PT914605E - Modelo molecular para inibidores de vla-4 - Google Patents

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Steven P Adams
Alfredo C Castro
Juswinder Singh
Zhongli Zheng
Peter Sprague
Herman W T Van Vlijmen
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Biogen Idec Inc
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Description

MODELO MOLECULAR PARA INIBIDORES DE VLA-4 Ά presente invenção tem por objecto um novo modelo de farmacóforo pãra a identificação de compostos que são úteis para a inibição, a alteração ou a prevenção da ligação da integrina VLA-4 aos seus ligandos. A presente invenção também ten por objecto processos para descobrir moléculas que podem inibir a ligação de VLA-4 aos seus ligandos, assim como novas moléculas que têm características que coincidem com o s modelos reivindicados.
Antecedentes da invenção
Nos últimos anos, o desenho racional de fármacos tornou-se uma abordagem comum para a identificação de novos fármacos na indústria farmacêutica. Esta abordagem requer a selecção de uma molécula alvo de proteína que desempenha um papel crítico numa via biológica relevante sob o ponto de vista fisiológico. 0 químico normalmente começa com o ligando natural como o guia e modifica-o para produzir um composto com as propriedades desejadas. 0 ligando ou o substrato naturais desta proteína são manipulados para produzir um inibidor de enzima ou um agonista ou um antagonista para receptor, consoante a necessidade terapêutica identificada, capitalizando sobre o conhecimento daquilo que se sabe acerca do mecanismo de acção do complexo de proteína-iigando. A maior parte dos receptores de células têm urtií farmacologia desenvolvida de agentes que actuam poíva agonistas cu antagonistas. Contudo, a despeito de uma extensa investigação farmacológica e ao desenvolvimento de muitas * novas metodologias e técnicas laboratoriais, receptores e/ou a sua acção permanecem ainda sem serem conhecidos e não se descobriram ainda antagonistas desejáveis para inibir oe modular a sua actividade.
Adicionalmente, muitas vezes, alguns agonistas ou antagonistas de um receptor de célula particular são conhecidos, contudo, há uma necessidade de processos de identificação de novos inibidores, novas entidades moleculares e processos para determinar rápida e eficazmente se um composto particular possui uma actividade farmacológica desejada. A adesão das células é um dos mecanismos fundamentais subjacente a numerosos fenómenos biológicos, tais como, por exemplo, a adesão de células hematopoiéticas a células endoteliais e a subsequente migração dessas células hematopoiéticas para fora dos vasos sanguíneos e para o sítio da ferida. Assim, sabe-se que a adesão das células desempenha um papel em numerosas patologias tais como inflamação e reacções imunitárias. A integrina também conhecida por antigénio —4 muito tardio ("VLA-4"), é um receptor da superfície das células dos leucócitos que participa numa grande variedade d e interacções de adesão tanto de célula - célula como de célula matriz. Serve como um receptor para a proteína da superfície da célula endotelial indutível por molécula 1 de adesão da célula vascular ("VCAM-1"), asi.® como para a fibronectina da proteína da matriz extracelulax -Os resultados ae várias experiências in vivo sugerem que a inibição da adesão da célula dependente dte VLA-4 poàe evito th inibir ou alterar várias patologias inflamatórias e
Para identificar a sequência de aminoácidos activa, necessária para ligar VLA-4, Komoriia et al. sintetizaram uma variedade de péptidos sobrepostos com base na sequência de aminoácidos da região CS-1 (o domínio de ligação de VLA-4) de uma espécie particular de fibronectina. ("The Minimal Essential Sequence for a Magór Cell Tipe-Specific Adhesion Site (CS1) Within tne Alternativeli Spiiced Tipe III Connecting Segment Domain of Fibronectin Is Leucine-Aspartic Acid-Valine", J. Biol. Chem., 266 (23), pp. 15075-79 (1931)). Identificaram um peptido de 8 aminoácidos, Glu-Ile-Leu-Asp-Val-Pro-Ser-Tre, assim como dois penta-péptidos mais pequenos que se sobrepõem, Glu-Ile-Leu-Asp-Val e Leu-Asp-Val-Pro-Ser, que possuíam actividade inibidora contra a adesão de células dependente de FN. Estes resultados sugeriram que o tripéptido Leu-Asp-Val era a sequência mínima para a actividade da adesão das células. Verificou-se mais tarde que Leu-Asp-Val se liga apenas aos linfócitos que expressam uma forma activada de VLA-4, lançando assim dúvidas sobre a utilizada desse péptido in vivo. (E. A. Wainer et al . , "Activation-Dependent Recognition bi Hematopoietic Cells of the LDV Sequence in the V Region of Fibronectin", J. Cell. Biol., 116 (2), pp. 489-497 (1992)). Contudo, certos péptidos maiores contendo a sequência de LDV foram-se mostrando subsequentemente activos in vivo (T. A. Ferguson et al., "Two Integrin Binding Leptides Abrogate T-cell-Mediated iMtfns Responses In Vivo", Eroc. Natl. Acad. Soei. EUA, 88, pp. 8072-76 (1991); e S. M. Wahl et al., "Sinthetic Fibronectin Peptides Suppress Arthritís in Rats bi Interrupting Leukocite Adhesion and Recruitment", J. Clin. Invesf., 94, pp. 655-62 (1994) ) .
Também já foi descrito um pentapéptido cíclico, Arg-Cis-Asp-TPro-Cis (¾¾¾ que TFrò significa uma 4-tíoprolina; , 31M pode inibir tanto a adesão de VLA-4 como de VLA-5 a FN. (¥«r.p por exemplo, D. M. Now]in et al. "A Novel Ciclio Pentapeptiae Inhibits aipi and α5β1 Integrin-mediated Celi Adhesion", J. Biol. Chem., 268 (27), pp. 20352-59 (1993); e a ptbliíí-sgla da LCT 3:391/02sbl.l , Esta pentapéptido tem por base a sequência do tripéptido 2¾ ---2111 ---¾¾ de FN que tem sido conhecido como um motivo comum no sitio de reconhecimento para várias proteínas da matriz extracelular.
Exemplos de outros inibidores de VLA-4 tios sido referidos, por exemplo, no pedido de patente de invenção co-pendente S.N. 08/376.372, especificamente incorporado aqui como referência. A USSN 376.372 descreve compostos de peptidilo linear contendo β-aminoácidos que têm uma actividade inibidora da adesão das células. Os pedidos de patente de invenção internacional WO 94/15958 e WO 92/00995, especificamente incorporada como referência, descreve compostos de péptidos cíclicos e compostos peptidomiméticos com actividade de modulação da adesão das células. Os pedidos de patente de invenção internacional WO 93/08823 e WO 92/08464 (especificamente incorporada aqui como referência) descrevem compostos de modulação da adesão de células contendo guanidilo, ureia e tioureia. A patente de invenção norte-americana n° 5.260.277 descreve compostos de modulação da adesão de células de guanidilo e também foi especificamente incorporada aqui como referência.
Tal como se discutiu antes, é 'ó. f por várias razões, abordar a aescoberta ae novos farmacos cu? una forma racional em oposição a uma abordagem aleatória. Assim, em vez ce fazer aleatórias a um composto, pode-se optimizar racionalmente o composto. idealmente, procura-se um modelo trí-dimensionaido modo de ligação dos inibidores a um receptor de tal maneira que possa derivar uma correlação entre a estrutura do composto e o seu efeito na actividade biológica. Exibem várias abordagens gerais para a determinação das relações da actividade da estrutura quantitativa tri-dimensional dos compostos e dos seus receptcres ou ligandos, incluindo, mas não se limitando a: CATALYÇT" (Greene et al., 1994, "Chemical function queries for three dimensional database search", J. Chem. Inf. Comp. Sei., 34, 1297-1308), DISCO (Martin I. C. et al., 1993, "A fast new approach to pharmacophore mapping and its application to dopinergic and benzodiazepine agonists", J. Comp. Aided Mol. Design, 7, 83-102), COMFA (Cramer, R. D., 1388, "Comparative molecular field analisis [CoMFA] 1. Effect of shape on binding of steroids to carrier proteins", J. Am. Chem. Soc., 110, 5959-5967), Apex 3D (Golender, V. E. a
Vorpagel, E. R. 1993, "Computer assisted pharmacophore Identification", Three dimensional-QSAR in Drug Design:Theori, Methods and Applications, ESCOM Science Publ ., Holanda)Uma vez construído um modelo tri-dimensional, ele pode ser útil na identificação de novos compostos. Por exemplo, Kiiama et al. foram capazes de identificar novos antagonistas de AII com base num modelo tri-dimensional de inibidores conhecidos de AII. 1995, "Novel AII receptor antagonists. Design, sinthesis, and in-vitro evaluation of dibenzo[a,d]cicloheptene and dibenzo[b, f]oxepin derivatives . Searching for bioisoteres of bipheniltetrazole using a Three dimensional search technique", J. Med. Chem., 38, 2728-2741). (por exemplo, anel de índole,
Em geral, há várias forças fundamentais que governam g reconhecimento molecular entre um farmaco e o seu receptor, incluindo, por exemplo, forças de ligação de hidrogénio, interaeções electrcstáticas e hidrof óbicas. Ate bâ muito-pouco tempo a feior parte das descrições de inibidores têm-se baseado em diagramas da topologia atómica bi-dimensional que descrevem estruturas químicas oxigénio de carbcnilo). Embora estes diagramas possam ser úteis, eles estão de algum modo limitados na informação que cão no que respeita aos detalhes da actividade biológica dos compostos. A disponibilidade de informação adicional ajudaria os químicos na identificação de novos compostos com uma actividade biológica particular de forma relativamente rápida, barata e com um nível relativamente elevado úé sucesso.
Uma alternativa a abordagem da topologia atómica bi-dimensional (Greene et al., 1994, "Chemical Function queries for Three dimensional database search", J. Chem. Inf. Comp. Sei., 34, 1297-1308) descreve compostos com base nas caracterí sticas químicas que têm em conta o tipo de interaeção da ligação da estrutura química. (Figura 1; por exemplo, dador da ligação de H, hidrófobo). Uma vantagem desta abordagem e que permite uma descrição mais geral dos compostos e tem em conta as possíveis interaeções com um receptor. O reconhecimento de que as estruturas químicas alternativas podem apresentar as mesmas características químicas e central para a descoberta do farmaco.
Exemplos da utilização da descrição a base das características dos compostos para descrever antagonistas potentes que diferem na estrutura química mas são semelhantes nas características químicas que apresentam. Incluem, por exemplo, antagonistas da enzima de conversão da angiotensina (Sprague, 1994, "Building a hípothesis for Angiotens án Converting Ξ n z i m e In h i b i t i o n ", MSI Inc., 16 New England
Executive Park, Burlington, MA 01603} e antagonistas de a 2 (Sprague, 1994, "Buildíng a hípothesis for All « MSI Inc., 16 New England Executive Park, Burlington Nã
Apesar destes avanços, permanece a necessidade de um modelo de um inibidor de VLA-4 que possa sei utilizado para identificar novos inibidores específicos da adesão das células, particularmente para processos de identificação de inibidores novos e especificcs da adesão de células de VLA-4. A disponibilidade de informação adicional ajudaria os especialistas na matéria para identificar novos ccmpostos com uma actividade biológica particular de forma rápida e barata e com um nível de sucesso relativamente alto. Idealmente, esses processos permitiriam aos técnicos prever a actividade inibidora dos novos compostos o que daria agentes úteis para o tratamento, alteração, prevenção ou supressão de várias patologias mediadas pela adesão das células e a ligação de VLA-4.
De acordo com isto, a presente invenção tem por objecto um modelo de um inibidor de VLA-4, processo de identificação de novod inibidores e novos compostos que inibam a actividade de VLA-4 que mapeiam o modelo, o que obvia substancialmente um ou mais dos problemas devidos as limitações e desvantagens da técnica relacionada.
Para se conseguir as vantagens e as características cia presente invenção, tal como se descreveu aqui de uma forma çeneralizada, a presente invenção tem por objecto um modelo farmacóforo tri-dimensional de um composto com uma actividade inibidora de 3 modelo 1 reivindicado compreende algumas características definidas pela tolerância e coordenadas tri-dimensionais x, i e z. 3 modelo compreende especificamente NLG dd-; H $ Característica x (A) 1' esc Z cu tolerância (A) -8,564 1,564 -0,236 1,702 _ -.»»»» ú peio menos três caracierísticas seleccionadas no grupo que consiste em X (A) Y ΪΜ Z i-h) Tolerância dU j 1 HBA-1 - 1,276 - 1,259 -1,47 1,702 HBA - 2 - 2,323 1,539 -1,35 1,702 2 DLH-1 6,693 1, 988 -0,168 1, 702 DLH-2 7,217 ), 939 2,630 2,302 3 HID2 2,777 - 1,061 - 1,1501 1,702 4 ΗID 3 -3,803 - 4,061 0,270 1,702 5 HID4 9,377 2,219 1,050 1,702 6 HID5 8, 677 4,439 -1,330 1,702 1 1 3ID6 -9,123 - 1,501 1,110 1,702
As coordenadas dos modelos reivindicados definem a relação relativa entre as caracteriçticas e por isso o s especialistas na matéria podem facilmente reconhecer que a s coordenadas especificas estão dependente do sistema de coordenadas particular utilizado e assim, emoora a rotação ou ã translação destas coordenadas possa alterar os valores específicos das coordenadas, as coordenadas de facto, os modelos reivindicados.
Os especialistas na matéria reconhecerão que cs modelos reivindicados têm um desvio padrão. Assim, e suposto que os modelos reivindicados englobam quãlquer modelo que compreenda as caracteristicas identificadas e que têm uma raiz quadrada média de caracteristicas equivalentes inferior a cerca de 2 A.
Mais especificamente, o modelo i dã presente invenção compreende a característica icnizável negativa "NEG" e pelo menos quatro caracteristicas seleccionadas ao grupo que consiste nas caracteristicas 1-7. Noutros enquadramentos, o modelo pode englobar 5-7 das caracteristicas, para além de NEG.
Noutros enquadramentos, a invenção dos requerentes tem por objecto compostos que "mapeiam" o modelo reivindicado. Tal como se utiliza aqui, os termos "mapa" e "ajuste" são utilizados de forma intermutável para referir a correspondência entre algumas ou todas as caracteristicas numa hipótese e a sub-estrutura química de um elemento particular de conformação de um composto que satisfaça essas caracteristicas, como se pode fazer em computador através do "catalisador" ("Hipothesis in Catalyst," MSI Inc., New England Executive Park, Burlington, Mass. GIGOS; Greene, I», 1994, J. Chem. Inf. Sei., "Chemical Function Queries for 3 D Database Search," 34, 1297-1308). Noutros enquadramentos, estão englobados os compostos com um valor de CI50 num ensaio de ligação directa ae VLA-4 no intervalo de cerca ae i03 μη até cerca de i e que compreende as caracteristicas que ixpeilt com NEG e 3-7 caracteristicas adicionais dc modelo.
Ainda noultos enquadramentos, os requerentes descobrira.ni novos processos para a identificação de compostos oilti com um valor de Cl num ensaio de ligação directa de 4 no intervalo ae cerca de 100 μπι até cerca de 1 m . Os processos da presente invenção englobam geralmente a aelecção de uma estrutura experimentai do composto para ser avaliado quanto Á actividade inibidora de VLA-4. Obtém-se assim a estrutura tri-dimensionai do referido composto e a estrutura ao composto experimental e então sobreposto ao modelo de VLA-4 da presente invenção e avaiiou-se para determinar se o composto experimental "corresponde" ao modelo. Se o composto experimental "corresponde" ao modelo, ensaia-se então no que respeita a ligação directa para se determinar se o referido composto experimental tem ·:::, não a actividade inibidora desejada. Os compostos da presente invenção têm, preferencialmente uma actividade inibidora no intervalo de cerca de 100 pm ate cerca de 0,5 nM, preferencialmente menos do que cerca de 50 μπι, mais preferencialmente menos do que 500 nM e o que é mais preferível, menos do que cerca de 5 0 nM.
Ainda noutros enquadramentos, a invenção reivindicada tem por objecto o modelo 2, um modelo farmacóforo bi-dimensional de um composto com uma actividade inibidora de VLA-4. O modelo 2 compreende Neg ("N"), tal como se define a seguir e pelo menos quatro das características 1 a 8. Χ0Χ\^^ΧΧΧΧΧ<*ΛΧΧ\Χ\ΧΧΧΧΧ^ΧΧΧΧΧΧΧΧ^.Χ.Χ.Χ.ΧΧΧ\Χ..'.
*
Preferencialmente, o modelo compreende pelo menos 5 a 8 das características 1-8 do modelo 2. Adicionalmente, os requerentes da presente invenção tem por objecto compostos que coincidem com o modelo 2 e têm caracteristicas que coincidem entre as caracteristicas 4 e 8 do modelo 2. Os compostos da presente invenção têm, preferencialmente, uma actividade inibidora no intervalo de cerca de 100 μπι ate cerca de 50 nM, preferencialmente menos do que cerca de 5C pm, mais preferencialmente menos do que 500 nM e o que e ma is preferível, menos do que cerca de 50 nM.
Noutros enquadramentos, a invenção reivindicada tem por objecto os processos para a identificação de compostos químicos com uma actividade inibidora de VLA-4 utilizando o modelo 2 de uma forma semelhante à descrita antes no modelo 1, assim como os compostos obtidos pelos processos rei-$indicados.
Ainda noutros enquadramentos, a invenção reivindicada tem por objecto um terceiro modelo farmacóforo tridimensional de um composto com uma actividade líiltldtra de 111.---5, O modelo 3 compreende g® seguintes
D2 Kl, i8': U çv * 0; í -:- I—.................* prrfegni :-1,2-11 :o -v ço i •:f>· ....... Jj> 241. -l·--. .·>-·. .--- ij£: i· 2]¾¾
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Tal como se discutiu antes em relação com os modelos 1 e 2, a presente invenção também engloba processos para a identificação dos compostos desejados utilizando o modelo 3, assim como os novos compostos que coincidem com o modelo 3 . Preferencialmente, os novos compostos englobados pelas reivindicações têm os valores de 0¾ discutidos antes.
Deve entender-se que tanto a descrição geral anterior como a descrição detalhada que se segue são exemplificativas e explanatórias e destinam-se a dar uma explicação melhor da presente invenção, tal como reivindicada. Gs desenhos que se anexam são incluídos para providenciar uma melhor compreensão da presente invenção e incorporam-se para constituir uma parte desta especificação, ilustram vários enquadramentos da presente invenção e, em conjunto com a descrição servem para explicar os princípios da presente invenção. itmi v·-. -.'. I-X- -
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Figura 1. Átomo e descrição à base dãs características "ο;φοο:··ό Mi4. A descrição com base ;kí átomo mostra o scrraCcl o tri-dimensional dos átomos e ligações de M14.
Figura 2. 0 revestimento, tal como se obtém por computador por síspU; do catalisador, entre M14 e o 1 de ¥1Α~·4 reivindicado. As caracteristicas do modelo vêm sido marcadas.
Figura 3 (a - (x). As estruturas químicas dos compostos que coincidem com o modelo 1 de VLA-4.
Figura 4. 0 revestimento, tal como se tteáb pot computador por meio do catalisador, entre M2 e o modelo 2 de VLA-4 reivindicado.
Figura 5. A correspondência do modelo 3 e a região de Gln-Ile-Asp-Ser-Pro (resíduos 38-42) da estrutura de VC.&S3 (Bernstein, F., 1977, "The Protein Databank: a computer-based archival for macromoiecular structures," J. o . Biol., 112, 535-542; Brookhaven Code 1 VCA).
Figura 6. Revestimento dos compostos contendo difenilureia da base de dados cristalográfica de Cambridge (Nomes de código PPESIR, KUHWHIT, SILVGI, GIMROJ10, GIMRUP10, GIMSAW10, SALTOW, SILTUC01). (Cambridge Cristallographic Data Center, 12 Union Road, Cambridge, CB21EZ, R.U.)
Figura 7. Representação esquemática do processo de pesquisa dos requerentes para a identificação dos compostos que simulam difenilureia. Esta representação envolve a definição e a extracção dc composto DPUREA da base de dados cristalográf ica de Cambridge e definido a sua forma utilizando c programa catShape. Isto define-se em termos cie uma máscara que representa as 3 eixos principais da molécula e o seu volume. Esta rbtevoba utiliza-se para pusqgisíar outras moléculas numa base de dados de catalisadores com formas e uu 1 amos οοοοίΐ 8. Exemplos de compostos que simulam a difenilureia, extraídos de ana base de dados da <«v:Lr:ua. * contendo coberturas extraídas de ACD.
Figura 9. A sobrecamada da porção de PP p·p ''-u. 111:p y\ 'Vb ‘.. pjxon ^ estrutura de VCAM por raios X (número de resíduo 38-41) e uma versão truncada do modelo 1 de VLA-4.
Figura 10. A sobrecamada, conforme tratada em computador por meio de Catalyst, entre M2 e o modelo 1 de VLA-4.
Figura 11. A conversão do composto M5 em M6, um inibidor de VLA-4. Mostra-se a sobrecamada de M6 com o modelo 1 de VLA—4.
Figura 12. Comparação das estruturas de leucina amino-peptidase (código de Brookhaven 1BPM) e VCAM (código de Brookhaven 1VCA.) por raios X.
Figura 13. Dois inibidores potentes de VLA-4 (M13 e M17) com o modelo 3.
Figura 14. Ajustamento dos dois novos compostos ao modelo 3. Foram identificados por pesquisa numa base de dados de estruturas comercialmente disponível, utilizando o Catalyst .
Figura 15. a , 15 (b), 15 (c). Uma lista dos compostos preferidos da I&VfcRÇ&o reivindicada. far-se-á preferidos da ilustrados noa agora referência presente Lnav dosonhos aos os os em detalhe aos tο·ο salau cujos exemplos sstãu
Os requerentes descobriram modelos tri-dimensionais que consistem em caracteristicas químicas necessárias para um composto inibir a ligaçâc dos ligandos ao receptor de VLA-4. Os modelos são gerados a partir de dados sobre a actividade da estrutura e são descrições das sub-estruturas químicas ou das caracteristicas que são importantes para a actividade biológica dentro de uma classe de moléculas. As moléculas que podem apresentar algumas das caracteristicas numa orientação tri-dimensional relativa, tal como descrito pelos modelos é previsível que tenham uma actividade inibidora como se pode medir por um ensaio de ligação directa (ELD) de VLA-4 e pode por isso ter potencial terapêutico. Os modelos baseiam-se nas caracteristicas, descrevendo compostos com base nas caracteristicas químicas que têm em conta o tipo de interacção da ligação da sub-estrutura química (Greene et al., 1994, "Chemical Function queries for Three dimensional database search", J. Chem. Inf. Comp. Sei., 34, 1297-1308). (FIG. 1; por exemplo, dador da ligação de H, hidrófobo). Uma vantagem desta abordagem é que permite uma descrição mais geral dos compostos e tem em conta as possíveis interaeções com um receptor. O reconhecimento que as estruturas químicas alternativas podem apresentar as mesmas caracteristicas químicas, é central para a descoberta do fármaco. Existem exemplos da utilização da descrição a base das caracteristicas dos compostos para descrever antagonistas potentes que diferem na estrutura química mas são semelhantes nas caracteristicas químicas que estão presentes. Incluem, por exemplo, aritagonistas da huiltã que converte a angiotensina e os antagonistas de AII. (Sprague, 199 4, . v.
England Bxecutíve Park, Burlington, Mass. 01803).
Os modelos da presente dão aos qtptoiAlirtS:® rus. :éria uma ferramenta p? r ,· descobrir novos ; r. 5. i:d οοχ·«ο de VLA-4 e assim podem ser utilizados para avaiiar compostos antes da síntese quanto a sua capacidade para inibir a ligação do ligando ao receptor de VLA-4 ou para desenhar novos compostos. Os compostos a serem avaliados são «pai referidos como "compostos experimentais". Mais especificamente, os especialistas na matéria verificarão qge os modelos reivindicados podem ser utilizados em conjunto com um programa de computador, tal comc, por exemplo, catai rst , para pesquisar através de bases de dados químicas para as sub-estruturas químicas dos "compostos experimentais" que podem coincidir com parte ou com todo o modelo e utilizam a informação assim recolhida para determinar se e provável que o composto experimental tenha actividade inibidora de VLA-4. Adicionalmente, a invenção reivindicada pode dar aos técnicos uma ferramenta para comparar vários compostos experimentais não apenas com o modelo reivindicado, mas com outros compostos experimentais. Noutros enquadramentos, esses especialistas na matéria podem utilizar a invenção reivindicada em combinação com outros softwaies (por exemplo, Leapfrog "Ligand-Based Design Manual", Tripos Inc., 1699 S. Hanlei Road, St. Louis, Mo. 63144-2913) para identificar matrizes ou sub-estruturas químicas que coincidem com todo ou parte do modelo e por isso determinam a qualidade da "coincidência". "Coincidência" é utilizado aqui para indicar a correspondência entre algumas *« todas as características de um composto experimental ccsn o modelo de referência. Ainda noutros enquadramentos, a iivanbla reivindicada pode ser utilizada pelos técnicos como uma base para se encontrar, intuitivamente novos inibidores de VLA-4.
A invenção reivindicada cem per objecto -ímM VLA-4 que característica à Base do noialo tri-dimensional da pode ser utilizado para identificar novc-s inibidor 4. A figura 2 mostra o modelo i de VLA-4 reivinaicaao. Como descrito, o modelo 1 consiste num conjunto de caracteristiCas arranjadas num espaço tri-dimensional. Cada característica é uma dol'lo.iiodo: de uma propriedade de grupos funcionais em moléculas, tódldd como se Oursurs na figura 2, dá-se a relação entre as esr.rur.uras químicas e as caracteríscicas. As definições completas destas caracteristicas já dor»! pabl..iúdSâd e podem ser facilmente entendidas por especialista na matéria. Ver, por exemplo, Greene, J., Kahn, 5., Savoj, H., Sprague, P., ea Teig, S., 1994, "Ciesical
Function Queries for Three dimensional Database Search", j. Chem. Inf., and Comp. Sei., 34, 1297-1308, especialmente incorporada aqui como referência. As coordenadas cartesianas dos modelos reivindicados podem sei definidas matematicamente pelos eixos dos x, i e z e pelos valores da tolerância associados. A menos que seja indicado de outro modo, todas as coordenadas cartesianas dadas aqui são medidas em Angstroms . 1.. ííl .1; 1 0 modelo 1 reivindicado compreende caracteristicas definidas pela tolerância e as três coordenadas dimensionais x, i e z que se seguem. Especificamente, o modelo 1 compreende NEG ("N") tal como se define a seguir
1
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As coordenadas do modelo i e dos ét:l..tas i&gíMlos aqui sorvioéicadds definem a télação relativa entre up caracteristicas. Além disse, as coordenadas estão dependentes do sistema particular utilizado e os especialistas na ítitécça. a reconhecerão que, embora a rotação ou a translação destas coordenadas possa alterar o específico das coordenadas, elas vão de facto definir os modelos reivindicados. É suposto que os modelos reivindicados englobam qualquer modelo, depois da sobreposição óptima dcs modelos, compreendendo as características identificadas e tendo uma raiz quadrada média de características equivalentes inferior a cerca de 2 A. Mais preferencialmente, o modelo reivindicado engloba qualquer modelo que compreende as características identificadas e com uma raiz quadrada media de características equivalentes inferior a cerca de 1,5 1 e, o que é mais preferível, inferior a cerca de 1,0 k. 0 modelo de VLA-4 pode ser utilizado para avaliar a capacidade de um composto para inibir a ligação de VLA-4 ao seu receptor. 0 composto avaliado para a actividade inibidora, o "composto experimental" pode ser uma nova estrutura conseguida utilizando o modelo reivindicado ou, alternativamente, pode ser uma estrutura conhecida na técnica. Utilizando o modelo e os processos reivindicados e os ensinamentos da presente descrição, os especialistas na matéria podem prever que um composto experimental que "coincide" ou "condiz" com o modelo, ter? uma actividade inibidora de VLA-4.
Na prática, o modelo reivindicado pode ser utilizado numa variedade de maneiras. Por exemplo, o modelo reivindicado pode ser utilizado de acordo com os processos reivindicados para identificar novos inibidores de VLA-4. Primeiro identifica-se um composto experimental para slir a-?aliado nc que respeita a sua actividade de VLA-4. Isto poci® osr feito, por exemplo, por pesquisa nm®. base de õolos cie boisiò"3 modificando um composto existente.
Alternativamente, pode-se criar um novo composto experimental. Os especialistas na matéria podem atiliasr, per rotina, bases de dados em computador para a pesquisa e tratamento em computador e/cu modificação dos compostos.
Depois da identificação de um. composto experimental a ser avaliado quanto a actívi.dade inibidora de VLA-4, determina-se a estrutura tr.i -dimensional. ao composto experimental. Podem utilizar-se programas de computador tais como, por exemplo, o software Ciã:fsrptdi:>:r% contudo não se limita a este software. A título de exemplo, desenha-se o composto utilizando as ferramentas de desenho no Catalyst™ e as conformações tri-dimensionais podem então ser geradas utilizando, por exemplo, utilizando o processo de geração de conformações Best, com una energia ate 10 Kcal/mole, sendo c número máximo de conformações geradas de 250. O modelo é então ajustado ao composto experimental utilizando ferramentas que podem comparar as duas estruturas, tal como, por exemplo, Compare dentro do sistema de trabalho de comparação ViewHipothesis. O "ajuste" pode ser calculado automaticamente, por exemplo, por determinação se o composto pode coincidir com as características químicas no modelo. Este depende se o composto tem os grupos funcionais necessários ou desejados e também se eles podem adoptar o arranjo tri-dimensional necessário para coincidir com o modelo. 0 programa pode relatar automaticamente quais as características no modelo que são mapeadas por um composto. Um "ajuste", tal como se utiliza aqui, significa que o composto experimental de ee incluir a característica ionízávei negativa e pelo íhm três catre:? das '? caracterí st icas no modelo são coincidentes. ::: t coítpe&te experimental coincide ee se aa taedea então pode-se áeaaaedar ís te asaeu composto tem a actividade inlfe-ídera de VLA-4 necessária, fazendo um ensaio de ligação directa (ELE). Os especialistas na matéria realizam estes ensaios por rotina e podem facilmente determinar a actividade do composto experimental.
Em enquadramentos preferidos, a 1 nvrrciu '^i:n:náÍQã<m engloba os inibidores de VLA-4 com uma selectividade e uma especificidade úteis sob o ponto de vista comercial. Estes valores podem variar largamente, contudo, são facilmente determinaaos pelos especialistas na matéria, com base no aplicação desejada do inibidor. Em geral, os inibidores da presente invenção têm um valor de inferior a cerca de 100 pm num ensaio de ligação directa de VLA-4. Mais preferencialmente, o valor e inferior a cerca de 50 pm, mais preferencialmente inferior a cerca de 1 um. Em enquadramentos ainda mais preferidos, os inibidores de VLA-4 trfe um Cl50 inferior a cerca de 500 nM, inferior a cerca de 100 nM e, mais preferencialmente, inferior a cerca de 50 nM. O s requerentes reivindicam processos e compostos que permitem aos especialistas na matéria prever e obter os inibidores cie VLA-4 que têm actividades mais desejáveis do que o s disponíveis na técnica.
Os requerentes geraram o modelo de VLA-4 rei vindicado como se segue. Seleccionou-se um conjunto de treino consistindo em Ml6-01, 814., M18, M19 (FIGS. 3p, q, r e s respectivamente) como representativo das diferentes famílias de inibidores de VLA-4 activos e conhecidos. Converteu-se o conjunto de treino em modelos com conformações riUfiplP-S com 0 Ctv.alyvf3.i (Catalyst TuCorial Manual, MSI Inc., 16 Neaw Esgitnd Executive Park, BúrLingtcuL Mass. 01803) utilizando o processo de geração de cótfoúiaçocs Best com a energia fixada eu 10 Kcal/molss e um máximo de fixado em 250.
Utilizaram-se estas como alimentação do programa de gorigiit·:; do modelo program HIPHOP™ (HIPHOP Manual, MSI Inc., New " .. j Executive Park, Burlington, mhss_ 01303) dcAdodraiú
implementado no Cau ;.i yW
Cs requerentes estabeleceram o modo comum das características utilizando os argumentos per defeito para todos os parâmetros, excepto os que se Todos os compostos foram citados como o principal colocando a coluna principal para 2 para cada. & caracteristica MaxOmit foi fixada em 0. C parâmetro de espaçamento foi de 2 5C picómetros, os parâmetros Max e min foram fixados para 9 e o número de modelos de retorno foi fixado em 10. Os requerentes determinaram que o modelo 1 era representativo de um inibider de VLA-4.
Para validar melhor os processos e o modelo reivindicados, os requerentes determinaram se os inibidores de VLA-4 conhecidos se ajustavam ao modelo reivindicado. Utilizou-se a cristalografia das proteínas por raios X, uma ferramenta poderosa e normalmente utilizada que dá uma percepção estrutural da conformação biológica das macromoléculas, para determinar a estrutura cristalográfica da molécula 1 de adesão da célula vascular (MACV; Brookhaven Código 1 vea). Trata-se de um ligando fisiológico comhecicio do receptor de VLA-4, que contem a sequência Ile-Asp-Ser. A 3€PuêA0Ía Ile-Asp-Ser é homóloga da sequência Leu-Asp-Vai cie CSl em que se basearam os peptidomiméticos utilizados rio modelo reivindicado. Os péptidos a base da região Leu-Asp-Val mostraram inibir a interaeção VLA-4-MACV. (Wang et al * , LPAÇiq Assim, os requerentes puseram a hipótese de que s® antagonistas de VLA-4, quando se ligam a VLA-4, podei; simular 3 C.V cg; da VépiâO lloHPip—Sei da OMriAAAO. dl PACV, 0 revestimento entre o modelo e a porção de Ile-Asp-Ser de MACV está indicado na figura 2. Como se pode ver na íigurç 2, o lie "mapeia" a característica hidrofóbica HID3 e o grupo sgsthçgil.o du Asp a togai.ivd ionizável NEG. Adicionalmente, o carbonilo do resíduo lie coincide ccís a característica dê receptor da ligação de hidrogénio. Assim, os requerentes foram capazes de confirmar o seu modelo reivindicaao pelo mapeamenio do epitopo da licpgjiò de um ligando conhecido de VLA-4 ao modelo. ii) Modelo 2 0 modelo 2 reivindicado, descrito na figura 4, compreende as características definidas pelas tolerâncias e três coordenadas dimensionais. Especificamente, o modelo 2 compreende a característica NEG ("N") e pelo menos quatro outras características seleccionadas no grupo remanescente de oito características.
Descrição do modelo 2
Cs.iu; uuuu.rl.; | §;<: A !r - g I Tolerância  ....... r uí·; ft ts .............................. ... :··*:· ·«' <·; v ;ir n· T η s
·$ν'.·> ····;· f '/····. -·ν· ;,wt- ........ ·:·: · - · <·-Λ * :,ν Glh 1--1.: μ, 431 2,131 -1:,443 1,-5 1 í 1,0 35 •·3,-113 ΐΐ!__________________________J : S '1- · :> •ϊ ( «: Λ ·ϊ: “Zi-m * V "> ·Γ ™ •3 - χ : ν, ..,· :.ν : It r -4,17 " 1.»33 .·.·. ·'»· ·.··;-·: ί·'. ·: ·>. : 1 ϋ. 3 * .....Ί (- i·' v v i' : ; ·;· .1"':' ·;·ί <1- ( ‘-.Ν ·ύ- ·ύ-: · '> ίί ί .......................................j }l jllil - : TtíV L::· ;;· (. V.·. -.V .·.· 0. ,·.·.· .·. . .·:·. ,5" ·.-:· ·.·.· .·:·.· V J : 5 L. -1 Γ; »2,333 _ ί ί J
rtss%%s%%s\%^w.%v.,.v.w.v.v.,.y.·.·. ΛμΧ*Α
.mwwv.w.swsv.v.v.v.v 3 modelo 2 gerou-se como se segue. Seleccionou-se um nò:T;drifm de consistindo em M21, M26, M23, M22, e M24 e utilizou-se para construir o modelo 2. 0 conjunto de treino foi convertido em noados com várias conformações com CâtâXysí·*^ 2.3.1 (Catalyst Tutorial Manual, Release 2.3, MSI Inc., 16 New England Executive Park, Burlington, Mass. 01803) utilizando o processo de geração de conformações Best, com uma energia até 15 Kcal/molss, sendo o número máximo de conformações geradas de 255. Utilizaram—se os modelos para alimentar o programa de geração de hipóteses (Catalyst Tutorial Manual, Release 2.3, MSI Inc., 16 New England Executive Park, Burlington, Mass. 01803) como implementado em Catalyst™ 2.3.1. A geração de hipóteses e realizada com o modo das caracteristicas comuns fixado, utilizando os argumentos por defeito para todos os parâmetros, excepto o seguinte. Todos os compostos foram citados como o principal colocando a coluna principal para 2 para cada. M21 não conseguiu perder qualquer uma das caracteristicas, M20 conseguiu perder até auas caracteristicas e todos os outros compostos conseguiram perder até a uma caracteristica de qualquer una das hipóteses geradas fixando as colunas de MaxOmitFeatures em 0,2 e 1, respectivamente. O parâmetro de espaçamento foi de 2 50 picómetros, os parâmetros Max e min foram fixados para 9 e * número de hipóteses de retorno fci fixado em 20. dd requerentes criaram 12 modelos de nov* οοι r; v·; · sd ousa das quais a quarta pontuação elevada foi determinada ccmo a que melhor correlaciona os dadcs de actividade de estrutura observada. 0 modelo 3 reivindicado pelss requerentes baseia-se na descoberta de que certos inibidores de VLA-4 podem estar envolvidos na coordenação com um metal ncs iigandos de VLA— 4. Assim, os requerentes criaram a hipótese de que as estruturas que podem coordenar com c metal podem ser úteis para substituir a estrutura dos inibidores conhecidos de VLA-4. O termo "estrutura" é utilizado aqui para descrever uma porção da estrutura química dos inibidores de VLA-4 relacionados com a porção de Leu-Asp-Val dos inibidores conhecidos de VLA—4. Os requerentes verificaram que a estrutura nos inibidores conhecidos podem ser substituídas por sub-estruturas químicas novas ou diferentes, criando assim novos inibidores de VLA—4.
Os requerentes basearam o modelo 3 reivindicado em MACV, um ligando de VLA-4 conhecido, que foi utilizado para pesquisar estruturas que podem coordenar com metais. Os elementos do modelo 3, definido a seguir, correspondem a tipos de átomos espe' cif icos, em que os modelos 1 e 2 se referem a características química®. 3 modelo 3 compreende as seguintes características:
Os requerentes Geraram o modelo 3 definindo primeiro as partes chave de MACV, um ligando de VLA-4 conhecido, que interage com metais. Identificou-se a estrutura do grupo carbonilo do resíduo Gln38 e a do grupo carboxilo de Asp40. Os requerentes extraíram as coordenadas tri-dimensionais dos átomos incluídos nas duas partes da estrutura da MACV (Brookhaven Códigoe 1VCA); e depois transferiram as duas partes para um modelo pesquisável utilizando o programa Catalyst.
δ, PROCESSOS UTILIZANDO OS MODELOS REIVINDICADOS O modelo da presente Invenção dá aos especialistas na matéria uma ferramenta para descobrir novos inibidores de VLA-4 e assim, pode ser utilizado para avaliar compostos actes da síntese como avaliar a sua capacidade para inibir a ligação do ligando ac receptor de VLA-l ou para desenhar novos compostos. Os compostos a serem avaliados pji&nts è actividade itiMdtiib ae VLA-4 são aqui referidos tvtvo experimentais". de
Os modelos de VLA-4 podem ser utilizados para avaliar >s .na Cdtposrm para inibir VLA-4. 0 ooepvo V - composto avaliado quanto à capacidade inibidora, o experimental" pode ser rira estrutura nova desenhada utilizando o modelo reivindicado ou, alternativamente, pode aar usos íaotftihpõ conhecida da técnica. Utilizando os modelos e os processos reivindicados e os presentes ensinamentos, os especialistas na matéria podem prever que um composto experimental que "coincide" ou "se ajusta" aos modelos, terá actividade inibidora de VLA-4.
Na prática, os modelos reivindicados podem ser utilizados de ama variedade de formas. Por exemplo, os modelos reivindicados podem ser utilizados de acordo com os processos reivindicados para identificar novos inibidores de VLA-4. Primeiro identifica-se um composto experimental para ser avaliado no que respeita a sua actividade de VLA-4. Isto pode ser feito, por exemplo, por pesquisa numa base de dados de quimica ou modificando um composto existente.
Alternativamente, pode-se criar um novo composto experimental. Os especialistas na matéria podem utilizar, por rotina, bases de dados em computador para a pesquisa e tratamento em computador e/ou modificação dos compostos e construção de compostos de Novo (por exemplo, LeapFrog "Ligand-Based Design Manual", Tripos Inc., 1699 S. Hanlei Road, St. Louis, Mo. 63144-2913).
Depois da identificação de um composto experimental a ser avaliado quanto à actividade inibiaora de VLA-4, determina-se a estrutura tri-dimensional do composto experimental. Podem utilizar-se programas de computador taÀw como, por exemplo, o software Gstslysvf*, oóhtuíio o rih limita a este software. A titulo de exemplo, desenha-se o composto utilizando as ferramentas de desenho no e as conformações tri-dímensíonaís podem então ser qp-r.atl» S utilizando, por oxetplo, utilizando c processo de geração d e conformações Best, com una energia ate 10 Kcai/mole, sendo o número máximo de geradas de 2 50. 0 roapostd experimental é então ajustado aos modelos utilizando as ferramentas que permitem comparar as duas tstráfcJTas, tal como, por exemplo, Compare dentro da estrutura de trabalho de O "ajuste" pode ser calculado automaticamente, por exemplo, pela determinação se o composto pode coincidir com as caracteristicas químicas nos mcdelos. Isto depende se o composto tem os grupos funcionais necessários ou desejados e também se eles podem adoptar o necessário arranjo em três dimensões para corresponder ao modelo. O programa pode relatar automaticamente quais as caracteristicas nos modelos que coincidem com as do composto.
Se o composto experimental coincide ou corresponde a qualquer um dos modelos, então pode-se determinar experimentalmente se o composto tem a desejada actividade inibidora de VLA-4, realizando um ensaio de ligação directa (ELD) . Os especialistas na matéria realizam estes ensaios por rotina e podem facilmente determinar a actividade do composto experimental.
Em enquadramentos preferidos, a invenção reivindicaaa engloba processos de identificação dos inibidores de VLA—4 com uma selectividade e potência comercialmente úteis. Estes valores podem variar amplamente, contudo, são facilmente determinados pelos especialistas na matéria com base ric uplioaçâé desejada do inibidor. Em geral, os inibidores d a oresente invenção têm um 'usitr de 0¾¾ laiur x·:·:: a cu ·-ou cie 10Q pm num ELD de VLA-4. Mais preferencialmente, os reivindicados podem ser ot:ili::csdoò para labbtifibàr com um Clu cujo valor é inferior a cerca sc 50 μη, ^á::SòS preferencialmente inferior a cerca de 1 pm. Em enquadramentes ©.indá mais preferidos, os inibidores de ViA-l têm um CI.-b inferior a cerca de 500 rM* inferiores a cerca de 100 eM e, mais preferencialmente, inferior a cerca de 50 nM. Os processos e os compostos dos requerentes permitem acs especialistas na matéria prever e obter inibidores de VLA-4 que têm actividades mais desejáveis dos que as disponíveis na uécnica.
Um processo para descobrir as substituições de difenilureia nos inibidores de VLA-4 em questão
Uma série de inibidores de VLA-4 previamente referenciados, isto é, USSN 08/376.372, compreende umo "cobertura" de difenilureia e uma "estrutura" como se discutiu antes. A "cobertura" é utiliza-da aqui para descrever uma parte da estrutura química dos inibidores de VLA-4; geralmente, a cobertura de inibidores conhecidos pode ser substituída por sub-estruturas químicas novas ou diferentes e por isso pode criar novos inibidores de VLA-4. O termo cobertura e utilizado aqui para descrever as substituições da cobertura do terminal N, isto e, 2'-tolilureidofenilacetilo (Ml; figura 3a) com outras estruturas químicas.
Os requerentes descobriram processos de identificação que simulam a cobertura de difenilureia dos inibidores d e VLA-4 conheciaos, que podem ser utilizados para identificar novos inibidores de VLA-4. Os processos reivindicados providenciam aos especialistas na matéria uma f errcrmci.'. f ©ficas e. cs 11 ia para identificar estruturas alternativas cia cobertura, isto é, outras diferentes dos análogos de ilfaau.Xc da (iilliccilciéia e, por isso, podem ser úteis para © identificação de novos ialb;cicac:su 0 programa catShape (Catalyst 3.1 Installation Guídes and Release Notes, San Diego, Simulations inc., 1996) é capaz de comparar as formas e os volumes de compostos uns com os outros. Os requerentes utilizando os processos reivindicados, este programa para identificar compostos que são semelhantes a difenilureia (isto é, a "cobertura" em certos inibidores conhecidos de VLA-4) e que são apropriadcs para a química combinatória. A estrutura em cristal da difenilureia avaliada por raios X (nome de código DPUREA) foi extraída da base de dados cristalográfica de Cambridge (versão de Outubro de 1991; Cambridge Cristallographic Drus. Center, 12 Union Road, Cambridge CB21EZ, R.U.). Há outros compostos contendo difenilureia com estruturas muito semelhantes (figura 6) na base de dados (Código: PPESIR, KUHWHIT, SILVOI, GIMROJIO, GIMRUP10, GIMSAW10, SALTOW, SILTUC01). Depois de converter o formato do ficheiro da base de dados de Cambridge para o formato MDL SD (MDL Information Sistems, 14600 Catalina Street, San Leandro, Calif. 94577), a DPUREA é então utilizada como alimentação para o programa catShape. Este composto é utilizado para pesquisar compostos de formas e volumes semelhantes (figura 7) numa base de dados de moléculas (por exemplo, Available Chemical Directory; MDL Information Systems, 14600 Catalina Street, San Leandro,
Cali 94577) . Estas bases de dados de químicos convertem-se converterri-se na bases de dados Catalyst por meio da leiturra delas no Cataiyst 3.1 e construindo modelos conformacionais r cada composto utilizando o processo fe geração de conformações Fast com a energia fixada em 10 kcal/mole, o :;f :η·. máximo de r··:·--001 £ a·.:** de 100 e c u d>·-· r c a’ de o volume conformações fixado em 253. O processo catShape envolve o uálculo da dimensão aos três principais eixos ortogonais d e cada molécula na base de dados, em conjunto o volume dt composto e comparando cada um destes com c da dif enilureia. Os parâmetros são estabelecidos para as características por defeito, tal como descrito na pagina RN-10 do Guia do Instalação do Cataiyst 3.1 e nas Motas da Versão (Molecular Simulations Inc., 1996, 9685 Scranton Road, San Diego). 3 s requerentes utilizaram as tolerâncias de 20 s em relação aos iu r i r pt. 1 u durante o processo de pesquisa.
Assim, em certos enquadramentos, a invençãc reivindicaaa englcba processos para a identificação de compostos similares à difeniiureia, especificamente, processos de identificação de produtos miméticos não relacionados. Os processos da presente invenção englobam assim processos de identificação de inibidcres de VLA-4 como que uma sub-estruutra que simula a difenilureia.
Tal como se discutiu antes, os processos da presente invenção envolvem uma primeira etapa de selecção de um composto experimental a ser avaliado para a actividade inibidora de VLA-4 e a determinação se o referido composto experimental contém uma sub-estrutura química com forma e volume semelhante a difenilureia, tal como está definido n a técnica (isto é, catShape ou outros programas) . Em certos enquadramentos, o processo envolve, em vez de uma determinação se uma sub-estrutura em três dittnitõêsi cio referido composto experimental corresponde as características 2, 3, 5 e 6 no modelo 1 de VLA-4. Obtêm-se então atum estrutura a três Siíáttsèsç de todo o composto experimental, .ptx ou através do ?empetador, gte e então uapsuuit som Neg ao modelo I de VLA-4 e com a característioa 1. Se o csffp-csto experimental tem uma sui-tt3utuzv. que contém um átomo dentro de cerca de 0,5 a cerca de 3 A, mmi,-» preferencialmente cerca de 1 a cerca ae 2 h e, ma is cerca de 2 Ã ae qualquer omv dai caracteristicas 2, 3, 5 ou 6, e então prevê-se se o composto experimental tem actividade iníbidora de VLA-4. Os compostos experimentais que contem um simulacro de ureia (figura 8) podem então ser ensaiados wtilizmê® \m. ELD, fâl como se discutiu antes.
Utilizando cs modelos a três dimensões r&iviíi.áioãdo®* c s especialistas na matéria podem identificar tanto as entidades químicas novas que se ajustam ao modelo como a actividade iníbidora de VLA-4, assim como identificar compostos conhecidos com a actividade desejada que não eram antes conhecidos como sendo inibidores de VLA-4. Os exemplos que se seguem ilustram ainda vários enquadramentos da invenção reivindicada e permitem ainda aos especialistas na matéria praticar a presente invenção. C. Novos inibidores de VLA-4 (i) Inibidores que se ajustam ao modelo 1 A invenção reivindicada, em certos enquadramentos alargados, engloba novos compostos que têm actividade iníbidora de VLA-4. Os compostos reivindicados ajustam-se aos modelos reivindicados e têm uma actividade iníbidora surpreendentemente boa e podem assim ser utilizados, por exemplo, nos preparações farmacêuticas para o tratamento de aoenças e condições que envolvem a via de VLA-4. (d.ϋ.invnilo os modelos dos e os processos descritos nas secções anteriores, os requerentes descobriram novos inibidores de VLA-4 que se ajustam aos modelos. "for exemplo, os enquadramentos preferidos englobam çi-jrspttpfvb inibidores de VLA-4 representados por G3-I: R: g q
' '"·.····'' ''tT " RlílH ! iSl R;:
GB-I 0 símbolo A selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo, acilo alifático eventualmente substituído com grupos N-atq-oilc- ou N-arílamido; aroílo; heterocicloílo; alquilo- ou arilsulfonilo; aralquilcarbonilo eventualmente substituído com arilo; heterocicloalquilcarbonilo; alcoxicarbonilo; aralquiloxicarbonilo; cicloalquilcarbonilo eventualmente fundido com arilo; heterocicloalcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; arilamino-carbonilo e aralquilamino-carbonilo, eventualmente substituído com heteroeiclilsulf c-nilo; heterociclilalquilsulfonilo; aralcoxicarbonilo; aril-oxicarbonilo; cicloalquiloxicarbonilo; heterocicliloxicarbo-nilo; heterociclilalquoxicarbonilo; mono- ou di-alquilamino-carbonilo eventualmente substituído com arilo; (alquil ) -(aralquil)aminocarbonilo; mono- ou di-aralquilaminocarbonilo; mono- ou di-arilaminocarbonilu; (aril) (alquil) aminocarbonilo; mono- ou di-cicloalquilaminocarbonilo; heterociclilamino-carbonilc; heterociclilalquilaminocarbonilo; (alquil)(hetero-ciclil) aminocarbonilo; (alquil) (heterociclilalqzil) aminocarbonilo; (aralquil) (heterociclil) aminocarbonilo; ' ,13- (heterociclilalquil)aminocarbonilo; alcenoílo eventualmente vjtatv:. com arilo; eventualmente substituído com arilo; alcinoilo eventualmente cucar. ; t ·. ·::· ··'' ·: ·>·· ··· ·· ·> ;···:ό:·ύ r. v: ..·:»·:···. .· arilo; cicioalcenilcarbonilo; cicloalcenilsulfonilo; cicloal- ' úla.? : -: o; o a.. q,.. 3.11 u: r 3 a v 3;; · v 13. ··,·arri 3.aaaoll bíariiosulfonilo; alcoxisulf onil; aralqucxisulfonil; alaull·'' aminosulfonil; arilooxisulfoníl; ariloamino-sulfonilo; alacnoílo substituído por N-arilureia; alquilsulfonilo substituído por N-arilureia; carbonilo susbtituído por cicio- alcenilo; sultou: /: - li .··:«;· ·« ·:··. ·· · <. ·>· · " " %·!· sv Ί,· ΡΟΓ íttni 1 .ov alcenoxicarbonilo eventualmente substituído com arilo; alcenoxísulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcinoxicarbonilo eventualmente substituído com arilo; alquinoxisulfonílo eventualmente substituído com CÃ X. -í. —L· ζϋ1 ψ aicenil- ou alcinil-aminocarbonilo eventualmente substituído com arilo; alcenil- ou alcuinil-aminosuifonilo eventualmente substituído com arilo; alcanoílo substituído por acilamino; alquilsulfonilo substituído por acilamino; alcanoílo substituído por aminocarbonilo; alcanoílo substituído por carbamoílo ; alquilsulfonilo substituído por caròamoílo; heterociclilalcanoílo ; heterociclilaminosulfonilo; aralcoílo substituído por carboxialquilo; aralquilsulfonilo substituído por carboxialquilo; aroílo fundido com oxocarbociclilo; arilosulfonilo fundido com oxocarbociclilo; heterociclilalcanoílo; Ν',N'-alquilo, arilo-hidrazino-carbonilo; alcanoílo substituído por ariloxi e heterocicli 1-alquilsulfonilo; alcenilo, alcinilol, cicloalquilo, ciclo-alquilo fundido com arilo, cicloalceniio, arilo, alquilo substituído com arilo ("aralquilo"), alcenilo or alcinilol substituído por arilo, alquilo substituiao por cicloalquilo, cicloaiquilo substituído por cicloalceniio, biarílo, alcoxi, alcenoxi, alcinoxi, alcoxi substituído om. arilo ("aralcoxi") s aicenoxi or alcinoxi substituído com Ptiio., alquilamino, alceniloamino ou alcinílolamino, sloditílabiloutÍ substituído com arilo, alceniloamino substituído com arilo Ow íiieiííllvldiíino,· si:lXskí, uinó, ô Iqat lo ttbdt:if«11$ ο ρο,ΐ s...aiquílureia, alquilo substituído por d ·· o r 1 í:: í o r t alquilo restituído por alquilcarbonilamino, -1 ço ío õúbtiiòuido por aminocarbonilo, heterociclílo, alquilo substituído heterociclilo, amino substituído com loisooc 1 urulqm. X-o substituído por carboxiaiquilo, arilo fundido com oxocarbociclilo e heterocielilalquilo;
Quando o símbolo I" representa um átomo de Η, N = 2-4; ou quando η = I, apenas os símbolos R3 ou R;: representam átomos de H; os símbolos R'" ou íí independentemente, grupos seleccionados no grupo que consiste em átomos ae H, grupos alquilo, arilo, aralquilo; alquilo eventualmente substituídos com grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, heterocicloe, alcenilo alcinilo, alcoxil, Ridroxilo, átomos de halogéneo, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amina, alquilosulfona, a alquilosulfóxido; R2 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H, grupos alquilo: alquilo eventualmente substituído com amina, cicloalquilo, alquilosulfona, e alquilosulfóxido
Pb selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H, grupos alquilo, e alquilo eventualmente substituídos com aralcoxi, hidroxi; X selecciona-se no grupo que consiste em grupos -CH2-, átomos de S, 0, grupos de fórmula geral NR4, NCOR7, e iíiOíIRb m representa 3 ou 4; q e r representam, independentemente I ou 2; ·>· · ·· ; ·’··: :, ·:· .··: x·:·· · v’*·:· ·-; »« *.*. > c vi< »xi :λ.·..·.· * R1 e R"; podem ser considerados em conjunto para íc e R4 pedem ser considerados em conjunto para formar grupos de fórmula geral - lÍXGnfl í ;:rvf ru - ; mX í ; R3 e “ ;____m sei considerados em conjunto para formar grupos
de fórmula geral - íCE¥S R5 selecciona-se no grupo que consiste em átomos de H, hidroxi, alquilo, NfR, NRSClR'* e NECQsR'; R' selecciona-se no grupo que consiste em grupos alquilo; arilo; araiquilo; e alquilo eventualmente substituídos com cicloalquilo, cicloalcenilc, heterociclo, alcenilo, alcinilo, alcoxilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, e carboxamida;
Os compostos mais preferidos são os compostos M101-M112, M116, Ml 17, M124, M125, M127-M129, M139, M140, M141-M150 nas FIGS. 15-1-15-50.
Noutros enquadramentos, os compostos preferidos são representados por GB-2: í<5« V > a
iCK^C&gH _JLJ 1 * i / GB-2 o mesmo significado definido para GB-1; Q representa grupos -CH2-, -Ch-CH- Z selecciona-se entre os grupos: -C0-, átomos de O, S, -S02-, grupos de fórmula geral RiRi dCvt'; dSíidl, iilSriço e -CONR' d*1 selecciona-se entre os grupos H, alquilo, λ r ; ; aralquilo: alquilo eventualmente substituído com cicloalquilo, ciclcalcenilo, heterociclo, alcenilo, alC-inllo* alcoxílo, hidroxilo, átomos de halogéneo, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amina, alquilsulfona, ou alquilsulfóxido; selecciona-se entre os grupos H, hidroxi, alquilo, Mi:;;.., Idildji', e NHCOR7; d/ selecciona-se entre os grupos alquilo, arilo, aralquilo; alquiio eventualmente substituído com cicloalquilo, cicloalceniio, heterocicle, alcenilo, alcinílo, alcoxilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, aralccxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonil, ou carboxamida; X selecciona-se entre os grupos -CH2-, átomos de S, 0, NR4, NCOR7, e liSOí-lv í q e r seleccionam-se, independentemente, entre 1 e 2 .
Os compostos mais preferidos estão nas PIG. 15, assim como os compostos mais preferidos sã9 os compostos allB* M118-M123, M126, nas FIG. 15. 0« novot ihibiitiwd do VLA-4 reivindicados pelos ajustam-se à característica "Neg" 'ãé modelo i o ds 3-7 das características 1-7. Os compostos da presente invenção têm, preferencialmente, uma actividade inibidora no intervalo de cerca de 100 uM até cerca de 0,5 nM, preferencialmente Inferior a cerca de 50 m , mais preferencialmente inferior a cerca de 53C nM e, mais preferencialmente, inferior a cerca de 50 nM.
Os inibidores preferenciais coincidem em peio menos I das caracteristicas 1-7 do modelo 1 e têm um valor de CI50 inferior a cerca de 50 nM. Os inibidores mais preferenciais ajustam-se a pelo menos 5 das caracteristicas 1-7. ii) Inibidores que se ajustam ao modelo 2
Noutros enquadramentos os inibidores de VLA-4 ajustam-se a característica "Neg" do modelo 2 e pelo menos quatro outras caracteristicas seleccionadas entre as caracteristicas 1-8 do modelo 2. Mais preferencialmente, os inibidores ajustam-se a pelo menos 6 caracteristicas e, mais preferencialmente, pelo menos 7 caracteristicas, para além de "Neg".
Nos enquadramentos mais preferidos, os inibidores reivindicados que coincidem com "Neg" e de 4 a 8 das caracteristicas 1-8 do modelo 2, com um valor de (1¾¾ de cerca de 10 μιη até cerca de 0,5 nM. Os compostos da presente invenção têm, preferencialmente, uma actividade inibidora no intervalo de cerca de 100 μΜ até cerca de 0,5 nM, preferencialmente inferior a cera de 50 pm, mais preferencialmente inferior â cerca de 500 tôl e, a pqrpp preferencial, inferior a cerca de 50 nM.
Os inibidores mais preferenciais coincidem com polo 5 das caracteristicas ia modelo 2 e ffe um valor de irp: inferior a cerca de 50 nM. iii) Inibidores que se ajustam ao modelo 3
Ainda noutros ^o::;, os compreendem uma estrutura que se ajusta ao modelo 3. Os requerentes verificaram que os compreendem essas estruturas que têm excelente actividade inibidora variando de cerca de 5G3 gm até cerca de 0,5 nM. Os compostos da presente invenção têm uma actividade inibidora preferencialmente no intervalo de cerca de 100 μΜ até cerca de 0,.¾ ritp preferenciaimente inferior a cerca de 50 pm, ma is preferencialmente inferior a cerca de 500 nM e o que é mis: preferencial inferior a cerca de 50 nM.
Os especialistas na matéria reconhecerão que os inibidores da presente invenção podem ajustar-se a mais do que um dos modelos reivinaicados.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Ajustamento dos modelos reivindicados a estrutura experimental de um ligando de VLA-4 conhecido
Para melhor validar os processos reivindicados e o modelo, os requerentes determinaram se os inibidores de VLA—4 conhêcidos adaptam-se ao modelo 1 reivindicado. A cristalografia da proteína, avaliada por raios X é ajca ferramenta experimentai poderosa e vulgarmente utilizada para dar ama informação experimental sobre a conformação biológi ca da» c fti utillrado para tthrsctMtar e estrutura cristaiográfíca da molécula de adesão aas células 1 1; itctrhsrer Sòdiso Ivea) frct#-» ds· ligando fisiológico conhecido do receptor de VLA-4, que contém a seauêncía A sequência homóloga da sequência de CS1 em que ta jk&íMi* c':>r peptidomiméticos utilizados no modelo reivindicado. Os péptidos à base de da região Leu-Asp-Val têm mostrado inibir a interacção VLA-4 - MACV. Assim, os requerentes puseram a η.; de que os antãgonistas dê VLA-4, quando se ligam a VLA-4 podem simular a estrutura da região Ile-Asp-Ser. Da estrutura de MACV. A camada entre o modelo e a porção de ile-Asp-Ser de MACV está indicada na figura 9. Como se pode ver na figura 9, a Ile "ajusta-se" à caracteristica hidrofóbica HID3 e o grupo carboxilo da Asp "coincide co o a caracteristica NEG negativa, ionizável. Adicionalmente, o grupo carbonilo do resíduo de Ile coincide com a caracteristica de recepeor da ligação do hidrogénio RLH (note-se que RLH descreve a caracteristica RLH-1 e a RLH-2). Assim, Os requerentes foram capazes de confirmar o seu modelo reivindicado por meio da coincidência do epitopo de um ligando conhecido de VLA-4 com c modelo 1.
Exemplo 2: Como é que os modelos se ajustam a diferentes matrizes químicas
Para validar melhor o modelo 1 reivindicado, o s requerentes investigaram a sua capacidade para fazer coincidir inibidores de VLA-4 conhecidos que não foram utilizados na construção do modelo e não foram sintetizados com qualquer conhecimento do modelo. Determinou-se a capacidade do modelo 1 para mapear M2, M3 e M2 (figura 3b, c e d respectivamente] . As utu.rt o destas três moléculas são estruturalmente bastante diferentes, contudo cada uma delas coincide com c modelo 1 reivindicado. Assim, o» requerentes foram capazes de confirmar que c modelo 1 reivindicado pode, de facto, ser rlllxLids para identificar inibidores de ¢8 :8:8- identificar matrizes íçoipxcas alternativas (figura 10; ver o processo 1c para a definição de ajustamento).
Exemplo 3: Substituição da ;::vrpãc de -Leu-Asp-Val- d.a inibidores de VLA-4 conhecidos .por outras estruturas
Os requerentes utilizaram os modelos e os processos reivindicados para desenhar estruturas altercativas para substituir a porção de LDV de inibidores de VLA-4 conhecidos. Tal exemplo é ilustrado por M6 que coincide com os modelos. Determinou-se que este novo composto era um inibidor de VLA-4 potente num ensaio de ligação directa com um cio de 800 rM*
Exemplo 4: Substituição da porção de difenilureia por inibidores de VLA-4 conhecidos
Os requerentes utilizaram o modelo 1 reivindicado para identificar produtos que parecem a porção de difenilureia de inibidores de VLA-4 conhecidos. 0 modelo reivindicado tem duas características hidrofóbicas (HID2 e HID5), que coincidem com os dois grupos fenilo da difenilureia. Com base no modelo reivindicado, soube-se que estas caracteristicas e as HYD4 e DLH se situavam num piano. A analise das estruturas por raios X da difenilureia mostra que elas adoptam um arranjo num plano entre os dois ariéis de fenilo (figura 6) . Para melhor suportar a validade do modelo reivindicado, obtiveram-se dados que mostram que a úUbttlfi^içLb ao grupo fenilo per um grupo ciclo-hexiio não plano (M7; figura 3 c?) dfÕV figura Oh): diimi.VLi a ligação :L17 CCLg, 10 , M8 CI;u :V,:,Í nM) , corifIr-Aoçào assim a ivpõrfImcis da existência nu® vlunvu
AdicionaIment e, os requerentes demonstraram cpVd mais pequenas enfraquecem os lígantes. Assim, pov exemplo, (FIG. 3i) tem uma Cl ao do 2 μΜ, enquanto oMePUPÂ-Leu-Asp-Val-Pro (FIG. 3j) tem uma ulv,;; do 8 confirmando que a difenilureia esta a ocupar ta® cavidade os; que o comprimento e a formo da s»léctia levam o í;s lluavio' com elevada afinidade.
Os requerentes pesquisaram moléculas com formas e volumes semelhantes ao modelo da difenilureia (figúrs 7) utilizando o programa catShape (Catalyst 3.1 Installation Guides and Release Notes, San Diego, Molecular Inc., 1996). A FIG. 8 mostra exemplos de pesquisas.
Sintetizou-se Mil (figura 3k) e M12 (figura 31), sendo a difenilureia substituída por a subs-estrutura resultante da pesquisa. Mil e M12 tem uma CAu; ae 34 nM e 383 nM respectivamente. Assim, a invenção reivindicada providencia alternativas de coberturas que prevêem inibidores potentes de VLA-4.
Exemplo 5: Substituição da porção de Leu-Asp-Val de antagonistas conhecidos com estruturas que podem coordenar com um metal A invenção reivindicada mostra que os inibidores de VLA-4 estão muitas vezes envolvidos na coordenação com um metal no receptor de A - . Por isso, de acordo com o modelo 3 reivindicado, as estruturas que se podem coordenar com o metal podem ser úteis para substituir a porção de Leu-Asp-Val aos antagonistas de VLA-4. A evidência da coordenação <âo metal dos antagonistas de VLA-4 inclui os dados estruturais e em L) Todos os ingredientes requerem íVíf· para a ligoqid £SO iiáaftdt (Springer, T A, Nature, 346, 425-433). Isto, conjunto com a presença dos resíduos de Asp nas regiões ligação do receptor de VLA-4 conhecidas da fibronectina (Leu-e MACV (lie-Asp-Ser} 9 sugeriram que o ligando coordena com um metal. ii) Os requerentes verificaram que a geometria do rocopicu: da iiçação do hiarogenio (RLH) e a caracteristica NEG no modelo dos requerentes é consistente com a geometria dos grupos carboxilo e dos receptores aa ligação ao hidrogénio nas moléculas que coordenam com metais. Por exemplo, na figura 12, mostra-se o sitio de ligação de Idçh* da leucina aminopeptidase. Neste sitio, o oxigénio do grupo carbonilo do resíduo i e a cadeia lateral do carboxiio do resíduo i + 2 estão coordenados com o Esta geometria do grupo carbonilo e do grupo carboxilo é muito semelhante a geometria do grupo carbonilo de Leu do resíduo i e o carboxilo de Asp em i + 2 em M2 {figura 3b) quando ajustado ao modelo 1. Além disso, a estrutura em cristal da porção de Ile-Asp-Ser de MACV, um ligando conhecido para VLA-4, mostra que a geometria do oxigénio do grupo carbonilo de Ile na posição i e do grupo carboxilo da Asp em i + 2 são semelhantes a geometria das proteínas de ligação de metal conhecidas (ver figura 12) e também ό do modelo i.
Os requerentes pesquisaram estruturas que podem coordenar com um metal, utilizando o modelo 3. Na figura i3 mostra—se como M13 (figura 3m) e Ml4 (figura 3n) se alootoio ao ocos lo 3. Os requerentes também pesquisaram bases de dados de química para outras moléculas que se ajustam ao moo elo j. s. figura 14 mostra dois compostos que contêm estruturas quo estão comercialmente disponíveis e que se ajustam mooelo o da presente UOVO ;íh ocdlf iCírcooi viMoatoo presente invenção oogls.vloo invonoio desde quo estejam dentro do âmbito das reivindicações anexas e dos seus
Lisboa, 26 de Julho de 2007

Claims (21)

1. Processo para a Idediiíiosiçfe um composto químico com um valor ae CI50 inferior a cerca de 100 μΜ num ensaio de ligação directa de VLA-4, senão o referido processo caracterizado pelo facto de compreender as etapas de: a) selecção de uma estrutura de um composto experimental para ser avaliada quanto à actividade de VLA-4; b) tratamento em computador ou obtenção por via experimental de uma estrutura a três dimensões do referido composto experimental; c) avaliação se a estrutura a três dimensões do referido composto experimental se ajusta a um modelo de farmacóforo; e d) determinação se o referido composto experimental tem um valor de Cdca inferior a cerca de 100 μΜ num ensaio de ligação directa de VLA-4; em que a referida estrutura do composto experimental compreende NEG ("N") Caractej ; z, nm (A) ! .Ο'.:··: : Λ, : • Sjj iii \ V, tic··: pi r.i-sti ca j | j 1-0,8564 :-8,564) Jo, 1564 i , 564) -0,0236 zucícc· ptíi Π-* 7 ct;: : e pelo menos txé» caracteristicas seleccionadas no grupo que consiste em: .......(......................i............... : v, r.* (|? i !- 147 (.....1, 47) ( 3,1216 !-' - ' · } ((-1,259} o i . ........ 3,:7:,:-(: (1,23.7;. 0,1702 (1,702) 0, 1988 :.1,, 583, pi, 01 68 (-0, 168) 0,:.7 37 a, 702) 302) DI.H-2 0,7217 (7,217) 0,0939 (0,939) 0,2630 (2,630) KID2 0,2777 (2.:7::7) 1 i: o Ot -:v: -0,11501 0,1702 ¢1,702) 4 HID3 -0,3803 (-3,803) --3,7 79(:. (-4, 061) 0,0270 (0,270) 0,1702 (1,702) 5 E104 0,9377 (9,377) 0,2219 (2,219) 0, 1050 (1,050) C, 1 702 (1,702) 6 HID5 0,8677 (8,677) 0,4439 (4,4393 -C;, 1330 (-1,330) 0,1702 (1,702) 7 HID6 -0,9123 (-9,123) -0,1501 (-1,501) 0,1110 d, C, 1702 (1, 702) ;
2. Processo para a identificação de um composto químico com um valor de 01¾¾ inferior a cerca de 100 μΜ num ensaio de ligação directa de VLA-4, sendo o referido processo caracterizado pelo facto de compreender as etapas de: a) selecção de uma estrutura de um composto experimental para ser avaliada quanto a actividade de VLA-4; b) obtenção de uma estrutura a três aimensões do referido composto experimental; d avaliação se a estrutura a três dimensões do referido composto experimental se ajusta a sua modelo farmacóforc; e em d) determinação se o referido cmpQtiX.o «xavmirrariaà taesl;': um valor de 01-.-: inferior a cerca de 11; μΜ ::-¾¾ snrr· l.o de ligação directa de VLA-4, estrutura do composto titi o menos experimental compreende NEG quatro das características seleccionada grupo nas caracteristicas 1 a 8
Processo para a identificação de um composto químico cot· um valor de 01¾ inferior a cerca de 100 μΜ num ensaio d e ligação directa de VLA-4, sendo o referido processo caracterizado pelo facto do compreender as etapas de: o · çuntcíplc de uma estrutura de composto experimental para ser avaliada quanto à actividate ?.d tratamento em computador ou obtenção por viu experimental de uma estrutura a três dimensões do referido composto experimental; c; avaliação se a estrutura a três dimensões d o referido composto experimental se ajusta a um modelo farmacóforo; e d) determinação se o referido composto experimentai tem uas valor de CX.-ut inferior a cerca de 100 μΜ num ensaio de . , ; directa de VLA-4; an que a referida estrutura do composto experimental compreende Caracterís- tica . éx·;,;; ......<·.:·. z, nra (Â) tolerâccia, nin Carboxilo c -0,3131 (-3,131) -0j2023 (-2,023) 0,2824 (2,824) 0,12 (1,2) Carboxilo 01 -0,3513 (-3,511) -0,0027 (-0,027) 0,4108 (4,108) <y> o o (0,9) Carboxilo 02 -0,1487 -1,427) -0,0895 (-0,895) 0,4167 (4,167) >';;L è; Carbonilo c -C,2241 -2,241) 0,2730 (2,730) 0, 0315 (0,315) 0,0 :9 (0,9) Carbonilo 0 -0,3067 -3,067) 0,3241 (3,241) 0,1064 (1,064) 0, 09 (0, 9) Processo para a identificação de im composto químico com actividade inibidora de VLA-4, sendo o referido processo caracterizado pelo facto de compreender as etapas de: a) ·'' . · de uma estrutura de um composto expor Il&lt as 1 oara ser avaliada :v o á ocítividàde do vld-iq b) determinação se c referido composto experimenta.! compreende orna sub-estrutura com aproximadamente o mesma derme e vedodiee ο;;:® a i.:d? determinação da estrutura a três dimensões do referido composto experimental; d) naDeamento da estrutura a três dimensões do referido modelo farmacóforo compreendendo NEG ("N") ! ·’· 1 ···.;<· ·. :-·· X- X, 1::¾ ik; \ y, ^ 1 : i -n u i N NEG : -C, 8564 (-8,564) tõít OO : ' j:.....0,22 6) tolerância, íwv. ; (A) e pelo menos três caracteristicas seleccionadas no grupo que consiste em:
e) determinação se a referida sub-estrutura está dentro de cerca de 0,05 a 0,30 nm (0,5 a 3,0 !:d de qualquer uma das características 2, 3, 5 ou 6 do modelo de VLA-4.
5. Processo de acordo com a miMMI-c&çl<5 4, caracterízado pelo facto de compreender ainda a stápa &: determinação se o crníípcpto experimental tem um valor de 0¾ inferior a cerca de 100 μΜ num ensaio de ligação directa de VLA-4.
6. Processo de acordo com a reivindicação 4 ou 5, caracterizado pelo facto de compreender ainda a etapa de determinação se o composto experimental tem um valor de 02¾¾ inferior a cerca de 50 μΜ num ensaio de ligação directa de VLA-4.
7. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4 a 5, caracterizado pelo facto de compreender ainda a etapa de determinação se o composto experimental tem um valor de CI50 inferior a cerca de 1 μΜ num ensaio de ligação directa de VLA-4. 3. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4 a 7, caracterizado pelo facto de compreender ainda a etapa ce determinação se o composto experimental tem um valor de upç; inferior a cerca de 500 nM num ensaio de ligação directa de VLA-4. 3. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4 a 8, caracterizada pelo facto de compreender ainda a etapa de determinação se o composto experimental asm um valOt ím C£*$ inferior a cerca de IDO nM num ensaio de ligação directa dê VLA-4. 0. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações 4 9, caracterizado pelo facto de compreender ainda a etapa de determinação se o composto experimental os-ts· um; valor de inferior a cerca de 50 nM num ensaio de iiqacaç direeta de VLA-4. 1. Inibídores da adesão de células compreendendo a fórmula geral GB-1
caracterizados pelo facto de O símbolo A se seleccionar no grupo que consiste em grupos acilo alifático eventualmente substituído com grupos N-alquilo- ou N-arilamido, aroílo, heterocicloílo, alquil- ou aril-sulfonilo, aralquilcarbonilo eventualmente substituído com arilo; heterocicloalquilcarbonilo; aralquiloxl-carbonilo; cicloalquilcarbonilo eventualmente fundido com arilo; heterocicloalcoxicarbonilo; alquilaminocarbonilo; arilamino-carbonilo e aralquilaminocarbonilo, eventualmente substituído com bis (alquilsulfonil) amino, alcoxi-carboniiamino ou alcenilo, alquilsulf onilo, aral- arilsulfonilo, íiclos Igui leal £ orei lo tfatsalisãfe fundido com arilo, heterocicllisulf onilo; heterociclilalquilsulf onilo; aralcoxicarbonilo; ariloxi-carbonilo; cicloalauiloxicarbonilo; heterocicliloxicarbo- nilo; heterociciilãlquoxicarbonilo; mono- cu di_ aiquilaminocarbonilo eventualmente substituído com ctiloo mono- qurlaminocarbonilo; mono- ou di-arilaminocarbonilo; (aríl)(alquil)aminocarbonilo; mono- ou di-cicloal-quilaminocarbonilo; heterociclilaminocarbonilo; hetero-ciclilalquilaminocarbonilo; halquíl) (heterocicl.il) amino-carbonílo; (alquil) (híriuro;::!:::'!f Ιΐίφ,ίί.) aminocarboni 1 o; (araiquil) (heterocicl.il) aminocarbonilo; (aralquil) (hete-rociclilalquil)aminocarbonilo; alcenoílo eventualmente substituído com arilo; alcenilsulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcinoílo eventualmente substituído com arilo; alcinilsulfonilo eventualmente substituído com arilo; cicloalcenilcarbonilo; cicloal-cenilsulfonilo; cicloalquilalcanoilo; cícloalquilal-quilsulfonilo; arilaroílo, biarilsulfonilo; alcoxisul-fonilo; aralcoxisulf onilo; alquilamino-sulfonilo; ariloxisulfonilo; arílamino-sulfonilo; alacnoílo substituído por N-arilureia; alquilsulfonilo substituído por N-arilureia; carbonilo susbtituído por cicloalcenilo; sulfonilo susbtituído por cicloalcenilo; alcenoxicarbo-nilo eventualmente substituído com arilo; alcenoxisulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcinoxicarbonilo eventualmente substituído com arilo ; alcinoxisulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcenil- ou alcinil-aminocarbonilo eventualmente substituído com arilo; alcenil- ou alciníl-amino-sulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcanoílo substituído por aciiamino; alquilsulfonilo substituído por aciiamino; alcanoílo substituído por aminocarbonilo; alcanoílo substituído por carbamoílo ; alquilsulfonilo substituído por carbamoílo; heterociclilalcanoílo , heterociclilamino-sulfonilo; aralcoílo substituído por carboxialquílo; Èldiqrrlliuiilhllb substituído por carboxialquilo; aroílo fundido com oxocarbocíclilo; arilosulfonilo fundido com oxocarbocíclilo; feèt®ro~· alcanoilo substituíao por arixoxi e hetero- alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalquilo fundido com arilof cicloalcenilo, arílo, alquilo substituído com arilo ("aralquilo"), alcenilo ou alcinilo substituído por arilo, alquilo oiintoifúlíi:;; pou:; cicloalquilo, cicloalquilo substituído por cicloalcenilo, bíariio, alcoxi, alcenoxi, alcinoxi, alcoxi subis titeidò com arilo ("aralcoxí"), alcenoxi or alcinoxi substituído com arilo, alquilamino, alcenilamíno ou alcinilamino, alquilamino substituído com arilo, alcenilamíno substituído com arilo ou alcinilamino, ariloxi, arilamino, alquilo substituído por N-alquilureia, alquilo substituído por N-arilureia, alquilo substituído por alquilcarbonilamino, alquilo silbstituído por amino-carbonilo, heterociclilo, alquilo substituído com heterociclilo, amino substituído com heterociclilo, aralquilo substituído por carboxialquilo, arilo fundido com oxocarbociclilo e heterociclilalquilo; n representar 1-4; R* e ti se seleccionarem, independentemente, no grupo que consiste em átomos de B, grupos arilo, aralquilo e alquilo eventualmente substituído com grupos cicloalquilo, cicloalcenilo, heterociclo, alcenilo alcinilo, alcoxilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, aralcoxí, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilo, carboxamida, amina, alquilsulfona ou alquiisulfóxido; R2 se seleccionar no grupo que consiste átomos de H & grupos alquilo eventualmente substituído com amina, ãl se seleccionar no grupo que consiste em átomos de H e grupos alquilo eventualmente substituídos ca grupos ίΐΡ::οίΡΡ::ί:1 cu hídroxí; K;i e líL podem ser considerados em conjunto para formar om grupo de fcrpclc qwmi 1 αΧ οΐΡΐΒνί;·'Ρ K e li' podem ser considerados em conjunto para formar um grupo de fórmula geral - í.CE.*'W')m- ou - (CETR2),?X CCP1:B'Ç r_; R3 e R5 podem ser considerados em conjunto para formar uíb grupo de fórmula geral X se seleccionar no grupo que consiste em grupos -CH2-, átomos de Bf 0, grupos de fórmula geral SIRI, NCOR7, e m representar 3 ou 4; p representar 3 ou 4; q e r representarem, independentemente 1 ou 2; de seleccionar no grupo qm consiste em átomos de H, grupos hidroxi, alquilo, NH2, NHSO2R', RHCluRt e R7 se seleccionar no grupo que consiste em grupos arilc; aralquilo; e alquilo eventualmente substituído cccc cicloalquilo, qlalqplceci lo, heterociclo, alcenilo, .' . . · p. . , . . hidroxilo, átOÍCOC 0¾ CC .l.,CCCú w, í carboxi, alcoxicarbonilo, e carboxamída; condi cão de 0:.0.: c símbolo ?'r lOóprioisàftcò um átomo de H, n represente 2-4; ou φϊΜίύΟ o símbolo n representa apenas o «imtelc r3 ou Rd representa um átomo de H.
12. Inibiaor da toe* a o de células, de acordo os a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo A se seleccionar no grupo que consiste grupos aiquil- ou arilsulfonilo; alquilsulfonilo; aralquilsulfonilo; aril-sulfonilo; cicloalquilsulfonilo eventualmente fundido com ariic; heterociciilsulfonilo; heterociclilalquilsul-fonilo; alcenilsulfoniio eventualmente substituído com arilo; alcinilsulfonilo eventualmente substituído com arilo; cicioalcenilsulfoniio; cicloalquilalquilsulfonilo; biarilsulfonilo; alcoxisulfonilo; aralcoxisulfonilo; al-quilamino-sulfonilo; ariloxisulfonilo; arilamino-sulf o-nilo; alquilsulfonilo substituído com N-arilureia; sulfonilo substituído com cicloalcenilo; alcenoxi-sulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcinoxisulfonilo eventualmente substituído com arilo; alcenil- ou alcinil-aminosulf onilo eventualmente substituído com arilo; alquilsulfonii substituído com acilamino; alquilsulfonilo substituído com carbamoílo; heterociclilamino-sulfonilo; aralquilsulfonilo substituído com carboxialquiio; oxocarbocíclilo fundido com arilsulfonilo; e heterociclilalquilsulfonilo substituído com ariloxi.
13. Inibidor de adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado p4,tsí facto de 0 flsibal.© A
14. Inibidor da adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo & representar um grupo srslíiUilcârbííriilo»
15. Inibidor da adesão de células, de accrdo com & reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo h conter uma parte de difenilureia.
16. Inibidor da adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo A representar o-metilfenil-ureido-fenilmetilo.
17. Inibidor da adesão de células, de accrdo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo R' representar um átomo de H ou um grupo alquilo.
18. Lnibidor da adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo Ri representar um átomo de H ou um grupo alquilo, alquilo substituído com um grupo amino ou alquilsulfona.
19. Inibidor da adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de os símbolos Ri e R2, considerados em conjunto, formarem um grupo de fórmula geral - -.Cm A i P-, ou - (CR'r2) ,,X cifiRÀ - .
20. Inibidor da adesãc de células, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de oc símbolos R·1 e R'% considerados em conjunto, formarem um grupo de fórmula geral — (CH2) P— ou ··· '11;;: ..X mX-b) m ‘5 -:¾ ΐ *:·’·’ ud x :-::¾¾ *>ç--.ív·.··'·. :>·><·:·.· li: ........ ·;·· --:1¾. grupo de ibcmblu geral NR*1.
21. Inibido1' da adesão de células, de aeorao com a reivindicação 11, caracterizaao pelo facto de o símbolo X representar un átomo H ou um grupo alquilo.
22. Inibidor da adesão de células , de acordo d reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo X representar um átomo de H ou um grupo alquilo. 23. Inibidor da adesão de céluni * de acordo com o reivindicação 11, caracterizado pelo facto de os símbolos X e S% considerados em conjunto formarem um grupo de fórmula geral - (CR1R2) m—, ou - (CR1RZ) qX XX X} * CU Inibidor da adesão de células , de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo facto de o s símbolos K e R4, considerados em conjunto formarem um grupo de fórmula geral - (CH2), ou - (CH2)qX(CH2)r-, em que o símbolo X representa um átomo de S ou 0 ou um grupo de fórmula geral MW*'»,
25. Inibidor de adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo R5 representar um átomo de H, um grupo hidroxi, alquilo ou um grupo de fórmula geral BT!€S:[v ou tPSDXíí.
26. Inibidor de adesão de células, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo facto de o símbolo Fí* representar um grupo alquilo, arilo ou aralquilo. reivindicação 11, caracterizado pelo facto das o símbolo í4 representar um átomo de H e o símbolo X' rsptqbsnta· x representa um grupo alquilo, arilo ou aralquilo.
28. Inibidor de adesão de células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo R4 representar um átono de d e o ttefeoio !t representar um grupo de fórmula geral NESCtR7 na qual o símbolo Ei representa um grupo alquilo, arilo ou aralquilo.
29. Inibido- de adesãc ae células, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo facto de o símbolo A representar um grupo aralquilcarbonilo; o símbolo Pi representar um átomo de H ou um grupo alquiio; o símbolo ?! representar um átomo de H ou um grupo alquilo, alquilo substituído com um grupo amino ou alquilsulfona; o símbolo 11 representar um átomo de H ou um grupo alquiio; o símbolo 11' representar um átomo de H ou um grupo alquilo; o símbolo 1 representar um átomo de H ou um grupo hidroxi ou alquilo ou um grupo de fórmula geral NHCOR7 ou llp !.·:! ·· '· .1 ? na qual o símbolo representa um grupo alquilo, arilo ou aralquilo; os símbolos R* e K, eventualmente considerados em conjunto para formar um grupo de fórmula geral - C p-, ou -tÍH,1aX(CH2)r-, em que o símbolo X representa um átomo de S ou 0 ou um grupo de fórmula geral ER :;1 e os símbolos Pi e R4, eventualmente considerados em conjunto para formar um grupo de fórmula geral - til hlsT ou - ÍCH2)qXtÍHÍ r~, e m que o símbolo X representa um átomo de S ou 0 ou u m grupo de fórmula geral lil Inibidor de adesão de células, de acordo cg·:: a reivindicação bif caracterizado pelo facto de α· r eferido composto se seieccionar no grupo ótt: bètele te t <r: fórmulas ... N w- §1 Λ<.'ν·\ν .AVA f! y 1 r r N 1 ψ ! Íí l H \ “ ^ Χ,-'Χ-'' 11 ) Η Η umu D Ο JL·. ,y··' *\ HΜ. Λ.Α 3 ,r v γ γ w \ X, J**.· J 0 .A. L J y f* MI H H U*° v\. -v,·- Ml 02, ί ίί HÚ. •Ν. Ο 1 Η » ! 0 ·· ·· ··.. k Sf ,Α. .J V Ν' Λ 1 Γ ο· 0 ί: Η \ ΟΗ ϊ\ MICT Ο .¾¾
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31. Inibidores de adesão de células caracterizados por terem a fórmula geral GB-2
'-v é caracterizados pelo facto o símbolo A ter o mesmo significado definido para GB-1; Z se seleccíonar entre os grupos que consistem em: -CO-, âtO-t.es de O, S, -SOru NRb NCOR7, íiSOpld -è R4 se seleccionar no grupo que consiste em átomo de H, grupos alquilo, arilo, aralquilo; alquilo eventualmente substituído com cicloalquiio, cicloalcenilo, heteroeiclo, aiceniio, alcinilo, alcoxilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, alcoxicarbonilc, carboxamida, amina, alquilsulfona, ou alquilsulfóxido; E: s-s seleccionar entre os grupos H, hidroxi, alquilo, NH2 ou grupos de fórmula geral IíHíQuR' e NHCOR'; R7 se seleccionar entre os grupos alquilo, arilo, aralquilo; alquilo eventualmente substituído com cicloalquiio, cicloalcenilo, heteroeiclo, aiceniio, alcinilo, alcoxilo, hidroxilo, átomos de halogéneo, aralcoxi, tioalcoxi, carboxi, âlcoxicarbonilo ou carboxamida; X se seleccionar entre os grupos que consistem em **C?Í2·*-, átomos de S, 0, grupos de fórmula geral HCQii, e SSCdR'1; n representa 0 a 5; e q e r se seleccionarem, independentemente, entre 1 e 2. Lisboa, 26 de Julho de 2007
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