PT94219A

PT94219A - Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas contendo carbamazepina

Info

Publication number: PT94219A
Application number: PT94219A
Authority: PT
Inventors: Peter Heinrich Stahl; Anne-Francois Steulet; Markus Schmutz; Laurent Maitre; Raymond Bernasconi
Original assignee: Ciba Geigy Ag
Priority date: 1989-06-02
Filing date: 1990-05-31
Publication date: 1991-02-08
Also published as: FI902655A0; JPH0320224A; NO902450L; EP0400609A1; DD296841A5; CA2017959A1; AU5594190A; NO902450D0; HU903303D0; KR910000161A; HUT57588A; ZA904206B; IL94514A0

Description

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0 invento diz respeito a uma composição farmacêutica para admnistração intravenosa de carbamazepina, contendo o produto seco carbamazepina e solubi1izanfce, processos para a preparação da composição farmacêutica para admnistração intravenosa e do produto seco, e o uso da composição farmacêutica num método terapêutico, em particular como anti-neurálgico e anti---convulsante com uma acção de ataque rápido. A carbamazepina, SH-dibenzoCb,fUazepina-S-carboxamida

R R (Tegretol , Tegretal , Ciba-6eigy), é olhada como um agente de primeira escolha para o tratamento de convulsões e estados de dor aguda. As preparações comerciais são subentendidas para admnistração oral, por exemplo pastilhas contendo 200 mg de substancia activa ou xaropes com um teor de 2% de substancia activa. Estas preparações são particularmente apropriadas para admnistrações regularmente repetidas num per iodo prolongado de tratamento a fim de assegurar sob condições "normais" uma concentração constante de substancia activa no sangue.

As preparações orais com a sua acção de ataque relativamente lenta não são próprias para desordens epiléticas agudas associadas com estados convulsivos ameaçadores da vida, por exemplo estados epilepticus, onde são absolutamente necessárias admnistraçôes imediatas com acção de ataque o mais rápida possível para terminar as convulsões. é praticamente impossível admnistrar estas preparações, durante o ataque, em contraste com soluções intravenosas. 0 mesmo problema ocorre com os estados de dor intensa de longa duração. 0 presente invento tem como objectivo o fornecimento para uso activo de um agente carbamazepina, uma nova preparação a qual tem uma rápida acção de ataque e que pode ser usada nos referidos estados convulsivos imediatamente após o seu aparecimento. A acção de ataque rápido torna esta preparação particularmente apropriada na medicina, de emergencia.

Uma acção de ataque rápido pode ser conseguida, em particular, por aplicação de preparações com substancias activas dissolvidas para admnisiraçáo intravenosa, por exemplo soluções para injecção ou infusão. A carbamazepina não é própria para estas preparações, por causa da sua baixa solubilidade em água, uma vez que a dose mínima desta substancia activa necessária a terapia só pode estar presente em água na forma de uma suspensão a qual não é própria para admnistraçlo intravenosa, mas náo no es iado d i sso1v i do.

Os soiubi1izantes para as várias substancias activas escassamente solúveis são conhecidos como melhorando a solubilidade para fins intravenosos, por exemplo co-soXvent.es hidrofili-tos tal como etanol, giicerol, propileno glicol, polietileno glicôis líquidos ou soiubi1izantes lipofilicos tal como lecitina, es ter es poliglicol de à c i do gordo ou es teres po1i g11c o1 g1i c ero1 de ácido gordo. Não foi aprovado qualquer soiubi 1 iza.nte especifico para a carbamazepina. Há em geral problemas associados com o uso de soiubi1izantes por causa da fraca tolerabi1 idade e estabilidade, por exemplo efeitos de dismistura por armazenagem da suspensão parenteral.

Tem sido portanto proposto aumentar a solubilidade de substancias activas escassamente solúveis, tal como, por exemplo, pirprofen, por preparação de compostos solúveis de inclusão com ciclodextrinas, por exemplo a-, B- ou Γ— ciciodexirin, ver, por exemplo, 6erman Offeniegungsschrifi 33 25 615.

Podemos conseguir um aumento adicionai na solubilidade de algumas substancias activas escassamente solúveis por prepara Ç-Ιθ de compostos solúveis de inclusão com derivados ciclodextrin eterifiçados, por exemplo pelo processo descrito na Especificação da Patente US 4.727.064. A Aplicação Internacional WO 85/02767 divulga* inter alia, preparações para admnisiração parenteral de várias substancias activas sscassamente solúveis na forma de inclusões em derivados β-ciclodextrin et-erifiçada. 0 objeciivo da preparação de soluções, que podem ser admnistradas por injecção intravenosa ou infusão, da substancia ctiva carbamazepina escassamente solúvel não conseguiu até agora sucesso convincente porque se sabia que a carbamazepina anidra (amorfa ou cristalina) formava o dihidrato em contacto com a água, ver J. Pharm. Soc. Jpn. No. 2, 184-190 <1984). Este dihidrato está na forma de agulhas cristalinas as quais podem crescer até um tamanho de partícula de 100-500 jum e acima. Esta propriedade é particularmente desvantajosa para as preparações intravenosas porque a formação de tais cristais torna impossível a admnistração intravenosa das soluções, hão é permitido admnistra-ra intravenosamente soluções com cristais.

Observou-se, surpreendentemente, que quando usamos os derivados β-ciclodextrin eterifiçados, em especial hidroxilpro-P i1-8-c i c1odexi r i n, não se ofoser va quaIque r c rss c i mento de cristais das formas hidratadas de carbamazepina e, além disso, a substancia activa pode ser dissolvida, ou pelo menos dispersa, numa quantidade terapêutica própria para admnistração parenteral em água. 0 presente invento diz respeito a uma composição farmacêutica para admnistração intravenosa de carbamazepina contendo!

< I

a > carbamasepina b> um solubi 1 izante íá-e ic lodextrin eterif icado por C, -C, a 1 qu i 1 e/ou h idroxi , a1qu i1, onda a pos i çao do grupo hidroxil é maior do que a posição i no radical C.--C, alquil.· e ,ώ 4 c) a solução suporte aquosa e, onde apropriado, outros auxiliares farmacêuticos solúveis em água.

Esta composição farmacêutica é distinguida pela sua estabilidade particular. Assim, não se observa qualquer sedimentação, por exemplo de cristais de carbamazepina e/ou particulas auxiliares, num período de até vários mases. A composição é adieionalmente apropriada para a preparação de uma preparação intravenosa contendo uma dosagem tsrapeuticamente eficaz de substancia activa carbamazepina escassamente soiuval, num volume relativamente pequeno, por exemplo 2-10 ml, de veiculo liquido.

As definições e termos gerais aqui usados e a seguir temde preferencia os significados seguintes dentro do âmbito da descrição do invento; 0 termo composição farmacêutica compreende uma mistura que pode ser admnistrada e que consiste de uma substancia activa a qual é para admnistração e a qual está em cada caso na quantidade minima para terapia, do veiculo liquido e dos auxiliares próprios para a preparação relevante, por exemplo solução para injecç ão ou infusão, tomando em consideração o modo de admnistra-ção -· neste caso i.v.. a té uma extensão tal que as doses 0 termo solubi1izante define um auxiliar ou mistura de auxiliares o qual eleva a dispersibi1idsde de uma substancia activa, ou mistura de substancias activas, a qual é escassamente solúvel em água, ι

ierapeuí-icamenie st i cazss de substancia activa ou mistura de substancias activas podem ser admnisiradas - no presente caso i.v. - na forma dissolvida ou pelo menos coloidal. 0 termo dispersibi1 idade define uma medida da formação das soluções moleculares verdadeiras das substancias activas e dos auxiliares em água bem como soluções coioidais, por exemplo soluções de associação de colôides ou eoláides moleculares, os quais são límpidos ou opalescentes e apresentam? onde apropriado após f i1i r aç ao, em espe ciai c om f i11 r os es té rei s com d i ame i ros de poros de cerca de 5-10 ,um? sem quaisquer partículas sólidas? por exemplo soluções micelares ou esferocolóides? os quais podem ser separados somente por uitracentifusadora. A dispersibi1 idade pode ser indicada? por exemplo? em mg ou mmoi de substancia activa por litro de água. A β-ciclodextrin etsrificada por C,-C. alquil s/ou x 4 hidroxi-C., -C^ alquil? onde a posição do grupo hidroxil é maior do que a posição i no radical C.--C, alquil? é? por exemplo, ura ώ 4 derivado β-ciclodextrina o qual tem 7 unidades de glicose anidra e o qual é eierificado no grupo hidroxil primário da unidade glicose anidra por C.~C'iL alquil, em particular metii, e sobre um a dois grupos hidroxil secundários por hidroxi-C.~.-C. alquil? por

Z A exemplo 2-hidroxieti1 ou 2- ou 3-hidroxipropi1? por exemplo 2- ou 3-hidroxipropi1-metiΙ-β-ciclodextrin ou 2-hidroxieti 1-metiΙ-β-ci~ clodextr in.

Os derivados B~ciclodextrin substituidos exclusivaments por hidroxi""C..,-C^ alquil são os preferidos, por exemplo 2- ou 3-hidroxipropil-β-εiclodextrin ou 2-hidroxietiΙ-β-ciclodextrin. A própria β-ciclodextrin é um composto ciclico conhecido com 7 unidades de glicose anidra <cicloheptaamilose). Cada unidade glicose anidra é substituída na posição 2-, 3- e 6-, por

grupos hidrox i I os qua i s não pod· dos. 0 grau dO s ubsti tuicão ou a1qui1 é i nd i C 3 do pelo número car· SbfbS*t* 1 1 Ç 30 . ste número ca rac ú grupOS hidrox :i 1 X· erif i C 8.005 po r > ADS de de v* i va do S 3 P r op ί- i ados é de renc i a. de c e r ca de Ο, 2 a 1, S. A mente preferi da não podem ser completamente ater i f ica— a te r i f i c a ç ão po r g r upos C-C , J. M· ·~· cjr au o i o oe valor méd i o dos anidr a. u valor . 2,0, Q0 prefe- 2 é pa r t· icular- .ção por grupos h i dr oxi“C., aiquil é indicado paio número caracteristico MOS = grau molar de substituição. Este número caracteristico indica o número de moles do segundo agente de alquilação, por exemplo óxido de propileno ou óxido de etileno,· o qual foi usado para a preparação do derivado β-ciclodextrina eterificado. Por causa da tendencia da substituição do grupo hidroxil formado na cadeia lateral na po! imer ização possível adicionai e o uso cada vez maior c ausaoo por es te a g; maior que O Vi alor ADS. c e r c a de 0,06 a 1 0, de pr: »te agente de aiquilação, o valor MDS pode ser )8. 0 valor MDS de derivados apropriados é de de preferencia de cerca de 0,2 a 2. 0 valor MDS de cerca de 0,25 a í é par ticularmente preferido. h preparação dos referidos derivados β—ciclodextrina e conhecida ou pode ser efectuada numa maneira conhecida per se. Assim, os derivados β-c ic lodextr In que são substituídos por C-C aiquil e hidroxi-C^-C^ aiquil podem ser preparados por reacção de fô-Giclodextrin com pelo menos um equivalente de alcoolato, por exemplo metanolato de sódio, num solvente aprôtico, por exemplo dimetiIformamida, acetonitrilo ou dimetoxietano, e subsequente reacção com um a dois equivalentes do segndo agente de alquila-çlo; por exemplo oxido de etileno ou óxido de propileno. a preparação de hidroxieti1™ ou hidroxipropil-B-ciclodextrin num proceso de uma só etapa, reagindo somente com óxido de etileno ou

óxido de propileno, por exemplo pelo processo descrito na Especificação da Patente US 3.459.731 ou em analogia, com o método de J. Szejtli et al., Starfce 32; 16-5 <Í980> ou pelo método de A.P. Croft and E.A. Bartsch, Tetrahedron 39, 1417 C19S3).

Os derivados 2- ou 3-hidroxipropi l-B-c ic lodextr in com um valor MDS de cerca de 0,25-1,0 e uma massa molecular média de cerca de 1300--1600 são par ti cu lar mente preferidos.

Estes derivados são comercialmente disponíveis, por exemplo a partir da Companhia Wacker ou do Consortium fur Elekro-chemische Industrie, D-8000 Munich. A solução suporte é uma solução aquosa estéril, sem pirogen, a qual contem a substancia activa carbamazepina numa dose terapeuticamente eficaz, o derivado B-ciclodextrin acima descrito como solubi1izante e, onde apropriado, também outros auxiliares solúveis em água, por exemplo auxiliares farmacêutica-mente utilizáveis próprios para a preparação de produtos secos tal como liofisilatos ou resíduos d® evaporação ou soluções ou dispersões aquosas acabadas de preparar.

Exemplos de auxiliares solúveis em água próprios para a preparação de produtos secos são aditivos isotónicos não .iónicos tal como sorbitrol, manitol ou glicose.

Exemplos de auxiliares próprios para a preparação de soluçõesaquosasa acabadas de preparar são aditivos iónicos tal como cloreto de sódio ou glicins. Em particular, os referidos derivados estão contidos nas quantidades receitadas as quais são necessárias para apreoaração de condições isotónícas da solução intravenosa.

Auxiliares apropriados para. soluções intravenosas são, além disso, os agentes molhanies conhecidos ou tensio activos os quais podem ser usados parai formulações farmacêuticas liquidas, em particular tensio aciivos não iónicos dos tipos ester poíihi-droxia1coo1 de ácido gordo tal como mono1aurato de sorbitan, -oleai-o, -estearato ou -palmitato, triestearato ou trioleato de sorbitan, aduios polioxietileno de esteres polihidroxialcool de ácido gordo tal como polietileno mono1aurato de sorbitan, -oleai-o, -estearato, -palmitato, tiestearato ou trioleato, esteres polietileno glicol de ácido gordo tal como polioxieti1 estearato, estearato de polietileno glicol 400, estearato de polietileno glicol 200, em particular polímeros em bloco óxido de eti leno/-

R

óxido de propileno do tipo Pluronic íWyandotte Chem. Corp.) ou R

Synperonic (1CI), adutos etil de polietileno glicol, por exemplo éteres polietileno glicol de álcool tetrahidrofuri1.

Os referidos tensio activos podem estar presentes na solução parenteral nas proporções entre a quantidade de substancia activa e o tensio activo de cerca de 1;0,00í a i;0,i, de preferencia de cerca de 1:0,03 & 1:0,1, em peso. 0 presente invento diz respeito de preferencia a uma composição farmacêutica para admnistraçáo intravenosa de carbama-zepi na c ontendo;

a > ca r bamazepi naJ b> um solubi 1 izante β-ciclodextrina eterificado por 2- ou 3-hidroxipropi1 ou 2-hidroxieti1 e c) a solução suporte liquida aquosa e, onde apropriado, outros auxi1 lares farmacêuticos. f *

diz em especial respeito composição farmacêutica para admnistração intravenosa de carDama zepina na forma de uma solução aquosa contendo! 0 presente invento ϊ y» K .~· r·*! rs* —- b. ) c &.rbamazafêp i n«&; b > corno so 1 ubi 1 izante fô-c i c 1 odex· 2” ou 3-hidroxipropi1 (HDS = cer« molecular de cerca de 1300”1600? e c > o veiculo liquido aquoso e, onde aproprlado, outros auxiliares farmaceuticos. na eterifi cado po de 0,2S a íl peso 0 invento diz ainda respeito ao composto inclusão de in eterificado por G,-0., 1 *·*· a posição do grupo hidro-radi cal C,.-G^ alquil, em particular no 2- ou 3-hidroxipropil~B-ciclodextrin. na num derivado B—c i c 1 odext ou hidroxi-C.--C, Z 4 alquil, onde ior do que a pc ísição 2 no 0 invento diz ainda respeito a um produto seco, por exemplo um resíduo de evaporação, em particular um liofilisato, c ο π s i s t i n d o d o composto inclusão de c a rbazepi na PíLírO de r i vadi B ~ c i c 1odex t ri n e te r i f i c ado po r C1-C^ alquil e/ou hid roxi-C..,-C < alquil, onde a posição do grupo hidroxil é maior do que a posição 1 no radical alqui 1, e auxi 1 iares prbpr ic*s para a ρreρavia ção de produtos secos, em particular o produto seco formado pelo composto de inclusão de carbamazepina no 2- ou 3-hidroxipropi1-8--c i c1odextri n. 0 presente invento diz do mesmo modo respeito a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica para admnistração intravenosa de carbamazepina, o qual é caracterizado pe1o f ac to de! «> B-Cic iodsxir i n eteri ficado por C.,-C,, alquil e/ou hidroxi~C.~,-C., alquil, onde s posição do grupo hidroxii z 4 ê maior do que a. posição í no ra.diça.1 alquil, é dissolvido como solubi1izante numa solução suporte aquosa, carbamazepina s, onde apropriado, juntamos outros auxiliares farmacêuticos solúveis em áqua a solução suporte liquida e, onde apropriado, a solução é homogenizada; ou β) um produto seco contendo a substancia activa carbamazepina e β-ciciodextrin eterificado por C-Calquil e/ou hidroxi-C.-,“C^ alquil, onde a posição do grupo hidroxii é maior do que a posição 1 no radical C...,-C.. 2 A- alquil, é preparado e, onde apropriado, juntamos auxiliares solúveis em água para a preparação de produtos secos, e o produto seco é dissolvido numa solução suporte liquida aquosa.

Nesta variante, a água sem pirogénio que foi esterilizada por filtração onde apropriado é introduzida inicialmente, e o solubi1izante, em especial a 2- ou 3-hidoxipropil-fô-ciciodex-trín, e juntamos os outros auxiliares, onde apropriado com aquecimento, por exemplo numa qama de temperatura de cerca de 20° a cerca de Í00°C, de preferencia 4Ο™6Ο0€. A substancia activa, em particular carbazemida anidra moída, é a seguir adicionada a esta base. 0 processo de dissolução pode ser acelerado ou completado por homogenização final, por exemplo por tratamento com ultra sons ou agitação de alta velocidade, por exemplo com um agitador de alta velocidade proveniente de um Vortex. 0 resultado è uma solução límpida a qual não contem quaisquer agregados e é homogénea. Assim, não se observa qualquer dispersão da luz do tipo do e í e i to de T ynda11. A solução pode ser distribuída em ampolas ou frascos com volumes de cerca de í ml a. 50 ml, dependendo do teor oe substancia activa, a qual é a seguir esterilizada tsrmicamente ía i20°C/20 min) numa autoclsve onde apropriado; ou e esterilizada por filtração e distribuída sob condiçdes assépticas. 0 produto seco de acordo com o invento á preparado por suspensão, por exemplo., a quantidade que se pretende para admnis-tração intravenosa de carbamazepina na forma micronizada num meio de suspensão, por exemplo, água sem pirogénio a qual contem o solutoi1izante e, onde apropriado, os aditivos farmaceuticamente aceitáveis (auxiliares), e remoção do solvente. 0 produto seco pode conter aditivos ou auxiliares solúveis em água tal como cloreto de sódio, manitol ou glicose, os quai são necessários, por exemplo, para causar condições isotónicas. Após os aditivos terem sido dissolvidos em 'água pura própria para injecçôes, a carbamazepinaé adicionada e dissolvida. A esteri 1 isaçáo por filtração pode ser seguida, peia. preparação do produto seco por evaporação ou por métodos conhecidos de secagem por congelação, por exemplo por distribuição de uma quantidade de f1n i da da suspensão preparada normalmente em recipientes apropriados tal como ampolas, por exemplo ampolas de perfuração de vidro (frascos), e congelação das ampolas de perfuração com teores de cerca de -40oa -50 °C e a seguir a liofilização sob uma pressão de cerca de 0,2-0,6 mfoar por aquecimento lento durante um per iodo de cerca de 24-48 h até uma temperatura finai de cerca de 25°-35°C.

Surpreendentemente, é possível com os referidos processos preparar produtos secos, em particular 1iofi1izatos, e a

λ partir deles soluções reconstituiveis as quais são estáveis e p*rôpv’ i as para i π j ec çao. 0 presente invento diz do mesmo modo respeito ao uso do referido C.-Calquil e/ou derivado éter de hidroxi“-C...,-~C, alquil-2 4 λ*. $ -B~ciclodextrin numa das variantes processuais. 0 presente invento diz do mesmo modo respeito ao uso do produto seco obtido pelos referidos processos para a preparação de soluções para infusão e injecção. As soluções para infusão e injecção podem ser admnisiradas intravenosamente. 0 produto seco obtido de acordo com o invento é de preferencia reconstituído imediatamente antes da admnistração na forma de uma solução límpida na quan^ícísde oe íiquioo, em parti-cuLar sem micróbios, água sem pirogénio para. injecções, pretendido para a infusão ou injecção. A solução homogénia da substancia aciiva ê de novo formada por agitação. Em vez de um produto seco contendo carbamazepina todos os outros aditivos tal como cloreto de sódio ou maniiol, é também possível dissolver um produto seco contendo somente carbamazepina e o solubi1izante b> - sem aditivos c>. Esta variante ê própria para a preparação de soluções para infusão.

As composições farmacêuticas distinguem-se pela sua boa capacidade de armazenagem. Não se observa qualquer deposição de precipitados de cristais a partir da solução. P \ ‘ ·:::· 1 πjecção de car bamazep i m 11 em ; par ti ci, forma de p r ooií

Numa execução particularmente preferida, as soluções infusão, que contem as doses usual; u&uai & de í 0-2S0 mg ume total ds 1,0 • podem ser usaoas na

As preparações de acordo com o invento que podem ser admn i s i radas i nt ravenosamen te tem p r opr i edades f a r ma co1 ôg i c as valiosas, e podem ser usadas como anti-neurálgicos e anii-convul·” santes para o tratamento de estados espásticos severos e convulsões, em especial convulsões de uma variedade de aetiologias, por exemplo tratamento de epilepsia, e para a protecçlo profilática de pessoas predispostas a tais convulsões de rápida ocorrência em situações onde por outro lado nlo pode ter lugar a admnistraçao oral, por exemplo em acidentes ou durante a. cirurgia. 0 presente invento diz cio mesmo modo respeito ao uso desta preparação para o tratamento de tais doenças, em especial de epilepsia. O invento também diz respeito em particular âs formulações e processos de preparação descritos nos exemplos.

Os exemplo que se seguem serve sò para ilustrar o invento acima descrito; no entanto, eles não pretendem restringir de algum modo o seu âmbito.

Exemplos 1 — 10ΐ Soluções para. injecçlo

Exemplo 1 : Para preparar uma solução para injecçáo contendo carbamazepina., dissolvemos 100,0 g de 2- ou 3-hidroxi-propi Ι-β-ciclodextrin (Í1DS = 0,6? e 18,0 g de glicose em 80 g de água duplamente destilada, sem pirogénio. 0 pH da solução é ajustado a 6,5 por adição da quantidade necessária de solução de hidóxido de sódio 0,1 normal ou ácido clorídrico 0,1 normal. Dissolvemos 3,0 g de carbamazepina finamente mioda nesta solução por aquecimento a 50°C e agitação. Apôs arrefecimento â temperatura ambiente, usamos água duplamente destilada, sem pirogénio, para perfazer um volume de '350 ml. Após o pH ter sido verificado e corrigido onde apropriado com solução de hidróxido de sódio 0,1 normal ou ácido clorídrico 0,1 normal, a solução é levada a um volume final de 1000 ml. Esta solução é filtrada, distribuída em ampolas contendo cada uma 10 ml, e esterilizada numa autoclave a 120 °C durante 20 minutos. A solução tem as propriedades seguintes.*

Teor; Aparencia í PH! Osmo1ai i dade; 30 mg de carbamazepina em 10,0 mi clara, incolor a amarelo pálido 6,5~7,0 c*bO mOsm

Exemplo 2,* Numa maneira análoga ao Exempla 1, preparamos 1000 ml de uma solução a partir de 100,0 g de 2- ou 3-hidro-xipropi l-fs-c ic lodextr in CríD-3 = 0,S>, 18,0 g de ma.nitoi e 3,0 g de carbamazepina em água duplamente destilada sem pirogénio. A solução tem as propriedades seguintes; t

Teor I Aparência! pH; Osmolalidade; 30 mg de carbamazepina em 10,0 ml c 1 a r a, i vi c ο I o r a ama r e 1 o pá 1 i do “ff !f ! !·,·, musm

Exemp 1 o 31 Numa maneira análoga ao Exemplo 1, preparamos 1 ’.Χ'Ό ml de uma solução a ptar *c-x r de 100,0 g de X o·™·? c* bicírc— xipropi 1 í! c i c íodext·rin IríQO u,ò), 3,6 g oe cloreto oe sqgio £ 3,0 g de carbamazepina em água duplamente destilada sem pirogé- A solução tem as propriedades seguintes; i sor ί Aparencia í pH; Osmo1a1idade; 30 mg de csrdsiíiS2spins em 10,0 ml cia r a, i n c o1or a ama r e1o pá1i do f. P—7 O *.*, ·- 1 v sm

Exemplo 4.‘ Numa maneira análoga ao Exemplo 1, preparamos 1000 ml de uma solução a partir de 150,0 g de 2- ou 3—hidro— xipropii-8-εiclodextrin CMOS = 0,6), 6,2 g de glicose e 6,0 g de c. a;1 o a !V; i·!. e ρ i π -:1-. em agua duplamem-e oestilaoa sem f: i r o g e π i o. A solução tem as propriedades seguintes; í eo r; Aparenc ia; F‘H; Osmolalidade i 50 mg de carbamazepina em í0,0 mi clara, incolor a amarelo pálido 6,4-7,0 290 mOsm 17

Exemplo 5: Numa maneira análoga ao Exemple > 1« mos 1000 ml de uma solução a partir de 150,0 g de 2~ ou xipropiΙ-β-ciclodexirin CMOS = 0,6), 0,9 g de cloreto de 5,0 g de carbamazepina em água duplamente destilada sem prepara-3-hidro-sôdi o e pi roge ri i o. A 'Kíoluçâo tem as propriedade· segui ntes!

Teor t 50 mg de car D 3. Π í 3 Z! 0 P X HS em 10,0 ml Apar enc ia t c Iara , incol o r a. a mare I o pá1i do pH! í 4“ / , 0 Osmo 1a1i dade! 290 mi Osm Exemp1o 6 ! Numa mar rei r a anã 1 o 9 S 30 Exemp i o 1, fs repara— mos 1000 m1 de uma so 1 uç êí> 0 &L pa r t i r de 200 A g de 2— ou 3 -hidro- xipr op i 1 - β-ε i c 1 odex t r i n (i MOS 5= fj 1,6), 10,0 g O® CST p1 IΠ3 ®Γ*’ι agua dupl SOíSn v0 QlirS til ada. 15 0Π !\ pl rogéni O . A solução t.©ni S: 3 pr 'opr ieda.de 3 3*3* gui ntes! | íj^Q{' | 100 mg de csrbamazepina em 10,0 m Aparencia í Γ* Ϊ JS V C. JLtíít a, incolor a amarelo pá1i do pH; 6,4- 7,0 Osmo1a1i dade! 340 mOsm

Exemplo /; Numa maneira análoga ao Exemp 1*

mos 1000 mi de uma solução a. x i p r op i1-β-c i c1odex t r i n <MDS :> i, preparapar ti r de 100,0 g de 2- ou 3-hidro-= 0,9), 21,0 g de glicose e 3,0 g de c ar oamazep i na. em água. duplamente destilada sem pirogénio A solução tem as propriedades seguintes!

Teor \ 3 0 mg de carbama zep i sia em 10,0 mi ftpar ene i s t r <U 13 ra, ir icolor a amare 10 ρ ál ido pH! £ c — ••7 t t 0 Osmo Tal id a d Θ : ~s 90 mO ism E xemp10 O * NufiiS mas seira an iik 1 og-s ao E xemp 1 0 1, PV epara- mos 1000 r,·. i UI A cjs uma so lu m. ΰ? *. V srt U 1 & partir de 100 i 0 g de 2 1 ou iJI»" hidro- xipr op i 1 - Í3-- c i c1ode xi-r in (π IDS s O 0 *1 4,4 g de c lore •XrO i de sá •O X O c~ 3,0 g de ca. rfoamaze pin em água dupl amente CjfôS ti lad á S0Tí’f 1«·. p-· irogé- n i 0. A SOlUÇâ 0 t em as PS -oprieda des se gu i n 4· t ver» x Teor 1 •~s Q ff* de C Ή Γ òSxffttfX zep i sia em 10,0 mi Apar enc i a t 1 c | ^ P fit ; is Ί c 010 r a o.ffííií P Sr 10 p ál ido USiíSO X a 1 í Gade ! 230 mOsm

XbrΓ:iP1 3 : I'1!LÍΓ;;c:;. FlíS.Ϊ10 1 ϊ'ΰΛ dVi-p .1 OPc*. X.O InXeíiipXO I ; pPpa Pa." mos 1000 ml de uma solução a partir de 150,0 g de 2— ou S-hidro-xipropi 1 -~i3~-c ic lodextr in CMOS = 0,9), 14, S g de msni to 1 e 5,0 g dá carfoamazepina em água duplamente destilada semi pirogénio. A solução tem as propriedades seguintes!

Teor

Aparencxa;

GsíVío 1 a 1 idade; ::·0 mg de carbamazepivia em 10,0 ml clara, incolor a amarelo pálido 6,5-7,0 230 mOsm

Exemplo 10.‘ Numa mane ir 1000 mi de uma solução a partir análoga ao Exemplo 1, prepara·-mos 1000 mi de uma solução a partir de 150,0 g de 2- ou 3-hidro-xxpropi 1 Í3~c ic 2 odext r i η ίΗϋ'ζ· = 0,9/, xo ,0 g de carbamazepxna em água duplamente destilada sem pirogénio. A solução vem as proprxedaoes seguxnvesl i eor ·: Hp<SP£?nC IS : -,LJ : f-*í í i USiftO 1 Θ. 1 ΐ ΟΘ.'ΟΘ ! 100 mg de carbamazepina em 10,0 ml clara, incolor a amarelo pálido

C SZ"7 *_ , ·_< <· , V 280 mOsm

Exemp 1 os 11 — 12.* Liofi 1 isaios próprios para uso 1 ní-ra.v noso.

. \ preparar uro 1 iof i 1 isato contendi ser LÍ *3 ct CÍO ΐ * CÍ p í * fc? p’ çi P ^4 Ç r^í Q @ 30 i. LIÇ 00' ISO , 0 g de 2~ ou 3-hidroxip ropi 1~'S

Exemplo 11! ~cicIodextrin CíiDS = 0,6) e 5,2 g de manitol em 80 g de agua duplamente destilada, sem pirogénio. 0 pH da solução é ajustado a cerc a de 6,5 po r hl dó xido de sôtí Diss o1 vemos 5 ,0 por aguec xmen to iura ambiente , u- i Hí H “· 4*ηι ΐ“·.ιη Φ i Η“·ι·-Ιί^ i«IíT&í*“ :¾ *** i ϋ --ί·^ ·£"ι-\ í f n* £>'t lio 0,1 normal ou á c ido c1or id r i c o 0,1 ΠΟ Γ P.iO. 1. g de c arbamazepina f i namente m i oda nesta 30 iuçso a 50 °C e agitação. Após a r refec i msnto á L*0íf*íp0r

U Lt L para perfazer um volume total de 4-50 ml. Após o pH ter verificado e corrigido onde apropriado com solução de hidróxido de sódio 0,1 normal ou ácido clorídrico 0,1 normal, a solução é levada a um volume final de 500,0 ml. Esta solução é esieri1izada por filtração, distribuída em porçdes de 5,0 ml em ampolas contenoo cada uma 10 rol. As ampolas com os veores são congelactas sob num aparelho de secagem por e uma temperatura final de +35 °C e a uma pressão de 0 , 5 mbav segui r se1adas.

Para reconstituir a solução pronta a usar, usamos uma seringa de injecção para adicionar Í0,0 mi de água estéril para injecções numa ampola com substancia seca. Acontece de novo um remoinho suave numa solução homogénia a qual tem as propriedades seguintes;

Teor; Aparenc ia; r.U * i t Osmolai idade; 50 mg de carbamazepina em 10,0 ml c1a ra, i nc o1or a amareio pá1i do 6,4-7,0 300 mOsm

Exemplo 12; Numa maneira análoga ao Exemplo íl, preparamos para injecçâo um liofilizato contendo carbazep:·.na, específicamente por dissolução de 200,0 g de 2- ou 3-hidroxipropil-e--ciclodextrin <MDS = 0,9) em 250 g de água duplamente destilada sem pirogénio, ajustando o pH da solução a cerca de 6,5, por dissolução de 10,0 g de carbamazepina finamente moída nesta solução por agitação e aquecimento a 50°C, perfazendo um volume total de 500 ml com água duplamente destilada sem pirogénio, esterilizando por filtração, distribuindo em ampolas, congelando e 1iofi1ízando.

Para reconstituir a solução pronta a usar, usamos uma seringa de injecçSo para adicionar 10,0 ml de água estéril para injecções numa ampola com substancia seca. Acontece de novo um remoinho suave numa solução homogénia a qual tem as propriedades seguintes;

Teor ί Aparenci aί

Exemp 1 o 18 * F1 reparacao o© cima a o 1 u ç o de caròam-KiiS-epzrEa usando uma solução aquosa a *-f o a ip/V/ oe 2 ou d didroxígropxl·™ ~B—c ic lodextr in C iiDS = 0,81. Dissolvemos 46 g de 2- ou 3-hidroxi-propil-B-ciclodextrin em porções em água destilada com agitação.

t-ado a 100 ml . Mis tu ra mos 20 06 c a p ba- , so luç So aguos a e ra tamo iS C Offi ul ira© O VI s Líçã o r % a p a < í m i n , st apa na esc a 1 a de ΕΓ*~ .f ::tí £· c*. sol U Ç áo é S3 vel l*í p a nte vár Í B.B cl ara í sem f or roa ção d© p P^C i ρ ι c* a dO } i f a p ffia co 1 òg i c a . P a p a p P íSi •Pja PSP dí 1 u i ç &SS um apa re1ho son i f e ro). sequenciais para ©xperiene ias xn vivo, ssxs soxução sc-ock é diluida com guaisguer quantidades desejadas de água sem precipitação de carbamazepina a partir da solução.

Exemplo 14; Preparação de soluções estéreis.

Soluções preparadas tal como no Exemplo í, são aquecidas a Í20°C durante 3 minutos, e a seguir arrefecidas a 4SC e armazenadas a esta t-enipsrsx-urs.

Exemplo 15! Preparação de um ρ·ό seco por congelação.

De acordo com o Exemplo 13, as soluções preparadas são congelada a ~80°C durante várias horas, e a agua é removida por sublimação sob uma pressão de 0,0133 mbar. 0 resíduo é formado por um pó branco estável, não higroscôpico o qual se dissolve direciamenie, rapidamente e completamente em água.

Exemp1o 16! Preparação de um resíduo por evaporação.

As soluções preparadas de acordo com o Exemplo 13 são evaporadas numa centrifuga ds vácuo sob uma pressão de 0,1--1,33 mbar á temperatura ambiente. 0 resíduo branco da evaporação é não higroscôpico, estável durante um longo período de tempo e dissolve-se directamente em água.

Exemp1o i71 Preparação de um resíduo por evaporação.

As soluções preparadas de acordo com o Exemplo 13 são evaporadas sob uma pressão de cerca de 15,96 mbar e a 40°C. 0 resiuuo ê escavei ourante varias semanas e disso!ve—se oirecca— mente em água.

Exemplo 18! Preparação de soluções aquosas.

Os produtos secos preparados sob os Nos. 14 a 17 aisso 1 vem-se auxiliares em água a xU0l· em menos de um minuco, ao passo que a carbamazepina não se dissolve sob as mesmas condições .

Exemplo 19i A accão protectora aguda da carbamazepina >rai apôs admn is tração inx-í^avenc^sa c omparada com a aomnisx-raçao máximo. Usamos το! oet-erminaoa por meio do eieccrochoque métodos seguintesí

Teste electrochoque em ratos * «.

Induzimos convulsões tónicas dos membros traseiros por admnistraçâo de uma corrente alterna de 50 Hz e 36 mA durante 063 segundos usando eléct rodos corneais. Utilizamos 10 ratos por dose e unidade de tempo; um grupo serviu como control. 0 número de ratos que não apresentou quaisquer convulsões tônicas dos membros trazeiros foi determinado em cada grupo. Calculamos a EDp.^ usando análise regressiva pelo método de Spearman and Karfoer.

Teste e1ec t r ochoque em ra t i nhos;

Induzimos convulsões tônicas dos membros traseiros por admnistraçâo de uma corrente alterna de -50 Hz e 18 mA durante 0,2 segundos usando eléctrodos corneais. Utilizamos 10 ratinhos por dose e unidade de tempo; um grupo serviu como control. 0 número de ratinhos que não apresentou quaisquer convulsões tónicas dos membros traseiros foi determinado em cada grupo. Calculamos a EDCrt usando análise regressiva pelo método de Spearman and Karbar.

As propriedades farmacolôgicas das várias soluções sâ'o apresentadas nas Fabelas 1 a 3. A acçao anti-convuisante da carhamazepina ocorre mais rapidamente após a admnistraçâo intravenosa do que após a admnistraçâo orai (Tabela 3). Surpreendente-mente, os Ε0ς.·5 Selo consideravelmente menores após a admnistraçâo intravenosa do que após a admnistraçâo orai (Tabela 3).

fabela 1

Solução de 20 mg de carba- Proiecção contra o elec rnazepi na P! or ml de hidroxi- máximo nos ratinhos CED prop i1-β .M. i c1odex i ri n/água a 15; ir//? 1' f~.. \ t~ / v ) Solução do Exemp1o 13 6,6 mg/kg Solução do Exemp lo 14· 5,7 mg/kg SoIu c So dO Exempιo lo 6,6 mg/kg bo x uç *ão do Exemplo 15 6,6 mg/kg Solução dO Exemp1o 17 6,2 mg/kg bO 1 UÇ ã.O as h i d r ox i p r opi1~ não se pode determinar -β-dextr in ED^ trochoque 50' qua1quer A carbamazepina foi injeciada iniravenosamenie nos Γΐ51· 1 ΠΠΟ'ϊ.1 .”<0 flíi!íLíIOS ^ΠΧ'Θ3 OO e?Í0C ^TOCÍlCqUc . L*S 1 Clií 1 SHiOS O l.Uj«por análise regressiva a partir de ires doses diferentes (10 ratinhos Q {1 00*s5S? } ·

I

oc

Tabela 2: “50 >r anaii rsg rsssiy a a

Tempo de duração da acção protectora de carbamazepina após admnistração intravenosa em ratinhos e n ·*’. *r f* L. í « 1 , aX-o= Tempo em m i n. E0S0 e m mg/kg em Ra t i nhos O 4· t v 2., S 5,4 Ct 6 ; 2 í , 6 ÍS C Jl ·-'; ** 215 I"*;A £ O í 3;0 50 O ‘“: 1 20 15;S /} A **· ; 240 >> 20 40% coíft partir de ires doses diferentes (10 animais por dose).

Λ "abeia 3:

LooíPw.rsçβίο oa acção proíbe tOrs q< a dm n i s t r a c á o intravenosa e admni carbamazepi na após ΐ· r a ç ã o o r a j. i E. ϋ j- ^ i

Tempo em min £DC(^ em mg/kg em intravenosa Γ m ]

Ratinhos Raios Ra i i nhos k c£ tos c A. } ·-.* S,4 1,9 10¾ a 60 ’> *> 60 5,0 5,2 1,6 22,7 60,0 15 ca ·-» cr ·-* / *♦ A. ; ·-* ·~ι·~: C: A.A. } '-· 60,0 30 6,2 3,0 10,7 9,6< 60 j ‘ Hj ‘"J1 !ΪΙ 13,0 10,0 1 ΟΛ A A.V 15,8 4,0 27,0 12,5 Calculamos os valores EQr.,, por Su anã1i se r eg r ess x va a partir de tres doses diferentes <10 animais , ρΟΓ GOSe ) , Exemplo 1 FM’*v*SaCso cie? £ΐ«ι^ο1<&«; Dissolvemos 4,5 3 de hidroxipropi l~B~ciclo dsxiri n <Í4DS = 0, 9) e 150 mg de carbamasepdna em 10 ml de água, agi tando com ultrasons durante 2 minutos. Esta solução ê filtrad ·;τ. S;. ί· Γ Ζλ V 0 S Qínr um filtro membrana < 0,22 m i c rómetros >, câ SO iUÇã ο i i mp i da é d i st r i bu i i Cíc*. ciffíRO1 cl 15 6? G?X*& V1 2. X £2!<&CíSt ρΟV' **"{ í...·? c? C." 1 ΓίΊ ento s 120 0 C durante 3 ΐϊΐ Í nu tos .

Claims

b tf * 4 REIVINPICACSESi

Ί Λ Processo para a preparação de uma composição farmacêutica para aomnisc-ração intravenosa de carbamazepma, contendo; ) carbamazepi nai b) c oino solubi1izante, fô—ciclodextrina eteri ficada por C-C,, alquilo e/ou hidroxi-C.^-C_ alquilo, onde a J. posiçao oo grupo Hxoroxilo e mais elevada do que a posição 1 no radical C.--C , alquilo, e z 4 c 1 íix ***** i i í ur f·1, i, ΐ", *„-* j~* * * *1 í^. *~* 5ii^u*a*!ii.1 a *>-* *_.* ._***_ * '* *~* *—* 5tj-*trc*j****r Íiá*S*a, outros auxiliares farmacêuticos solúveis em água, c a riáL i*e r x zado pe 1 o i a c *c*o de cx) se dissolver B-ciclodextrine. stev if icsdsi por C— C alqui 1 O y/ ou hidrox d“C2 . .¾ J, C| u i lo, ond e a pos X çSo 00 grupo hi dr ox i10 é m 3. X s elevad 0. dO que a posi Ç ão 1 no radi c a 1 r- lUt -C^ a1qu i lo, COfrTfO so lu b X 1 izant 8; numa soluç ão d© supor te «X^UOSSí ; ss a dic iona r c 0. P oamaz 8F J £ ria. 8; ^jUcxVI do apropr ÍB ido , outros auxi 1iares fa. Γ Γί'ίί'-ν icêuti cc solúveis em 1 U Ç sí 0 de suporte W ·! “I* ·«. vt j t ^ ^.a. t a solução; sec o com.enuu a. subsx*anc xa activa. c a r bamazep i na e B-eicIodextrina eteri ficada por cx C_--C, alquilo e/ou h idroxi-0.-.,-0alquilo, onde i. *4· ·»* posição do sru po hxoroxilo 8 rπ*·3.is O a \o •1 C{U8 í posição í no radical C,.,~Cή alquilo, e, quando apropriado, se adicionarem auxiliares solúveis em aqua. para « » " *

aç ão de produ tos secos, 0 O S0 dissolver o seco numa soluçã o supor •j* p j n t 'j eis aquosa. Processo de acordo com a Reivindi Ccà; ção 1, cara .cio cf© Sc·3 pr©psrs r uma compos i ç êo farmacêuti f51 1Xdo ;:r I O T C 1*0 conienao a > c a r bamazep I na b) como so 1 ubi 1 izsni-e, β—ciciodexirina eierificada por ou 3—hidroxipropi lo ou 2~hidroxietilo o a solução oe supor i*e aquosa cêu i i c os so1úveis em água. oux-ros syxi i isrss iarma™ Processo de acordo com a Reivindicação 1; carác uma composição farmacêutica ter izado pelo facto de se preparar contendo; c£ / C sk Γ E?«à!tt<Sã£6?p í Hei j b) como so1ubi1izante, β—ciclodextrina eterificada por (HDS mo i e c u I a r 1 dt^u™*™ í ôOy} e cerca oe u; ib a J. j massa c) o veiculo liquido aquoso e outros auxiliares farmaceu— 11 c Sc^ í c*?v &? i *íi3 em ísiÇjcía _ 4§. - Processo de acordo com a Reivindicação 1; carácter izado pelo facto de se preparar uma composição farmacêutica ns forma de uma solução para injecção ou infusão. ♦ * í t ♦ * í t Sã. - Processo formado pelo composto de para a preparação do produto seco inc 1 usfio de carbamazepina num derivado h i ar οχ ι em água pró™ fê-cielodextrina eterificada por C,{”C^ alquilo e/ou alquilo a, quando apropriado, auxiliares soláveis prios para a preparação de produtos secos. Sã. ~ Processi «cor do com a Reivindica! :omposto inclusão de c< ciclodextrina. acét: ;> do pr oduto seco OS :ado po r ser formado P£“ 1 O 2™ ·: :>u 3-h i droxipropi J —β — vw í A processo de acordo com a reivindicação 6, carac— se preparar o composto inclusão de carbamasepina num alquilo derivado íif~ciclodextrina eterificada por πidroxi·- CC^ alquilo, onde a posição do grupo hidroxílo e mais elevada do que a posição 1 no radicai C.„,-Calqu.il. 3;Í5. — Processo qs a c o r oo c Oiti a rei vi ndi caç&.o 7, ca rac-· terizado por se prepar; 5.Γ O C OCtipOS t*o de i nc1usão fo r mado por c a rDamazep i na em x ou ·ζ<~ -h i d r ox i p rop 11 ·β ”C ic lodextrina. Lisboa, 3.1 de Maio de í‘330

*UA VICTCfl COÍffiaN, 10-A, 1/ 1200 U6BQ&