PT89381B - Processo para a preparacao de oxadiazoles lipofilicos - Google Patents

Description

MERCK SHARP & DOHME LIMITED

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE OXADIAZOLES LIP0FILIC0S

Os compostos preparados de acordo com o invento apresentam a fórmula (I):

em que um de X, Y e Z é oxigénio e os outros dois são azoto;

R é um sistema de anel não-aromático azacíclico ou azabicí 2 clico; e R representa um grupo hidrocarboneto como atrás referido.

processo de preparação consiste em se~f.aze,c—r-eag i r um derivado reactivo de um ácido carboxilj_ co de fórmula R^a-COgH com um composto de fórmula IIIA ou IIIB, ou com um seu sal:

W-OH I»

II (IIIA) (IIIB) i j q em que um de R^a e R° é R¹ e o outro é R^.

presente invento refere-se a uma classe de compostos de exadiazole substituído que estimulam os recptores de acetilcolina muscarínicas centrais e por isso são úteis para o tratamento de doenças neurológicas e mentais cujas manifestações únicas são devidas a deficiência colinérgica. Tais doenças incluem a demência pré-senil e senil (também conhecidas como doença de Alzheimer e demência senil do tipo Alzheimer, respectivamente), Coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia, mania e Sindroma de Tourette. A doença de Alzheimer, a doença de demência mais comum, é uma perturbação neurológica de progressão lenta caracterizada por perdas acentuadas das funções cognitivas incluindo as capacidades da memória, de atenção de linguagem e de percepção vi suai.

pedido de Patente Europeia já publicado N^Q. 239309 divulga uma classe de compostos de oxadiazole com um substituinte de baixa 1ipofi1icidade, que são úteis para.—o. tr-ai^wento de doenças neurodegenerati vas . Descobriu-se agora que uma outra classe de oxadiazoles com substituintes diferentes também estimulam a transmissão colinérgica, mas alôn disso têm propriedades selectivas particularmente vantajosas para utilização no tratamento de doenças neurodegenerativas. Os compostos do presente invento estimulam a transmissão colinérgica muscarínica no córtex e por isso tendem a diminuir a dificiência colinérgica, da mesma forma que a classe dos compostos da PE-A-0239309, mas fazem-se por meio de um mecanismo selectivo para o córtex. Isto é, os presentes compostos não estimulam a transmissão colinérgica nos tecidos periféricos tais como o coração, o músculo liso e os tecidos glandulares. Os compostos deste invento têm por isso uma acção mais selectiva, conduzindo a efeitos secundários indesejáveis menores tais como as complicações cardiovasculares, diarreia e salivação.

Deste modo, o presente invento proporciona um composto de fórmula I, ou um seu sal ou prodroga:

na qual um de X, Y e Z é um átomo de oxigénio e os outros dois são átomos de azoto, e o círculo a tracejado representa aromatícidade (duas ligações duplas), formando assim um núcleo 1,

3,4-oxadiazole ou 1,2,4-oxadiazole; R representa um sistema de anel azacíclico ou azabicíc1ico; R representa um grupo de hidrocarbonetos saturado opcionalmente substituído possuindo pelo menos três átomos de carbono, ou um grupo de hidrocarbone tos insaturados possuindo pelo menos seis átomos de carbono.

sistema de anel azacíclico ou aza_ bicíclico é o sistema de anel não-aromático heteroátomo. Apropriadamente, o sistema de anel contém desde 4 a 10 átomos de anel, de preferência desde 5 a 8 átomos de anel. Os sistemas bicíclicos podem ser fundidos, spiro ou em ponte. Exemplos de sistemas de anel adequados são os seguintes:

nos quais as linhas quebradas representam uma ligação química opc i ona 1 ;

4 os substituintes R e R podem estar presentes em qualquer posição, incluindo o ponto de ligação ao anel de oxadiazol, e representam independentemente hidrogénio, alquilo ^C1_4> halo, alcoxi C^__4> h i drox i met i 1 o , amino, hidroxi ou carboxi; ou r3 e R⁴ em conjunto representam carbonilo; e

R representa hidrogénio ou alquilo

Será visto que o átomo de azoto do anel azacíclico ou azabicíclico suporta um par isolado de elec trões.

anel de oxadiazole é um 1,2,4-oxad i azole.

Convenientemente, o grupo R é hidrogénio ou metilo; e R^ é hidrogénio, alcoxi C, _4> alquilo C₁ . ou hidroxi, preferivelmente metoxi, metilo ou hidroxi.

4

Preferivelmente um ou ambos de R e R é hidrogénio.

De preferência, o grupo R representa hidrogénio ou metilo.

Convenientemente, o sistema de anel azacíclico ou azabicíclico é pirrolidina, piperidina, tetrahidropiridina, 1- ou 2-azanorbornano, quinuc 1 idina , isoquinuclid i na,-ou·· 2_r^za-b ic i c 1 o/2.2.2_7octeno , em que qualquer um deles pode ser facultativamente substituído por metilo ou hidroxi.

Os grupos de hidrocarbonetos R pode ser alquilo C₃_₁₅, alquenilo C_g_₁₅, alquinilo Cg_ , g , arilo, aralquilo, aralquenilo ou heteroari1 a 1qui1 o. Os grupos alquilo, alquenilo ou alquinilo podem ser grupos lineares, ramificadas ou cíclicas. Convenientemente, o grupo alquilo compreende des de 3 a 6 membros ou átomos de carbono. 0 grupo de hidrocarbone tos pode suportar um ou mais substituintes. Grupos substituin2 tes adequados para o grupo de hidrocarbonetos R podem ser halogénio, -0R⁶, -CF3, -NR⁶R⁷, -N02, metilo, etilo, vinilo, arilo facultativamente substituído, heteroarilo facultativamente substituído, ceto -SR⁶, -SOR⁶, -S0₉R⁶, -C0~R⁶ e -CONR⁶R⁷; em

7 c. c que R e R representam independentemente hidrogénio, alquilo

C,_g ou -C0CH₃.

Grupos arilo adequados são fenilo e naftilo. Grupos heteroarilo adequados são furilo, tiofenilo, piridilo e pirrolilo.

Substituintes preferidos para o gru2 po de hidrocarbonetos R são metilo, vinilo, fenilo, naftilo, piridilo, meti1carboni1oxi, hidróxi e metoxi.

Os substituintes mais adequados para os grupos arilo e heteroarilo são flúor, cloro, bromo, metoxi, alquilo C^g, met ox i c a rbon i 1 o , tr i f 1 uoromet i 1 o , nitro e -NR^R?.

Definições particulares para o gru2 po R são fenilalquilo (C^g), cicloalquilo Cg_g, alquilo Cg θ e adamantilo.

Uma classe de grupos R compr.eende n-propilo, isopropil, cic1opropi1 o, n-butilo, benzilo, fenileten,Llo-ou—p4-ridi lmeti lo, facultativamente substituídos por um ou mais substituintes se 1eccionados entre metilo, etilo, vinilo, fenilo, naftilo, piridilo, acetoxi, ceto, flúor, hidróxi e metóxi. Um grupo R preferido tem a estrutura:

Uma sub-classe de compostos dentro do âmbito do presente invento é representada pela fórmula II:

2 na qual R e R são como definidos anteriormente; em particu1 lar, em que R representa pirrolidina, quinuc 1 idina , tetrahidropiridina, piperidina, desidrotropano, pirrolidina, azanorbornano, isoquinuc1idina ou 2-azabicic1o/2.2.2Jocteno , podendo qualquer dos grupos R ser facultativamente substituído por qualquer alquilo C₁ 3, ou hidróxi; e R representa n-pro-pilo, isopropil, cic1opropi10 , n-butilo, 4-c1orofeni10, benzilo, 1-f en.LLet í Io-,—adamantilo, 1-hidróxi- 1-feni1meti10, 1-acetoxi-1-feni1meti10, benzoilo, 1-hidroxi- 1-feni1 eti10, 1,1-difenilo - 1-hidroximetilo, 2-metoxi-1-fenileteni10, 1-hidroxi-1-feni1 propilo, 1,1-difeni1meti10, 1-hidróxi- 1-feni1prop-2-eni10, 1-hidroxi-1-(2-naftilo)-1-fenilmetilo, 1-(4-fluorofenilo)-1~hidroxi-1-fenilmet ilo, 1-h idrox i-1 -(4-metox ifen i10)-1-fen i1met ilo, 1-hidroxi- 1-(pirid-2-i1o)meti10 ou 1-hidroxi- 1-feni10-1-(pirid-2-ilo)met ilo.

Os compostos específicos do presente invento compreendem:

3-Z'5-(3-benzil-1,2,4-oxadiazol)ilJquinuclidina;

3-/5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol)il_7quínuclidina;

3-/5-(3-(1-feni1)et i1-1,2,4-oxadiazol)i 1/quinuclidina; 3-/5-(3-(1-adamantil)-1,2,4-oxadiazol)i l/qu i nuc 1idina;

- /5 - ( 3 - c i c 1 op r op i I - 1 , 2,4 - o x a d i a z o 1) i 1J - 1 - a z a b i c i c 1 o -/2.2. 1J heptano;

3-/5-(3-c ic1oprop i1 - 1,2,4-oxad i azo 1)i 1J-1,2,5,6-tetrah idropiridina;

3-f5 - (3-benz i 1 -1,2,4-oxadiazol) í 1J -1 ,2,5,6-tetrah idropi rid ina ;

3-/5 -(3- 1soprορ i1 -1,2,4-oxadiazol)ilJ-1,2,5,6-tetrahidropirid i na;

3-ciclopropil-5-(5-etil-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4-oxad iazole;

3-isopropil-5-(5-etil-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4-oxad i azole;

3-ciclopropil-5-(5-meti1-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4oxad i azole;

3-isopropil-5-(5-meti1-1,2,5,6-tetrahidropirid-3-il)-1,2,4-oxad i azole;

3-/3-(1-hidroxi-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7quinuclidina;

3-/3-(1-acetoxí-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7-quinuclidina;

3-(3-benzoil-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinuclidina;

- Z3 - (1-hidroxi-1-fenil leti 1 )-1 ,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucl i d ina;

3-/3-(1,1-difenil-1-hidroximetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-i ljquinuclidina;

3-/'3-(2-metoxi-1-feni 11 eteni 1)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-ilJquinucl id i na;

3-/5-(1-h idroxi-1-fen i1met i1)-1,2,4-oxad iazol-3-i17qu inuc1id ina;

3-/3-(1 , 1-difenil-1-hidroximetil)-1 ,2,4-oxadiazol-5-íl_7-1 ,2,5,6^ -tetrahidropiridina;

-103-/3-(1-hidroxi-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6-tetrahidropiridina;

3-/3-(4-clorofenil)-1 ,2,4-oxadiazoI-5-ilJ'-1 ,2,5,6-tetrahidropiridina;

5-hidroxi-3-(3-isopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2. Ijheptano;

3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il_7-5-hidroxi-1-azabicíclo /2.2.l7heptano;

5-hidroxi-3-(3-n-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo /2.2. Ijheptano;

3-(3-n-propil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo-/2.2.1/heptano;

3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2.lJ^rheptano;

- (3 - i sopropi 1 -1 ,2,4-oxad iazol - 5- i 1) -1 - azabicic 1 o/2.2. Vheptano;

3-/3-’(1-feniletil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1-azabiciclo/2.2.l7~ heptano;

3-/3-(1-hidroxi-1-fenilpropil)-1,2,4-oxadiazol-5-il_7quinuclidina;

3-/3-( 1 ,1-difeni lmetil )-1 ,2,4-oxadiazol-5-il_7quinucl idina;

3-/3-(1-hidroxi-1-fenilprop-2-enil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7quinuc 1 idina;

3-/3-(1-hidroxi-1-(2-naftil)-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5- i 17qu inuc 1 i d i na ;

3-/3-(1-(4-fluorofenil)-1-hidroxi-1-fenilmet i1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7quinuclidina;

3-/3-(1-hidroxi-1-(4-metoxifeni1)-1-fenilmetil)- 1,2,4-oxadiazol-5-il7quinuclidina;

3-/3-(1,1-difenil-1-hidroximetil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1-azabiciclo/2.2.17heptano;

-113 - Ζ,’3 - (1 - h i d r o x i -1 - ( p í r i d - 2 - i 1) me t i 1 - 1 ,2,4 - o x a d i a ζ ο 1 - 5 - i 1_7 q u i n u c 1 i d i n a ;

3-/3-(1-hidroxi-1-fenil-1-(piríd-2-i1)met i1 - 1,2,4-oxadiazol-5-i 17quinuclidina;

6-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo/”2.2.2700tano;

6-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabiciclo£2.2.27octano;

6-(3-c ic1opropi1 -1,2,4-oxad i azol-5-i1)-2-met i1-2-azabic ic10/2.2.27 octano;

6- (3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabicicloZ'2.2.27oct-

7- eno;

3-(3-n-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo/2.2.l7heptano; e os seus sais e prodrogas.

A Patente Europeia 259621, depositada^êm''7’^,71e'^_Agosto de 1987, divulga compostos que se assemelham parcialmente aos do presente invento, quando a fórmula I anterior representa um 1 ,2,4-exadiazo 1e ; R¹ representa:

na qual r\ R^ e R^ são como definidos anteriormente; e R^ representa alquilo θ, de cadeia linear ou ramificada, cicloprop i10 ou fen i10.

-12A maioria dos compostos deste invento têm pelo menos um centro assimétrico e frequentemente mais do que um; e podem por isso existir quer como enantiómeros quer como diastereoisómeros. Em partícula, os compostos que possuem um sistema de anel azabicíclico assimétrico podem existir como isómeros exo e endo. Deve ficar claro que o invento cobre todos estes isómeros e suas misturas.

Estão também incluídos dentro do âmbito do presente invento os sais dos novos compostos. Ver-se-ã que os sais dos compostos para utilização em medicina são sais farmacêuticamente aceitáveis não-tóxicos. Outros sais podem, contudo, ser úteis para a preparação dos compostos do invento ou dos seus sais farmacêuticamente aceitáveis não-tóxicos. Os sais de adição de ácido, por exemplo, podem ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução aceitável tal como ácido clorídrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido cítrico, ácido tart.ájsico.,_á-c-ido carbónico ou ácido fosfórico. Quando o novo composto suporta um grupo de ácido carboxílico, o invento também contempla os seus sais, preferivelmente os seus sais farmacêuticamente aceitáveis não-tóxicos, tais como os sais de sódio, de potássio e de cálcio.

Os sais de grupos amina podem também compreender os saís de amónio quaternário nos quais o átomo de azoto amino suporta um grupo alquilo, alquenilo, alquinilo ou aralquilo. Estes derivados de amónio quaternário central e são por isso úteis como agentes muscarínicos selectivos periféricos, úteis por exemplo como agentes antipasmódicos , agentes para reduzir a secrecção de ácido gástrico, agentes para bloqueamento das acções muscarínicas dos inibidores de aceti1ocolinesterase no tratamento de myasthen i a grav i s e como agentes para co-administrar em simultâneo com agonistas muscarínicos na doença de Alzheimer.

-13Acredita-se que o aumento de selectividade da transmissão colinérgica central demonstrado pelos compostos deste invento é obtido por um de dois mecanismos alternativos. Um mecanismo possivél é a potençiação da libertação de acetilcolina pressináptica específicamente no córtex. Os compostos antagonizam receptores pressinápticos que são responsáveis pela regulação da libertação de acetilcolina. Dado que estes compostos falham na acção de estimular os receptores localizados nos tecidos periféricos, os efeitos secundários naqueles tecidos são reduzidos.

Um outro mecanismo possível envolve a activação selectiva directa de um ou mais dos subtipos de receptores muscarínicos localizados no córtex sem afectar aqueles subtipos presentes nos tecidos periféricos, o que leva novamente a compostos com efeitos secundários indesejáveis muito reduz idos.

.-<···· -- _Os compostos de acordo com o invento demonstraram possuir uma afinidade relativamente ao recptor muscarínico, e a sua selectividade relativamente aos tecidos foi estabelecido de acordo com três modelos funcionais, designadamente (i) gânglio cervical superior da ratazana; (ii) átrio da ratazana; (iii) íleo do porquinho da índia. Estes modelos funcionais foram descritos em J.· Med · Chem. , 1987, 30, 969. Alguns dos compostos demonstraram uma acção estimulante selectiva no receptor muscarínico ganglionar em relação aos receptores do átrio e íleo. Outros compostos, no entanto, pareceram antagonizar selectivamente zonas do átrio e íleo, e, portanto, podem actuar por estimulação da libertação de acetilcolina no córtex.

método de tratamento deste invento compreende um método de tratamento da doença de Alzheimer, demência senil do tipo Alzheimer, coreia de Huntington, discinesia tardia, hipercinesia , mania ou síndroma de Tourette, pela administração a um doente com necessidade desse tratamento

de uma quantidade eficaz de um ou mais dos novos compostos.

Este invento, por isso, também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um composto do invento e um veículo farmacêuticamente aceitável.

Os compostos do invento podem ser administrados oral, parentéricamente ou rectalmente, com uma dose diária de cerca de 0,01 a 10 mg/kg por peso corporal, de preferência cerca de 0,1 a 1 mg/kg, e podem ser administrados sob um regime de 1 a 4 vezes por dia.

As formulações farmacêuticas deste invento apresentam-se preferivelmente sob formas de dosagens unitárias tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções ou suspensões parentéricas esterelizadas, ou supositórios, para administração oral, parentérica ou rectal. Para prepar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente. ,qc.1/iy.0_ principal é misturado com um veículo farmacêutico, p.e. ingredientes utilizados normalmente na preparação de comprimidos, tais como amido de milho, lactose, sucrose, sorbitol , talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros diluentes farmacêuticos, p.e. água, para formar uma composição de pré-formação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto do presente invento, ou de um seu sal farmacêuticamente aceitável não tóxico. Quando nos referimos a estas composições de pre-formu1 ação homogéneas, pretendemos dizer que o ingrediente activo está disperso uniformemente por toda a composições de modo que a composição possa ser prontamente sub dividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de préformu1 ação sólida é então subdividida em formas de dosagem unitária do tipo descrito atrás contendo desde 0,1 a cerca de 500 mg do ingrediente activo do presente invento. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou tratados de outra forma para se obter uma forma de dosagem que proporciona a vantagem da acção pro-15-

longada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interior e um componente de dosagem exterior, em que o último está na forma de um revestimento sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite que o componente interior passe intacto dentro do duodeno, ou que serve para atrasar a sua libertação. Podem-se utilizar uma série de materiais nestas camadas ou revestimentos entéricos, tais como uma série de ácidos poliméricos ou misturas de ácidos poliméricos com materiais tais como goma laca, álcool cetílico e acetato de celulose.

As formas líquidas onde as novas composições do presente invento podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção podem ser soluções aquosas emulsões e xaropes adequadamente aromatizados com óleos comestíveis tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco e óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farm^Gêut.jjLos. similares. Agentes dispersantes ou de suspensão adequados para suspensões aquosas podem ser gomas sintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, meti1ce1u1ose , po1ivini1-pirro1idona e gelatina.

Os compostos deste invento podem ser preparados por um processo que compreende a reacção de um derivado activo de um ácido carboxílico de fórmula Ra-CO^H com um composto quer de fórmula II IA, quer de fórmula IIIB, ou com um seu sal:

N-OH

II

O ^NHNHg (IIIA) (IIIB)

-16na qual um de R^a e R^b é um anel azacíclico ou azabicíc1ico, não-aromático, e o outro é um grupo de hidrocarbonetos saturado facultativamente substituído, possuindo pelo menos três áto mos de carbono, ou um grupo de hidrocarbonetos insaturado com pelo menos 6 átomos de carbono.

Derivados reactivos adequados do ácido R^a-C0₂H podem ser ésteres, por exemplo ésteres alquílicos tioésteres, por exemplo p i r i d i 11 i oésteres ; anidridos ácido, por exemplo (R^aC0)₂0; haletos ácidos, por exemplo cloretos ácidos; artoésteres; e amidas primárias, secundárias e te£ ciárias.

Quando o composto de fórmula 11 IA é utilizado, o produto da reacção é um 1 , 2,4-oxadiazo 1e. Poder-se-á constatar que o composto IIIA pode também ser considerado como a forma tautomérica alternativa:

_Rb^

NHOH í ^C<

^NH

Se R^a representar um grupo azacíclico ou azabicíclico e R^b na fórmula IIIA representar o substituinte de hidrocarboneto, produzir-se-á então um composto 3-substituído-1,2,4-oxadiazole-5-i1 o. Neste caso um derivado reactivo preferido do ácido R^aC0₂H é um éster alquilico C_{1 4}. A reacção é efectuada convenientemente em tetrahidrofurano, dimeti1 formamida ou num alcanol inferior tal como etanol, propanol ou isopropanol, a cerca de 20^Q a 100^QC durante cerca de

a 6 horas.

Quando R^a representa um substituinte de hidrocarboneto e R^b representa o grupo azacíclico ou azabicíc1ico, produz-se então um composto 5-substituído-1,2,4-oxadiazole-3-i1 o pelo processo deste invento. Um derivado reactivo adequado para esta reacção é o cloreto ácido ou o anidrido ácido (R C0)₂0. ^Λ reacção pode ser afectuada por tratamento do composto IIIA, ao frio, p.e. desde cerca de -5² até +10²C, com o derivado reactivo, seguido por aquecimento a cerca de 80^â a 120²C durante cerca de 1 a 6 horas.

Quando se empregar o composto de fórmula IIIB, o produto do processo deste invento é 1,3,4-oxadiazole. Neste caso, um derivado reactivo preferido do ácido R^aC0₂H é um ortoéster de fórmula R^aC(OR®)2 onde R® representa alquilo 0 processo é convenientemente efectuado por aquecimento da hidrazida IIIB com o ortoéster num solvente tal como met^aoL, .4—temperatura de refluxo durante cerca de 2 a 8 horas. Pode-se isolar o intermediário de fórmula R^b.CO.NH.N=C(R^a)OR® por evaporação do solvente. 0 intermediário é então tratado com uma base forte tal como t-butóxido de potássio ou 1,8-diazabiciclo/'5.4.0_7undec-7-eno, em butanol durante cerca de 10 a 24 horas a cerca de 90² a 150²C.

Depois do processo anterior estar completo, um substituinte sobre o grupo de hidrocarboneto, ou o anel azabicíclico ou azacíclico, podem ser convertidos um no outro. Por exemplo, um grupo amino pode ser convertido em cloro, ou hidrazo, -NHNHp, através do intermediário, de diazónio, -N₂ ⁺. Igualmente, um substituinte cloro pode ser convertido em metoxi por reacção com um nucleofilo tal como metóxido; grupos a 1coxicarboni1 o podem ser convertidos, via carboxi, num substituinte amino, -NH₂; e composto ceto podem ser conve_r tidos, por reacção com um reagente organometálico, tal como um reagente de Grignard, em derivados alcóolicos terciários.

Em qualquer das reacções anteriores, pode ser necessário e/ou desejável proteger quaisquer grupos sensíveis dos compostos. Por exemplo, se R^a e/ou R^b incluírem grupos amino, carboxi, hidróxi, ou tiol, estes podem ser protegidos da maneira convencional. Deste modo, grupos de protecção adequados para grupos hidróxi incluem grupos sililo tais como trimeti1si1i1 o ou t-butildimetilsi1ilo, e grupos de eterificação tais como tetrahidropirani1 o; e, para grupos amino, incluem benzi1oxicarboniIo e t-buti loxicarbonilo. Os grupos carboxi são preferivelmente protegidos numa forma reduzida tal como na forma dos seus álcoois protegidos correspondentes, os quais podem ser subsequentemente oxidados. Os grupos tiol podem ser protegidos por formação de disulforeto, quer com o pró prio tiol quer com o outro tiol, para formar um disulforeto misto. Os grupos protectores podem ser removidos em qualquer fase convenientemente da síntese do composto desejado de acordo com técnicas convencionais.

_ Os seguintes exemplos ilustram o preparação de compostos de acordo com o invento. Os compostos demonstram uma afinidade relativamente ao receptor muscarínico, possuindo uma CI^q (concentração necessária para deslocar 50% da ligação específica de /'³H7-N-meti lscopolamina da preparação de membrana cortical da ratazana) superior a 10 jjM.

Os compostos de cada um dos Exemplos anexos apresentam penetrabi1 idade no sistema nervoso central, conforme constatado por um deslocamento mensurável de ligação radioligado utilizando-se técnicas de ligação ex-vivo (Ref.: 2- Neurosurg. , 1985, 63, 589-592 )

Hem i-oxa 1 ato de 3/5- ( 3-benz i 1 o-1 ,2,4-oxad i azo 1 e ) i IJqu i nuc I id ina

EXEMPLO 1

Adicionou-se hidreto de sódio (1,8 g de uma dispersão em óleo, 60 mmoles) a uma solução agitada de oxima de feni1acetamina (9,0 g, 60 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (200 ml) e a mistura de reacção foi aquecida ao refluxo durante 0,5 horas. Adicionou-se 3-metoxicarboni1 quinuclidina (6,1 g, 36 mmoles) e a reacção foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. Adicionou-se água (50 ml), depois de se deixar a reacção arrefecer até à temperatura ambiente, e o produto foi extraído em dic1orometano (4 χ 150 ml). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio), o solvente foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi purificado por cromatografia sobre alumina eluindo-se com acetato de etilo para-produ-z-i-r a base livre do composto do título (2,8 g) que foi cristalizada a partir de etanol/éter como o sal hemi-oxalato, p.f. 163-165^eC;

(Encontra C, 65,15, H, 6.38, N, do: ~ '

13,45. C₆H₁₉N₃O (COOH) _requere C, 64,95. H, 6j41, N, 13^.36%); m/e 270 (M_de base livre Ό · 4 (D₂O, 360MHz) 1,60-2,00 _e 2,09-2,16 ( _cada 2H, cada m. 5-CH₂ θ 8-CHp, 2,59-2,62 (1H. m, 4-CH) 3,32-3.49 (4H, m, 6-CH₂ e 7-CHp; 3,75-3,90 (3H. m, 3-CH ' _e 2-CH), 4.17 (2H, s. CH Ph) e i —2

7_f35-7,44 (5H, m. Ph).

Os seguintes exemplos foram preparados pelo mesmo método descrito no Exemplo 1, mas utilizou-se o éster e a oxima de amida apropriadas.

-20Cloridrato de 3-/5-(3-Cic1opropi1 - 1,2,4-oxadiazol)i1o7quinuc 1 id i na

Este composto foi preparado a partir de oxima de carboxamida de ciclopropilo e de 3-metoxicarbonil quinuclidina e foi recristalizado a partir de álcool iso propί1ico/éter, p.f. 175-177^QC;

(Encon- _{: c>} 56.34 ; H, 7,12; N. 16,26.

trado ^/ ' ^C12^Hi7^N3⁰· ^HC1 requer C. 56,36, H, 7,05; N, 16,44¾) ; m/e 219 (M⁺ de base livre ); i (CDCl^, 360MHz) 0,95-1,05 (4H, m, 2x ciclopropilo CH^) . 1,38-1,42 (1H, m, ciclopropilo CH), 1,58-1,70 (3H, m, ^;S<'CH ’T”um de ^e-^CH ₂'⁾' 2,00-2,30 (2H, m, 4-CH e um de 8-CH), 2,80-3,40 (7H, m, 6-CH , 2'1 2

7-CH_2> 2-CH_{2 e} 3-CH).

EXEMPLO 3

Hidrogeno oxalato de 3-75-(3-(1-feni1)eti1 - 1 ,2,4-oxadiazol)i1o7 quinuclid ina

Este composto foi preparado a partir de 3-metoxicarboni1 quinuclidina com oxima de propionamida de 2-fenilo e foi cristalizado a partir de éter dietílico, p.f. 102 -103sC;

(Encon- c, 60_f9; H. 6 _f 0; trado

N. 11,0. ^c17^h21^N3⁰·^(COOH)2 requer · 6 ly. 1,

M. 6j2; N. 11,3%); m/e 263 (M⁺ de base livre ): 6 (D₂0. 360MHz) 1,67 (3H. d, J = 7Hz. CH₃), .1,66-1,79 (1H. m) _com 1_;83-1,96 (1H. m) _e 2,05-2,21 (2H, m) para 5-CH₂ e O-CH^ 2,56-2,62 (1H. m. 4-CH). 3,28-3,48 (4H. m. 6-CH_2e

7-CH₂). 3,74-3,68 (3H, m. 2-CH_{2 e} 3-CH), 4,37 (1H. q. J = 7Hz. CHCH₃) _e 7,30-7.42 (5H. m, Ph) .

EXEMPLO 4

- 3(T^AcTamantan i I o ) - 1 ,2,4-oxadiazoI )ilo7quinuclidina

Este composto foi preparado a partir de 3-metóxicarboni1 quinuclidina com oxima de carboxamida de 1-adamantano e foi cristalizado a partir de etanol, p.f. 205-206-C;

(Ehcon- _{c< 71 6; H>} θ ₇. _N i, _ _ „ trado: >

?-³f³· ^C19^H27^N3^O-0 - 25H₂O requere. 71,8; H,

9,7. N, 13,2%), m/e 313 ([M+l] debase livre ); 4 (CDC1₃, 360MHz) 1,37-1,48 (1H. m) _Com 1,56-1,76 (3H. m) (5-CH_{2 c} 8-CH₂). 1,79 (6H, bs. 3x adamantQ_o CH₂) . 2_?02 (6H. bs, 3x adamantilo CH ). 2^08 (3H, bs. 3x adamantilo CH). 2_?20-2,25 (1H. m. ;4-CH). 2,82-3,07 (4H. m. 6-CH₂ e 7-CH ),

V_f14-3_?34 (3H. m, 2-CH_{2 c} 3-CH). ²

Cloridrato de 3-/5-( 3-c i c 1 oprop i 1 - 1 ,2,4-oxad i azo 1 ) i 1 oj-1-azab i c i c 1 o/2 .2. 1/heptano

EXEMPLO 5

Este composto foi preparado a partir de 3-metox i carbon i 1 - 1-azab i c ic 1 o/2.2. 1_7heptano e oxima de carboxamidade de ciclopropilo e foi cristalizado a partir de álcool isopropí1ico/éter, p.f. 157-159⁹C;

(Encòn- c, 54,44; H. 6,63; N, 17.24.

trado: ^{7 7} '

-^C11^H15^N3⁰· ^HC1 requer ^c· ⁵⁴;*^{6: H}' ⁶'^{67: N}' 17,38%); m/e 205 (M⁺ de base livre ); (D₂O.

360MHz) 0,96-1.,01 (2H, m. cidopropilo ^CH ₂) ♦

l. ,12-1,19 (2H. m.ciclopropilo ^CH ₂ > · l_f 98-2.,32 (3H.

m. 'ctícTopropilo CH e 5-CH^) θ 3,29-3,86 (8H, m, remanescente de bicicloheptano 8).

EXEMPLO 6

Cloridrato de 3-/5-( 3-c i c 1 oprop i 1 - 1 ,2,4-oxad i azol ) i 1 oj-1 , 2,5,6_,

-tetrahidropiridina

Este composto foi preparado a partir de oxima de carboxamida de ciclopropilo e 3-metox i carbon i_l -1 -viní1oxicarboni1 - 1,2,5,6-tetrahidropiridina (R.A. Olofson et al, Tet. Letts. 1977, 1567) e foi recrista1izado a partir de álcool isopropí1ico/éter dietílico, p.f. 177-178⁹C;

-23(Éncon-. ç

52_/B2; H, 6,27; N. 17,92. C^H^NjO. HCl^⁰ requer C, 52,75; H, 6 20; N, 18 45%); m/e 190 + ' ( (M-H) de base livn); é (I>₂0, 360MHz) 0,98-1,03 _e 1,13-1,19 (cada 2H, _cada m. 2 x ciclopropilo CH₂), 2,09-2,17 (1H, m, ciclopropilo

CH), 2.,71-2,77 (2H, m. 5-CH₂), 3,46 (2H. dd. J = 6Hz. 6-CH^), 4,12-4,14 (2H, m, 2-CH ), 7,27-7.30 (1H. m, 4-CH). ⁷

EXEMPLO 7

Cloridrato de 3-/5-( 3-benz i 1 o- 1 , 2,4-oxad i azol ) i 1 oj- 1 ,2,5,6-tetp-atridr-frptrid ina

Este composto foi preparado a partir de oxima de feni 1 acetamida e 3-metoxicarbonil-1-viniloxi-carboni1 -1,2,5,6-tetrahidropiridina e foi recrist a 1izada a partir de metanol/éter dietílico. p.f. 154-158^QC, Rf = 0,63 em dicIorometano/metanol (20:1) sobre alumina.

EXEMPLO 8

Cloridrato de 3-/5-(3-isopropi1 - 1,2,4-oxadiazo 1e)i1oj-1,2,5,6^

-tetrah idropiridina

-24Este composto foi preparado a partir de oxima de carboxamida de isopropilo e 3-metoxicarbonil- 1 -vini1oxi-carboni1 - 1,2,5,6-tetrahidropiridina e foi recristalizado a partir de metanol/éter dietílico, p.f. 112^SC, Rf =

0,28 em dic1orometano/metanol (20:1) sobre sílica.

EXEMPLO 9

3-^3 - (1 - Hidróx i -1 - f en i Imet i 1) -1 ,2,4-oxad i azole-5 - i 1 oj-qu inuclidina. Hidrogeno oxalato

a) Oxima de amida de o(-(tetrah idrop í r i ran i I ox i )benz i 1 o

A uma solução de sódio (6,9 g, 300 mmoles) em metanol (1 litro) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (20,8 g, 300 mmoles) seguida por cianeto de a-(tetrahidropiraniloxi)benzilo (43,4 g, 200 mmoles); J.R. Anderson R.L. Edwards e A.J.S. Whalley, J.C.S. Perk i η 1, 215, (1982). Após agitação durante 16 horas, a reacção foi filtrada, evaporada e dissolvida em éter seco (1 litro). No dia seguinte formou-se um precipitado branco (35,4 g, 71%); p.f. 90-92⁵C; Rf= 0,47 em dic1orometano/metano1 (9:1) sobre sílica;

-25'ÍX ^c· ⁶²>^{2; Η}· ⁷’^{2; Ν}- “>^{2: C}13^Hie^N2°3 requer ^C' 62,3; ^Η' ⁷τ^{2: Ν}' ^1]-7^2%)·' ^{m/e 251} (Μ+Η) ⁺ ; 4 (360MHz. d^DMSO) 1,.46-1,82 (6Η. m. 3

X CH₂); 3,25-3,32 . e. 3,40-3,46 (O_z33H.e 0_f67H. cada m, um de CH^O * 3,64-3_f71 _e I 3 ,78-3,84 (0,67H e 0,33H.cada m.um de C^O) ; 4_f49 '4^71 (O_;33H _e 0,67H._Cada t. _cada J = 3Hz. CHO-) ; 5.,01 e 5,03 (0^67H e O,33H cada ε. PhCH); 5,22 e 5,26 (0,67H e l-.33H.cada ε. NH^); 7,25-7,46 (5H. m. C₆H₅); 9_f10 _e 9,24 (0,33η _e ’ 0,67H.

cada ε, (=NOH).

b) 3-Z'3-(1-FeniI-1-tetrahidropiraniloxímetilo)-1,2,4-oxadiazo2

-5-ilo 7-guinucl i d i na

A oxima de amida anterior (15,5 g, 60 mmoles) foi agitada em tetrahidrofurano seco (200 ml) com crivos moleculares 4A em pó (5 g) sob uma atmosfera de azoto seco durante 1 hora. Adicionou-se hidreto de sódio (2,4 g de uma dispersão a 60% em óleo, 60 mmoles) e a reacção foi aquecida a 50^QC e durante 0,5 horas. Adicionou-se uma solução de quinuclidina-3-carboxilato de metilo (8,0 g, 48 mmoles) em tetrah idrof urano (50 ml) e a mistura de reacção foi aquecida sob refluxo durante 4 horas. 0 óleo obtido após filtração e evaporação do solvente foi purificado por cromatografia de coluna sob sílica uti1izando-se dic1orometano/metanol (20:1) para produzir o composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (12,7 g, 72%); Rf=0,34 em dic1orometano/metanol (9:1) sobre sílica;

m/e 370 (M+H) ⁺ ; ó (360MHz. CDCip

1,36-1,93 (10H, m. 5 x ^CH ₂)í 2,21-2,23 (1H. m,

4-CH): 2,83-3.,54 (8H. m, 3 X C^N _e C^O) ;

3,75-3,82 e· 3,.91-3,97 (lH.cada m. 3-CH); 4,69-4,71 _e 4,85-4,86 (lH.cada . m. CH); 5,96 e 6,01 (1H. cada m. PhCH) e 7,27-7^55 (5H. m. C_fiH₅).

Uma pequena porção do produto anterior foi precipitada como o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 95- 1 009C ;

(Encontrado: C, 58,2; H, 6,5; N, 8,7; ^C21^H27^N3°3’ (^I^O^. H2O requer C, 57,9; H, 6,5; N, 8,8%).

c ) r-^-CTSFTidrox i -1-fenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ilo7-quinuclidina. Hidrogeno oxalato

Tratou-se 0 tetrahidropirani1 éter anterior (11,0 g, 29,8 mmoles) em metanol (250 ml) com ácido clorídrico aquoso (2N, 30 ml, 60 mmoles), durante 1 hora. 0 resíduo após evaporação dos sólidos solventes foi recolhido em dic1orometano e água, foi arrefecido e então basificado com carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada e a aqu£ sa foi re-extraída várias vezes com dic 1 orometano. A evaporação dos extractos orgânicas combinados produzir 0 produto do título como a sua base livre (8,1 g, 95%); Rf = 0,5 em diclorometano/metanol (9:1) sobre alumina, a partir do qual se preparou 0 sal de hidrogeno oxalato, p.f. 105-107^QC;

(£hcon-	c.	54. 1;	H, 5,6; N, 10,1;	C, .Η, N 0 .
erado:		1		16 19 3 2
CnHn0.· 2 2 4	1,5	H 0 2	requer C, 54r0;	H, 5,5; N,
10,5%);	m/e	286	(M+H)+; i (360MHz,	D2O) 1,.6-1,8

(1Η, m. _um cj_e CH₂); 1,85-1,96 (1H, Hl, um de CH₂) ; 2,06-2,22 (2H, m, CH CH ); 2,10-2,14 (1H, m. 4-CH); 3,34-3 ,43 (4H. m, 2 x C^N) ; 3_?77-3_z79 (2H, m, CH₂N); 3,88-3_r89 (1H, m. 3-CH); 6_r06 (1H. s. PhCH); 7,43-7.,49 (5H. m, C^).

EXEMPLO 10

3-Z”3~(.1-Atêt-ox i -1-fenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ílo7-quinuclidina. Hidrogeno oxalato

Tratou-se 3-%3-(1-tetrahidropiraniloxi-1-fenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-iloJquinuclidina (360 mgs., 1 mmoles) em ácido acético (10 ml) com cloreto de acetilo (1 ml) à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se tolueno seco (100 ml) e os solventes foram removidos sob vácuo. 0 resíduo foi basificado com uma solução saturada fria de carbonato de potássio e foi extraído em diclorometano. 0 material isolado a partir dos extractos orgânicos (170 mgs, 52%) foi cristalizado como o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 80-82^QC Rf = 0,66 em dic1orometano/metano1 (20:1) sobre alumina;

-28m/e 328 (M+H) ⁺ ; (Sicon- _c< 57.4; H. 5,6; N, 10,2;

trado: ' ^{1 1 C}18^H21^N3°3' ^C2^H2°4 requer ^c· 57,6; H.

5,6; N. 10,1%); ó (360MHz. 1,66-1,80 (m, 1H, um de CH₂); 1,82-1,92 (1H. m. um de ^CH ₂' 2,04-2,22 (2H. m. CH₂) ; 2,22 (3H. s. C^O) ; 2,60-2,64 (1H. m. 4-CH); 3,32-3,42 (4H. m. 2 x CH₂N) ; 3,77-3,80 (2H. m, C^N) ; 3,89-3,94 (1H, m.

3-CH); 6_f95 (1H, ε, PhCH) _e 7,47-7,54 (5H. m. ^C6^H ₅).

EXEMPLO 11

3-(3-Benzoi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-quinucIidina.

Sesquioxalato

Agitou-se 3-/3-(1-hidróxi-1-fenilmet i 1) - 1 , 2,4-oxad i azol-5-i l_7-qu i nuc 1 i d i na (8,1 g, 28,4 mmoles) em dic1orometano (500 ml) com dióxido de manganésio activado (50 g). Após 0,5 horas, a mistura de reacção foi filtrada e o dióxido de manganésio foi lavado repetidamente com diclorometano. A solução obtida foi novamente filtrada através de Florisil (100-120 mesh) e foi evaporada para produzir o composto do título na forma da sua base livre (6,1 g, 75%); Rf = 0,18 em dic1orometano/metano 1 (99:1) sobre alumina. Este material em éter foi cristalizado como o sal sesquioxa1 ato, p.f. 82 -85^QC;

(Ehcon-: c. 53,1; H. 4,8; N. 10.2;

trado ' ^C16^H17^N3°2' ^X1^{5 C}2^H2°4’ °7^{5 H}2° requer C. 53)4; H, 4^9; N, 9,8»); ó (360MHz, D₂0) 1^90-1.,97 (2H, m, Cl^); 2_f16-2,23 (2H. m, CH₂) ; 2^.73-2^76 (1H. m, 4-CH); 3_f40-3_?52 (4H, m, 2 x CH₂N); 3^79-3.)92 (2H. m. CH₂N) ; 4_;10-4_χ11 (1H. m. 3-CH); 7,6 (2H, t. J = BHz. 3-H e 5-H _de

C₆H₅); 7j84 (1H, t. J = 7Hz. 4-H _de ^C6^H5⁾ e 8^20-8.)22 (2H, dd. J = 7 _e 1Hz. 2-H _e 6-H _de

EXEMPLO 12

3-f3-(1-Hidróxi-1-feniletil)-1,2,4-oxadiaeol-5-il_7-quinuclidina. Hidrogeno oxolato

Tratou-se 3-(3-benzoil-1,2,4-oxadiazo 1 .-5-i1)-quinuc1idina (1,0 g, 3,5 mmoles) em THF seco sob uma atmosfera de azoto seco com cloreto de magnésio de metilo à temperatura ambiente durante 0,5 horas antes de se temperar com uma solução saturada de cloreto de amónio. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída várias vezes com dic1orometano. Os extractos combinados foram filtrados através de Florisil e foram evaporados para produzirem um sólido branco (1,0 g, 97%), p.f. 114-117^eC; Rf = 0,1 em dic1orometano / /metanol (9:1) sobre sílica. 0 sólido em éter foi tratado com uma solução oxálica etérica para produzir o sal de hidrogeno oxa1 ato , p.f. 55-60^QC ;

-A

(Én^c°ⁿ- C, 56,5; H. 6,1;

trado:

0_;9 H₂O

N. 10,4%); á (360MHz,

N,

D₂O) 1,73-2,14 (4H, 2 x CH₂); 1,99 (3H, s,

CH₃) : 2.,61-2,62 (1H, m, 4-CH) ; 3,35-3,42 (4H, m. 2 x C^N): 3,75-3,79 (2H, m, C^N); 3,84-3,88 (1H,

3-CH) _e 7 37-7 50 (5H, m, C H ).

' ' 6 5

EXEMPLO 13

3-/3-(1,1-Difenil-1-hidroximetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-iloJ-quj-n-uc· 1 i.d-4-n-a . Hidrogeno oxalato

Tratou-se 3-(3-benzoilo-1,2,4-oxadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina (566 mgs, 2 mmoles) em THF seco sob uma atmosfera de azoto seco com brometo de fenil magnésio (2 ml de uma solução 3M, 6 mmoles) à temperatura ambiente durante 0,5 horas. Adicionou-se cloreto de amónio saturado e a mistura foi dividida e extraída duas vezes com dic1orometano. 0 material isolado a partir dos extractos orgânicos combinados foi purificado por cromatografia de coluna utilizando-se alumina neutra com dic1orometano/metanol (99:1) para produzir a base livre do composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (361 mgs, 58%); Rf = 0,86 em diclorometano/metanol (9:1) sobre alumina. 0 óleo anterior foi cristalizado como o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 65-70⁹C;

₍Ehcon-, _{Ct 61 0}. 5.4; N. 6,8;

trado ' ’ ' |^C22^H23^N3°2· ^C2^H2°4 ’ ^H2°

C. 61,2; Η, 5,8; N. 8,9%); m/e 362 (M + H) ⁺ ;

Ó(36O MHz. D₂0). 1,72 - 2_?24 (4H. m, 2 x CHp;

2,63 - 2,64 (1H. m, 4-CH); 3,35 - 3,42 4 3,77 -

3,82 (6H. m, 3 x CH₂N); 3,92 - 3,94 (1H. m. 3-CH) e 7,36 - 7,44 (10H. m. 2 x C H )

5

EXEMPLO 14

3-£3-(2-Metox i- 1-fen ileten iI o)- 1,2,4-oxad i azole-5-i 1 oj-qu i nuc 1 ídija> Hi-d-r-ogeno cloreto

Tratou-se cloreto de fosfónio de trifenilo de metoximetilo (2,9 g, 8,5 mmoles) com fenil lítio (1,7M, 5 ml, 8,5 mmoles) em tetrahidrofurano (200 ml) à temperatura ambiente. Apôs 1 hora, a mistura de reacção foi arrefecida até -60^QC e adicionou-se gota a gota 3-(3-benzoi1 o-1 ,2,4-oxadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina (1,6 g, 5,6 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml). A reacção foi mantida a -60^sC durante 0,5 horas, e depois foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. 0 resíduo após filtração e evaporação foi triturado com éter para precipitar o óxido de trifenil fosfina e o subrenadan te foi tratado com cloreto de hidrogénio étereo em excesso. Este foi recristalizado a partir de propano-2-ol/éter dietílico para proporcionar o produto do título sob a forma de um sólido branco (900 mg, 35%);

P f = 199 - 200°C,-(Encon- : C, trado

61_?7; H. 6,4; N. 12.0; HC1. 0,1.

requer C, 61,8; H, 6,4; N, 12,0%.); m/e 312 (M + H)⁺; é (360 MHz. D₂O) 1,92 - 2,18 (4H. m.

X ^ch ₂>'* ²j⁶⁵ “ ²i⁶⁷ <^1H· “· 4-CH); 3,38 - 3,46 (4H. m. 2 x CH^N) ; 3,81 - 3,96 (3H. m, 1 x C^N _e 3-CH); 3,89 e 3,96 (3H. cada _E. OC^); 7_;08 _e 7,56 (1H, cada 8. CH = C) e 7,35 - 7_f 50 (5H. m, w·

EXEMPLO 15

3-/5-(1-Hidróxi-1-fenílmetilo)-1,2,4-oxadiazole-3-iloJ-quinuclidina. Hidrogeno oxalato

a) Oxima de quinuclidina-3-carboxamida

Dissolveu-se metal de sódio (1,46 g, 53 mmoles) em metanol seco (500 ml) e adicionou-se cloridrato de hidroxi1amina (4,4 g, 64 mmoles) seguido por quinuclidina-3-carbonitri1 o (7,2 g, 53 mmoles). Após agitação durante 16 horas, a mistura de reacção foi filtrada e evaporada. 0 produto de amida foi purificado por cromatografia sobre alumina para produzir o composto do título sob a forma de um óleo amarelo pálido (5,2 g, 58%); p.f. 160-l62^eC; Rf = 0,15 em diclorometano/metanol (9:1) sobre síliba:

(fencon-, c. 56.0; H, 8.7; N, 24.0;

trado: > . ' . 0_; 15 ^2θ requer C. 55,9; H. 8_f8;

N, 24_f4 *); m/e 170 (M + H)⁺; 6 (360 MHz. όθ-DMSO) 1,19 - 1,95 (4H. m. 2 X CH₂); 2_Z26 2_f32 (1H. m. 4-CH); 2,49 - 2_;73 (6H. m. 3 x CH N);

3,11 (1H, ddd. J = 2. 7 . _e 8 Hz, 3-CH); 3_Γ35 (2H.

amplo ^ε» (troca 0^0) , NH2) ; 9,0 (1H, amplo s. (troca ^d2°). NOH),

b) 3-/5-(1-Fenilo-1-tetrahidropiraniloximeti 1 o)-1,2,4-oxadia- zole-3-ilo 7-quinuclidina

A oxima de -amida anterior (95 g,

29,6 mmoles) foi agitada em THF seco (200 ml) com crivos molecu 1 a bVs Vfl~pó~ (5 g) sob uma atmosfera de azoto seco durante 0,5 horas. Adicionou-se hidreto de sódio (1,18 g de uma dispersão a 60% em óleo, 29,6 mmoles), a solução foi aquecida até ao refluxo durante-15 minutos e depois adicionou-se éster metílico de ácido c<-tet rah i drop i ran i 1 ox i-f en i 1 acét i co (7,25 g, 29,6 mmoles) em THF seco (100 ml) e a reacção foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. A reacção foi filtrada e evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre sílica utilizando-se diclorometano/metano1 (9:1) para produzir a base livre do oxadiazole do título, (3,5 g, 36%) Rf = 0,35 em dic1orometano/metanol sobre sílica;

₊ _ . m/e 370 (M +

H> : 4(360 MHz. cocjp _x.₃₂ _ , „ _(1(>H ,. * <H₂). 2,26 - 2,3 (1H. m. 4-CH); 2,96 - 3,24 (6H. . 3 x CH₂H|_e 1 X CH₂O); 3,69 - 3,75 e 3,60 3,90 (1B. cada m. 3-CH); 4,69 - 4,70 e 4,65 - 4 67 <^1H- «da m. CH (OCH)OCH₂); 5,99 _e 6,01 (1_H. _Cada s. PhCH) _e 7,22-7,56 (5H. m. CH

5

Para análise de uma pequena porção do produto anterior, este foi precipitado sobre a forma do sal de sesqui oxalato, p.f.

78-89⁹ C; (Encontrado: C, 56,8; Η, H, 6,3; N, 8,0; ^C21^H27^N3°3’

1,5 (C2H£0₄) requer C, 57,1; H, 6,0; N, 8,3%).

c) 3- [5 -(1 -H i d róx i- 1 -fen i1met i1 o)- 1,2,4-oxadiazole-3-ilo7-quinuclidina. Hidrogeno oxalato éter de tetrahidropirani1 o anterior (3,2 g, 8,7 mmoles) em metanol (100 ml) foi tratado com ácido clorídrico aquoso (2N, 10 ml, 20 mmoles). Após agitação durante 1,5 horas, o solvente foi extraído por evaporação e o resíduo foi basificado com carbonato de potássio saturado e foi extraído com dic1orometano. A evaporação dos extractos orgânicos produziu o produto do título, (2,2 g, 89%); Rf =.0,53 em diclorometano/metanol (9:1) sobre alumina. Este material em éter ,-foi·· tw-t-ído com um excesso de ácido oxálico de i-propanol para produzir o sal de hidrogeno oxalato, p.f. = 75⁹C (dec);

(Qicontrac, 55.7; H. 5,8; N. 10,4; C Η N O do i 16 19 3 2

2°4’ °/⁷5 requer C, 55_f6; H, 5_f8; N,

10,8%; m/e 286 (M + H)⁺; 4 (360 MHz, D₂O); l_f8

- 2_Γ2 (4H. m, 2 X C^); 2,50 - 2_;53 (1H. m, 4-CH); 3_;28 - 3_f45 (4H. m. 2 x C^N) ; 3,62 - 3,78 (3H. m,

3-CH _e CH^N); 6,18 (1H. ε. PhCH) e 7_f45 - 7_;52 (5H. m, C H ).

3-/3-(1 ,1-Difenil-1-hidroxímetilo)-1,2,4-oxadiazole-5-ilo7- 1 , 2,5,6-tetrali id rop i r i d i n a . Hidrogeno oxalato

EXEMPLO 16

a) 1-t-Butiloxicarbonilo-3-metoxicarbon.ilo-1 ,2,5,6-tetrahidropíridina

Foi deixado em repouso em cloreto de hidrogénio metanólico saturado (600 ml) durante 16 horas. A mistura de reacção foi evaporada in vacuo e o resíduo foi seco sobre pentóxido de fósforo durante 16 horas. 0 sólido obtido foi suspenso em dic1orometano seco (1 litro), adicionou-se trietilamina (92 ml, 0,66 moles) e a mistura foi agitada· durante 15 minutos. Adicionou-se di-t-buti1 dicarbonato (96,0 g, 0,44 moles-).'-d-urwrt-e 15 minutos, depois a reacção foi agitada durante 6 horas à temperatura ambiente, foi filtrada, e foi lavada com HC1 0,5 M (2 x 500 ml), âgua (2 x 500 ml) e finalmente bicarbonato de sódio saturado (1 x 500 ml). A camada orgânica resultante foi seca (sulfato de sódio) e depois foi evaporada para produzir um óleo cor de laranja que foi destilado sob pressão reduzida para produzir a tetrahidropiridina requerida, como um óleo amarelo pálido (65,2 g, 82%); p.e. 134-136⁹C (1,5 mm Hg); Rf = 0,75 em acetato de etilo sobre sílica;

(ETicontraC, 59,5; H, 7,9; N, do „ ,, _ _

5,7; requer C, 59,7; H, 7,9; N,

5,8%) ; m/e 240 (M-H)⁺; ó (360MHz, CDC1₃) 1_;48 (9H. s, C₄H_g); 2,26-2,36 (2H. m, =CHCH₂); 3,48 (2H, dd, J = 6Hz, CH^) ; 3,76 (3H, s, OCH₃) ; 4,08-4,14 (2H. m, C^N) ; 7^02-7,10 (1H, m, =CH) .

b) l-t-Butiloxicarbonilo-S-^S-íl-fenil-l-tetrahidropiraniloxi- metilo)-1,2,4-oxadiazole-5-iIo7-1,2,5,6-tetrahídropiridina

Agitou-se oxima de amida de -tetrahidropiraniloxi)benzilo (7,5 g, 30 mmoles) em tetrahidrofurano seco (100 ml) com crivo moleculares 4A em pó (5 g) sob uma atmosfera de azoto seco durante (1,2 g de uma dispersão de 60% em óleo, 30 mmoles) e a reacção foi aquecida até ao refluxo durante 0,5 horas. A reacção foi arrefecida e adicionou-se uma solução do éster anterior (7,2 g, 30 mmoles) em tetrahidrofurano seco (50 ml) e a mistura de reacção foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. 0 óleo obtido após filtração e evaporação do solvente foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica, utilizando-se dic1orometano/metanol (99:1) para produzir um óleo (4,3 g, 32%); Rf = 0,49 em dic1orometano/metanol sobre sílica; este foi utilizado directamente na etapa segu inte.

c) 1-t-But i1ox i carbon i10-3-^3-(1-h idróx i- 1-fen iImet i1 o)- 1,2,4-oxad iazole-5-iloj-1,2,5,6-tetrah idropiridi na oxadiazole anterior (4 g, 9,1 mmoles) em etanol (100 ml) e água (0,5 ml) foi tratado com p-tolueno sulfonato de piridina (500 mg, 2 mmoles) e a mistura de reacção foi agitada a 55^SC durante 16 horas. 0 resíduo, após evaporação do solvente, foi dividido entre acetato de etilo e água. A evaporação dos extractos orgânicos combinados e a purificação por cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se dic1orometano/metanol (98:2) produziu um óleo (2,0 g, 62%); Rf = 0,15 em dic1orometano/metano1 (99:1) sobre sílica;

m/e 356 (M+H)⁺; í (360MHz, CDC1₃) l_f23-2_r0 (10H, 5 X

CH ); 1,46 (9H. 6. C₄H₉): 2,32-2,41 (2H,_ m.

CH²C=); 3.52-3,57 e 3,76-4.,02 (4H. cada m. C^O ¹ e CH N): 4,32 (2H. amplo ε. =CCH₂N); 4_;71 ^e

4,84 (lH.cada t. cada J = 3Hz, OCHO); 5,97 θ 6,03 (1H. cada s, PhCH); 7,16 (1H. amplo g, CH=) ^e 7,26-7,56 (5H. m. ^C6^H5>-

d) 1-t-But i1ox i carbon i1o-3-(3-benzo i1 o-1,2,4-oxad i azole-5-ilo)-1,2,5,6-tetrahidropiridina — 0 produto anterior (1,9 g, 5,3 mmoles) em dic1orometano (100 ml) foi tratado a 20⁹C com dióxido de magnésio (10 g) durante 0,5 horas. A filtração e a evaporação do solvente orgânico produziu um óleo (1,9 g, 100%); Rf= 0,46 em dic1orometano/metanol (99:1) sobre sílica.

e) 1-t-Butiloxicarbonilo-3-/*3-(1 ,1-difenilohidroximetilo)-

-1 ,2,4-oxadiazole-5-ilo7-1,2,5,6-tetrahidropiridina produto anterior (1,8 g, 5,1 mmoles) em tetrahidrofurano (50 ml), sob uma atmosfera de azoto seco, foi tratado com brometo de fenil magnésio (3 ml de uma solução 3M em éter, 9 mmoles) durante 1 hora antes do temperamento com cloreto de amónio saturado. A camada orgânica foi separada e a aquosa foi extraída várias vezes com dic1orometano. Os extractos combinados foram secos (MgSO^), filtrados e evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de co-38-

luna para produzir o composto do título sob a forma de um óleo (1,0 g, 48%); Rf = 0,22 em dic1orometano/metanol (99:1) sobre sílica ‘Sad? ^C· ⁶⁷'^{3; H}- ⁶’^{2: N}- ’>^{1: C}25^H27^N3°4' °t^6H2° requer C, 67,6; H.

6,4; N, 9,5»); m/e 416 (M-OH)⁺; i (360MHz,

CDC1₃) 1,48 (9H. s. ^Η_?); 2,36-2,44 (2H. m.

CH CH=); 3,56 (2H. dd, J = 6Hz. CH N); 4.37 (2H. —2 ' amplo s, NCH₂C=) e 7.3-7,6 (11H, m. 2 X e CH=).

f) 3-/3-(1,1-Di fen i1 o-1-h idrox imet i1 o)-1,2,4-oxadiazole-5-

- i I o7~ 1 , 2,5,6-tetrah idrop i ri d i na . Hídrogeno oxal.ato

-- A tetrahidropiridina N-protegida anterior (0,9 g, 2,1 mmoles) foi agitada em dic1orometano (50 ml) e foi tratada com ácido trif1uoroacético (2,85 g, 25 mmoles) durante 16 horas. Os solventes foram removidos e o resíduo foi dividido entre carbonato de potássio saturado frio e diclorometano. 0 material isolado da camada orgânica (560 mg, 80%; Rf = 0,18 em dic1orometano/metano1 (99:1) sobre alumina) foi tratado com uma solução oxálica etérea para produzir o sal de hidrogeno oxalato, p.f. 118-120^sC (dec);

, Encon¹ trado: 58,9; H. 5,1; N. 8,70; 1,5 ^(C2^H2°4⁾ requer C, 59,0; H, 4,7; N, 9,0»); m/e 334 (M+H)⁺; 4 (360MHz. D₂O) 2,6-2,8 (2H. m. =CHCH₂); 3,42-3,45 (2H. m. NCHp; 4,1-4,16 (2H. m, NCH₂C=) _e 7,32-7,44 (11H, m. 2 x C H _e <=CH). 65

-393 - //3 - (1 - H i d r 6 x i -1 - -f en i 1 met i 1 ο) -1 ,2,4-oxadiazole-5-ilc^-1 ,2,5,6-tetrahidropiridina. Trifluoroacetato

derivado de 1-t-butiloxicarboni1 o-1,2,5,6-tetrahidropiridina preparado no Exemplo 16c (250 mg) em dic1orometano (2 ml) foi tratado a 20⁵ durante 16 horas com ácido trifluoroacético (1 ml). A evaporação dos solventes segu£ da por trituração exaustiva com éter anidro produziu uma goma que solidificou sob a forma de uma espuma branca apôs secagem;

P f· 45-47°; i (250MHz. ^d6^-DMS0) 2^42-2,55 (2H, m, CH₂); 3,08-3,22 (2H, m. CH₂CH₂N); 3,82-3,98 (2H, m. NCH₂C=);

5,_r76-5 1H. s, PhCH) ; 6^24-6,56 (1H, amplo _s, OH)

7_;06-7_f15 (1H. m, CH=) _e 7,16-7.40 (5H. m.

EXEMPLO 18

Cloridrato de 3-/5-(3-/4-c1orofeni 1J-1,2,4-oxadiazol)-i1 o]-1,2,5,6-tetrahidropiridina

Adicionou-se hidreto de sódio (0,68 g de uma dispersão a 55% em óleo, 16 mmoles) a uma suspensão agitada de oxima de 4-cloròfeniIcarboxamida (3,62 g, 21 mmoles) e de crivos moleculares 4A (30 g) em tetrahidrofurano anidro

(60 ml) sob uma atmosfera de nitrogénio, e a mistura de reacção foi aquecida a 50^sC durante 0,75 horas. Adicionou-se 3-metoxicarbonilo-1-viniloxicarbonilo-1,2,5,6-tetrahidropiridina ( R. A. Olofson et a 1, Tet Letts. 1977, 1567, 3,0 g, 14 mmoles) e a mistura de reacção foi agitada ao mesmo tempo que se mantinha o aquecimento sob refluxo durante 2 horas. A mistura de reacção foi arrefecida adicionou-se água e recolheu-se a camada orgânica. Extraiu-se o extracto aquoso com dic1orometano (5 vezes) e os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e evaporados para produzirem um sólido cor de laranja. 0 produto foi purificado por cromatografia de coluna alumina neutra utilizando-se diclorometano/metanol (gradiente, 100:1 para 10:1). Uma segunda coluna sobre eluente produziu a base livre do composto do título. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 292^QC (metanol/ éter diéti1ico) ;

(Encon- _{c< 5}j _{4 46; N<} 13 76.

-------trado: ’ ¹ ' ^C13^H12^C1N3°-^HC1 requer .C,. 52,36; H, 4,39; N, 14,09%); m/e 260 (M-H)⁺de base livre ); i (D^O. 360MHz) 2,76-2,85 (2H, m, 5-CHp. 3_T48 (2H, dd, J = 6Hz. 6-CH₂). 4,18-4^28 (2H, m, 2-CH₂). 7,40-7,46 (1H. m. ,4-Ç^). 7,56-7_?66 _e 7_;94-8,02 (cada 2H, cada m, 4 x fenilo . H) .

EXEMPLO 19

Hidrogeno oxalato de exo-3-/5-(3-isopropi 1 - 1 ,2,4-oxadiazol)-i 1 oJ-endo-5-hidroxi-1 - azabicic 1 o/~2,2. Vheptano

a) trans-3,4-Dímetoxicarbonilpirrolidina

Este foi preparado a partir de gl icina e dimetilfumarato pelo processo referido por Joucla et a 1, J. Chem. Soc. Chem. Commun., (1985), 1566.

b) 1-Metoxicarbonilmetilo-trans-3,4-dimetoxicarbonilo p i rro1idona

Uma solução de trans-3,4-dímetoxicarbonilo pirrolidina (4,1 g, 22 mmoles) em xileno (30 ml) foi adicionada a uma suspensão agitada rápidamente de carbonato de potássio (7 g) em xileno (150 ml), a 120^QC. Após 0,25. horas, adicionou-se gota a gota uma solução de meti1bromoacetato (3,45 g, 22,5 mmoles) em xileno (30 ml) e a mistura foi agitada rápidamerU-e••a-.-MO^C durante 2 horas. A solução foi decantada do resíduo inorgânico que foi recolhido em água (100 ml) e que foi extraído em dic1orometano (3 x 150 ml). Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e o solvente foi removido sobre vácuo para produzir o triéster do título sob a forma de um líquido amarelo (6 g);

___________ 4 (360MHz. CDC1₃) 2_/.96-3.ΓΓ (4H. m, 2CH_{2 e} SCHp, 3_f31 (1H. d. J = 16_f5Hz, um de ^nch ₂). 3_λ38 (1H. d. J = 16.5Hz. um de

NCH₂). 3,46-3.₍52 (2H, m, 3CH e 4CH) . 3,74 (9H. e, 3 X CH ).

c) 3-Metoxicarbonilo-5,5-dimetoxi- 1-azabiciclo/2.2.1jheptano

Adicionou-se gota a gota uma solução de 1-metoxicarboni1meti1 o-1rans-3,4-dimetoxicarboni1pirrolidina (5 g, 19,31 mmoles) em tolueno (75 ml) durante um período de 1 hora a uma solução agitada rápidamente de potássio-t_-butóxido (0 g, 80 mmoles) em tolueno (250 ml) a 130⁹C. A mistura foi submetida ao refluxo durante 4 horas, foi arrefecida até à temperatura ambiente e adicionou-se gota a gota ácido clorídrico concentrado (75 ml) e agitou-se durante 0,25 horas. A fase orgânica foi extraída com mais porções de ácido clorídr_i_ co (3 x 50 ml) e o aquoso combinado foi aquecido a 110-C durante 16 horas. 0 solvente foi então removido in vacuo e o resíduo foi seco e recolhido em metanol (saturado com cloreto de hidrogénio, 150 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas e o solvente foi removido sob vácuo. 0 resíduo foi dissolvido em água (50 ml), foi basificado para pH>10 com carbonato de potássio e foi extraído com dic1orometano (5 x 150 ml). Os extractos combinados foram secos (sulfato de sódio) e o resíduo remanescente após remoção dos solventes foi cromatog raf.-áudo· at-r-a vés de sílica-gel, ut i 1 i zando-se d i c 1 orometano/metanol (93:7) como eluente, para produzir o éster do título sob a forma de um líquido amarelo (0,5 g). Preparou-se uma amo_s tra analítica na forma do sal de hidrogeno oxalato, fcf. 13« , S-136 , S-C (propan-2-oM · (Ehcon«,20·; N. 4,50. C H No ' ^trad°

c. 47,21; í, _{4 5}„_);

COC1₃) 2,44 (1H. _dd j _ _9]8 θ

- Ιζ'τΗ Τ'¹) ^{6 3}'^2HZ)· ²/”

- 12,7Hz). 2,80-3,10 (5H. m), _{3/11 (3H}

3,24 (3H. s. OCH₃). 3,71 (3H. s.

C. 47,04;

(CO H)

2 <5 (360MHz, 3_f2Hz), d, J ^och ₃), co₂ch₃).

H,

d) exo-3-Z'5- ( 3 - i soprop i 1 o - 1 , 2,4-oxad i azol e) i 1 oj-5,5-d i metox i -

-1-azabicíclo/2.2.l7heptano

Adicionou-se hidreto de sódio (0,34 g de uma dispersão a 55% em óleo, 7,7 mmoles) a uma suspensão agitada de oxima de isopropilcarboxamida (0,714 g, 7,0 mmoles) e de crivos moleculares 4A (10 g) em tetrahidrofurano anidro (50 ml) sob uma atmosfera de azoto. A mistura de reacção foi agitada a 55^SC durante 1,5 horas. 0 éster precedente (1,0 g, 4,65 mmoles) foi adicionado e a mistura de reacção foi agitada ao mesmo tempo que se aquecida sob refluxo durante 3 horas, tendo-se depois arrefecido até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (30 ml) seguida por dic1orometano (50 ml) e a mistura foi agitada durante 10 minutos e depois foi filtrada. A camada orgânica foi separada e o aquoso foi re-extraído com diclorometano. Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e depois evaporados até à secura. 0 resíduo foi dissolvido numa quantidade mínima de metanol e adicionou-se metóxido de sódio (0,27 g, 5 mmoles). Após agitação durante 2 horas, o metanol foi evaporado e o resíduo foi recolhido em diclorometano, foi lavado com água, foi seco (sulfato de sódio) e foi evaporaçLp·..a.té-à--secura para produzir um óleo cor de laranja que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se dic1orometano/metanol (50:1). 0 composto do título foi obtido na forma de um óleo amarelo pálido (O_f34g, 27%); m/e 252 (M-CH₃)⁺;

Cl , m/e 266 (M-H) . (Eficon- ci^-, (M-H)^- . trado:

266,1524. C₁₃H_2QN₃O_{3 requer} 266,1505); δ (CDCI3, ^250MHz) T;³³ (^fiH, d, J = 7Hz, 2 x CH ) ,

2,45 (dd. J = 2,15Hz). 2,77 (dd. J = 2,10Hz)_e 2,90-3,20 (total 8H. m, isopropi1-CH. 2-CH_2< 4-CH ^6_CH2 ^{e 7_CH}2⁾' ³'^{23 (3H}' ^ε* ^OCH3)· 3,27 (3H.

s. OCH₃), 3_f46-3,56 (1H. m. 3-CH).

e) exo-3-/5-(3-isopropilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-1-azabiciclo- . 2. 1 7heptan-5-οna

Adicionou-se ácido perclórico arrefecido em gelo (solução a 70% em água, 8 ml) ao cetal precedente (0,33 g, 1,24 mmoles) com agitação e aqueceu-se a 85^QC durante 0,5 horas. A solução foi arrefecida, adicionaram-se água (40 ml) e dic1orometano (60 ml) e o aquoso foi basificado para pH 10 com carbonato de potássio. A mistura foi filtrada através de hyf1 o e a camada orgânica foi separada. 0 aquoso foi re-extraído com dic1orometano/2 vezes) e os orgânicos combinados foram (sulfato de sódio) e depois foram evaporados para produzirem um óleo amarelo que foi cristalizado por precipitação — - -- (0,26g,

95%), p.f51-52°C. Rf = 0)24 em diclorometano / meta nol (9: l)sobr^ilica; m/e 222 (M+H)⁺; (Encontrado (M+H) , 222).1229. C Η N O_ requer i-*/· · -I—--- 11 16 J 2

222.1242); V_mav (nujol) 1750cm ¹; 4 (CDCl.^.

I luã X

360MHz) 1^34 (6H, d, J = 7Hz, 2 X CH3), 2_f93 (dd, J = 4_z18Hz) _G 3,O2-3₇32 (total 8H, m, ieopropi1-CH, ’2-CH , 4-CH, 6-CH_{2 e} 7-CHp, 3_;4O-3_;55 (1H.

m, 3-CH).

f) Hidrogeno oxalato de exo-3-/5-(3-isopropi10-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-endo-5-hldróxi-1-azabicicloZ'2.2.1Jheptano

Adicionou-se borohidreto de sódio (79 mg, 2 mmoles) a uma solução arrefecida em gelo de cetona precedente (230 mg, 1 mmole) em etanol (30 ml) e agitou-se durante 0,5 horas e depois dèixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 0,5 horas. 0 solvente foi eva^

porado e o resíduo foi recolhido em dic1orometano. Adicionou-se âgua e basíficou-se para pH 10 com carbonato de potássio. A camada orgânica foi separada e o aquoso foi re-extraído com dic1orometano (três vezes). Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e evaporados para produzirem um óleo amarelo (200 mg, 90%). 0 sal de hidrogeno oxalato tinha um p.f. de 174- 178²C (metanol ) .

(Encon- _c; 49.75; h. 6,11; N, trado: ^z '

13,36. C₁₁H₁₇N₃O₂. C₂H₂O_{4 requer} C.

49,84; Η, 6,11; N, 13,41%); m/e 223 (M be base livre base); (Encon- _M ⁺ ( base livre ) , 223.1308.

trado: ' ^C11^H17^N3°2 requer 223,1321); á (D₂O.

360MHz) 1^29 (6H. d. J = 7Hz. 2 x CH₃). 2,96 (1H.

dt. J = 3,12Hz, 6-CH), 3,12 (1H. septetí, J - 7Hz, ieopropi1-CH). 3,40 (1H, d. J = 4,5Hz, 4-CH), 3,45 *(in/'1d7^_J = 10Hz, 7-CH) . 3,51 (1H, dd, J = 2,5, 10Hz,

7-CH), 3,.76-3^98 (3H, m, 2-CH_{2 e} 6-CH), 4,35 (1H.

dd. J = 6,8Hz, 3-CH), 4^77-4,86 (1H, m, 5-CH).

EXEMPLO 20

Hidrogeno oxalato de exo-3-/5-(3-cic1opropi10-1,2,4-oxadiazoIe)-iIo7-endo-5-hidróxi-1-azabiciclo/2.2.1Jheptano

a) exo-3-Z5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-5,5-dimetó- xi-1-azabiciclo/2.2. ijheptano composto do título foi obtido (0,76 g, 62%) a partir de 3-metoxicarbonilo-5,5-dimetoxi-1-46-

-azabiciclo/2.2. ijheptano (1,0 g, 4,56 mmoles) e oxima de cic 1 opropi1carboxamida (0,70 g, 7 mmoles) conforme descrito no

Exemplo 19d. Rf = 0,55 em dic1orometano/metano 1 (8:1) sobre sílica;

'm/e 266 (M+H)⁺; ⁺ ’ ²⁶⁶;¹⁵³θ·

Ι ^C13^H2O^N3°3 requer 2661505); 4 (CDC1₃

I 360MHz) 1^.00-1^07 (4H, m, 2 Xciclopropil l-CH^). 2^.01-2^12 (1H. ciclopropil -CH), 2,42 (dd, J = 3.13Hz), 2,72 (dd. J = 3_χ10Ηζ), 2,89-3,02 (m) e 3,03-3,18 (total 7H, m, 2-CH₂« 4-CH, 6-CH₂e 7-CH₂). 3,21 (3H, ε. OCH₃), 3,26 (3H. s, OCH₃), ¹3,40-3,45 (1H, n, 3-CH).

b) exo-3-/3-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo_7-1-azabici-

04.0^2 ;.2-^l7heptano-5-on a composto do título foi obtido (115 mg, 22%) a partir de ácido perclórido (solução a 70%, 15 ml) e do cetal anterior (0,64 g, 2,4 mmoles) conforme descrito no Exemplo 19e excepto que a mistura de reacção foi aquecida durante 1,5 horas e o produto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica uti1izando-se diclorometano/metanol (50:1). Rf = 0,25 em diclorometano/metanol (10:1) sobre sílica ;

^vmax (filme)

1760cm ; »/e. Cl . 220 (M.H) ⁺ ·_(Blcontrado; (M.H) . 220,1070. C_11H14N₃O_{2 requer}

220,1086); « (CDC1₃. 2S0MHz) 0,94-1,14 (4H, m. 2 Xciclopropil -CH^), 1,92-2,18 (1H, m, ciclopropil -CH) . 2,90 (dd, J = 4,17Hz) _e 3^02-3,64 (total 8H. m, 2-CH 3-CH, 4-CH, 6-CH θ 7-CH ). ²

c) Hidrogeno oxalato de exo-3-/5-(3-cic1opropiIo-1,2,4-oxa- diazoIe)-ilo7-endo-5-hidróxi-1-azabiciclo/'2.2.1Jheptano

A base livre do composto do título foi obtida (50 mg, 45%) a partir de cetona precedente (110 mg, 0,5 mmoles) e de borohidreto de sódio (38 mg, 1 mmoles), confor me descrito no Exemplo 19f. 0 sal de hidrogeno oxalato tinha um p.f. de 190-192-C (metanol).

CX ^C· H. 5,56: N.

^C11^H15^N3°2 · ^C2^H2°4 ^^{er C}

Η, 5_λ5Ο; N ,Encon- + ⁽trado: ^M

NO _Γβπ1)ΛΙ.

*

13.,50^): m/e 221 (M⁺ de base (base livre -) . 221 , 114 9 .

221,1164): é (D₂O (2H, m, ciclopropil

-ch₂).

dt, J

13,31.

50. ,16;

livre ) ;

^Cll^H15^l'3^V72 requer

360MHz) 0,95-1,00

Π (2H, m, ciclopropil ^m· ciclopropil -CH), 2,94 (1H,

6-CH), 3,37 (1H, d, J = 5Hz. 4-CH), .,10Hz. 7-CH), 3,50 (1H. dd, J = 3,10Hz, 7-CH) .

3₇76-3_;94 (3H, m, 2-CH? e 6-CH), 4,31 (1H, dd, J

5,5, 8,5Hz, 3-CH), 4^76-4^85 (1H, m, 5-CH) .

r

-ch₂). 2^,07-2,15 (1H. = 3,5, 12,5Hz. 3_Λ43 (1H, d, J =

EXEMPLO 21

Hidrogeno oxalato de exo-3-/75-( 3-n-prop i 1 o-1 , 2,4-oxad i azole )-ilo7-endo-5-hidróxi-1-azabicí c 1 o/2.2.17heptano

a) exo-3-/5-(3-n-propi1 o-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-5,5-dimetóxi-

-1-azabicicloZ2.2. IJheptano composto do título foi obtido (0,14 g, 20%) a partir de 3-metoxicarboni1o-5,5-dimetóxi- 1-azabicic1o/2.2.1/heptano (0,58 g, 2,7 mmoles) e de oxima de butanamida (0,413 g, 4,0 mmoles), conforme descrito no Exemplo 19d. Rf - 0,48 em diclorometano/metanol (8:1) sobre sílica;

m/e

268 (M+H)⁺; é (CDC13> 250MHz) Οχ99 (3H, t. J = 7,5Hz. CH3). 1,75 (2H. eextetá, J = 7.5Hz, ^CH2^C-2^CH3⁾’ ²/’^{68 (2H}' ^t' ^{J = 7};^5Hz· ^C-2^CH2^CH3⁾' ^{2,44 {dd}' ^J = ⁴' 12,5Hz). 2,75 (dd, J = 4.10Hz) e 2,92-3,20 (total 7H. 2-CH2< 4-CH.

6-CH_{2 e} 7-CH₂), 3,22 (3H, s. OCH₃). 3,27 (3H.

s. OCH₃). 3,46-3,54 (1H. m, 3-CH) .

b) exo-3-/5-(3-n-propilo-1 ,2,4-oxadiazole)-iloJ-1-azabiciclo /2.2.1Jheptano-5-ona composto do título foi obtido (55 mg, 56%) a partir de ácido perclórico (solução a 70%, 3 ml) e do cetal anterior (120 mg, 0,45 mmoles) conforme descrito no

Exemp1 o	1 9e.
	m/e 222 (M+H) + : (Encon- (M+H)+, 222,1260. C11H16N3°/ requer tra^2f 1243) ; 4 (CDC13. 250MHz) 1.,00 (3H, t. J = 7f5Hz, CH3 ) , 1,77 (2H. eexter. J = 7,5Hz, C^CH CH ). 2,69 (2H. t, J = 7f5Hz. CH2CH2CH3). 2,91 (dd. J = 4,5, 18Hz) e 3f08-3f54 (total 8H. m, 2-CH 3-CH, 4-CH, 6-CH e 7-CH2). __ 2

c) Hidrogeno oxalato de exo -3-/5-(3-n-propi1 o-1,2,4-oxadiazo- le)-iIo7-endo-5-hídróxi-1-azabiciclo/2.2.1 7heptano

A base livre do composto do título foi obtida (36 mg, 70%) a partir da cetona precedente (52 mg, 0,23 mmoles) e de borohidreto de sódio (18 mg, 0,47 mmoles), conforme descrito no Exemplo 19f. 0 sal de hidrogeno de oxalato tinha um p.f. de 165-168^QC (metanol .(Encontrado:c, 49,84; H. 6,15; N. 13,33. CHNOCHO requer C, ι 11 17 3 2 2 2 4

49,84; H. 6,11; N, 13,41%); m/e 224 (M+H)⁺ de base livre.' (^Encontr^ (M+H)⁺base livre , 224,1407.

do:

^C11^H18^N3°2 ^rc7^uer 224,1399 ); 6 (D^.

250MHz) 0,93 (3H. t, J = 7Hz. CH₃). Υ_ΓΊ3 (2H. sextetf-, J = 7Hz. CH CH CH ), 2,74 (2H, t, J = 7Hz,₍_CH₂CH₂CH₃) . 2,97 (1H, dt, J = 3,9Hz.

6-CH), 3,40 (1H. d. J = 4,5Hz, 4-CH), 3,45 (1H, d, J = lO^Hz, 7-CH). 3,50 (1H. dd, J = 3,10.5Hz, 7-CH),

3,76-3,95 (3H, m, 2-CH_{2 e} -6-CH), 4,35 (1H, dd, J = 7,8,5Hz, 3-CH), 4,.79-4,85 (1H, m, 5-CH) .

EXEMPLO 22

Cloridrato de exo-3-/5-( 3-n-prop i 1 o- 1 , 2,4-oxad i azo 1 e)-i 1 o?- 1 -azabiciclo/2.2.1Jheptano

Foi preparado a partir de 3-metoxicarbon i 1 o-1-azabic ic 1 o/2.2.1/heptano e de oxima de butanamida,

conforme descrito no Exemp1 o 1. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 119-120,3^SC (propano-2-ole/éter dietílico); Rf = 0,35 em metanol a 10%/dic1orometano sobre sílica.

(. Ehcontrag,

52,75; H, 7,51; N, 16,68. ^C11^H17^N ₃°· .HC1.0.4H₂O requer- ç. 52,65; H. 7,55; N. 16,75%); m/e 207 (M⁴ de base livre ); <5 (Γ>₂0. 360MHz) 0,94 (3H. t. J = 7,2Hz, CH₃). 1,74 (2H. eextetp, J = 7,2Hz, CH₂CH₂CH₃). 1,97-2,06 (1H, m, 5-CH). 2,23-2,34 (1H, m, 5-CH). 2,75 (2H. t. J = 7,2Hz.

CH_CH CH ). 3,31-3,45 (4H. m). 3,51-3

m) e 3,76-3^86 (3H. m. 2-CH,,. 3-CH.

e 7-CH₂).

(1H,

4-CH. 6-CH₂

EXEMPLO 23

Cloridrato de endo-3-/5-(3-n-propi1 o-1,2,4-oxadiazole )-i1 o}- 1 -azabiciclo/'2.2.1jheptano

Este foi obtido a partir da mistura de reacção durante a preparação do isómero exo, Exemplo 22. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 181,4-183,2^QC.

(Ehcontrac, 54,11; Η. 7.36; N, 17.00. CHNO.

rio: ¹ ' 11 17 3

HC1 requer C, 54^21; H, 7,44; N, 17.24%); m/e 207 (M⁺ de base livre.); é <^D2°' 360MHz) 0,94 (3H. t, J = 7,2Hz, CH3), 1,58-1,66 (1H, m, 5-CH). 1,75 (2H. eextetP, J = 7,2Hz, ^CH2^C-2^CH3' 2,06-2,.17 (1H, m, 5-CH), 2,77 (2H. t, J = 7,2Hz. CH CH CH ). 3,33-3,60 (5H, m) . 3.,68-3,74 (1H, m) . 3,92-4,00 (1H. m) e . 4^15-4,20 (1H, m, 2-CH₂» 3-CH, 4-CH, 6-CH₂ e ^{7 CH} ₂)·

EXEMPLO 24

Clorídrato de endo-3-f5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)iloJ-1-azabiciclof2.2.1.7heptano

Uma solução acabada de preparar de diisopropilamida de lítio (preparada a partir de 1,98 ml de uma solução 1 ,6M de n-butillítio e diisopropi1amina (0,23 ml, 3,17 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (10 ml), arrefecida até -50^QC) foi arrefecida até -78^QC e adicionada gota a gota a uma solução agitada arrefecida (~78⁵C) de exo-3-/B-(3-cic1opr£ pi 1 -1,2,4-oxad i azol e) i 1 oj-1-azab ic icl o/l·. 2. IJheptano (0,26 g, 1,26 mmoles, Exemplo 5) em tetrahidrofurano anidro (50 ml), sob azoto. Após agitação a -78-C durante 2 horas, a mistura de reacção foi temperada com uma solução arrefecida (-78°) de ácido acético glacial (0,19 g, 3,17 mmoles) em tetrahidrofurano anidro (10 ml). A mistura de reacção foi arrefecida ao mesmo tempo que se aquecia até à temperatura ambiente e se agitava

durante mais 0,5 horas. Adicionou-se água (20 ml), basificou-se para pH 10 com carbonato de potássio e extraiu-se com diclo rometano (100 ml). Os orgânicos foram separados e o aquoso foi re-extraído com dic1orometano (4 χ 100 ml). Os orgânicos combinados foram secos (sulfato de sódio) e depois evaporados até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica uti1izando-se dic1orometano/metano1 (95:5) para produzir o isómero endo (70 mg). 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 178,7-180⁹C (propano-2-ole ); Rf = 0,25 em dác1orometano/metanol (9:1) sobre sílica.

(Ehcontra-_C> 53,94; h, 6,64; N, do '

17,09. C₁₁H₁₅N₃O.HC1.0.1H₂O requer C.

54,25; H, 6,71; N, 17.^26%); m/e 205 (M de livre); 6 (D₂O, 360MHz) 0,98-1,03 (2H, «n, ciclopropil CH^), 1,13-1,19 (2H. m, ciclopropil CH^) . 1,58-1,66 (1H, m, 5-CH), 2,04-2,.18 (2H, m, ciclopropil. CH e 5-CH), 3,35-3,55 (5H, m) , 3^68-3,74 (1H, m) , 3,.88-3,96 (1H, m) e 4,09-4,15 (1H, m, 2-CH 3-CH, 4-CH, 6-CH _e 7-CH_).

z 2 2

EXEMPLO 25

Cloridrato de exo-3-Zl·-(3-isopropilo-1,2,4-oxadiazole)-i1 oj-1-azabi c i c 1 o<2.2. IJheptano

Preparado a partir de 3- metoxicarbon i 10-1-azabic ic 10/Ί2.2.1_7heptano e oxima de carboxamida de isopropilo conforme descrito no Exemplo 1. 0 sal cloridrato

tinha um p.f. de 122-125,9^QC (acetato de etilo.

\

(Encontr.a c. 51,82; H. ----- do:

{44; N, 16,07. C^H^l^O.HCl. 0.7^0 requer

C, 51{54; Η, 7_η63; N, 16,39%); m/e 207 (M⁺ de base livre.); ó (^D2⁰· 36θΜΗζ) ij³¹ <^6H· ^d· ^J = ^7Hz· ^{2 x} CH3). 1^98-2,06 (1H. m, 5-CH), 2^24-2,34 (1H, m,

5-CH), 3,13 (1H, septetâ J = 7Hz, isopropil CH).

3_f31-3_r47 (4H. m) . 3,51-3^60 (1H, m) _e 3.,75-3,87 (3H. m, 2-CH₂, 3-CH, 4-CH, 6-CH_{2 e} 7-CH₂).

EXEMPLO 26

Cloridrato de endo-3-/5-(3-isopropi1 o-1,2,4-exadiazo 1e)-i1 oj-1-azabiciclo£2.2, Ijheptano

A base livre do composto do título foi obtida (110 mg, 48%) a partir do isómero exo conforme descrito no Exemplo 24. 0 sal cloridrato tinha um p.f. de 196,3-196,5^QC (propan-2-ol/éter dietílico)

- (Encontrado C, 54,07; H,

7,36; N. 17,23. .HC1 requer C,

54,21; H, 7,44; N, 17,24t); m/e 207 (M⁺ de base livre); í (D₂°. 360MHz) 1,32 (6H. d. J = 7Hz. 2 x CH₃), 1,58-1,67 (1H. m, 5-CH). 2,07-2,16 (1H, m, 5-CH). 3,15 (1H. eeptetô J = 7Hz. isopropil CH),

3,36-3,58 (5H. m, 4-CH, 6-CH₂ ;e 7-CH₂),

3,70-3_f76 (1H, d, 2-CH), 3,92-4,00 (1H, m, 2-CH). 4,14-4,20 (1H, m, 3-CH).

EXEMPLO 27

Sesquioxa1 ato de exo-3-75-(3-(1-fenilo)etilo-1,2,4-oxadiazol)- i 1 o/-1-azab i c i c 1 ο<2.2 .1/heptano e hidrogeno oxalato de endo-3-/5-(3-(1-fen i1 o)eti1 o-1,2,4-oxàd i azole)i1q7-1-azab ic ic1 o /”2.2.17 heptano

Foram preparados a partir de 3-metoxicarboni10-1-azabicic1o72.2.Vheptano (465 mg, 3 mmoles) com oxima de propionamida de 2-fenilo (492 mg, 3 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 1. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) uti1izando-se dic1orometano/éter de petróleo (7:3) produziu exo-3-75-(3-(1-fenilo)etilo-1,2,4-oxadiazole)i1o7-1 -azabicic1o72.2.17heptano (268 mg), como a fracçao menos polar.

Este foi tratado com ácido oxálico étereo para produzir a sesquioxa1 ato como um sólido higrocópico.

-55,'Encon- _r trado:

55_f5; Η. 5,5; N. 10_Γ0. ^C16^H19^N3°·¹·^5(COOH)2

0.5 HO requer C, .55,2; H, 5._f6; N, 10,2%): m/e

270 (M+H)⁺ de base livre; <5 (^D2^{0, 36OMHz}) V⁶⁶ (3H, d. J = 7Hz, CH3). 1,90 - 2,04 (1H. m, 5-CH).

2,20 - 2,32 (1H, m, 5-CH), 3,22 - 3,44 (4H, m, 2x NCH ), 3,45 - 3,56 (1H, m, 4-CH), 3,71 - 3,76 (3H, m, 3-CH _e NCH₂), 4,36 (1H, q, J = 7Hz. CHCH^,

7,32 - 7,44 (5H, m, ^C6^H5)·

A fracção mais polar produziu endo-3-/5-(3-(1-fenilo)etilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-1-azabiciclo. /2.2. IJheptano (49,1 mg). Este foi tratado com ácido oxálico étereo para produzir o sal de hidrogeno oxalato sob a. forma de um sólido, (Encontrado: C, 59,6; H, 6,0; N, 11,4 ^C16^H19^N3^$ (^c00H)₂ ^o>^25H2° ^uer C, 59,4; H, 6,0; N, 11,5%);

_f m/e 270 (M+H)⁺de base livre , $ (D₂0, 360MHz) 1,44 - 1,60 (m, 1H. 5-CH), 1,67 (3H, d, J = 7Hz, CH₃), 1,98 - 2,14 (1H, m, 5-CH). 3.25 3,95 (7H, m, 3xNCH₂ e 4-CH), 4,04 - 4,18 (1H, m,

3-CH), 4,36 (1-H, q, J = 7Hz,CHCH ), 7,32 - 7 43 (5H, m, C H ). ⁷

EXEMPLO 28

Dihidrogeno oxalato de 3-/5-(3-(1,1-difenilmetilo)-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-quinuclidina

Este foi preparado a partir de 3-metoxicarboni1 o quinuclidina (0,820 g, 4,9 mmoles) com oxima de carboxamida de 1,1-difeni1-meti1 o (1,08 g, 4,8 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 1. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com um excesso de ácido oxálico étereo e o precipitado resultante foi cristalizado a partir de metanol/ éter dietílico para produzir o produto do título (1,06 g), p-f .'149-150°C, (Β¹⁰™- _C, 59,4;

t rado: '

H. 5,2; N. 8,0. 2 (COOH)^ requer

C, 59_f4; H, 5,2; N. 6,0%); m/e 346 (M+H)⁺ de base livre; á (D₂0. 360MHz) 1,72-1,76 (1H, m) _e

I. ,84-1,90 (1H, m) θ 2,04-2,20 (2H. m, 5-CH₂ e

2,60-2,61 (1H, m. 4-CH) , 3^32-3,40 (4H, m.

^7_CH2⁾' 3,76-3,90 (3H, m. e

3-CH). 5^75 (1H, ε. CHPh). 7_f32-7,43 (1OH. m. ^AW·

EXEMPLO 29

Hidrogeno oxalato de 3-/5-( 3-( 1-h idróx i - 1-f en i 1 prop i 1 o) - 1 , 2,4-oxadiazole)-ilq7-quinucl idina

Este foi preparado a partir de 3-/3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazole-5-i1 o)-quinuc 1 idina (650 mg, 2,3 mmoles) e brometo de magnésio de etilo (3,2 ml de uma solução ,4M em éter, 4,5 mmoles) pelo mesmos método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra produziu um óleo (263 mg) que foi tratado com uma solução de ácido oxálico éte-57-

reo em excesso para produzir o composto do título sob a forma de um sol ido, _ Encon,p.f.59-60°C, (_trado: C, 56,9; H, 6,2; N, 9,7. ^C18^H23^N3°2 ’ (^COOH)₂-^H2⁰ requer. C, 57.0; .

H, 6_f5; N. 10,0%); m/e 314 (M+H)⁺de base livre, 6 (D₂0, 360MHz) 0,88 (3H, t, J = 7Hz, CH CH ),

1) 60 - 1 75 (1H. m) _e 1,80 -1,95 (1H, m) e 2_χ10 -

2) 13 (2H, m, 5-CH_{2 e} - S-CHp, 2,31 - 2,44 (2H,

m. CH CH ), 2._f60 - 2^62 (1H, m. 4-CH) . 3,31 3^47 (4H, m, 6-CH₂ e 7-CH ), 3,75 - 3,89 (3H, m, 2-CH e 3-CH), 7,36 - 7^66 (5H. m. C H ).

6 5

-- EXEMPLO 30

SesquioxaI ato de 3-/5-(3-(1-hidróxi- 1-feni1prop-2-eni1)- 1,2,4-oxadiazole)-ilq7quinuclidina

Este foi preparado a partir de 3-(3-benzoi1 o-1,2,4-exadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina (650 mg, 2,3 mmoles) e brometo de vinil magnésio (4,6 ml de uma solução 1M em tetrahidrofurano) pelo mesmo método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra produziu um óleo (254 mg) que foi tratado com um excesso de uma solução de ácido oxálico étereo para produzir o composto do título sob a forma de um sólido

mp 62-65°C, (Encon-’_C( 56,2; H. 5,6; N. 9,2.

„ _Λ trado: ^r ' ¹

VziVz·¹·^{5 (COOH}>₂ requer , C. 56,5; H.

5·₍4; N. 9,4%). m/e 312 (M+H) ⁺ de base livrq é (D₂0. 360MHz) 1,76-1,82 (1H. m) e 1,84-1,98 (1H,

m) e 2,04-2,20 (2H. m. 5-CH₂ ,^e 8-CHp,

2.62-2.63 (1H. m, 4-CH), 3,35-3,42 (4H, m. 6-CH _e 7-CH₂) 3_f76-3,91 (3H. m. 2-CH₂ e 3-CH),

5,29-5.41 (2H. m. CH₂=CH). 6,45 (1H. dd. J = 10 e 17Hz. CH₂=CH). 7,41-7.,46 (5H. m. ^cfi^H5)·

EXEMPLO 31

Dihidrogeno oxalato de 3-/5-(3-(1-hidróxi- 1 -(2-nafti1 o)- 1-fenilo) metilo-1,2,4-oxadiazole)-iIo7-quínuclidina

Este foi preparado a partir de 3-(3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina (283 mg, 1 mmole) e do reagente de Grignard formado entre 2-bromonaftaleno (207 mg, 1 mmole) e magnésio (24 mg, 1 mmole), pelo mesmo método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com um excesso de ácido oxálico étereo, para produzi r um sólido,

, mp 55-56°C, (Èncon- C.

t rado:

60,9; H, 5.1; N. ⁷t⁴-^C2₆ ^H25^N3°2’^2(COOH)2 requer C, 60_f9; H, 4,9; N, 7,1%); m/e 412 (M+H)⁺ de base livr£ £ (D^O, 360MHz) 1,67-1,80 (1H, m) θ l,81-l_f96 (1H. m) e 2,04 -2,22 (2H, m, 5-CH_{2 e} 8CH₂). 2,61-2^68 (1H. m, 4-CH), 3,27-3,45 (4H, m. 6-CH₂ e 7-CHp, 3,72-3_;98 (3H. m, 2-CH₂ θ 3-CH) . 7,38-7,98 (12H, m. θ °₁₀Η_?).

EXEMPLO 32

Sesqu-ioxaLâ-t-o-de 3-/5-(3-(1-Hidróxi-1-(4-metoxifenilo)-1-feni1 o)-met iI o-1,2,4-oxadiazole)-il ojqu i nucIidina

Este foi preparado a partir de 3-(3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazo 1e-5-i1 o)-quinuc1idina (566 mg, 2 mmoles) e do reagente de Grignard formado entre 4-bromoanisol a (374 mg, 2 mmoles) e magnésio (48,6 mg, 2 mmoles) pelo mesmo método do Exemp1 o 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (Grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com ácido oxálico étereo em excesso para produzir um sólido (175 mg) ,

(Encon- _{c< 55β}. _{H< 5 β}.

t r ado: ' l_r5 (COOH) 2H 0 requer 7.5%); m/e 392 (M+H)⁺ de 360MHz) 1,64- 2,28 (4H 2,60-2,64 (1H.

7-CH₂. 6CH_{2 c}

6,98-7,44 (9H.

.p.f 43-45°C,

N. 7,4 . C₂₃H₂₅N₃0₃ c. 5S,S: h. S_f7: n, base livre ó (d₂o, itri. m. 5-CH_{2 e} 8-CH₂).

m. 4-CH), 3,28-4,03 (7H, m. 2-CH .

3-CH). 3,83 (3H. s. OCH₃).

m. C₆H_{5 e} C₆H₄(OCH₃)).

EXEMPLO 33

Sesqci i oxa 1 ato de 3-/5-(3-(1-f1uorofeni1 o)-1-hidróxi-1-feni1 o)-metilo-l,2,4-oxadiazole)-ilo7quinuclidina

Este foi preparado a partir de 3-(3-benzoi1 o-1,2,4-oxadiazole-5-i1 o)-quinuc1idina (566 mg, 2 mmoles) e do reagente de Grignard formado entre 1-bromo-4-f1uorobenzeno (350 mg, 2 mmoles) e magnésio (48,6 mg, 2 mmoles) pelo mesmo método do Exemplo 12. A cromatografia de coluna sobre alumina neutra (grau III) utilizando-se dic1orometano produziu um óleo que foi tratado com ácido oxálico em excesso para produzir o composto do título sob a forma de um sólido (235 mg),

,p.f.55-56°C, ^Encon- _c>

56,4; H. 5,1; N. 7,9. ^C22^H22^N3^O2^{F L}r^{5 trado}· (COOH)₂.H₂0 requer _C._z 56,5; H, 5,1; N. 7,8%);

m/e 380 (M+H)⁺ de base livre^ _{(D 0< 360MHz)}

1,64-1,78 (1H. m) _e i 1,82-1.,96 (1H. m) e 2,04-2,24 (2H. m. 5-CH₂ e 8-CH₂). 2,62-2,65 (1H. m.

4-CH) , 3,32-3,43 (4H. m. 6-CH₂ e 7-CHp. 3,74-3,82 (2H. m. 2CH₂). 3,90-3,93 (1H. m. 3-CH), 7,12-7,45 (9H. m. C H F _e . C H ).

' I 6 4 6 5

EXEMPLO 34

Hidrogeno oxalato de exo-3-f5-(3-(1,1-difeni1 o-1-hidróxi)-met i 1 o-1 ,2,4-oxad i azole) - i 1 oj - 1 - azabic ic 1 o/l·. 2.1 7heptano

a) Oxima de 2,2-difeni1ο-2-tetrahidropirani1oxiacetamida

Este foi preparado a partir de 2,2-d i fen i 1 ο-2-tetrah i drop i ran i 1 ox i-aceton itr i 1 o (5,14 g, 20 mmoles) com cloridrato de hidroxilamina (2,1 g, 30 mmoles) e sódio (690 mg, 30 mmoles) da mesma maneira que no Exemplo 9a. A cromatogra_ fia de coluna sobre sílica e a cristalização a partir de gasolina (40-60®C) produziu o produto (2,9 g), p.f. 130-132^QC.

( Encon- c. 69.9; H. 6,8; N. 8,4.

„ _TT „ trado: ^{1 ! 1 C}19^H22^N2°3 requer ^C‘ ^_r9; ⁶τ⁸ί N.

8,6¾) ; i (D6-DMS0, 360MHz) 1,40-1,83 (6H. m, 3 x CH₂), 3,16-3,18 e 3,80-3,85 ( cada _1H< cada _m CH₂O). 4,58 (1H. t, J = 4Hz, CHO), 5,25 (2H. bs.

NH₂). 7,21-7^50 (10H, m, 2 x ) , 9,36 (1H.

b) exo-3-f5-(3-(1,1-Difenilo-1-tetrahidropiranoxi)-metilo-1,2,4

-oxadiazole)-ilo7-1-azabicíclozf2.2.1jheptano

Este foi preparado a partir de 3-metox icarbon i 1 o-1-azab ic ic 1 of2.2 . Ijheptano (465 mg, 3 mmoles) e de,-o-xi-ma—d-e- 2,2-difenilo-2-tetrahidropiranilóxi-acetamida (978 mg, 3 mmoles) utilizando-se o método do Exemplo 1. A cromatografia de coluna sobre sílica utilizando-se dic1orometano/ gasolina (7:3) produziu 535 mg sob a forma de um óleo.

;Encori: ^trado’ 71,9; H, 6,9; N. 9,3. C₂₆H₂,N₃O₃.0,25 (Η,Ο) _requer c. 71.6; H, 6,8; N, 9,6%). (Encon- m⁺ 431,2194 ^C26^H29^N3°3 ^r°Ç^uer 431^ 22OoH^a^°(CDCl₃, 360MHz) 1,06-1,68 (6H, m, 3 x CH₂). 1,68-1,88 (1H, m. 5-CH), l,72-2._;07 (1H, m, 5-CH), 2.38-2,46 (1H, m) e 2,47-2,58 (1H, m) _e 2,76-3,18 (7H. m, 4-CH,

2- CH₂, 6-CH₂, 7-CH₂, OCH₂) 3,74-3,85 (1H, m,

3- CH), 4,98 (1H, t, J - 3Hz. CHO), 7,22-7,64 (10H,

2x^C6^H ₅ ⁾.

m.

c) Hidrogeno oxalato de exò-3-/5-(3-(1,1-difeni1 o-1-hidróxi)-met i1 o-1,2,4-oxadi azole)-iI o7-1-azabicicIo/2.2. Ijheptano

Este foi preparado a partir de exo-3-/75-(3-(1 ,1-difenilo-1-tetrahidropiraniloxi)-metilo-1 ,2,4-oxad i azol e) - i 1 o7-azab í c i c 1 oZ?2.2. IJheptano (500 mg) da mesma forma que no Exemplo 9c para produzir um óleo. Este foi precipitado com uma solução em excesso de ácido oxálico étereo para produzi r um sólido, mp 189-19O°C.(^Enc°ⁿ C, 62.8; H. 5.3; N, 9.6.

- trado: ' ¹ ' ^C21^H21^N3°2'^(COOH)2 requer C. 63_Γ1; H.

5,3; N. 9_f6%); 6 (D^, 360MHz) 1,94-2,04 (1H. m,

5-CH). 2,18-2,32 (1H. m. 5-CH) . 3,24-3,44 (4H. m, 2 x NCH₂). 3,44-3,58 (1H, m 4-CH), 4,72-4j86 (3H, m,

3-CH _e ' NCH ), 7.35-7.44 (1OH, m. 2 X C H ).

' o □

EXEMPLO 35

3-f5-(3-(1-Hidróx i-1 -(2-pi rid ilo)-metilo-1,2,4-oxad iazole)-i1q7

-qu i nuc 1 id ina

a) Oxima de 2-(2-piridi1 o)-2-tetrahidropirani1oxiacetamida

Esta foi preparada a partir de acetonitrilo de 2-(2-piridi1 o)-2-tetrahidropirani1oxi (12,6 g, 0,058 mole) com cloridrato de hidroxi1amina (4,0 g, 0,058 mole) e sódio (1,33 g, 0,058 mmole) da mesma maneira que no Exemp 1 o 9a. A cromatografia de coluna sobre sílica uti1izando-se diclorometano/metanol (95:5) seguida por cristalização a partir de acetato de eti lo/gasol ina (40:60) produziu um sólido branco,

. (6.4g) p.f. 149-150°C.

C, 57,2; H. 6.,8: N, 16,6. Ο^Η^Ν^ requer C, 57,4; H, 6,8; N, 16,7%); m/e 252 (M+H)⁺; ó (D-6, DMSO, 360MHz) 1,22-1,90 (6H, m. 3 X CH.?),

3,36-3.50 _e 3,58-3.72 e - 3,80-3,86 (2H. m,

CH₂O). 4,49 (0,7H, t, J - 5Hz) e 4.77 (0,3H, t, J = 5Hz. CHO). 5,04 (0,3H, ε) e 5.,10 (0,7Η. ε. C₅H₄NCH). 5,27 (2H. bs. NH₂). 7,28-7,33 (1H. m. piridinq 5—CH), 7,51—7,70 (1H, in, piridina 3—CH) ,

7,76-7,83 (1H. m, piridina 4-CH). 8,51-8,52 (1H. m, piridina 6-CH), 9,20 (0,7H, 6, OH), 9,24 (0^,3H, ε,

OH) .

b) 3₇_/5-.((2-piridilo)-1-tetrahidropiraniloxi)-metilo-oxadiazole)-ílq7quinuclidína

Esta foi preparada a partir de ma de 2-(2-piridi1 o)-2-tetrahidropirani1oxi-acetamida (3,3 9 mmoles) da mesma forma que no Exemplo 9c para produzir o duto sob a forma de um óleo (3,3 g) Rf = 0,2 sobre alumina lizando-se dic1orometano/metanol (99:1).

,2,4 ox i g > prout i ;,Encon' ⁽tra₊do:^M 370,2033.

^C20^H26^N4°3 ^requer M 370_;2005); ó (CDC1₃. 250MHz) 1,26-2,18 (10H. m. 5-CH e ^8-CH2 e 3 X CH₂), 2,20-2,23 (1H, m, 4-CH),

3^10-3,62 (8H. 6-CH^ 7-CH₂. 2-^ ,, OCH₂) ,

3,66-4^04 (1H, m, 3-CH), 4,83 (0,5H. t, J = 3Hz) _e

4,91 (0,5H. t. J = 3Hz, CHO). 6,09 _e 6/13 (_cada 0,5H. cada s. C^NCH) , 7,22-7,26 (1H, m.

piridina 5-CH), 7,68-7,79 (2H, m, piridina 3-CH θ

4-CH). 8,53-8,58 (1H, m,piridina 6CH).

c) 3-/5-(3-(1-Hidróxi-1 -(2-pí rid i1 o))-meti1 o-1,2,4-oxadiazole)-ilo/quinuclidina

Esta foi preparada a partir de 3-/5-(3-(1-(2-piridilo)-1-tetrahidropiraniloxi)-metilo-1,2,4-oxaçLiazol,eJ—i 1 o/qu i nuc 1 id i na (3,3 g, 9 mmoles) da mesma forma que no Exemplo 9c para produzir um óleo (2,5 g).

₍Encon⁽ ₂86,1443

C^^H^₈N^O₂ reguer M 286, (CDC1₃· 250MHz) 1,32-1.^46 (1H, m) e 1,50-1,60 (1H. m) _e 1,62-1,72 (2H. m. 5-CH₂ e 8-CH ). 2,20-2,23 (1H, m, 4-CH), (6H, m, 2-0^,

6-CH₂, 7-CH₂). 3,14-3,42 (1H, m, 3-CH), 5,98 (1H, e, C₅H₄NCH). 7^,28 (1H, ddd, J = 2,5 e 8Hz. piridilo4-CH). 7_?46 (1H, dd, J = 2 e 8Hz, piridilo 3-CH), 7^.74 (1H, dt, J = 2 e 8Hz, piridilo 5-CH) . 8,62 (1H, d, J = 5Hz, piridilo6_CH).

-66Dihidrogeno oxalato de 3-£5-(3-(1-hidróxi- 1-feni 1 o-1 -(2-piridilo))-metilo-1,2,4-oxadiazole)-ilojquinuclidina

EXEMPLO 36

a) 3 - - (3 - (2 - P i r í d o i I)-1,2,4-oxadiazole)-ilo7quinuclidína

Esta foi preparada a partir de 3-/5-(3-(1-h idróx i-1 -(2-p í rid i1 o))-met i1 o-1,2,4-oxad i azole)-i1o7 quinuclidina (2,0 g, 6,9 mmoles) e dióxido de manganésio (5,0

g) da mesma forma que no Exemp1 o 11 para produzir 1,6 g de um óleo, Rf = 0,1 sobre alumina utilizando-se acetato de etilo/metanol (99:1 );

(filme liquij 1695cm^_1.· 6 (CDC1 .

l ® ----d Q ^r 3

250MHz) 1,40-1,53 (1H. m) e 1,63-1,88 (3H. m.

5- CH₂ e ^{8 CH}2· 2,31-2,35 (1H, m. 4-CH).

2.82-3,12 (4H, m) e. 3,32-3,60 (3H, m. 2-CH .

6- CH₂. 7-CH₂ e 3-CH). 7,59 (1H. ddd. J = 2,5 e 8Hz.piridilo 5-CH). 7,95 (1H. dt. J = 2-_e 8Hz.

piridiI04-CH). 8,24 (1H. dt. J = 1 _e 8Hz, piridilo

3-CH) . 8,84 (1H._ ddd, J = 1,2 e 8Hz , piridilo 6-CH) .

b) Dihidrogeno oxalato de dioxalato de 3-[8-{3-(1 -hidróxi- 1 -

-fen i1 o-1 -(2-p i rid i1 o))-met i1 o-1,2,4-exad i azole)-i1o7qu i nuc1id ina

Esta foi preparada a partir de 3-/l·-(3-(2-piridoi 1)-1,2,4-o'xadiazole)-i lojquinuc 1 idina (1,0 g,

3,5 mmoles) e de brometo de fenilo magnésio solução 3M em THF,

ml, 15 mmoles) da mesma forma que no Exemplo 12 para produzir o produto do título sob a forma de um sal de dihidrogeno oxalato (455 mg), p.f. 40-42^0.

(.Encon-_C( 51,8; H, 4.9; N, 9.4.

— trado:

^C2i^H22^N4°2· ²<^COOH)2· ^2H2° ^rec?^{uer C}* 51,9; H. 5,2; N. 9η7%); 6 (^D ₂°‘ 360MHz) 1,62-2^24 (4H. m. 5-CH_{2 e} 8-CH ). 2,52-2,72 (1H. m.

4- CH) . 3,24-3,56 (4H. m, 6-CH₂ e ' 7-CHp. •<3,76-3 .,84 (2H. m, 2-CHp, 3).98-4,04 (1H. m. 3-CH) .

7,41-7,51 (5H. m, C^), 8,03-8,50 (2H. m. piridilcS-CH e 4—CH)« 8,50-8,.60 (1H, w. piridilo

5- CH). 8,68-8^92 (1H. m. piridilo 6-CH).

EXEMPLO 37

Hidrogeno oxalato de IR*, 6R* e 1 R* , 6S*-6-Z”5-( 3-c i c 1 opropi 1 o-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-2-azabicicloZ~2.2.27octano

a) Metilo 2-t-buti1oxicarboni1ο-2-azabicic1ο/2.2.27octano-6-

-carbox i1 ato

Adicionou-se gota a gota di-t-butij_ dicarbonato (21,8 g, 0,10 mole) em dic1orometano seco (50 ml) a uma solução agitada e arrefecida (0⁵C) de 2-azabicíclo£2.2.27 octano-6-carboxi1 ato de metilo (18,2 g, 0,09 mole, mistura dos isómeros endo e exo, preparados da forma descrita no Exemplo 21 a PE 0239309) em dic1orometano seco (100 ml). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas,

adicionou-se água (100 ml) e a mistura foi agitada durante 15 minutos. A camada orgânica foi separada e lavada com ácido clorídrico 0,5M (100 ml), água (100 ml), solução saturada de hidro geno carbonato de sódio, água (100 ml), e depois foi seca (sulfato de sódio) e evaporada até à secura. 0 resíduo foi purificado por cromatografia de coluna de sílica por eluição com acetato de etilo/éter de petróleo (60:80) /1:407 para produzir o isómero A sob a forma de um óleo incolor que cristalizou por prec i pitação (}2_<rOg) p.f 44-45°C_x Rf = O₇35em acetato de etilo/ /éter de petroleo (60-ξΙΟ) [1:1] sobre silica (Encon-c, 62.59. H, 8.55; N. 5.10. C H NO trado: „ ^{1 1 f} 14 23 4 requer⁰’ ⁶?r⁴.³* ^H· θ,-δΐ; N, 5_}20%); m/e 269 ^(m+); (Ρθί¹; 1740 _e 1695cm^_1 (C=O);

max cuia) i (CDC1₃. 360MHz) 1,47 (9H. s. CÍCH^); _e

1,55-2,20 (7H. m. 4-CH. 5-CH₂» 7-CH_{2 e} ,_8-CH₂4^--2_;86-3 ,ΟΟ (1H. m. 6-CH); 3,30 (2H. amplo ε.

3.69 e 3,72 (total 3H. cada s amplo, rotámero$; 4,21 θ 4.38 (total 1H, cada

1-CH, rotâmeros).As fracções misturados foram

Rf = 0,32 em acetato de etilo/ (60-80) [l:l]sobre silipam/e

1,42 _<e 1,43 rotâmeros); l,52-2_r2O e 8-CH₂);

3-ch₂);

^CO2^OH3’ amplo recolhidas (mistura 1:1. 4.80 g) seguidas pelo isómero

B sob a forma de um óleo incolor (6,80 g) /éter de petroleo

269 (M⁺); é (CDC13. 360MHz) (total 9H, cada e. ^C<^CH3)₃· (7H. m. 4-CH. S-C^. 7-CH₂

2,63-2,73 (1H. m, 6-CH); 3,19-3_r25 (1H. m, 3-CH);

3.36- 3,42 (1H. m. 3-CH); 3,66 _e 3,69 (total 3H. cada ^ε· ^CO2^CH3' ^r°támeroá) ; 4,27-4,30

4.36- 4,38 (total 1H, cada m, 1-CH. rotâmeros).

b) 2-t-Butoxicarbonilo-6-/5-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo/-2-azabiciclo/2.2.27octano

Adicionou-se hidreto de sódio (1,82 g de uma dispersão a 55% em óleo, 41,7 mmoles) a uma suspensão agitada de oxima de carboxamida de ciclopropano (3,86 g, 38,6 mmoles) em tetrahidrofurano seco (135 ml) contendo crivos moleculares 4A (4 g), e a mistura foi aquecida a 50⁹C durante 1,5 horas. A solução do éster anterior, como uma mistura de diastereoisómeros, (5,0 g, 18,6 mmoles) em tetrahidrofurano (20 ml) foi adicionada e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. Adicionou-se água (50 ml) à mistura de reacção arrefecida e o produto foi extraído com dic1orometano (4 x 50 ml). Os extractos combinados foram secos (sulfato de magnésio), os solventes foram evaporados e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica em dic 1 orometano/acetato de etilo (98:2) para produzir o isómero A puro, (1,2 g), que cristalizou por precipitação, fracções misturadas (1,32 g) e o isómero puro B (2,58 g) sob a forma de um óleo. 0 isomero A é o isómero 1R*, 6R* ( ant i) __ 'P-f. ^l'*78-79^eC, m/e 319, 1877 (M⁺). C^H^N O requer m/e 319,1896; i (COCl^, 360MHz)

0,98-1,06 (4H. m,ciclopropilo C^CH ); 1748 e

1.58 (total 9H,cada. s, CÍCH^, rotámess);

1.50-1,80 (5H, m, 7-CH^ _e 8-CH^ciclopropilo

CH); 2,00-2,15 (4H, m, 4-CH, 5-CH^ _e 6-CH);

3,36-3,48,(2H, m, 3-CH ); 4,25 _e 4,42 (total 1H, cada s amplo. 1-CH, rotameioá · Ieomer Bé o isómero 1R*,6S* ( _sin) '·-, m/_e 319,1882 (M⁺);

^<17^ίί25^Ν3θ3 requer m/e 319,1696; 4 (CDC1₃, 360MHz), 0,97-1,02 (4H, m, ciclopropilo ^CH2CH2); 1,30 e 1,37, (total 9H, cada e, ^C(CH3⁾3' ^rotameroá; lf58-1,76 (4H. m, 7-CH . θ

8-^ch ₂); 1,94-2,28 (5H, m, 4-CH, 5-CH₂« 6-CH θ ciclopropi lc£H) · 3,21-3,30 e 3 _? 48-3.,53 (total 2H, to. 3-CH₂. rotâmeros); 4,20-4,23 θ 4,29-4,31 (total 1H. m, 1-CH, rot âmeros).

c) Hidrogeno oxalato de 1 R*, 6R*-6-/'5-(3-c ic 1 oprop i 1 o- 1 , 2,4-oxadiazole)-ilç72-azabicicl o/2.2.2Joctano

Adicionou-se ácido trifluoroacético (5,88 ml, 76,4 mmoles) a uma solução arrefecida em gelo da amina de t-butoxicarboni1 o anterior do isómero A, (1,18 g, 3,70 mmoles) em dic1orometano (15 ml). 0 banho de gelo foi removido, e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso (2M, 30 ml) e o produto foi extraído com dic1orometano (4 x 50 ml). As ca madas orgânicas combinadas foram secas (sulfato de sódio) e evaporadas para produzirem o produto em bruto (0,81 g, 100%), o qual foi convertido no sal de hidrogeno oxalato e foi recristalizado a partir de etanol

Encontrado :

p.f. 18O-185°C. ( --^12^ΗΙ7^Μ3^Ό ’ ^C2^H2°4

6,19; N, 13.58%);

(D^O, 360MHz) 0,95-0,98 cada ^m'

7-CH (3H. m.

C, 53,96; H. 6j20; N, 13._χ25. C, 54,36; H, requer

219 (M _de base livre &

θ 1/-10-1,16 (-çada 2H, ciclopropilo C^CH ) » 1,68-1,86 (3H. m, e 8-CH); 1,93-2,02 (1H. m.

4-CH, 5-CHe cilcopropilo

2,27-2^35 (1H, m, 5-CH);

3,75-3,81 (1H, m) 6-CH);

3,32 (2H.

3,88 (1H,

8-CH); 2,06-2^.21 CHCH₂);

amplo s, amplo s.

3-CH );

1-CH).

d) Hidrogeno oxalato de 1R*, 6S*-6-/5-(3-cic1opropi1 o-1,2,4-

-oxadiazole) i 1 oJ-2-azabiciclof2.2.27octano

A amina de t-butoxicarboni1 o, isómero B, (453 mg, 1,42 mmoles) foi tratada como anteriormente para produzir a base livrede amina desprotegida, que foi purificada por cromatografia de coluna sobre alumina em diclometa-71-

no/metanol (99:1) (236 mg, 76%), sendo depois convertida em sal de hidrogeno oxalato e recristalizada a partir de etanol (recol ha de 272 mg) , p f. 129-131°C(Encon- _c# 52,86; Η. 6_Γ01; N, 12,89. 1,2 ^{trado: C}2^H2°4 ^re9^uer ? C.„52,84; H, 5,97; N, 12,84*); m/e 219 (M⁺ de base livrje; i (D2O, 360MHz) 0^96-1,01 e 1,10-1,16 ( cada 2H, cada m, ciclopropilo ^CH2^CH2^{): 1}r⁷⁰-¹?⁸⁶ <^2H· 8-CH2); 1,96-2,19 ,(5H, m, 4-CH, 5-CH, 7-Ctt^e ciclopropilo CH); 2,38 (1H. dt, J = 1Hz e 12Hz, 5-CH); 3,28 (2H, ε, '³~^CH2>^: 3,67 (1H, ddd, J = 1Hz. 6Hz e ,12Hz.

6-CH) ; 3^94 (1H, amplo s, 1-CH).

EXEMPLO 38

Hidrogeno oxalato de 1R*, 6R* e 1R*, 6S*-6-/5-(3-Isopropilo- 1 ,2,4-oxadiazole)-ilo7-2-azabiciclo/2.2.27octano

a) 2-t-Butoxicarbonilo-6-/5-(3-isopropilo-1,2,4-oxadiazole)-ilo7-2-azabiciclof2.2.27octano

Foi preparado da maneira descrita no Exemplo 37 utilizando-se oxima de isobutiramida para produzir o isómero A, o isómero 1R*, 6R* (anti)

, m/e 321,2047 (M⁺);

^C17^H27^N3°3 m/e 321,2052; <5 · (CDC1₃, 360MHz) 1,31-1,35 (6H.dupletos de sobreposição. CH(CH₃)₂, rotámero^; 1,48 (9H, ε, C(CH₃)₃; 1,54-1,78 (4H. m, 7-CH₂ e 8-CHp; 2,02-2,25 (3H. m. 4-CH e 5-CHp; 3,04-3,10 (1H.

m. CH(CH₃)₂» rotámero^; 3.39 (2H,amplo s,

3-CH₂); 3,42-3,54 (1H. m. 6-CH); 4,27 _e 4,46 (total 1H, cada s amplce, 1-CH, rotámerog; e igómero B.o isólR*.6S* ( _sin ) , m/e 321,2055 (M⁺);

^'17^27^3θ3 requer m/e 321,2052; 6 (CDC1 360MHz) 1,29 e' 1,38 (total 9H. cada e. •J «

C(CH ) , rotámejrofe 1,29-1,34 (6H.sobreposição d,

3 i ^{f 1}

CH(CH₃)₂. rotam?roá: 1,62-1,86 (4H. m. 7-CH₂ e 8-CH₂); 1, 94-2,35 (3H. m. 4-CH e □ 5-CH ); 2,99-3,09 (1H. m. CH(CH ) . rotâme_roá 3,26-3,38 (2H. m, 3-CH₂); 3,49-3,56 Ç1H. m. 6-CH); 4,29 e 4,34 (total lH.cada s ampLor, 1-CH. rotâme_ros)

b) Hidrogeno oxalato de 1R , 6R -ό-Ζ'δ-(3-isopropi 1 o-1 ,2,4-oxadiazole)-iloj'-2-azabiciclof2.2.27octano carbamato de t-butilo anterior, isómero A, (615 mg, 1,92 mmoles) foi tratado conforme descrito no Exemplo 37 (c) para proteger a base livre de amina desprotegida (420 mg, 99%), que foi convertida no sal de hidrogeno oxalato e cristalizada a partir de etanol (recolha de 253 mg) R.f. 160-161-C (Encontrado: C, 54,06; H, 6,82; N, 13,40.

^C12^H19^N3°'^C2^H2°4 ^re<9^{uer : C}' 54,01; H.

6_f80; N, 13,50%); m/e 221 (M⁺de base livre); ó (D₂0, 360MHz) l,30(6H, d, J = 7Hz, CH(CH₃)₂);

l, 70-1,85 (3H, m, 7-CH e’ 8CH^); 1,94-2,02 (1H. m,

7-CH); 2,16-2,25 (2H. m. 4-CH e 5-CH); 2,30-2,40 (1H, m, 5-CH); 3.,12 (1H, septet© J = 7Hz,

CH(CH₃)₂); 3,34 (2H, ε, 3-CH₂); 3,79-3,88 (1H.

m. 6-CH); 3,91 (1H. amplo, s, 1-CH).

c) Hidrogeno oxalato de 1R*, 6S*-6-/5-(3-isopropi1 o-1,2,4-oxad i a z o 1e)-i1o-2-azabiciclo/2.2.27octano carbamato de t-butilo anterior, isómgro.-B ,,-/8-7 2 mg, 2,72 mmoles) foi tratado como anteriormente para produzir a amina desprotegida (571 mg, 95%), que foi convertida num sal de hidrogeno oxalato e foi cristalizado a partir de etanol (recolha de 350 mg)

p.f.. 124-125°C. (E^nc°ⁿ- c 'trado: '

53,85; Η, 6_?81; N, 13_}34. ^C12^H19^N3⁰·^C2^H2°4 requer ’ C. 54,01; H, 6,80; N, 13^50%); m/e 221 (M⁺ de base liv^r)q 6 <^D ₂°< 360MHz) l.₍30 (6H. d. J = 7Hz, CH(CH₃)₂); 1^0-1^88 (2H, m, 8-CH₂); 2,00-2,14 (3H, m. 5-CH e 7-CHp; 2_?17-2,20 (1H, m, 4-CH); 2,37-2,45 (1H, m, 5-CH); 3,12 (1H. eepteto J = 7Hz, CH(CH₃>₂); 3,29 (2H. ε. 3-CH₂); 3,71 (1H. ddd. J = 1Hz, 6Hz e 12Hz, 6-CH); 3,96-4,00 (1H, m, 1-CH).

Sesquioxa1 ato de 1R*, 6S*-6-£5-(3-cicIopropilo-1,2,4-oxadiazo1 e ) - i 1 o_7-2-met i 1 ο-2-azab i c i c 1 o/2.2.2Joctano e hidrogeno oxalato de 1 R* , 6R*-6-/5-(3-cic1opropi1 o-1,2,4-oxadiazole)-i1o/-2-metilo-2-azabic iclo /2.2.2/o c t a η o

Aqueceu-se sob refluxo durante uma hora uma solução agitada de 1R*, 6S*-6-f5-(3-cic1opropi1 o-1,2,

4-oxadiazole)-i1o7-2-azabicic1ο/2.2.27octano do Exemplo 37(d) (681 mg, 3,11 mmoles) em formaldeído aquoso (35%, 5 ml) e ácido fórmico (5 ml). A solução arrefecida foi evaporada até à secura e dividida entre carbonato de potássio aquoso e dic1orometano. A camada orgânica foi seca (carbonato de potássio) e evaporada para produzir uma mistura de diastereoisômeros que foram separados por cromatografia de coluna sobre sílica em diclorometano/mg_t.anol,__(-9L5:5) para produzir 0 isómero A (0 isómero 1R*, 6S*) (241 mg) e 0 isómero B (0 isómero 1R*, 6R*)(262 mg). 0 isómero A foi convertido no sesquioxa1 ato e foi cristalizado a partir de etanol (197 mg) ι

134-135°C. _{Êncontr_è; ₅₂,26; H. 6.10; N. 11,46.

do ' l ¹ ^13^19^3® ^2^2θ4 ^re9^uet ^: <*· ^ΛΤ’··

Η. 6,02; N, 11,41%); m/e 233 (M de base livre).; i (D^O. 360MHz) 0,96-1,01 θ 1,10-1,18 (_cada 2H, cada m. ciclopropilo ÇH₂CH₂) ; 1,74-2,02 (4H. m.

7-CH₂ e 8 CH₂); 2,.08-2,16 (1H. m, ciclopropilo

CH); 2,18-2,22 (1H. m, 4-CH); 2,25-2_;34 (1H, m.

5- CH); 2,41-2,53 (1H, m. 5-CH); 2,94 (3H. e, NCH₃);

2,99 (1H. d. J = 12Hz, 3-CH); 3,59 (1H, dt, J = 1Hz e 12Hz. 3-CH); 3,73 (1H. dd, J = 7Hz _e 12Hz.

6- CH); 3,91 (1H. amplo 1-C|1) 0 isomero B foi con- vertido no hidrogeno oxalato e foi cristalizado, a partir de etanol (165mg) p f 127-128°C. (_tradõ - C.

-í>5,56; H. 6,53; N. 12,93. C^H N 0.

^,'t₂H₂Õ^'^_requer : C,„55,72; H. 6,54; N, 13,.00%) ;

®/e 233 (M (j_e base livre)í A (D₂0, 360MHz)

0,95-1,00 \ e 1,10-1,16 ( cada 2H, cada _m, ciclopropilo

CH₂CH₂); 1,62-1j96 (3H. m. 7-CH e 8-CH₂);

2,02-2,41 (5H,.m, 4-CH. 5-CH₂« 7-CH e ciclopropilo CH); 3,01 (3H. b. CH₃); 3,05 (1H. d. J - 13Hz. 3-CH); 3,62-3,71 (1H. m. 6-CH); 3,76-3,81 (1H. m.

1-CH); 3,80-3,86 _e 3,96-4,02 (total lH.cada . m. 3-CH. invertômeros em N).

EXEMPLO 40

Cloridrato de ift, 6R* e IR*, 6S*-6-/5-( 3-cic 1 opropi 1 o- 1 ,2,4-oxadiazole)-ilo 7-2-azabiciclo/'2.2.27oct-7-eno

a) 2-t-Butiloxicarbonilo-2-azabiciclo72.2.27oct-7-eno-6-carbox i1 ato de met i1 o

Z-Benziloxicarbonilo-2-azabiciclo [2.2.27oct-7-eno-6-carboxi1 ato de metilo (3,6 g, 12,0 mmoles) mistura dos isómeros exo e endo (preparados da maneira descrita na PE 0239309, Exemplo 21A), foi tratado com brometo de hidrogénio em ácido acético (48%, 16 ml) a 22^?C durante 30 minutos, a solução foi diluída com éter (150 ml) e o sobrenadante foi deitado fora. Adicionou-se carbonato de potássio aquoso (20 ml) ao resíduo e extraiu-se com dic1orometano (4 x 50 ml). A evaporação das camadas orgânicas combinadas produziu a amina desprotegida (1,16 g, 6,9 mmoles) que foi imediatamente tratada com di-t-buti1dicarbonato (1,56 g, 7,14 mmoles) em diclorometano (4 ml). Após agitação durante 4 horas, o solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica em dic1orometano/acetato de etilo (95:5) para prodçLz-i.r· ο,-4-FÓmero A (532 mg) e o isómero B (178 mg) conjuntamente com fracções misturadas (450 mg). 0 isómero A (o isómero 1R*, 6S*) cristalizou por precipitação, p.f. 107-108^QC. (Encontrado: C, 62,67; H, 7,90;

Ν, 5,18. ^c14^h21^no ₄ requer C. 62,90; Η. 7,92;

N, 5,24%); m/e (CI⁺) 268 (M+H*); 4 360MHz) 1,44 ê 1/48 (total 9H. cada s. CÍCH^, rotáme ); 1^.80-1,88 (2H. m, 4-CH e 6-CH);

2,76-2,83 (1H, m. 5-CH); 2,87-2,93 (1H, m. 3-CH); 3,00-3,09 (1H, m. 5-CH); 3,21 (lH..d. J = 10Hz. 3-CH); 3,64 _e 3,66 (total 3H. cada e_z. C0₂CH₃_ rotame ); 4,93 θ 5.13 (total lH.ceda s amplo

1-CH); 6,31-6,37 e 6,40-6,45 (cada íH.cada m, 7-CH e 8-CH).O Isòmeio B é oisóÍR*. 6S* óleo. (Encon- c, 62.60; H. 7 5SF°N. 5,22. C H NO trado^- ' 1 ⁴ : C. 62.90; H, 7,92; N. 5.24%); 4 requer 1 (CDC1₃. 360MHz) 1,41 e 1,43 (total 9H.cada _E, ,CCH^)y^-rotániero$; 2,07-2,13 (1H. m, 6-CH); 2,49-2,58 (1H. m. 5-CH); 2,71-2,80 (1H. m. 4-CH) 2,88-2,97 (1H. m. 3-CH); 3,34 (1H. t. J = 12Hz, 5-CH); 3,64-3,69 (1H. m. 3-CH); 3,68 é 3,72 (total 3H.cada s. ÇO₂CH^. rptatneros) ; 4,89 θ 5,00 (total ÍH.cada s amplos. 1-CH); 6,40-6.,49 (2H. m,

7-CH e 8-CH).

b) 2-t-Butoxicarbonilo-6-/'5-(3-ciclopropilo-1 ,2,4-oxadiazole)- i 1 o7 - 2 -azabiciclo/^.E.EjOct^-eno_________________________ éster anterior, como uma mistura de diastereómeros (3,0g, 11,2 mmoles) foi tratado com oxima de carboxamida de ciclopropano (2,3 g, 23,3 mmoles) e hidreto de sódio (1,1 g de uma dispersão a 55% em óleo, 25,2 mmoles) em tetrahidrofurano, exactamente da maneira descrita no Exemplo

-7837b. A purificação do produto em bruto por cromatografia de coluna sobre sílica em dic1orometano/acetato de etilo (98:2) produziu o isómero A puro (993 mg), (primeiro a ser eluído), e o isómero B puro (1,24 g) conjuntamente com fracções misturadas (620 mg). 0 isómero A, o isómero 1R*, 6S* (anti) cristalizou

por

prec i p itação

_ p.f.96-97°C (Encon-C< 64,23; H. 7,34; N. 13,.lf. trado: 7 ' C17H23N3°3 requer ’ c· 64,33; H, 7.,30: N, 13.24%); m/e (CI+) 318 (M+H+); i (CDC13. 360MHz) 0,96-1,04 (4H, m, CiclopropiloCH CH ); l, 45. θ 1,49 (total 9H,cada s, C(CH ) ; 1-1^9-1,96 (1H. m, ciclopropilo CH); 1^96-2.,08 (1H, m, 4-CH); 2,13 (1H. t, J = 12Hz, 5-CH); 2,82-3,02 (2H, m, 3-CH e 5-CH); 3,30 (1H. d. J = 10Hz, 3-CH); 3»5O-3,62 ((1H. m. 6-CH) ; 5,03 e 5,24 (total 1H, cada s amplo s,,1-CH, rotamero^; 6,21-6,32 «e <-6 ,'38^=-6-;50 (cada 1H, cada m, 7-CH e 8-CH).O ieómei© B é o IsómerolR*. 6S* óleo 4 (CDC1 360MHz) 96 —1.04 (4H, m.ciclopropilo CH^CH^); 1,31 e 1,38 (total 9H. cada, s, C(CH ) rotamítoíO; 1,78-1,86 (1H. m,ciclopropilo CH); 2,02-2,08 (1H, m. 4-CH); 2,22-2.28 (1H. m, 5-CH); 2,80-2,92 (1H. m, 3-CH); 2,95-2,99 (1H. m, 3-CH); 3,06-3.,14 (1H. m. 3-CH); 3,45 (1H, dt, J s 1Hz θ 10Hz, 6-CH); 4,81-4,84 e 4.,91-4,95 (total lH.cada i_CH, rotamero|; 6,46-6,55 (2H, m. 7-CH θ 8-CH).

c) Cloridrato de 1R*, 6R*-6-/5-(3-cic 1 opropi 1 o-1 ,2,4-oxadiazoI e ) - i 1 oJ - 2 - a zabiciclo í~2.2.2/ oct-7 -eno__________________________

79—

carbamato de t-butilo anterior, isómero A, (917 mg, 2,89 mmoles) foi tratado da maneira descrita no Exemplo 37(c) para produzir a base livre de amina desprotegida (573 mg, 91%), que foi convertida no sal cloridrato e foi recrista1izada a partir de etanol (recolha de 534 mg, 73%) p.f. 1 75- 1 77^QC. (Encontrado: C, 56,56; H, 6,37; N, 16,49. ^C12^H15^N3^0,HCL

Requer : c, 56,80; H, 6,36; N. 16,56%); m/e (CI⁺)

218 (M+H⁺); δ _n(D₂O, 36QMHz) 0.,92-0.9^ _e

1,09-1,16 ( cada 2H,cada m. ciclopropilo CF^CH^);

1,83-1.,91 (1H. m, 5-CH, s<p paraoxadiazole) ; 2,03-2.^11 (1H. m, ciclopropilo CH); 2,38 (1H, ddd. J = 3Hz, 10Hz e 13Hz, 5-CH, anti_paraoxadiazole); 2_r87 (1H, dt, J = 3Hz _e 13Hz, 3-CH); 3.16-3,22 (1H, m. 4-CH); 3,31 (1H, dd, J = 2Hz _e 13Hz, 3-CH); 3,89-3,.95 (1H. m.

6-CH), 4,70-4,79 (1H, m, 1—CH,parcialmente ocultado pelo pic.o ,.dq_S£il-) : 6,32 (1H. t, J = 6Hz, 8-CH) ; 6_f87 (1H, t,^VSⁿ=°6Hz. 7-CH).

d) Cloridrato de 1R*, 6S*-6-/5-(3-cic1opropi1 o-1,2,4-oxadiazoIe)-ilo7-2-azabiciclo/'2.2.27oct-eno carbamato de t-butilo anterior (1,18 g, 3,72 mmoles) foi tratado da maneira descrita atrás para produzir a base livre de amina desprotegida (740 mg, 92%) que foi convertida no sal cloridrato e foi recristalizada a partir de etanol (recolha de 542 mg)

-80p.f.18O-181°C.(Éhcon- C, 56,79; H, 6.34; N, 16,51. C^H^O.HCl reqí^^do:. C, 56,80; H. 6,36; N, 16,56%); m/e (CI⁺) 218 (M+H⁺); 4 (D₂O. 360MHz) 1,00-1,06 . _e 1,12-1,19 (cada 2H, cada m. éiclopropiloCf^CHp : 2,00-2,19 (3H. m, 5-CH₂ o ciclopropilo CH); 2,91 (1H, dt. J = 3Hz 11Hz. 3-CH); 3,12-3.,19 (1H, m. 4-CH); 3,33 (1H, J - 2Hz ,e 11Hz. '3-CH); 3,48 (1H. ddd. J = 2Hz.

m, 1-CH); 6,56 e 7Hz, 8-CH); 6,66 (1H. t. J = dd.

'3-CH);

e 12Hz, 6-CH); 4,61-4,64 (1H. dt. J = ihz

7-CH).

5Hz

7Hz.

EXEMPLO 41 exo-3-/B-(3-n-Buti!o-1 ,2,4-oxadiazole)-ilo7-1-azabiciclo/2.2.í7 heptano

Este composto foi preparado a partir de oxima de pentanamida e 3-metoxicarboni1 o-1-azabicic1 o (2 .2.Vheptano da maneira descrita no Exemplo 1

.(/Encontra: M⁺, 221,1514, ^C12^H19^N3° requer 221,1528); f> (CDC1₃, 360MHz) 0,94 (3H, t, J = 7Hz, CH₃); 1,26-1,35 (1H, m, 5-CH); 1,39 (2H, eextet& J = 7Hz, CH₂CH₃);

1,67-1,76 (3H. m, 5-CH _e Cf^CH CH ) ; 2,44 (1H, d, J = 10Hz), 2,50-2,58 (1H, m), 2_;70 (2H, t, J = 7Hz), 2,76-3,02 (5H. m) _e 3,13 (1H. ddd, J = 2,5,

5. 12Hz, 2-CH₂, 3-CH, 4-CH, 6-CH₂, 7-CH₂ e CH CH CH CH ).

~2 2 2 3

EXEMPLO 42

Preparação de Comprimidos

Preparam-se comprimidos contendo

1,0, 2,0, 25,0, 26,0, 50,0 e 100,0 mg, respectivamente, do seguinte composto, da meneira referida a seguir:

3-75-(3-ciclopropilo-1,2,4-oxadiazole)-iloJ7-1-azabiciclo/2.2.l7heptano.

1-25 mg do Composto Activo

Quant idade-mg

Comprimido para Doses Contendo Desde

Composto activo	1,0	2,0	25,0
Celulose mícrocristalina	49,25	48,75	37,25
Amido de milho alimentar modificado	49,25	48,75	37,25
Estearato de magnésio	0,50	0,50	0,50

Comprimido para Doses Contendo Desde 26-100mg do Composto Activo

Quant idade-mg

Composto activo	26,0	50,0	100,0
Celulose mícrocristalina	52,0	100,0	200,0
Amido de milho alimentar modificado	2,21	4,25	8,5
Estearato de magnésio	0,39	0,75	1,5

Todo o composto activo, toda a lactose e uma parte do amido de milho são misturados e granulados de forma a obter-se uma pasta de amido de milho a 10%. A granulação resultante é crivada, seca e misturada com o remanescente do amido de milho e com o estearato de magnésio. A granulação resultante é então comprimida de forma a formar comprimidos contendo 1,0 mg, 2,0 mg, 25,0 mg, 26,0 mg, 50,0 mg, e 100,0 mg do ingrediente activo por comprimido.

Claims (8)

1. REIVINDICAÇÕES:

   um composto de fórmula

   1^â. - Processo para a preparação de ou de um seu sal ou prodroga:

   na qual um de X, Y e Z é um átomo de oxigénio e os outros dois são átomos de azoto, e o círculo a tracejado representa aromaticiçlôde. (.d-U-a-s ligações duplas) formando deste modo um núcleo

   1 de 1,3,4-oxadiazole ou 1,2,4-oxadiazo 1e; R representa um sis-
2. 2 tema de anel azaciclico ou azabiciclico não-aromático; e R representa um grupo hidrocarboneto saturado facultativamente substituído possuindo pelo menos três átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto insaturado possuindo pelo menos 6 átomos de carbono; caracterizado por compreender a reacção de um derivado reactivo de um ácido carboxílico de fórmula com um composto quer de fórmula IIIA, quer de fórmula IIIB, ou com um seu sal:

   II

   R^^CxNHNH_e (IIIA) (IIIB)

   -84na qual um de R^a e é um anel azacíclico ou azabicíclico não-aromático e o outro é um grupo hidrocarboneto saturado facultativamente substituído tendo pelo menos três átomos de carbono, ou um grupo hidrocarboneto insaturado tendo pelo menos seis átomos de carbono.

   2^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto onde R¹ representa pirrolidina, piperidina, tetra-hidropiridina , 1ou 2-azanorbornano, quinuclidina , isoquinuclidina ou 2-azabicic1o/2.2.2jocteno, em que qualquer um deles pode ser facultativamente substituído por metilo ou hidroxi.
3. 3^â. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizado por se preparar um compo.sto

   2 onde R representa n-propilo, isopropilo, cic1opropi1 o , n-buti lo^.benz-U-G-, feniletenilo ou pi r i d i Imet i 1 o , facultativamente substituído por um ou mais substituintes se 1eccionados de entre metilo, atilo, vinilo, fenilo, naftilo, piridilo, acetoxi, ceto, flúor, hidroxi e metoxi.
4. 4-. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizado por se preparar um composto onde R representa um grupo de estrutura:

   —C^-Ph \

   OH
5. 5^a. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fór. mula II

   1 2 onde R e R são como definidos na reivindicação 1.
6. 6^â. - Processo de acordo com ,a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto selecc i on,ido·. de_entre :

   3-/5- (3-benzil-1,2,4-oxadiazol)il_7quinuclidina; 3-/5-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol)ilJquinuclidina; 3-/5-(3-(1-fenil)etil-1,2,4-oxadiazol)il_7quinuclidina;

   3-/5 - (3 - (1 - adamant i 1) -1 ,2,4-oxadi azol) i 17qu inuc 1 idi na ; 3-/5-(3-ciclopropi 1 - 1 ,2,4-oxadi azol ) i 17- 1 -azabiciclo-/2.2. 17 heptano;

   3 - /5 - ( 3 - c i c I o p r op i 1 - 1 ,2,4-oxadiazol)il_7-1 ,2,5,6-tetra-hidropir i d i na ;

   3-/5-(3- benzil-1,2,4-oxadiazol)il_7 -1,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   3-/5-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol)il7-1,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   3-ciclopropil-5-(5-etil-1,2,5,6-tetra-hidropirid-3-il)-1,2,4,oxadiazole;

   3-isopropil-5-(5-etil-1,2,5,6-tetra-hidropirid-3-il)-1,2,4-oxadi azole;

   3-c iclopropi1-5-(5-met iI -1,2,5,6-tetra-h idropi rid-3-i1)- 1,2,4-oxadiazole;

   3-isopropil-5-(5-metil-1,2,5,6-tetra-hidropririd-3-il)-1,2,4-oxadiazole;

   3-/3-(1-h id rox i-1-fen ilmet i1)-1,2,4-oxad i azol-5-í 17~qu i nuc1id i na;

   3-/3-(1-acetoxi-1-fen ί1met i1)-1,2,4-oxad i azol-5-i 17~qu i nuc1id ina;

   3-(3-benzoiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)quinuclidina;

   3-/3-(1-hidroxi-1-feni1 eti1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quinucIid i na;

   3-/3-(1,1-difen i1 -1 -h idroximet i 1) - 1 ,2,4-oxadiazol-5-il_7quinuc1id ina ;

   3-/3-(2-metoxi-1-feniletenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-quínuclid i n a ; '

   3-/5 - (1 - hidroxi-1 - fen í lmet i 1)- 1 , 2,4-oxad iazol- 3- i l_7quinucl id ina;

   3-/3-(1 ,1-difenil - 1 -h idrox imet i 1) -1 ,2,4-oxadiazol-5-il7-1 ,2,5,6^ -tetra-hidropiridina;

   3-/3-(1-h idroxí-1-fen ilmet i1)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   3-/3-(4-clorofenil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1,2,5,6-tetra-hidropiridina;

   5-hidroxi-3-(3-isopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo /2.2. l7heptano;

   3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-5-hidroxi-1-azabiciclo [2.2. l7heptano;

   5-h idroxi-3-(3-n-prop i1 -1,2,4-oxad i azol-5-i1)- 1-azab ic iclo /2.2.t/heptano;

   3 - ( 3 - η - ρ r ο ρ i 1 - 1 , 2,4 - οχ a d i a z o 1 - 5 - i 1 ) - 1 - a z a b i c i c I o - [2.2. \J h e p t a no;

   3-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazoI-5-il)-1-azabiciclo/2.2.l7 heptano;

   3-(3-isopropiI-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabiciclo-/2.2.l7heptano;

   3-/3 - (1 - fen i 1 et i 1) -1 ,2,4-oxad iazol - 5- i 17 - 1 - azabicí c lo/ÍZ.2.17 heptano;

   3-/3-(1-h idroxi-1-fen i1prop i1)- 1,2,4-oxad i azol-5-iljqu i nuc1id i n a ;

   3-/3-( 1 ,1-difenilmeti1)-1,2,4-oxadiazoI-5-il/-qu i nuc1idina;

   3-/3-(1-hidroxi-1-fenilprop-2-enil)-1,2,4-oxadiazol-5-il7quinuclidina ;

   3-/3-(1-hidroxi-1-(2-naftil)-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5- i ljíqu i nuc 1 i d i na ;

   3-/3~(1-(4-fIuorofenil)-1-hidroxi-1-fenilmetiI)-1,2,4-oxadiazol-5-il7quinucl idina;

   3-/3-(1-hidroxi-1-(4-metoxifenil)-1-fenilmetil)-1,2,4-oxadiazol-5-i!7quinuclidina;

   3 -/3 -(1,1 -d i fen i1 - 1-h i drox imet il)-1,2,4-oxadiazol-5-il7-1-azabic ic 1 o/2.2 . Vheptano;

   3-/3-(1-h idrox i-1 -(pi rid-2-i1)met i1 - 1,2,4-oxad i azol-5-iI/qu inucl idina;

   3-/3-(1-hidroxí-1-fenil-1-(piríd-2-iI)metiI-1,2,4-oxadiazol-5- i 17qu inuc 1 id ina ;

   6-(3-c ic1opropi1 - 1,2,4-oxad i azol-5-i1)-2-azab i c ic1o/2.2.2] octano;

   6-(3-isopropi1-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-azabíciclo-/2.2.2.7 octano;

   6-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metil-2-azabiciclo /2.2.27 octano;

   -886- (3-c i c1oprop i1 - 1,2,4 -oxa d i azo 1 - 5 -iI)- 2 - azab i c i c1 o/2.2.2joct-7-eno;

   3-(3-n-butil-1,2,4-oxadiazol-5-il)-1-azabicicl o/2.2.1_7heptano; e os seus sais e prodrogas.
7. 7^ã. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a mistura de um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes com um veículo ou excipiente farmacêuticamente aceitável.
8. 8^â. - Método para o tratamento e/ou prevenção de perturbações neurológicas e mentais, caracterizado por se administrar a um paciente um composto preparado de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, sendo a gama de dosagem diária de 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal de preferência de 0,1 e 1 mg/kg de peso corporal.