PT87909B

PT87909B - PROCESS FOR ALPHA-C-ALKYLACAO OF 8-ACYLON GROUP IN MEVINOLINE AND IN ITS ANALOGS

Info

Publication number: PT87909B
Application number: PT87909A
Authority: PT
Inventors: Thoams R Verhoeven; David Askin
Original assignee: Merck & Co Inc
Priority date: 1987-07-10
Filing date: 1988-07-04
Publication date: 1995-03-01
Also published as: GR3001351T3; IE61025B1; FI88719B; CY1613A; EP0299656B1; IL86968A0; NO883062D0; DK172811B1; KR890002199A; AU1885088A; NZ225306A; IL86968A; CN1031086A; JPH0717663B2; SG84691G; DK380788D0; JPH07196641A; CA1287063C; FI88719C; DK380788A

Abstract

A process for alkylating the alpha position of the 8-acyl side chain in mevinolin and analogs thereof is disclosed. The process proceeds with a single charge of base and alkyl halide to give products with a pharmaceutically acceptable purity.

Description

De acordo com o invento é preparado um composto de fórmula (V)According to the invention a compound of formula (V) is prepared

(em que é alquilo ; RJ, é H, CHp OSi(CH^)^t-C^Hg ou(where is alkyl; RJ, is H, CHp OSi (CH ^) ^ t-C ^ Hg or

CH^OSi-(CH^)2 t-C^Hg; R^ é H ou alquilo é alquilo ^C3-5' ^R8 θ ^H' ^0Si(CH3⁾2^t_C4^H9 ^{ou CH}2^0Si(CH3>2^t-C4^H9’ ^e e c representam ligações adicionais facultativas) através do tratamento de um composto de fórmula (III)CH ^ OSi- (CH ^) 2 tC ^ Hg; R ^ is H or alkyl is ^C 3-5 'alkyl ^R 8 θ ^H ' ^{0Si (CH} 3 ⁾ 2 ^t_C 4 ^H 9 ^{or CH} 2 ^{0Si (CH} 3> 2 ^tC 4 ^H 9 ' ^and ec represent optional additional bonds) through of the treatment of a compound of formula (III)

(em que R₂ é H, CH^, -OH ou CH₂OH; e Rg-é H ou CH₂OH) com uma alquil-amina, R₄NH₂ seguicko por protecção do hidroxilo e por tratamento com um ameto de metal alcalino.(where R ₂ is H, CH ^, -OH or CH ₂ OH; and Rg-is H or CH ₂ OH) with an alkyl amine, R ₄ NH ₂ followed by hydroxyl protection and treatment with a alkali metal.

-3Λ-3Λ

Se continuarmos o processo com os sos de reacção com um ácido, hidrólise de alquil-amida cimento do sal carboxilato da lactona, iremos obter um posto de fórmula (VI):If we continue the process with the reaction sos with an acid, alkyl amide hydrolysis of the lactone carboxylate salt, we will obtain a post of formula (VI):

pase aquecom-aquatic step

ANTECEDENTES DO INVENTOBACKGROUND OF THE INVENTION

São conhecidos os compostos de estrutura (I), e sabe-se que eles têm propriedades inibitórias de redutase de HMG-CoA.The compounds of structure (I) are known, and they are known to have HMG-CoA reductase inhibitory properties.

Eles são os produtos de fermentação natural, a mevinolina (R=CH₃ , Patente NQ 4.231.938, dos Estados Unidos da América) e a compactina (R=H, Patente NQ 3.983.140, dos Estados Unidos da América) e os seus derivados, todos com a cadeia lateral de 2-metilbutirato natural. Os compostos de estrutura (II), com a cadeia lateral de 2,2 dimetilbutirato e R=CH2 , são tidos como sendo inibidores mais activos de redutase de HMG-CoA, do que os seus análogos 2-metilbutiratos.They are the products of natural fermentation, the mevinolina (R = CH ₃ , Patent No. 4,231,938, of the United States of America) and the compactin (R = H, Patent No. 3,983,140, of the United States of America) and the its derivatives, all with the natural 2-methylbutyrate side chain. The compounds of structure (II), with the 2.2 dimethylbutyrate side chain and R = CH2, are said to be more active HMG-CoA reductase inhibitors than their 2-methylbutyrate analogs.

(II)(II)

Alguns compostos de estrutura (II) e os processos para a sua preparação são divulgados pela Patente NQ 4.444.784, dos Estados Unidos da América, e pelo Pedido de Patente publicado de EPO NQ 33.538. Contudo, o processo divulgado nela e nele envolve 4 fases químicas distintas: (1) des-esterificação da cadeia lateral de 2-metilbutirato; (2) protecção do 4-hidroxi do anel de piranona; (3) re-esterificação, para se formar o desejado 2,2 dimetilbutirato; e (4) desprotecção do grupo 4-hidroxi. Esta via é longa e dá origem a produções totais baixas.Some compounds of structure (II) and the processes for their preparation are disclosed by United States Patent No. 4,444,784, and by EPO Published Patent Application No. 33,538. However, the process disclosed therein and in it involves 4 distinct chemical phases: (1) de-esterification of the 2-methylbutyrate side chain; (2) protection of the 4-hydroxy of the pyranone ring; (3) re-esterification, to form the desired 2.2 dimethylbutyrate; and (4) deprotection of the 4-hydroxy group. This route is long and gives rise to low total yields.

A Patente NQ 4.582.915 (915), dos Estados Unidos da América, divulga uma via original para a cadeia lateral de dimetilbutirato, por meio de uma alquilação directa do A.-carbono da cadeia lateral do metilbutirato adquirível naturalmente, empregando-se uma alquil-amida de metal e um haleto de metilo. Tem-se verificado, no entanto, que este processo tem determinadas desvantagens , na produção comercial de um produto farmacêutico. Com a finalidade de se obter uma transformação importante do material de partida, é necessário empregar-se uma adição renovada da base da amida e do haleto de metilo. Como é evidente, isto traduz-se numa desvantagem da produção e é consumidor do tempo. Além de mais, uma hidrólise selectiva é ainda necessária, para se reduzir a quantidade do material de partida não metilado, para menos do que 0,7% Esta fase é consumidora do tempo, visto que a hidrólise do material de partida não transformado é muito lenta e exige, normalmente, 20 horas. A produção total, por este processo, é moderada, quando o material de partida é mevinolina. Em complemento do material de partida não transformado, uma diversidade de outras impurezas são geradas . durante as fases da metilação e da hidrólise. Estas incluem, quando o material de partida éa mevinolina, a des-butiratomevinolina e os compostos bis-metilados, em que o carbono de lactona alfa é metilado, em complemento ao do da cadeia lateral de 8’-C-éster, e um éter de metilo em que o oxigénio do anel da lactona , agora na modalidade de aberta, tem sido metilado. A pureza do produto finalPatent No. 4,582,915 (915), of the United States of America, discloses an original pathway for the dimethylbutyrate side chain, by means of a direct alkylation of the A. carbon carbon of the naturally obtainable methylbutyrate side chain, using a metal alkyl amide and a methyl halide. However, it has been found that this process has certain disadvantages in the commercial production of a pharmaceutical product. In order to obtain an important transformation of the starting material, it is necessary to employ a renewed addition of the amide base and the methyl halide. As is evident, this translates into a production disadvantage and is time consuming. Furthermore, a selective hydrolysis is still necessary, to reduce the amount of the unmethylated starting material, to less than 0.7%. This phase is time consuming, since the hydrolysis of the unprocessed starting material is very slow and usually requires 20 hours. The total production, by this process, is moderate, when the starting material is mevinoline. In addition to the unprocessed starting material, a variety of other impurities are generated. during the methylation and hydrolysis phases. These include, when the starting material is mevinoline, des-butyratomevinoline and bis-methylated compounds, in which the alpha lactone carbon is methylated, in addition to that of the 8'-C-ester side chain, and an ether of methyl into which the lactone ring oxygen, now in open mode, has been methylated. The purity of the final product

separado do processo total situa-se próxima do grau limite , para emprego como um produto para os cuidados da saúde humana. Um processo, que tivesse um espectro de impurezas menos pronunciado, asseguraria uma menor probabilidade de variações conjuntas, dando origem a problemas na obtenção da pureza final aceitável de medicamentos, sem o recurso de recristalizações repetidas dissipadas.separate from the total process it is close to the limit level, for use as a product for the care of human health. A process, which had a less pronounced spectrum of impurities, would ensure a lower probability of joint variations, giving rise to problems in obtaining the final acceptable purity of medicines, without the use of dissipated repeated recrystallizations.

SUMÁRIO DO INVENTOSUMMARY OF THE INVENTION

Este invento é um processo original, para a alquilação da posição X de uma porção acilo, o qual pode ser representado como se segue:This invention is an original process, for the alkylation of the X position of an acyl moiety, which can be represented as follows:

<V><V>

(VI)(SAW)

Em particular, o processo pode ser empregado para se metilar a mevinolina, para se produzir um produto que é um inibidor mais reactivo da redutase de HMG-CoA, do que a mevinolina ela própria. A reacção desenvolve-se empregando-se sómente uma única carga da base e do haleto de metilo, para se formar um produto, numa pureza aceitável farmacêuticamente .In particular, the process can be employed to methylate mevinoline, to produce a product that is a more reactive inhibitor of HMG-CoA reductase, than mevinoline itself. The reaction is carried out using only a single charge of the base and methyl halide, to form a product, in a pharmaceutically acceptable purity.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DO INVENTO invento em consideração proporciona um processo original, para a alquilação do carbono alfa da cadeia lateral do 8'-C-éster da mevinolina e dos seus análogos, com sómente uma única carga da base e do haleto de alquilo, para se formar um produto, numa proporção substâncialmente mais elevada, e, com a máxima importância, num grau mais elevado de pureza, do que de um produto similar pela via de 915 processo do invento em consideração pode ser representado pela sequência:DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention under consideration provides an original process for the alkylation of the alpha carbon of the side chain of the 8'-C-ester of mevinoline and its analogs, with only a single charge of the base and the alkyl halide, to to form a product, in a substantially higher proportion, and, with the utmost importance, in a higher degree of purity, than a similar product via the process of the invention under consideration can be represented by the sequence:

em que:on what:

^R1 ^R2 ^R 1 ^R 2

R ^R2 ^R6 ^{e R}7 ^R8R ^R 2 ^R 6 ^{and R} 7 ^R 8

Μ^ί é alquilo C^_₃; ^{Μ ί} is C ^ _ ₃ alkyl;

é seleccionado do grupo constituído por H, CHg, OH ou CH₂OH;is selected from the group consisting of H, CHg, OH or CH ₂ OH;

é H ou alquilo 0^_₃;is H or C ^ _ 0 _3;

é alquilo Cg_ç.;is C 1-6 alkyl .;

é idêntico a R^, ecepto que, quando R^ é OH ou CH₂,is identical to R ^, which, when R ^ is OH or CH ₂ ,

RJ, é OSi(Me )₂t-C₄H_g ou CH₂OSi(Me)₂t-C₄H_g; é alquilo ;RJ, is OSi (Me) ₂ tC ₄ H _g or CH ₂ OSi (Me) ₂ tC ₄ H _g ; is alkyl;

são independentemente, (i) alquilo , °u (ii) Rg e R-y , unidos em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados , formam um heterociclo de 5 ou de 6 elementos, tal como a pirrolidina ou a piperidina;independently, (i) alkyl, ° u (ii) Rg and R-y, together with the nitrogen to which they are attached, form a 5 or 6 element heterocycle, such as pyrrolidine or piperidine;

é seleccionado do grupo constituído por H, OH, ou CH₂OH; com a ressalva de que, pelo menos, um de R₂ ou R₈ é H;is selected from the group consisting of H, OH, or CH ₂ OH; with the proviso that at least one of R ₂ or R ₈ is H;

é idêntico a Rg, execpto que, quando Rg é OH ou CH₂OH, Rg é OSi(Me)₂t-C₄H_g ou CH₂OSi(Me )₂tC₄H_g; é cloro, bromo ou- iodo;is identical to Rg, except that when Rg is OH or CH ₂ OH, Rg is OSi (Me) ₂ tC ₄ H _g or CH ₂ OSi (Me) ₂ tC ₄ H _g ; it is chlorine, bromine or iodine;

é um catião, derivado de lítio , sódio ou potássio; eit is a cation, derived from lithium, sodium or potassium; and

-9a, b e c cada um representa ligações simples, ou um de a, b e £ representa uma ligação dupla , ou ambos £ e £ representam ligações duplas.-9a, b and c each represent single bonds, or one of a, b and £ represents a double bond, or both £ and £ represent double bonds.

Excepto quando for especificamente estabelecido como sendo o contrário, o termo alquilo inclui tanto as espécies de cadeia linear, como as de cadeia ramificada, do termo.Except where specifically stated otherwise, the term alkyl includes both the straight chain and branched chain species of the term.

Um processo de realização do invento em consideração é a preparação de compostos da estrutura (V), em que é etilo, Rg é metilo e Rg é metilo.One process for carrying out the invention under consideration is the preparation of compounds of structure (V), in which it is ethyl, Rg is methyl and Rg is methyl.

Numa classe deste processo de realização estão aqueles compostos em que RJ, é H, CHg ou C^OSi (Me ^tC/jHg. Numa subclasse, incluem-se aqueles compostos em que a e £ representam ambos ligações duplas. Exemplificando esta subclasse encontram-se os compostos em que:In a class of this process are those compounds in which RJ, is H, CHg or C ^ OSi (Me ^ tC / jHg. In a subclass, are included those compounds in which a and £ both represent double bonds. Exemplifying this subclass are if the compounds in which:

R^ = etilo, Rg = metilo, R^ = n-butilo, Rg = metilo eR ^ = ethyl, Rg = methyl, R ^ = n-butyl, Rg = methyl and

a. RJ, = CHg e Rg =H; ouThe. RJ, = CHg and Rg = H; or

b. R^ =CH₂OSi(Me)₂tC₄H₉ e Rg = H; ouB. R ^ = CH ₂ OSi (Me) ₂ tC ₄ H ₉ and Rg = H; or

c. RJ = H e RJ = CH_o0Si(Me)~tC.H_o.ç. RJ = H and RJ = CH _o 0Si (Me) ~ tC.H _o .

8 2 2 4 98 2 2 4 9

Numa segunda subclasse, encontram-se aque les compostos em que £, b e £ são todos ligações simples. Exem plificando esta subclasse encontram-se os compostos em que:In a second subclass, there are those compounds in which £, b and £ are all single bonds. Exemplifying this subclass are the compounds in which:

^R1 ^R 1 = etilo, = ethyl, ^R3 = ^R 3 = metilo, methyl, ^R4 ^R 4 = n = n -butilo, -butyl, ^R5 ^R 5 = metilo = methyl , e , and a. The. ^R2 ^{é CH}3 ^R 2 ^{is CH} 3 ^{e R}8 ^{and R} 8 é H; ou is H; or b. B. R₂ é CH₂ R ₂ is CH ₂ OSi ( M' The Yes' e),tc H e), tc H e and ^R8 ^é ^R 8 ^is H; ou H; or c . ç . R₂ é H eR ₂ is H and ^R8 ^é ^R 8 ^is CH₂OSi(Me)CH ₂ OSi (Me) 2^tC42 ^tC 4 H_g.H _g .

Um segundo processo de realização do invento em consideração é a preparação de compostos de estrutura (VI), em que R^ é etilo, Rg é metilo e Rg é metilo.A second embodiment of the invention under consideration is the preparation of compounds of structure (VI), in which R1 is ethyl, Rg is methyl and Rg is methyl.

Numa classe deste processo de realização, encontram-se aqueles compostos em que R£ θ CH^ ou CF^OH. Numa subclasse, encontram-se aqueles compostos em que a. e £ ambos representam ligações duplas. Exemplificando esta subclasse, encontram-se os compostos:In a class of this embodiment, there are those compounds in which R £ θ CH ^ or CF ^ OH. In a subclass, there are those compounds in which a. and £ both represent double bonds. Exemplifying this subclass, are the compounds:

(1) 6R-/ 2-/ 8(S )-(2 ,2-dimetilbutiriloxi ) 2(S ) ,6(R)-dimetil-l ,2,6,7,8,8a(R)-hexahidronaftil)-l(S/7etil7-4(R)-hidroxi-3,4 ,5 ,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona;(1) 6R- / 2- / 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) 2 (S), 6 (R) -dimethyl-1, 2,6,7,8,8a (R) -hexahydronaphthyl) -l (S / 7ethyl7-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one;

(2) 6R-/ 2-/~8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi ) 2(S)-metil-6(R)-hidroximetil-l,2,6,7,8,8a(R)hexahidronaftil-l(S)7etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona.(2) 6R- / 2- / ~ 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) 2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl-1, 2,6,7,8,8a (R) hexahydronaphthyl-1 (S) 7ethyl7-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one.

Numa segunda subclasse, encontram-se aqueles compostos em que a_, b e c_ são todos ligações simples. Exemplificando esta subclasse, encontram-se os compostos:In a second subclass, there are those compounds in which a_, b and c_ are all single bonds. Exemplifying this subclass, are the compounds:

(1) 6(R)-/ 2-/^_8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S ) ,6(S)-dimetil-l,2,3,4,4a(S),5,6,7,8, 8a(S ) -decahidronaftil-l(S)7etil7-4(R )-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona;(1) 6 (R) - / 2- / ^_ 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (S) -dimethyl-1, 2,3,4,4a (S) , 5,6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S) 7ethyl7-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one;

(2) 6R-/ 2-/ 8(S )-(2 , 2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-6(R)-hidroximeti1-1,2,3,4,4a(S),5,6,7,8,8a(S)-decahidronaftil-l(S)7etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetrahidro-2H-piran-2-ona.(2) 6R- / 2- / 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl1-1,2,3,4,4a (S), 5 , 6,7,8,8a (S) -decahydronaphthyl-1 (S) 7ethyl7-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one.

O processo original do invento em consideração compreende a C-alquilação selectiva da posição \ da cadeia lateral de 8'-acilo da porção do polihidronaftilo de estrutura (III). A C-alquilação efectua-se na presença άθβ-hidroxi-valerolactona, dissimulada como um éter de alquilamida-bis(tert-butildimetilsililo). Obtêm-se boas produções, com uma única carga da base e do haleto de alquilo. Depois da C-alquilação, a alquilamida é transformada, sem impurezas, na valerolactona, sem afectar a cadeia lateral do acilo C-alqui-11-The original process of the invention under consideration comprises the selective C-alkylation of the position of the 8'-acyl side chain of the polyhydronaphthyl portion of structure (III). C-alkylation takes place in the presence of άθβ-hydroxy-valerolactone, concealed as an alkylamide-bis (tert-butyldimethylsilyl) ether. Good productions are obtained with a single charge of the base and the alkyl halide. After C-alkylation, the alkylamide is transformed, without impurities, into valerolactone, without affecting the C-alkyl-11- acyl side chain.

lado. O processo completo de protecção, de C-alquilação e da remoção dos grupos de protecção é levado a efeito num único rec ipiente.side. The complete process of protection, C-alkylation and removal of the protection groups is carried out in a single container.

A lactona de partida é transformada numa amida, por reacção com uma alquilamina, de preferência n-butilamina, sob uma atmosfera inerte, tal como o azoto. Os gru pos de hidroxilo são protegidos com o cloreto de ter-butildimetilsililo, ou com um reagente semelhante, e uma base tal como o imidazol.The starting lactone is converted to an amide by reaction with an alkylamine, preferably n-butylamine, under an inert atmosphere, such as nitrogen. The hydroxyl groups are protected with tert-butyldimethylsilyl chloride, or a similar reagent, and a base such as imidazole.

A amida de metal alcalino é formada combinando-se uma solução de hidrocarbonetos de um metal n-butil -alcalino, em que o metal alcalino é litio, sódio ou potássio de preferência lítio, com uma solução seca de R^R^NH, em que RgR^NH é a dietilamina, dimetilamina, diisopropilamina ou pir rolidina, de preferência pirrolidina , num solvente etéreo, tal como o tetrahidrofurano, o éter dietilico, 1,2-dimetoxietano, de preferência tetrahidrofurano, a uma temperatura cer ca de -20SC.The alkali metal amide is formed by combining a hydrocarbon solution of an n-butyl-alkali metal, where the alkali metal is lithium, sodium or potassium preferably lithium, with a dry solution of R ^ R ^ NH, in whereas RgR ^ NH is diethylamine, dimethylamine, diisopropylamine or pyrrolidine, preferably pyrrolidine, in an ethereal solvent, such as tetrahydrofuran, diethyl ether, 1,2-dimethoxyethane, preferably tetrahydrofuran, at a temperature of about -20 ° C .

A solução da alquil-amida hidroxil-protegida , formada préviamente, é arrefecida a cerca de -35°C, e a solução da amida de metal alcalino é adicionada a um ritmo tal que se mantenha a temperatura abaixo de -30°C. A solução é tratada a cerca de -35°C , durante cerca de 2 horas. Um haleto de alquilo seco, de preferência cloreto de metilo, brometo de metilo ou iodeto de metilo, e com a máxima preferência o iodeto de metilo, é adicionado à mistura, de uma só vez A mistura é arrefecida, novamente, a cerca de -30SC, durante cerca de 1 hora, depois da adição do haleto de alquilo, em se guida é aquecida até cerca de -103C durante um período superior a cerca de 20 minutos, e é tratada, durante cerca de 20 minutos, a cerca de -102C. A mistura da reacção é temperada com um excesso de água , e é extraída com um solvente de hidrocarbonetos , tal como o ciclohexano, ou outro semelhante.The hydroxyl-protected alkyl amide solution, formed previously, is cooled to about -35 ° C, and the alkali metal amide solution is added at a rate such that the temperature is kept below -30 ° C. The solution is treated at about -35 ° C for about 2 hours. A dry alkyl halide, preferably methyl chloride, methyl bromide or methyl iodide, and most preferably methyl iodide, is added to the mixture, in one go. The mixture is cooled, again, to about - 30 ° C, for about 1 hour, after the addition of the alkyl halide, then it is heated to about -10 ° C for more than about 20 minutes, and is treated for about 20 minutes at about - 102C. The reaction mixture is quenched with an excess of water, and is extracted with a hydrocarbon solvent, such as cyclohexane, or the like.

Os grupos de protecção de tert-butildimetilsililo são retirados, por tratamento com um ácido, tal como o ácido fluorídrico aquoso. Adiciona-se o hidróxido de sódio aquoso, para se levar o pH da solução precisamente a 6,5, ao mesmo tempo que se não permite que a temperatura se eleve acima de 10°C.The tert-butyldimethylsilyl protecting groups are removed by treatment with an acid, such as aqueous hydrofluoric acid. Aqueous sodium hydroxide is added to bring the pH of the solution to precisely 6.5, while allowing the temperature to rise above 10 ° C.

A soLução precedente é impregnada com 2,0 N NaOH, e é levada ao refluxo durante 1 a 6 horas, de preferência 3 horas. A mistura é arrefecida a 25°C, e é diluída com água, e o solvente é destilado sob o vácuo. A mistura é arrefecida até cerca de 102C , e é cuidadosamente acidificada, com 3,0 N HCI, a pH 7,0. Adiciona-se o acetato de etilo, e os estratos são separados. O estrato de acetato de etilo é lavado com água. Adiciona-se o metanol, e a mistura é aquecida até cerca de 209C, à medida que se adiciona NH^ aquoso, para se cristalizar o sal de NH^ da lactona , durante um período superior a cerca de 15 minutos. Uma vez que a cristalização esteja em curso, a mistura é aquecida a 352C , durante 5 a 60 minutos, de preferência 452C , durante 15 minutos, e, em seguida, é arrefecida a +102 até -202C , durante 0,5 horas, de preferência -102C , durante 2,5 horas. O sal de amónio é lavado com acetato de etilo/metanol , e é seco no vácuo , com um fluxo de azoto.The previous solution is impregnated with 2.0 N NaOH, and is refluxed for 1 to 6 hours, preferably 3 hours. The mixture is cooled to 25 ° C, and is diluted with water, and the solvent is distilled off under vacuum. The mixture is cooled to about 102 ° C, and is carefully acidified, with 3.0 N HCI, to pH 7.0. Ethyl acetate is added, and the strata are separated. The ethyl acetate layer is washed with water. Methanol is added, and the mixture is heated to about 20Â ° C, as aqueous NH4 is added, to crystallize the NH4 salt of the lactone for a period of more than about 15 minutes. Once crystallization is in progress, the mixture is heated to 352C for 5 to 60 minutes, preferably 452C, for 15 minutes, and then is cooled to +102 to -202C for 0.5 hours, preferably -10 ° C, for 2.5 hours. The ammonium salt is washed with ethyl acetate / methanol, and is dried in vacuo, with a stream of nitrogen.

O sal de amónio bruto é suspenso num solvente de hidrocarbonetos, tal como o tolueno, e é aquecido a 90 a 1102C, durante 2 a 12 horas, de preferência 1002C , durante 3,5 horas, sob um fluxo de azoto. A mistura é arrefeci-c da a 25QC e é filtrada, e o filtrado é concentrado no vácuo, mantendo-se a temperatura interna inferior a 402C. Um solvente de hidrocarbonetos, tal como o ciclohexano, é adicionado, e a mistura é aquecida ao refluxo, durante 0,1 a 1 hora, de preferência 0,25 hora, e, em seguida, é arrefecida, durante 1 a 12 horas, a 25 a 10°C, de preferência 2 horas, a 10 a 152C. O produto, a lactona, é filtrado e é lavado com um solvente de hidrocarbonetos frio, tal como o ciclohexano, e, em seguida,The crude ammonium salt is suspended in a hydrocarbon solvent, such as toluene, and is heated at 90 to 110 ° C for 2 to 12 hours, preferably 100 ° C, for 3.5 hours, under a stream of nitrogen. The mixture is cooled to 25 ° C and filtered, and the filtrate is concentrated in vacuo, with the internal temperature remaining below 402 ° C. A hydrocarbon solvent, such as cyclohexane, is added, and the mixture is heated to reflux for 0.1 to 1 hour, preferably 0.25 hour, and then is cooled, for 1 to 12 hours, at 25 to 10 ° C, preferably 2 hours, at 10 to 152 ° C. The product, the lactone, is filtered and washed with a cold hydrocarbon solvent, such as cyclohexane, and then

-13é seco no vácuo , para dar origem a um produto de pureza elevada .-13 It is vacuum dried to give a product of high purity.

produto obtido no precedente é cristalizado, novamente, em metanol aquoso, para dar origem a um produto de pureza aceitável farmacêuticamente, como se determina pela Cromatografia Líquida de Precisão Elevada (HPLC).The product obtained in the preceding is crystallized again in aqueous methanol, to give rise to a product of pharmaceutically acceptable purity, as determined by High Precision Liquid Chromatography (HPLC).

O material de partida , a Lovastatina, em que R^ = etilo, R2 = CHg , R3 =CHg ^e Ξ ^e 2. ^s^° ligações duplas é adquirível fácilmente, ou pode ser preparado de acordo com os processos de fermentação, divulgados na Patente NS 4.231.938, dos Estados Unidos da América. Os derivados da hi drogenação da Lovastatina são preparados de acordo com os pro cessos delineados na Patente NQ 4.444.784, dos Estados Unidos da América. O material de partida, a compactina , em que Rj_ é etilo, θ H, R3 é CHg , e a. e £ são ligações duplas, é preparado de acordo com o processo de fermentação, delineado na Patente NQ 4.231.938, dos Estados Unidos da América. Os materiais de partida, em gue R£ é CH2OH, são preparados seguindo-se o processo delineado no Pedido de Patente pendente S.N. NQ 048.136, dos Estados Unidos da América, solicitado em 15 de Maio de 1987. Os compostos, em que R2 ou Rg é OH, são pre parados seguindo-se os processos das Patentes NQ 4.537.859 e NQ 4.517.373, ambas dos Estados Unidos da América.The starting material, Lovastatin, in which R ^ = ethyl, R2 = CHg, R3 = CHg ^and Ξ ^and 2. ^s ^ ° double bonds is easily obtainable, or can be prepared according to the fermentation processes, disclosed in the Patent NS 4,231,938, of the United States of America. The hydrogenation derivatives of Lovastatin are prepared according to the processes outlined in United States Patent No. 4,444,784. The starting material, compactin, where Rj_ is ethyl, θ H, R3 is CHg, and a. and £ are double bonds, it is prepared according to the fermentation process, outlined in United States Patent No. 4,231,938. The starting materials, in which R £ is CH2OH, are prepared following the process outlined in the pending Patent Application SN NQ 048.136, of the United States of America, applied for on May 15, 1987. The compounds, in which R2 or Rg is OH, are prepared following the processes of Patents No. 4,537,859 and No. 4,517,373, both of the United States of America.

Os Exemplos, que se seguem, tornam claro o invento em consideração, e, como tais, não devem ser considerados como limitadores do invento estabelecido nas Reivindicações apensas a esta Memória Descritiva.The Examples which follow make the invention under consideration clear and, as such, should not be considered as limiting the invention set out in the Claims appended to this specification.

EXEMPLO 1EXAMPLE 1

Preparação de 6(R)-/ 2-/ 8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi ) -2(S ) ,6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a(R )-hexahidro-1(S27etil7-4(R )-hidroxi-3,4,5 ,6-tetrahidro-2H-piran- 2 - on a (la) 3,5-bis(tert-butildimetilsilil)-Lovastatina-butilamida (Um composto de fórmula (IV), em que R^ é etilo, R^ é metilo, Rg é metilo, R^ é n-butilo, Rg é H, e a e £ são ligações duplas ) .Preparation of 6 (R) - / 2- / 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (R) -dimethyl-1, 2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-1 (S27ethyl7-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2 - on a (la) 3,5-bis (tert-butyldimethylsilyl) -Lovastatin-butylamide ( A compound of formula (IV), in which R4 is ethyl, R4 is methyl, Rg is methyl, R4 is n-butyl, Rg is H, and E and P are double bonds).

(Todas as manipulações são levadas a efeito sob uma atmosfera de azoto).(All manipulations are carried out under a nitrogen atmosphere).

A Lovastatina (53,0 gramas, 0,128 mole) foi dissolvida em n-butilamina (210 ml, 2,12 moles), a 252C , e foi aquecida a um refluxo suave a 80°C. Depois de 1 hora, a solução foi arrefecida a 25°C , a pressão foi reduzida a 120 mm/Hg e a butilamina foi destilada a uma temperatura do banho de60°C. A solução concentrada foi arrefecida a 25°C, e a dimetilformamida (263 ml, seca a peneira, K.F. - 43) foi impregnada (volume do recipiente = 373 ml). A pressão foi reduzida, novamente, a 120 mm/hg e a mistura foi aquecida a 110QC (temperatura do banho) , durante 45 minutos , ao mesmo tempo que se juntavam 17 ml do destilado. A mistura foi, em seguida, arrefecida a 25°C , e adicionaram-se o imidazol (19,59 gramas, 0,288 mole) e, em seguida, o cloreto de tert-butildimetilsililo (44,4 gramas, 0,288 mole). A mistura foi, em seguida, aque cida a 60°C , durante 8 a 14 horas, até que se completasse a sililação. A mistura foi arrefecida a 12°C, e adieionou-se-lhe o metanol anidro (5,8 ml, 0,143 mole), e a mistura foi tratada a 10 a 15°C , durante 0,5 hora. A mistura foi, em seguida, partilhada entre o ciclohexano (1,5 litros) e água destilada (750 ml), e foi agitada vigorosamente. Os estratos foram separados e o estrato superior (ciclohexano) foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (750 ml) e água destilada (750 ml).Lovastatin (53.0 grams, 0.128 mole) was dissolved in n-butylamine (210 ml, 2.12 moles) at 25 ° C, and was heated to a gentle reflux at 80 ° C. After 1 hour, the solution was cooled to 25 ° C, the pressure was reduced to 120 mm / Hg and the butylamine was distilled at a bath temperature of 60 ° C. The concentrated solution was cooled to 25 ° C, and the dimethylformamide (263 ml, sieved, K.F. - 43) was impregnated (container volume = 373 ml). The pressure was again reduced to 120 mm / hg and the mixture was heated to 110 ° C (bath temperature) for 45 minutes, while adding 17 ml of the distillate. The mixture was then cooled to 25 ° C, and imidazole (19.59 grams, 0.288 mole) and then tert-butyldimethylsilyl chloride (44.4 grams, 0.288 mole) were added. The mixture was then heated at 60 ° C for 8 to 14 hours, until the silylation was complete. The mixture was cooled to 12 ° C, and anhydrous methanol (5.8 ml, 0.143 mole) was added thereto, and the mixture was treated at 10 to 15 ° C for 0.5 hour. The mixture was then partitioned between cyclohexane (1.5 liters) and distilled water (750 ml), and was stirred vigorously. The strata were separated and the upper layer (cyclohexane) was washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (750 ml) and distilled water (750 ml).

estrato de ciclohexano foi destilado à pressão ambiente. Depois de se terem reunidos 1.320 ml do destilado (volume do recipiente = 580 ml), a solução foi diluída com THF seco na peneira (600 ml), e, em seguida, reuniram-se 110 ml do destilado, ao mesmo tempo que se destilava a mistura, à pressão ambiente. A solução foi, em seguida, arrefecida a 25°C , para emprego na fase seguinte.cyclohexane layer was distilled at ambient pressure. After 1,320 ml of the distillate was collected (container volume = 580 ml), the solution was diluted with dry THF in the sieve (600 ml), and then 110 ml of the distillate was added at the same time. distilled the mixture at room pressure. The solution was then cooled to 25 ° C for use in the next stage.

(lb) 3,5-bis(tert-butildimetils ilil)-Sinvinolina-butilamida (Um composto de fórmula (V), em que é etilo, R^ é metilo, R^ é metilo, R^ é n-butilo, Rg é H, e a_ e c são ligações duplas ) .(lb) 3,5-bis (tert-butyldimethylsilyl) -Sinvinoline-butylamide (A compound of formula (V), in which it is ethyl, R ^ is methyl, R ^ is methyl, R ^ is n-butyl, Rg is H, and a_ and c are double bonds).

Uma solução de pirrolidina seca na peneira (25,13 ml) e de THF seco na peneira (192 ml) foi arrefecida até -18°C. Uma solução de n-butillítio em hexano (1,65 M, 182,5 ml, 0,301 mole) foi adicionada a um ritmo tal que se mantinha a temperatura abaixo de -10°C (aproximadamente 15 minutos). Depois de se ter completado a adição, a mistura foi tratada a -20°c, durante 15 minutos.A solution of dry pyrrolidine in the sieve (25.13 ml) and dry THF in the sieve (192 ml) was cooled to -18 ° C. A solution of n-butyllithium in hexane (1.65 M, 182.5 ml, 0.301 mole) was added at a rate such that the temperature was kept below -10 ° C (approximately 15 minutes). After the addition was complete, the mixture was treated at -20 ° C for 15 minutes.

A solução de 3 ,5-bis(tert-butildimeti1sililo)Lovastatina-butilamida em THF/ciclohexano foi arrefecida até -352C. A solução de pirrolidina de litio, a -20°C , foi, em seguida, adicionada á mistura agitada rapidamente, a um ritmo tal que a temperatura se mantivesse abaixo de -30°C , em todos os momentos da adição. A solução foi, em seguida, tratada a -35PC, durante 2 horas. Adicionou-se à mistura o iodeto de metilo, seco na peneira, (12,2 ml, 0,196 mole), de uma só vez.' A mistura foi, em seguida, arrefecida novamente até -30°C, foi tratada, durante 1 hora, depois da adição do iodeto de metilo, e, em seguida, ela foi aquecida até -10°C, durante um período superior a 23 minutos, e foi tratada, durante 20 minutos, a -10QC.The solution of 3,5-bis (tert-butyldimethylsilyl) Lovastatin-butylamide in THF / cyclohexane was cooled to -35 ° C. The lithium pyrrolidine solution, at -20 ° C, was then added to the stirred mixture rapidly, at a rate such that the temperature remained below -30 ° C, at all times of the addition. The solution was then treated at -35 ° C for 2 hours. Sieve-dried methyl iodide (12.2 ml, 0.196 mole) was added to the mixture in one go. ' The mixture was then cooled again to -30 ° C, treated for 1 hour after the addition of methyl iodide, and then it was heated to -10 ° C for more than 23 hours. minutes, and was treated for 20 minutes at -10 ° C.

A mistura foi temperada com água (550 ml), e foi agitada, rápidamente, durante 10 minutos. As parcelasThe mixture was quenched with water (550 ml), and was stirred rapidly for 10 minutes. The parcels

foram separadas, e a parcela inferior (aquosa) foi extraída, novamente, com o ciclohexano (465 ml). A parcela orgânica reunida foi lavada com IN HCl (500 ml) e bissulfito de sódio aquoso a 10% (NaHSO^, 500 ml). A parcela orgânica reunida foi concentrada a 120 mm/Hg, a um volume de 300 ml. Esta solução concentrada foi empregnada , directamente, na fase seguinte .were separated, and the lower (aqueous) portion was extracted again with cyclohexane (465 ml). The combined organic portion was washed with IN HCl (500 ml) and 10% aqueous sodium bisulfite (NaHSO4, 500 ml). The combined organic portion was concentrated at 120 mm / Hg, to a volume of 300 ml. This concentrated solution was used, directly, in the next phase.

(lc) Sinvinolin-butilamida(lc) Sinvinolin-butylamide

A solução concentrada, da fase precedente, foi diluída com o acetonitrilo (600 ml) e a mistura foi novamente concentrada a 120 mm/Hg, a um volume de 300 ml. A mistura foi arrefecida a 25°C e foi impregnada com o acetonitrilo (300 ml). A solução resultante foi arrefecida até + 72C. O ácido fluorídrico (79 ml, solução aquosa a 50%) foi impregnado. A mistura foi, em seguida, aquecida até 252C , durante um período superior a 1 hora. A mistura foi tratada a 25°C , durante 1,5 horas, e, em seguida, foi arrefecida até +5°C. Adicionou-se, cuidadosamente, o hidróxido de sódio aquoso (NaOH, 3N ) , à mistura agitada rapidamente, para levar o pH da solução rigorosamente a 6,5. Em momento algum, durante a adição cáustica, se permitiu que a temperatura se elevasse acima de +10QC. Os estratos foram separados, e a parcela inferior (aquosa) foi extraída novamente com 788 ml de uma solução de (THF/ciclohexano) (563 ml THF/225 ml ciclohexano).The concentrated solution, from the previous phase, was diluted with acetonitrile (600 ml) and the mixture was again concentrated to 120 mm / Hg, to a volume of 300 ml. The mixture was cooled to 25 ° C and was impregnated with acetonitrile (300 ml). The resulting solution was cooled to + 72 ° C. Hydrofluoric acid (79 ml, 50% aqueous solution) was impregnated. The mixture was then heated to 25 ° C for more than 1 hour. The mixture was treated at 25 ° C for 1.5 hours, and then it was cooled to + 5 ° C. Aqueous sodium hydroxide (NaOH, 3N) was carefully added to the rapidly stirred mixture to bring the pH of the solution to rigorously 6.5. At no time, during the caustic addition, the temperature was allowed to rise above + 10 ° C. The strata were separated, and the lower (aqueous) portion was extracted again with 788 ml of a solution of (THF / cyclohexane) (563 ml THF / 225 ml cyclohexane).

O extracto de THF/ciclohexano foi reunido com o estrato de acetonitrilo inicial , e os extractos reunidos foram concentrados a 120 mm/Hg, a um volume de 290 ml. O etanol (anidro, 1.000 ml) foi impregnado, e o volume foi reduzido a 788 ml, por destilação, a 120 mm/Hg. Esta solução foi empregnada, directamente, na fase seguinte.The THF / cyclohexane extract was combined with the initial acetonitrile layer, and the combined extracts were concentrated at 120 mm / Hg, to a volume of 290 ml. Ethanol (anhydrous, 1,000 ml) was impregnated, and the volume was reduced to 788 ml, by distillation, at 120 mm / Hg. This solution was used, directly, in the next phase.

(ld) Sal de amónio de Sinvinolina.(ld) Sinvinoline ammonium salt.

para pH = 2,5. 5 a 10 minutos ferior (aquosafor pH = 2.5. 5 to 10 minutes lower (aqueous

A uma solução de etanol de Sinvinolina-butilamida da fase precedente, a 252C, foi impregnado 2N hidróxido de sódio (NaOH, 164 ml), e a solução resultante foi levada a um refluxo suave (812C). Depois de 3 horas, a mistura foi arrefecida até 25QC e foi diluida com 789 ml de água destilada. A pressão foi reduzida a 120 mm/Hg, e o etanol foi destilado. O volume do recipiente foi reduzido a 788 ml, á medida que se reuniram 840 ml do produto destilado. A mistura foi arrefecida até +11°C e foi acidificada, cuidadosamen te, com 3,0N HC1, para pH = 7,0. Adicionou-se o acetato de etilo (925 ml), e a parcela aquosa foi mais tarde acidificada A mistura foi agitada, rápidamente, durante e os estratos foram separados. A parcela infoi extraída, novamente, com o acetato de eti lo (463 ml), e foi reunida ao primeiro estrato de acetato de etilo. Os estratos de acetato de etilo reunidos foram lavados com água (360 ml). Adicionou-se o metanol (anidro, 533 ml), e a mistura foi aquecida até 202C, à medida que se adicionava NH^OH aquoso a 28% (18,0 ml), durante um período supe rior a 15 minutos. Assim que a cristalização passou a estar em curso, a mistura foi aquecida até 45°C, foi tratada durante 15 minutos, e, em seguida, foi arrefecida até -102C , duran te um período superior a 2,5 horas. Depois de um tratamento de 1 hora, o produto foi filtrado e foi lavado com o acetato de etilo/metanol, na proporção de 3:1 (338 ml EtOAc/112 ml MeOH, -10°C ) . O produto foi seco no vácuo, com um fluxo de azoto, a 30 a 35SC , para dar origem ao composto em epígrafe da fase (ld ) .To a solution of Sinvinoline-butylamide ethanol from the previous phase, at 252C, 2N sodium hydroxide (NaOH, 164 ml) was impregnated, and the resulting solution was brought to a gentle reflux (812C). After 3 hours, the mixture was cooled to 25 ° C and diluted with 789 ml of distilled water. The pressure was reduced to 120 mm / Hg, and the ethanol was distilled. The volume of the container was reduced to 788 ml, as 840 ml of the distilled product was combined. The mixture was cooled to + 11 ° C and was carefully acidified with 3.0N HCl to pH = 7.0. Ethyl acetate (925 ml) was added, and the aqueous portion was later acidified. The mixture was stirred rapidly during and the strata were separated. The info portion was extracted again with ethyl acetate (463 ml), and was added to the first ethyl acetate layer. The combined ethyl acetate strata were washed with water (360 ml). Methanol (anhydrous, 533 ml) was added, and the mixture was heated to 202 ° C as 28% aqueous NH4 OH (18.0 ml) was added over a period of more than 15 minutes. Once crystallization started to take place, the mixture was heated to 45 ° C, treated for 15 minutes, and then cooled to -10 ° C for more than 2.5 hours. After a 1 hour treatment, the product was filtered and washed with 3: 1 ethyl acetate / methanol (338 ml EtOAc / 112 ml MeOH, -10 ° C). The product was dried in vacuo, with a nitrogen flow, at 30 to 35 ° C, to give the title compound of the phase (ld).

(le) 6(R)-/ 2-/ 8(S )-(2 , 2-dimetilbutiriloxi)-2(S),6(R)dimetil -l,2,6,7,8,8a(R) -hexahidro-1(S27etil7-4(R) - hidrox i-3,4,5 -tetrahidro-2H-piran-2-ona(le) 6 (R) - / 2- / 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (R) dimethyl-1, 2,6,7,8,8a (R) -hexahydro-1 (S27ethyl7-4 (R) - i-3,4,5-tetrahydro-2H-pyran-2-one

Lactonização (25 ,0 e foi ranteLactonization (25, 0 and was

O sal de amónio bruto, da fase (ld) gramas, 52,35 mmoles) foi suspenso em tolueno (500 aquecido a 1002C , sob um fluxo constante de azoto ,The crude ammonium salt, from phase (ld) grams, 52.35 mmoles) was suspended in toluene (500 heated to 100 ° C, under a constant flow of nitrogen,

3,5 horas.3.5 hours.

ml ) duA solução foi arrefecida até 25°C, e adi cionou-se Darco KB (carvão vegetal activado) (1,25 gramas). A mistura foi agitada a 252C, durante 0,5 hora, e foi filtrada através de SuperCel (terra diatomácea), e o filtrado foi concentrado no vácuo a um volume de 50 ml, mantendo-se uma tempe ratura interna inferior a 402C. Adicionou-se o ciclohexano (300 ml), e a mistura foi aquecida ao refluxo, durante 15 minutos, em seguida foi arrefecida, durante 2 horas, até 10 a 152C , e foi tratada durante 1 hora. 0 produto foi filtrado, foi lavado com ciclohexano frio (115 ml), e, em seguida, foi seco no vácuo, a 30 a 352C , dando origem ao composto desejado, como um sólido cristalino.ml) duThe solution was cooled to 25 ° C, and Darco KB (activated charcoal) (1.25 grams) was added. The mixture was stirred at 25 ° C for 0.5 hour, and was filtered through SuperCel (diatomaceous earth), and the filtrate was concentrated in vacuo to a volume of 50 ml, maintaining an internal temperature of less than 402 ° C. Cyclohexane (300 ml) was added, and the mixture was heated to reflux for 15 minutes, then cooled, for 2 hours, to 10 to 152 ° C, and treated for 1 hour. The product was filtered, washed with cold cyclohexane (115 ml), and then dried in vacuo at 30 to 35 ° C, giving the desired compound as a crystalline solid.

, Recristalização, Recrystallization

O produto lactonizado (20,0 gramas) foi dissolvido em metanol (240 ml), a 25°C , sob azoto, e, em seguida, foi filtrado através de uma camada de Ecosorb-C (uma mistura homogénea de carbono activado, sobre um apoio fibroso) (15 gramas), durante mais de 15 minutos. O Ecosorb-C foi enxaguado com mais metanol (40 ml). O filtrado reunido foi aquecido até 35SC, e adicionou-se-lhe a água (80 ml), durante mais de 15 mrutos. A mistura foi arrefecida, gradualmente, a um ritmo de 52C/15 minutos, até que a cristalização se iniciasse.The lactonized product (20.0 grams) was dissolved in methanol (240 ml), at 25 ° C, under nitrogen, and then it was filtered through a layer of Ecosorb-C (a homogeneous mixture of activated carbon, over fibrous support) (15 grams) for more than 15 minutes. Ecosorb-C was rinsed with more methanol (40 ml). The combined filtrate was heated to 35 ° C, and water (80 ml) was added over 15 minutes. The mixture was cooled, gradually, at a rate of 52C / 15 minutes, until crystallization started.

A mistura foi tratada , durante 30 minutos , e, em seguida, foi novamente aquecida até 409C, e a água restante (190 ml) foi adicionada, lentanente, durante mais de 1 hora. A mistura foi arrefecida até 15°C, durante mais deThe mixture was treated for 30 minutes, and then it was again heated to 40 ° C, and the remaining water (190 ml) was added slowly over 1 hour. The mixture was cooled to 15 ° C for more than

1,5 horas, foi tratada durante 1 hora, e foi filtrada, e o produto foi lavado com metanol:água (1:1 volume:volume, 90 ml) 0 produto foi seco no vácuo, a 30 a 359C , com um fluxo de azoto, dando origem ao composto em epígrafe, em pureza aceitável farmaceuticamente, como varetas brancas alongadas. O composto em epígrafe foi identificado pela Cromatografia Líquida de Precisão Elevada.1.5 hours, it was treated for 1 hour, and it was filtered, and the product was washed with methanol: water (1: 1 volume: volume, 90 ml). The product was vacuum dried at 30 to 35 ° C with a flow of nitrogen, giving rise to the title compound, in pharmaceutically acceptable purity, as elongated white rods. The title compound was identified by High Precision Liquid Chromatography.

EXEMPLOS 2 a 4EXAMPLES 2 TO 4

Seguindo-se o processo, essêncialmente como o descrito no Exemplo 1, mas substituindo a Lovastatina empregada nele como o material de partida, por cerca de quantidades equimolares dos compostos de estrutura (III) como a seguir se descreve, preparam-se os produtos de 2 ,2-dimetilbutirato, como a seguir se relaciona.Following the process, essentially as described in Example 1, but replacing the Lovastatin used in it as the starting material, with about equimolar amounts of the compounds of structure (III) as described below, the products of 2, 2-dimethylbutyrate, as listed below.

^R1 ^R 1 r₂ r ₂ ^R3 ^R 3 abc ABC Exemplo Example 2 2 ch₃ch₂ ch ₃ ch ₂ CH₃ CH ₃ ch₃ ch ₃ CH₃ CH ₃ Exemplo Example 3 3 ch₃ch₂ ch ₃ ch ₂ ch₂ohch ₂ oh CH₃ CH ₃ db -- db CH₃ db - db CH ₃ Exemplo Example 4 4 CH₃CH₂ CH ₃ CH ₂ CH₂OHCH ₂ OH ch₃ ch ₃ ------ch₃ ------ ch ₃

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a preparação de um composto da fórmula estrutural (V):CLAIMS there. - Process for the preparation of a compound of structural formula (V):

em que:on what:

é alquilo ;is alkyl;

Rl, é seleccionado do grupo constituído por H, CH^ , OSiíMe^t-C^Hg ou CF^OSi (Me )₂t-C₄Hg; R^ é H ou alquilo C^_^; R^ θ alquilo R5 é alquilo C^_^; θ Rg é seleccionado do grupo constituído por H ou OSi(Me)₂t-C^Hg ou CF^OSi ( Me ) ^-C^Hg ; com a ressalva de que, pelo menos, um de Ri ou Ri é H; Me é meti1°; ei, b e £ cada um representa ligações simples, ou um de a_, b e c representa uma ligação dupla, ou ambos a. e c representam ligações duplas; caracterizado por compreender:R1, is selected from the group consisting of H, CH ^, OSiíMe ^ tC ^ Hg or CF ^ OSi (Me) ₂ tC ₄ Hg; R4 is H or C4 -4 alkyl; R5 θ alkyl R5 is C4 alkyl; θ Rg is selected from the group consisting of H or OSi (Me) ₂ tC ^ Hg or CF ^ OSi (Me) ^ -C ^ Hg; with the proviso that at least one of Ri or Ri is H; Me is meti1 °; hey, b and b each represent single bonds, or one of a_, b and b represents a double bond, or both a. and c represent double bonds; characterized by understanding:

(A) o tratamento, sob uma atmosfera inerte, de um composto da fórmula estrutural (III):(A) the treatment, under an inert atmosphere, of a compound of structural formula (III):

(III) ^ι\ em que :(III) ^ι \ where:

Rg é seleccionado a partir do grupo constituido por H, CHg, -OH, ou -CH₂OH; Rg é seleccionado a partir do grupo constituido por H ou CHgOH; com a ressalva de que, pelo menos, um de R₂ ou de Rg é H; com uma alquil-amina , R^NH₂ , seguido pela protecção de hidroxilo com um cloreto de terc-butildimetilsililo e imidazole; em seguida (Β) o tratamento com um aneto de metal alcalino de fórmula M⁺N RgR^; em que M⁺ é um catião derivado de sódio, de potássio ou de litio, e Rg e R.? são, independenternente, alquilo '1-3 ou Rg e R.? tomados em conjunto com o azoto, ao qual eles estão ligados , formam um anel heterocíclico de 5 ou 6 elementos; seguido pelo contacto com RgX, em que X é cloro, bromo ou iodo.Rg is selected from the group consisting of H, CHg, -OH, or -CH ₂ OH; Rg is selected from the group consisting of H or CHgOH; with the proviso that at least one of R ₂ or Rg is H; with an alkyl amine, R3 NH ₂ , followed by hydroxyl protection with a tert-butyldimethylsilyl chloride and imidazole; then (Β) treatment with an alkali metal dill of formula M ⁺ N RgR ^; where M ⁺ is a cation derived from sodium, potassium or lithium, and Rg and R.? are, independently, alkyl '1-3 or Rg and R.? taken together with the nitrogen to which they are attached, they form a 5- or 6-element heterocyclic ring; followed by contact with RgX, where X is chlorine, bromine or iodine.

2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1 , caracterizado por o passo (B) ser conduzido num solvente etéreo, Rg ser metilo e o contacto com RgX ser a uma temperatura de -30 a -10°C.2ê. Process according to claim 1, characterized in that step (B) is carried out in an ethereal solvent, Rg is methyl and contact with RgX is at a temperature of -30 to -10 ° C.

3â. - Processo de acordo com a reivindicação 2 , caracterizado por o solvente etéreo ser tetra-hidrofurano , a alquil-amina ser butilamina, o ameto de metal alcalino ser pirrolideto de lítio; R^ ser etilo, Rg ser metilo; e Rg ser H, CHg ou CHgOSi(Me)gt-C^Hg; Rg ser H, ou3rd. Process according to claim 2, characterized in that the ether solvent is tetrahydrofuran, the alkyl amine is butylamine, the alkali metal amide is lithium pyrrolidide; R6 is ethyl, R6 is methyl; and Rg is H, CHg or CHgOSi (Me) gt-C ^ Hg; Rg is H, or

SHgOSi(Me)gt-C^Hg; com a ressalva de pelo menos um de Rg ou óe Rg ser H.SHgOSi (Me) gt-C3 Hg; with the proviso that at least one of Rg or O and Rg is H.

4§. - Processo de acordo com a reivindicação 3 , caracterizado por a^ e £ representarem ambos ligações duplas.4§. Process according to claim 3, characterized in that α and β both represent double bonds.

5â.5th.

Processo de acordo com a reivindi-22- cação 4, caracterizado por o composto da fórmula (V) preparado e seleccionado a partir do grupo em que:Process according to claim 4, characterized in that the compound of formula (V) prepared and selected from the group in which:

a. R₂ é CHg e Rg é H; ouThe. R ₂ is CHg and Rg is H; or

b. R₂ é CH₂OSi(Me)₂t-C₄Hg e Rg é H; ouB. R ₂ is CH ₂ OSi (Me) ₂ tC ₄ Hg and Rg is H; or

c. Ri é H e Ri é CH-OSi(Me)-t-C.H-.ç. Ri is H and Ri is CH-OSi (Me) -t-C.H-.

2 8 2 2 4 92 8 2 2 4 9

6â. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por compreender ainda , o tratamento de um composto de estrutura (V), com:6th. Process according to claim 3, characterized in that it further comprises the treatment of a compound of structure (V), with:

(C ) um ácido, num solvente polar, para se removerem os grupos de protecção sililo; em seguida (D) o tratamento com uma base diluída, para hidrolizaralquil -amida ; em seguida (Ε) o aquecimento do sal carboxilato da lactona , num solvente hidrocarboneto; para se formar um composto de estnfura (VI):(C) an acid, in a polar solvent, to remove the silyl protecting groups; then (D) treatment with a diluted base, to hydrolyzealkylamide; then (Ε) heating the lactone carboxylate salt in a hydrocarbon solvent; to form a starch (VI) compound:

7θ. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por no passo (C), o ácido ser ácido fluoridrico e o solvente polar ser acetonitrilo; e por, no passo (D), a base diluída ser NaOH 2,0N, e por, no passo (E), o sal carbodlato ser aquecido a 100°C , em tolueno.7θ. Process according to claim 6, characterized in that in step (C), the acid is hydrofluoric acid and the polar solvent is acetonitrile; and that, in step (D), the diluted base is 2.0N NaOH, and that, in step (E), the carbodlate salt is heated to 100 ° C in toluene.

8â. - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender ainda, depois do tratamento com NaOH, o contacto com amoníaco aquoso, de modo a formar-se o sal de amónio da lactona.8th. Process according to claim 7, characterized in that it further comprises, after treatment with NaOH, contact with aqueous ammonia, so as to form the ammonium salt of the lactone.

9ã. - Processo de acordo com a reivindicação 8 , caracterizado por a_ e c_ representarem ambos ligações duplas.9th. Process according to claim 8, characterized in that a_ and c_ both represent double bonds.

lOâ. - Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por o composto preparado ser seleccionado a partir do grupo constituído por:10. Process according to claim 9, characterized in that the prepared compound is selected from the group consisting of:

(a) 6(R)-/ 2-/ 8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S),6(R)-dimetil-l,2,6,7,8,8a(R)hexahidronaftil-1(S)etil7-4(R )-hidroxi-3 ,4 ,5 ,6--tetra-hidro-2H-piran-2-ona;(a) 6 (R) - / 2- / 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S), 6 (R) -dimethyl-1, 2,6,7,8,8a (R ) hexahydronaphthyl-1 (S) ethyl7-4 (R) -hydroxy-3, 4, 5, 6 - tetrahydro-2H-pyran-2-one;

(b) 6(R)-/ 2-/ 8(S)-(2,2-dimetilbutiriloxi)-2(S)-metil-6(R)-hidroximetil-1,2,6,7,8,8a(R)-hexahidronaftil-1(S27etil7-4(R)-hidroxi-3,4,5,6-tetra-hidro-2H-piran-2-ona.(b) 6 (R) - / 2- / 8 (S) - (2,2-dimethylbutyryloxy) -2 (S) -methyl-6 (R) -hydroxymethyl-1,2,6,7,8,8a (R) -hexahidronaftil-1 (S27ethyl7-4 (R) -hydroxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-one.

Lisboa , 4 de Julho de 1988Lisbon, July 4, 1988