PT88829B - Processo para a preparacao de derivados de 2-{5-(2,5-dioxoimidazolidin-4-ilmetil)-1h-indol-3-il}etilamina - Google Patents

Description

A presente invenção refere-se a novos compostos químicos, aos processos para a sua preparação, às formulações farmacêuticas que os contêm e â sua utilização em medicina, particularmente no tratamento de enxaqueca.

Foram identificados nos mamíferos receptores que são activados por acção de 5-hidroxi-triptamina (5-HT), tanto nos sistemas periféricos como no cérebro. De acordo com a classificação e nomenclatura propostas num artigo recente (Bradley e outros, Neuropharmac., 25, 563 (1986)), é possível classificar estes receptores em três tipos diferen tes, ou seja, idênticos a 5-HT-^”, 5-HT₂ e 5-HTg. Anteriormente haviam sido propostas diversas classes de compostos como agonistas ou antagonistas 5-HT para utilização terapêu- 1 CR tica, mas nem sempre foram específicas de um tipo particular de receptor 5-HT. Descobriu-se agora uma nova classe de agonistas 5-HT que são específicos para o tipo particular de receptores idênticos a ”5-HT^ e que constituem agentes terapêuticos eficazes para o tratamento de estados clínicos em que seja indicado um agonista selectivo para este tipo de receptores. Por exemplo, o receptor em questão proporciona indirectamente a vasoconstrição no leito vascular da carótida e por isso modifica ali o fluxo de sangue; por conseguinte os compostos da presente invenção serão benéficos para o tratamento ou profilaxia de estados em que seja indicada a vasoconstrição deste leito, por exemplo, a enxaqueca, um estado associado com a dilatação excessiva da vasculatura da carótida. Todavia, considera-se do âmbito da presente invenção que o tecido alvo possa ser qualquer tecido em que a acção possa ser indirectamente veiculada por receptores idênticos a 5-HT^ do tipo anteriormente referido.

De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção proporciona-se um composto de fórmula (I)

R \ (W) (CH₉) n

(I) em que R, R¹ e R²

R' são seleccionados independentemente entre hidrogénio e alquilo (C^-C^) ;

são seleccionados independentemente entre hidrogénio, alquilo (C^-C^) (incluindo ciclo-alquilo) e arilo ( em que o grupo alquilo ou arilo, o qual m

η (W) inclui depois o benzilo, é opcionalmente substituído por um ou vários átomos ou grupos selecci£ nados independentemente entre halogéneo, alquilo (C^-C^) e arilo) desde que R i= de benzilo ou de benzilo substituído quando R^ = H ;

representa um inteiro compreendido entre 0 e 2; representa um inteiro compreendido entre 0 e 3; representa um grupo de fórmula (i), (ii), (iii), ou (iv)

(ii)

Z'_Y.

(i) (iii) (iv) \ 5 em que Y é seleccionado entre oxigénio, metileno e()N-R, em que R representa hidrogénio, alquilo (C^-C^), ou benzilo, Z e Z' seleccionam-se independentemente entre ^OO, ^?C=S e metileno, e o centro quiral * na fórmula (i) ou (ii) está na sua forma (S) ou (R) ou é uma mistura sua em quaisquer proporções;

X representa um grupo seleccionado entre:

arilo (incluindo (hetero-arilo) xantenilo dibenzofuranilo sendo o referido grupo opcionalmente substituído por um átomo ou grupo seleccionado entre:

alquilo (C^-Cg) (incluindo ciclo-alquilo) arilo (incluindo hetero-arilo) alcoxi (C^-C^) ariloxi

alquil-sulfonilo aril-sulfonilo halogéneo ciano carbamoilo alquil-carbamoilo dialquil-carbamoilo aril-carbamoilo diaril-carbamoilo carbamoil-metilo

N-alquil-carbamoil-metilo

Ν,Ν-dialquil-carbamoil-metilo

N-aril-carbamoil-metilo

Ν,Ν-diaril-carbamoil-metilo alcoil-amino aroil-amino alcoil-amino-metilo aroil-amino-metilo alquil-sulfamino aril-sulfamino alquil-sulfamino-metilo aril-sulfamino-metilo sulfamilo alquil-sulfamilo dialquil-sulfamilo aril-sulfamilo diaril-sulfamilo o(s) grupo(s) arilo dos substituintes contendo arilo opcionalmente substituído por halogéneo ou por alcoxi (C^-C^); e seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

Os compostos de fórmula (I) que possuem propriedades farmacológicas particularmente desejáveis para o tratamento ou profilaxia de enxaqueca englobam aqueles em que (W) representa (i) em que Y = 0, Cl^, ou NR^, Z = CO ou Cl^ e Z’ = CO, (W) representa (ii) em que Y = CH^ ou NR^ e Z = Z' = CO, (W) representa (iii) em que Y = CIL-, ou NR^, Z = CO e Z' = = CO ou CH2, ou (W) representa (iv) em que Y = CI^, Z = CO e

Ζ’ = CO ou CH₂, e X representa um anel fenilo substituído por um grupo alquil-carbamoilo, alcoil-amino, ou alquil-sulfamino.

Os compostos particularmente preferidos de formula (I) englobam 2-{5-[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil) -2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilj -etil-amina; N,N-dimetil-2-[5- 1-[2-(4-acetil-amino-fenil)etil]2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil } -lH-indol-3-il]etil-amina; N-metil-2- {5-[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilj etil-amina; 2-^5-[1-(3-acetil-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil] -lH-indol-3-il etil-amina e 2- { 5-[1-(3-metil-sulfonil-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-iljetil-amina; e em particular os seus sais.

Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos da presente invenção são particularmente adequados para fins médicos devido ã sua maior solubilidade aquosa quan do comparados com compostos afins, isto é, alcalinos. Ê evidente que tais sais devem possuir um anião fisiologicamente aceitável. Os sais adequados fisiologicamente aceitáveis englobam os derivados de ãcido acético, clorídrico, bromídrico, fosfórico, mãlico, maleico, fumãrico, cítrico, sulfurico, láctico ou tartãrico. Os sais maleato e cloreto são particularmente preferido para fins médicos.

Os sais que possuem um anião não fisiologicamente aceitável estão no âmbito da invenção por serem intermediários úteis de sais fisiológicamente aceitáveis e/ /ou para utilização em situações não terapêuticas, por exemplo, in vitro.

De acordo com um segundo aspecto da pre^ sente invenção proporciona-se um composto de fórmula (I) ou um seu solvato ou sal fisiologicamente aceitável para utilização como agonista de receptor idêntico a 5-HT^, por exemplo, como vasoconstrictor, num método de tratamento de pessoas e animais por terapia, tal como o tratamento ou a profilaxia da enxaqueca. Todavia, conforme anteriormente referido, são do âmbito da presente invenção os órgãos alvo para os compostos actuais, que sejam diferentes da vasculatura das caróti5

das .

A quantidade de um composto de fórmula (I) ou de um seu sal ou solvato necessária para se conseguir o necessário efeito biológico dependerá de diversos factores tais como o composto específico, a utilização para a qual é pretendido, o meio de administração e o paciente. Admite-se que uma dose diária típica para tratamento da enxaqueca esteja compreendida entre 0,05 e 30mg por quilograma de peso do corpo. As doses unitárias podem conter entre 1 e 500 mg de um composto de fórmula (I), por exemplo, as ampolas para injecçóes podem conter entre 1 e 50 mg e as formulações de doses unitárias administráveis oralmente tais como as pastilhas ou cápsulas podem conter entre 1 e 500 mg. Tais doses unitárias podem ser administradas uma ou várias vezes por dia, separadamente ou em doses múltiplas. Admite-se que uma dose intravenosa esteja compreendida entre 0,05 e 50 mg/kg e administrar-se-à tipicamente como infusão variável entre 0,0005 e 2,0 mg por quilograma por minuto. As soluções para infusão adequadas para este fim podem conter entre 0,01 e 10 mg/ml.

Quando o ongrediente activo for um sal ou solvato de um composto de fórmula (I), a dose baseia-se no catião (para o sal) ou no composto não solvatado.

As referências posteriores a composto(s) de fórmula (1) deverão ser consideradas como referências aos seus sais e solvatos fisiologicamente aceitáveis.

De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção proporciona-se também composições farmacêuticas contendo como ingrediente activo pelo menos um composto de fórmula (I) e/ou seu sal ou solvato farmacologicamente aceitável em conjunto com pelo menos um veículo ou excipiente farmacêutico. Estas composições farmacêuticas podem ser utilizadas no tratamento ou profilaxia de estados clínicos para os quais seja indicado o agonista de receptor idêntico a 5-HT-^ selectivo, do tipo presente, por exemplo no caso da enxaqueca. 0 veículo deve ser farmacêuticamente aceitável para o paciente e deve ser compatível com os outros ingredientes da composição, isto ê, não deve possuir um efeito prejudicial. 0 veículo pode ser um sólido ou um líquido e é

formulado preferencialmente com pelo menos um composto de fórmula (I) na forma de uma formulação de dose unitária, por exemplo, uma pastilha que possa conter entre 0,05 e 95% em peso de ingrediente activo. Se desejado, também se podem incorporar nas composições farmacêuticas da presente invenção outros ingredientes farmacologicamente activos.

As formulações possíveis englobam as que são adequadas para administração oral, rectal, tópica (por exemplo, bucal, tal como sub-lingual), ou parenteral (por exemplo, subcutânea, intramuscular ou intravenosa). Os meios mais adequados de administração para um paciente particular dependerão da natureza e gravidade do estado que se pr£ tende tratar e da natureza do composto activo, mas se possível, é preferível a administração oral.

As formulações adequadas para administra ção oral podem ser proporcionadas como unidades discretas tais como as pastilhas, cápsulas, pílulas ou comprimidos, contendo uma quantidade predeterminada de compostos activo; também podem ser proporcionadas como pó ou grânulos; como soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; ou como emulsões do tipo õleo-em-água ou ãgua-em-õleo.

As formulações adequadas para administra ção bucal englobam os comprimidos constituídos pelo ingrediente activo e, tipicamente, uma base aromatizada tal como açúcar e essência de acácia ou goma alcantira, e as pastilhas constituídas pelo composto activo e por uma base inerte, tal como a gelatina e a glicerina ou a sacarose e essência de acácia.

As formulações adequadas para administra ção parenteral contêm tipicamente soluções aquosas esterilizadas possuindo uma concentração predeterminada de composto activo; de preferência a solução é isoténica com o sangue do paciente tratado. Embora tais soluções sejam administradas preferencialmente por via intravenosa, também podem ser administradas por injecção subcutânea ou intramuscular.

As formulações adequadas para administra ção rectal são proporcionadas de preferência como supositórios de dose unitária constituídos pelo ingrediente activo e por

um ou vários veículos sólidos que formam a base do supositório, por exemplo, manteiga de cacau.

As formulações adequadas para aplicação tópica englobam os unguentos, cremes, loções, pastas, geles, aspersões, aerossóis e óleos. Os veículos adequados para tais formulações englobam a geleia de petróleo, lanolina, polietileno-glicóis, álcoois e suas combinações. 0 ingrediente activo em tais formulações está presente tipicamente numa concentração compreendida entre 0,1 e 15% p/p.

As formulações da presente invenção podem ser preparadas por qualquer método adequado, misturando uniforme e intimamente o(s) composto(s) activo(s) com líquidos ou com veículos sólidos finamente divididos, ou com ambos nas proporções pretendidas e depois, se necessário, dando â mistura resultante a forma desejada.

Por exemplo, pode preparar-se uma pastilha comprimindo uma mistura íntima de um pó ou de grânulos constituídos pelo ingrediente activo e por um ou vários ingredientes opcionais tais como um ligante, um lubrificante, um diluente inerte ou agente dispersante tensio-activo, ou fazendo a moldagem de uma mistura íntima de ingrediente activo pulverizado e de diluente líquido inerte.

As soluções aquosas para administração parenteral preparam-se tipicamente dissolvendo o composto activo em quantidade suficiente de água para proporcionar a concentração desejada e depois torna-se isotónica a solução esterilizada resultante.

Deste modo, de acordo com um quarto aspecto da presente invenção proporciona-se o processo de utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de uma formulação farmacêutica para o tratamento e profilaxia de estados clínicos para os quais seja prescrito um agonista selectivo para o tipo particular de receptor idêntico a 5-HT^ anteriormente descrito, por exemplo nos casos de enxaqueca.

De acordo com um quinto aspecto proporciona-se um método para o tratamento ou para evitar estados clínicos em que seja prescrito um agonista selectivo para o

tipo particular de receptor idêntico a 5-HT^ anteriormente descrito, por exemplo nos casos de enxaqueca, utilizando um composto de fórmula (I) ou uma formulação farmacêutica conten do esse composto.

De acordo com um sexto aspecto da presen te invenção ê possível preparar compostos de fórmula (I) por qualquer processo adequado, por exemplo, fazendo reagir um composto de fórmula (II)

(II) em que n, m, (W) e X possuem as significações anteriores,

(III ) ou com uma sua forma protegida por carbonilo, tal como dimetil-acetal, em que R^ possui a significação anteriormente definida e Y representa -CH(R )L em que R possui a significação anterior e L representa (a) um grupo removível adequado tal como cloro, e o produto inicial ê aminado, (b) uma forma protegida de grupo amino, por exemplo, ftalimido, e o produto inicial é desprotegido, (c) um grupo nitro e o produto inicial é reduzido, ou (d) um grupo -NR^JR⁴ em que R^J e R possuem as significações anteriores mas diferentes de hidrogénio, ou Y representa um grupo ciano e o produto inicial é reduzido. Os métodos utilizados para fazer a aminação, desprotecção, ou redução dos produtos iniciais, são bem conhe eidos pelos especialistas na matéria.

A reacção dos compostos (II) e (III) para proporcionar um composto de fórmula (I) pode efectuar-se num passo único (síntese de índole de Fischer) ou por um passo de não ciclização inicial a uma temperatura inferior para proporcionar um composto de fórmula

em que r\ (W), X Y, m e n possuem as significações anteriores, seguindo-se a ciclização utilizando um reagente adequado tal como um ester polifosfato para proporcionar um com posto de fórmula (I).

É possível utilizar métodos normalizados de N-alquilação/arilação para converter compostos de λ

fórmula (I) em que R, R^J e/ou R^{3 4} representam hidrogénio, λ

nos compostos correspondentes em que R, R^J e/R⁴ representam alquilo ou arilo conforme anteriormente definido.

Ê possível preparar compostos de fórmula (I) em que R = alquilo (C-^-C^) a partir de compostos correspondentes em que R = H, por tratamento com um agente de alquilaçao adequado tal como o iodeto de metilo, tipicamente sob condições alcalinas, por exemplo, NaH/DMF.

Os compostos de formula (I) em que R = =R^ = alquilo (C^-Cg) ou arilo podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes em que R^ = R^ = H por métodos de N-alquilação ou N-arilação bem conhecidos pelos especialistas na matéria, por exemplo, por tratamento com o aldeído apropriado na presença de um agente de redução, por exemplo, ciano-boro-hidreto de sódio.

„ 3

Os compostos de formula (I) em que R ou R^ = alquilo (C^-Cg) ou arilo podem ser preparados a partir do composto correspondente em que R^ = R^ = H por N-benzilação utilizando benzaldeído e um agente de redução adequado, por exemplo, boro-hidreto de sódio, seguindo-se a N-alquilação ou N-arilação utilizando um agente adequado tal como o sulfato de dimetilo, tipicamente sob condições alcalinas, por exemplo DMF/K^CO^ anidro, e efectuando a desbenzilação por hidrogenação catalítica.

As hidrazinas de fórmula (II) podem ser preparadas a partir das anilinas correspondentes de fórmula (IV) (CH ) n

(W)

NH (IV) em que m, n, p, (W) e X possuem as significações anteriores, por diazotação seguida de redução. A diazotação efectua -se tipicamente utilizando nitrito de sódio /HC1 concentrado e efectua-se a redução do produto diazo resultante in situ utilizando por exemplo cloreto de estanho (II) HC1 concentrado .

É possível preparar anilinas de fórmula (IV) por redução dos compostos nitro correspondentes de fórmula (V) .

em que m, n, p, (W) e X possuem as significações anteriores , tipicamente por hidrogenação catalítica utilizando cloreto de estanho (II).

É possível preparar os compostos nitro de fórmula (V) do modo seguinte.

(a) fazendo reagir um composto de fórmula (VI)

m (VI) em que m possui as significações anteriores e (W)^1- representa

Z’_Y

HN

Z’—Y / \

HN N ^xz ^x

Y-Z’ / \

-,ou HN N \ ₇ X em que Y, Z e Z’ possuem as significações anteriores, com um composto da fórmula (VII)

X - (CH₂)_n - Μ (VII) em que n e X possuem as significações anteriores e M representa um grupo removível adequado, tal como o cloro, bromo ou hidroxi, tipicamente sob condições alcalinas, por exemplo DMF/K₂ anidro ou P-TBD/DCM (M = cloro ou bromo) ou DEAD/Ph₃P/DME (M = hidroxi).

As últimas condições sao adequadas para a preparaçao dos compostos de fórmula (V) em que (W) represen ta

Z’ —Y

em que * representa um centro quiral.

Em alternativa pode fazer-se reagir um composto de fórmula (VI) em que m possui a significação anterior e (W^) representa

Z'—- Y / \

N , ou

Y _Z’ ^Z em que Y, Z e Z' possuem as significações anteriores, com um composto de fórmula (VII) em que n e X possuem as significações anteriores e M representa amino, tipicamente num sol^ vente aprótico seguindo-se o tratamento com cloreto de acetilo, por exemplo ;

(b) faz-se reagir um composto de fórmula (VIII)

C

(VIII) em que m possui a significação anterior, D = CH ou N, e C e E possuem as significações que se indicam a seguir, com um composto de fórmula (IX)

X-(CH₂)_n-A (IX)

em que n e X possuem significações anteriores e A e B representam átomos ou grupos susceptíveis de reagir com grupos E e C respectivamente, para formar um grupo heterocícli(-1 co -(A-B-C-D-E)-, ou faz-se reagir um composto de fórmula (VIIIA)

(VIIIA) em que m possui a significação anterior e C e D possuem as significações que se apresentam a seguir, com um composto de fórmula (IXA)

X-(CH₂)_n-A (IXA) em que n possui a significação anterior, A = CH ou N, e

B e E representam grupos susceptíveis de reagirem com átomos ou grupos C e D para formar um grupo heterocíclico t-(A-B-C-D-E)-, originando assim um composto de fórmula (V)’

X

em que m, n e X possuem as significações anteriores e

I-η

-A-B-C-D-E possui o mesmo significado de (W) nos compostos

I de fórmula (V).

Para a preparação a partir de (VIII) e de (IX) de compostos de fórmula (V) em que A = N, B = CO,

C = 0 ou NH, e E = CO, -A-B representa tipicamente -N=C=O C representa um grupo hidroxi ou amino, e E representa um grupo carboxi ou carbo-alcoxi; para a preparação a partir de (VIIIA) e de 5IXA), de compostos de fórmula (V) em que B = 0 ou NH, C = CO, D = N, e E = CO, -D-C representa tipicamente -N=C=O, B representa um grupo hidroxi ou amino e E representa um grupo carboxi ou carbo-alcoxi.

(c) faz-se reagir um composto de fórmula (X)

em que m possui a significação anterior e M representa um grupo removível adequado, tal como o cloro, bromo ou hidroxi, com um composto de fórmula (XI)

X-^(cH₂)_n-(W²) (XI) em que n e X possuem as significações anteriores e (W^z) representa „ „.

B ₇ t v _v , \

NH / \ , ou _/ \ em que Y, Z e tipicamente sob

Z' possuem as significações anteriores, condições alcalinas, por exemplo DMF/K^CO^ anidro ou P-TBD/DCM (M=cloro ou bromo) ou DEAD/Ph^P/DME (M= =hidroxi).

As últimas condições são adequadas para a preparação de compostos de fórmula (V) em que (w) representa J

V ,N — em que * representa um centro quiral.

Em alternativa pode fazer-se reagir um composto de fórmula (X) em que m possui a significação anterior e M representa amino, com um composto de fórmula (XI) em que n e X possuem as significações anteriores 2 e (W ) representa

Y — Z’

Y —Z’ / \ ou —N 0 em que Y, Z e Z' possuem as significações anteriores, tipicamente num solvente aprótico, seguindo-se o tratamento com cloreto de acetilo, por exemplo ; ou (d) faz-se a ciclização de um composto de fórmula (XII)

ou (XIIA)

em que m, η, A, B, C, D, E e X possuem as significações anteriores, tipicamente na presença de ácido, para proporcionar um composto de fórmula (V)’ em que m, n e X possuem ~ i ¹ as significações anteriores e -A-B-C-D-E possui o mesmo significado de (W) nos compostos de fórmula (V). Este método é adequado para a preparação de compostos de fórmula (V) em que (W) representa

Z’—Y

(através de (XII) ou

Z' \

N /N - (através de (XIIA) em que * representa um centro quiral. Para a preparaçao de compostos de formula (V) em que A=N, B= CO, C = NR , em que R possui as significações anteriores, e E = CO, -A-B-C no composto (XII) ou -B-C-D- no composto (XIIA) representa tipicamente -NH-CO-NH- e E representa o grupo carboxi ou carbo-alcoxi.

É possível converter os compostos de fórmula (V) em que Y=NH, em compostos de fórmula (V) em 5 5 que Y = NR , em que R possui as significações anteriores mas é diferente de hidrogénio por tratamento com um agente de alquilação ou de arilação adequado, tal como o iodeto de metilo, tipicamente sob condiçoes alcalinas, por exemplo DMF/K^COg anidro.

É possível converter os compostos de fórmula (V) em que Z e/ou Z’ =C0 em compostos de fórmula (IV) em que Z e/ou Z’ = CE^ por uma redução adequada, por exemplo, quando o grupo carbonilo estiver adjacente a um átomo de carbono, utilizando boro-hidreto de sódio ou hidreto de alumínio-lítio (LAH) para formar o alqueno o qual é depois hidrogenado cataliticamente. 0 último passo converte convenientemente o grupo nitro do composto (V) num grupo amino de modo que não é necessário um passo de redução separado para a preparação da anilina (IV).

É possível preparar compostos de fórmu17

la (VI) fazendo reagir um composto de fórmula (XIII)

NO (CHJ 2 m (XIII) em que m, C, D e E possuem as significações anteriores, com um composto ou anião de fórmula A-B em que A e B possuem as significações anteriores, para proporcionar um compo£ to de fórmula (VI)¹

NO

_ ( i em que m possui a significação anterior e A-B-C-D-E posI sui o mesmo significado de (X^) nos compostos de fórmula (VI). Para a preparação de compostos de fórmula (VI) em que A = NH,

B = CO, C = NH e E = CO, A-B representa tipicamente o anião cianato, C representa amino e E representa o grupo carboxi ou carbo-alcoxi. Efectua-se a reacção num solvente polar e acidifica-se in situo sal resultante. Este método é adequa do para a preparação de compostos de fórmula (VI) em que (W^) representa tro quiral

7λ~Υ

HN^ \*em que * representa um cenTambém é possível preparar compostos de

fórmula (VI) fazendo reagir um composto de fórmula (X) conforme anteriormente definido, com um composto de fórmula H (W ) em que (W ) possui as significações anteriores, trpicamente na presença de uma base, por exemplo hidróxido de sódio.

Ê possível preparar compostos de fórmula (XI) fazendo reagir um composto de fórmula (IXA) em que η, A, B, E e X possuem as significações anteriores, com um composto ou anião de fórmula C-D em que C e D possuem as significações anteriores, para proporcionar um composto de fórmula (XI)'

X -(CH₂)_n (XI) ' em que n e X possuem as significações anteriores e

I j 2

-A-B-C-D-E- possui o mesmo significado de (W ) nos compostos de fórmula (XI). Para a preparação de compostos de fórmula (XI) em que B = NH, C=CO, D = NH e E =C0, C-D representa tipicamente o anião cianato, B representa amino e E representa o grupo ou carbo-alcoxi. A reacção efectua -se num solvente polar e acidifica-se in situ o sal resultante .

É possível preparar os compostos de fórmulas (VI)' e (XI)' em que, em (ΐΛ) e (X²), B = E = CO, A=0 eC=E=CO, D = 0 respectivamente, por ciclizaçao do apropriado ácido dicarboxílico (XIV), por exemplo, por tratamento com cloreto de acetilo.

É possível preparar compostos de fórmula (XII) fazendo reagir um composto de fórmula (XV)

Β - C \

D

X

Ε

NC) (CH ) m

(XV) em que m, B, C D e E possuem as significações anteriores, com um composto de fórmula (XVI)

X-(CH₂)_n-A (XVI) em que n e X possuem as significações anteriores e A representa o grupo amino, tipicamente num solvente aprótico.

Ê possível preparar compostos de fórmula (XIIA) fazendo reagir um composto de fórmula (XVII).

(XVII) em que m possui a significação anterior e D amino, com um composto de fórmula (XVIII) representa /

X-(_CH₂)_n-A^

B-C (XVIII)

em que η, A, B, C, E e X possuem as significações anterio res, tipicamente num solvente aprótico.

Ê possível obter comercialmente ou é possível preparar compostos de fórmula (VII), (VIII), (VIIIA), (IX), (IXA), (X), (XIII), (XIV), (XV), (XVI), (XVII) e (XVIII) a partir de materiais iniciais facilmente disponíveis utilizando métodos conhecidos pelos especialistas na matéria, ou descritos na literatura química.

Para uma melhor compreensão da presente invenção apresentam-se os exemplos seguintes a título de ilustração.

Os Exemplos de síntese de 1 a 12 dizem respeito à preparação de compostos de fórmula (V) os quais podem ser convertidos em compostos de fórmula (I) por passos análogos aos descritos nos Exemplos de síntese de 13 a 16. Todos os intermediários dos Exemplos de síntese que possuam um centro quiral estão na forma racémica salvo quando especificado de outro modo. Todas as cromatografias intermitentes descritas nos exemplos de síntese foram efectuadas utilizando um equipamento Merck Kieselguhr 60 (malha 230-400 ASTM).

Exemplo 1 de Síntese

Preparação de N-metil-3-[4-(4-nitro-benzil)-2,5-dioxo-imidazol-idinil-metil]-benzamida (a) 4-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,5-diona

Durante uma hora fez-se o refluxo de uma solução de £-nitro-fenil-alanina (4,2 g, Fluka) e de cia nato de potássio (1,62 g) ML). Adicionou-se HGl concentrado ( 3ml) e fez-se o refluxo da mistura durante mais 10 minutos, depois arrefeceu-se diluiu-se com água e filtrou-se. Lavou-se o resíduo com água e secou-se para proporcionar o produto desejado no estado sólido e cor de palha (3,85 g).

espectro 1^ NMR a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

Fez-se a cristalização de uma amostra a partir de etanol para proporcionar agulhas cor de creme ténue, p.f./ 2352C.

(b) 3-cloro-metil-N-metil-benzamida

Durante 30 minutos adicionou-se gota a gota uma solução a 02C de cloreto de 3-cloro-metil-benzoilo (7,4 g, Aldrich) em DCM (35 p a uma mistura agitada de metil-amina aquosa a 30^ (4,5 ml) e de trietil-amina (3,6 g) em DCM (50 ml). Assim que se completou a adição deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente durante uma hora com agitação. Adicionou-se mais metil-amina (0,5 ml) e agitou-se a mistura durante mais 10 minutos e depois lavou-se com água, com uma solução aquosa de HC1 IN, com uma solu ção aquosa de NaOH IN, e com uma solução salina, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor que solidificou em repouso para proporcionar um sólido branco.

(c) N-metil-3-[4-(4-nitro-benzil)-2,5-dioxo-imidazol-idinii -metil]benzamida

Removeu-se com DMF (25 ml) do produto do passo (a) (4,0 g), o produto do passo (b) (3,3 g) e K^COg anidro (2,55 g) e agitou-se â temperatura ambiente durante 60 horas. Verteu-se a mistura em gelo/ãgua 175 ml) com agitação vigorosa, para proporcionar um precipitado oleoso. Adicionou -se acetato de etilo e manteve-se a agitação durante uma hora para solidificar o precipitado. Filtrou-se este último, lavou-se com água, com acetato de etilo e com éter e secou-se para proporcionar o produto desejado no estado sólido e cor de pêssego (4,5 g).

Exemplo 2 de Síntese

Preparação de (-)-4'- f2-[4-(4-nitro-benzil)-2,5-dioxo-imidazol-idinil]etil -acetanilida (a) (-)-4-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,5-diona

Aplicou-se o método do exemplo 1 de Síntese, passo (a), utilizando jj-nitro-L-fenil-alanina (Fluka) .

[ot]²⁵ - 88,22 ( c = 0,50, MeOH)

D

(b) Acetato de 2-(4-acetamido-fenil·)etilo

Gota a gota adicionou-se uma solução a 02C de cloreto de acetilo (35,6 ml) em dioxano (110 ml) a uma mistura agitada de álcool £-amino-fenetílico (34,3 g Aldrich) e de trietil-amina (37,5 gramas) em dioxano (110 ml). Depois de se completar a adição, agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas. Seguidamente verteu-se numa solução aquosa de HC1 2N, saturou-se com NaCl e extraiu-se com acetato de etilo (3 vezes). Os extractos combinados foram lavados com água e com uma solução salina, fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto castanho desejado no estado sólido (55,3 g).

(c) 4'-(2-hidroxi-etil)acetanilida

Durante uma hora agitou-se â temperatura ambiente uma solução do produto do passo (b) (55,3 g) em metanol (250 ml) misturado com uma solução aquosa de NaOH IN (500 ml). Evaporou-se o metanol in vacuo e ajustou-se a solu ção aquosa resultante para pH 4 (solução aquosa de HC1 2N), saturou-se com NaCl e extraiu-se com acetato de etilo (3 vezes) . Os extractos combinados foram lavados com água e com uma solução salina, fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo castanho que se submeteu a cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizando acetato de etilo e depois fez-se a cristali. zação a partir de acetato de etilo para proporcionar o produ to desejado ( 51,7 g).

(d) (-)-4¹ -2-[4-(-nitro-benzil)-2,5-dioxo-imidazol-inidil·] etil5 acetanilida

Gota a gota adicionou-se uma solução de azo-dicarboxilato de dietilo (7,8 g) em DME (40 ml), sob uma atmosfera de N₂, a uma mistura agitada do produto do passo (a) (10,5 g) do produto do passo (c) (8,0 g) e de trifenil-fosfina (11,7 g) em DME (400 ml).

Depois de se completar a adição agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 17 horas e se23

guidamente evaporou-se in. vacuo e cristalizou-se o resíduo a partir de etanol/éter (1:4 v/v) para proporcionar o produto desejado com uma cor amarelo ténue e no estado sólido (12,7 g), [o(]²⁵ - 97,89 (_C = 0,50, MeOH).

D

Exemplo 3 de Síntese

Preparação de l-benzil-3-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,4-diona (a) 3-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,4-diona

Durante uma hora agitou-se â temperatura ambiente uma solução de hidantoína (5,0 g ; Aldrich) numa solução aquosa de NaOH 2N (25 ml) e depois adicionou-se uma solução de brometo de j>-nitro-benzilo (10,8 g, Aldrich) em metanol (50 ml) e fez-se o refluxo da mistura durante 16 horas. Arrefeceu-se a mistura e filtrou-se o precipitado amarelo, ténue, secou-se in vacuo, e fez-se a recristalização a partir de etanol para proporcionar o produto desejado na forma de cristais amarelo ténue (6,8 g).

(b) l-benzil-3-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,4-diona

Sob uma atmosfera de N2 adicionou-se uma solução do produto do passo (a) (5,9 g) em DMF (15 ml) a uma suspensão agitada de K^CO^ anidro (3,5 g) em DMF (15 ml), seguindo-se a adição de brometo de benzilo (4,3 g, Aldrich). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura à tempera tura ambiente durante 16 horas e depois verteu-se em gelo/ãgua e extraiu-se com acetato de etilo ( 3 vezes).

Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina. Fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar um óleo amarelo que se submeter a cromatografia intermitente numa coluna de gel de sílica utilizando acetato de etilo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo (7,0 g).

Exemplo 4 de Sintese

Preparação de l-benzil-3-(4-nitro-benzil)pirrolidin-2,5-diona

Durante 5 minutos adicionou-se gota a

- 24 gota uma solução de benzil-amina (1,2 g, Aldricb) em DCM (10 ml) a uma suspensão agitada de anidrido p-nitro-benzilsuccínico (2,4 g; JCS Perkin I, 1975, 830) em DCM (10 ml). Depois de cessar a exotermia inicial agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 3 boras e depois evaporou-se in vacuo para proporcionar uma espuma incolor â qual se adicionou benzeno (20 ml) e cloreto de acetilo ( 5 ml). Agi tou-se a mistura durante 20 à temperatura ambiente e depois ao refluxo durante 5 horas. Destilou-se o cloreto de acetilo para proporcionar 10 ml de mistura de reacção a partir da qual se depositou um sólido cristalino ao arrefecer. Filtrou -se o sólido e lavou-se com benzeno para proporcionar o pro duto desejado no estado sólido com uma cor amarelo muito ténue (2,1 g), p.f. 135-1372C . 0 espectro l^RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 5 de Síntese

Preparação de 3-benzil-5-(4-nitro-benzil)oxazolidin-2,4-diona (a) ácido 2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)propiónico

Durante 20 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de nitrito de sódio (4,6 g) em água (18 ml), à temperatura de 02C, a uma mistura agitada de p-nitro-fenil-alanina (6,3 g, Fluka), de HC1 concentrado (3,1 ml), de uma solução aquosa a 5% de (80 ml) e de água (10 ml).

Depois de se completar a dição agitou-se a mistura a OQC durante uma hora e a seguir deixou-se aquecer até ã temperatura ambiente durante duas horas. Extraiu-se a mistura com acetato de etilo (4 vezes) e fez-se a secagem dos extractos sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado de cor branca e no estado sólido (3,1 g).

(b) 2-hidroxi-3-(4-nitro-fenil)propionato de metilo

Durante 1 hora fez-se o refluxo de uma solução de produto do passo (a) (3,0 g) e de HC1 concentrado (0,5 ml) em metanol (100 ml). Fez-se a evaporação dos sojL ventes in vacuo e fez-se a cromatografia do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando metanol/clorofórmio (3:100 v/v) para proporcionar o produto desejado de cor amarelo ténue e no estado sólido (2,7 g). O espectro RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

(c) 3-benzil-5-(4-nitro-benzil)oxazolidin-2,4-diona

Adicionou-se isocianato de benzilo (1,2 g ; Aldrich) à temperatura ambiente a uma solução agitada de produto do passo (b) (2,03 g) em tolueno (25 ml). Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da mistura durante 40 horas. Evaporou-se o tolueno in vacuo e fez-se a cromatograf ia intermitente do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando clorofórmio para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor o qual cristalizou em repouso (2,9 g). O produto recristalizou a partir de IPA apresentando-se na forma de finas agulhas brancas (1,8 g), p.f. 92-932C. 0 espectro RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 6 de Síntese

Preparação de l-benzil-4-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,5-diona

Durante 20 minutos adicionou-se gota a gota isocianato de benzilo (3,2 g, Aldrich), à temperatura de 02C, a uma mistura agitada de p-nitro-fenil-alanina (4,2 g, Fluka) e de KOH (1,3 g ) em água (40 ml). Depois de se completar a adiçao agitou-se a mistura a 60-70QG durante 2 horas, e a seguir arrefeceu-se, filtrou-se e tratou-se o filtrado com HC1 concentrado. Filtrou-se o sólido branco resul tante, lavou-se com gelo/ãgua, secou-se in vacuo e depois fez-se uma suspensão em HC1 aquoso a 50% (200 ml) e fez-se o refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se a suspensão, diluiu -se com agua, filtrou-se e secou-se o resíduo in vacuo para proporcionar o produto desejado (5,7 g).

Exemplo 7 de Síntese

Preparação de 5-benzil-3-[2-(4-nitro-fenil)etil]imidazolidin-2,4-diona (a) 5-benzil-imidazolidin-2,4-diona

Durante uma hora fez-se o refluxo de uma solução de DL-φ -fenil-alanina (4,9 g ; Aldrich) e de cianato de potássio (2,4 g) em água ( 9 ml). Adicionou-se HC1 concentrado (4,5 ml) e fez-se o refluxo da mistura durante mais 10 minutos, a seguir arrefeceu-se, diluiu-se com água e filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com gelo/água e secou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado de cor branca e no estado sólido cristalino (4,0 g).

(b) 5-benzil-3-[2-(4-nitro-fenil)etil]imidazolidin-2,4-diona

Sob uma atmosfera de N₂ adicionou-se uma solução do produto do passo (a) (4,0 g) em DMF (10 ml) a uma suspensão agitada de K₂COg (3,0 g) em DMF (10 ml), seguindo-se a adição de uma solução de brometo de p-nitro-fenetilo (4,9 g, Aldrich) em DMF (5 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 17 horas e depois a 40QC durante 48 horas. Verteu-se a mistura em gelo/água, agitou-se durante 2 horas e filtrou-se o precjí pitado resultante tendo-se lavado com água e triturado com etanol para proporcionar o produto desejado de cor amarelo ténue e no estado sólido (3,7 g).

Exemplo 8 de Síntese

Preparação de 3-benzil-l-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,4-diona

Sob uma atmosfera de N₂ adicionou-se uma solução de 3-benzil-imidazolidin-2,4-diona (5,7 g JACS 1975, 3414) em DMF (10 ml) a uma suspensão agitada de K₂COg ^aníd^ro (4,1 g) em DMF (10 ml), seguindo-se a adição de uma solução de brometo de p-nitro-benzilo (6,5 g, Aldrich) em DMF (10 ml). Depois de se completarem as adições agitou-se a mistura à tem peratura ambiente durante 2 horas, e depois verteu-se em gelo/ /água e extraiu-se com acetato de etilo (3 vezes). Os extractos combinados foram lavados com água (2 vezes) e com uma s£ luçao salina, fez-se a secagem sob MgSO^ e evaporou-se para proporcionar um óleo amarelo que se submeteu a cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizando clorofórmio para proporcionar o produto desejado de cor amarelo

ténue no estado sólido (7,9 g) .

Exemplo 9 de Síntese

Preparação de 4-benzil-l-(4-nitro-benzil)-1,2,4-triazolidin-3,5-díona

Durante 24 boras e sob uma atmosfera de N2 fez-se 0 refluxo de uma mistura de 4-benzil-urazol(3,8 g, JCS Perkin II, 1975, 1325), de brometo de £-nitro-benzilo (4,3 g , Aldrich) e de 1, 5, 7-triazabiciclo [4.4.0] dec-5-eno suportado em polímero (P-TBD, 6,3 gramas, Fluka) em DCM (400 ml). Filtrou-se o P-TBD e evaporou-se 0 filtrado para proporcionar uma goma que se submeteu a cromatografia in termitente através de uma coluna de sílica utilizando clorofórmio/metanol (19:1 v/v) para proporcionar o produto desejado no estado sólido (3,8 g).

Exemplo 10 de Síntese

Preparação de 3-benzil-l-(4-nitro-benzil)pírrolidin-2,5-diona (a) 3-fenil-propano-l,2,2-tricarboxilato de trietilo

Dissolveu-se sódio (2,3 g) em etanol seco (140 ml), adicionou-se etano-1,1,2-tricarboxilato de tri etilo (24,8 g, Aldrich) e cloreto de benzilo (12,8 g), agitou-se a mistura ao refluxo durante 18 horas e depois filtrou -se e evaporou-se in vacuo. Adicionou-se água (100 ml) ao resíduo e extraiu-se com éter ( 3 x). Os extractos combinados foram lavados com água, fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo claro (32,6 g).

(b) 3-fenil-propano-1,2-dicarboxilato de dietilo

Durante 46 boras agitou-se ao refluxo uma solução do produto do passo (a) (23,6 g) em HC1 concentra do (326 ml), e depois arrefeceu-se. Extraiu-se o precipitado resultante com clorofórmio (3 vezes) e fez-se a combinação dos extractos, lavou-se com uma solução aquosa de KOH 2 M (2 vezes), acidificou-se para pH 4,0 (com HC1 aquoso 2 M) e arrefeceu-se. Filtrou-se o precipitado resultante, lavou-se com água e secou-se in vacuo para proporcionar o produto de1 sejado (15,7 g). 0 espectro H RMN a 200 Hz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

(c) Anidrido 3-benzil-succínico

Com o produto do passo (b) fez-se uma suspensão em cloreto de acetilo (24 ml) e fez-se o refluxo da suspensão durante 3 horas e depois evaporou-se in vacuo para proporcionar um sólido branco que se triturou e lavou com gasolina 60-80 e secou-se in vacuo para proporcionar o pro1 duto desejado (9,7 g). O espectro H RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

(d) 3-benzil-l-(4-nitro-benzil)pirrolidin-2,5-diona

Adicionou-se gota a gota uma suspensão de cloridrato de p-nitro-benzil-amina (8,1 g, Aldrich) e de trietil-amina (4,3 g) em DCM (40 ml) a uma solução agitada do produto do passo (c) (7,6 gramas) em DCM (40 ml) e agitou

-se a mistura â temperatura ambiente durante 3 horas e a seguir evaporou-se in vacuo para proporcionar uma espuma ã qual se adicionou benzeno (82 ml) e cloreto de acetilo (20,5 ml). Agitou-se a mistura durante 20 minutos à temperatura ambiente e depois fez-se o refluxo durante 5 horas e evaporou-se in vacuo . Extraiu-se o resíduo com DCM (400 ml), lavou-se com água (3 vezes), secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo . Triturou-se o resíduo com gasolina e secou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado (12,7 g).

O espectro ^H RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

Exemplo 11 de Síntese

Preparação de hidrato de maleato de (-)-2-[5-/ 2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)imidazolidin-4-il]metil· £ -iH-indol-3-il·] etil-amina (a) 3-fenoxi-benzamida

Sob uma atmosfera de adicionou-se trietil-amina (5,6 g), a 02C a uma solução agitada de ácido

3-fenoxi-benzóico (10,7 g), Aldrich) em THF (75 ml) seguindo-se a adição de cloroformato de metilo (4,7 g) a uma temperatura inferior a 5°C. Depois de se completarem as adições agitou-se a mistura a 02C durante 30 minutos. Adicionou-se amónia 0,88 ( 30 ml) e agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas e a seguir evaporou-se in vacuo e extraiu-se o resíduo com acetato de etilo ( 100 ml) e com ãgua (100 ml). Separou-se a fase aquosa, extraiu-se com acetato de etilo e lavou-se as soluções de acetato de etilo combinadas com Na₂CO₃ aquoso a 5% p/v (2 x 50 ml), com HC1 aquoso 2N (50 ml) e com água (100 ml), secou-se sobre Na₂S0^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e incolor, o qual recristalizou a partir de acetato de etilo/éter do petróleo 60-80 (1:2 v/v), p.f. 125-1272C (6,5 g). 0 espectro RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

(b) 3-fenoxi-benzil-amina

Durante 15 minutos e sob uma atmosfera de N₂ adicionou-se uma solução do produto do passo (a) (6,5g) em THF (75 ml) a uma suspensão agitada de LAH (2,3 g) em THF (100 ml). Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da mistura durante 5,5 horas e depois arrefeceu-se para -5QC, destruiu-se o excesso de LAH por adição cuidadosa de NaOH (100 ml) aquoso a 15% p/v (100 ml) e extraiu-se a mistura com água (150 ml) e com éter (200 ml) . Separou-se a fase aquosa, extraiu-se com éter e lavou-se as soluções etéreas combinadas com NaOH aquoso 2N ( 2 x 100 ml) e com ãgua ( 2 x 200 ml), secou-se sobre Na₂SO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (5,9 g). 0 espectro ^H RMN a 200 MHz apresentou-se consistente com a estrutura proposta.

(c) Cloridrato de 2-amino-3-(4-nitro-fenil)propionato de (+)-metilo

Durante 1,5 horas fez-se o refluxo de uma solução de j>-nitro-L-fenil-alanina (12,6 g) e de HC1 concentrado (7,5 g) em metanol (150 ml) e a seguir evaporou-se o solvente in vacuo.

Triturou-se o resíduo com éter e recri£ talizou-se a partir de SVM para proporcionar o produto dese_x 25 jado no estado solido e com uma cor branco sujo, [ of ] + + 15.32 (c = 0,55, MeOH) (d) 2-isocianato-3-(4-nitro-fenil)propionato de (+)-metilo

Fez-se borbulhar fosgeneo lentamente numa suspensão ao refluxo do produto do passo (a) (5,0 g) em tolueno ( 75 ml), durante 6 horas. Arrefeceu-se a mistura, filtrou-se e lavou-se o resíduo com tolueno. Evaporou-se in vacuo os produtos de lavagem e os filtrados combinados para proporcionar o produto desejado com a cor branca e no estado sólido (2,0 g).

(e) (+)-1-[l-metoxi-carbonil-2-(4-nitro-fenil)etil]-3-(3-fenoxi-benzil)ureia

Sob uma atmosfera de N₂ adicionou-se uma solução do produto do passo (b) (1,6 g) em DCM ( 1 ml), à temperatura de 02C, a uma solução agitada do passo (d) (2,0g) em DCM (20 ml). Depois de se completar a adição deixou-se a mistura aquecer até â temperatura ambiente durante 1 hora com agitação. Evaporou-se a mistura in vacuo e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando metanol/clorofórmio (2:100 v/v) para proporcionar o produto desejado com uma cor amarelo ténue no estado sólido, o qual recristalizou a partir de DCM/éter (1:2 v/v) p.f. 112-1142C, [cá]²⁵ + 2.62 (c = 0,51, MeOH), a análise elementar apresentou-se de acordo com a estrutura proposta.

(f) (-)-5-(4-nitrobenzil-3-(3-fenoxi-benzil)imidazolidin-2,4-diona

Durante 1,5 horas aqueceu-se a 1002C uma suspensão do produto do passo (e) (2,0 g) em HC1 aquoso 5N (70 ml). Filtrou-se o precipitado resultante branco sujo, lavou-se com água, secou-se e recristalizou-se a partir de etanol para proporcionar o produto branco na forma de agulhas brancas (1,3 g) , [(/] - 16.02 (c = 0,51, MeOH).

D

Exemplo 12 de síntese

Os compostos de fórmula (V) em que Y representa ^NH podem ser convertidos em compostos de fórmula (V)sn que Y representa /NR , em que R^J possui as significações anteriormente definidas mas é diferente de hidrogénio.

A título de exemplo, o composto de fórmula (V) obtido no Exemplo 6 de Síntese pode ser N-metilado no anel da hidantoína de acordo com o método seguinte. Preparaçao de l-benzil-3-metii-4-(4-nitro-benzil)imidazolidin-2,5-diona

Sob uma atmosfera de N₂ adicionou-se gota a gota de iodeto de metilo (3,5 g) a uma mistura agitada do composto da fórmula (V) obtido no Exemplo 6 de Síntese e de K^CO^ anidro (1,9 g) em DMF (20 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 24 horas. Adicionou-se mais iodeto de metilo (0,8 ml) e agitou-se a mistura durante mais 24 horas e a seguir verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo ( 3 x ). Os extractos combinados foram lavados com água (2 x ) e com uma solução salina, fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar um óleo amarelo o qual se submeteu a cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizan do clorofórmio. Obteve-se o produto desejado no estado sólido cristalino e com a cor branca ( 3, 0 g).

Exemplo 13 de Síntese

Os compostos de fórmula (V) em que Z e/ou Z' representam / C=0 podem ser convertidos em compostos de fórmula (IV) em que Z e/ou Z’ representam /· CH_2>

A título de exemplo, é possível converter os compostos de fórmula (V) obtidos nos Exemplos 8 e 12 de Síntese a partir de imidazolidin-2,4-dionas em imidazolidin-2-onas pelos métodos que se seguem.

Preparaçao de cloridrato de de 1-(4-amino-benzil)-3-benzil-imidazoÍidin-2-ona (a) l-benzil-3-(4-nitro-benzil)-4-imidazolin-2-ona

Durante uma hora adicionou-se uma suspensão de LAH (370 mg) em THF (35 ml), sob uma atmosfera de N₂, a uma solução agitada do composto de fórmula (V) obtido no

Exemplo 8 de Síntese (3,2 g) em THF (35 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante 17 horas, e a seguir adicionou-se HC1 aquoso 2N(6 ml) seguindo-se HC1 concentrado (2 ml). Separou-se a fase orgânica resultante e lavou-se com uma solução salina, secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo (3,0 g).

(b) Cloridrato de 1-(4-amino-benzil)-3-benzil-imidazolidin-2-ona

Hidrogenou-se uma mistura do passo (6) (3,0 g), de Pd/C a 10% (750 mg) e de HC1 aquoso 2 N (4,7 ml) em etanol/água (55 ml, 3:2 v/v), â temperatura ambiente e â pressão atmosférica durante 24 horas (libertação de 1100 ml). Filtrou-se a mistura através de celite, lavou-se o resíduo com água quente e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma d eum oleo amarelo (2,9 g). 0 espectro ^H RMN a 200 MHz e o espectro de massa apresentaram-se consistente com a estrutura proposta. Preparação de cloridrato de 4-(4-amino-benzil)-l-benzil-3-metil-imidazolidin-2-ona (a) l-benzil-3-metil-4-(4-nitro-benzil)imidazolin-2-ona

Durante 25 minutos adicionou-se gota a gota uma solução de ácido acético glacial (2,0 ml) em IPA (8,3 ml) a uma suspensão agitada do composto de fórmula (V) obtido no Exemplo 12 de Síntese (2,3 g) e de boro-hidreto de sódio (1,3 g) em IPA (22 ml).

Depois de se completar a adição agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante 20 horas. Adicionou-se mais IPA (30 ml) e fez-se o refluxo da mistura durante 4 horas e depois arrefeceu-se e adicionou-se mais boro-hidreto de sódio (1,3 g). Gota a gota adicionou-se â mistura agitada mais uma solução de ácido acético glacial (2,0 ml) em IPA (8,3 ml). Depois de se completar a adição fez-se o refluxo da mistura durante 4 horas e depois verteu-se em HCL aquoso 2N e extraiu-se finalmente com éter (3 x). Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina, e fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo cristali no (2,2 g) .

(b) Cloridrato de 4-(4-amino-benzil)-l-benzil-3-metilimidazolidin-2-ona

Durante 24 horas hidrogenou-se à temperatura ambiente e à pressão atmosférica uma mistura de produto do passo (a) (2,2 g), de Pd/C a 10% (400 mg) e de HC1 aquoso 2N (4,3 ml) em etanol/ água (27,8 ml, 3.5 v/v) (liber tação de 200 ml aproximadamente).

Filtrou-se a mistura através de celite, lavou-se o resíduo com água quente e evap.orou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto desejado de cor branca e no estado sólido (2,1 g).

Exemplos 14 de Sintese

Os compostos de fórmula (V) obtidos nos Exemplos 1 a 12 de Síntese podem ser convertidos nos compos tos de fórmula (I) por (i) redução para a anilida correspon-< dente, (ii) conversão da anilina na hidrazina correspondente e (iii) ciclização da hidrazina para proporcionar um composto de fórmula (I) pelo processo da síntese de indol de Fischer. Os compostos de fórmula (IV) obtidos no exemplo 13 de Síntese apenas exigem os passos (ii) e (iii).

A título de exemplo, ê possível converter os compostos de fórmula (V) obtidos nos Exemplos 1 e 4 de Síntese em compostos de fórmula (I) pelos métodos que se seguem.

Preparação de (+)-2-{ 5-[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il· £ etil-ami na (a) cloridrato de 3-[4-(4-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidinil-metil]-N-metil-benzamida

Durante 5 horas hidrogenou-se à tempera tura ambiente e â pressão atmosférica uma mistura do produto do passo (c) do Exemplo 1 de Síntese (4,5 g), de Pd/G a 10% (250 mg) e de HC1 aquoso 2N (5,7 ml) em etanol/água (75 ml, 3:2 v/v) (libertação de 1200 ml). Filtrou-se a mistura através de Hyflo, lavou-se o resíduo com água e eva34 porou-se o filtrado in vacuo para proporcionar o produto dese jado no estado sólido e com uma cor de mostarda ténue (4,6 g) (b) Cloridrato de 3-[4-(4-hidrazina-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidinil-metil]-N-metil-benzamida

Durante 15 minutos adicionou-se gota a gota, à temperatura de -102C, uma solução de nitrito de sódio (0,80 g) em agua ( 8 ml) a uma suspensão agitada do produto do passo (d) (5,5 g) em HC1 concentrado (28 ml) e em água (16 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura à temperatura de 02C durante 15 minutos, depois adicionou-se gota a gota, à temperatura de -102C e durante 15 minutos, a uma solução agitada de di-hidrato de cloreto de estanho (II) em HC1 concentrado (23 ml). Depois de se completar a adição deixou-se a mistura aquecer até â tempera tura ambiente durante uma hora. Filtrou-se o precipitado resultante â temperatura de 02C, lavou-se com éter frio e secou-se in vacuo para proporcionar o produto desejado no estado sólido e de cor branca (4,6 g).

(c) +)-2- 5-[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin^-il-metil]-lH-indol-3-il· } etíl-amina

Durante 2 horas fez-se o refluxo de uma mistura do produto do passo (e) (1,21 g) e de 4-cloro-butanol-dimetil-acetal (456 mg, JACS 1951, 1365) em etanol/água (60 ml, 5:1 v/v), e depois evaporou-se in vacuo e fez-se a cromatografia intermitente do resíduo através de uma coluna de sílica utilizando DCM/etanol/amónia (20:8:1 v/v/v) para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo cor de creme ténue (275 mg).

Preparação de (+)-2-[5-(l-benzil-2,S-dloxotirrolidin-ó-il-metil)-lH-indol-3-il]etii-amina (a)’ Cloridrato de 3-(4-amino-benzil)-1-benzil-pirroiidin-2,5-diona

Durante 3,5 horas sob uma atmosfera de N£ fez-se o refluxo duma mistura do produto do passo (a) do exemplo 4 de Síntese (5,0 gramas), de di-hidrato de cloreto de estanho (II) (17,4 g) e de HC1 concentrado (3 ml) em etanol (100 ml), depois verteu-se numa solução aquosa saturada de NaHCOg (400 ml) e alcalinizou-se para pH 8a mistura saturada com NaCl por adição de mais solução aquosa saturada de NaHCOg, e extraiu-se com acetato de etilo (3 x).

Os extractos combinados foram lavados com água ( 2 x ) e com uma solução salina (2 x ), secou-se sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo. Cristalizou-se o resíduo a partir de acetato de etilo / gasolina 60-80 (1:2 v/v) e secou-se ao ar para proporcionar o produto desejado (2,9g).

(b) ’ Cloridrato de l-benzil-3-(4-hidrazino“benzil·)pirrol·idin-2,5-diona

Por analogia com o passo (b).

(c) ' (+) -2-[5-(l-benzil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-Íl·]-etil-amina

Por analogia com o passo (c).

Exemplos 15 de Síntese

Os compostos de formula (I) em que R =

R^ = H podem ser convertidos nos correspondentes compostos 3 A· de fórmula (I) em que R° e/ou R⁴ possuem as significações anteriores mas são diferentes de hidrogénio.

A título de exemplo, pode efectuar-se a N-alquilaçao do composto de fórmula (I) obtido no Exemplo 14 de Síntese, passo (c), e o composto de fórmula (I) derivado do composto (V) obtido no Exemplo 2 pode ser submetido a N,N-dialquilaçao pelos métodos que se seguem.

Preparação de — )-N-metil-2-{ 5-[1-(3-metil-amino-carbonil-etil-amina (a) N-benzil-2- {5-[1-(3-metil-carbamoil-benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il-metil3-lH-indol-3-il· / etil-amina

Durante 30 horas agitou-se â temperatura ambiente uma mistura do composto de fórmula (I) obtido no passo (c) do exemplo 14 de Síntese (860 mg) e de benzaldeído (224 mg) em etanol (9 ml).

.-ff'''

Durante 10 minutos adicionou-se, porção a porção de boro-hidreto de sódio (80 ml) e depois agitou-se a mistura à temperatura ambiente durante uma hora. Evaporou-se o solvente in vacuo e extraiu-se o resíduo com HC1 aquoso 2 N, alcalinizou-se com NaHCO^ saturou-se com K^COg e extraiu-se com acetato de etilo (3 x).

Fez-se a secagem dos extractos combinados sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar uma espuma amarelo ténue que se submeteu a cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizando DCM/ /etanol/amónia (50:8:1 v/v/v) para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (623 mg).

(b) N-benzil-N-metil-2- *f 5-[1-(3-metil-carbamoil-benzil·)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il$ etil-amina

Sob uma atmosfera de N₂ θ-dicionou-se gota a gota de fosfato de dimetilo (168 mg) a uma mistura agi tada do produto do passo (g) (646 mg) e de K^CO^ anidro (424 mg) em DMF (25 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura durante 4 horas â temperatura ambiente e depois verteu-se em água e extraiu-se com acetato de etilo ( 7 x ). Os extractos combinados foram lavados com água e com uma solução salina, fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se in vacuo para proporcionar um óleo amarelo que se subme teu a cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizando DCM/etanol/amónia (50:8:1 v/v/v) para proporcionar o produto desejado (333 mg).

(c) (±)-N-metil-2-5-[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxoimidazolidin-4-il-metil·]-lH-indol-3-il \ etil-amina

Durante 6 horas bidrogenou-se à temperatura ambiente e â pressão atmosférica uma mistura do produto do passo (b) (257 mg) e de Pd/C de 10% (110 mg) em etanol (16 ml) (libertação de 12 ml).

Filtrou-se a mistura através de celite, lavou-se o resíduo com etanol e evaporou-se o filtrado in vacuo para proporcionar um óleo incolor que se submeteu

a cromatografia intermitente através de uma cluna de sílica utilizando DCM/etanol/amónia (50:8:1 v/v/.v) para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (87 mg). Preparação de (-)-N,N-dimetil-2-[5-1-[2-(4-acetil-aminofenil)-etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metilJ -lH-indol-3-ii]-etil-amina

Sob uma atmosfera de N₂ adicionou-se gota a gota de uma solução de formaldeído (24 mg) em metanol (3,6 ml) a uma mistura agitada do composto de fórmula (I) derivado do composto de fórmula (V) obtido no exemplo 2 de Síntese (171 mg), de ciano-boro-bidreto de sódio (30 mg) e de ácido acético glacial ( 120 mg) em metanol (3,6 ml). Depois de se completar a adição agitou-se a mistura durante

2,5 boras e depois adicionou-se uma solução aquosa saturada de K^COg e extraiu-se a mistura com acetato de etilo ( 3 x).

Os extractos combinados foram lavados com uma solução salina, fez-se a secagem sobre MgSO^ e evaporou-se para proporcionar uma espuma branca que se submete a cromatografia intermitente através de uma coluna de sílica utilizando DCM/etanol/amónia ( 30:8:1 v/v/v) para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo incolor (155 mg). Exemplo 16 de Síntese

Ê possível converter os compostos de fórmula (I) nos sais correspondentes, por tratamento com os ácidos apropriados.

A título de exemplo, é possível converter o composto (I) derivado do composto de fórmula (V) obtido no Exemplo IV de Síntese, em sal maleato, pelo método que se segue.

Preparação de di-hidrato de malonato de (+, )-2-[5-(1-benzil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amina

Durante 2,5 horas deixou-se em repouso uma solução de ácido maleico (19 gramas) e de composto de fórmula (I) derivado do composto de fórmula (V) obtido no Exemplo 4 de Síntese (58,5 mg) em metanol (3 ml), evaporou-se in vacuo e liofilizou-se o sólido resultante para se remover a água proporcionando o produto desejado (44 mg).

Exemplo 17 a 28 de Síntese

Através de passos análogos aos descritos nos Exemplos 13 a 16 de Síntese, fez-se a conversão dos compostos de fórmula (V) obtidos nos Exemplos 1 a 12 de Síntese nos compostos seguintes de fórmula (I). 0 espectro 1H

RMN a 200 MHz, e espectro de massa e a análise elementar para cada composto apresentaram-se consistentes com a estrutura proposta.

17) (+)-2- { 5-[1- (3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxoi_ midazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il } etil-amina.

1,5 maleato. 0,5 acetato de etilo, p.f. 89-942C.

18) Hidrato de maleato de (-)-N,N-dimetil-2-[5-£ 1-[2-(4-acetil-amino-fenil)etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metilj -lH-indol-3-il]-etil-amina,

p.f. 71QC (amacia a 56°C), [oí]²⁵-18.3° ( c = 0.51, MeOH

D

19) di-bidrato de maleato de (+)-2-[5-(l-benzil-2,5-dioxo-pirrolidin-3-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amina;

20) Hidrato de maleato de (+)-2- £ 5-[(3-benzil-2,4-dioxo-oxazolidin-5-il)metil]-lH-indol-3-il } -etil-amina;

21) (+)-2-[5-(l-benzil-3-metil-2-oxo-imidazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amina.

1,2 maletao. 0,8 hidrato;

22) Hidrato de maleato de (+)-5-[5-benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il-metil]-lH-indol-3-il-etil-amina,

p.f. 88-90QC;

23) Hidrato de maleato de 2-[5-(3-benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-l-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amina.

0,5 etanolato;

24) Hidrato de maleato de 2-[5-(4-benzil-3,5-dioxo-l,2,4-triazol-2-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amina;

25) (+)-2-[5-(3-benzil-2,5-dioxo-pirrolidinil-metil)-1H39

-indol-3-il]-etil-amina.

1,1 maleato. 1,3 hidrato.

26) Hidrato de maleato de (-)-2-[5-{ [2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-4-il]-metil } lH-indol-3-il]-etil-amina, [<*]²⁵ -11,40 ( _c = 0,52, MeoH);

D

27) Hidrato de maleato de (+)-N-metil-2- { 5-[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il/ etilamina;

28) Maleato de (-)-N,N-dimetil-2- j5-[2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il-etil-amina.

1,5 hidrato, [o< ]²⁵ - 7,22 C (c = 0,56 MeOH) ;

D

Exemplo 29 a 91 de Síntese

Através de passos análogos descritos nos

Exemplos de 1 a 16 de Síntese fez-se a preparação dos seguin tes compostos de fórmula (I). 0 espectro 1H RMN a 200 MHz, o espectro de massa e a análise elementar para cada composto apresentaram-se consistentes com a estrutura proposta.

29) Cloridrato de (+)-2-[5-(l-benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)-lH-indol-3-il]-etil-amina,

p.f. 233-240QC (dec. a 173-1742C) ;

30) Maleato de (+)-2- j5-[2,4-dioxo-3-(2-fenil-etil)imidazolidin-5-il-metil]-lH-indol-3-ilj etil-amina.

0,5 hidrato, p.f. 98-1002C;

31) Maleato de (+)-2- 5-[1-(4-bifenil-il-metil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-iletil-amina.

1,5 hidrato,

p.f. 132-1342C (amacia a 1152C).

32) Hidrato de maleato de (+)-2-[5-(4-benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il)-lH-indol-3-il)etil-amina

p.f. 130-1352C;

33) Maleato de (+)-N,N-dimetil-2-[5-(l-fen.il-etil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil)-IH-indol-3-il]etil-amina.

1,5 hidrato,

p.f.65-702C;

34) Maleato de (+)-2-[5-(3-tenil-2,4-dioxo-imidazolidin-5-il-metil)-lH-indol-3-il]-etil-amina;

35) Maleato de (+)-3-[3-(2-amino-etil)-lH-indol-5-il-metil]-5-benzil-imidazolidin-2,4-diona.

1,3 hidrato p.f. 111-113QC (amacia a 869C);

36) di-hidrato de maleato de (+)-2-(5- { [2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)imidazolidin-4-il]metilj -lH-indol-3-il]etil-amina, (amacia a 759C):

37) (+)-2- j5-[(1,3-dibenzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il) metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina.

1,5, maleato.

1,5 hidrato.

38) Maleato de (+)-2-[5-(3-benzil-l-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]etil-amina.

0,5 hidrato;

39) Maleato de (+) -2- j5-[2,5-dioxo-l-(3-fenil-propil) imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilj etil-amina.

0,8 hidrato;

40) Maleato de (+)-2- {5-[2-(l-benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)etil]-lH-indol-3-il j* etil-amina.

0,8 hidrato, p.f. 1399C;

41) Hidrato de (+)-N,N-dimetil-2- j5-[2,5-dioxo-l-(3-fenoxi-benzil)imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il-etil-amina;

42) Hidrato de maleato de (+)-2-[5-(l-benzil-3-metil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil)-lH-indol-3-il]etil- amina;

43)

44)

46)

Maleato de (+)-2-[5-^ [2,5-dioxo-l-(4-fenil-sulfonibenzil)imidazolidin-4-il]-metilj 1H-indol-3-il]-etil- amina.

1,3 hidrato, amacia a 802C (dec. 153-15590;

Maleato de (+)-2-[5-·^ [2,5-dioxo-l-(3-fenil-sulfonibenzil)imidazolidin-4-il]-metilj -lH-indol-3-il]etil-amina.

1,3 hidrato,

p.f. 137-1392C (amacia a 1182C );

Maleato de (+)-2-[5-{ 2,5-dioxo-l-[3-(9-oxa-fluoreno) -metil]imidazolidin-4-il J -metil-lH-indol-3-il]etil- amina.

1,3 hidrato, dec. 1242C ;

Hidrato de maleato de (+)-N- | 4-[5-(3-(2-amino-etil)-lH-indol-5-il)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil] metilj fenil-acetamida, dec, a 163-1652C;

47) di-hidrato de maleato de (+)-2-[5-[1-(3-benzamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]metilJ -lH-indol-3-il]etil-amina, amacia a 1422G (dec. 175-1772C);

48)

49)

Maleato de (+)-2-[5- [1-(4-anilino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]-metilJ -lH-indol-3-il] etil-amina.

1,8 hidrato, amacia a 122-1242C (dec. 168-17290;

(+)-2-[5- 2-[2,5-dioxo-l-(tien-2-il-metil)imidazolidin-4-il] etil J -lH-indol-3-il]etil-amina.

1.2 hidrato de maleato,

p.f. 145-1462C (amacia a 1402C);

Maleato de (+)-2-‘{5-[l-(4-metoxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina.

1.3 hidrato ,

p.f.149-1512C (amacia a 10020;

50)

51) Hidrato de maleato de (+)-N,N-dimetil-2- ^5—[2—(2,5— -dioxo-l-tienil-metil-imidazolidin-4-il)-etil]-1H-indol-3-il| etil-amina;

52) Hidrato de maleato de (+)-Ν,Ν-άί-η-ρΓορϋ-2-^ 5-[2-(2,5-dioxo-l-tienil-metil-imidazolidin-4-il)etil]-lH-indol-3-ilj etil-amina, amacia a 602G (dec. a 81-832C);

53) Hidrato de maleato de (+)-2- { 5-[1-(4-cloro-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il J etil-amina, amacia a 1042C (dec. a 1302C);

54) di-hidrato de (+)-2- 'j 4-[3-(2-amino-etil)-lH-indol-5-il-metil]-2,5-dioxo-imidazolidin-l-il-metilJ -N-metil -benzamida;

55) Maleato de (+)-3-[3-(2-amino-etil)-lH-indol-5-il-metil]-5-tenil-imidazolidin-2,4-diona, dec. a 194-1962C;

56) Hidrato de etanolato de maleato de (+)-N-(3-[4- °f [3-(2-dimetil-amino-etil)-lH-indol-5-il]metilj» -2,5-dioxo-imidazolidin-l-il-metil]-fenil benzamida, dec. 116-1222C;

57) Maleato de (+) -N,N-dimetil-2-[5- [2,5-dioxo-l-(tien-2-il-metil)imidazolidin-4-il]metil } -lH-indol-3-il] etil-amina,

p.f. 114-1162 C (amacia a 802C);

58) (+)-2-[5-*f[2,5-dioxo-l-(3-fenil-amino-carboxi-benzil) imidazolidin-4-il]-metilj -lH-indol-3-il-etil-amina,

1,3 maleato.

1,3 hidrato, amacia a 1022C (dec. a 1622C);

59) Maleato de (+)-N,N-dimetil-2-{ 5-[2-(l-benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)etil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina. 0,5 hidrato;

p.f. 79-822C;

60) Maleato de (+)-N,N-dimentil-2 5-[1-(3-metil-carbonil-amino-fenil-metil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il-metil·} etil-amina.

1,5 hidrato, p.f. 128-1302C;

61) (+)-2-°{ 5- [1-(3-acetil-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina.

1,5 hidrato de maleato, amacia a 962C (dec. a 1352C);

62) (+)-2- 5-[1-(2-acetil-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidaz£ lidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina.

1,5 hidrato de maleato, amacia a 752C;

63) Hidrato de maleato de (+)-2-5-[1-(3-isopropil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina,

p.f. 120-1252C (dec. 146-15020;

64) Maleato de (+)-2-^5-[3-metil-2,5-dioxo-4-(2-tenil)-imidazolidin-l-il-metil]-lH-indol-3-il-metil]-lH-indol-3-ilj etil-amina

0,8 hidrato, amacia a 90-952C dec. a 180-1822C;

65) Hidrato de maleato de (+)-2-[5- Ç[2,5-dioxo-l-(xanten-3-il)imidazolidin-4-il]metilJ -lH-indol-3-il]-etilamina , dec. a 1472C;

66) Hidrato de maleato de (+)-N,N-dimetil-2-5-[l-(3-metil-amino-carboxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilj etil-amina;

67) di-hidrato de maleato de (+)-N,N-dimetil-2- {5-[3-anilino-carbonil-benzil)-2,4-dioxo-imidazolidin-5-il-metil]-lH-indol-3-ilJetil-amina

p.f. 120-1252 C;

68) di-hidrato de maleato de (+)-2-[5- {l-[3-(4-cloro-fenil-carbamoil)benzil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil } -lH-indol-3-il]- etil-amina,

p.f. 1442C;

69) Maleato de (+)-2-^5-[l-(3-metil-sulfonil-amino-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il | etil-amina.

0,8 bidrato, p.f. 122QC (amacia a 1042C);

70) Maleato de (+)-2-·{ 5-[2,5-dioxo-l-(2-tien-2-il-etil) imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilj etil-amina.

1,5 bidrato, dec. a 622C;

71) Maleato de (+)-2-[5- { l-[2-(4-metoxi-fenil)etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil-metilJ -lH-indol-3-il]etil-amina;

72) Maleato de (+)-2-[5-1-[3-(4-metoxi-fenil-amino-carbonil)benzil-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil^ -1H-indol-3-il ]etil-amina.

1,5 hidrato amacia a 1112 C (dec. a 135-1362C);

73) Hidrato de maleato de (+)-2- [5- °( 2- [2- (4-acetil-amino -fenil)etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metilJ-1H-indol-3-il]etil-amina,

p.f. 126-1272C;

74) Maleato de (+)-N,N-dimetil-2-5-[2-(5-benzil-2,4-dioxo-imidazolidin-3-il)etil]-lH-indol-3-ilj* etil-amina.

0,3 hidrato, p.f.70-712C ;

75) Maleato de (+)-2-5-[1-(2-N,N-dimetil-carbamoil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina.

1,3 bidrato,

p.f. 119-1212C (amacia a 932C);

76) (+)-2-[5- 2-[l-(3-acetamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]etil-lH-indol-3-il]etilj -amina.

1.4 maleato.

0,8 hidrato;

77) (+)-N,N-dimetil-2-[5-j 2-[1-(3-acetamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il]etilj -amina.

1,6 maleato.

1,8 hidrato.

78) (+)-2- { 5-[(3-(N-etil-carbamoil)benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-íl-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina.

1.5 hidrato de maleato, p.f. 552C (amacia a 352C);

79) di-hidrato de maleato de (+)-N-benzil-N-metil-2- ^5[1-(3-metil-amino-carbonil-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-ilj étilamina.

80) (+)-2-[5-“{ 2-[l-(4-acetamido-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il)etil/ -H-indol-3-il]etil-amina.

1.4 maleato.

1,3 hidrato;

81) Hidrato de maleato de (+)-2- 5-[1-(4-ciano-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il jetil-amina;

82) Maleato de (+)-N,N-dimetil-2-°[ 5-[1-(4-ciano-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil]-lH-indol-3-il etil-amina.

1.5 hidrato;

83) Hidrato de maleato de (+)-N,N-dietil-2-[5- l-[2-(4-acetamido-fenil)etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil -lH-indol-3-il]etil-amina;

84) Hidrato de maleato de (+)-N-benzil-N-metil-2-[5- 1-[2-acetamido-fenil)etil]-2,5-dioxo-imidazolidin-4-il-metil -lH-indol-3-il]etil-amina;

85) Hidrato de maleato de (+)-N-metil-2-[5-j l-[2-(4-acetamido-fenil)etil]-2,5-dioxo-imidázolidin-4-il-metilj -lH-indol-3-il]etil-amina;

86) Hidrato de maleato de (+)-2-{ 5-[4-(3-metoxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina;

87) Hidrato de maleato de (+)-2-5-[4-(4-metoxi-benzil)-2,5-dioxo-imidazolidin-metil]-lH-indol-3-ilJ etil-amina;

88) Maleato de 2-[5-(3-benzil-2,5-dioxo-imidazolidinil-metil)-lH-indol-3-il)etil-amina.

o,5 hidrato, amacia a 91QC (dec. a 149-15120;

89) Maleato de 2-[5-(3-benzil-2-oxo-imidazonidinil-metil) -lH-indol-3-il]etil-amina.

Exemplos de Formulação Farmacêuticas

Nos exemplos seguintes o composto activo pode ser qualquer um dos compostos de fórmula (I) e/ou um seu sal ou solvato fisiológicamente aceitável.

(i) Formulações em pastilhas

É possível preparar as seguintes formula ções A e B fazendo a granulação a húmido de ingredientes (a) a (c) e de (a) a (d) com uma solução de povidona, seguindo-se a adição de estearato de magnésio e posterior compressão.

Formulação A	mg/pastilha	mg/pastilha
(a) Ingrediente activo	250	250
(b) Lactose B.P.	210	26
(c) Glicolato de amido	20	12
de sódio
(d) Povidona B.P.	15	9
(e) Estearato de Magnésio	5	3
	500	300

Formulação B	mg/pastilha	mg/past:
(a) Ingrediente activo	250	250
(b) Lactose 150	150	-
(c) Avicel PH 101	60	26
(d) Glicolato de amido de	20	12
sódio
(e) Povidona B.P.	15	9
(f) Estearato de magnésio	5	3
	500	300
Formulação C	mg/pastilha
Ingrediente activo	100
Lactose	200
Amido	50
Povidona	5
Estearato de magnésio	4
	359

Ê possível preparar as formulações seguintes De E por compressão directa dos ingredientes misturados. A lactose da formulação E é do tipo utilizado para compressão directa.

Formulação D

Ingrediente activo Estearato de magnésio Amido NF 15 pregelificado

Formulação E

Ingrediente activo Estearato de magnésio Lactose

Avicel mg/cápsula

250

146

400 mg/cápsula

250

145

100

500

Formulação F (formulação de libertação controlada) mg/pastilha

(a)	Ingrediente activo	500
(b)	Hidroxi-propil-metil-celulose (Mthocel K4M Premium)	112
(c)	Lactose B.P.	53
(d)	Povidona B.P.C.	28
(e)	Estearato de magnésio	7 700

Pode preparar-se a formulação por granulação a húmido dos ingredientes desde (a) a (c) com uma solução de Povidona, seguindo-se a adição de estearato de magnésio e posterior compressão.

(ii) Formulações em cápsulas Formulação A

É possível preparar cápsulas misturando os ingredientes da formulação D anterior e enchendo cápsulas de gelatina dura com a mistura resultante.

A Formulação B (infra) pode ser preparada por um processo idêntico.

Formulação B mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Lactose B.P.	143
(c)	Glicolato de amido de sódio	25
(d)	Estearato de magnésio	2
		420
Formulação C	mg/cápsula
(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Macrogol 4000 BP	350

600

É possível preparar cápsulas fundindo o Macrogol 4000 BP, dispersando o ingrediente activo no produto fundido e procedendo ao enchimento de cápsulas de gelatina dura.

Formulação D	mg/cápsula
Ingrediente activo	250
Lecitina	100
óleo araquidico	100
	450

Ê possível preparar cápsulas dispersando o ingrediente activo em lecitina e em óleo araquidico e enchendo com a dispersão cápsulas de gelatina elástica e macia.

Formulação E (Cápsula de libertação controlada) mg/cápsula

(a)	Ingrediente activo	250
(b)	Celulose mícrocristalina	125
(c)	Lactose BP	125
(d)	Etil-celulose	13

513

É possível preparar uma formulação para cápsulas de libertação controlada fazendo a extrusão dos ingredientes misturados desde (a) até (c) , utilizando uma extrusora, esferonisando depois e secando o extrudido. Os grânulos secos são revestidos com uma membrana (d) para controlar a libertação e procede-se ao enchimento de cápsulas de gelatina dura.

(iii) Formulação para injecçâo intravenosa

Ingrediente activo 0,200 g

Tampão fosfato esterilizado livre de pirogéneo (pH 9,0) até 10 ml

Dissolve-se o ingrediente activo na maior parte do tampão fosfato â temperatura de 35-402C e depois completa-se o volume e filtra-se através de um filtro microporoso esterilizado e procede-se ao enchimento de frascos de vidro de 10 ml esterilizados (Tipo 1) os quais são vedados com tampas esterilizadas e herméticas.

(iv) Formulação para injecção intramuscular

Ingrediente activo 0,20 g

Álcool benzílico 0,10 g

Glicofurol 75 1,45 g

Água para injecções q.b. até 3,00 ml

Dissolve-se o ingrediente activo no glicofurol. Adiciona-se o álcool benzílico e dissolve-se e depois adiciona-se água até 3 ml. Seguidamente filtra-se a mistura através de um filtro microporoso esterilizado e enchem-se frascos de vidro de 3 ml, esterilizados e vedados (tipo 1).

(v) Formulações em Xarope

Ingrediente activo 0,2500 g

Solução de Sorbitol 1,5000 g

Glicerol 1,0000 g

Benzoato de sódio 0,0050 g

Aromatizante 0,0125 ml

Água pura q.s. até 5,0 ml

Dissolve-se o benzoato de sódio numa porção de água pura e adiciona-se a solução de sorbitol

Adiciona-se o ingrediente activo e dissolve-se. Mistura-se a solução resultante com o glicerol e depois ajusta-se até ao volume pretendido com água pura.

(vi) Formulação para supositórios Ingrediente activo (63 /im)* Gordura sólida,BP(Witepsol H-15-Dynamit Nobel mg/supositórios

250

1770

2020 * Utiliza-se o ingrediente activo na forma de pó em que pelo menos 90% das partículas possuem um diâmetro de 63 ^im ou inferior.

Funde-se a quinta parte do Witepsol

H-15 numa panela de pressão a 45°C como temperatura máxima. Criva-se o ingrediente activo através de um crivo de 200 ρ,τα e adiciona-se ã base fundida com agitação, utilizando um equipamento Silverson adaptado com uma ponta cortante, até se obter uma dispersão macia. Enquanto de mantém a temperatura a 452C adiciona-se ã suspensão a parte restante de Witepol H15 e agi ta-se para se garantir uma mistura homogéne. Seguidamente faz-se passar toda a suspensão por um filtro de aço inoxidável de 250 yiim e mantem-se a agitação permitindo o arrefecimento para 402C. À temperatura de 38-402C enchem-se moldes de plástico adequados com aliquotas de 2,02 g de mistura e deixa-se os supositórios arrefecerem atê ã temperatura ambiente.

(vi i) Formulação para pessário mg/pessário

Ingrediente activo (63 /um) 250 Dextrose anidra 380 Amido de batata 363 Estearato de magnésio _7

1000

Misturam-se os ingredientes anteriores directamente e preparam-se pessários por compressão da mistura resultante.

Ensaio Biológico

Ensaiou-se a actividade individual dos compostos de fórmula (I) preparados nos Exemplos 1 a 16 de Síntese como agonistas para o receptor idêntico a 5-HT^ que origina a contracção do músculo liso, pelo método seguinte.

Obtiveram-se veias safena direita e esquerda laterais a partir de coelhos brancos da Nova Zelândia (2,4-2,7 kg) os quais haviam sido sacrificados por injecção intravenosa de pentobarbitona de sódio (60 mg/kg). Fez-se a preparação de segmentos em anel (3-5 ml de largura) a partir de cada vaso e colocaram-se entre dois ganchos metálicos e mergulharam-se em 20 ml de banho medicinal contendo uma solução de Krebs (pH 7,4 ) com a seguinte composição (mM) : NaCl 118.41, NaHCOg 25,00, KC1 4,75, KH₂P0₄ 1,19,

MgSO^ 1,19, glicose 11,10 e CaCl₂ 2,50. Esteve sempre presente cocaína (30 jum) na solução de Krebs ao longo de toda a experiência para evitar a libertação de aminas pelos neuró nios do sistema simpático.

Manteve-se a solução de Krebs a 372C e gasificou-se continuamente com 95% de oxigénio/5% de dióxido de carbono. Fez-se a medição dos acréscimos da forma isométrica do tecido utilizando os transdutores de deslocamento da forma Grass FT03C e fez-se o registo com um registador gráfico Gould BD-212”.

Aplicou-se uma força de 1,0 g a cada preparação e retomou-se o estado inicial duas vezes durante um período subsequente de 30 minutos. Durante esse período os tecidos foram expostos a pragilina (500 pM) para inibir irreversivelmente a mono-amina oxidase e expostos a fenoxi-benzamina (0,1 /CM) para inactivar os (^^-adrenoceptores.

Decorridos 30 minutos fez-se a remoção dos inibidores por diversas modificações da solução de Krebs medicinal.

Avaliou-se a actividade agonista por adi. çoes cumulativas do composto ensaiado sendo a sua concentração aumentada por acréscimos de 0,5 unidades logarítmicas de base 10, até que as adições subsequentes deixaram de originar qualquer alteração na força do tecido. Em cada experiencia fez-se a comparação da actividade do composto ensaiado com a actividade de 5-HT. Exprimiu-se a actividade em termos de ρ[Α^θ] (-lOg-^tM] em que M representa a concentração molar do agonista necessário para proporcionar metade do efeito máximo).

Tabela 1.

Os resultados obtidos apresentam-se na

TABELA 1

Exemplo

Actividade

17	6.31
18	6.22
19	6.55
20	5.96
21	7.53
22	7.29
23	5.81
24	4.39
25	5.39
26	7.44
27	6.31
28	6.65
29	6.14
30	6.67
31	6.70
32	4.59
33	6.02
34	6.41
35	5.92
36	7.44
37	5.20
38	6.06
39	6.56

TABELA 1

Exemplo

Cont.

Actividade

40	6.62
41	6.65
42	6.01
43	6.64
44	6.89
45	6.39
46	5.81
47	7.26
48	5.91
49	6.56
50	6.46
51	6.50
52	5.31
53	7.00
54	5.47
55	5.58
56	6.28
57	5.20
58	6.62
59	6.26
60	5.71
61	6.26
62	5.63
63	6.81
64	4.84
65	6.72
66	6.04
67	6.33
68	6.74
69	6.65
70	6.57

TABELA 1

Cont.

Exemplo Actividade

71	6.90
72	6.43
73	69.5
74	6.83
75	6.51
76	6.45
77	6.50
78	6.31
79	5.81
80	5.93
81	5.63
82	5.19
83	5.50
84	5.30
85	6.24
86	5.55
87	6.03
88	5.28

Claims (2)

1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I (GH₂)_n ^X (W) \

   (I)

   1 2 em que R, R e R sao independentemente seleccionados entre um átomo de hidrogénio e um grupo alqilo (C-.-C,);

   3 4- J- h

   R e R sao independentemente seleccionados entre hidrogénio, alquilo (C-^-Cg) (incluindo cicloalquilo) e arilo (em que o grupo alquilo ou arilo, incluindo este último ben zilo, é opcionalmente substituído por um ou mais átomos ou grupos independentemente seleccionados de entre halogéneo, alquilo (C-^-C^) e arilo), na condição de R ser diferente ___·. t.4 __________

   de benzilo ou benzilo substituído m é um número inteiro de 0 a 2; n é um número inteiro de 0 a 3; (W) é um grupo de fórmula i),

   z (ii) / \ / \

   - N N — -N N — \ Ζ X \z / (iii) (iv) em que y ê seleccionado de entre oxigénio, metileno e 5 5

   N-R , em que R é hidrogénio, alquilo (C^-C^), ou benzilo, Z e Z' são independentemente seleccionados de c=o, e metileno, e o centro quiral na fórmula

   i) ou ii) está na sua forma (S) ou (R) ou ê uma sua mistura em quaisquer proporções;

   X é um grupo seleccionado entre arilo (incluindo heteroarilo) xantenilo dibenzofuranilo o qual é eventualmente substituído por um átomo ou grupo seleccionado de alquilo (incluindo cicloalquilo) arilo (incluindo heteroarilo) alcoxi (C^-C^) ariloxi alquil-sulfonilo aril-sulfonilo halogêneo ciano carbamoilo alquilcarbamoilo di-alquilcarbamoilo arilcarbamoilo di-arilcarbamoilo carbamoil-metilo

   N-alquil-carbamoil-metilo

   Ν,Ν-di-alquil-carbamoil-metilo

   N-aril-carbamoil-metilo.

   Ν,Ν-di-aril-carbamoil-metilo alcoil-amino aroil-amino alcoil-amino-metilo aroil-amino-metilo alquil-sulfamino aril-sulfamino alquil-sulfamino-metilo aril-sulfamino-metilo

   58 sulfamilo alquil-sulfamilo di-alquil-sulfamilo aril-sulfamilo di-aril-sulfamilo sendo os grupos arilo dos substituintes que contêm arilo eventualmente substituídos por halogéneo ou alcoxi (C-^-C^); e os seus sais e solvatos ;

   caracterizado por fazer-se reagir um composto de fórmula (II) \ X (CH )
2. 2 n (W) (II) em que m, n, CW), com um composto de e X são como anteriormente definido, fórmula (III)

   R (III) ou uma sua forma protegida por carbonilo, em que R’ e como 2 2 anteriormente definido e y e ou -CH(R )L em que R e como anteriormente definido e L ê a) um grupo removível adequado e o composto inicial é aminado, b) uma forma protegida do grupo amino e o composto inicial é desprotegido,

   c) um grupo nitro e o composto inicial é reduzido, ou

   d) um grupo -NR^JR⁴ em que R^J e R⁴ são como anteriormen te definido diferentes de hidrogénio, ou y ê ciano e o composto inicial ê reduzido.

   -2a.Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto de fórmula (II) se preparar por diazotação de um composto de fórmula (IV)

   NH₂ (IV) em que m, n, p (W) e X sao como anteriormente definido, seguidos por redução do composto diazo.

   -3a.Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o composto de fórmula (IV) ser preparado por redução de um composto de fórmula (V) em que m, n, p, (W) e X sao como anteriormente definidos.

   -4§.Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar o composto de fórmula (V)

   a) fazendo-se reagir um composto de fórmula (VI) (w¹)

   NO (VI) é como anteriormente definido e (W^) é

   -Z’— Y

   Ht/ z

   ou

   Y — Z’ / \

   HN N ^Z ^X em que y , Z e Z' sao como anteriormente definido, com um composto de fórmula (VII)

   X-(CH₂)_n-M (VII) em que n e x são como anteriormente definido e M ê um grupo removível adequado; ou fazendo-se reagir um composto de fórmula (VI) em que m é como anteriormente definido e (vA) é

   Z’_ Y / λ ''Z /

   Z’ — Y y \ u N \z

   Y—Z’ /

   \ z / em que Y, Z e Z' são definidos anteriormente com um composto de fórmula (VII) em que n e x são como anterior mente definidos e M é amino;

   b) fazendo-se reagir um composto de fórmula (VIII)

   em que m é como anteriormente definido, D=CH ou N, C e E são como definido a seguir, com um composto de fórmula (IX) B / X-(CH₉) -a 2'n (IX)

   em que n e x são como anteriormente definido e A e B são átomos ou grupos susceptíveis de reagir com grupos E e C respectivamente para formar um grupo heterociclico ¹ ι

   -(A-B-C-D-E)- , ou fazendo-se reagir com composto de formula (VIIIA) em que m é como anteriormente definido e C e D são como definido a seguir, com um composto de fórmula (IXA)

   X-(CH₉) -a

   Zn (IXA)

   -(A-B-C-D-E)(X) em que n e como anteriormente definido, A=CH ou N, e B e E são grupos susceptíveis de reagir com átomos ou grupos C e D para formar um grupo heterociclico

   c) fazendo-se reagir um composto de fórmula (CH )

   2 m (X) em que m é como definido anteriormente e M é um grupo removível adequado, com um composto de fórmula (XI)

   X-^(CH2)n-⁽W^Z) (XI) em que n e x são como anteriormente definidos e (W^z) é .Z’ \z em que Y e Z e Z' são como anteriormente definidos;

   ou fazendo-se reagir um composto de fórmula (X) em que m é amino, com um composto de fórmula (XI) em que n e x 2 sao como anteriormente definido e (W ) e

   Z’ — Y \z /

   Y _Z' i \ \z / em que Y, Z e Z' são como anteriormente definido; ou

   d) ciclizando-se um composto de fórmula (XII) (XII) ou (XII)A

   X-(_CH₂)_n em que m, η, A, mente definido.

   B, C, D, E e X sao como anterior-5a.Processo de acordo com a reivindicação 4 (a) caracterizado por preparar-se um composto de fór mula (VI) fazendo-se um composto de fórmula (XIII) em que m, C, D e E sao como anteriormente definido com um composto ou um anião de fórmula A-B em que A e B são como anteriormente definido, para formar um composto de fórmula (VI).

   -6d. Processo de acordo com a reivindicação 4(a), caracterizado por preparar-se o composto de fórmula (VI) fazendo-se reagir um composto de fórmula (X) em que n e M sao como definido anteriormente, com um compos_ 2 2 to de formula H(W ) em que (W ) e como anteriormente definido .

   -7a.Processo de acordo com a reivindicação 4(c), caracterizado por preparar-se o composto de fórmula (XI) fazendo-se reagir um composto de fórmula (IXA) em que η, A, Β, E e X são como anteriormente definido, com um composto ou anião de fórmula C-D em que C e D são como anteriormente definido, para formar um composto de fórmula (XI) .

   -8§.Processo de acordo com a reivindicação 4(d) caracterizado por preparar-se o composto de fórmula (XII) fazendo-se reagir um composto de fórmula (XV)

   E em que m, B, C, D e E são como anteriormente definido com um composto de fórmula (XVI)

   X-(CH₂)_n-A (XVI) em que n e X são como definido anteriormente e A é amino.

   -9ê.Processo de acordo com a reivindicação 4(d), caracterizado por preparar-se o composto de fórmula (XIIA) fazendo-se reagir um composto de fórmula (XVII)

   (ch ) 2 m _x/N0₂ (XVII) que m é como definido anteriormente e D é amino, com composto de fórmula (XVIII) /B-C X-(CH₉) -A (XVIII)

   \e em que η, A, B, C, E e X são como anteriormente definido .

   -lOê.Processo de acordo com a reivindicação 4(b), caracterizado por o grupo -A-B no composto de fórmula (IX) ser isocianato.

   -llã.Processo de acordo com a reivindicação 5 ou 7, caracterizado por A-B ou C-D respectivamente ser o anião cianato.

   66 A requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi depositado no Reino Unido em 23 de Outubro de 1987, sob o NQ.87 24 912.