PT898579E - Derivados de pregnano sem substituinte na posicao 17alfa sua utilizacao como medicamento processo para a sua preparacao intermediarios do processo e composicoes que os contem - Google Patents

Derivados de pregnano sem substituinte na posicao 17alfa sua utilizacao como medicamento processo para a sua preparacao intermediarios do processo e composicoes que os contem Download PDF

Info

Publication number
PT898579E
PT898579E PT97920776T PT97920776T PT898579E PT 898579 E PT898579 E PT 898579E PT 97920776 T PT97920776 T PT 97920776T PT 97920776 T PT97920776 T PT 97920776T PT 898579 E PT898579 E PT 898579E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
methyl
dione
diene
hydroxy
Prior art date
Application number
PT97920776T
Other languages
English (en)
Inventor
Neerja Bhatnagar
Jean-Georges Teutsch
Andre Claussner
Christian Marchandeau
Michele Resche Rigon
Original Assignee
Hoechst Marion Roussel Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Marion Roussel Inc filed Critical Hoechst Marion Roussel Inc
Publication of PT898579E publication Critical patent/PT898579E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0094—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing nitrile radicals, including thiocyanide radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
    • C07J7/008—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21
    • C07J7/0085—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms substituted in position 21 by an halogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
    • C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DESCRIÇÃO
“DERIVADOS DE PREGNANO SEM SUBSTITUINTE NA POSIÇÃO 17a, SUA UTILIZAÇÃO COMO MEDICAMENTO, PROCESSO PARA A SUA PREPARAÇÃO, INTERMEDIÁRIOS DO PROCESSO E COMPOSIÇÕES QUE OS CONTÊM” A presente invenção refere-se a esteróides, à sua utilização como medicamentos, ao processo para a sua preparação, aos intermediários do processo e às composições farmacêuticas que os contêm. A presente invenção tem por objecto os compostos de fórmula estrutural (I) :
O O
Y (I) em que o símbolo Ri representa um átomo de halogénio ou um radical hidroxilo, um radical alquiloxi que possua entre 1 e 8 átomos de carbono ou um radical aciloxi que possua entre 1 e 12 átomos de carbono e o símbolo 3¾ representa um átomo de halogénio ou hidrogénio, ou então os substituintes Ri e R2 formam conjuntamente uma segunda ligação, o símbolo Z representa um átomo de halogénio ou um grupo alquiloxi que possua entre 1 e 8 átomos de carbono, alquiltio que possua entre 1 e 8 átomos de carbono insubstituído ou substituído, ariltio que possua entre 1 e 8 átomos de carbono insubstituído ou substituído, ciano, mercapto e tiocianato, ou um grupo de uma das fórmulas gerais C02A ou CH2CO2A, em que o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possua entre 1 e 8 1 P ^^ átomos de carbono, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, a linha a traço interrompido em posição 1-2 ou 5-6 representa eventualmente uma segunda ligação, e também os seus sais de adição com ácidos ou bases, fazendo-se observar que o composto 9a-flúor-ll3-hidroxi-16a-metil-21-cloro--pregna-1,4-dieno-3,20-diona está excluído e tendo rm conta que no caso de os substituintes Ri e R2 formarem uma ligação dupla, então o símbolo Z não representa um átomo de halogénio.
Como exemplos de átomos de halogénio refere-se os átomos de flúor, bromo, cloro e iodo.
Como exemplos preferenciais de radicais alquiloxi e alquiltio que possuem entre 1 e 8 átomos de carbono refere-se os seleccionados entre metoxi, etoxi, propoxi, butiloxi e os radicais sulfurados correspondentes.
Como exemplos preferenciais de radicais aciloxi que possuem entre 1 e 12 átomos de carbono refere-se os seleccionados entre acetiloxi,.propioniloxi, butiriloxi e benzoiloxi.
Como exemplos de radicais alquilo que possuem entre 1 e 8 átomos de carbono refere-se os seleccionados entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, n--hexilo, 2-metilpentilo, 2,.3-dimetilbutilo, n-heptilo, 2-metil--hexilo, 2,2-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 3-etilpentilo, n--octilo, 2,2-dimetil-hexilo, 3,3-dimetil-hexilo e 3-metil-3-etil-pentilo. Em particular refere-se os radicais metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo e terc-butilo.
Como exemplo preferencial de um radical ariltio refere-se o grupo tiofenilo.
No caso de o símbolo Z representar um radical alquiltio ou ariltio substituído, então os substituintes podem ser: átomos de flúor, cloro, bromo e iodo ou um radical alquilo tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo ou terc-butilo, um radical alcoxi tal como metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi ou butiloxi, um radical alquiltio tal como metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio ou butiltio, um radical amino, um radical alquilamino 2 t Γ tal como metilamino ou etilamino, um radical dialquilamino tal como dimetilamino, dietilamino ou metiletilamino, um radical hidroxilo eventualmente acilado, por exemplo, acetoxi, ou um radical rupo de fórmula geral -0-C0-(CH2) nC02H na qual é n = 2 a 5, um radical acilo que possua entre 2 e 8 átomos de carbono, tal como acetilo, propionilo, .butirilo ou benzoilo, um radical carboxi livre, um radical carboxi esterificado, tal como um grupo alcoxicarbonilo, por exemplo, metoxicarbonilo ou etoxicarbonilo, um radical ciano, um radical trifluorometilo ou um radical fenilo. 0 termo alquilo designa um radical com 1 a 12 átomos de carbono. A expressão “eventualmente substituído” significa que podem estar presentes um ou vários substituintes iguais ou diferentes. A substituição no radical arilo pode ser realizada em posição orto, meta ou para.
No caso de o símbolo Z representar um radical alquiltio eventualmente substituído, pressupõe-se de preferência um grupo de fórmula geral S-CH2-CH2-A’ em que o símbolo A’ representa um átomo de halogénio ou um grupo hidroxilo ou acetiloxi.
No caso de o ciclo B ser saturado, então o substituinte Y está de preferência em posição a. A presente invenção abrange naturalmente os sais'dos compostos de fórmula estrutural (I), desde que estes incorporem uma função aminada, designadamente os sais formados com os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico, fosfórico, acético, fórmico, pro-piónico, benzóico, maleico, fumárico, succínico, tartárico, cítrico, oxálico, glioxílico, aspártico, alcano-sulfónicos, tais como os ácidos metano-sulfónico e etano-sulfónico, aril-sulfónicos, tais como os ácidos benzeno-sulfónico e para-tolueno-sulfónico, e aril-carboxílicos, e no caso de os referidos compostos incorporarem uma função ácido, abrange também os sais de metais alcalinos, metais alcalino-terrosos e amónio facultativamente substituído.
Mais particularmente, a presente invenção tem por objecto os compostos de fórmula estrutural (I) , conforme definidos antes, em que o símbolo Ri representa um radical hidroxilo e o símbolo R2 3 Γ representa um átomo de flúor, e também os seus sais de adição de ácidos ou de bases.
Entre os compostos de acordo com a presente invenção são preferíveis os compostos de fórmula estrutural (I) em que o ciclo B é saturado e o símbolo Y representa um átomo de halogénio e também os seus sais de adição de ácidos ou de bases.
Mais particularmente, constituem um objecto da presente invenção os compostos de fórmula estrutural (I), conforme definidos antes, em que o símbolo Z representa um radical ciano ou um grupo alquil-tio que possua entre 1 e 8 átomos de carbono.
Entre os compostos preferidos de acordo com a presente invenção refere-se os seguintes: 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-pregn'a-4-eno-3, 20-dioxo-21-carboiii-trilo, 3,20-dioxo-lip-hidroxi-16a-metil-21-norcolano-l,4-dieno-24-oato de metilo, 21-flúor-llp-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-diona, 21-tio- (2-hidroxietileno) -9a, l^-dicloro-16a-metil-pregna-l, 4-dieno--3,20-diona, 21-tio-(2-acetiloxietileno)-9a,ll3-dicloro-16a-metil-pregna-l,4-di-eno-3,20-diona e 9a,lip-dicloro-21-flúor-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-diona, e mais particularmente 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-dioxo-21-carbo-nitrilo, 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-21-tiometil-pregna-l,4-dieno-3,20--diona. A presente invenção também tem por objecto um processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I), o qual consiste em fazer reagir um composto de fórmula estrutural (II): 4
em que o símbolo R’i representa um grupo hidroxilo e o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, ou o símbolo R’i representa um átomo de halogénio e o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, ou então os substituintes R\ e R’2 formam uma segunda ligação, e o símbolo Y possui as significações definidas antes, com um reagente de activação de um álcool de fórmula geral Hal-S02-B, em que o símbolo Hal representa um átomo de bromo ou cloro e o símbolo B representa um radical alquilo que possua entre 1 e 6 átomos de carbono, insubstituído ou substituído com 1 a 5 átomos de halogénio, ou um grupo fenilo ou naftilo, insubstituído ou substituído com 1 a 5 grupos alquilo, em que haja entre 1 e 6 átomos de carbono, pára se obter um composto de fórmula estrutural (III) :
O
(III) que pode depois ser submetido, se necessário, a uma ou várias das reacções seguintes, segundo uma ordem adequada, para se obter um composto de fórmula estrutural (I): 5
V
- acção de um reagente de cloração, iodação, bromação ou fluoração, - acção de um alquiltiol ou de um ariltiol, eventualmente substituído, - acção de uma tioamida ou de uma ureia e subsequente hidrólise, - acção de KCN, - hidrólise do grupo ciano em meio ácido e depois uma eventual es-terificação ou salificação, - acção sucessiva de CH2(COOEt)2/ uma reacção de saponificação e uma reacção de descarboxilação, seguindo-se eventualmente uma reacção de esterificação, - acção de um álcool ou de iam alcoolato, - reacção de acilação na posição 11, - reacção de alquilação na posição 11, - redução da ligação dupla na posição 1-2, - formação da ligação dupla na posição 1-2, - reacção de desidratação para se formar uma ligação dupla na posição 9-11, - salificação.
De preferência, o símbolo B representa um grupo CH3, CF3 ou -Ph-Me. 0 mesilato, tosilato ou triflato de fórmula estrutural (III) forma-se por acção a frio de cloreto de metano-sulfonilo, de cloreto de tosilo ou de anidrido tríflico sobre o álcool correspondente de fórmula estrutural (II), na presença de uma base tal como a piridina.
Prepara-se o derivado clorado na posição 21 a partir do correspondente mesilato de fórmula estrutural (III), em conformidade com os métodos conhecidos na especialidade, designadamente por acção de cloreto de lítio ou de potássio.
Prepara-se o derivado bromado na posição 21 a partir do correspondente mesilato de fórmula estrutural (III), em conformidade com os métodos conhecidos na especialidade, designadamente por acção de brometo de lítio ou de potássio. Também é possível obter os compostos bromados na posição 21 directamente a partir dos álcoois correspondentes por acção de ácido bromídrico ou de tribrometo de fósforo. 6 Γ
Prepara-se ο derivado iodado na posição 21 a partir do correspondente mesilato de fórmula estrutural (III), em conformidade com os métodos conhecidos na especialidade, designadamente por acção de iodeto de sódio ou de potássio.
Prepara-se os derivados fluorados na posição 21 a partir dos correspondentes derivados cloratos, bromados ou iodados, na posição 21, por reacção de fluoreto de potássio com glicol ao refluxo ou então utilizando éter coroa, por transferência de fase ou por resina de permuta iónica. Prepara-se o derivado fluorado na posição 21 a partir do correspondente mesilato de fórmula estrutural (III), em conformidade com os métodos conhecidos na especialidade, designadamente por acção de fluoreto de potássio.
Prepara-se os derivados de grupo alquiltio ou ariltio na posição 21, a partir do correspondente derivado clorado na posição 21, de preferência por acção de um alquiltiol ou ariltiol .na presença de um base, tal como a trietilamina, em tetra-hidrofurano.
De preferência, prepara-se o tiol correspondente por um método indirecto, por exemplo, por acção de uma tioamida ou de uma tio-ureia e subsequente hidrólise.
Prepara-se os derivados de grupo ciano na posição 21 por reacção de cianeto de potássio em meio etanólico com o correspondente derivado clorado, bromado ou iodado na posição 21.
De preferência, efectua-se a reacção de hidrólise dos grupos ciano na posição 21 na presença de ácido clorídrico ou de ácido sulfúrico.
Prepara-se os derivados de grupo tiocianato na posição 21 por reacção de tiocianato de potássio ou de sódio, em meio etanólico, com o correspondente derivado clorado na posição 21. A reacção do malonato de etilo com o derivado clorado na posição 21 para se obter o correspondente composto 21-CH(COOEt)2 tem lugar na presença de uma base forte, tal como o hidreto de sódio, num solvente dipolar aprótico, tal como o HMPT. A reacção de saponificação é efectuada em conformidade com os métodos conhecidos, por exemplo, em presença de soda em meio etanólico . 7 Γ
t A reacção de descarboxilação também se efectua segundo métodos conhecidos na especialidade, designadamente por via térmica. A reacção de esterificação é efectuada em conformidade com métodos conhecidos na especialidade, designadamente por acção de diazometano. Também é possível preparar em primeiro lugar um cloreto de ácido e fazê-lo reagir depois com um álcool alifático.
De preferência, prepara-se os derivados de grupo alquiloxi na posição 21 por reacção de um álcool alifático, tal como CH3OH ou nBuOH, com o derivado clorado na posição 21, num solvente dipolar aprótico, tal como o dimetilsulfóxido, e na presença de uma base, tal como a soda cáustica.
As reacções de salificação podem ser efectuadas nas condições habituais. Por exemplo, é possível efectuá-las na presença de soda etanólica. Também é possível utilizar um sal de sódio, tal como o carbonato ou o carbonato ácido de sódio ou de potássio. A reacção de desidratação dos compostos de uma das fórmulas estruturais (I), (II) ou (III), em que o símbolo Ri representa um grupo hidroxilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, parà se obter os compostos de fórmula estrutural (I) com uma ligação dupla na posição 9-11 é efectuada em conformidade com os métodos convencionais, entre os quais é possível referir, por exemplo, a acção de um cloreto de mesilato ou de anidrido tríflico e subsequente reacção térmica.
Os produtos de fórmula estrutural (I) que possuem uma segunda ligação na posição 1-2 podem ser reduzidos para se obter compostos de fórmula estrutural (I) saturados na posição 1-2, recorrendo a uma reacção de hidrogenação em conformidade com os métodos conven-cionais conhecidos pelos especialistas na matéria. A formação de uma ligação dupla na posição 1-2 pode ocorrer em conformidade com os métodos habituais, por via enzimática ou química, designadamente por reacção de 2,3-dicloro-5,6-dicianobenzo-quinona (DDQ) em dioxano. A reacção de acilação do grupo hidroxilo na posição 11 é efectuada por acção de um ácido carboxílico ou de um anidrido carboxílico. 8
V
A reacção de alquilação do grupo hidroxilo na posição 11 é efectuada, por exemplo, por acção de um iodeto de alquilo na presença de uma base, tal como o terc-butilato de potássio, num solvente, tal como o tetra-hidrofurano.
Constitui ainda um objecto da presente invenção, a titulo de novos produtos industriais, os compostos de fórmula estrutural (III), com excepção dos seguintes: 21-(metano-sulfoniloxi)-16a-metilpregna-l,4,9(11)-trieno-3,20-diona, 21-(metano-sulfoniloxi)-lip-hidroxi-16a-metilpregna-l,4-dieno-3,20--diona e o seu correspondente derivado de grupo 9a-flúor, 21-(4-metilfenilsulfoniloxi)-16a-metilpregna-l,4,9(11)-trieno-3,20--diona.
Os compostos de fórmula estrutural (II) utilizados como materiais de partida no processo de preparação são geralmente conhecidos. Como exemplos refere-se designadamente os compostos desoximetasona (US3232839), 9a,lip-dicloro-16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4-dieno- -3,20-diona (pedido de certificado de adição n° 2381065), 16a-metil--1, 4-pregnadieno-lip, 21-diol-3,20-diona (US3354186), 6a, 16a-dimetil- -1,4-pregnadieno-llp,21-diol-3,20-diona (US3232839) ou 6a-flúor-16a--metil-1,4-pregnadieno-lip,21-diol-3,20-diona (US3232839).
Entre as moléculas anti-inflamatórias e imunossupressivas actualmente disponíveis, os glucocorticóides constituem uma das classes terapêuticas mais poderosas.
No entanto, a sua utilização é limitada pelos seus inúmeros efeitos secundários, entre os quais é possível citar: - efeito paralisador do eixo hipotálamo-hipófise-supra-renais (HPA) , - intolerância à glicose que pode desencadear o aparecimento de diabetes, - modelação muscular, - cicatrização demorada, - atrofia da pele, - osteoporose, 9 - maior susceptibilidade às infecções, - problemas neurológicos, - hipercolesterolémia.
Os documentos Chem. Pharm. Buli, vol. 38(3), págs. 692-7 (1990), EP 320 253, US 5 223 493 e US 5 420 120 descrevem pregnano- -3,20-dionas anti-inflamatórias, substituídas na posição 17a por um grupo hidroxi ou o seu éster.
Nos efeitos dos glucocorticóides intervêm indirectamente os receptores nucleares, pertencentes à família dos receptores esteroi-dais. Estes receptores constituem iam factor de transcrição de tipo inductível pelo ligando, podendo modular positiva ou negativamente a transcrição dos genes visados. (Evans, R. M., 1988 Science, 240, 889-895; Green, S., Kumar, V., Theulaz, I., Wahli, W. e Chambon, P. 1988 EMBO J., 7, 3037-3044; Beato, M. 1989, Cell, 56, 335-344; Jonat, C., Rahmansdorf, H.J., Park, K.K., Cato, A.C., Gebel, S., Ponta, H., Herrlich, P., 1990, Cell, β62β, 1189,1204; Pfahl, M. 1993 Endocrine Reviews, β14β, 651-658). A utilização de mutantes dos receptores dos glucocorticóides permitiu estabelecer quais são as regiões distintas de tais receptores que estão implicadas nas funções de transactivação ou de transrepressão e consequentemente quais dessas funções são teoricamente dissociáveis (Heck, S., Kullman, M., Gast, A., Ponta, H., Rahmansdorf, H.J., Herrlich, P. e Cato, A.C.B. 1994 EMBO J., 13, 4087-4095). A obtenção de ligandos do receptor glucocorticóide que actuam in vivo como anti-inflamatórios e desprovidos de função de transactivação permitiria desenvolver moléculas melhor toleradas.
Os compostos de fórmula estrutural (I) exibem propriedades farmacológicas interessantes: 1) Actividade glucocorticóide
Com efeito, a requerente descobriu uma nova classe de glucocorticóides. Utilizando diferentes modelos com animais (ratos, murganhos) foi possível evidenciar as três propriedades anti--inflamatórias mais marcantes dos produtos de acordo com a invenção. 10
Nomeadamente, tais compostos possuem uma notável actividade gluco-corticóide por via local. (Cf. teste do edema da orelha induzido por óleo de cróton em murganhos, actividade in vivo equivalente ou superior à da prednisolona ou à da dexametasona). 2) Actividade dissociada
Por outro lado, os produtos da invenção actuam através do mecanismo de acção seguinte: estas moléculas permitem realmente separar as funções de transactivação e de transrepressão do receptor. Diz--se que possuem uma actividade “dissociada” sobre a transcrição dos genes destinatários.
As moléculas de acordo com a invenção foram testadas em modelos de células HeLa transfectadas com o plasmídeo GRE-tk-CAT (transactivação) ou então com o plasmídeo pColl-CAT (transrepressão). (Cf. Teste 1) .
Estas moléculas, tal como a DEXAMETASONA, são capazes de inibir a transcrição do promotor da colagenase; por outro lado, ao contrário da DEXAMETASONA, não activam ou activam muito pouco a transcrição do promotor GRE-tk.
Os produtos descritos exibem actividades anti-inflamatórias e imunossupressivas da mesma ordem da PREDNISOLONA, sendo as suas aplicações terapêuticas as classicamente referidas para os medicamentos feitos a partir de PREDNISOLONA.
Por exemplo, é possível utilizá-los para o tratamento de afecções ou doenças alérgicas, dermatológicas, digestivas, endócri-nas, hematológicas, infecciosas, neoplásicas, nefrológicas, neurológicas, oftalmológicas, respiratórias ou reumatológicas. Possuem um interesse particular nos transplantes de órgãos, para evitar a rejeição de enxertos, mas também para o tratamento de reacções inflamatórias locais, tais como, por exemplo, edemas, dermatoses, pruridos, diversas formas de eczemas, eritemas solares, tendinites ou entorses. Possuem ainda um interesse bastane particular para o tratamento de afecções inflamatórias oftálmicas. A sua actividade dissociada faz com que os compostos da presente invenção sejam particularmente úteis para o tratamento das doenças referidas antes, diminuindo determinados efeitos secundários. 11 L-Ci J '
Sendo assim, constituem um objecto da invenção os produtos de fórmula estrutural (I) e os seus sais de adição com ácidos ou bases, farmaceuticamente aceitáveis, enquanto medicamentos.
Em particular, constituem um objecto da invenção os produtos de fórmula estrutural (I) e os seus sais de adição com ácidos ou bases, farmaceuticamente aceitáveis, enquanto medicamentos com acti-vidade glucocorticóide.
Mais particularmente, constituem um objecto da invenção os produtos de fórmula estrutural (I) e os seus sais de adição com ácidos ou bases, farmaceuticamente aceitáveis, enquanto medicamentos com actividade glucocorticóide dissociada, permitindo esta dissociação uma diminuição ou mitigação dos efeitos secundários.
Entre os medicamentos de acordo com a invenção é possível indicar particularmente os seguintes: 9a-flúor-ll3-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-dioxo-21-car-bonitrilo, 9a-flúor-llp-hidroxi-16a-metil-3,20-dioxo-pregna-4-eno-21-carboni-trilo, 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-21-tiometil-pregna-l,4-dieno-3,20--diona, 3,20-dioxo-lip-hidroxi-16a-metil-21-norcolano-l,4-dieno-24-oato de metilo e 21-flúor-llp-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-diona.
Entre os medicamentos de acordo com a invenção é possível indicar mais particularmente os seguintes: 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-diona-21-car-bonitrilo e 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-21-tiometil-pregna-l,4-dieno-3, 20--diona. A posologia útil varia em função da afecção que se pretende tratar e da via de administração. Pode variar, por exemplo, entre 1 mg e 1000 mg por dia para um adulto por via oral. 12
V
A presente invenção abrange as composições farmacêuticas que incorporam como ingrediente activo pelo menos um dos medicamentos, conforme definidos antes.
Os compostos de fórmula estrutural (I) são utilizados por via digestiva, parentérica ou local, por exemplo, por via percutânea. Podem ser prescritos sob a forma de comprimidos simples ou em dra-geias, cápsulas gelatinosas, grânulos, supositórios, óvulos, preparações injectáveis, pomadas, cremes, geles, microsferas, implantes ou emplastros, sendo todas estas formulações preparadas em conformidade com os métodos convencionais. 0(s) ingrediente(s) activo(s) pode(m) ai ser incorporado (s) com excipientes normalmente utilizados para tais composições farmacêuticas, tais como os seleccionados entre talco, goma arábica, lactose, amido, estearato de magnésio, manteiga de cacau, veículos aquosos ou não aquosos, gordura de origem animal ou vegetal, derivados parafínicos, glicóis, diversos agentes humectantes, dispersantes ou emulsionantes e conservantes. A posologia útil varia especialmente em função do paciente que se pretende tratar e da doença em causa. Pode estar compreendida, por exemplo, entre 1 e 4 aplicações por dia de uma pomada que incorpore entre 0,1% e 5% do produto do Exemplo 1.
Em particular, constituem um objecto da presente invenção as composições farmacêuticas, administráveis por via local, que incorporem enquanto medicamentos, os compostos a seguir indicados, tais como descritos antes.
Exemplos
Compostos de fórmula estrutural (I)
Preparação 1: 9a-flúor-11β-hidroxi-16a-meti1-21-cloro-pregna-1,4--dieno-3,20-diona (cf. Mol. and Cell. Endocrinal (1981) 22 153-168) Dissolve-se 6 g de desoximetasona em 24 mL de piridina, adiciona-se 6 g de cloreto de lítio e depois 6 mL de cloreto do ácido metano-sulfónico, mantendo a temperatura inferior a 50°C, e em seguida agita-se durante 2 horas à temperatura ambiente. Verte-se 13 Γ —ç. sobre água, enxuga-se, lava-se e seca-se o produto impuro que é depois purificado por cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição coxa uma mistura a 2:8 de clorofórmio/acetato de etilo, para se obter 1,86 g do produto puro pretendido, p.f. = 185°C.
Infravermelhos: C=0 1726 e 1770 cm'1. EXEMPLO 1: 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-21-tiometil-pregna-l,4--dieno-3,20-diona
Após a dissolução de 1,86 g do produto obtido na Preparação 1 em 20 mL de tetra-hidrofurano (THF) e 2 mL de trietilamina (TELA.) , faz-se borbulhar metiltiol durante 1 hora à temperatura de 0°C e agita-se durante 48 horas à temperatura ambiente. Verte-se sobre água, enxuga-se, lava-se e seca-se o produto impuro que é depois purificado por recristalização a partir de uma mistura de cloreto de metileno (CH2CI2) e de éter isopropílico para se obter 1,477 g do produto puro pretendido, p.f. = 166°C.
Infravermelhos (CHC13) : OH 3620 cm'1 + associado C=0 1715 (respaldo), 1694, 1666 cm'1 C=C 1627, 1611 cm"1. EXEMPLO 2: 9a-flúor-ll3-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-di-ona-21-carboni trilo
Prepara-se uma mistura de 3,9 g do produto obtido na Preparação 1, conjuntamente com 39 mL de etanol, 1,080 g de cianeto de potássio (a 90%) e 1,6 mL de água, sob uma atmosfera inerte e ao refluxo durante 1,5 horas. Após o arrefecimento em banho de gelo e o ajustamento do valor do pH para 4 por adição de ácido acético, enxuga-se os sais minerais e evapora-se sob pressão reduzida para se obter 4,7 g de produto impuro que é depois purificado por 14 cromatografia através de gel de sílica, efectuando a eluição com uma mistura a 4:6 de acetato de etilo/benzeno. Obtém-se 2,7 g do produto puro pretendido, p.f. = 250°C.
Infravermelhos (CHC13) : OH 3615 cm-1 + associado C=0 1723, 1664 cm-1 Δ1-4 1627, 1608 cm'1. ΟξΝ 2260 cm"1. EXEMPLO 3: 21-cloro-9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-pregna-4-eno-3,20--diona
De um modo idêntico ao descrito na Preparação 1, mas utilizando como material de partida 8 g de 16a-metil-9a-flúor-pregna-4--eno-ΙΙβ,21-diol-3,20-diona (FR1315629), obtém-se 4,95 g do produto puro desejado, após recristalização a partir de 2,2-dimetoxipropano. p.f. = 196°C.
Infravermelhos (CHCI3) : OH 3616 cm-1 + associado C=0 1725, 1706 cm'1 Δ4 1663, 1624 cm'1. EXEMPLO 4: 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-3,20-dioxo-pregna-4-eno--21-carbonitri1o
De um modo idêntico ao descrito no Exemplo 2, mas utilizando como material de partida 3,450 g do produto obtido no Exemplo 3, obtém-se 2,36 g do produto puro desejado, p.f. = 224°C. Infravermelhos (CHC13) : OH 3610 cm'1 + associado C=0 1722 cm'1 Δ4 1667, 1625 cm'1 C=N 22 60 cm'1. 15
V
| wW EXEMPLO 5: 3,20-dioxo-11β-hidroxi-16a-meti1-21-norcolano-1,4-dieno--24-oato de metilo
Passo A: 21-cloro-16a-metil-pregna-l,4,9(11)-trieno-3,20-diona A uma mistura, sob atmosfera inerte, constituída por 15 g de 16a-metil-21-hidroxi-pregna-l,4,9(11)-trieno-3,20-diona em 40 mL de metiletilpiridina adiciona-se, à temperatura de 0°C, uma quantidade de 8,8 mL de cloreto de metano-sulfonilo e agita-se à temperatura ambiente durante 5 horas. Verte-se sobre gelo fundente, acidifica--se por adição de ácido clorídrico, filtra-se, lava-se e seca-se. Obtém-se 16,2 g de produto impuro que é depois purificado por cro-matografia, efectuando a eluição com uma mistura a 8:2 de benzeno/ /acetato de etilo. Obtém-se 13,4 g do produto puro desejado. p.f. = 154°C.
Passo B: 3,20-dioxo-23-etoxicarbonil-16a-metil-21-norcola-l,4,9(11)--trieno-24-oato de etilo A uma mistura, sob atmosfera inerte, constituída por 1,860 g de hidreto de sódio a 50% em 50 mL de HMPT e 6 mL de malonato de etilo, adiciona-se 13,9 g do produto clorado obtido no passo anterior em 80 mL de HMPT e depois agita-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Verte-se sobre água, extrai-se com acetato de etilo, sec^-se e evapora-se sob pressão reduzida. Obtém-se 21,5 g de produto impuro que é depois purificado por cromatografia, efectuando a eluição com uma mistura a 9:1 de benzeno/acetato de etilo. Obtém-se 16,4 g do produto puro desejado.
Passo C: ácido 23-carboxi-3,20-dioxo-16a-metil-21-norcola-l, 4, 9(11)--trieno-24-óico
Prepara-se uma mistura de 16,4 g do diéster obtido no passo anterior, 200 mL de etanol e 100 mL de soda cáustica 2N e agita-se durante 3 horas à temperatura ambiente. Após a evaporação do etanol sob pressão reduzida, dilui-se por adição de 1 litro de gelo fundente e acidifica-se com ácido clorídrico. Filtra-se, lava-se e seca-se para se obter 14,6 g do produto desejado, p.f. = 170°C. 16 Γ
Passo D; ácido 3,20-dioxo-16a-metil-21-norcola-l,4,9(11)-trieno-24--óico
Durante 4 minutos aquece-se, com o auxilio de um banho metálico previamente aquecido a 180°C, uma mistura constituída por 14,6 g do diácido obtido no passo anterior em 250 mL de HMPT e depois verte-se sobre 1500 mL de gelo fundente. Filtra-se o monoácido que precipita, lava-se e depois seca-se. Obtém-se 11,9 g do produto desejado. p.f. = 208°C.
Passo E: 3,20-dioxo-16a-metil-21-norcola-l,4,9(11)-trieno-24-oato de metilo A uma solução de 11,9 g do monoácido obtido no passo anterior em 250. mL de diclorometano adiciona-se uma solução de diazometano em diclorometano na concentração de 13 g/L e depois evapora-se sob pressão reduzida. Obtém-se 12,3 g do produto desejado. P.f. = 98°C.
Passo F: 9a-bromo-3,20-dioxo-llp-hidroxi-16a-metil-21-norcola-l,4--dieno-24-oato de metilo A uma mistura, sob atmosfera inerte, constituída por 10,8 g de éster metílico em 150 mL de acetona, adiciona-se 7,3 g de N-bromo- -succinimida e depois, a uma temperatura compreendida entre 0°C e 10°C, junta-se 7,3 mL de ácido perclórico e 35 mL de água. Agita-se durante 2 horas a uma temperatura compreendida entre 0°C e 5°C, depois verte-se sobre 500 mL de água, filtra-se e seca-se o precipitado. Obtém-se 12,8 g do produto desejado, p.f. = 230°C.
Passo G: 3,20-dioxo-lip-hidroxi-16a-metil-21-norcola-l,4-dieno-24--oato de metilo
Adiciona-se 18 g de acetato cromoso a uma mistura, sob uma atmosfera inerte> constituída por 12,8 g da bromidrina obtida no passo anterior em 50 mL de dimetilsulfóxido (DMSO) e 6 mL de tio-fenol e em seguida agita-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Depois verte-se a mistura de reacção sobre 1 L de água, extrai-se 17 τ··
Lc, ^^ com acetato de etilo, lava-se a fase orgânica, seca-se e evapora-se sob pressão reduzida para se obter 16 g de produto impuro que é depois purificado por cromatografia, efectuando a eluição com uma mistura a 7:3 de benzeno/acetato de etilo, e por recristalização a partir de etanol e sob aquecimento. Obtém-se deste modo 3,4 g do produto puro desejado, p.f. = 166°C.
Infravermelhos (CHC13) : C=0 1735 cm-1 (éster) , 1709 cm-1 (20-ceto) , C=C 1609 cm-1, 1626 cm-1, 1664 cm-1 OH 3615 cm-1. EXEMPLO 6: exemplo de composição farmacêutica que incorpora um composto de fórmula estrutural (I)
Preparou-se comprimidos que continham 50 mg de produto do exemplo 1 como ingrediente activo.
Produto do Exemplo 1 ................................... 50 mg
Excipiente (talco, amido, estearato de magnésio). ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO 1) Estudo da regulação da transcrição nas células HeLa transfectadas
As células HeLa (ref. ATCC: CCL-2) são colocadas numa placa de 6 cavidades, em meio nutritivo, com a densidade de 4xl05 células/mL, 24 horas antes da transfecção, e são incubadas à temperatura de 37°C. As transfecções transitórias são realizadas segundo o método de precipitação com fosfato de cálcio. No caso do estudo da transa-ctivação, as células são transfectadas com 1 μg de plasmídeo GRE--tk-CAT, 1 μg de plasmídeo ροΙίΙΙ-β-GAL e o plasmídeo KS (Stratagene) em q.s.p. 5 μg. No caso do estudo da transrepressão, as células são transfectadas com 3 μg de plasmídeo Coll (-517/+63) CAT, 250 ng de plasmídeo pSV-cjun, 1 μg de plasmídeo ροΙίΙΙ-β-GAL e o plasmídeo KS (Stratagene) em q.s.p. 5 μg. Deixa-se o precipitado em contacto com as células durante 16 horas. Depois enxagua-se as células que são então recobertas com meio nutritivo que contém diferentes 18
V
1____ concentrações de Dexametasona ou dos produtos que se pretende estudar (ΙΟ-9 Μ, IO-8 M, 10~7 Μ, 10"6 M) . Decorridas 24 horas após a adição dos produtos, efectua-se a citólise em 250 μΐι de tampão MOPS-NaCl-Triton X-100. O plasmideo CAT é doseado nos extractos celulares utilizando o estojo de EISLE (o mesmo que ELISA, Boehringer Manheim).
Os glucocorticóides clássicos, tais como a Dexametasona, provocam uma activação da transcrição do promotor GRE-tk e uma inibição da transcrição do promotor da colagenase.
Concentração (M) Activação do GRE-tk (%) Inibição do promotor Coll (%) Dexametasona 10~a 7,34 ± 2,57 42,16 ± 5,46 10“8 53,38 ± 2,65 87, 60 ± 2,94 IO"7 89,48 ± 2,26 96, 63 ± 1,78 10~6 98, 82 ± 1,18 93,08 ± 2,87 (Exemplo 1) 10~a 3,78 ± 0,87 3,57 ± 3,09 10'8 27,74 ± 1,05 37,12 ±6,7 10"7 35,21 ± 2,24 57,61 + 2,46 l·-1 o 1 01 37,56 ± 1,9 81,79 ± 2,98 (Exemplo 2) 10"a 0 20,61 ± 3,19 10'8 1,34 ± 1,33 36,2 ± 1,39 10"7 10,45 ± 4,33 81,32 ± 1,82 KD 1 o \—1 16,92 ± 3,55 75,57 ± 1,34
Conclusão: os produtos dos exemplos 1 e 2 são bons inibidores da colagenase, mas são fracos activadores da transcrição. 2) Actividade anti-inflamatória
Teste do granuloma - Actividade timolítica
Investigou-se a actividade anti-inflamatória em conformidade com o teste convencional do granuloma. A técnica utilizada é uma 19 r modificação do método de Meier et al. (Experentia, 1950, 6, 469) .
Em fêmeas ratos da estirpe Wistar, com uma massa corporal compreendida entre 90 g e 100 g, foram aplicados dois implantes de algodão de 10 mg cada um, sob a pele do tórax. Os produtos são administrados imediatamente, por via oral, à razão de uma vez por dia durante quatro dias. Em seguida, os animais são sacrificados. Procede-se à pesagem dos implantes recém-obtidos, rodeados de tecido do granuloma formado, sendo depois mantidos em repouso durante 18 horas à temperatura de 60°C. O peso do granuloma é obtido por subtracção do peso inicial do algodão.
De igual modo, os timos são retirados e pesados a fim de se determinar a actividade timolitica dos produtos.
Produto do exemplo Granuloma DE50 (mg/kg/p.o.) Timólise DE50 (mg/kg/p.o.) Dexametasona 0,1 1 Λ O o (_n Prednisolona 2,5 1,6 EXEMPLO 1 5 2,5 EXEMPLO 2 > 7 2,5
Conclusão: os produtos dos exemplos 1 e 2 revelam uma actividade anti--inflamatória próxima da actividade da prednisolona.
Teste do edema da orelha induzido por óleo de cróton
Os produtos foram também testados no modelo do edema da orelha em murganhos, induzido por óleo de cróton, em conformidade com o método descrito por Tonelli et al. (Endocrinology, 1965, 77, 625- -634). Provoca-se um edema na orelha de murganhos (machos), com uma massa corporal compreendida entre 18 g e 22 g, por aplicação de óleo de cróton (2% v/v) numa solução de piridina/água/éter a 4:1:14,6 (em volume). Os animais são sacrificados ao fim de 6 horas, as orelhas são-lhes retiradas e depois pesadas. A diferença de peso entre a orelha tratada com óleo de cróton e a orelha de contraprova (não tratada) permite determinar os valores percentuais 20
V
u ^ da formação de edema. Os produtos que se pretende testar são dissolvidos na solução de óleo de cróton que depois se aplica sobre a orelha.
Produto do Edema induzido por óleo de cróton (em murganhos) exemplo DE só ^g/orelha) Dexametasona 1 Prednisolona 4 EXEMPLO 1 10 EXEMPLO 2 2
Conclusão: o produto do exemplo 2 revela neste teste uma actividade anti-inflamatória compreendida entre a actividade da prednisolona e a da dexametasona. 3) Actividade imunossupressiva
Investigou-se a actividade imunossupressiva recorrendo ao teste de hipersensibilidade retardada, descrito no artigo de Hambleton et al. (Agents et Actions, 990, 29, 328) . No dia 0 sensibiliza-se ratos (macho) da estirpe Wistar, com uma massa corporal compreendida entre 150 g e 160 g, com uma suspensão de Mycobacterium tuberculosis, na concentração de 4 mg/mL em óleo de parafina, por injecção subcutânea na base da cauda (0,1 mL/animal).
Os produtos são administrados por via oral entre o quarto e o sétimo dias.
No sétimo dia, uma hora após a última administração, aplica-se aos animais uma injecção da fracção solúvel de antigénio, o que desencadeia a reacção de hipersensibilidade: administração de 0,4 mg/ /rato em 0,2 mL por injecção intraplantar numa pata posterior e administração da mesma quantidade de solvente na outra pata.
Efectua-se a medição do edema ao fim de 24 horas com o auxilio de um pletismómetro de modelo ‘UGO BASIL’ da empresa APELEX. 21 A actividade dos produtos é avaliada pela percentagem de diminuição do aumento da pata injectada relativamente aos valores observados nas patas dos animais de contraprova.
Produto do exemplo Hipersensibilidade retardada (M. tuberculosis, rato) DE50 (mg/kg) Dexametasona 0,05 Prednisolona 5-20 EXEMPLO 1 2,3 EXEMPLO 2 1/5
Conclusão: a prednisolona revela um valor estabilizado DE5o compreendido entre 5 e 20 mg/kg, com uma inibição máxima de 50%, apresentando os produtos dos exemplos 1 e 2 valores DE50 respecti-vamente de 2,3 mg/kg e 1,5 mg/kg. A sua actividade é dependente da dose, com uma inibição máxima de 82% (exemplo 1) e de 90% (exemplo 2) para a dose de 10 mg/kg.
Lisboa, 27 de Abril de 2000 0 AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
Vm h 22

Claims (11)

  1. r REIVINDICAÇÕES 1. Produtos de fórmula estrutural (I) O
    em que o símbolo Ri representa um átomo dé halogénio ou um radical hidroxilo, um radical alquiloxi que possua entre 1 e 8 átomos de carbono ou um radical aciloxi que possua entre 1 e 12 átomos de carbono e o símbolo R2 representa um átomo de halogénio ou hidrogénio, ou então os substituintes Ri e R2 formam conjuntamente uma segunda ligação, o símbolo Z representa um átomo de halogénio ou um grupo alquiloxi que possua entre 1 e 8 átomos de carbono, alquiltio que possua entre 1 e 8 átomos de carbono insubstituído ou substituído, ariltio que possua entre 1 e 8 átomos de carbono insubstituído ou substituído, ciano, mercapto e tiocianato, ou um grupo de uma das fórmulas gerais C02A ou CH2C02A, em que o símbolo A representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo que possua entre 1 e 8 átomos de carbono, o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, a linha a traço interrompido em posição 1-2 ou 5-6 representa eventualmente uma segunda ligação, e também os seus sais de adição com ácidos ou bases, fazendo-se observar que o composto 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-21-cloro--pregna-1,4-dieno-3,20-diona está excluído e tendo rm conta que no caso de os substituintes Ri e R2 formarem uma ligação dupla, então o símbolo Z não representa um átomo de halogénio. 1 r
    t
  2. 2. Produtos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, em que o símbolo Ri representa um grupo hidroxilo e o símbolo R2 representa um átomo de flúor, e os seus sais de adição de ácidos e de bases.
  3. 3. Produtos de fórmula estrutural (I) de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, em que o ciclo B está saturado e o símbolo Y representa um átomo de hidrogénio, e os seus sais de adição de ácidos e de bases.
  4. 4. Produtos de fórmula estrutural (I) de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o símbolo Z representa um grupo seleccionado entre ciano e alquiltio com 1 a 8 átomos de carbono.
  5. 5. Produtos de fórmula estrutural (I) de acordo com a reivindicação 1, os quais são selecciónados entre: 9a-flúor-lip-hidroxi-16cc-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-dioxo-21--carbonitrilo, 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-pregna-4-eno-3,20-dioxo-21-car-bonitrilo, 9a-flúor-lip-hidroxi-16a-metil-21-tiometil-pregna-l,4-dieno-3,20--diona, 3,20-dioxo-lip-hidroxi-16a-metil-21-norcolano-l,4-dieno-24-oato de metilo, 21-flúor-lip-hidroxi-16cc-metil-pregna-l, 4-dieno-3,20-diona, 21-tio-(2-hidroxietileno)-9a,lip-dicloro-16a-metil-pregna-l,4--dieno-3,20-diona, 21-tio-(2-acetiloxietileno)-9a,lip-dicloro-16a-metil-pregna-l,4--dieno-3,20-diona e 9a, lip-dicloro-21-flúor-16a-metil-pregna-l,4-dieno-3,20-diona.
  6. 6. Processo para a preparação de compostos de fórmula estrutural (I) conforme definidos na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se submeter um composto de fórmula estrutural (II): 2 V
    ο
    em que o símbolo R’i representa um grupo hidroxilo e o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, ou o símbolo R’i representa um átomo de halogénio e o símbolo R’2 representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, ou então os substituintes R’i e R’2 foram uma segunda ligação, e o símbolo Y possui as significações definidas antes, à acção de um reagente de activação de um álcool de fórmula geral Hal-S02-B, em que o símbolo Hal representa um átomo de bromo ou cloro e o símbolo B representa um radical alquilo que possua entre 1 e 5 átomos de carbono, insubstituído ou substituído com 1 a 5 átomos de halogénio, ou um grupo fenilo ou naftilo, insubstituído ou substituído com 1 a 5 grupos alquilo, em que haja entre 1 e 6 átomos de carbono, para se obter um composto de fórmula estrutural (III): O
    (III) em que o símbolo B possui as significações definidas antes, sendo tais produtos de fórmula estrutural (III) submetidos a uma ou várias das reacções a seguir indicadas, segundo uma ordem adequada, para se obter um composto de fórmula estrutural (I): 3 [- L~ ^ -acção de um reagente de cloração, iodação, bromação ou fluo-ração, - acção de um alquiltiol ou de um ariltiol, eventualmente substituído, - acção de uma tioamida ou de uma ureia e subsequente hidrólise, - acção de KCN, '- hidrólise do grupo ciano em meio ácido e depois uma eventual esterificação ou salificação, - acção sucessiva de CH2(COOEt)2, uma reacção de saponificação e uma reacção de descarboxilação, seguindo-se eventualmente uma reacção de esterificação, - acção de um álcool ou de um alcoolato, - reacção de acilação na posição 11, - reacção de alquilação na posição 11, - redução da ligação dupla na posição 1-2, - formação da ligação dupla na posição 1-2, - reacção de desidratação para se formar uma ligação dupla na posição 9-11, - salificação.
  7. 7. Medicamentos constituídos pelos compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com a reivindicação 1, e pelos seus sais obtidos por adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis.
  8. 8. Medicamentos constituídos pelos compostos de fórmula estrutural (I), de acordo com uma qualquer das reivindicações 2 a 4, e pelos seus sais obtidos por adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis.
  9. 9. Medicamentos constituídos pelos compostos de fórmula estrutural / (I), de acordo com a reivindicação 5. / /
  10. 10. Composições farmacêuticas que incorporem os medicamentos de acordo com uma qualquer das reivindicações 7 a 9. / / / 4
  11. 11. Produtos industriais constituídas pelos compostos de fórmula estrutural (III), de acordo com a reivindicação 6, com exclusão dos compostos de fórmula estrutural (III) seguintes: 21- (metano-sulfoniloxi) -16oc-metil-pregna-l, 4,9(11) -trieno-3, 20--diona, 21-(metano-sulfoniloxi)-ll3-hidroxi-16a-metil-pregna-l,4-dieno--3,20-diona, 21-(4-metilfenilsulfoniloxi)-16a-metil-pregna-l,4,9(11)-trieno--3,20-diona, 9a-flúor-21-(metano-sulfoniloxi)-ll3-hidroxi-16a-metil-pregna--1,4-dieno-3,20-diona. Lisboa, 27 de Abril de 2000 O AGENTE OFICIAL DA PROPRIEDADE INDUSTRIAL
    5
PT97920776T 1996-04-18 1997-04-17 Derivados de pregnano sem substituinte na posicao 17alfa sua utilizacao como medicamento processo para a sua preparacao intermediarios do processo e composicoes que os contem PT898579E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9604845A FR2747680B1 (fr) 1996-04-18 1996-04-18 Nouveaux steroides, leur application a titre de medicaments, leur procede de preparation, les intermediaires de ce procede et les compositions pharmaceutiques les renfermant

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT898579E true PT898579E (pt) 2000-07-31

Family

ID=9491327

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT97920776T PT898579E (pt) 1996-04-18 1997-04-17 Derivados de pregnano sem substituinte na posicao 17alfa sua utilizacao como medicamento processo para a sua preparacao intermediarios do processo e composicoes que os contem

Country Status (24)

Country Link
US (2) US6274572B1 (pt)
EP (1) EP0898579B1 (pt)
JP (1) JP2000508333A (pt)
KR (1) KR100450854B1 (pt)
CN (1) CN1144813C (pt)
AR (1) AR006706A1 (pt)
AT (1) ATE189896T1 (pt)
AU (1) AU721347B2 (pt)
BR (1) BR9708696A (pt)
CA (1) CA2251642A1 (pt)
CZ (1) CZ293156B6 (pt)
DE (1) DE69701328T2 (pt)
ES (1) ES2143306T3 (pt)
FR (1) FR2747680B1 (pt)
GR (1) GR3033249T3 (pt)
IL (1) IL126539A (pt)
NO (1) NO312035B1 (pt)
PL (1) PL186414B1 (pt)
PT (1) PT898579E (pt)
RU (1) RU2177951C2 (pt)
TR (1) TR199802091T2 (pt)
TW (1) TW386085B (pt)
WO (1) WO1997039018A1 (pt)
ZA (1) ZA973289B (pt)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0984782A2 (en) * 1997-06-04 2000-03-15 Akzo Nobel N.V. Use of anti-inflammatory steroids for the treatment of chronic inflammatory intestinal diseases
ATE334682T1 (de) * 2000-03-31 2006-08-15 Us Gov Health & Human Serv Verfahren zur herstellung von den trans-4-n- butylcyclohexanoicsaüre- und undecanoicsaüreestern von (7-alpha,11-beta)- dimethyl-17 beta -hydroxy-4-estren-3-one und deren medizynische anwendung
US20030069215A1 (en) * 2001-03-30 2003-04-10 The Government Of The United States Of America, Methods of making and using 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxy-4-estren-3-one 17b-trans-4-n-butylcyclohexane carboxylate and 7a,11b-dimethyl-17b-hydroxyestr-4-en-3-one 17-undecanoate
US20110104186A1 (en) 2004-06-24 2011-05-05 Nicholas Valiante Small molecule immunopotentiators and assays for their detection
HUE046243T2 (hu) 2008-05-28 2020-02-28 Reveragen Biopharma Inc Nem-hormonális NF-KB szteroid modulátorok betegség kezelésére
EP2556083A4 (en) 2010-04-05 2013-12-04 Validus Biopharma Inc NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT
WO2017004205A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Reveragen Biopharma, Inc. NON-HORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-κB FOR TREATMENT OF DISEASE
CN107365342B (zh) * 2017-07-17 2019-08-06 苏州博源医疗科技有限公司 醛固酮衍生物、免疫原、及合成方法、特异性抗体和检测试剂及制备方法、试剂盒
CN107973836B (zh) * 2017-10-19 2020-05-12 苏州博源医疗科技有限公司 醛固酮衍生物及其制备方法、醛固酮均相酶免疫检测试剂
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2837544A (en) * 1957-03-25 1958-06-03 Olin Mathieson Synthesis of steroids
DE1169444B (de) * 1961-02-22 1964-05-06 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von ?-16ª‡-Methylsteroiden
FR7605M (pt) * 1968-04-23 1970-01-19
JPS615093A (ja) * 1984-06-15 1986-01-10 Mitsubishi Chem Ind Ltd 新規な２１位シアノ化コルチコイド誘導体およびその製法
US5223493A (en) * 1984-12-28 1993-06-29 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory compounds for ophthalmic use
WO1987001706A2 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
JPS63303994A (ja) * 1987-06-04 1988-12-12 Taisho Pharmaceut Co Ltd ２１−置換チオステロイド化合物
US4968822A (en) * 1987-12-11 1990-11-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 21-alkoxysteroid compounds
US5420120A (en) * 1993-12-17 1995-05-30 Alcon Laboratories, Inc. Anti-inflammatory glucocorticoid compounds for topical ophthalmic use

Also Published As

Publication number Publication date
AR006706A1 (es) 1999-09-08
RU2177951C2 (ru) 2002-01-10
WO1997039018A1 (fr) 1997-10-23
EP0898579B1 (fr) 2000-02-23
GR3033249T3 (en) 2000-09-29
ES2143306T3 (es) 2000-05-01
US6492536B2 (en) 2002-12-10
AU2703297A (en) 1997-11-07
NO312035B1 (no) 2002-03-04
DE69701328T2 (de) 2000-08-24
ZA973289B (en) 1998-04-17
US20020002155A1 (en) 2002-01-03
FR2747680B1 (fr) 1998-07-03
DE69701328D1 (de) 2000-03-30
CA2251642A1 (fr) 1997-10-23
JP2000508333A (ja) 2000-07-04
IL126539A (en) 2003-07-06
NO984858D0 (no) 1998-10-16
ATE189896T1 (de) 2000-03-15
PL186414B1 (pl) 2004-01-30
CN1222160A (zh) 1999-07-07
TW386085B (en) 2000-04-01
TR199802091T2 (xx) 2000-09-21
CZ293156B6 (cs) 2004-02-18
US6274572B1 (en) 2001-08-14
AU721347B2 (en) 2000-06-29
KR100450854B1 (ko) 2004-12-16
EP0898579A1 (fr) 1999-03-03
CZ332398A3 (cs) 1999-11-17
FR2747680A1 (fr) 1997-10-24
NO984858L (no) 1998-10-16
CN1144813C (zh) 2004-04-07
PL329387A1 (en) 1999-03-29
IL126539A0 (en) 1999-08-17
BR9708696A (pt) 1999-08-03
KR20000005546A (ko) 2000-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0196707B1 (fr) Nouveaux 19-nor stéroides substitués en 11, en 17 et éventuellement en 2, leur préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant et les nouveaux intermédiaires obtenus
JP4309661B2 (ja) 肝臓ｘ受容体
JP4388600B2 (ja) コルチコイド化合物の硝酸エステル類およびその薬学的使用
US4472392A (en) Sulfonate containing ester prodrugs of corticosteroids
WO1983003099A1 (en) 3-keto-delta 4,9-19-norsteroids
CS203956B2 (en) Method of producing derivatives of 3-oxoandrostene /or androstadiene/ thiocarboxylic acid
JPH03504498A (ja) 芳香族ステロイド５‐α‐レダクターゼ抑制剤
KR100190775B1 (ko) 11베타-벤즈알독심-에스트라-4,9-디엔유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
US5576310A (en) 11-benzaldoxime-17β-methoxy-17α-methoxymethyl-estrasdiene derivatives, methods for their production and pharmaceuticals containing such compounds
PT898579E (pt) Derivados de pregnano sem substituinte na posicao 17alfa sua utilizacao como medicamento processo para a sua preparacao intermediarios do processo e composicoes que os contem
DE68917885T2 (de) Phosphonsäure-Derivate von Steroiden als Hemmstoffe der 5-alpha-Reduktase.
EP0412907B1 (fr) Nouveaux esters d'acides organiques avec des alcools dérivés de 19-nor stéroides et leurs sels, leur procédé de préparation et les intermédiaires de ce procédé, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
FI57114B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya vid cancerterapi anvaendbara terapeutiskt vaerdefulla enolestrar av steroider
JPS5955900A (ja) コルチコステロイド誘導体類
PT98681B (pt) Processo para a preparacao de novos 19-nor esteroides que tem na posicao 11b uma cadeia de atomos de carbono com uma funcao amida e de composicoes farmaceuticas que os contem
US4427671A (en) Steroids esterified in position 17 and thioesterified in position 21, a process for preparing them and their use as medicaments
PT98519B (pt) Processo para a preparacao de 4-amino-delta 4,6-esteroides com accao inibidora da 5-alfa-redutase
PL105525B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych estrow steroidowych
EP3214092A1 (en) Prodrugs of the selective progesterone receptor modulator (sprm) (11.beta.,17.beta.)-17-hydroxy-11-[4-(methylsulphonyl)phenyl]-17-(pentafluoroethyl)estra-4,9-dien-3-one
NZ200779A (en) 4-alpha,5-alpha-epoxy-3,20-dioxopregnane-2-alpha
US3627757A (en) 6-alkanoylthio-4-en-3-oxo steroids and process for production thereof