PT96335A

PT96335A - Processo para a preparacao de 10-(2'-hidroxi-3'-alcoxi)-1,4,-7-triscarboximetil-1,4,7,10-tetracarboximetil-1,4-7-10-tetraazaciclododecanos, utilizados como ligantes capazes de formarem quelatos com metais, e de complexos metalicos que os contem

Info

Publication number: PT96335A
Application number: PT96335A
Authority: PT
Inventors: Douglas D Dischino
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1989-12-22
Filing date: 1990-12-21
Publication date: 1991-09-30
Also published as: CA2031585A1; AU625529B2; EP0434345A1; HUT59115A; HU908437D0; JPH04120065A; AU6704390A; ZA909710B

Description

-1- -1-

"Processo para a preparação de 10-(2'-hidroxi-3'-alcoxi)-1,4,7--triscarboximetí1-1,4,7,10-tetraazacic1ododecanos, uti1izados como ligantes capazes de formarem quelatos com metais, e de complexos metálicos que os contêm."

Os ligantes capazes de formarem quelatos com metais são úteis no diagnóstico clínico como agentes de contraste. Utilizando um átomo de um metal ligado a um ligante capaz de formar quelatos pode reforçar-se cada uma das imagens médicas seguintes: imagem por raios X, imagem por radionucli-dos, imagem por ultra-sons e imagem por ressonância magnética. Por exemplo, um ligante capaz de formar quelatos pode considerar-se um radiofár- 99m maco quando preparado sob a forma de um complexo de quelação com Tc, 111. 67« 140, 169vk 68« 90v 188« 153« , .

In, Ga, La, Yb, Ga, Y, Re, Sm ou qualquer outro ião metálico radioactivo. Quando um ligante capaz de formar quelatos é com-plexado com isótopos estáveis de lantanídeos, tântalo, bismuto ou outros elementos com peso molecular superior ao do iodo, o complexo resultante absorve raios X em quantidade suficiente para actuar como um agente de contraste em exploração radiológica. Em alguns casos, estes agentes que são úteis na formação de imagens médicas por raios X, absorvem, refle-ctem ou dispersam suficientemente a radiação ultra-sonora para se utiH zarem também na formação de imagens por ultra-sons. Se se complexa um ligante capaz de formar quelatos com um átomo de um metal paramagnético que apresenta uma configuração electrónica simétrica (por exemplo, Gd3+, Fe3+ ou Mn^+ octaédrico, Cr3+) o complexo resultante será útil como um catalisador da relaxação do spin que se utiliza, na imagem por ressonância magnética também designada por imagem RMN, como um agente de contraste. Se se complexa um agente que1 ante com um átomo de um metal paramagnético -2-

que apresenta o estado electrónico mais baixo assimétrico [por exemplo, disprósio (III), hólmio (III) e érbio (III)], o complexo resultante será útil como um agente de desvio químico na imagem por ressonância magnética ou na espectroscopia "in vivo" com processos de ressonância magnética.

As propriedades físicas desejáveis do agente quelante diferem de acordo com a finalidade terapêutica ou de diagnóstico do quelato metálico. As propriedades físicas desejáveis comuns a todas as utilizações são - afinj_ dade termodinâmica elevada para a ligação do ião metálico ao agente quelante, selectividade elevada para o ião metálico influente, inércia cinética elevada relativamente à dissociação do ião metálico proveniente do quelato metálico e facilidade de síntese. Nas situações em que se deve utilizar um quelato metálico como um meio de contraste em imagem RMN ou, na generalidade, em imagem por raios X, as propriedades físicas desejáveis são - solubilidade aquosa elevada e viscosidade e osmolalidade da composição farmacêutica que inclui o composto tão próximas quanto possível das do sangue humano.

J 0 sangue humano tem uma osmolalidade de 0,3 Osmol/kg - água. Como muito bem se sabe a hiperosmolalidade é um factor que contribui para a oposição do doente à administração de um meio de contraste injectado, sendo a osmolalidade mais baixa dos novos agentes de raios X devida ao facto das suas moléculas não serem iónicas (possuem uma carga total livre igual a zero) (Shehadi, WH "Contrast media adverse reactions: ocurrence, reoccurrence and distribution patterns" Radiol. 1982, 143, 11-17; Bettman, MA "Angiographic contrast agents; convencional and new media compared" An. J. Roetgen. 1982, 139, 787-794; Bettman, MA e Morris, TW "Recent advances in contrast agents" Radiol. Clin. North Am. 1986, 24, 347-357). Nos trabalhos científicos anteriores os agentes de RMN úteis com base no gadolínio exibem uma carga total negativa livre e as suas soluções aquo-

O sas apresentam osmolalidade elevada. Por exemplo, Gd (DTPA) em que DTPA significa ácido dietilenotriaminopentaacético é administrado em uma conceii tração aquosa de 0,5M como o sal de N-metilglucamina. A osmolalidade da solução é 1,6 a 2,0 Osmol/kg-água. Os novos complexos de gadolínio de acordo com a presente invenção e preferidos não são iónicos - não são sais. Quando estes complexos não iónicos de. gadolínio são administrados em concentrações aquosas de 0,5M a osmolalidade das soluções é 0,3 a 0,6 Osmol/kg-água. Na generalidade o complexo deve ser inerte em contacto com o corpo, devendo observar-se apenas uma distribuição tecidular geral e a excreção, vulgarmente através dos rins. Estas propriedades são igualmente importantes para a imagem por RMN embora se possa reforçar, adici£ nalmente, a eficácia de um agente para imagem por RMN, alterando a estru tura química de modo a aumentar a capacidade do quelato metálico para afectar os tempos de relaxação dos protões da água.

As doses administradas de radiofármacos utilizados em imagem médica são relativamente pequenas pelo que igualar as propriedades físicas das composições farmacêuticas que contêm esses compostos às do sangue humano é relativamente insignificante.·Quando utilizados neste campo a especifici_ dade biológica é mais importante. Pode-se utilizar, especialmente, 99m

Tc como o metal e um ligante capaz de formar quelatos que actuam com uma entidade biologicamente activa como, por exemplo, um ácido biliar, um ácido gordo, um aminoácido, um peptido, uma proteína ou uma das numerosas entidades químicas conhecidas por ligarem receptores in vivo. 0 meio de contraste utilizado em RMN pode aproveitar também a especificidade biológica.

Na terapêutica com radiofármacos podem escolher-se os iões metálicos entre 90 188 153 iões convencionais como, por exemplo, Y, Re ou Sm. Para este fim o ligante capaz de formar quelatos liga-se, na generalidade, por meio de uma ligação covalente à entidade específica da doença tal como um anticorpo monoclonal. Quando se injecta este conjugado, metal-agente de quelação--anticorpo, no homem, o mesmo concentra-se no local afectado, na generalidade um tumor maligno. Nesta situação o ligante capaz de formar quelatos deve conter uma função reactiva que permita a formação de uma ligação cova lente entre esse ligante e o anticorpo. As características importantes da função reactiva são as seguintes: (1) Deve ligar-se por meio de uma ligação covalente ao agente de quelação de tal modo que não diminua a afinidade do mesmo relativamente ao ião metálico. (2) Deve permitir uma síntese fácil com um rendimento elevado em conjugados metal-agente de quelação-anticorpo. 0 conjugado resultante deve apresentar afinidade máxima relativamente ao antigénio, diminuindo esta actividade minimamente em virtude da ligação covalente metal-agente de quelação. (3)

Deve permitir, de um modo modelar, a excreção rápida e/ou a dosimetria do agente de quelação metálico radioactivo quando o conjugado metal--agente de quelação-anticorpo é decomposto ou metabolizado in vivo.

Quando o metal não é radioactivo mas é paramagnético como, por exemplo, o gadolínio (III) o quelato bifuncional é útil em imagem por ressonância magnética nuclear como agente de contraste, quer como uma molécula distinta quer como uma ligação a substâncias tais como lípidos, açucares, álcoois, ácidos biliares, ácidos gordos, ligantes que fazem a ligação aos receptores, aminoácidos, péptidos, polipéptidos, proteínas ou anticorpos monoclonais. Quando o metal é radioactivo como, por exemplo, o ítrio (III) na forma Y, o quelato bifuncional é útil na mareagem de anticorpos monoclonais utilizados em radioterapia. Quando o metal é escolhido entre 99rnTc, ^In, ^Tl, ^Ga, ®®Ga ou outros similares, o quelato é útil na imagem médica que utiliza radiofármacos.

Para preparar quelatos bifuncionais a partir de agentes de quelação utilizaram-se dois métodos gerais.

No primeiro método activa(m)-se um ou mais grupo(s) ácido carboxílico de um agente de quelação sob a forma de um ácido poliamino-policarboxílico mediante conversão em grupos activos tais como anidridos internos ou mistos, ésteres activados (por exemplo, p-nitrofenilo, N-hidroxisuccini-mida, etc.) ou com outros derivados que os entendidos na matéria bem conhecem. Faz-se reagir depois o grupo ácido activado com a proteína. Adicionam-se seguidamente o ião metálico ao complexo proteína-agente de quelação.

Este método tem dois problemas. Primeiro, utilizando um grupo dador potencial, o ácido carboxílico, para reagir com a proteína a força do quelato pode diminuir contribuindo para a labilidade química do ião metálico. 0 segundo problema tem origem no facto dos ligantes capazes de formarem quelatos possuírem inúmeros carboxilatos que não são exclusivamente reactivos. Quando o ligante capaz de formar quelatos se associa com um agente de activação pode-se obter mais do que uma espécie porque não se pode controlar de um modo adequado o número e a posição química dos grupos activados. Quando se adiciona a uma proteína uma mistura destes ligantes capazes de formarem quelatos diferentemente activados, podem formar-se complexos proteína-agente de quelação com uma força de quelação variável e indeterminada. Também a activação múltipla de ácidos carboxílicos de um agente de quelação conduz a uma ligação cruzada intra- e inter-molecular que constitui a causa principal da diminuição da imunoespecificidade. Este problema pode ser ultrapassado removendo do meio reaccional que contem o agente de activação e o ligante capaz de formar quelatos, todos os produtos formados, mas este processo é muito laborioso e, além de tudo, torna a síntese altamente ineficiente.

Um segundo método para obter um quelato bifuncional consiste em preparar um ligante capaz de formar quelatos com uma única função reactiva como, por exemplo, um isotiocianato ligado ao ligante capaz de formar quelatos em uma posição que não diminui substancialmente a força com que esse ligante retem o ião metálico. Um artigo intitulado "Synthesis of 1-(p--isothiocyanatobenzyl) derivatives of DTPA and EDTA. Antibody Labeling and Tumor-Imaging Studies" por Martin W. Brechbiel, Otto A. Gansow,

Robert W. Atcher, Jeffrey Schlom, Jose Esteban, Diane E. Simpson, David Colcher, Inorganic Chemistry, 1986, 25, 2772, ilustra este segundo método.

Um dos objectivos da presente invenção consiste em preparar novos ligantes capazes de formarem quelatos com metais.

Um outro objectivo da mesma invenção consiste em preparar ligantes capa- -7-

zes de formarem quelatos com metais cujos complexos de quelação metálicos exibem osmolalidade baixa.

Ainda um outro objectivo da presente invenção consiste em preparar ligan-tes capazes de formarem quelatos com metais cujos complexos de quelação metálicos exibem toxicidade aguda baixa.

Outro objectivo da presente invenção consiste em preparar ligantes capazes de formarem quelatos com metais que, quando complexados com um átomo de um metal paramagnético, são eficazes como catalisadores da relaxação em imagem por ressonância magnética.

Um outro objectivo da mesma invenção consiste em preparar ligantes capazes de formarem quelatos com metais e bifuncionais com capacidade para se liga rem mediante uma ligação covalente a proteínas ou outras moléculas biologicamente activas, participando desse modo na especificidade biológica do complexo de quelação metálico.

Finalmente, um outro objectivo da presente invenção consiste em preparar ligantes bifuncionais capazes de formarem quelatos com metais que são estáveis sob o ponto de vista termodinâmico, inertes sob o ponto de vista cinético e, eventualmente, electricamente neutros.

Estes e outros objectivos a que os especialistas na matéria são sensíveis, obtêm-se utilizando compostos de fórmula geral (I)

β Ϊ1 ?1 R

HO-C-CH · .CEL-CH,. GH-C-OH ce2 % Ν.' 2 Ν/

ch2 N-CH2-CH-CH2-0-(CH2)n-CH3 OH \ f? ?/\ HO-C-CH CHo-

na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5, e R1 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo.

Os valores preferidos de n são zero ou os números inteiros 1, 2 e 3. 0 termo "alquilo" diz respeito a grupos de cadeias lineares ou ramificadas. Entre estes grupos com 1 a 5 átomos de carbono prefere-se o grupo meti lo e mais especialmente o grupo alquilo. _) 0 grupo de fórmula geral (CH2)n inclui radicais com cadeias lineares ou ramificadas comportando, eventualmente, 1 a 18 átomos de carbono na cadeia linear e, também eventualmente, um ou mais substituintes alquilo inferior. Exemplos de grupos de fórmula geral (CH2)n incluem os grupos CH2, (CH2)3, (ch2)4> ^2^5’ (CH2)2-C- CH2CH2, _çh cb-, -ch^ch-, -chch,,-, z i * i i * ÇH3 c2h5 ch3 -(ch2)2-çh-, |H3 -ch2-ç-, -CH--CH CH-CH. 2 I | . . CH3 ch3 CH3 ch3 CH_ 1 3 CH-, ch3 1 ο ι 1 &J ο ι C2H5 CH3 CH_ I 3 -Çhch2-, -chcjh- , -ç-ch2-, C2H5 CH,

CEL

J

Os compostos de fórmula geral I e os seus sais podem ser complexados com um átomo de um metal paramagnético e utilizados como agentes intensifica-dores da relaxação em imagem por ressonância magnética. Estes agentes, quando administrados a um mamífero como, por exemplo, o homem, distribuem-se em concentrações diversas pelos diferentes tecidos e catalisam a relaxação de protões (nos tecidos) que foram excitados pela absorção de energia de radiofrequência a partir de um reprodutor de imagens. Esta aceleração da velocidade de relaxação dos protões excitados fornece uma imagem de contraste diferente quando o hospedeiro é observado com um reprodutor de imagens por ressonância magnética. Este reprodutor de imagens por ressonância magnética utiliza-se para registar imagens em períodos dife rentes, na generalidade antes e depois da administração desses agentes, utilizando-se em diagnóstico clínico as diferenças observadas nas imagens, e originadas pela presença dos mesmos agentes. Na imagem por ressonância magnética protónica preferem-se átomos de metais paramagnéticos como por exemplo, gadolínio (III) e manganésio (II) octaédrico, crómio (III) e ferro (III) (todos são átomos de metais paramagnéticos com uma configuração electrónica simétrica)como metais complexados por ligantes de fórmu la geral I; o átomo de gadolínio (III) é o preferido porque é o que apreseii ta paramagnetismo mais intenso, toxicidade baixa e instabilidade elevada da água coordenada.

Os ligantes de fórmula geral I capazes de formarem quelatos com um metal podem ser complexados com um lantanídeo (número atómico 58 a 71) e utilizados como agentes de desvio químico em imagem por ressonância magnética ou em espectroscopia in vivo com processos de ressonância magnética.

Embora as utilizações descritas antes sejam as preferidas para os ligantes de fórmula geral I capazes de formarem quelatos com metais, os técnicos que trabalham no campo do diagnóstico compreendem que estes ligantes se podem complexar também com metais apropriados e utilizar como agentes de contraste em imagem por raios X, imagem por radionuclidos ou imagem por ultra-sons.

Utilização em Imagem Médica

Para se utilizarem os ligantes de acordo com a presente invenção em imagem médica os mesmos devem complexar-se em primeiro lugar com o metal apropriado, o que se consegue utilizando metodologia convencional. Por exemplo, o metal pode adicionar-se à água sob a forma de um óxido ou sob a forma de um halogeneto e tratar-se com uma quantidade equimolar de um ligante de fórmula geral I. Este ligante pode adicionar-se sob a forma de uma solução aquosa ou de uma suspensão. Eventualmente, pode adicionar-se um ácido ou uma base diluida para manter o pH neutro. Por vezes impõe-se o aquecimento a temperaturas tão altas como 100°C durante períodos até 4 horas, o que depende do metal e do agente de quelação bem como das suas concentrações.

Sais dos complexos metálicos dos ligantes de acordo com a presente invenção aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são também úteis como agentes utilizados em imagem médica. Podem preparar-se utilizando uma base como, por exemplo, um hidróxido de um metal alcalino, meglumina ou arginina, para neutralizar os complexos metálicos preparados antes enquanto permanecem em solução. Alguns destes complexos metálicos não têm, aparentemente, carga e não necessitam de catiões como iões opostos.

Quando administrados endovenosamente como agentes de imagem RMN e por raios X preferem-se os complexos neutros aos complexos com carga porque dão origem a soluções de maior tolerância fisiológica devido à sua osmola-lidade mais baixa.

As soluções aquosas estéreis dos complexos com quelatos podem administrar--se a mamíferos como, por exemplo, o homem, por via oral, intratecal e, especialmente, endovenosa em concentrações molares de 0,003 a 1,0. Por exemplo, para a visualização de lesões cerebrais em cães utilizando a imagem por ressonância magnética, pode administrar-se, por via endovenosa, um complexo de gadolínio de um ligante de fórmula geral I em uma dose compreendida entre 0,05 e 0,5 mmole do complexo/kg de peso corporal do animal, de preferência em uma dose compreendida entre 0,1 e 0,25 mmole/kg. Para visualizar os rins administra-se uma dose compreendida, de preferência, entre 0,05 e 0,25 mmole/kg. Para a visualização do coração a dose administrada está, de preferência, compreendida entre 0,25 e 1,0 mmol/kg. A fórmula administrada deve ter um pH compreendido entre, aproximadamente, 6,0 e 8,0, de preferência entre, aproximadamente, 6,5 e 7,5. Também se podem incluir tampões aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico [por exemplo, tris(hidroximetil)aminometano] e outros aditivos aceitáveis sob o ponto de vista fisiológico (por exemplo, agentes conservantes tais como os parabenos).

Os compostos de fórmula geral I podem preparar-se fazendo reagir um composto de fórmula geral (II) (II) HOOCCH^

W HOOCCH^ v_/\ ch2cooh

H com um composto de fórmula geral CH; . CH-CH2-O-(CH2)n-CH3 na presença de hidróxido de sódio e de água. Faz-se reagir o ligante resuj_ tante com um óxido de um metal tal como o óxido de gadolínio em água para se obter o complexo de gadolínio correspondente.

Os exemplos seguintes constituem aspectos específicos da presente invenção.

J

Exemplo 1 1,4,7-tris (carboximeti1)-10-(21-hidróxi-31-metoxipropi1)-1,4,7,10--tetraazac i clododecanatogado1í n i o a) 1,4,7-tris (carboximeti11-10-(21-hidroxi-3'-metoxipropi11-1.4.7.10--tetraazaciclododecano -13-

Em um recipiente de fundo redondo com a capacidade de 50 ml e contendo 30 ml de água colocaram-se 2,4 g (0,060 mole) de hidróxido de sódio. Arrefeceu-se a solução em um banho de gelo e adicionaram-se 5,19 g (0,0144 mole, valor corrigido relativamente à água) de 1,4,7-tris (carbo-ximeti1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano. A solução tinha um pH de 11,7. A solução arrefecida (aprox.10°C) adicionaram-se 2,64 g (0,030 mole) de éter glicidil-metílico. Agitou-se a mistura reaccional acondicionada em um recipiente fechado, durante 48 horas e à temperatura ambiente. Uma análise por HPLC da mistura reaccional, decorridas 48 horas, indicou uma conversão total. Diluiu-se depois a solução reaccional até 250 ml com água e colocou-se em uma coluna com as dimensões de 5 x 45 cm e contendo uma resina trocadora de iões forte Bio-Rad AG 1-X8 (sob a forma de for-miato). Utilizou-se uma velocidade de eluição de, aproximadamente, 10 a 15 ml/minuto. Controlou-se o eluído utilizando um detector de condutivi-dade. Após o detector ter indicado que já não se observava eluição do sal (aproximadamente 10 1) lavou-se a coluna com 2 1 de ácido fórmico. Recolheu-se o eluído e concentrou-se utilizando um evaporador rotativo. Dissoj_ veu-se o sólido em 200 ml de metanol anidro e concentrou-se utilizando um evaporador rotativo. Dissolveu-se depois o sólido em 0,5 1 de água e colocou-se em uma coluna de 1 1 contendo resina de polivinilpirrolidona. A velocidade de eluição da coluna era, aproximadamente, 10 a 15 ml/minuto. Utilizou-se como agente de eluição a água e controlou-se o eluído utilizando um detector de condutividade. Recolheram-se os primeiros 2 1 eluídos. Concentrou-se a solução utilizando um evaporador rotativo. Dissolveu-se depois o sólido em 200 ml de metanol e concentrou-se utilizando um evaporador rotativo. Secou-se depois o sólido em uma estufa de vazio à temperatura de 60°C durante 14 horas obtendo-se 6,1 g (rendimento 83,3% o que permite 9,25% de água) de 1,4,7-tris (carboximeti1)-10-(2'--hidroxi-31-metoxipropi1)-1,4,7,10-tetraazaciclododecano.

Análise elementar para ^gH^N^Og · 2,46 H20 :

Calculado: C, 45,15; H, 8,19; N, 11,70;

Encontrado: C, 45,03; H, 8,01; N 11,15.

Agua (9,25 por dissolução em KF). b) 1,4,7-tris (carboximetil)-10-(2l-hidróxi-3l-metoxipropil)-1,4,7,10--tetraazaciclododecanatogadolínio

Em um recipiente de fundo redondo e com a capacidade de 100 ml dissolveram-se 4,34 g (0,0091 mole, valor corrigido relativamente à água) de 1,4,7-tris (carboximetil)-10-(2l-hidroxi-3'-metoxipropil)-1,4,7,10--tetraazaciclododecano em 20 ml de água e 1,99 g (0,0055 mole) de óxido de gadolínio. Agitou-se a mistura reaccional durante 20 horas à temperatura de 90°C. Decorridas 20 horas filtrou-se a solução através de um fU tro 0,2 mícron e concentrou-se a solução utilizando um evaporador rotativo. A análise do sólido por HPLC indicou, aproximadamente, 10% de Gd3+ livre. Dissolveu-se o sólido em 500 ml de água e colocou-se em uma coluna de 1 1 de Chelex-100 (forma NH4+). Utilizou-se para a coluna uma velocidade de eluiçlo de, aproximadamente, 10 a 13 ml/minutos. Controlou-se o eluído utilizando um detector de condutividade. Recolheu-se o eluído e concentrou-se utilizando um evaporador rotativo. Dissolveu-se o sólido em 20 ml de água e purificou-se por HPLC preparativa. Recolheu-se o pico pretendido e concentrou-se a solução utilizando um evaporador rotativo. Obtiveram-se 4,5 g (rendimento 78,2%, valor corrigido relativa- mente à água) de 1,4,7-tris (carboximetil)-10-(2'-hidroxi-3-metoxipropil)--1,4,7,10-tetraazac i clododecanatogado1í n i o. • 0,86H20; 9,28; 9,23.

Análise elementar para C^H^N^Og G Calculado : C, 35,78; H, 5,46; N, Encontrado : C, 35,72; H, 5,71; N, Agua (2,56 por dissolução em KF).

J

Claims

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RE I V I ND I CAÇOES 1. Processo para a preparação de compostos de fórmula geral o R, HO CH H_-CH çh2 -Μ

M ^ jm-c-ou \ CHΑ (I) ν na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, e n representa zero ou um número inteiro de 1 a 5, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula J HOOCCH2

CH2COOH (II) hoocch2

com um composto de fórmula geral

,0

CH-CH,-0-(CH,) -CH, 2 2 Π 3 -17-

na qual n tem os significados definidos antes, na presença de uma base forte e de água.
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de compostos de fórmula geral I na qual n representa zero ou um número inteiro de 1 a 3 inclusive, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
3. Processo de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de 1,4,7--tri s- (carboximeti1)-10-(21-h idroxi-31-metoxi propi1)-1,4,7,10-tetraaza-ciclododecano, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
4. Processo para a preparação de complexos, ou dos seus sais, de átomos de metais e de ligantes capazes de formarem quelatos com esses metais, caracterizado pelo facto de se colocar um metal no seio de água sob a forma de um óxido ou sob a forma de um halogeneto e de se adicionar, seguidamente, sob a forma de solução aquosa ou de suspensão, uma quantidade equimolar de um ligante de fórmula geral I preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de se utilizar como átomo metálico o gadolínio (III).
6. Processo de acordo com a reivindicação 4, para a preparação de 1,4,7--tris- (carboximeti1)-10-(21-hidroxi-31-metoxipropi1)-1,4,7,10-tetraaza- ciclododecanato-gadolínio, caracterizado pelo facto de se utilizarem compostos iniciais correspondentemente substituídos.
7. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se fazer reagir o ligante resultante com o óxido de um metal no seio de água, para se obter o complexo metálico correspondente.
8. Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo facto de se utilizar como óxido de um metal o óxido de gadolínio. xxxxxxxxxxxxxxxxxxxxx Lisboa, 21 de Dezembro de 1990. t Afeíílt. J $ JOÃO MACHADO OE CARROS ADV03AS0 ASTNTE OFICIAL DíV FBOPSCDADE KitJUmilAl RUA LO CARMO, 51-7.· A Telef. 32 6661 - 1200 LISBOA