represents -B-, wherein B represents a substituted alkyl group, and R 1, R 2, R 3, R 4, The reaction product of formula III is obtained from the mixture by extraction with an organic solvent, washing the organic phase with water, drying it, for example with anhydrous sodium sulfate and A chromatographic method for purification may be used, if necessary.

Os compostos de fórmula III nos quais R'^ representa um grupo de bloqueio, tal como por exemplo t-butildi-metilsililo, são tratados com reagentes de remoção de grupos de bloqueio, tais como por exemplo fluoreto de tetrabutilamónio, em dissolventes tais como por exemplo tetrahidrofurano ou éter, a temperaturas compreendidas no intervalo de cerca de 0 a 30°C a fim de se obterem os compostos correspondentes de fórmula I nos quais R’^ representa hidrogénio.Compounds of formula III in which R1 'represents a blocking group, such as for example t-butyldimethylsilyl, are treated with blocking group removal reagents such as, for example, tetrabutylammonium fluoride, in solvents such as for example tetrahydrofuran or ether, at temperatures in the range of about 0 to 30 ° C to give the corresponding compounds of formula I in which R1 is hydrogen.

Os compostos de fórmula II são preparados pelo processo que. é descrito na Especificação EP-A 0 217 372 e em J. Med. Chem. 31, 1872 (1988) a partir de compostos de fõrmu- 11The compounds of formula II are prepared by the process which is described in Specification EP-A 0 217 372 and in J. Med. Chem. 31, 1872 (1988) from compounds of formula II.

la IVthe IV

na qual R'^ representa um grupo de bloqueio como por exemplo t--butil-dimetil-sililo, e R representa um grupo vinilo.in which R 1 'represents a blocking group such as t-butyl-dimethylsilyl, and R 2 represents a vinyl group.

Os compostos de formula IV sio preparados a partir de forscolina (V) pela sequência de reacções indicada adiante:The compounds of formula IV are prepared from forskolin (V) by the following reaction sequence:

1212

0 grupo 1-OH da forscolina (V) é protegido com um grupo R * co" mo foi definido acima, por método conhecidos da literatura (por exemplo de acordo com Reagents for Org. Synth., L. F. Fleser e M. Fieser, John Wiley & Sons, volumes 1 a 11). 0 grupo acetilo na posição 7 nos compostos de formula VI ê eliminado por hidrólise alcalina por métodos descritos na literatura /por exemplo em J. C. S. Perkin 1, 769 (1982) e J. Med. Chem. 31, 1872 (1988^7 o que conduz aos compos tos de fórmula IV.The 1-OH group of the forskolin (V) is protected with a group R * co " (for example according to Reagents for Org. Synth., L. F. Fleser and M. Fieser, John Wiley & Sons, Volumes 1 to 11). The acetyl group at the 7-position in the compounds of formula VI is eliminated by alkaline hydrolysis by methods described in the literature, for example in J. C. S. Perkin 1, 769 (1982) and J. Med. Chem. 31, 1872 (1988) which leads to compounds of formula IV.

Os compostos de fórmula I também podem ser obtidos partindo-se de compostos de fórmula IV. Os compostos de fórmula IV nos quais tem o significado anterior são tratados com ãcidos carboxílicos de fórmula R^2R-]^C=CH-C00H ou R^ZCH^COOH nas quais R^2 a R^ representam hidrogénio ou um gru po alquilo ou alquilo substituido ou um grupo arilo ou arilo substituido ou aralquilo, em que alquilo ê de preferência um grupo alquilo com 1 a 4 átomos de carbono e arilo ê de prefetên cia um grupo fenilo, na presença de 4-dimetil-aminòpiridina e DCC em dissolventes orgânicos tais como por exemplo dimetilfor-mamida anidra ou acetato de etilo anidro, a temperaturas compreendidas no intervalo de cerca de 20 até 30°C durante cerca de 4 horas, e os produtos de fórmula VIIThe compounds of formula I may also be obtained starting from compounds of formula IV. Compounds of formula IV in which they have the above meaning are treated with carboxylic acids of the formula in which R1 to R2 represent hydrogen or a C1-4 alkyl group or substituted alkyl or an aryl or substituted aryl or aralkyl group, wherein alkyl is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms and aryl is prefetenc a phenyl group in the presence of 4-dimethylaminopyridine and DCC in organic solvents such as for example anhydrous dimethylformamide or anhydrous ethyl acetate, at temperatures in the range of about 20 to 30 ° C for about 4 hours, and the products of formula VII

1313

na qual representa R.j^-C=CH- ou R^2OCH2- e R'^ e R^2 a R2.4in which R3 is -CH = CH- or R2COCH2- and R3 and R4 to R2.4

têm os significados anteriores, são isolados da mistura reactiva por diluição com água, extracção subsequente com dissolventes orgânicos tais como por exemplo acetato de etilo, lavagem do extrac to com agua, secagem por exemplo com sulfato de sõdio anidro e concentração em vãcuo. Utilizam-se métodos cromatográficos - se necessário - para a purificação / J.Med.Chem. 31., 1872 (1988)_/. Para se obterem os compostos da formula VIIIhave the above meanings, are isolated from the reaction mixture by dilution with water, subsequent extraction with organic solvents such as for example ethyl acetate, washing the extract with water, drying for example with anhydrous sodium sulfate and concentration in vacuo. Chromatographic methods are used - if necessary - for purification / J. Med. Chem. 31, 1872 (1988). In order to obtain the compounds of formula VIII

na qual R'^, R·^ têm os significados anteriores, os compostos de formula VII são tratados posteriormente com álcalis tais como hidróxido de sódio em dissolventes orgânicos solúveis em água, como por exemplo acetonitrilo / J. Med. Chem. 31, 1872 (1988^/.in which R 2, R 3 have the above meanings, the compounds of formula VII are further treated with alkali such as sodium hydroxide in water-soluble organic solvents such as acetonitrile / J. Med. Chem. 31, 1872 (1988).

Os compostos de fórmula VIII são subsequen temente tratados com um ácido orgânico substituido de fórmula R^gCOOH, tal como por exémplo ácido metoxiacetico, ácido etoxia-cético, ácido fenoxiacêtico ou ácido p-clorofenoxi-acêtico, ácido fenilãcêticó, ácido acrílico ou ácido acrílico substituido, na presença dé DCC e'de 4-dimetilamino-piridina em dissolventes orgânicos tais como por exemplo dicloro metano, dimetilformamida Ou acetato de etilo, resultando em compostos de fórmula IX nos quais um dos radicais R^ ou representa R^ R·^ C=CH- e o ou tro representa R12OCH2- e em que R' ^ e R12 a R^4 têm os signifi- 14The compounds of formula VIII are subsequently treated with a substituted organic acid of the formula R ggCOOH, such as for example methoxyacetic acid, ethoxyacetic acid, phenoxyacetic acid or p-chlorophenoxy acetic acid, phenylacetic acid, acrylic acid or acrylic acid in the presence of DCC and 4-dimethylamino pyridine in organic solvents such as, for example, dichloromethane, dimethylformamide or ethyl acetate, resulting in compounds of formula IX in which one of the radicals R4 or R4 is C = CH- and o or tro represents R 12 OCH 2 - and wherein R 13 and R 12 to R 24 are as defined above.

cados anteriores.above.

Os compostos de formula IX são tratados som a amina apropriada de fórmula HNX^Y^; em que X^ e Y1 têm os significados jã mencionados, num dissolvente orgânico tal como pç>r exemplo diclorometano, a uma temperatura compreendida entre cerca de 20 e 30°C durante cerca de 16 a 24 horas. O produto ê obtido a partir da mistura reactiva por extracção com um dissolvente orgânico, lavagem do extracto com água, secagem por exemplo com sulfato de sódio anidro e concentração em vãcuo. Os compostos de fórmula I que ainda transportam o grupo de bloqueio R1^ são purificados - se necessário - por cromatografia de coluna. Os compostos resultantes são postos na forma livre por reagentes de remoção dos grupos de bloqueio, tal como por exemplo Êluoreto de tetrabutilamónio, em dissolventes como por exemplo tetrahidrofurano ou éter, a temperaturas situadas no intervalo sntre cercã de 0 e 30^0, obtendo-se os compostos de fórmula I nos guais representa hidrogénio.The compounds of formula IX are treated with an appropriate amine of the formula HNX3; in which X 1 and Y 1 have the abovementioned meanings, in an organic solvent such as dichloromethane, at a temperature in the range of about 20 to 30 ° C for about 16 to 24 hours. The product is obtained from the reaction mixture by extraction with an organic solvent, washing the extract with water, drying for example with anhydrous sodium sulfate and concentration in vacuo. Compounds of formula I which carry the R1 'blocking group are purified, if necessary, by column chromatography. The resulting compounds are put into free form by removing blocking reagents, such as, for example, tetrabutylammonium fluoride, in solvents such as tetrahydrofuran or ether, at temperatures in the range of from 0 to 30 ° C, if the compounds of formula I in the blanks represent hydrogen.

Os compostos de acordo com a invenção e ns seus sais exibem efeitos úteis sobre doenças cardiovasculares * em particular um efeito inotrópico positivo selectivo, e uma re-·_ âução da pressão iritraocular. Isto ê comprovado pelos ensaios 15The compounds according to the invention and their salts exhibit useful effects on cardiovascular diseases, in particular a selective positive inotropic effect, and a decrease in iritocular pressure. This is proven by the tests 15

farmacológicos que se seguem e que foram realizados para avaliar os compostos de acordo com a invenção, e os seus sais, e pelos resultados obtidos com os mesmos. kctividade inotrõpica positivapharmacological studies which have been carried out and which have been carried out to evaluate the compounds according to the invention and their salts and the results obtained therefrom. positive inotropic activity

Utilizou-se o seguinte método:The following method was used:

Porcos da Guiné de ambos os sexos, pesando 400 g, foram sacrificados e os corações foram removidos e colocados em solução de Ringer ã temperatura ambiente. Tanto a aurícula esquerda como a iireita foram depois isoladas, fixadas num suporte de orgãos e colocadas num banho contendo solução de Ringer e foram mantidas a uma temperatura de 32°C. Faz-se borbulhar através do banho de crgãos uma mistura de 95% de oxigénio e 5% de diõxido de carbono. Procede-se depois â estimulação elêctrica das aurículas. Um composto de acordo com a invenção ê dissolvido em água, obtendo-se ama solução de concentração conhecida que é adicionada ao banho. h contractilidade da aurícula ê registada durante 7 a 10 minutos por meio de um sensor de tensão isomêrica sobre um registador de sstilete Nihon Kohden de 4 canais. A aetividade ê expressa na base dos dados resultantes como EC5Q.Guinea pigs of both sexes, weighing 400 g, were sacrificed and hearts were removed and placed in Ringer's solution at room temperature. Both the left and right atria were then isolated, fixed on an organ carrier and placed in a bath containing Ringer's solution and maintained at a temperature of 32øC. A mixture of 95% oxygen and 5% carbon dioxide is bubbled through the bath. Electrical stimulation of the atria is then performed. A compound according to the invention is dissolved in water to give a solution of known concentration which is added to the bath. Atrial contractility is recorded for 7 to 10 minutes by means of an isometric voltage sensor on a 4-channel Nihon Kohden scaffold. The activity is expressed on the basis of the resulting data as EC5Q.

Os resultados obtidos neste modelo para ompostos representativos de acordo com a invenção estão enumera âos no quadro II. Os dados para os compostos descritos na Patente Indiana N? 163 242 também são indicados para comparação.The results obtained in this model for representative compounds according to the invention are listed in Table II. The data for the compounds disclosed in Indian Patent No. 163 242 are also indicated for comparison.

2uadro IITable II

16 4 κΡ. «D3=-w«rr^4;*16 4 κΡ. 'D3 = -w' rr ^ 4; *

Aurículas de porcos da Guiné EC50 g/ml 0.044 co (ch2)2 vy3 .HC1 COCH2OC2H5 ^ο(οη2)2 N(CH3)2 . 2HC1 COCH2OCH3 0.024 COCH2OCH3 CO(CH2)2NMe2.HCl 0.77 5CO(CH2)_ lT\> . HCl 2 wGuinea pig atria EC50 g / ml 0.044 co (ch2) 2 v and 3 .HC1 COCH2OC2H5 ο (οη2) 2 N (CH3) 2. 2HCl COCH 2 OCH 3 0.024 COCH 2 OCH 3 CO (CH 2) 2 NMe 2 HCl 0.77 5CO (CH 2) . HCl 2 w

H não activo cqch2 n;H not active cqch2 n;

OO

.HCl H 1.8 a.: compostos da presente invenção, b: compostos da Patente índia na N? 163 242.The compounds of the present invention, b: compounds of the Indian Patent No. 163 242.

Medição da pressão intraocular em coelhos despertos:Measurement of intraocular pressure in awake rabbits:

Para esta experiência recorreu-se a coelhos de ambos os sexos pesando 2 a 3 Kg. Mediu-se a pressão in— traocular (IOP) com um tonõmetro de Schioetz depois da anestesia da cõrnea com uma solução a 2% de novocaina. Preparou-se uma solução a 2% de um composto de acordo com a invenção utilizando a quantidade estequiomêtrica de ácido clorídrico 0,1 N, dissolvendo-o ou os seus sais directamente em água. Depois de se determinar o valor inicial instilam-se 100 jul da solução do composto en | saiado num dos olhos e 0 veículo no outro olho. Mede-se o valor 1 IOP a intervalos de tempo definidos, isto é, 0,5, 1, 2, 3, 4 e - 17 - Λ'*'!™» .Ai. ---- , J4«1j Λ· Λ ΛΐΛΛΑΑ**»** **' 5 horas. A diminuição do valor IOP em %. ê calculada utilizando o valor inicial.For this experiment rabbits of both sexes weighing 2 to 3 kg were used. Intraocular pressure (IOP) was measured with a Schioetz tonometer after anesthesia of the cornea with a 2% solution of novocaine. A 2% solution of a compound according to the invention was prepared using the stoichiometric amount of 0.1N hydrochloric acid, dissolving it or its salts directly in water. After the initial value is determined, 100 .mu.l of the solution of the compound in | in one eye and the vehicle in the other eye. The IOP value is measured at defined time intervals, i.e., 0.5, 1, 2, 3, 4, and 5. ---------------------------------------------------------------------------------------------------- The decrease in IOP value in%. is calculated using the initial value.

Os resultados obtidos neste modelo para compostos representativos de acordo com a invenção estio indica dos no quadro III.The results obtained in this model for representative compounds according to the invention are shown in Table III.

Quadro IIITable III

Composto R6Compound R6

Efeito de abaixamento de IOP R.IOP R. lowering effect.

Dose percenta gem % do acréscimo dePercentage share% of

DuraçãoDuration

IOP aCO(CH2)2 aCO(CH2)2 31 300 31 > 360 ^ .HC1 COCH2OPh 2 7Λ N. 0.HC1 COCH OEt 2 aCO(CH2)2 r\\_/ N. CH3 COCH2OEt . 2HC1 2 32 > 360 . bcocn2IOP aCO (CH2) 2 aCO (CH2) 2 31 300 31 > 360 ° C. HCl COCH2 OPh 2 7 ° N. 0. HCl COCH OEt 2 aCO (CH 2) 2 CH 3 COCH 2 OEt. ≪ / RTI > 360. bcocn2

HClHCl

H 2H 2

Nao activo - 18 -Not active - 18 -

^ '$}* --·,, !rf{.iaa-'T^TffíT*p"«jv.,The invention relates to a process for the preparation of a compound of the formula (II): ## STR1 ## in which:

^maaaa*-, ‘''^WXXrvr.iruti a: compostos da presente invenção, b: compostos da Patente Indiana N9 163 242. A invenção ê ilustrada por meio dos exemplos seguintes:Compounds of the present invention, b: compounds of Indian Patent No. 163,242. The invention is illustrated by way of the following examples:

Exemplo 1 6 j3 -acriloiloxi-lcC-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9c(-hidroxi--7 ψ -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-onaEXAMPLE 16 β-Acryloyloxy-1C-t-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-9c -hydroxy-7α-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one

Adicionou-se ácido metoxiacético (0,53 ml, 6,92 mmol) a uma mistura de diciclohexilcarbodiimina (1,43 g, 6,92 mmol) e 4-dime-tilamino-piridina (0,31 g, 2,54 mmol) em acetato de etilo anidro (30 ml). A mistura reactiva foi agitada 10 minutos â temperatura ambiente. Adicionou-se o 6|3 -acriloiloxi-lct-t-butildimetilsi-liloxi-7j3 ,9c(-dihidroxi-8,13-epoxi-labda-14-eno-ll-ona (1,27 g, 2,31 mmol) e agitou-se durante 2 horas. O excesso de diciclohexilcarbodiimina na mistura reactiva foi destruído adicionando água (5 ml). Prolongou-se a agitação â temperatura ambiente durante 10 minutos e a mistura foi posteriormente filtrada. O fil trado foi lavado com solução de cloreto de sódio corrente. A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia instantânea utilizando acetato de etilo, éter de petróleo (75:92,5) como eluente. Rendimento 90%, ponto"de fusão 144-145°C.(0.53 mL, 6.92 mmol) was added to a mixture of dicyclohexylcarbodiimine (1.43 g, 6.92 mmol) and 4-dimethylamino pyridine (0.31 g, 2.54 mmol ) in anhydrous ethyl acetate (30 ml). The reaction mixture was stirred 10 minutes at room temperature. The 6β-acryloyloxy-1α-t-butyldimethylsilyloxy-7β, 9α-dihydroxy-8,13-epoxy-labda-14-ene-11-one (1.27 g, 2.31 mmol ) and stirred for 2 hours.The excess dicyclohexylcarbodiimine in the reaction mixture was destroyed by adding water (5 ml) .The stirring was continued at room temperature for 10 minutes and the mixture was further filtered.The filtrate was washed with The residue was purified by flash chromatography using ethyl acetate, petroleum ether (75: 92.5) as the eluent. Yield 90%, quot; " mp 144-145 ° C.

Analogamente prepararam-se os seguintes compostos; 6^ -Acriloxiloxi-lot-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-7|3 -etoxi--acétoxi-9ot-hidróxilabda-14-eno-ll-ona p.f. 120-121°c. 6 β -Acriloiloxi-lc(-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9c(-hidroxi- 7 {3 -fenilacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 122-123°C. 6 $ -Acrilçxiloxi-lc(“t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9d-hidro-xi-7 ψ -fenoxiacetoxí-labda-14-eno-ll-ona p.f. 140°C. 19The following compounds were prepared analogously; 6-Acyloxyloxy-1-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-7β-ethoxy-acetoxy-9α-hydroxybab-14-ene-11-one hydrochloride m.p. 120-121 ° C. 6 β-Acryloxy-1α-α-t-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-9α-hydroxy-7β-phenylacetoxy-labda-14-ene-11-one mp 122-123 ° C. 6β-Acetyloxy- (t-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-9β-hydroxy-7β-phenoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one mp 140 ° C.

6 β -Acriloxiloxi-lc*-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-7 ψ - (p-clorofenoxi)-acetoxi-9o-hidroxilabda-14-eno-ll-ona p.f. 168--169°C. 7 p -Acriloxiloxi-lo(-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9G(c-hidro-xi-6|3 -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 149°C. lc(-t-butildimetilsililoxi-6p ,9ot-dihidroxi-8,13-epoxi-7 β -meto-xi-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona6β-Acryloxyloxy-1α-t-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-7β- (p-chlorophenoxy) -acetoxy-9α-hydroxylabda-14-ene-11-one m.p. 168-169 ° C. 7β-Acetyloxyloxy-Î ± -t-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-9β-hydroxy-6β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one mp 149 ° C. butyldimethylsilyloxy-6β, 9α-dihydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxy-acetoxy-labda-14-ene-11-one

Exemplo 2 6 β -acriloiloxi-lol„9c(rdihidroxi-8,13-epoxi-7p -metoxiacetoxi--labda-14-eno-ll-onaExample 26 β-Acryloyloxy-lolo [9 (R) -hydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one

Agitou-se 6β -acriloiloxi-lo(-t-butildimetilsililoxi-8,13-epoxi-9o(-h.idroxi-7 β-metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (1,38 g, 2,28 mrnol) em tétrahidrofurano anidro (30 ml) com fluoreto de tetra-butilamónio trihidrato (0,81 g, 2,51 mrnol) durante meia hora â temperatura ambiente e concentrou-se a mistura reactiva. 0 resíduo foi extraído com acetato de etilo, a fase orgânica foi lavada eom solução de cloreto de sódio, foi seca com sulfato de sõ-dio anidro e concentrada. 0 resíduo obtido foi purificado por cromatografia instantânea utilizando acetato de etilo: éter de petróleo (1:4) como eluente. O composto foi utilizado tal qual para o passo seguinte.6β-Acryloyloxy-α-t-butyldimethylsilyloxy-8,13-epoxy-9α-hydroxy-7β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one (1.38 g, 2.28 in tetrahydrofuran (30 ml) was treated with tetra-butylammonium fluoride trihydrate (0.81 g, 2.51 mmol) for 0.5 hour at room temperature and the reaction was concentrated.The residue was extracted with ethyl acetate, the residue was purified by flash chromatography using ethyl acetate: petroleum ether (1: 4) as eluent to give the title compound as a colorless oil.The compound was used as such for the next step.

Rendimento 77%, ponto de fusão 176-178°C.Yield 77%, mp 176-178 ° C.

Analogamente prepararam-se também os seguintes compostos: 6 p -acriloiloxi-la,9ct-dihidroxi-8,13-epoxi-7P -etoxiacetoxi-lab-da-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 157-158°C. 7j3 -acriloiloxi-lct,9ç(rdihidroxi-8,13-epoxi-6 ψ -metoxiacetoxi--labda-14-eno-ll-ona, ponto de fusão 194-195°C.The following compounds were also prepared analogously: 6β-acryloyloxy-1α, 9α-dihydroxy-8,13-epoxy-7β-ethoxyacetoxy-14-ene-11-one, m.p. 157-158 ° C . 7β-acryloyloxy-1Î ±, 9Î ± (dihydroxy-8,13-epoxy-6β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one, m.p. 194-195 ° C.

Exemplo 3 • lc(,9o(-dihidroxi-6 β - (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi)-8,13-epoxi 20Example 3 • 1α, 9α-Dihydroxy-6β- (3-N, N-dimethylamino-propionyloxy) -8,13-epoxy 20

7 Ρ -metoxi-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona7-methoxy-acetoxy-labda-14-ene-11-one

Dissolveu-se 6 ρ -acriloiloxi-lo(, 9ofc-dihidroxi-8,13-epoxi-7 P -me-toxi-acetoxi-labda-14-eno-ll-ona (0,225 g, 0,47 mmol) em dime-tilamina em tolueno (15 ml) e manteve-se a 30°C num recipiente de pressão durante uma noite. A mistura reactiva foi concentrada em vácuo, o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel utilizando acetato de etilo: éter de petróleo: trietilamina (80:19:1) como eluente. Rendimento 40%, pon to de fusão 169-171°C.6β-Acryloxy-6β-dihydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxy-acetoxy-labda-14-ene-11-one (0.225 g, 0.47 mmol) was dissolved in dimethylether was dissolved in toluene (15 ml) and kept at 30 ° C in a pressure vessel overnight. The reaction mixture was concentrated in vacuo, the residue was purified by flash chromatography on silica gel using ethyl acetate: petroleum: triethylamine (80: 19: 1) as eluent Yield 40%, mp 169-171 ° C.

Analogamente prepararam-se ainda os seguin tes compostos. lo(,9c(-Dihidroxi-8,13-epoxi-6 β - (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi) -7p -etoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 146-147°C. lGC,9drDihidroxi-7p - (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi)-8,13-epo-xi-6p -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 183 - 184°C. lc(,9ot-Dihidroxi-8,13-epoxi-6p -metoxiacetoxi-7p -(3-piperidino-propioniloxi)-lãbda-14-eno-ll-ona, p.f. 209-210°C. lol,9o(-Dihidroxi-8,13-epoxi-6 β -metoxiacetoxi-7p -(3-morfolino--propioniloxi)-labda-14-enó-ll-ona, p.f. 205-206°C. ld, 9ct-Dihidroxi-8,13-epoxi-6 p -metoxiacetoxi-7 p - (3-N-metilpipe-razinó-propioniloxi)-labda“14-eno-ll-ona p.f. 200-201°C.The following compounds were also prepared analogously. (3-N, N-dimethylamino-propionyloxy) -7β-ethoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one, mp 146-147 ° C. (3-N, N-dimethylamino-propionyloxy) -8,13-epoxy-6β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one, mp 183-184 ° C. 9β-Dihydroxy-8,13-epoxy-6β-methoxyacetoxy-7β- (3-piperidino-propionyloxy) -14β-ene-11-one, mp 209-210 ° C.1H, 9Î ± (-Dihydroxy- 13-epoxy-6β-methoxyacetoxy-7β- (3-morpholino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one, mp 205-206 ° C.1H, 9α-Dihydroxy-8,13-epoxy-6- p-methoxyacetoxy-7β- (3-N-methylpiperazino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one mp 200-201 ° C.

Exemplo 4 lcí,9ct-dihidroxi~8,13-epoxi-7J3 -metoxiacetoxi-6β - (3-piperidino--propioniloxi)-labda-14-eno-ll-onaExample 4 1 H, 9α-dihydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxyacetoxy-6β- (3-piperidino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one

Adicionou-se piperidina (1 ml) a uma solução homogeneizada de 6 J? -acriloxiloxi-ld,9o(-dihidroxi-8,13-7p -metoxiacetoxi-labda--14-eno-ll-ona (0,25 g, 0,506 mmól) em cloreto de metileno (10 * ml). Prolongou-se a agitação durante uma noite. A mistura reac- 21Piperidine (1 ml) was added to a homogenized solution of 6 J? (0.25 g, 0.506 mmoles) in methylene chloride (10 ml) was added dropwise over a period of 1 hour. The reaction mixture was stirred overnight.

«X«X

tiva foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia instantânea em coluna utilizando acetato de etilo: éter de petrõleo: trietilamina (40:59:1) como eluente. 0 compos to foi recristalizado com acetato de etilo: êter de petroleo. Rendimento 70%, ponto de fusão 136-137°C.was concentrated in vacuo and the residue was purified by flash column chromatography using ethyl acetate: petroleum ether: triethylamine (40: 59: 1) as the eluent. The compound was recrystallized from ethyl acetate: petroleum ether. Yield 70%, mp 136-137 ° C.

Analogamente prepararam-se ainda os seguir tes compostos: lq(, 9o(-Dihidroxi-8,13-epoxi-7 j3 -metoxiacetoxi-6{3 - (3-morfolino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 132-133°C. lo(,9c(,Dihidroxi-8,13-epoxi-7 β -metoxiacetoxi-6£ -(3-N-metil-pi-perazino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona, p.f. 13,9ol-Dihidroxi-8,13“epoxi-7p -etoxiacetoxi-6? - (3-piperidino-propiõniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 113-114°C. lo(/9ot-Dihidroxi-8/13-epoxi-7P -etoxiacetoxi-ββ - (3-morfolino--propioniloxi)labda-14-eno-ll-ona p.f. 123-124°C. lcf, 9oÊ-Dihidroxi-8,13-epoxi-7P -etoxiacetoxi-6p - (3-N-metil-pipe-razino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 163 - 164°C. lol, 9cfc-Dihidroxi-8,13-epoxi-7P -fenoxiacetoxi-6p -(3-piperidino--propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 140 - 141°C. lc(f 9d-Dihidroxi-8,13-epoxi-7P -fenoxiacetoxi-6p - (3-morfolino--propioniloxi)-labda-14-enó-ll-ona p.f. 157-158°C. lcG9ot-Dihidroxi-8,13-epoxi-7p -fenoxiacetoxi-6p - (3-N-metil-pi-perazino-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 183 -184°C. 7 p -p-clorofenoxiacetoxi-lol,9ct-ãihidroxi-8f 13-epoxi-6p - (3-pipe-ridi.nò-propioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 167°C. 7 β -p-clorofenoxiacetoxi-loCr9oC“dihidroxi-8r13-epoxi-6p - (3-moor-. folino-propioniloxi)-labda-14-éno-ll-ona p.f. 151°C. 22The following compounds were likewise prepared: 1 (9H) -Dihydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxyacetoxy-6- {3- (3-morpholino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one dihydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxyacetoxy-6β- (3-N-methyl-piperazino-propionyloxy) -labda-14-ene- 13β-Dihydroxy-8,13-epoxy-7β-ethoxyacetoxy-6β- (3-piperidino-propionoyloxy) -labda-14-ene-11-one, mp 113-114 ° C. 9β-Dihydroxy-8β-epoxy-7β-ethoxyacetoxy-β- (3-morpholino-propionyloxy) labda-14-ene-11-one mp 123-124 ° C.1 H, 9β-Dihydroxy-8,13- 7β-Ethoxy-7β-ethoxyacetoxy-6β- (3-N-methyl-piperazino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one, mp 163-164 ° C.1H, 9Î ± -Dihydroxy-8,13-epoxy -7β-phenoxyacetoxy-6β- (3-piperidino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one mp 140-141 ° C.1H NMR (d6 -Dihydroxy-8,13-epoxy-7β-phenoxyacetoxy-6β Dihydroxy-8,13-epoxy-7β-phenoxyacetoxy-6β- (3-N-methyl-piperazin-1-yl) -piperidine- propionyloxy) -labda-14-ene- 11-one mp 183-184 ° C. 7β-p-chlorophenoxyacetoxy-lol, 9Î ± -hydroxy-8β-epoxy-6β- (3-piperidino-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one m.p. 167 ° C. 7β-p-chlorophenoxyacetoxy-1α, 13β-dihydroxy-8β-epoxy-6β- (3-fluoro-propionyloxy) -labda-14-ene-11-one m.p. 151 ° C. 22

7-P -p-clorofenoxi-loC,9ot-dihidroxi-8,13-epoxi-6 $ ~ (3-N-metil-pi-perazinopropioniloxi)-labda-14-eno-ll-ona p.f. 203 - 204 C.7-β-p-chlorophenoxy-1,3a-dihydroxy-8,13-epoxy-6β- (3-N-methyl-piperazinopropionyloxy) -labda-14-ene-11-one m.p. 203-204 ° C.

Os compostos abaixo foram preparados utilizando dimetil-amina anidra em tolueno em vez de piperidina: lo(,9d-Dihidroxi-6-P - (3-N,N-dimetilaminopropioniloxi) -8,13-epoxi-7p -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 169 - 171°C. lo(,9o(-Dihidroxi-6 P - (3-N,N-dimetilaminopropioniloxi)-8,13-epoxi--7 -etoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 146 - 147°C. lo(,9c(-Dihidroxi-6 β- (3-N,N-dimetilamino-propioniloxi)-8,13-epo-xi-73-fenoxi-labda-14-eno-ll-ona p.f. 184 - 185°C.The compounds below were prepared using anhydrous dimethyl amine in toluene instead of piperidine: (9β-Dihydroxy-6β- (3-N, N-dimethylaminopropionyloxy) -8,13-epoxy-7β-methoxyacetoxy- 14-ene-11-one mp 169-171 ° C (±) -9Î ± -Dihydroxy-6β- (3-N, N-dimethylaminopropionyloxy) -8,13-epoxy-7-ethoxyacetoxy-labda- ene-11-one hydrochloride mp 146-147 ° C. (9c) -Dihydroxy-6β- (3-N, N-dimethylamino-propionyloxy) -8,13-epoxy-73-phenoxy-labda-14 -ene-11-one mp 184-185 ° C.

7 P-p-Clorofenoxiacetoxi-lo(,9o(-dihidroxi-6 £ - (S-l^N-dimetil-ami-nQprQpioniloxiJ-SjlS-epoxi-labda-^-eno-ll-ona p.f. 153 - 154°C7-p-Chlorophenoxyacetoxy-1α-dihydroxy-6β- (S-1-N-dimethylaminophenyloxy) -β-S-epoxy-labda-4-ene-11-one m.p. 153-154 ° C

Exemplo 5 ld-t-butildimetilsililoxi-7 β , 9ol-dihidroxi-8,13-epoxi-6 β -meto-xiacetoxi-labda-14-eno-ll-onaExample 5 1-t-butyldimethylsilyloxy-7β, 9ol-dihydroxy-8,13-epoxy-6β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one

Adicionou-se lct-t-butildimetilsililoxi-6p9o(-dihidroxi-8,13-epo-xi-7p -metoxiacetoxi-labda-14-eno-ll-ona (12,3 g, 22,2 mmol) a uma mistura homogeneizada de acetonitrilo (660 ml), água (540 ml) e carbonato de potássio (3,37 g, 24,42 mmol) â temperatura ambiente. Continuou-se a agitação durante 4 horas. A mistura reactiva foi concentrada a baixa temperatura (30-35°C) em vácuo. A mistura residual foi extraída com acetato de etilo. A fase orgânica foi lavada com água e depois com solução de cloreto de sódio, foi seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia através de sílica-gel u-tilizando acetato de etilo: éter diisopropílico: éter de petróleo (1:1:3) como eluente. Rendimento 8,3 g. 231α-t-Butyldimethylsilyloxy-6β- (dihydroxy-8,13-epoxy-7β-methoxyacetoxy-labda-14-ene-11-one (12.3 g, 22.2 mmol) was added to a homogenized mixture of acetonitrile (660 ml), water (540 ml) and potassium carbonate (3.37 g, 24.42 mmol) were stirred at room temperature for 4 hours. The organic phase was washed with water and then with sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated The residue was purified by chromatography by silica gel using ethyl acetate: diisopropyl ether: petroleum ether (1: 1: 3) as eluent. Yield 8.3 g.

Claims (1)

Exemplo 6 Método geral para a preparação dos cloridratos: Adicionou-se éter dietílico saturado com cloreto de hidrogénio gasoso anidro â solução metanõlica do composto (preparada nos exemplos 3 e 4) a 0°c. A mistura reactiva foi depois diluída coir éter dietílico e filtrada. 0 precipitado assim obtido foi filtrado e recristalizado com metanol:éter dietílico obtendo-se o correspondente cloridrato (enumerados no quadro I). REIVINDICAÇÕES a - 1 Processo para a preparaçao de compostos de formula IExample 6 General method for the preparation of the hydrochlorides: Diethyl ether saturated with anhydrous gaseous hydrogen chloride was added to the methanolic solution of the compound (prepared in examples 3 and 4) at 0 ° C. The reaction mixture was then diluted with diethyl ether and filtered. The precipitate thus obtained was filtered and recrystallized from methanol: diethyl ether to give the corresponding hydrochloride (listed in Table I). A process for the preparation of compounds of formula I na qual R representa vinilO/ etilo, ciclopropilo ou CH0HCH20H, R. representa hidrogénio, um grupo de formula -C-A, • "*" tl 24 representando representando A QR2, em que R2 representa um grupo alquilo, ouin which R represents vinyl O / ethyl, cyclopropyl or CHOHCH2 OH, R3 represents hydrogen, a group of formula -C1-4, represented by A 2, wherein R 2 represents an alkyl group, or / Y representando X e Y, se forem iguais, hidrogénio ou alquilo, ou se X representar hidrogénio ou alquilo inferior Y representa um grupo alquilo, alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo, a-rilo, amino ou hidroxilo, ou X e Y em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um anel heterocíclico que pode conter um outro heteroãtomo e que pode estar substituído por um grupo alquilo ou arilo, ou R^ pode representar iam grupo de fórmula R3R4R^Si, representando cada um dos radicais R3, R^ e Rc- independentemente uns dos outros um grupo alquilo, e Rg ou Ry representa um grupo de fórmula R8 R10 .X, -CG- (C)m-(C)n-N_ ou 8 R9 R11 em que m e n são numeros inteiros de 1 até 10, e Rg e Rg são i-guais ou diferentes e representam hidrogénio ou um grupo alquilo inferior, ou um dos substituintes representa hidrogénio e o outro representa um grupo hidroxilo, tio ou arilo, R^g represen ta hidrogénio e R^ representa hidrogénio ou um grupo hidroxilo ou alquilo, e X, representa hidrogénio se Y^ representar hidrogénio, alquilo, alquilo substituído, alcanoilo, arilo, cicloalquilo, aralquilo, um heterociclo, amino, amino substituído, hidroxilo, acilo, dialquilaminoalquilo, carbamoilo, carboxialqui-lo ou carbalcoxialquilo, ou X^ e Y^, se forem idênticos, representam alquilo, alquilo substituído, arilo ou aralquilo, ou se X^ representar alquilo, Y^ representa alquilo substituído, cicloalquilo, aralquilo ou um grupo dialquilaminoalquilo, ou X^ e Y^ em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam um heterociclo que pode conter um ou mais heteroãtomos e que pode estar eventualmente substituído uma ou mais vezes por 25 rrwssaaφϋο/α** ‘^^SKâiacaeeiijaJÍM^ ,μΓ grupos alquilo, arilo, aralquilo, hidroxialquilo, hidroxilo ou outros grupos heterocíclicos, e B representa um grupo alquilo substituido, com a condição de que e não representem simultaneamente 0 I-B- OU I8 Γ10 /X1 CO-(C)m-(Ç)n-N 11 em que Rg até R^, xif Yif m e n os si9nifiçados anteriores, e dos seus isõmeros õpticos e geométricos e dos seus sais de a-dição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado por compreender a dissociação do grupo de bloqueio R1^ do composto de formula III'And X is hydrogen or lower alkyl Y is alkyl, substituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl, aryl, amino or hydroxyl, or X and Y are as defined in claim 1, with the nitrogen atom to which they are attached form a heterocyclic ring which may contain another heteroatom and which may be substituted by an alkyl or aryl group, or R4 may represent a group of formula R3 R4 R4 Si, each of R3 R 2 and R 3 independently of one another are an alkyl group, and R 8 or R 9 represents a group of the formula R 8 R 10, X, -CG- (C) m- (C) n- integers from 1 to 10, and R6 and R6 are either linear or different and represent hydrogen or a lower alkyl group, or one of the substituents represents hydrogen and the other represents a hydroxyl, thio or aryl group, R4g is hydrogen and R3 represents hydrogen or a hydroxyl or alkyl group, and X is hydrogen if Y is hydrogen, alkyl, substituted alkyl, alkanoyl, aryl, cycloalkyl, aralkyl, a heterocycle, amino, substituted amino, hydroxy, acyl, dialkylaminoalkyl, carbamoyl, carboxyalkyl or carbalkoxyalkyl, or Y, if they are identical, represent alkyl, substituted alkyl, aryl or aralkyl, or if X1 is alkyl, Y2 is substituted alkyl, cycloalkyl, aralkyl or a dialkylaminoalkyl group, or X1 and Y2 together with the nitrogen to which they are attached form a heterocycle which may contain one or more heteroatoms and which may optionally be substituted one or more times by alkyl, aryl, aralkyl, hydroxyalkyl, hydroxyl or other heterocyclic groups, and B represents a substituted alkyl group, with the proviso that e and do not simultaneously represent R 2, R 2, R 2, R 3, R 4, And their optical and geometrical isomers and the pharmaceutically acceptable acid addition salts thereof, which comprises dissociating the R1 'blocking group of the compound of formula III' na qual tanto R^ como R^ representam o grupo (a) -CO-B ou o grupo Cb) R8 flO ^ X1 -CO-(C) -(C) -N I I n- \ R9 RH 26 KSSSS^aiaBfflaaaina; "},), , ----1‘®w2C>^ ! * ·——n,·—(...> ·*· í-i ...i..—:·*& a5r»*.c-it.ít ¢1^ na qual B, ^3-^3/ χχ e Yi s^° definidos como anteriormente, com a condição de que Rg e R^ não representem simultaneamente (a) ou (b). - 2a - Processo de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de compostos de fórmula I, caracterizado por compreender a dissociação do grupo de bloqueio R'^ de compostos de fórmula IIIin which both R 1 and R 2 are the group (a) -CO-B or the group Cb) R 8 is -CO- (C) - (C) -NH-; " ", ", " * - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - (A) or (b) are as defined above, provided that R6 and R4 do not simultaneously represent (a) or (b). The process according to claim 1 for the preparation of formula I, which comprises dissociating the R1 'blocking group of compounds of formula III na qual ^3-^3/ xi e representa'0 grupo -CQ-B são definidos como anteriormente e R^ , em que B ê definido como anteriormen te. a - 3 Processo para a preparação de composições farmacêuticas para o tratamento de doenças cardiovasculares e de pressão intraocular elevada, caracterizado por se incorporar como ingrediente activo um composto de fórmula I ou um seu sal farmaceUticamente aceitável, quando preparados por um processo de acordo com qualquer das reivindicações anteriores, em combi-• nação com substâncias auxiliares galênicas correntes. 27in which R3 and R4 are the same as above and R4, where B is defined as above. A process for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of cardiovascular diseases and elevated intraocular pressure, characterized in that a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is incorporated as the active ingredient when prepared by a process according to any one of claims of the preceding claims, in combination with standard galenic auxiliaries. 27 i > <i > <