PT95355B

PT95355B - Processo para a preparacao de uma composicao oftalmica antimicrobiana, contendo um sal de amonio quaternario

Info

Publication number: PT95355B
Application number: PT95355A
Authority: PT
Inventors: Gyoergy Lajos Kis
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-09-21
Filing date: 1990-09-19
Publication date: 1997-06-30
Also published as: NO179472B; HU210525A9; HU905995D0; CA2025728C; DK0420798T3; AU640687B2; HUT59001A; IE903406A1; IE71639B1; FI101849B; NO904112D0; NZ235377A; PH29982A; ZA907536B; EP0420798B1; JPH03130219A; NO904112L; DE59005084D1; PT95355A; IL95720A0

Description

Em segundo lugar, o presente invento diz igualmente respeito, por exemplo, a soluções para o tratamento de lentes de contacto contendo determinados sais ds amónio quaternário como

Ã

conservantes e à utilização destes sais ' tíe' amónio quaternário como conservantes para lentes ds contacto»

Os medicamentos para o tratamento das doenças oftálmicas são frequentemente formulados sob a forma de líquidos e administrados sob a forma de gotas» Na maior parte dos países europeus e noutros países é aconselhada a conservação das preparações destinadas a gotas oftálmicas, isto é, a protecção contra um ataque e subsequente propagação de microrganismos através da adição de pelo menos um componente capaz de prevenir ou, pelo menos, controlar uma contaminação secundária» Os medicamentos oftálmicos são também frequentemente formulados sob a forma de geles» No que diz respeito à conservação, o mesmo se aplica aos geles aquosos» é do conhecimento geral que os sais de N-alquil-N-arilalquil-N,N~bis-Chidroxialquil)-amónio podem ser usados como desinfectantes» Em particular, a substância cloreto de benzoxónia Ccloreto de ^Λ= íM-benzil-N-ín-’dodecil )-N,N-bis-(2-hidroxietil>-amónio! foi utilizada como desinfectante em vários domínios dyrante mais de trinta anos Ccf» Arzneimitsl1forschung 9, 622-625 í1959)3» Por exemplo, o cloreto de benzoxónio é usado em soluções para gargarejo destinadas à desinfecção da boca s da faringe, ao tratamento de afecções da laringe e da traqueia, ao combate ao tártaro e ás caries, à desinfecção cutsnsa, em particular das mãos, na cirurgia, a fins dermatológico-cosméticos ou à desinfecção em hospitais, por exemplo de instrumentos médicos. O cloreto de benzoxónio também é utilizado como antisséptico em veterinária, por exemplo como fungicida e bactericida para os úberes ou no tratamento de dermatomicoses em equídeos» Outros domínios de aplicação do cloreto de benzoxónio são os seguintess desinfectante para as indústrias alimentares- e vinícolas, em matadouros, desinfectante para a indústria dos curtumes,

bactericida para fibras têxteis e bactericida e fungicida para beterraba açucareira.

é também de amónia quaternária ícf., por exemplo.

na conservsçSc de medicamentos oftálmicos europeia nB 30ó pedido de patents

Apenas uma minoria dos sais de amónio quaternário encontrou aplicação prática na conservação de medicamentos oftálmicos evidentemente devido aos múltiplos requisitos que têm de ser preenchidos - como é o caso, em particular, das três substâncias explicitamente mencionadas no pedido de patente europeia nS 306 984, brometo de cetiltrimetilamónio, cloreto de cetilpiridínio & cloreto de benzalcénio Ccf. também o pedido de patente europeia nB 242 328)» □ conservante presentemente preferido para os medicamentos oftálmicos é definitivamente o mencionado em último lugar, cloreto de benzalcónio ícf=, por exemplo, o pedido de patente europeia nB 306 984, p. 2, linhas 3í a 33), que apresenta a seguinte estruturas c 1 oreto de N—benz i 1 —hl— < gl qui X

L^~C.) -N, N—d imeti 1 amónia. ϋ ia

A pequena minoria de sais de amónia quaternário usados como conservantes para medicamentos oftálmicos contrasta com o grande número de sais de amónio quaternário conhecidos í’’quats> utilizados como conservantes em outros domínios.

έ um objectivo do presente invento encontrar outros saís de amónio quaternário adequados ã utilização como conservantes para medicamentos oftálmicos. Deste modo ss alargaria o até à data muito reduzido espectro de conservantes possíveis que é oferecido à indústria farmacêutica passando esta a dispor de mais alternativas para a conservação das suas formulações. O objectivo mencionado foi alcançado com a descoberta de que os sais de

N-alqui 1-N-ari lalqui 1-N ,N~his-( hidroxialqui 1) -àniónia da fórmula I, a que também pertence o cloreto de benzoxónio, são excepcionalmente adequadas como conservantes para medicamentos oftálmicos. Este resultado não è ds forma alguma óbvio uma vez que são geralmente conhecidas centenas de sais de amónio quaternário como desinfectantes e que, surpreendentemente, apenas uma muito pequena parte destes, nomeadamente os compostos da fórmula I, se revelaram adequados como conservantes para medicamentos oftálmicos. Como atrás se referiu, um dos compostos da fórmula I, o usado como desinfectante em muitos domínios. Nunca foi, no entanto, sugerido como conservante de medicamentos oftálmicos. Não era, por conseguinte, óbvia a utilização dos compostos da fórmula I, incluindo o cloreto de benzoxónio, como conservantes para medicamentos oftálmicos.

é outro objectivo do presente invento encontrar sais de amónio quaternário mais adequados como conservantes de medicamentos oftálmicos, que o cloreto de benzalcónio. Como já foi referido, o cloreto ds benzalcónio é, juntamente com a clorohexidina, o tiomersal e o clorobutanol, o conservante para medicamentosoftálmicos presenfcemente utilizada com maior frequência em todo o mundo. Contudo, o cloreto ds benzalcónio não è de forma alguma ideal nem á satisfatório em todos os aspectos. Em particular no que diz respeito à aplicação a longo prazo, que se pode revelar necessária por exemplo no tratamento de glaucoma, cataratas ou “olhos secos, podem surgir problemas de tolerância, por exemplo alterações no epitélio da córnsa -e da. conjuntiva e nas pálpebras. □ objectivo, encontrar conservantes para medicamentos oftálmicos melhor tolerados em aplicações a longo prazo, é alcançado com a utilização tíe medicamentos oftálmicos contendo como conservantes compostos da fórmula I

Em conformidade, o presente inventa diz respeito a um medicamento oftálmico contendo pelo menos um composto da fórmula

I,

alk,-OH ,e

Ar-alkg-N — Alk alk2^-OH sm que Ar representa arilo, Alk representa alquilo, alk^, alk.-, e alk», representam» independentemente uns dos outros» alquileno e •«I¹ ' *

X representa um anião oftalmicamente aceitável, e um ou mais adjuvantes oftalmicamente aceitáveis»

Arilo representa, por exemplo, fenilo ou naftilo, tal como l-naftilo ou 2-naftilo» Os radicais fenilo e naftilo podem estar substituídos ou não substituídos, em particular do modo adianta indicado para o fenilo» Arilo representa de preferência fenilo substituído ou não substituído com um radical alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo e/ou trifluorometilo e, prineipalmente, fenilo»

Alquilo inferior representa alquilo com 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s—butilo, t—butilo, n—pentilo, neopentilo, n—hexílo ou n—heptilo, de preferência etilo e, particularmente metilo»

Qs grupos alquilo e alquileno Alk, alk. , alk._

J. x· têm cadeia preferencialmente linear mas também p>odem ter ramificada.

grupo alquilo Alk representa, por exemplo, com 1 a 26 átomos de carbono, sor exemplo metilo. etilo. n

Alcoxi inferior representa alcoxi com 1 a 7 átomos de carbono, por exemplo n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi ou t-butoxi, de preferência etoxi e, particularmente, metoxi.

Halogéneo representa especialmente flúor, cloro ou bromo mas também pode representar iodo.

e alk^. cadeia alquilo -propilo, n-butilo, s-butilo, n-pentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-nonadecilo, n-eicosiloj n-heneicosilo, n-dacosila, r<—tricos-ila, n—te— tracosilo ou n—hexacosilo, de preferência n-octilo, n-nonilo, π-decilo, n-undecilo, n-tridecilo, n-tetradscilo, n-pentadecilo, n-hexâdecilo, n—heptadecilo ou n-octadecilo e, principalmente, n-dodecilo.

O grupo alquilo Alk representa ds preferência alquilos com 1 a 2© átomos de carbono, em particular alquilos com 1 a 18 átomos de carbono e, principalmente, alquilos com 8 a 18 átomos de carbono.

n-dodecilo, 4® 1» a 6©X, n-dodecilo.

Alquilo misto com 8 a 18 átomos ds carbono representa essencialmente constituída por n—octilo, n—decilo, n-tetradscilo, n-hexadecilo e n-octadecilo, contendo em particular aproximadamente 5tíx, do componente

Os grupos alquileno alk_i , alk--, e alk-^ representam, por exemplo, grupos alquileno com i a 7 átomos de carbono; são

exemplos o metileno, ο 1,2-etileno, ο 1,3-propileno, o 1,4-butileno, o 2,4-butileno, o í,5—pentileno, o 1,6—hexileno ou o ί,7-heptileno.

Os grupos alquileno Alk. e Alk.-. representam de preferência, independentemente um do outro, grupos alquileno com 2 a 4 átomos de carbono, sendo de preferência iguais e, com maior preferêncía, representam ambos í,2—etileno.

grupo alquileno Alk^. representa de preferência grupas alquileno com 1 a 4 átomos de carbono s, com maior preferência, metileno» anião fornecido por um ácido oftalmicamente aceitável. São exemplos de ácidos oftalmicamente aceitáveis os ácidos minerais fortes o ácido clorídrico, o ácido tais· como bromídrico, o ácido sulfúrico ou o ácido fosfórico, ou ácidas orgânico, em particular os- ácidos carboxílicos alifáticos ou aromáticos, por exemplo os ácidos acético, propiónico, láctico, tartárico, cítrico, mal-eico, fumàrico, hidroximaleico, fenilacètico, glucónico ou nicotínico, ou outras substâncias orgânicas ácidas, por exemplo o ácido ascórbico. São também exemplos adequados os aminoácidos, por exemplo a arginina ou a lisina. 0 representa de preferência brometo e, aniso a cloreto princi pa1men te,

Como conservantes para medicamentos oftálmicos, os compostos da fórmula I caracterizam-se inter alia por possuírem uma excelente acção conservante e por serem bem tolerados pelos olhos mesmo em aplicações a longo prazo.

A -acção conservante dos compostos da fórmula I torna-se evidente após a leitura dos resultados do seguinte teste de confronto dos conservantes;

Teste de confronto dos conservantes, substância; cloreto de benzoxónio, 0,1 mg/ml, pH 6

í j Tempo de í contacto c/ microrg.	~r 1 I	confronto com os segs.	í microrganismos j Ps» aerug» C= albicans\| 1,1x1©*/®! 9,9xl0⁵/ml \| ξ
h» co 1 i 1,5x1©°/®!	Est» aureus I,4xl©^&/®1
j 10 min	í	99,99%	s»d»	............. 1 s=d» 99,97% j
6 horas	Ϊ i	s = d =	s»d»	S L- d a S a d a \|
j 24 horas I	1	s«d»	s»d»	i d < i>»d» j . J

Percentagens; redução no desenvolvimento s»d»;sem desenvo1viraento

A surpreendentemente maior tolerância por parte do olho dos compostos da fórmula I quando comparados com os compostos de benzalcónio è evidente, por exemplo, após leitura dos resultados do teste de tolerância animal de 5 dias adiante descritos compararam—se em cada um dos casos soluções a 0,01% de cloreto de benzalcónio cora cloreto ds benzalcónio. Estas soluções foram adicionadas gota a gota ao saco conjuntivo de coelhos por cinco vezes por dia (a intervalos de 90 minutos) durante cinco dias» Uma vez terminado o teste analisaram-se os olhos tratados do ponto de vista clinico, por exemplo quanto a eventuais

- π

córnea vermilhidões da conjuntiva, turvação da quimose» Obtiveram—se os seguintes resultados?

Cloreto de benzalcónio (composto ·- da fórmula I), 0,012, 5 instilaçBes/animal/dia a intervalos de 9© minutos

Cloreto de benzalcónio (composto de comparação), ©,©í%, 5 insfcilaçSes/animal/dia a intervalos de 9© minutos =-t=ícrsçáij sem resu1 tados resultados ft maior tolerância por parte do olho dos compostos da fórmula Ϊ quando comparados com o cloreto de benzalcónio também é evidente, por exemplo, -após a leitura dos resultados de estudos de tolerância local oculares com a duração de quatro semanas realizados com coelhos adiante descritos: em todos os casos compararam-se soluções a ©,0ÍZ de cloreto de N-benzil-N-Calquilo misto C^-C» „)-N,N-bis-í2-nidroxietil )-amónio e cloreto de benzalo Xo cónio» Usaram-se como cob-aias coelhos do Himalaia pigmentados» Em todos os casos administraram-se 5© μΐ da respectiva solução ao saco conjuntivo do olho direito destes coelhos dez vezes por dia Ca intervalos de 45 minutos) durante 4 semanas» Como controlo e em todos os casos, adicionou-se gota a gota ao olho esquerdo uma solução não contendo conservantes» Qs -animais foram submetidos a um exame oftalmológico no primeiro s no quinto dias do tratamento. Uma vez completado o teste, os -animais foram igualmente submetidos a um exame histopatológico, tendo—se obtido os seguintes resultados: no caso dos- -animais tratados com a solução de acordo com o presente invento, contendo cloreto de N-benzi1-Níalquilo mesto C_o~C»_o)~M,N—bis—(2—hidroxietil)—amónio, não foram encontradas lesões oculares» Por outro lado, em 4 de cada ó animais tratadas cam soluçãa ds cloreto de benzalcónio observa12 conjuntiva e acantose e hiperqueratose no direita, Consequentemente, deduz-se que a de benzalcónio causou alterações no epitélio não acorreram com a solução de acordo com o ram-se lesões na rebordo da pálpebra solução de cloreto da conjuntiva que presente invento. Deste modo se demonstra convincentemente que os compostos da fórmula I são surpreendentemente mais bem tolerados a longo prazo pelo olha que o cloreto de benzalcónio.

Os compostos da fórmula I são normalmsnte adicionados aos medicamentos oftálmicos em concentrações compreendidas entre 0,00017. e 0,107 tas percentagens correspondem em todos os casos a razões psso/volume <p/v)3, em particular entre 0,001% e 0,027 espec ia1men te en tre 0.

>% e 0,015%, presente invento diz preferencialmente respeito a um medicamento oftálmico contendo pelo menos um composto da fórmula Ϊ em que Ar representa fenilo substituído ou não substituído com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, Alk representa alquilo com 1 a 2© átomos de carbono, alk, e alk..,

J. -i£.

representam, independentemente um do outro, alquileno com 2a 4 átomos de carbono, alk-, representa alquileno com 1 a 4 átomos de carbono e X representei um anião oftalmicamente aceitável, presente invento diz espeeialmente respeito a um medicamento oftálmico contendo pelo menos um composto da fórmula I em que Ar representa fenilo, Alk representa alquilo com 1 a IS átomos de carbono, alk^ e alk^ representam 1,2-etileno, alk-? representei metileno e X representa brometo ou cloreto, presente invento diz muito espeeialmente respeita a um medicamento oftálmico contendo pelo menos um composto da fórmula I em que Ar representa fenilo, Alk representa alquilo com a Í8 átomos de carbono, alkl alk_? representa metileno ε X representa cloreto

representam í,2—etileno, presente invento diz principalmente respeito a um medicamento oftálmico contendo cloreto de N-benzil-N-Cn-dodecil>~ •N,N-bis~C2-bídroxietiI)-amónio ou cloreto de N-benzil-Calquilo iVí X ζΣΐ t_. j-. \.í .

fcí io )-N,N-bis-( 2-hidroxieti1)-amónio, presente invento diz respeito acima de tudo a um medicamento oftálmica contendo cloreto de N—benziI—N—(n—dadecil)-N,N-bis-(2-hidroxietil>-amónio (cloreto de benzoxónio).

Uma forma de execução do presente invento consiste rsum medicamento oftálmico contendo peio menos um composto da fórmula I tal como atrás foi definido e EDTA ou um seu sal, por exemplo EDTA de sódio» Se o EDTA ou o seu sal estiver presente no medicamento oftálmico de acordo com o presente invento, a sua concentração estará preferencialmente compreendida entre 0,01% e 0,2% (p/v), em particular entre cerca de 0,05% e 0,1% (p/v).

compostos tía farmul

I a serem sdic Ionados aos medicamentos oftálmicos têm de ser suficientemente puros para propósitos oftálmicos» 0 cloreto tíe benzoxónio utilizado, por exemplo, contém tíe preferência uma percentagem ponderai não superior a 2,5% de subprodutos» não podendo cada subproduto representar uma percentagem superior a 0,5%.

Além do conservante, os medicamentos oftálmicos podem conter, por exemplo, os seguintes componentes;

(a) se apropriado, um ou mais ingredientes farmaceuticamente activos, por exemplo substâncias esteroidais anti-inflamatórias, tal como fluorometolon, substâncias não esteroidais anti—inflama— tórias, tais como diclofenac ou os seus sais oftaImologicamente aceitáveis, em particular diclofenac de sódio (diclofenac Na>, antibióticos» por exemplo quinolonas» cloranfenicol ou gentamicina, agentes activos anti~glau.com-= pilocarpina ou hidrocloreto de pj acção queratolítica, por exemplo constritoras, por exemplo nitrato ítetrizolina '=>, fenilefrina ou alérgicos, por exemplo ácido isoes e seus sais de magnésio ou sódio, exemplo sulfato de zinco, agente exemplo metozorbinil íC2R,4S>4,4'-imidazolidina3—2',5'—dionaí, nais, por exemplo tintura da eufre >., por exemplo hidrocloreto de Lrbuterol, substâncias com uma vitamina A, substâncias vasode nafazolina, tetrahidrozolina xilometazolina, agentes antiípaglúmico ou ácido espaglumíco substâncias adstringentes, por ss activos anti-catarata, por

-2-meti1-ό-f1uoroespi ro-C c romanou extractos de plantas mediei— âsia»

São exemplos de medicamentos oftálmicos que não contêm nenhum agente farmacêutico activo determinadas formulações sucedâneas de lágrimas (“lágrimas artificiais)»

Gs medicamentos oftálmicos contêm também adjuvantes oftal fisicamente aceitáveis, por exemplo

Cb) se apropriado u.m ou mais tamp; boratos tal como borax (Ma.-jB.O_j.

Z s tampão Na„HP0» - 2H~0/NaH.-,P0»«2H.-,0,

-- *τ λ. Z Λ' Z

-hidroximetil-l ,3-propanodiol exemplo os ácidos ascórbico, acéti

Ses, por exemplo ácido bórico, fosfatos tal como o àU.

trometamol (TRIS ^Λ= 2-amino~2ou ácidos orgânicos, por co, propiónico ou cítrico?

íc) ss apropriado, um ou mais agentes isotonizantes, por exempla cloreto de sódio, sorbitol Cd—sorbitol >, manitol ou glicerol?

(d) se apropriado, um ou mais solubilizantes, por exemplo glice— rol-poliglicólico de ácido gordo, ésteres poliglicólicos de ácido gordo, polietileno glicóis, éteres glicerólicos ou misturas destes compostos» Us produtos da reacção entre óleo de rícino s óxido de etileno, por exemplo o produto comercializado sob a marca registada Cremophor EL Cóleo de rícino polioxilo ^Λ=) constituem um exemplo especial de um solubilizante particularmen— te preferido» Qs produtos da reacção entre óleo de rícino e óxido de etileno reyelaram ser excelentes solubilizantes excepcionalmente bem tolerados pelo olho»

Outros exemplos de solubilizantes são os comercializadas sob as marcas registadas Luviquat FC 9€*5 C copolimero ^Λ= obtido a partir de metocloreto de vinilimidazólio e vinilpirrolidona, 95:5, BASF) e Soiutol HS 15 <í2-hidroxiestearato de polietilenoglicol ó®0 ^Λ=, BASF) e macrogol 40© (polietileno glicol 400 sares registada Lutrol E 4®®, BASF) ?

Ce) solventes, se apropriado, a fim de dissolver determinados componentes da formulação, por exemplo o ingrediente activo ou óleos etéreos usados- como perfumes. Podem mencionar—se a titulo de exemplos etanol absoluto, polipropileno glicol ou polietileno glicol 40® (macrogol 4©0 ^Λ=, ver sob a alínea solubilizantes”)5

Cf) antioxid-antes, se apropriado, por exemplo acetato de a-tocoferol ou BHA (3—t~buti1—4—hidroxianisole ''·~5;

Cg) espessantes, se apropriado, a fim de aumentar a viscosidade da formulação, por exemplo metilhidroxipropilcelulose tal como o produto comercializado sob a marca registada Methocel F4M (Dow Chemicals) ou o sal de sódio do acido hialurónico?

íh) espessantes poderosos provocando a formação de geles, se apropriado, por exemplo ácido poliacrílico, os produtos comercializados sob as marcas registadas Carbopol 934 P (polimerso ds carboxivinilo BF Boodrich), Polvmer JR 3© M ísal de amónio ίά quaternário polimárico ^Λ= obtido mediante a reacção de hidroxietilcelulose com um epóxído substituído com trimeti1amónio, cf« pedido de patente nos E = U = A nS 3 472 840, Union Carbide), alginatos ou polivinilpirrolidona;

íi) agentes de formação de complexas, se apropriado, por exemplo para intensificar a acção dos conservantes de acordo com o presente invento e/ou formar complexos com qualquer impureza do tipo dos metais pesados eventualmente presente e, consequentemente, dissimulá-la, por exemplo EDTA ou seus sais tal como EDTA dissódico;

Cj) perfumes, se apropriados, por exemplo óleo de flor de laranjeira, óleo de alfazema ou loção de hamamelis;

<k) quando apropriadas, substâncias que afectam o pH, por exemplo ácido clorídrico ou hidróxido de sódios

Cl) corantes, se apropriados, por exemplo íluoresceína de sódio e

Cm) normalmente água no caso das injecçaes ou água desionizada.

Normalmente tenta-se formular os medicamentos oftálmicas de modo a que estes sejam isotónicos em relação ao fluido lacrimal humano <'' = 270 a. 330 mosmol/kg, em particular 300 mosmol/kg), Podem, contudo, existir casos excepcionais em que a osmolalidade dos medicamentos oftálmicos não se encontra compreendida entre os limites indicados» presente invento diz também respeito à utilização de pelo menos um composto da fórmula I, alk_rOH

Ar-alk·,-N — Alk

I alk₂-OH (D era que Ar representa arilo, Alk representa alquilo, alk» , alk,-, e alk_ representam independentemente uns dos outros, alquileno e X representa um aniso oftalmicamente aceitável, como conservante dos medicamentos oftálmicos» presente invento diz particularmente respeito ao uso de pelo menos um composto da fórmula I, em que Ar representa fenilo substituído ou não substituído- com alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo ou trifluorometilo, Alk representa alquilo com í a 2ã átomos de carbono, alk» e alk^ representam, independentemente um do outro, alquileno com 2a 4 átomos de carbono, alk^» representa alquileno com í a 4 átomos de carbono e X representa um anião oftalmicamente'aceitável, como conservante dos medicamentas oftálmicos»

O presente invento diz muito particularmente respeito à utilização de pelo menos um composto da fórmula 1 em que Ar representa fenilo, Alk representa alquilo com 1 a 18 átomos de carbono, alk» e -alk.-. representem 1,2—etileno» alk-?- representa

J. jL · ·’ .J:

metileno e X representa brometo ou cloreto, como conservantes dos medicamentos oftálmicos»

O presente invento diz especialmente respeito à utilização ds pelo menos um composto da fórmula Ϊ, sm que Ar ρ — representa fenilo,· Alk reoresen t-a alquilo com 8 a 18 átomos de carbono, e alk.

sprsssnxam i.z etiieno, aik.

representa metileno e X representa cloreto, como conservantes dos medicamen tos o f tá 1 m i cos =, □ presente invento diz principalmente respeito á utilização de cloreto de N-benzil-N--Cn~dodecil )“N,N-biS“<2“hidrO“ xietil)—amónio ou cloreto de M—benzil—N—íalquilo misto com 8 a 18 átomos de carbonoí-iM,N-bis-(2-hidroxistil )-amónio como conservantes dos medicamentos oftálmicos.

D presente invento diz tudo respeito â utilização de cloreto de IM-benzil-N-Cn-dodecil)-N,N-bis-~í2-hidroxieti1)-amónio como conservante dos medicamentos oftálmicos.

□ presente invento diz -ainda respeito a soluções para o tratamento de lentes de contacto contenda pelo menos um composto da férmula 1, alk,-OH el

Ai-alk₃-N —Alk

I alk₂-OH em que Ar representa arilo, Alk representa alquilo, alk, , alk.-, e x * Z.

alk-»· representam, independen temente uns dos outros, alquileno e X. representa um anião oftalmicamente aceitável,, s um ou mais adjuvantes aceitáveis no que diz respeito a lentes de contacto.

ίν Consideram-se soluções para o tratamento de lentes de contacto em particular as seguintes; Ca) soluções de limpeza para lentes de contacto © íb) condicionadores para lentes de contacto que sejam permeáveis a gases e duros»

Neste caso, os subgrupos preferidos dos compostos da fórmula 1 são os atrás indicados para os medicamentos oftálmicos contenda compostos da fórmula I»

Consequentemente, o presente invento diz respeito em particular, por exemplo, a soluções para o tratamento de lentes de contacto contendo pelo menos um composto da fórmula I em que Ar representa fenilo, Alk representa alquila com 8 a 18 átomos de carbono, alk, «5 alk_ representam 1,2-etileno, alk-, representa metileno e X representa cloreto.

Uma solução de limpeza para lentes de contacto de acordo com o presente invento preferida contém; Ca) um composto da fórmula I, em que Ar representa fenilo, Alk representa alquilo com S a 18 átomos de carbono, alk» e alk.-, representam 1,2-etili _ 2 eno, alk.;. representa metileno e X representa cloreto, numa concentração íp/v) compreendida entre e Cb) um agente isotonizante, por exemplo cloreto de sódio, Cc) um tampão, por exemplo um tampão fosfato, Cd) um agente formador de complexos, por exemplo EDTA ou os seus sais, Ce) um solubilizants, por exemplo detergentes aminóxido, por exemplo os comercializados sob as marcas registadas Varox 365 CSherex Chemical) ou as séries Triton (éter p-iso-octilfenilico de polietileno glicol ·'-) CRoehm e Haas), em particular Triton X-ÍO®, e, se apropriado, Cf) um ©spessante, por exemplo hidroxíetilcelulose de rápida dissolução, por exemplo o comercializado sob a marca registada Cellosize QR-40 HEC (Union Carbide).

Um condicionador para lentes de contacto de acordo com o presente invento preferido contêm? Ca) um composto da fórmula ϊ, em que Hr representei Temxo, Hir i* epresenua alou.iio com u lu átomos de carbono, alk, e alk.-, representam 1,2-etileno, alk...

x _ .i. ' ·.;

representa metileno e X representa cloreto, numa concentração

Cp/v) compreendida entre @,@@22 e @,82, Cb) um agente humidificante, por exemplo álcool polivinilico, tal como o comercialisado sob a marca registada Vinol 35@ PVA (Air Products Inc»), ou misturas de álcool polivinílico s polivinilpirrolidona, por exemplo o comercializado sob a marca registada Vinol 35@ PVA + Plasdone K-9® PVP CSAF), Cc) um tampão, por exemplo um tampão fosfato, Cd) um agente isotonizante, por exemplo clorato de sódio e, se apropriado, Ce) um agente formador de complexos, por exemplo EDTA ou um seu sal.

idi· limpeza para lentes de contacto preferida ou para o condicionador para lentes da contacto preferido sob as alíneas Cb) a Cf) ou Cb) a Ce) são exemplos de adjuvantes aceitáveis ro que diz respeito a lentes de contacto.

presente invento diz igualmente respeito à utilização de pelo menos um composto da fórmula I„ alki-OH

X

Ar-alk3— N — Alk (I) alk₂-OH era que Ar representa arilo, Alk representa alquilo, alk,, al e

alk-7 representam, independentemente un .Jt ‘

X representa um anião oftalmicamente » des outros, í.c e i t á ve 1, c orno alquileno e conservante para lentes de contacto»

Os subgrupos dos compostos da fórmula I preferencialmente utilizados neste caso são os atrás descritos para os medicamentos oftálmicos contendo compostos da fórmula I»

Consequentemente, o presente invento diz em particular respeito, por exemple·, à utilização de pelo menos um composto da fórmula I, em que Ar representa fenilo, Alk representa alquilo com 8 a Í8 átomos de carbono, alk, e alk.-, representam 1,2-etileno, alk-, representa metileno e X representa cloreto, como conservante de lentes ds contacto»

As composições oftálmicas antimicrobianas de acordo com o presente invento contêm de preferência sais de amónio quaternário sei ecci onadcis de determinados subgrupos de compostos da fórmula I» Estes subgrupos de compostos da fórmula I preferidos são os atrás indicados para medicamentos oftálmicos contendo compostos da fórmula I»

Consequsn temen te, o particular respeito, -por e antimicrobianas contendo pelo que Ar representa fenilo, A átomos de carbono, alk, e representa metileno e X repr presente invento diz também em xemplo, a composições oftálmicas menos um composto da fórmula I em Ik representa alquilo com 8 a ÍS alk., representam 1,2-etileno, alk^ esenta cloreto» procedimento usado na preparação de medicamentos oftálmicos, bem como as soluções para o tratamento de lentes de contacto, de acorde- com o presente invento consiste em misturar uma quantidade eficaz, isto è, suficiente para a conservação, de um ou mais compostos da formulai I com os componentes restantes de acordo com métodos convencionais.

Os seguintes exemplos de formulação destinam~se & ilustrar o presente invento;

Exemplo 1: Botas oftálmicas contendo diclofenac Na

Ingrediente;

Quantidades

Diclofenac Na	1,00	mg
Cremophor^K EL	i0,00	mg
Luviquat^R FC905	5,00	mg
Trometamol	Ó , 00	mg
Ácido bórico	19,50	mg
EDTA dissódica	1 , 00	mg
Cloreto de benzoxónio	0,1 0	mg

Agua para preparação de injecção parei perfazer

1,m 1

Exemplo 2; Sotas oftálmicas contendo nitrato de nafazolina sulfato de zinco e

Inqredien tes	Quantidades
Nitrato de nafazolina	0,050 mg
Sulfato de zinco	0,200 mg
Cloreto de sódio	4,050 mg
Cloreto de benzoxónio	0,i00 mg
MetiIhidroxipropiIcelulose	3,000 mg
Loção de hamamélis	40,000 mg
óleo de flor de laranjeira	5,00 pg
óleo de alfazema	í,S0 pg
Tintura de eufrásia	0,Q00 mg
Etanol absoluto	1,393 mg
Acido clorídrico IN	0,1Q® mg
Água para preparação de injecção

1,000 ml para perrazer

Exemplo 3: Gotas oftálmicas contendo nitrato de nafazolina sulfato de zinco

Inqredientes	Quantidades
Nitrato de nafazolina	0,0525 mg
Sulfato de zinco	0,200 mg
Ácido bórico	7,000 mg
T rometamol	5,000 mg
Ácido clorídrico ÍN	34,000 mg
Cloreto de benzoxónio	0,100 mg
Me t i1hidrox i propi1ce1u1ose	3,000 mg
Loção de hamamélis	40,000 mq
óleo de flor de laranjeira	5,00 pg
óleo de alfazema	í,tí© pq
Tintura de eufrásia	0,G00 pg
Etanol absoluto	ί,393 ml

Agua para preparação de injecção ρ-s ra ds r tsz e r i,0@0 0*1

Exemplo 4; Gotas oftálmicas contendo cloranfenicol

Ingredientes

Quantidades

C1oran fenico1	6,00 mg
EDTA dissódica	0,10 mg
Macrogo1 4®0	8®,®® mg
Tronietaiiíal	0,1® mg
Cloreto de benzoxónio	0,10 mg
Cremophor^ EL	4,00 mg
Agua para preparação de injecção
para perfazer	1,00 ml

Exemplo 5; Sotas oftálmicas contendo cloranfenicol

Ingredientes

Quantidades

Cloranfenicol	6, ®0	mg
EDTA dissódica	0,1€í	mg
Macrogo1 4®·®	80,00	mg
Trometamol	0,1 0	mg
Cloreto ds benzoxónio	0,10	mg
Acetato de a-tocoferol	10,00	mg
Solutol^R HS 15	5,00	mg
Agua para preparação de injecção

para (jarrazer ,®0 ffll

Exemplo 6; Gotas oftálmicas contendo cioranfenicol

Ingredientes

Quantidades

C1oranfen íco1

EDTA dissódica

Mac rog o1 4©©

Cloreto de benzoxónio

Água para preparação de injecção para perfazer

6,0© mg ©_sí© mg

8©, ©0 mg ©,1© mg ©© ffl 1

Exemplo 7: Gotas oftálmicas contendo cioranfenicol

Ingredientes

Quantidades

C1oranfen ico1	Ó , 0©	mg
EDTA dissódica	©, i©	mg
Macrogo1 4©©	8©, ©©	mg
Trometamol	©.. 1 ©	mg
Cloreto de benzoxónio	0, 1©	mg
Agua para preparação de injjeccão

para perfazer

1,©© ml •-\~7

Λ.Ζ

Exemplo 8; Gotas oftálmicas contendo cloranfenicol

Ingredientes

Quantidades

C1oranfen ico1	6,00	mg
EDTA dissódica	0, 10	mg
Macrogo1 400	80,00	mg
Acetato ds a-tocoferol	10.,00	mg
Cloreto de benzoxónio	0,10	mg
Agua para preparação de injecção
para perfazer	ί , 00	ml

Exemplo 9; Botas oftálmicas contendo cloranfenicol

Ingredientes

Quantidades

C .1 o r an f en i c o 1	6,00 mg
EDTA dissódica	&, 10 mg
Macrogo1 400	80,00 mg
Cremophor^ EL	4,00 mg
Cloreto de benzoxónio	0,10 mg
Água para preparação de injecção

para perfazer

1,00 m1

Exempla 10; Sotas oftálmicas contendo cloranfenicol

Inqredientes	Quantidades
C1oranfen icol	6,00 mg
EDTA dissódica	0,10 mg
Macrogol 400	80,00 mg
Trometamol	0,10 mg
Cloreto de benzoxónio	0,1 © mg
Solutol^R HS 15	5,00 mg

1,00 ml

Água para preparação de injecção para perf;

Exemplo 11; Gel oftálmico contendo ácido de vitamina A, sucedâneo de lágrimas

Ingredientes

Quantidades

Polymer JR 30 M	12,80	mg
Acido de vitamina A	0₅ 15	mg
EDTA dissAdica	1,00	mg
Luviquat^R FC 905	5,00	mg
Cloreto de benzoxónio	©, 1€»	mg
Acetato de «-tocoferol	10,00	mg
Tremetamol	0,õ@	mg
Polípropileno glicol	Ó0,00	mg
Cremophor^R EL	30, 0©	mg
BHA	0,15	mg

Água para preparação de injecção para perfazer

1,00 ml

Exemplo 12; Bei oftálmico contendo ácido de vitamina A, sucedâneo de lágrimas

Ingredientes	Quan tidades
Polymer JR 3® M^K	12,80 mg
Acido de vitamina A	®₅13 mg
EDTA dissódica	1₅©0 mg
Luviqust^K FC 9©5	5,00 mg
Cloreto de benzoxónio	0,20 mg
Acetato de a-tocoferol	10,00 mg
Trometamol	0,50 mg
Rolipropileno g1icol	ό©,0© mg
5 f Cremophor’’ EL	30,©0 mg
BHA	0,15 mg
Agua para preparação de injecção
para perfazer	í _r, ®® íTê 1

Exemplo 15;Bel oftálmico contendo ácido de vitamina A, sucedâneo de lágrimas

Ingredientes

Quantidades

1·“, I Ϊ !·“_ ‘“I-Ϊ..Γ i\ rolyHlfcíí· Jb. dv n

Ácida de vitamina A t—T - - -1-

-ll i H d 1 SSisCS XC 3.

Cloreto de benzoxónio

Γ rometamo1

Cloreto de sódio

So I u to 1’' HS i 5

BHA

Água para preparação de injecç para ãtí perfaze?

5 íOÇj

0,í 5 mg ί,00 mg 0,í 0 mg 0,40 mg ó,00 mg

20,00 mg 0 ₅ í 5 mg ί,00 m1

Exemplo 14; Gel oftálmico contendo Acido de vitamina A, sucedâneo de lágrimas

Ingredientes	Quantidades
Polymer JR 3Θ M^K	12,00 mg
Acido de vitamina A	@,15 mg
EDTA dissódica	í,0@ mg
Cloreto de benzoxónio	0₅1@ mg
Trometamol	@,, 4@ mg
Cloreto de sódio	ó,0@ mg
Solutol* HS 15	2@,@0 mg
Luviquat^h FC 9@5	5,00 mg
Acetato ds «a-tocoferol	Í0,0@ mg
Agua para preparação de injecção
para perfazer	X q vM? nl X

Exemplo 15; Sei oftálmico contendo -ácido de vitamina A_T sucedâneo de lágrimas

Inqred ientes

Quan tidades

Pi-.ΐ is;·- fep-f iJ J. ymtti uh «-»V I 5

Acido de vitamina A EDTA dissódíca l—ΐΛ V X LÀc'. L Γ %-r V

Cloreto de benzoxónio €>

-f «ig ΐ? mq s i«y . í@ ma rumecamo1

L· 1 orOio ds sódio

Solutc3l^R HS 15

Agua para preparação de mg mg i

·* 3 ?ô ml

Exemplo ló; Gel oftálmico contendo ácido ds vltáàina A, sucedâneo de_iáqrimas

Inq red ien tes	Quantidades
Polymer JR 30 M^R	12,0© mg
Acido de vitamina A	0,15 mg
EDTA dissódica	í ? 00 mg
Cloreto de benzoxónio	0,10 mg
T rometamol	0,40 mg
Cloreto de sódio	ώ,00 mg
Solutol'¹' H3 15	20,00 mg
Agua para preparação ds injecção
para perfazer	13 feíèí m I

Exemplo 17; Gel oftálmico, sucedâneo de lágrimas

Ingred ien tes

Quantidades

Polymer JR 30	12,00	mg
Sorbitol	43,00	mg
EDTA dissódica	1,00	mg
Luviquat^Fí FC 905	5,00	mg
Cloreto ds benzoxónio	0,10	mg

Ãgua para preparação ds injecção para perfazer

100 m 1

Exemplo ÍS; Sei oftálmico, sucedâneo de lágrimas

Ingredientes	Quantidades
Ácido poliacrílico	4,0G mg
Sorbitol	43,0® mg
EDTA dissódica	1,O© mg
Hidróxido ds sódio (solução aquosa a 10%)	ί,5@ mg
Cloreto de benzoxónio	0,10 mg
Agua para preparação de injecção
para perfazer	1,00 ml

Exemplo Bei oftálmico contendo ácido de vitamina A. sucedâneo de lágrimas

Inqredientes	Quantidades
Ãcido poliacrílico	5,00 mg
Acido ds vitamina A	0,15 mg
EDTA dissódica	1,00 mg
Cloreto de benzoxónio	0,10 mg
Cloreto de sódio	6,00 mq
Solutol^R HS 15	20,00 mg

Agua para preparação ds injecção para perfazer í,00 ml

Exemplo 20; Gotas oftálmicas contendo nitrato de nafazolina sulfato de zinco

Ingredientes

Quantidades

Nitrato de nafazolina	@,0525 mg
Sulfato ds zinco	@,2@@ mg
Acido bórico	7,@@@ mg
T rometaraol	5_?©@@ mg
Acido clorídrico IN	34,@@@ mg
Cloreto ds M— benzi 1--N-Calquilo misto
C_e-C₁₁₅)-N_sN-bis~í2-hidroxietil)-
--•amónio	@,1@® mg
MetiIhídroxipropiIcsluloss	3,@®0 mg
Loção de hamamélis	40,0@@ mg
óleo de flor de laranjeira	5,00 yg
óleo de alfazema	ί,80 yg
Tintura de eufrásia	@,800 yg
Etanol absoluto	1,393 mg
Água para preparação de injecção
para perfazer	í,ws ml

Exemplo 21: Gotas oftálmicas contendo clor-anf enicol

Ingredientes

Quantidades

Clorsníenicol EDT A d i ssód i c a Mac r og o1 40Θ T rometamol co

C -,—U .> ) -·Μ h W- b i s— í 2- h i d ro x i ¢= t i 1 j — Sito· o amónio u· r e* fno ρ no r p-zí.

{.•'ε Ί mfl ®,í® mg 4 = 0& mg í,00 m1 para p£?rf azer

Ingredientes

Quan t i d ad es

U1 OT -ían 'f £?Π Í.CO Ϊ r-rs-r λ «í? ..s

CM í ti .i.t_ cá

M-sc r*oc q I 4·@@

PDsHSXSniQX

Cloreto de N--benzil~-M~ Cal quilo mista

--amónio

Agu.a para preparação de injecção p-Sr” S pS í*~ T cáZf“H ó,©© mg 0,1® mg -;©, 00 mq ©, í © ®q k? ti Λ kz ITsQ !j 0© Ii! 1

Exemplo 2:

Gotas ftá 1 micas contendo cloranfenicol

Ingredientes

CI or an f efiiuO 1

EDTA dissódica

Macrogo1 40©

Cloreto de N-benzil-N-Calquilo misto L-_r^~u, ) —Μ, N-bis- í 2— hidrox ieti 1) ···

O A O

-amónio

So1uto 1^R HG 15

Água para preparação ds injecçâo para perfazer

Exemplo 24: Bota

Ingredientes

Quantidades

Hidrocloreto de pirbuter lz.lt 1 H dX55oOXCS

Cloreto dí ?n£o>íòr *>

Quantidades

Cloreto de sódio Hidróxido de sódio ftíju=í para preparaçã solução SOLOS oe injecçâo

·-’ 5	00
& ~-	10	mg
0,	10	niCÍ
8,	2H	mg
0?	10	mg

oat per

1,0© si 1

Exemplo

Uotas oftálmicas contendo hidrocloreto de pirbuterol

Ingredientes

Bu.-snt idades

Hidrocloreto de pirbuterol

E D F Ps d x s sõ d i c a

Cloreto de benzoxónio

Cloreto de sódio

Hidróxido da sódio (solução aquosa 1IM) p<XÍ f d p í tVj-J-dí ciL-ÍU sJ 3X7 »L J

DS

0_?í0 mg

1,00 ml

Exemplo 26; Sotas oftálmi contendo hidrocloreto de pirbuterol

Ingredientes

Uuantidades

EDTA dissédica

C ϊ o r s co d s ben ζ o x õn χ o

Cloreto de sódio nidroKidu de sooxo •.soiuçSo aquosa ir4í Agua para preparação de injecção para perfazer

0»10 mg 0, i 0 mg ό,75 mg 0,10 mg

1,00 m1

Exemplo 27; Gotas oftálmicas contendo diclofenac Ma e qentamicina

Ingredientes

Diclofenac Na

Gentamicin®

Cremophor¹' EL

ED i A d ISSod 5-Ca

Cloreto de benzoxónio

Bórax < Na^-B^O-.. - ί ΘΗ^.,0)

Al—idu Goriuu •I -f | _t. „ 1^

Ãgua para preparação de injecção

Quan tidades

Exemplo 28; Gotas oftálmicas zsntsndo diclofenac Na e gentamicina

Ingredientes

Quantidades

D i c 1 o f en ac Na		X,0©	og
©entamicina		3,3®	mg
O Cremopbor· EL		50,©®	mg
Ãcido bórico		13,®®	mg
Trometamol		6_?©0	mg
EDTA dissódica		1,0®	mg
Cloreto ds benzoxónio		0,1®
Cloreto de sódio		2,8®	mg
Água para preparação de	injecção
	para perfazer	1 a ®®	ml

Exemplo 29; Sedução de limpeza para lentes de contacto

Ingredientes	Ou. an t i d sd es
Cloreto de benzoxónio	O,©! g
Cloreto de sódio	0,36 g
Na₂HPO₄ NaH.-,P0₄ = H.-,0 EDTA dissódiea Varox'¹ 365 Triton X-ί©® Csllosize^R QP-40 HEC	0,73 g 0,21 y 0,10 g 1,00 ml t: ÍH i 1,50 g
Água desionizada
para perfazer	100.00 ml

Exemplo

Claims

REIVINDICAÇÕES □CBSSO a preparação tíe uma uosKpusxçáo oftálmica antimicrobiana contendo pelo menos um alkj-OH e> χ

Ar-alk-!-N — Alk

I alk₂-OH (I) em que Ar é arilo» Alk ê alquilo, alk^ , alk», e alk_? são irsdependerstements uns dos outros alquileno e X é um anião of tal fisicamente aceitável e um ou mais adjuvantes aceitáveis para lentes de sracterizaac por ur HUiSf «SÍ a «_oiíipo’=i!-_r ftálmica antxmicrc-biana da maneira usual e por se adicionar pelo menos um uumpOizíto ue roí mula -- os inodo a. <ubtes*- se um sneoiuamento pa.ra ij— olhos contendo os compostos de fórmula í numa concentração (p/v) de 0,0001% a 0,107.» rroce= :oroo com a. s-íexvznoxcaç . Λ. » carautorizado por a uufiSjjoiaXçâo ottãxmxca antiiíiXuroPiaua í-jhlí;!' paio menos um composto de fórmula 1, em que Ar © fenilo, Alk è C-— C·..-.—

-alquilo, alk, cloreto» a 1 ksão 1,
2—e t χ 1 en o» a 1 k !Sie Ci ÍSi !U» recesso Q6 Suoroo com a Reivindicação par a preparaçao de composto de f m m^oxu.Sííjsnco usv a o·^? ulhu·» «_.chitendo pelo mula 1 sno= um alki-OH

I Θ e* χ

Ar alk
3 N —Alk (I)

I alk2'OH em que Ar é arilo, Alk é alquilo, alk,, alk.__t e alk-» são independentemente uns dos outros alquileno e X é um anião oftalmicamen— te aceitável e um ou mais adjuvantes oftalmicamente aceitáveis, caracterizado por se preparar um medicamento para os olhos da maneira usual e por se adicionar pelo menos um composto de fórmula I»

4ê» --· -Processo de acordo com a Reivindicação 3, carac-os olhos conter pelo menos Ar é fenilo insubstituído alcoxi inferior, halogéneo um ou ou terizado por o medicamento para composto de fórmula I, em que substituído com alquila inferior, trifluorometilo, Alk é C,-C^-alquilo, alk, e alk^ independentemente um do outro são U-j-C^-alquileno, alk.-. é C,-C.-alquileno s X é um anião oftalmicamente aceitável» õé» - Processo ds acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o medicamento para os olhos conter pelo menos um composto de fórmula 1, em que Ar é fenilo, Alk έ C,-C_1R~alquilo, alk, e alk_? são 1,2-etileno, alk_» é metilsno e X é um brometo ou cloreto»

6â» - Processo ds acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o medicamento para os olhos conter pelo menos um composto de fórmula I, era que Ar é fenilo, Alk é C, -C_1S5-alquilo, alk, e alk^ são 1,2-etileno, alk-, é metileno e X -é um cloreto»

7â. - Processo ds sccrdo com a Reivindicação 3, caracterizado por o medicamento para os olhos conter N-benzil-N-Cn-dodecil)“N,N~bis-C2~hidroxietil)-amónio, ou

N-benzil-N-CC^-C.^-alquilo misto)-N,N~bis~C2-hidroxieti1)-amónio,

Sã» - Processo de acordo com a Reivindicação 3, caracterizado por o medicamento para os olhos conter ÍM-benzi l-N-C n-do— decil>“M₅N-bis-C2-hidroxieti1>-amónio=

9ã = - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3 a 8, caracterizado por o medicamento para os olhos conter os compostos ds fórmula I numa concentração Cp/v) de 0₃@01% a 0,02%=

10ã= - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3a 8, caracterizado por c medicamento para os olhos conter os compostos de fórmula I numa concentração Cp/v) de 0,002% a 0,0Í5%= ííâ-r. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3 a IO, caracterizado por o medicamento para os olhos conter o ingrediente farmaceuticamente activo Diclofsnac ou um seu sal of talíoicamsnte aceitável.

Í2ãr. - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3 a 10, caracterizado por o medicamento para os olhos conter o ingrediente farmaceuticamente activo Diciofenac-sódio»

Í3ã= - Processo ds acordo com qualquer uma. das Reivindicações 3 a 10, caracterizado por o medicamento para os olhos conter os ingredientes farmaceuticamente activos Diciofenac-sódio e y en tam i c i n a.

Í4s = - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindicações 3 a 10, caracterizado por o medicamento para os olhos conter o ingrediente farmaceuticamente aetivo nitrato da nafazolina»

15ã» - Processo para a conservação ds composições oftálmicas, caracterizado por ss adicionar às composições oftálmicas pelo menos um composto ds fórmula Is alk,-OH

I ©

Φ* X

Ar-aik₃-N — Alk (I) alk₂-OH em que Ar é arilo, Alk é alquilo, alk» , alk»-. s alk- são indspeni o dentemente uns dos outros alquileno e X s um anião oftalmicamente aceitável» lóê» - Processo ds acordo com a Reivindicação 15» caracterizado por se adicionar à composição oftálmica pelo menos um composto de fórmula I, sm que Ar é fenilo» Alk é C„-C,„-alqui~ 1 lo lo, alk, e alk._, são 1,2-etileno, alk- é metileno e X é ust cloreto»

Í7ã» - Procssso ds acordo com a Rsivindicação í» caracterizado por sa preparar uma solução para o tratamento de lentes ds contacto ds contendo pelo menos um composto ds fórmula Is ♦

alk,-OH ¢1 χ^θ

Ατ-alk₃-N —Alk

I alk₂-OH (I) em que rtr e arxn derrtemente uns dos outv te aceitável e um contacto»

Alk é alquilo, alk» os a 1 q u i i en o s ou mais adiuvantes alk„ e alk.;, são indepené um anião oftalmicsmen—

18ã» - Processo tíe acordo com a Reivíndicação caracterizado por ss preparar uma solução para o tratamento lerrcss oe contacta concenoo oelo menos um eomposco qs Tõrmuxa £‘ín Hr~ (S iSHliUg Hl;·.' te?

—trfciIi~TíO«{ alk-^ ê nuetileno * ~u. ..~···-5 x om i n 1 H · ·’

A íU

Ί x è um cxoreco» l9ã» -- Processo de acordo com a Reivindicação 18, carcaterizaao por se preparar uma solução qs ixmpeza para .lentes de contacto contendes ‘ia? uhi 5_uffipi_fST.i_í ds iòrmulu 1

C»-C»«-alauilo» alk» e alk_ são Í»2-í ί 1 fcs ‘ ' 1 2 ^? è um cloreto, numa concentração (p/v em tiUte? rtr ξ itileno, alk. de 0»0®5 a

Tes ι x 1 u, A1 k é i metileno e X (b 5 um agente de isotoni zacão, íc) uma substãncxa tampão, (d) um formador de complexo,

Cs) um solubilizador, e eventualmente íf5 um espessante»

V » /» caracterizado por se preparar um condicionador para lentes de contacto contendo?

Ca) um composto de fórmula i em que Ar ê fenilo, Alk é

C, --U •ax ου.ι lo, alk^ ~:-§ίθ 1/2—stil©n=3:j slk^. έ n?©’LxlsT’io

X X d é um cloreto, numa concentração Cp/v) de @,@@2 a ©,Q2, Cb) um humectante,

Cc)

Cd) uma substância tampão, um agente tíe isotonisação, ε eventuaimente

Ce) um formador de complexo·.·

D υ-5 i⁼~' us títí uferíSíUro