PT93478A - Processo para a preparacao de compostos contendo um iao da estrutura de keggin e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de in venção de Johnson Matthey Public Li mited Company, britânica, industriai e comercial, com sede em 78 Hatton Garden, London EC1N SJF, Inglaterra, (inventores: Barry Anthony Murrer, Brian Ronald Charles Theobald e Paul David Savage, residentes na Inglaterra), para HPROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS CONTENDO UM IÃO DA ESTRUTURA DE KEGGIN E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM» .

Descrição A presente invenção refere-se a aperfeiçoamentos em compostos químicos,mais especialmente refere-se a composições farmacêuticas. Em particular, refere-se a composições e compostos possuindo actividade em ensaios in vitro em células infectadas por vírus de Imunodeficiência Humana. A doença conhecida como síndroma da Imuno-Deficiên-cia Adquirida (SIDA) provocada por infecção por HTV tem atraído enormes esforços de investigação, devido aos efeitos da doença nos indivíduos infectados e aos perigos da doença se espalhar a uma parte importante da população. Embora, em geral, tenham sido propostos vários tratamentos quimio-terapêuticos, e tenham aparecido alguns compostos com uma base potencial para tratamento, existe ainda a necessidade de alternativas. Em particular, muitos tratamentos tais como os compostos conhecidos pomo AZT têm

uma toxicidade elevada para as células, e é desejável encontrar compostos que sejam menos tóxicos· um grupo de compostos que apresentam propriedades interessantes em rastreios in vitro de células humanas estimuladas com HIV-1 e/ou HXV-2, e são, assim, indicados como possuindo capacidade para o tratamento da SIDA e estados complexos relacionados com a SIDA. A presente invenção proporciona, assim, a utilização de compostos definidos adiante, em composições farmacêuticas para o tratamento de pacientes infectados com HIVi Esta invenção proporciona ainda composições farmacêuticas constituídas pelo referido composto em combinação ou associação com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, para o tratamento de pacientes infectados com HIV. Esta invenção pode também ser definida pela utilização do referido composto para o fabrico de um medicamento para o tratamento de pacientes in fectados com HIV. Esta invenção proporciona ainda um processo para a produção de uma composição farmacêutica para o tratamento de um paciente infectado com HTV, constituído pela combinação de um composto como definido adiante com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, e formulação da referida composição numa forma adequada para administração ao paciente. Esta invenção proporciona também um método de tratamento de um paciente in fectado com HEV, que consiste na administração ao paciente de uma dose eficaz do referido composto. Ê de considerar que o tratamento inclui o tratamento profilático de pacientes em risco, devido às propriedades de protecção observadas.

Os hetero-poli-aniões tais como hetero-poli-tungsta-tos são geralmente conhecidos, e é feita referencia em "Gompre-hensive Coordination Chemistry” Eds. G. Wilkinson et al, Perga-mon 1987, Vol. 3» capítulo 38· Estes compostos tem tido um interesse essencialmente académico e não qualquer utilização comercial. A patente da Grã-Bretanha 1.385*^89 no nome de ANVAR estabelece que alguns destes compostos são adequados na formação de preparações terapêuticas para a inibição do desenvolvimento de vírus que se propagam por crescimento na superfície de células infectadas. Exemplos de tais vírus foram referidos como sendo ví-• rus leucemogénicos e sarcomagénicos, vírus da rubéola, vírus da = 2 =

'-tMntfmswftxMi* ii estomatite vesicular e Mixo-vírus e Paramixovírus incluindo Rhi-novírus. Não se acredita que aqueles compostos tenham sido comer eializados para o tratamento de infecções por vírus, nem se acre dita que tenha havido qualquer sujestão de que qualquer um dos compostos pudesse ter actividade contra HIV. Alguns dos compostos das classes descritas na referida Patente da Grã-Bretanha não parecem mostrar selectividade contra as células infectadas por EEV.

Foi sugerido, na Patente Japonesa 64-38.022, que se podia esperar que determinados sais de iões hetero-poli-ácidos de formula geral (XM^O^q)^” em que X representa um ião seleccio nado dos Grupos 111 a VI ou metais de transição, M representa uma das três espécies seleccionadas de Mo, W, Al, V, Nb, Ta, Co e Ti e P representa um inteiro positivo, exemplificados pelos dois compostos K^BW^O^q e K^PW^qTí^O^q que possuem actividade contra os vírus dos herpes, possuíam actividade contra retroví-rus nos humanos1 Não se tem conhecimento de que qualquer destes compostos tenha sido estudado para a actividade contra HIV, nem que se tenha desenvolvido qualquer dos compostos para tal utili-

ZcLÇclO ·

Foi também referido em Chemical and Engineering News, Dezembro de 1986, que o ácido de sílico-tungstato, HjjSíW^2°^q possuía actividade contra HIV; este composto tem, con tudo, sido abandonado devido à sua toxicidade em animais superiores.

Descobriram-se agora determinados compostos poli--oxo-metalatos que apresentam não só actividade contra HIV nos ensaios de rastreio utilizados, mas também uma toxicidade relativamente baixa contra as células. À presente invenção proporcic? na, assim, como composto activo para os vários aspectos desta in venção, um composto seleccionado dos que contêm iões de estrutura Keggin, e definidos pela fórmula geral I ou Ia

Ax/"MDLtf1:L039_7.yH20 (I) Α^-ϋ'^Ο^^.ΥΗ,,Ο (la) = 3 = 1 em que A representa um catião,

X representa um inteiro que varia eom o elemento M e com o estado de oxidação do elemento D ou D·, M representa boro, silício ou fósforo, D representa um metal e D' representa um lantanídeo no estado de oxidação 3 ou kt L representa um ligante neutro ou aniónico, e Y representa um inteiro, desde que quando D representa um ião alumínio, vanádio ou cobalto, L não seja água.

Os compostos da classe:

AaZ-D'(MMÍ11039)2_7.YH20 em que A, D* e Y são como atrás definidos, M' representa um átomo de fósforo ou de silício, e a representa um inteiro que depende do estado de oxidação de D1 e do elemento M1, foram referidos, em conjunto com os métodos para a sua preparação em J. Chem. Soe. (a), (l97l), 1836-1839· 0 composto Ν&11(/-τΜΒΐί11ο39)2_7 .38HgO foi referido em Inorganic Syntheses, (1985)» £2» 186-191, mas aoredita-se que os compostos de fórmula Ib:

Aa/~D'(B¥110;)9)2_7.YH20 Ib em que a, D* e Y são como atrás definidos, são novos e, portanto, fazem parte da presente invenção. Estes compostos podem preparar-se de forma análoga à descrita na especialidade, por reacção de uma espécie Keggin lacunar de fórmu-la Z~B¥1103979' com um sal lantanídeo, em solução aquosa para formar o composto Ib desejado. A espécie / ^11^39-7^"" prepara--se, de preferencia, in situ por reacção de Na^WO^.211^0 com ácido bórico, como descrito, mais em particular, adiante. A reacção com o sal de lantanídeo efectua-se, de preferência, a temperatura elevada. Esta invenção proporciona, assim, também um processo para a produção de compostos Ib.

Os catiões adequados que podem estar presentes nos compostos de fórmula I, Ia e Ib incluem hidrogénio, metais alca-| linos tais como potássio ou sódio, metais alcalino terrosos, = k =

amónio θ amónio substituído, por exemplo, substituído com um, dois, três ou quatro grupos alquilo ou arilo, e outros compostos orgânicos alcalinos contendo azoto tais como aminoácidos ou compostos cíclicos contendo azoto. Não é de acreditar que o ca-tião seja especialmente crítico para a actividade, embora possa ter influencia na toxicidade. Os exemplos de iões metálicos D incluem V, Ni, Co, Cu, Sn, Ga, Pt, Al, Rh e Zn e átomos de lanta nídeosj D* pode ser seleccionado de Ce^^, Ce^, Er, Pr e Gd, por exemplo. Os ligantes adequados incluem H20, metilo, amónia e aminas, incluindo aminas cíclicas. Ê importante notar que os compostos atrás identificados são susoeptíveis de existirem em solução aquosa em vários estados de equilíbrio de acordo com as condições prevalecentes, e embora os compostos possam apenas ser isolados, facilmente, em determinadas formas de sal, as espécies activas num ambiente bio, lógico, podem não ser determinadas facilmente ou, na verdade, podem estar disponíveis a partir de vários materiais aparentemente diferentes. Todas estas variações estão incluídas no âmbito da presente invenção.

Em particular, o valor de y, que representa o número de moléculas de água associados com a estrutura Keggin, não é crítico, e pode variar de acordo com o grau de hidratação do composto.

Os compostos seleccionados possuem, de preferência, um índice de selectividade como definido adiante, num excesso de 10, mais preferencialmente num excesso de 50, para, pelo menos, um dos tipos de HIV·

Esta invenção é ilustrada pela preparação de composto de fórmula 1b, e dos compostos de ensaio de fórmula 1 ou Ia, como descritos, mais em particular, adiante.

Preparação de K^,. ]Η&τ(Β\ϊ^^0. yh20

Dissolveram-se 3^»3 g (o,ll moles) de NagWO^.RHgO em I50 ml de água, e ajustou-se o pH a 6,5 com ácido acético glacial. Adicionou-se ácido bórico (3,6 g, 0,06 moles) e aqueceu-se • a solução a 80° C para formar a espécie em s°lu“ s 5 =

* ι ção. Agitou-se a mistura durante 10 minutos, antes de se adicionarem 2,22 g (5 mmoles) de Er(N0_)o«5Ho0 em 20 ml de água, e con j ; * — tinuou-se o aquecimento durante 15 minutos. Adicionaram-se 20 g de KC1 e permitiu-se que a solução arrefecesse até à temperatura ambiente. Separou-se um óleo cor de rosa e arrefeceu-se a mis tura num refrigerador até à cristalização. Recolheu-se o sólido por filtração e recristalizou-se a partir de 50 ml de água a 70° 0, Recolheu-se o material cristalino cor de rosa, por filtração, lavou-se com um pouco de água fria, etanol e éter di-etí lico e secou-se in vácuo. Produziram-se 18,5 § do produto.

Utilizou-se o mesmo procedimento para preparar aná-

XXX / XV logos contendo CeA , Pr e Gd. Preparou-se o análogo com Ce"*" ui por oxidação do composto de Ce com K2®2®8 em solução aquosa.

Ensaiaram-se os compostos num rastreio pelo método MTT (J. Virol. Methods 120. 309-321 /“Ϊ988/). Infectaram- se células MT-4 (2,5 X loVtubo) com HIV-1 (HTLV-III B) ou HIV-2 (LAV-2 rod) a uma concentração de 100 CCID^0 e incubaram-se na presença de várias concentrações dos compostos de ensaio, os quais se adicionaram imediatamente depois da infecção com o vírus. Depois de 5 dias de cultura a 37° 0 num incubador de COg, determinaram-se o número de células viáveis pelo método MTT (te-trazólio). A actividade anti-viral e a citotoxicidade dos compostos apresentam-se na tabela adiante, expressas como ED,.q (ug/ml) e CDjj0 (ug/ml), respectivamente. Determinou-se o benefício terapêutico potencial calculando um índice de Selectividade (Si) correspondente à razão entre CD^ e ED^q. Efectuou-se um en saio de controlo utilizando o composto HPA-23 (Na Sb^ Ogg), conhecido por ser um inibidor inverso de transcriptase, e que tem sido utilizado em experiências clínicas, e o conhecido tratamento AZT anti-HIV, e utilizaram-se também vários compostos de comparação durante o rastreio como apresentado, em pormenor, adiante. = 6 = Η Η Q ί- ιη ca V0 σ\ α 00 α 01 Η 00 νο ια Η Η οι C0 v S Λ -tf α Η Λ Λ Α Ν/ νο ο Γ 00 • V0 ο ια Η 00 ία ο Ο Ο ο ια ια Η 01 >α • • • • ο • Ρ -tf Ρ • • • Η οι οι 01 01 01 Ρ Λ Κ Ο ^0 ca ca V V V Λ Ο ca • ca -tf σν ο Η οι Γ- 00 Ο ο • • • • • ια • • ια •4· ο Η 00 ια ο νο • •tf Γ Ρ * Ρ ο Ο σ\ Γ ία ca Ο Η ια ο οι a Η ca Η ια οι Η ca Η Η Α Λ Η ία οι Η Η νθ ια οι οο σν ca ο Γ- •tf 00 01 οο 01 ια Γ- οι CG ca α Α Η Η σ\ Α Α Α -tf ca <1 Ρ Ρ ΡΟ <1 Η Η Q0 Ο ο σν νο ca 00 Ο -tf Ο .tf Η ια 00 ο ca νο σν 00 • Ο • Γ- ια Ρ • • • • • • οι • C\i • • ρ οι ο V ο Η Η ία V ca V οι ca ο • (Λ 00 ο -tf ο σ\ ca νο • σ\ ο ca ο ο • • • • ο • • • ια -tf ο Γ- 00 Γ- 00 ια σν ca Ρ • Η Η 01 σ\ νο νο οι Ο 01 Η ο 0- Α ca Η ια Η Α Η Η Η

Ο ο οι Ο ο o 0 01 ο a οι 01 o CM o o icd a ΟΙ Α a a CM ix{ CM CM d νο Β Η jH a >< a a tf οι >1 h- Η hs > hv > . |h φ § h CM k k ca ca ak A k Η ca ο ca o ca A A <d σν ο Η ο H o H O O ca Η Η Η H H H H H ο Η ί* Η Js H |2 H H S Η > /-V a 5* a ο Η /"ν 01 /-Ν CM /"N* CM to 0 £ οι a 01 a CM a Oi 01 φ •Η a ο a o |xj O B a 10 0 ω ο ο 'w*' o O o 0 01 τ) >·✓ S**·' •ri >*✓ 3 0 Su/ -Ρ (ti S U φ Ρ a a O 3 O 0 3 10 ca 3 0 ,ο Ρ •ri a •ri O •ri o O 0 cd οι w 0 a .ω ,a co P co m m &> & I td "-1 kl kl kl k, kj ε ε <! ¢-1 ca ο ο Ρ4 Ν φ Η ια νο νο VQ A VO Γ— I- ο ο Β =3Í Ρ JsL_ -Aá___ -.S4-- a _a_ a M _w_ M * %

(Continuação) A H« «d t*

Sfí ai P o

o N o Ό ni ti •rla u φ •P φ Ao § O W H> cno H H !* 1 wN & H Hw voo

»Λ 1T\ w O O oo •H .05 Ό + o •H c vo cn

O <MW (H

<rvo H H

H O w 1¾

M )Λ

H HΜ VO O ( (CH3 ) 32STH^ ) 52l SiSn( II II II <4 m o 0 0 0 -P -P -P 10 « to O 0 0 & & ft S S s o o 0 o O o = 8 = 1¾

Verifica-se dos resultados anteriores que os compo,s tos de fórmula geral X apresentam actividade seleotiva contra HXV em células infectadas, e que a sua toxicidade é muito inferior à do HPA-23. Embora o AZT possua um índice de selectivida-de de 125, este é para uma toxicidade elevada.

Os compostos de particular interesse para utilização nos vários aspectos da presente invenção podem representar--se pela fórmula Xc,

Ax/Tz/.YHgO Ic em que A, X e Y são como definidos anteriormente, e Z é selec-cionado de Ce(S±Wi;1C>39)2, BPt(0H2)W1;L039, SiNifOH^W^O^, BRh(0H2)W1;L039, SiCu(0H2)¥11039, PCu(0H2)¥1:l039,

SiCo(0H2)Wia039, BCo(0H2)W11039, ΒΟ^ΟΗ,,^Ο.^,

SiGa(OH )¥ O , BGa(o&,)¥ 0 , SiCo(C H N>¥ 0 , síoo(o6h11nh2)w11o39 . sisn(cã3)wll039. 39

Os compostos activos como definidos podem administrar- se na forma de composições farmacêuticas formuladas de acordo com os princípios bem conhecidos e incorporando o composto, de preferência em formas de dosagem unitárias, em combinação com um diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Tais composições podem estar na forma de soluções ou suspensões para injecção ou para irrigação, ou na forma de oápsu-las, pastilhas, drageias, ou outras composições sólidas ou como uma solução ou suspensão para administração oral ou formuladas em pessários ou supositórios ou formas de libertação contro. lada de qualquer uma das anteriores ou para implantação. Os di-luentes, veículos, excipientes e outros componentes adequados são conhecidos. Pode ser desejável formular também uma composição para administração tópica tal como um unguento ou creme. Os compostos desta invenção podem utilizar-se, na forma de uma com posição ou sozinhos, e possivelmente suportados num veículo finamente dividido, como um revestimento dos dispositivos ou arti gos que se utilizam em contacto com os fluídos corporais, para desencorajar a transmissão de infecções virais. Os exemplos de dispositivos e artigos a considerar neste aspecto desta invenção são dispositivos e luvas cirúrgicas e contraceptivos tais

Claims (1)

1. como preservativos, e outros artigos, utensxlios, pensos e revestimentos de feridas, acessórios, etc. As composições farmacêuticas de acordo com esta invenção podem conter dosagens unitárias determinadas de acordo com métodos farmacológicos convencionais, adequadas para propor cionar composto activo numa gama de dosagem, para humanos, compreendidos entre 0,1 e 100 mg/kg de peso de corpo por dia, numa dose única ou em várias doses mais pequenas. As gamas de dosagem preferenciais estão compreendidas entre 1 e 30 mg/kg de peso <fe corpo por dia. Podem utilizar-se outros compostos activos nas composições ou administrarem-se em separado ou podem incluir-se terapias suplementares no decurso do tratamento de um paciente. REIVINDICAÇÕES - lê - Processo para a preparação de um composto de fórmula Ib AarD'(BW11039)2J.yHaO Xb na qual A é um catião, D* e um lantanxdeo em oxidação no estado 3 ou 4 e y e um número inteiro, e a á um número inteiro que depende do estado de oxidação de D caracterizado por se fazer rea gir uma espécie lacunar de Keggin da fórmula CB»11°39J9- com um sal lantanxdeo em solução aquosa para produzir o composto dje sejado de fórmula Ib. - 2§ - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente activo, um composto contendo um ião de estrutura de Keggin e definido pela fórmula geral I ou Ia, AxfMDL¥ll039J.yH20 I V> (“«uVa-7-3*2° Ia 10

   nas quais  é um catião, x é um número inteiro que varia com o elemento M e o estado de oxidação do elemento D ou D*, M ó boro, silício ou fósforo, D é um metal e D* e um lantanídeo no estado de oxidação 3 ou 4, L ó um ligante neutro ou aniónico e y e um número inteiro, desde que quando D fór cobalto, vanádio ou alumínio, L não seja agua, quando preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. - 3* - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o catião A ser seleccionado entre hidrogénio, metais alcalinos, metais alcalino terrosos, amónio e compostos orgânicos contendo azoto básico ionizado na forma de protões. - 4* - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, ca- racterizado por o metal D ser seleccionado entre V, Ni, Co, Cu, III Sn, Ga, Pt, Al, Rh e Zn ou D' ser seleccionado entre Ce , Ce*^, Br, Pr e Gd. - 5* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2 ou 3» caracterizado por o ligante L ser seleccionado entre água, metilo, amónia e aminas. - 6» - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3 ou 4, caracterizado por a composição estar numa forma de dosagem unitária. - 7* - Processo de acordo com qualquer das reivindicações 2, 3, 4 ou 5, caracterizado por o composto de fórmula I ou Ia ’ ser seleccionado entre compostos da fórmula Ic na qual A, x e y • são como definido na reivindicação 1 e z ó seleccionado entre 11 = Ce(SiW1:]039)2, BPt(OH2)¥11)39, SiNifaHgJW^)^, BRhíO&JW^O^, SiCu(OH )¥ ) , PCu(ON2)¥1 ) q9 SiCo (0¾ BCo(0H2)¥ JL BCu(0H2)¥11039, SiGa(0H2)¥11039, bMoeJw^O^, SiCo(C5H5N)¥i;L039 SíCo(C6H11NH2)¥11039, e SiSn(CH3)¥1;L039. À requerente reivindica a prioridade do pedido britânico apresentado em 17 de Março de 1989» sob ο n2 89θ6ΐ89·9·

   12 =