PT95825B - 2-AMINO-6-N-PROPYLAMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZOTRIAZOL - Google Patents

Abstract

The invention relates to a process for preparing pharmaceutical compositions for transdermal administration suitable for the treatment of schizophrenia and Parkinson's disease, which comprises incorporating 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7- tetrahydrobenzotriazole or its (-) enantiomer in a matrix.

Description

DESCRIÇÃODESCRIPTION

A presente' inve'nção référé-se' ao procésso para a préparação dé composições farmacêuticas para a administração transdêrmica contendo 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tétra-hidro-bénzotiazol, ém éspécial, do séu enantiomero (-), assim como dos seus sias dê adição dé ácido farmacologicaménte aceitáveis.The present 'invention' refers to the process for the preparation of pharmaceutical compositions for transdermal administration containing 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-benzothiazole, is especially of the enantiomeric vein (-), as well as of its sites give addition of pharmacologically acceptable acid.

Os mencionados compostos são conhecidos como fármacos, sendo o tratamento da esquizofrenia e¹ o trataménThe mentioned compounds are known as drugs, being the treatment of schizophrenia and ¹ the treatment

to da doença de' Parkinson as suas utilizações farmacêuticas mais importantes. Os porménorés sobre a preparação destes compostos podém encontrar-se' no Pedido de' Patente' Europeia EP-A-85 116 016. No entanto, verificou-se que' as composições galé'nicas corrente's, como têm sido reivindicadas até¹ agora, não são apropriadas para tornarem a substância activa disponível para os pacientes. Já com uma dosagem de 100 a 200 microgramas por dia se observam efeitos sécundários ortostáticos nos pacientés.of Parkinson's disease its most important pharmaceutical uses. Details concerning the preparation of these compounds can be found 'in the Order' Patent 'European EP-A-85 116 016. However, it was found that' the current galé'nicas's compositions as claimed have been now to ^1, they are not suitable for making the active substance available to patients. With a dosage of 100 to 200 micrograms per day, secondary orthostatic effects are observed in patients.

Com base nos conhéciméntos da técnica anterior para sé obter uma acção farmacológica, são nécéssárias doses individuais diárias compréendidas éntré 50 é 300 microgramas, pélo que¹ a dose diária total corréspondénté e elevada demais.Based on the teachings of the prior art to provide a pharmacological effect, is necessary individual daily doses ranging between 50 and 300 micrograms, so that the total daily dose ^one and other corresponding high.

objéctivo da presente invenção e pôr à disposição um processo por méio do qual sé pode¹ administrar 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tétra-hidro-bénzotiazol também sob a sua forma do énantiómero (-) em dosagens maiores do qué 200 microgramas por dia sém qué sé vérifiquém éfeitos sécundários ortostáticos nos pacientes.objective of the present invention and to make available a process by means of which ¹ can only administer 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-benzothiazole also in the form of the enantiomer (- ) in dosages greater than 200 micrograms per day, which are secondary to orthostatic effects in patients.

Surpreendéntérnénté, o référido objéctivo é atingido por méio da administração transdérmica da substancia activa. Verificou-se' qué, no caso de' administração transdérmica de Pramipexol (SND 919, Pramipéxol), se pudéram administrar 2mg por dia sem qué sé tivéssém observado éfeitos sécundários orto£3 táticos nos pacientes. Esta dose' corresponde' a quantidades iguais a déz vézés àquélas que corréntéménté sé podém administrar por via oral (200 microgramas/dia) sém qué surjam éfeitos secundários ortostáticos nos pacientés.Surprisingly, the objective response is achieved through transdermal administration of the active substance. It was found that, in the case of 'transdermal administration of Pramipexole (SND 919, Pramipéxol), 2mg per day could be administered without having seen or tactical secondary effects in patients. This dose 'corresponds' to amounts equal to ten times those that can only be administered orally (200 micrograms / day) without any secondary orthostatic effects in patients.

Um outro objecto da presente' invénção é constituído por sistemas terapêuticos transdérmicos que contêm como substância activa 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol ou o séu enantiómero (-) (SND 919, Pramipexol). 0 tipo e a constituição do sistéma terapêutico transdérmi co não são considerados críticos désdé qué a substância auxi2Another object of the present invention is transdermal therapeutic systems that contain 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydro-benzothiazole as the active substance (-) 919, Pramipexole). The type and constitution of the transdermal therapeutic system are not considered to be critical since the auxiliary substance2

liar é veicular utilizada com as substâncias activas descritas de acordo com a presente invenção séjam compatíveis é se' consiga uma administração da quantidade dé substância activa suficiente para se atingir o efeito térapeutico pretendido.The vehicle is used with the active substances described in accordance with the present invention to be compatible if it is possible to administer an amount of the active substance sufficient to achieve the desired therapeutic effect.

Os sistemas apropriados para administração transdérmica são conhecidos no actual estado da técnica. Assim, por exemplo, a memória descritiva da Patente dé Invénção Norté-Américana Níméro US-3 558 122 référé-se' a um sistema térapêuti co qué e constituído por uma camada posterior impérméávél à substância activa, um reservatório dé substância activa é méios de fixação do sistema sobre a pele. Este' sistema podé conter dispositivos éspéciais (por éxémplo, uma membrana) qué controlam a administração da substância activa.Systems suitable for transdermal administration are known in the current state of the art. Thus, for example, the specification of the Patent of the North American Invention Níméro US-3 558 122 refers to a therapeutic system which consists of a posterior layer impermeable to the active substance, a reservoir of the active substance is half of fixing the system on the skin. This system may contain special devices (for example, a membrane) that control the administration of the active substance.

Na memória descritiva da Paténté dé Invenção Européia Núméro 86 997, é reférido um procésso dé preparação de um sistema transdérmico sob a forma dé uma pélícula de poliacrilato.In the specification of Paténté dé European Invention Núméro 86 997, a process for preparing a transdermal system in the form of a polyacrylate film is mentioned.

De acordo com uma outra forma de realização da presente invenção, a substância activa podé também administrar-sé com o auxilio dé um sistema dé éléctroforésé de iõés. Esses sistemas são descritos, por exemplo, nos pedidos de' paten te de Invenção Européia Números 60 452, 178 601, 147 524 e 182 765, assim como na memória descritiva publicada para inspécção pública do Pédido dé Paténte de Invénção Alemã 32 25 748.According to another embodiment of the present invention, the active substance can also be administered with the aid of an ion electrophoretic system. These systems are described, for example, in the European Patent Application Nos. 60 452, 178 601, 147 524 and 182 765, as well as in the published description for public inspection of the Pédido dé Paténte de German Invention 32 25 748.

Muito embora a solução do objectivo mencionado não dépéndé da utilização de um determinado sistema - désde que éle garanté que sé consiga administração dé uma quantida dé suficiente de substância activa - dé acordo com a presente invenção, preferem-se' os sistemas que possuem um réservatório de substância activa constituída por um poliacrilato polimérizado em emulsão. Estés sistémas são descritos nas mémórias descritivas das Paténtés dé Invenção Europeias 20 905 é 86 997, assim como no Pédido de Paténté Européia Núméro 209 121, os quais sé referem ao objecto do presente' pédido dé paténté.Although the solution of the mentioned objective does not depend on the use of a certain system - since it guarantees that only a sufficient amount of active substance can be administered - according to the present invention, systems with a reservoir are preferred. active substance consisting of an emulsion polymerized polyacrylate. These systems are described in the descriptive memories of the European Paténtés dé Invention 20 905 and 86 997, as well as in the European Pédido de Núméro 209 121, which refer to the object of the present 'pédido dé paténté.

Com utilização dos sistemas descritos nas referidas patentes, é possível administrar-se 2-amino-6-n-propi lamino-4,5,6,7-tétra-hidro-bénzotiazol ou os seus e'nantióméros (-) (SND 919) numa dosé de 0,5 a 5 miligramas por dia sém que' se obsérvem éféitos secundários ortostáticos.Using the systems described in the said patents, it is possible to administer 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tétrahydro-benzothiazole or its e'nantióméros (-) (SND 919 ) in a dosage of 0.5 to 5 milligrams per day without 'orthostatic side effects'.

De' acordo com uma forma de¹ realização préfé rida, o sistema de' acordo com a présenté inve'nção consiste numa camada posterior impérmeavél à substância activa que' tém simultaneamente a forma dé cobertura de' penso, para fixar o sistema sobre a pele, um reservatório que contem a substância activa é uma folha de' protecção re’tiráve'l que' protégè o sistema antés da sua utilização individual.In "According to a ^first embodiment of rigid prefe, the system 'according to the present inve'nção impervious backsheet consists of the active substance' has both the shape cover 'patch to secure the system to the skin , a reservoir containing the active substance is a sheet of 're'tiráve'l protection that' protects the system before its individual use.

material véicular préférido para a substância activa e um poliacrilato polimérizado por emulsão do tiR po Eudragit NE 30 D da firma Rohm GmbH, Darmstadt. A proporção de substância activa présenté nésse' résérvatório éstá compreendida entre 5 é 30% em peso, dé preferência éntre 7 é 15% ém peso.pre-fertile carrier material for the active substance and a polyacrylate polymerized by emulsion of TiR po Eudragit NE 30 D by Rohm GmbH, Darmstadt. The proportion of active substance present in that reservoir is between 5 and 30% by weight, preferably between 7 and 15% by weight.

Os seguintes Exémplos esclarecem a presénté invenção sém a limitarem dé qualquer forma.The following examples clarify the present invention without limiting it in any way.

Nos Exémplos, emprégou-sé como poliacrilato Eudragit E 30 D firma Rohm. Darmstadt, Alemanha.In Exémplos, Rohm was used as polyacrylate Eudragit E 30 D. Darmstadt, Germany.

EXEMPLO 1 (substância activa: Pramipéxol (SND 919))EXAMPLE 1 (active substance: Pramipéxol (SND 919))

a) Dissolvente : acetonaa) Solvent: acetone

Num vaso apropriado, introduzém-sé 8 gramas de poliacrilato liofilizado, 2 gramas dé Pramipéxol e 91 gramas de acetona é agita-se durante cerca de doze horas, por meio de agitador magnético, até se obter uma solução homogénea rélativa mente' viscosa. Introduz-sé depois esta solução ém formas dé va4 zamento, aplicando-se uma quantidade' igual a 190 mg/cm. A temperatura ambiente, evapora-se' a acetona utilizada como dissolvente durante' cérca de’ seis horas. Obtém-se uma pélicula lisa que contém por centímetro quadrado 8,4 miligramas dé poliacrila to de 2 mg dé Pramipéxol.In a suitable vessel, 8 grams of lyophilized polyacrylate, 2 grams of Pramipéxol and 91 grams of acetone are introduced and stirred for about twelve hours by means of a magnetic stirrer until a homogeneous, viscous viscous solution is obtained. This solution is then introduced in forms of use, applying an amount equal to 190 mg / cm. At room temperature, the acetone used as a solvent is evaporated for 'about six hours'. A smooth pill is obtained which contains 8.4 milligrams of 2 mg polyacrylate per Pramipéxol per square centimeter.

b) Dissolvente¹ : acéto-acétato dé étilob) Solvent ¹ : ethyl acetate-acetate

Prépara-sé a solução dé partida misturando 6 gramas de poliacrilato, 1,06 gramas dé Pramipéxol e 93,5 gramas dé acéto-acétato de étilo. A aplicação na quantidade' dé 390 mg/cm , origina uma pélicula com 2 mg de Pramipéxol é 11,6 mg de poliacrilato por céntímétro quadrado.The starting solution is prepared by mixing 6 grams of polyacrylate, 1.06 grams of Pramipéxol and 93.5 grams of ethyl acetate. The application in the amount 'of 390 mg / cm, gives rise to a pill with 2 mg of Pramipéxol and 11.6 mg of polyacrylate per square centimeter.

c) Dissolvente¹ : cloréto dé metilenoc) Solvent ¹ : methylene chloride

A solução dé partida é constitída por 3 gra mas de poliacrilato, 0,74 grama dé Pramipéxol e 96,6 gramas de cloreto de métiléno. Com uma quantidade de aplicação igual a 650 mg/cm , obtém-sé dépois dé secagém, uma película com 2 mg de Pramipéxol é 9,64 mg de poliacrilato por céntímétro quadrado .The starting solution consists of 3 grams of polyacrylate, 0.74 grams of Pramipéxol and 96.6 grams of methyl chloride. With an amount of application equal to 650 mg / cm, after drying, a film with 2 mg of Pramipéxol is 9.64 mg of polyacrylate per square centimeter.

Procédendo dé manéira análoga à déscrita no processo acima réferido, préparou-sé um séguinté pénso:Proceeding in a manner analogous to that described in the above-mentioned process, a close sequence was prepared:

Reservatório :Reservoir:

Material Eudragit NE 30 D^R Material Eudragit NE 30 D ^R

Superfície 20 cmSurface 20 cm

Espessura 200 micrómétrosThickness 200 microns

Teor de substancia activa 9% em pe'so=43,3 mg dé SND 919Active substance content 9% by weight = 43.3 mg SND 919

ii

Determinação das Velocidades de Libértação In Vivo de SND 919 penso acima descrito foi aplicado a dois pacientes durante três a quatro dias, sob condições medicamente' reprodutíveis, no braço. A dose aplicada foi igual a cérca de' 2,5 miligramas por dia. Os teores no sangue' de'tèrminados éstão indicados na Tabéla A. A détérminação realizou-se de acordo com o ensaio de rádio-imunidade (RIA).Determination of SND 919 In Vivo Release Speeds of the dressing described above was applied to two patients for three to four days, under medically reproducible conditions, in the arm. The dose applied was about '2.5 milligrams per day. The blood levels' de'tèrminados are indicated in Table A. The determination was carried out according to the radioimmunity test (RIA).

TABELA ATABLE A

Concentração dé Concentration SND 919 no SND 919 on Sangue' depois da Utilização dé um Blood 'after Use of a Penso Carregado Dressed loaded com with 9,0% ern 9.0% ern Péso Weight dé SND from SND 919, Tamanho 20 cm^ 919, Size 20 cm ^ Dia Day Témpo Time SND 919 ng/ml SND 919 ng / ml Paciente A Patient A 32 32 dia day 8 : 8: 30 30 0.57 0.57 42 42 dia day 8 : 8: 30 30 1 : 54 1: 54 Paciente B Patient B 32 32 dia day 8 : 8: 30 30 0.88 0.88 32 32 dia day 12 : 12: 00 00 1.48 1.48 32 32 dia day 15 : 15: 00 00 1.31 1.31

Na Figura 1, éstá representada a libértação in vitro dé SND 919 a partir de um penso de poliacrilato dé Eudragit NE 30 D.In Figure 1, the in vitro release of SND 919 from an Eudragit NE 30 D polyacrylate dressing is shown.

Superfície' de penso 20 cmDressing surface 20 cm

Quantidade de substância activa 43,3 mg = 9%Amount of active substance 43.3 mg = 9%

Espessura 200 micrómetros.Thickness 200 micrometers.

Os ensaios realizaram-se dé acordo com a Farmacopeia Norte-Americana 21, 8^â Edição.The tests were conducted according to U.S. Pharmacopeia 21, 8th edition.

C⁵/ 45% 30 0°/45% 40 ² C % de SND 919 libertadoC ⁵ /45% 30 0 ° / 45% 40 ² C% SND 919 released

100100

01234567 Tempo (dias)01234567 Time (days)

Figura I - Libertação in vitro de SND 919Figure I - In vitro release of SND 919

j i—i—!—1—!ι—!—ι!ι!ιj i — i -! - 1—! ι -! - ι! ι! ι

Claims (2)

- ia Procésso para a preparação de composições farmacêuticas para a administração transdérmica de 2-amino-6-n-propilamino-4, 5,6,7-tétra-hi'drobenzotriazol para o tratamento da esquizofrenia é da doença de' Parkinson, caracterizado por se incorporar 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzoriazol ou os séus enantiómeros (-) ou os seus isómeros numa matriz dé poliacrilato numa proporção compreendida dé preferência entre' 5 é 30 por cénto ém peso.- ia Process for the preparation of pharmaceutical compositions for the transdermal administration of 2-amino-6-n-propylamino-4, 5,6,7-tétrahydro-benzobotriazole for the treatment of schizophrenia is characterized by 'Parkinson's disease by incorporating 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tetrahydrobenzoriazole or the enantiomers (-) or their isomers in a polyacrylate matrix in a proportion preferably between '5 and 30 per cent is weight. - 2^ Proce'sso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se conferir à composição farmacêutica a forma de sistema terapêutico transdérmico que compreende' uma camada posterior impermeável à substância activa, um reservatório de' substância activa é um méio para fixação na pele'.2. The process according to claim 1, characterized in that the pharmaceutical composition is given the form of a transdermal therapeutic system comprising 'a back layer impermeable to the active substance, a reservoir of' active substance is a means for fixing to the skin. '. _ ₃a __ ₃ to _ Procésso dé acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por sé émprégar como énantióméro (-) dé 2-amino-6-n-propilamino-4,5,6,7-tétra-hidrobénzotiazol sé émprégar SND 919 ou pramipéxol.Process according to claim 1 or 2, characterized in that it is used as an (-) dé 2-amino-6-n-propylamino-4,5,6,7-tétra-hydrobénzothiazole é éprégar SND 919 or pramipéxol. _ 4ã __ 4th _ Procésso dé acordo com qualquér das reivindicações 1 a 3, caracterizado por sé émprégar, como veiculo da substância activa, poliacrilato polimerizado ém émulsão.Process according to any one of claims 1 to 3, characterized in that it is used as a carrier of the active substance, polymerized polyacrylate is an emulsion. A réquérénté reivindica a prioridade do pedido alemão apresentado em 9 dé Novémbro dé 1989, sob o N². P 39 37 271.5.The réquérénté claims the priority of the German request submitted on 9 November Nov 1989, under the N ² . P 39 37 271.5.