PT950403E

PT950403E - Emulsões para sistemas de libertação in situ

Info

Publication number: PT950403E
Application number: PT99107131T
Authority: PT
Inventors: Richard L Dunn
Original assignee: Qlt Usa Inc
Priority date: 1998-04-14
Filing date: 1999-04-13
Publication date: 2006-11-30
Also published as: DE69932201T2; DK0950403T3; EP0950403B1; EP0950403A2; US7128927B1; ES2272024T3; JPH11343228A; CY1105647T1; DE69932201D1; ATE332125T1; EP0950403A3

Description

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DESCRIÇÃO "EMULSÕES PARA SISTEMAS DE LIBERTAÇÃO IN SITU"

Antecedentes da presente invenção Várias abordagens têm vindo a ser desenvolvidas para a administração de um agente biologicamente activo a um paciente de uma forma continua ou sustentada. No entanto, as abordagens actualmente disponíveis sofrem de uma ou várias desvantagens ou limitações.

Em muitos sistemas de libertação controlada convencionais os agentes activos são incorporados em matrizes sólidas, monolíticas poliméricas. As matrizes são implantadas cirurgicamente nos corpos dos pacientes e controlam a libertação de agentes activos nos sistemas dos pacientes. No entanto, frequentemente os tamanhos e formas das matrizes e a implantação cirúrgica implicam o desconforto e complicações para o paciente. Nos últimos anos têm vindo a ser desenvolvidas microestruturas tais como lipoesferas, lipossomas, microcápsulas, micropartículas e nanopartículas para ultrapassar estes problemas. As microestruturas contêm os agentes activos e são introduzidas nos corpos dos pacientes como dispersões. No entanto, quando inseridas numa cavidade do corpo onde haja um fluxo considerável de fluidos, tal como a boca ou olho, as microestruturas podem ser mal retidas devido ao seu reduzido tamanho e natureza descontínua, Os sistemas de microestruturas têm também fraca reversibilidade. Se surgirem complicações após a introdução é difícil remover as microestruturas sem intervenção cirúrgicas extensivas e complexas. 2

Outros sistemas de libertação controlada são uma composição fluida que pode ser administrada com uma seringa. Em contacto com fluidos corporais o sistema de libertação é transformado in situ para formar um implante sólido. Composições de polímero fluidas descritas a titulo de exemplo nas patentes norte-americanas no. 4,938,763, 5,278,201 e 5,278,202. À medida que o sistema de libertação forma uma matriz sólida o agente activo é encerrado ou encapsulado dentro da matriz. A libertação do agente activo obedece então as regras gerais para a dissolução ou difusão de um medicamento a partir do interior de uma matriz de polímero.

Independentemente do seu carácter físico como matrizes monolíticas, microestruturas ou composições fluidas, estes sistemas de libertação não podem ser efectivamente ser utilizados com todos os agentes biologicamente activos. Alguns agentes biologicamente activos podem ser destruídos ou dissolvidos pelas formulações de polímero e veículos utilizados nestes sistemas. Por exemplo, peptídeos ou proteínas podem ser desnaturados pelos solventes utilizados para dissolver os polímeros. Os compostos de ARN e ADN e antigénios podem ser afectados. Os tratamentos celulares são também difíceis de administrar com os sistemas de libertação sustentada conhecidos. As formulações de libertação sustentada oferecem frequentemente um ambiente demasiado adverso à sobrevivência celular e por conseguinte provocam a destruição ou morte das células Por conseguinte, seria desejável um método aperfeiçoado de libertação sustentada de um agente biologicamente activo, em que o agente activo seja protegido da formulação de libertação sustentada. 3 A WO-A-9527481 apresenta uma composição de libertação controlada para constituição de um implante, que inclui um polímero, um solvente orgânico e um componente de libertação controlada que inclui um agente activo. WO-A-9715285 apresenta uma composição semelhante que não é polimérica. A WO-A-9827962 (só relevante no artigo 54(3)EPC) apresenta uma composição em gel depósito injectável que inclui um polímero, um solvente um agente benéfico e um agente emulsionante.

Resumo da presente invenção A presente invenção é orientada para uma composição de libertação sustentada, tal como reivindicado na reivindicação 1. A composição protege o agente biologicamente activo da destruição pelos componentes do sistema de libertação sustentada. De acordo com a presente invenção, a mistura biologicamente activa, que contém o agente biologicamente activo e o veículo protector, é combinada com a formulação de libertação controlada para formar uma emulsão (a composição de libertação) imediatamente antes da administração a um paciente. Na composição de libertação o agente biologicamente activo mantém-se em suspensão ou dissolvido no veículo protector e, por conseguinte, fica isolado dos componentes da formulação de libertação controlada.

Descrição pormenorizada da presente invenção A presente invenção oferece uma composição e método de libertação controlada de um agente biologicamente activo, em que a rajada inicial de agente biologicamente activo libertada para o paciente é diminuída e em que o agente 4 biologicamente activo é protegido da formulação de polímero. A composição de libertação é administrada como material "fluido". "Fluido" significa com uma viscosidade que irá permitir deslocação do material fluido com ou sem aplicação de pressão. Uma composição de libertação fluida é manipulável, pode ser deslocada através de um orifício de tamanho pequeno a moderado e pode ser moldada dentro do defeito do tecido. As composições fluidas neste contexto incluem as que têm uma consistência que vai desde a de uma emulsão ou suspensão com um baixo grau de viscosidade ou consistência semelhante a água, até à de uma massa ou pasta de elevado grau de viscosidade. De modo vantajoso, a fluidez de uma composição de libertação permite-lhe adaptar-se a irregularidades, fendas, falhas e/ou buracos no defeito do tecido.

Em geral, a composição de libertação da presente invenção consiste em dois componentes: uma mistura biologicamente activa e uma composição de libertação controlada. A mistura biologicamente activa, o componente de libertação controlada e implante sólido resultante são "biocompatíveis" na medida em que não causam irritação substancial ou necrose dos tecidos no local do implante. "Biodegradável" significa que o implante resultante degrada ao longo do tempo, devido à acção de enzimas, acção hidrolítica e/ou outros mecanismos similares. "Bioerodível" significa que o implante erode ou degrada ao longo do tempo devido, pelo menos em parte, para entrar em contacto com substâncias encontradas nos fluidos dos tecidos circundantes ou por acção celular. "Bioabsorvível" significa que o implante resultante é fragmentado e absorvido dentro do corpo do paciente, por exemplo por 5 células ou tecidos. "Sítio do implante" significa um sítio dentro do qual ou sobre o qual a formulação de libertação controlada é formada ou aplicada, por exemplo, um tecido mole tal como um músculo ou gordura ou um tecido duro como um osso. Exemplos de outros sítios de implantes incluem, sem se limitarem a, um defeito no tecido tal como um sítio de regeneração de tecido, um espaço vazio tal como uma bolsa periodontal, uma incisão cirúrgica ou outra bolsa ou cavidade formada, uma cavidade natural tal como cavidades oral, vaginal, rectal ou nasal e o ponto lacrimal inferior.

Composição de libertação A composição de libertação da presente invenção oferece um sistema de libertação sustentada, contínua de medicamentos e outros agentes biologicamente activos, para tecidos adjacentes ou distantes do sítio da administração. Em geral, a composição de libertação consiste numa emulsão de dois componentes: uma mistura biologicamente activa e uma composição de libertação controlada. A mistura biologicamente activa inclui um agente biologicamente activo e um veículo protector farmaceuticamente aceitável. A composição de libertação controlada inclui um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável e uma matriz biodegradável, farmaceuticamente aceitável que formam material que não se dissolve em meios aquosos. A mistura biologicamente activa é combinada com a composição de libertação controlada para formar a composição de libertação imediatamente antes da administração da composição a um paciente. É importante que a mistura biologicamente activa seja combinada com o componente de libertação controlada próximo do momento da administração, de forma que a composição de libertação se 6 mantenha emulsionada durante a sua administração. 0 intervalo entre a formação da composição de libertação e a sua administração irá depender da estabilidade física e química da emulsão ou dispersão. Em geral, pode-se utilizar um intervalo até 7 dias, de preferência até 1 dia, com maior preferência até 10 horas, a opção mais preferida até 1 hora.

Quando a formulação de libertação controlada entra em contacto com um meio aquoso, tal como água ou fluidos corporais, o solvente orgânico dispersa pelos fluidos corporais circundantes e o material que forma a matriz coagula ou precipita para formar um implante sólido, no qual a mistura biologicamente activa fica encerrada. O agente biologicamente activo dentro da mistura é libertado gradualmente do implante sólido por meio de difusão, dissolução e/ou biodegradação da matriz do implante.

Mistura biologicamente activa

De acordo com a presente invenção, um agente biologicamente activo é combinado com um veículo para formar uma mistura biologicamente activa. Tal como presentemente utilizado, um agente biologicamente activo é um agente que é capaz de proporcionar um efeito biológico, fisiológico ou terapêutico local ou sistémico no corpo de um paciente. O agente biologicamente activo é combinado com o veículo para formar uma mistura cuja forma física varia entre uma solução e uma emulsão. A solução envolve uma distribuição uniforme dos componentes. A emulsão envolve uma mistura estável de dois ou mais líquidos imisciveis que formam uma suspensão ou dispersão com uma fase contínua e uma fase dispersa. 7 A composição de libertação inclui o agente biologicamente activo numa quantidade eficaz para proporcionar o grau desejado de efeito biológico, fisiológico e/ou terapêutico no paciente. Em geral, não existe limite superior critico da quantidade de agente biologicamente activo que pode ser incluido na composição. Para um desempenho óptimo, a concentração de agente bioactivo não deve ser tão elevada que a composição de libertação controlada não possa efectivamente controlar a taxa de libertação do agente bioactivo. 0 limite inferior da quantidade de agente bioactivo incorporado na composição de libertação depende da actividade do material bioactivo e do periodo de tempo de tratamento desejado. Em geral, um especialista na técnica das formulações pode determinar a quantidade apropriada de agente biologicamente activo para incorporar na composição de libertação em função do estado do paciente, das caracteristicas físicas do agente biologicamente activo e o regime de tratamento prescrito para o problema do paciente.

Agentes biologicamente activos

Exemplos de agentes biologicamente activos adequados incluem substâncias capazes de prevenir uma infecção sistémica no animal ou local no sítio defeituoso, por exemplo agentes inflamatórios tais como hidrocortisona e prednisona, agentes antibacterianos tais como penicilina, cefalosporina, bacitracina, tetraciclina, doxiciclina, gentamicina, quinolinas, naomicina, clindamicina, canamicina, agitromicina e metronidazol; agente antiparasitas tal como quinacrina, cloroquina e vidarbina; agentes antifúngicos tais como nistatina; agente antiviral tal como aciclovir, ribarivin, e interferões; agentes analgésicos tais como ácido salicílico, acetaminofeno, 8 ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, flurbiprofeno e morfina; anestésicos locais tais como cocaína, lidocaina, bupivacaina e benzocaina, imunogénicos (vacinas) para simulação de anticorpos contra hepatite, gripe, sarampo, rubéola, tétano, polio e raiva, peptídeos tais como acetato leuprolide (um agonista LH-RH), nafarelin e ganirelix.

As substâncias ou seus precursores metabólicos que são capazes de promover o crescimento e a sobrevivência de células e tecidos ou aumentar o funcionamento de células podem também ser utilizadas, por exemplo uma substância promotora do crescimento de nervos, tal como um gangliósido ou um factor de crescimento de nervo, um agente promotor do crescimento de tecidos duros ou moles tal como fibronectina (FN), hormona do crescimento humano (HGH), um factor estimulante de colónia, proteína morfogénica do osso, factor de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) , factor de crescimento derivado de isulina (IGF-I, IGF-II), factor de transformação de crescimento a. (TGF-oí) , factor de transformação do crescimento β (TGF-β), factor de crescimento da epiderme (EGF), factor de crescimento de fibroblastos (FGF) e interleuquina 1 (IL-1) um agente osteoindutivo ou substância promotora do crescimento ósseo tal como lascas de osso ou material ósseo desmineralizado e agentes antineoplásicos tais como metotrexato, 5-fluorouracil, adriamycin, vinblastina, cisplatina, paclitaxel, anticorpos específicos de tumor conjugados com toxinas e factor da necrose do tumor.

Outros agentes biologicamente activos adequados incluem hormonas tais como progesterona, testosterona, hormona fulículo-estimulante (FSH) (utilizadas para controlo de nascimentos e reforço da fertilidade), insulina e 9 somatotropina, anti-histaminas tais como difen-hidramina e clorofencramina, agentes cardiovasculares tais como digitalina, nitroglicerina, papaverina e estreptoquinas, agentes anti-ulcera tais como cloridrato de cimetidina e iodeto de isopropamida, broncodilatadores tais como sulfato de metaproternal e aminofilina, vasodilatadores tais como teofilina, niacina e minoxidil, agentes do sistema nervoso central tais como tranquilizantes, agentes de bloqueio β-adrenérgicos e dopamina, agentes antipsicóticos tais como risperidona e olanzapina, antagonistas narcóticos tais como naltrexona, naloxona e buprenorfina.

Além disso, a composição de libertação da presente invenção pode ser utilizada para libertar genes que codificam proteínas biologicamente úteis, tais como a hormona do crescimento, factor de libertação da hormona do crescimento factores pituitários, factores adrenais, factores pancreáticos, factores de interferão, factores de libertação da prostaglandina e semelhantes.A composição de libertação da presente invenção pode também ser utilizada para libertar células, por exemplo, células como fibroblastos, osteoblastos, condrócitos, epiteliais pigmentadas da retina, epiteliais, células β de Langerhans, células indiferenciadas mesenquimais e outras células no corpo. Para além disso, a composição de libertação pode ser utilizada para libertar micropartícuias ou nanopartícuias que normalmente seriam dissolvidas ou destruídas pelos solventes orgânicos do sistema de libertação. Estar micropartícuias ou nanopartícuias podem elas próprias conter agentes biologicamente activos que se deseje libertar dentro do corpo. 10

Para mais exemplos de agentes biologicamente activos adequados consulte a patente norte-americana N° 5,234,529.

Veiculo

De acordo com a presente invenção, o agente biologicamente activo é combinado com um veiculo protector para formar uma mistura biologicamente activa. O agente biologicamente activo é suspenso ou encerrado dentro do veiculo protector e é isolado do componente de libertação controlada da composição de libertação. O veiculo protector isola e protege o agente biologicamente activo da dissolução ou destruição pela composição de libertação controlada. Além disso, porque o veiculo protector isola o agente biologicamente activo do solvente orgânico da composição de libertação, o agente biologicamente activo tem menos probabilidades de dispersar no meio aquoso circundante em conjunto com o solvente orgânico. Em vez disso, o agente biologicamente activo é encerrado dentro da composição de libertação à medida que solidifica para formar um implante sólido. Consequentemente, a rajada inicial de agente biologicamente activo, libertado no sistema do paciente pode ser reduzida.

De acordo com a presente invenção, o veiculo protector é uma substância não aquosa e é capaz de formar uma mistura com o agente biologicamente activo de forma que o agente biologicamente activo ou se dissolva no veiculo para formar uma solução ou é suspenso no veiculo para formar uma emulsão ou dispersão. Será preferível utilizar um veículo não aquoso, por exemplo com medicamentos muito hidrossolúveis tais como doxiciclina, 5-fluorouracil e ibuprofeno. 11

Os veículos não aquosos incluem óleos farmaceuticamente aceitáveis, ceras de baixo ponto de fusão, gorduras, lípidos e qualquer outra substância farmaceuticamente aceitável que seja lipofílica, substancialmente insolúvel em água e que seja biodegradável e/ou eliminável por meio de processos naturais do corpo de um paciente. Óleos de plantas, tais como vegetais e sementes estão incluídos. Os exemplos incluem óleos feitos de óleo de milho, sésamo, canola, soja, castor, amendoim, oliva, araquis, milho maiz, amêndoa, linho, cártamo, girassol, colza, coco, palma, babassu e semente de algodão, gorduras tais como triglicéridos e lípidos tais como ácidos gordos e ésteres.

Componentes adicionais A mistura biologicamente activa pode também incluir outros componentes tais como agentes emulsionantes, surfactantes, excipientes, corantes e semelhantes para estabilizar as emulsões ou proteger os agentes biologicamente activos.

Formulação de libertação controlada A composição de libertação da presente invenção inclui também uma formulação de libertação controlada que inclui um material que forma matriz e um solvente.

Material que forma matriz

De acordo com a presente invenção, o sistema de libertação controlada inclui um material que forma matriz. 0 material que forma matriz pode ser feito de um polímero biocompatível, copolímero ou material não polimérico que seja substancialmente insolúvel em fluidos aquosos, tais como água ou fluidos corporais e biodegradável e/ou bioerodível dentro do corpo de um animal. Tal como presentemente utilizado "substancialmente insolúvel" 12 significa que o material que forma a matriz não se dissolve num meio aquoso. 0 material que forma a matriz é capaz de ser pelo menos parcialmente solubilizado num solvente orgânico. Tal como presentemente utilizado "pelo menos parcialmente solubilizado" significa que o material que forma a matriz se dissolve a uma concentração entre cerca de 10 % e cerca de 70 % em peso no solvente orgânico.

Ao entrar em contacto com um ambiente aquoso, tal como os fluidos corporais de um paciente, o solvente orgânico da composição de libertação controlada dissipa ou dispersa nos fluidos aquosos circundantes e o material que forma a matriz coagula ou precipita para formar um implante sólido. Quando a composição de libertação controlada é administrada em combinação com uma mistura biologicamente activa, tal como a descrita anteriormente, o agente biologicamente activo é encerrado no implante sólido. À medida que a matriz do implante degrada com o tempo, o agente biologicamente activo é libertado para os fluidos do tecido adjacente a uma taxa controlada. A taxa a que o agente biologicamente activo é libertado da matriz pode variar, por exemplo devido à solubilidade do agente biologicamente activo em meio aquoso, à distribuição do agente dentro da matriz e devido ao tamanho, forma, porosidade, solubilidade e biodegradabilidade da matriz. A concentração de material que forma a matriz no solvente orgânico pode variar conforme a viscosidade desejada da composição de libertação. Em aplicações em que a composição de libertação é injectada com as seringas e agulhas vulgares, a viscosidade tem de ser suficientemente baixa para permitir ao material ser facilmente injectado. Em outras aplicações tais como massas ou pastas a viscosidade 13 pode ser muito mais elevada. Porque os materiais não poliméricos têm tendência a ter pesos moleculares relativamente baixos eles formam soluções com baixas viscosidades que podem ser facilmente injectados com seringas e agulhas vulgares. Tipicamente, a concentração de material que forma a matriz oscila desde cerca de 0,1 g por ml de solvente até cerca de 3 g por ml de solvente, de preferência desde cerca de 0,5 g até cerca de 2 g por ml.

Materiais poliméricos

Os materiais poliméricos adequados incluem polímeros ou copolímeros, tais como polímeros termoplásticos que sejam biocompatíveis, biodegradáveis, bioerodíveis e/ou bioabsorvíveis e seja substancialmente insolúveis em fluidos aquosos. Exemplos de polímeros termoplásticos adequados são os que têm fórmulas que incorporam unidades monoméricas, incluindo lactídeos, glicólidos, caprolactonas, anidridos, amidas, uretanos, esteramidas, ortoésteres, dioxanonas, acetais, cetais, carbonatos, fosfazenos, hidroxibutiratos, hidroxivaleratos, oxalatos de alquileno, succinatos de alquileno e aminoácidos. As fórmulas podem incorporar uma única unidade monomérica ou podem ser copolímeros ou terpolímeros de duas ou mais destas unidades monoméricas mencionadas, sendo a ordem monomérica aleatória ou em bloco. Combinações físicas ou misturas destes polímeros, copolímeros e terpolímeros podem também ser empregues. São preferidos polímeros de lactídeo, caprolactona, glicólido e hidroxibutirato e copolímeros das unidades de monómeros destas unidades de monómeros preferidas.

Materiais não poliméricos 14

Os materiais não poliméricos adequados incluem esteróis tais como colesterol, stigmasterol, β-sitosterol e estradiol; ésteres de colesterilo tal como estearato de colesterilo; ácidos gordos com C12 a C24 tal como ácido lauric , ácido miristico, ácido palmitico, ácido steárico, ácido araquidónico, ácido beénico e ácido linhocérico; Cis a C36 monoacilglicéridos, diacilglicéridos e triacilglicéridos, , tal como monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodocosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monodicenoato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, didecenoato > de < glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo, triestearato de glicerol e misturas destes; ésteres de ácidos gordos de sucrose, tal como diestearato de sucrose e palmitato de sucrose; ésteres de ácidos gordos de sorbitano, tal como monoestearato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e triestearato de sorbitano; álcoois gordos com Ci6 a Cis, tal como álcool cetilico, álcool miristilico, álcool estearilico e álcool cetostearílico; ésteres de álcoois gordos e ácidos gordos, tais como palmitato de cetilo e palmitato de cetearilo; anidridos de ácidos gordos, tais como anidrido esteáric o; fosfolípidos incluindo fosfatidilcolina (lecitina) , fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol e seus lisoderivados; esfingosina e seus derivados; espingomielinas, tais como espingomielinas de stearilo, palmitoilo, e tricosanilo ; ceramidas, tal como ceramidas de stearilo e palmitoilo; glicosfingolipidos; lanolina e álcoois de lanolina e combinações e misturas destes. Os materiais não poliméricos preferidos incluem colesterol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerol, ácido 15 esteárico, anidrido esteárico, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo e monoglicéridos acetilados.

Solventes orgânicos 0 material que forma a matriz é combinado com um solvente orgânico adequado para formar a formulação de libertação controlada.

Em contacto com um meio aquoso, tal como água ou fluidos corporais, o solvente orgânico difunde-se ou espalha-se no meio aquoso circundante e o material que forma a matriz, que é substancialmente insolúvel em fluidos aquosos, precipita ou coagula para formar um implante sólido.

Os solventes adequados para utilizar na presente formulação de polímero são aqueles que são biocompatíveis, farmaceuticamente aceitáveis e irão dissolver pelo menos parcialmente o material de polímero ou não polimérico. De acordo com a presente invenção, o solvente tem uma solubilidade em meio aquoso entre o miscível e o dispersável e é capaz de difundir-se num meio aquoso, por exemplo fluidos de tecidos tais como soro do sangue, linfa, fluido cerebroespinal (FCS) e saliva. Para além disso, o solvente é, de preferência, biocompatível. A solubilidade ou miscibilidade do material que forma a matriz num solvente em particular pode variar de acordo factores tais como a cristalinidade, a hidrofilicidade, capacidade para formar ligações de hidrogénio e peso molecular. Consequentemente, o peso molecular e concentração do material que forma a matriz pode ser ajustado para modificar a solubilidade do material que forma a matriz na formulação de libertação controlada. De 16 preferência, o material que forma a matriz tem um baixo grau de cristalização, um baixo grau de formação de ligações de hidrogénio, baixa solubilidade em solubilidade e elevada solubilidade em solventes orgânicos. 0 solvente orgânico pode ter solubilidade na água entre uma elevada solubilidade em água, isto é a partir dos que formam uma solução de 20% em peso em água até aos completamente misciveis em todas as propriedades, até uma baixa solubilidade em água, isto é os que formam uma solução com menos de 20% em propriedades da solução em água. Um solvente orgânico com uma "elevada" solubilidade em água difunde ou dissipa rapidamente a partir da composição de libertação para os fluidos aquosos circundantes. Assim, o material que forma a matriz precipita ou coagula rapidamente para formar um implante sólido. Tal como usado presentemente "rapidamente" significa que o implante sólido leva cerca de 1 a cerca de 120 minutos para formar, mais preferivelmente cerca de 1 a cerca de 30 minutos. Tipicamente, um solvente orgânico com solubilidade em água "elevada" possui uma solubilidade em água a partir de cerca de 20% até cerca de 90% em peso.

Em contraste, um solvente orgânico com uma solubilidade "baixa" num meio aquoso irá dissipar lentamente no meio aquoso. Assim, o material que forma a matriz precipita ou coagula lentamente para formar um implante sólido. Tal como usado presentemente "lentamente" significa que o implante sólido leva cerca de 5 horas a cerca de 30 horas para formar, mais preferivelmente cerca de 5 a cerca de 10 horas. Tipicamente, um solvente orgânico com solubilidade em água "baixa" possui uma solubilidade em água a partir de cerca de 2% até cerca de 20% em peso. 17

Solventes de elevada solubilidade em água

Um solvente de elevada solubilidade em água pode ser utilizado na composição de libertação controlada. De preferência, um solvente de elevada solubilidade em água é utilizado quando é necessário um tempo de solidificação curto para o sistema de libertação controlada, a fim de formar um implante sólido que mantenha a sua forma e fique no mesmo lugar.

Solventes orgânicos de elevada solubilidade em água úteis incluem, por exemplo, compostos heterociclicos substituídos, tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP) e 2-pirrolidona, ácidos alcanóicos C2 a Cio, tais como ácido acético, ácido láctico e ácido heptanóico, ésteres de ácidos hidroxi tais como lactato de metilo, lactato de etilo, citrato de alquilo e semelhantes, monoésteres de ácidos policarboxílicos, tais como ácido succinato monometílico, ácido cítrico monometílico e semelhantes, éter-álcoois tais como 2-etoxietanol, éter dimetílico de etileno glicol, glicofurol e glicerol formal, álcoois tais como etanol e propanol, álcoois poli-hidróxicos tais como propileno glicol, polietilenoglicol (PEG), glicerina (glicerol), 1,3-butilenoglicol e isopropilidenoglicol (2,2-dimetil-1,3-dioxolona-4-metanol, solcetal, dialquilamida tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido (DMSO) e dimetilsulfona, lactonas tais como ε-caprolactona e butirolactona, alquilamidas cíclicas tais como caprolactama, amidas aromáticas; e suas misturas e combinações. Os solventes preferidos incluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, glicofurol, glicerol formal e isopropilidenoglicol. 18

Solventes de baixa solubilidade em água

Um solvente de baixa solubilidade em água pode ser utilizado na composição de libertação controlada. De preferência, um solvente de baixa solubilidade em água é utilizado guando se deseja ter uma baixa taxa de coagulação para o implante sólido, por exemplo em aplicações em que o implante não necessita manter a sua forma e é desejável que a composição de libertação controlada flua para se ajustar mais facilmente ao sitio do tecido e evitar lesões do tecido, tais como as que ocorrem numa injecção intramuscular.

Os exemplos de solventes de baixa solubilidade em água incluem ésteres acetato de etilo, carbonato de propileno, malonato de dietilo de ácido carbónico e álcoois alquilo tais como ésteres alquilo de carbonato de propileno, carbonato de etileno e carbonato de dimetilo de ácidos monocarboxilico, dicarboxilico e tricarboxilico, tais como acetato 2-etioxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirina, miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetil tributilo, triacetato de glicerilo; N, N-dimetil-m-toluamide; 1-dodecil-azaciclo-heptan-2-ona; cetonas alquilo tais como metiletilcetona, tetra-hidrofurano bem como outros carbonilo, éter, éster carboxílico, amida e hidroxi contendo compostos orgânicos com alguma solubilidade em água. São preferidos os carbonato de propileno, acetato de etilo, citrato de trietilo, miristato de isopropilo e triacetato de glicerilo devido à biocompatibilidade e aceitação farmacêutica. 19

Além disso, podem ser utilizadas misturas dos solventes com elevada e baixa solubilidade em água anteriores que proporcionem diferentes graus de solubilidade para o material que forma a matriz para alterar a taxa de coagulação do material que forma a matriz. Exemplos incluem uma combinação de N-metilpirrolidona e carbonato de propileno, o que proporciona um solvente mais hidrofóbico que o N-metilpirrolidona isolado e uma combinação de N-metilpirrolidona e polietilenoglicol, o que proporciona um solvente mais hidrofilico que o N-metilpirrolidona isolado.

Aditivos para a composição de libertação

Podem ser adicionados surfactantes e/ou agentes emulsionantes tais como o dodecilsulfonato de sódio ou álcool polivinilico à composição de libertação para melhorar ou estabilizar a emulsão. Uma emulsão "estável" é toda aquela cujos componentes não separam da emulsão num curto espaço de tempo tal como 1 a 24 horas. A literatura acerca da microencapsulação com polímeros biodegradáveis disponibiliza materiais apropriados e condições para emulsões.

Outros aditivos incluem agentes de modificação da taxa de libertação, tal como os discutidos na patente norte-americana n° 5,702,716 originários do pedido de patente série n° 07/7767,816 requerido em 15 de Outubro de 1991.

Formação da composição de libertação A composição de libertação da presente invenção é uma emulsão da mistura biologicamente activa na formulação de libertação controlada. Enquanto que o termo "emulsão" é tipicamente utilizado associado a dois líquidos imiscíveis, 20 no contexto da presente invenção é utilizado associado a um liquido e uma pasta, massa ou semi-sólido.

Para preparar a composição de libertação da presente invenção pode-se utilizar qualquer técnica conhecida de suspensão, dispersão ou emulsão de um material com outro. Para a presente invenção estas técnicas envolvem a combinação da mistura biologicamente activa e da formulação de libertação controlada e, simultaneamente ou subsequentemente, agitar, abanar, bater, mexer, agitar, espumar, burbulhar ou outra manipulação para formar pequenas partículas, gotículas ou micelas do material biologicamente activo com a formulação de libertação controlada. Além disso, o material biologicamente activo pode ser pulverizado, aerossolizado ou convertido ou contido por qualquer outro processo em pequenas gotículas ou partículas que são então combinadas com a formulação de libertação controlada.

Numa preparação típica, uma seringa de tamanho apropriado, contendo a mistura biologicamente activa fluida é ligada a uma seringa de tamanho apropriado, meio cheia com uma formulação de libertação controlada. O êmbolo da seringa que contém a mistura é empurrado para transportar a mistura para dentro da seringa da formulação. Os êmbolos das duas seringas são puxados algumas vezes para agitar a mistura e a formulação e converter a mistura em pequenas gotículas suspensas na formulação. A composição de libertação fluida, preparada está pronta para ser injectada e formar o implante.

Formação do implante sólido 21

Em geral, um implante sólido é formado por meio de administração da composição de libertação fluida num tecido alvo ou sobre uma superfície desse tecido. A administração pode ser efectuada por meio de qualquer técnica conveniente. Por exemplo, a formulação pode ser aplicada por meio de pincelagem, pulverização, extrusão, gota a gota, injecção ou pintura. Em alternativa, uma composição de libertação com um elevado grau de viscosidade, tal como o da massa ou pasta, pode ser administrado fazendo-se uma incisão, colocando-se a composição de libertação no sítio do implante e fechando-se a incisão, por exemplo por meio de sutura.

Opcionalmente, após a composição de libertação ser administrada no sítio do implante, pode-se aplicar uma solução aquosa, tal como uma solução salina, sobre a composição de libertação para provocar a formação da matriz. Esta opção, pode ser especialmente utilizada onde o próprio tecido não contém fluido corporal suficiente para provocar a formação da matriz, p. ex. num defeito num osso. Utilização da composição de libertação A composição de libertação pode ser utilizada para administrar um agente biologicamente activo a um paciente de uma forma sustentada. A composição de libertação da presente invenção permite o fornecimento do agente biologicamente activo de forma sustentada, enquanto protege o agente biologicamente da dissolução ou degradação pela composição de libertação controlada.

Providenciar uma libertação sustentada

Numa primeira forma de concretização, a composição de libertação da presente invenção pode ser utilizada para 22 fornecer uma libertação sustentada de um agente biologicamente activo. Para preparar uma composição que terá um efeito de libertação sustentada quando administrado a um paciente, combina-se um agente biologicamente activo com um veiculo protector para formar uma mistura biologicamente activa. A mistura biologicamente activa é então combinada com uma composição de libertação controlada e é agitada para formar a composição de libertação. A composição de libertação pode ser injectada no corpo do paciente com uma seringa e agulha vulgares, tal como uma seringa de 1 ml e uma agulha de calibre 22. Quando a composição de libertação é administrada a um paciente, o solvente orgânico dissipa para os fluidos corporais circundantes. À medida que o solvente dissipa, o material que forma a matriz precipita ou coagula para formar um implante sólido. Uma vez que o agente biologicamente activo está contido no veiculo e está isolado do solvente orgânico não dissipa para os fluidos aquosos circundantes com o solvente orgânico. Em vez disso, o agente biologicamente activo, suspenso no veiculo permanece com o material que forma a matriz à medida que coagula. Assim que o implante sólido está formado as goticulas do agente biologicamente activo suspensas no veiculo protector são encerradas dentro da matriz. Conforme a sua solubilidade em água, o veiculo protector pode dissipar rapidamente, lentamente ou indiscernivelmente a partir da matriz mas, apesar da presença ou ausência do veiculo protector, o agente biologicamente activo será libertado durante um espaço de tempo da matriz ou da matriz e veiculo.

Se o veiculo protector não é miscivel com a composição de libertação controlada e não é miscivel ou ligeiramente 23 solúvel em água, será preferivelmente utilizado para dar protecção ao agente biologicamente activo, que é depois combinado com uma composição de libertação controlada. Porque o agente biologicamente activo está dissolvido ou suspenso no veiculo protector insolúvel em água fica isolado do solvente orgânico e o material que forma a matriz da composição de libertação controlada e o veiculo protector mantém-se com o implante pelo menos substancialmente ao longo do tempo de vida do implante. Este conjunto proporciona uma protecção óptima do agente biologicamente activo contra a dissolução ou degradação pelo solvente orgânico ou material que forma a matriz, apesar de se poderem também utilizar outros conjuntos com agentes protectores diferentes, com uma solubilidade em água até moderada. Esta forma de concretização é particularmente útil quando o agente biologicamente activo é particularmente susceptivel à dissolução ou degradação, tal como uma proteína, um gene, uma nanopartícula de polímero ou uma célula. A descrição anterior explica aos especialistas na técnica os aspectos da presente invenção, incluindo o fabrico e utilização da invenção. Os exemplos seguintes destinam-se a dar um maior esclarecimento acerca da presente invenção.

Exemplos

Exemplo comparativo 1: Utilização de água em soluções de polímero preparadas com solventes de baixa solubilidade em água (emulsão água em óleo)

Poli(DL-lactídeo-co-glicolido) com uma viscosidade inerente de 0,2 dL/g e contendo grupos com terminal carboxilo (PLGH) foi dissolvido em carbonato de propileno (CP) para formar uma solução com 40% em peso de polímero. A solução de polímero foi então adicionada a uma seringa de polipropileno com entrada luer-lok macho. A água foi adicionada a uma segunda seringa de polipropileno com uma entrada luer-lok fêmea e as duas seringas foram acopladas uma à outra e os conteúdos foram misturados de uma seringa para outra durante cerca de 25 ciclos para formar uma emulsão. A emulsão foi puxada para dentro da seringa com a entrada luer-lok macho, as duas seringas foram desconectadas e uma cânula de calibre 20 foi ligada à entrada luer-lok macho. A emulsão foi então pressionada para 5 ml de solução com tampão de fosfato (STF) , num frasco de vidro onde coagulou para formar um implante gelatinoso macio mas intacto.

Solução PLGH/CP (ml) Água (ml) Emulsão Implante LO O LO O Bom Macio, Intacto 1,0 0, 5 Melhor Macio, Intacto

Se um agente biologicamente activo, sensível ao solvente, tal como um peptídeo, proteína ou ADN ou célula estivesse dissolvido ou disperso dentro da fase aquosa ficaria protegido do solvente orgânico e polímero.

Exemplo comparativo 2: Utilização de água em soluções de polímero preparadas com solventes de elevada solubilidade em água PLGH com uma viscosidade inerente de 0,2 dl/g foi dissolvido em N-metil-2-pirrolidona (NMP) para dar uma solução com 40% em peso de polímero. Esta solução de polímero (0,5 ml) foi colocada numa seringa de polipropileno e misturada com água (0,5 ml) numa seringa em 25 separado, tal como descrito no exemplo 1. Ao ser misturada, a solução de polímero coagulou imediatamente com as seringas para formar uma rolha de polímero sólido que só com grande dificuldade pôde ser removida das seringas.

Exemplo 3: Utilização de óleos em soluções de polímero preparadas com solventes de baixa solubilidade em água (emulsão óleo em óleo) PLGH com uma viscosidade inerente de 0,2 dl/g foi dissolvido em CP para dar uma solução com 40% em peso de polímero. A solução de polímero foi carregada numa seringa de polipropileno e misturada ou com óleo de sésamo (OS) ou óleo de amendoim (OA) ou óleo de castor (OC, polioxi 35, Incrosas 35 NF, Croda Inc.) noutra seringa, tal como descrito no exemplo 1. A emulsão que se formou foi depois injectada em 5 ml de água num frasco de vidro para formar um implante gelatinoso, macio mas intacto.

Solução PLGH/CP (ml) OS (ml) OA (ml) OC (ml) Emulsão Implante 0,5 0,5 0,5 0,5 Bom Macio, Intacto 1,0 0,5 0,5 0,5 Bom Macio, Intacto 0,5 Bom Macio, Intacto 1,0 Bom Macio, Intacto 0,5 bastante Macio, Intacto 1,0 Bom Macio, Intacto

Exemplo 4: Utilização de óleos em soluções de polímero hidrofílicas, preparadas com solventes de elevada solubilidade em água (emulsão óleo em óleo) 26 PLGH foi dissolvido em NMP para formar uma solução com 40% em peso de polimero. A solução de polimero foi carregada numa seringa de polipropileno e misturada ou com OS ou OA ou OC numa outra seringa, tal como descrito no exemplo 1. A emulsão que se formou foi então injectada em 5 ml de água num frasco de vidro.

Solução PLGH/NMP (ml) OS (ml) OA (ml) OC (ml) Emulsão Implante 0,5 0,5 Fraco Gel transparente 1,0 0,5 Fraco Gel transparente 0,5 0,5 bastante Gel transparente 1,0 0,5 bastante Gel transparente 0,5 0,5 Bom Macio, Intacto 1,0 0,5 Bom Macio, Intacto

Exemplo 5: Utilização de óleos em soluções de polimero hidrofóbicas, preparadas com solventes de elevada solubilidade em água (emulsão óleo em óleo)

Poli(DL-lactideo)(PLA) com uma viscosidade inerente de 0,37 dl/g foi dissolvido em NMP para dar uma solução de polímero com 37% em peso de polímero. A solução de polimero foi então carregada numa seringa de polipropileno e misturada ou com óleo de sésamo (OS) ou óleo de amendoim (OA) ou óleo de castor (OC) noutra seringa, tal como descrito no exemplo 1. A emulsão foi depois injectada em 5 ml de água num frasco de vidro para formar um implante macio, intacto.

Solução PLA/NMP (ml) OS (ml) OA (ml) OC (ml) Emulsão Implante 0,5 0,5 Fraco Macio, gelatinouso 1,0 0,5 Bom Macio, gelatinouso 0,5 0,5 Fraco Macio, gelatinouso 1,0 0,5 Bom Macio, gelatinouso 0,5 0,5 Bom Macio, Intacto 1,0 0,5 Bom Macio, Intacto 27

Exemplo 6: Utilização de uma emulsão água em óleo em soluções de polímero preparadas com um solvente de baixa solubilidade em água (emulsão água em óleo em óleo) Água (0,25 ml) numa seringa de polipropileno foi misturada com 0,25 ml ou de óleo de sésamo (OS) ou de óleo de amendoim (OA) ou de óleo de castor (CO) numa outra seringa para formar uma emulsão água em óleo. Esta emulsão foi então empurrada para outra seringa, as duas seringas foram desacopladas e a seringa que continha a emulsão água em óleo foi ligada a outra seringa de polipropileno, contendo uma solução de PLGH (viscosidade inerente de 0,20 dl/g) em carbonato de propileno (CP) . A emulsão água em óleo e a solução de polímero foram então misturadas tal como descrito no exemplo 1 para formar uma emulsão água em óleo em óleo. A emulsão foi então injectada em 5 ml de água num frasco de vidro. Solução PLGH/CP (ml) Água (ml) OS (ml) OA (ml) OC (ml) Emulsão Implante 0, 0,25 0,25 Bom Macio, Intacto 1,0 0,25 0,25 Bom Macio, Intacto 0,5 0,25 0,25 0,25 Bom Macio, Intacto 1,0 0,25 0,25 0,25 Bom Macio, Intacto 0,5 0,25 Bom Gelatinoso 1,0 0,25 Bom Gelatinoso

Lisboa, 3 de Outubro de 2006

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição para libertação de um agente biologicamente activo dentro do corpo de um animal, contendo: uma emulsão de uma mistura biologicamente activa e uma formulação de libertação controlada, contendo a mistura biologicamente activa o agente biologicamente activo e um veiculo não-aquoso, protector, farmaceuticamente aceitável e contendo a formulação de libertação controlada um material que forma a matriz, farmaceuticamente aceitável, biodegradável que não se dissolve num fluido aquoso ou corporal e um solvente orgânico farmaceuticamente aceitável, em que o veiculo protector farmaceuticamente aceitável forma uma mistura com o agente biologicamente activo, de forma que o agente biologicamente activo ou se dissolve no veiculo ou fica suspenso no veiculo e em que o veiculo protector farmaceuticamente aceitável não aquoso é uma substância farmaceuticamente aceitável, que é lipofílica, não hidrossolúvel, é fluida e é biodegradável e/ou eliminável por meio de processos naturais do corpo do paciente.

2. Pré-composição adequada para a preparação de uma composição de acordo a reivindicação, incluindo recipientes separados da mistura biologicamente activa e da formulação de libertação controlada, recipientes esses que são adaptados para provocar a combinação da mistura biologicamente activa e da formulação de libertação controlada.

3. Composição da reivindicação 1, em que o veiculo protector é seleccionado do grupo constituído por um óleo, gordura e lípido. 2

4. Composição da reivindicação 3, em que o veiculo protector é um óleo vegetal seleccionado do grupo constituído por óleos de sésamo, soja, castor, amendoim, araquis, milho maiz, amêndoa, milho, semente de algodão, palma, linhaça, girassol, canola, cártamo, colza, coco, babassu e amêndoa.

5. Composição da reivindicação 3, em que o veículo protector é uma gordura seleccionada do grupo constituído por monoglicéridos, diglicéridos e triglicéridos.

6. Composição da reivindicação 1, em que o material que forma a matriz é um polímero biocompatível, biodegradável, bioerodível, termoplástico que não se dissolve em fluidos aquosos ou corporais.

7. Composição da reivindicação 1, em que o material que forma a matriz é um material não polimérico.

8. Composição de acordo a reivindicação 1, em que o veículo protector, farmaceuticamente aceitável é uma gordura ou óleo farmaceuticamente aceitável e o material que forma a matriz é um polímero biodegradável, bioerodível, termoplástico e em que o solvente orgânico farmaceuticamente aceitável possui uma solubilidade em água entre 20% e 90% em peso.

9. Composição da reivindicação 8, em que a composição é uma emulsão óleo em óleo, a gordura ou óleo vegetal farmaceuticamente aceitável é um óleo vegetal, o polímero farmaceuticamente aceitável, biodegradável, bioerodível, termoplástico inclui unidades monoméricas de lactídeo, glicólido, caprolactona ou hidroxibutirato ou qualquer 3 combinação destes e o solvente orgânico farmaceuticamente aceitável é etanol, N-metilpirrolidona, 2-metilpirrolidona, acetato de etilo, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, glicofurol, glicerol formal, isopropilidenoglicol, carbonato de propileno, citrato de trietilo, miristato de isopropilo ou triacetato de glicerilo. Lisboa, 3 de Outubro de 2006