PT87770B - Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona - Google Patents
Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona Download PDFInfo
- Publication number
- PT87770B PT87770B PT87770A PT8777088A PT87770B PT 87770 B PT87770 B PT 87770B PT 87770 A PT87770 A PT 87770A PT 8777088 A PT8777088 A PT 8777088A PT 87770 B PT87770 B PT 87770B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- compound
- bromoethyl
- equivalents
- chloride
- iii
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/32—Oxygen atoms
- C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/07—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms
- C07C205/08—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C205/09—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms having nitro groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/60—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in six-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/78—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C45/85—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to a chemical modification
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Heat Sensitive Colour Forming Recording (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
Description
presente invento refere-se a um processo melhorado para a preparação de derivados substituídos da indolinona. A Pa. tente Europeia n9. 0113694-B descreve estes compostos como sert do úteis em terapia cardiovascular.
3á anteriormente se descreveram processos para a prepara, ção de derivados da indolinona substituídos, em particular, eri volvendo a ciclização redutiva de compostos de nitroestireno na presença de cloreto de acetilo e de cloreto de ferro (III), ver por exemplo, Guillanmel, 3. et al. (1980) Tetrahedron 36 p.2459 -2465 e Guillanmel, 3. et al. (1980) Heterocycles 17 p.1531-1536. A falha destes ensinamentos é o baixo rendimento no produto ciclizado e a geração de uma mistura de outros produtos não ciclizados. Em apenas um exemplo destas referências se observa a formação de um único produto ciclizado, com um rendimento de apenas 49/.
Verificou-se agora que podem preparar-se certas indolino. nas substituídas sob condições de ciclização redutiva, com reri dimentos significativamente superiores (até 98/, essencialmente, apenas do produto ciclizado) ao que seriam de esperar dos ensinamentos anteriores.
presente invento refere-se pois a um processo para a preparação de um composto com a estrutura (i)
onde cada grupo R é hidrogénio, alquilo C , alilo C, ., fenil(alquilo C^_^), 4-hidroxifenil(alquilo ) e n é 1, 2 ou
3, ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, que compreeri de a ciclização redutiva de um composto com a estrutura (ll),
770
11944
(II) onde X é um grupo eliminável por uma amina, na presença de pelo menos dois equivalentes de cloreto de ferro (ill) anidro, de pelo menos dois equivalentes de um halogeneto de acetilo e de um solvente, para formar um composto com a estrutura (III)
(III) onde X e n são definidos como anteriormente e Z é um halogéneo, seguida da desalogenação subsequente do composto com a estrutu. ra (III) para formar um composto com a estrutura (IV)
X
(IV) onde X e n são definidos ccmo anteriormente, e depois . a substituição do grupo X por um grupo N(R)2 onde R é definido como anteriormente, e . a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável .
770
11944
- ¢:
-40 halogeneto de acetilo usado na ciclizaçSo de um compos to com a estrutura (li) é adequadamente o brometo de acetilo.
halogeneto de acetilo ê preferivelmente o cloreto de acetilo.
solvente usado na ciclização de um composto com a estrutura (li) é adequadamente um hidrocarboneto clorado, por exemplo diclorometano ou 1,2-dicloroetano. 0 solvente é prefe rivelmente o diclorometano.
Adequadamente, X é um halogêneo; preferivelmente bromo.
Adequadamente, Z ê bromo; preferivelmente cloro.
Adequadamente, n é 1 ou 3, preferivelmente n é 2. Adequadamente cada grupo R ê alquilo preferivelmente propilo. Adequadamente, a ciclização do composto com a estrutura II realiza-se na presença de dois equivalentes de cloreto de acetilo, ou de brometo de acetilo, e de dois equivalentes de cloreto de ferro (III). Preferivelmente a cilização realiza-se na presença de dois equivalentes de cloreto de acetilo e de três equivalentes de cloreto de ferro (III).
Preferivelmente deste modo, o processo do presente inve.n to é particularmente útil na preparaçao de compostos com a estrutura (IIIA)
(ΠΙΑ) e na sua conversão no composto seguinte com a estrutura (I)
770
11944
ou no seu sal hidrocloreto.
Os compostos de nitroestireno de partida com a estrutura (II) podem ser preparados por processos bem conhecidos para os peritos na arte. Por exemplo, por tratamento de isocromano (comercialmente disponível, p.e., da Aldrich Chemical Company) com bromo, obtém-se o 2-(2'-bromoetil)benzaldeldo corresponder» te, que por reacção com nitrometano na presença de, por exemplo, metóxido de sódio, dá o composto/nitroestireno desejado, i.e., o 2-(2 ’-bromoetil)-^3-nitroestireno.
Os exemplos seguintes ilustram o presente invento.
Exemplo 1
Preparação e purificação do 2-(2'-bromoetil)benzaldeldo
Adicionou-se bromo (29,6 g, 185,2 mmole) em diclorometano (20 ml) a isocromano (25 g, 186,0 mmole) em diclorometano (150 ml), durante uma hora, na presença de uma fonte luminosa intensa, a uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional fosse/cerca de 352C. Deixou-se a mistura durante mais uma hora na presença da fonte luminosa, mantendo a temperatura da mistura abaixo dos 402C. Concentrou-se a mistura sob pressão reduzida obtendo-se um óleo pesado amarelo. Deixou-se depois este num banho de óleo a 809C, sob azoto, durante uma hora e meia. Dissolveu-se o produto em bruto em diclororne tano (150 ml), lavou-se com água (100 ml). A uma solução satu rada de bicarbonato de sódio (30 ml) adicionou-se água até pej? fazer 100 ml e usou-se esta solução para lavar a fase orgânica. Lavou-se de novo esta fase com água e secou-se depois com MgSO^ Removeu-se o excesso de solvente sob pressão reduzida obtendo-se um óleo amarelo pesado de 2-(21-bromoetil)benzaldeldo .
34,07 g (88,9%).
770
11944
-6Puri ficação
Dissolveu-se metabissulfito de sódio (25 g) em água (25 ml) e adicionou-se éter de petróleo (20 ml). Adicionou-se o benzaldeído anterior e agitou-se durante 30 minutos, adicionar) do-se depois didorometano (75 ml). Filtrou-se a suspensão re sultante obtendo-se um pó branco. Adicionou-se o sólido a uma solução de carbonato de sódio (13,5 g em água (220 ml)) e adicionou-se didorometano (50 ml) a esta mistura. Após agitação separaram-se as fases orgânica e aquosa. Repetiram-se as extracçães por duas vezes. Combinaram-se os três extractos resultantes, secaram-se (MgSO^) e depois concentraram-se, obtendo-se 14,99 g de um óleo amarelo claro, límpido, de 2-(2'-bromoetil)benzaldeído, rendimento 43,9%, ponto de ebulição 11OSC/O,O4 mm Hg 5,33
Exemplo 2A
Preparação do 2-(21-bromoetil)- -nitroestireno
Dissolveu-se nitrometano (47,9 g;0,785 mole) em metanol (250 ml) sob azoto e arrefeceu-se a solução até -10SC. Adiciç) nou-se solução de metóxido de sódio (29,6%, 106,7 g) em metanol (70 ml) durante 50 minutos a -109C e agitou-se a suspensão resultante durante mais 50 minutos a uma temperatura de -30SC a -35SC. Adicionou-se 2-(2'-bromoetil)benzaldeido (106,5 g,
0,5 moles) em dimetilformamida (220 ml) durante 30 minutos a -35SC. Agitou-se a mistura durante mais 40 minutos a -302C e extinguiu-se depois com ácido clorídrico (1100 ml, 6N) a 0°C. Removeu-se o sólido resultante por filtração, lavou-se com água e secou-se, obtendo-se 102,0 g (70%) de 2-(2’-bromoetil)- β-nitroes tireno , ponto de fusão 67-682C.
Exemplo 2B
Preparação do 2-(2 *-bromoetil)-/3-nitroestireno
Adicionou-se 2-(2‘-bromoetil)benzaldeido (10 g) a metanol (200 ml) que tinha sido previamente alcalinizado com uma pequena quantidade de solução de metóxido de sódio (l g, 30% peso/peso de metanol). Adicionou-se depois nitrometano (3,7 g)
770
11944
-7e arrefeceu-se a solução resultante atê cerca de Osc sob azoto. Adicionou-se depois uma solução da 30% de metóxido de sódio (9 g) em metanol (50 ml) com agitação durante cerca de 30 minutos. Agitou-se então a mistura reaccional a cerca de OSC durante 1 hora, antes de ser bombeada para ácido clorídrico 6N (200 ml). 0 2-(2 1-bromoetil) -/3-nit roes tireno (9,51 g, 80%) precipitou como um sólido cristalino amarelo que foi recolhido por filtração e seco ao ar a 20-30SC.
A pré-basificação do metanol permite a utilização de um único solvente, um modo de adição mais seguro e uma temperatura de reacção mais fácil de atingir.
Exemplo 3A
Preparação da 4-(2,-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Arrefeceu-se uma solução de 2-(2’-bromoetil)-p-nitroestireno (l,69 g, 6,6 mmole) em diclorometano (50 ml) com agitação a OSC. A esta solução adicionou-se cloreto de acetilo (0,96 ml, 1,06 g, 13,5 mmole), seguido de cloreto férrico anidro em pó (4,38 g, 27 mmole). Agitou-se rapidamente a suspensão vermelho-escura, a OSC durante 5,5 horas. Após adição a 100 ml de ácido clorídrico a 5% e a 100 ml de clorofórmio e agitação durante 5 minutos, separaram-se as fases. Após secagem com MgSO^, evaporou-se a fase de clorofórmio obtendo-se 1,78 g (98%) de 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona na forma de um pó cristalino esbranquiçado. Por trituração com éter ou por recristalização a partir de clorofórmio/ /etanol 15/l obteve-se um pó branco. 0 produto em bruto pode ser directamente desclorado sem purificação.
Exemplo 3B
Preparação da 4-(21-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma solução de 2-(2'-bromoetil)- β-nitroestireno (44 g, 172 mmole) em diclorometano (1000 ml) a -10SC adicionDU-se, numa sucessão rápida, cloreto de acetilo (24 ml; 338 mmole) e
770
11944
-8cloreto férrico (83,8 g, 516 mrnole). Agitou-Se a mistura reaccional, a uma temperatura de -10SC a 02C durante 5 horas, antes da lavagem com soluções aquosas IN de ácido clorídrico (2 x 750 ml). Após secagem, removeu-se o diclorometano in vacuo obtendo-se um sólido castanho pegajoso (57 g), que foi agi tado em diclorometano/êter de petróleo /”40-6020 (3:1, 10 volu mes)_/. Recolheu-se o sólido castanho claro resultante, obtejn do-se 30,76 g (65%) de 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, ponto de fusão 168-17020.
Preparou-se também a 4-(2’-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona em grande escala, de acordo com os procedimentos dos exemplos 30, 3D e 3E seguintes.
Exemplo 30
Preparação da 4-(21-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma solução pré-arrefecida de cloreto férrico (28,5 kg) em diclorometano (340 l) a 02C, adicionou-se cloreto de acetilo (9,2 kg) a uma velocidade tal, que a temperatura da mistura reaccional não excedesse os 520. Agitou-se a mistura reaccional a uma temperatura entre 0 e 5SC durante 15 minutos. A mis tura adicionou-se uma solução pré-seca de 2-(2’-bromoetil)-β-nitroestireno /”12,88 kg (16,22 kg com humidade:teor em água 20,6%)_7 em diclorometano (55 litros), a uma velocidade tal, que a temperatura da mistura reaccional não excedesse os 59C. Agitou-se a mistura reaccional durante 5 horas a uma temperatjj ra entre 5 e 102C. A análise por TLC confirmou que a reacção * tinha sido completa. A mistura reaccional adicionou-se então água (240 l) a uma velocidade tal que a temperatura não excedesse os 20SC. Agitou-se depois a mistura durante 30 minutos. Isolou-se a fase de diclorometano e lavou-se três vezes com água (três vezes 120 l). Destilou-se então a fase de diclorometano até um volume de cerca de 60 1. Após arrefecimento a 20°C adicionou-se éter de petróleo (60/80 graus, 40 l) e agitou-se o precipitado resultante a 102C durante 30 minutos. A análise por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou uma pjj
770
11944
-9reza de 93,22% do produto desejado. Recolheu-se a 4-(2’-brom£ etil)-3-cloro-l, 3-di-hidro-2H-indol-2-ona por filtração, lavou, -se o filtrado com éter de petróleo (60 l) e secou-se a Θ020 de um dia para o outro, obtendo-se 10,8 kg (78%) do composto do titulo.
Exemplo 3D
Preparação da 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Realizou-se o procedimento do Exemplo 3C com a excepção de a quantidade de 2-(2 '-bromoetil) - β-ni troes tire no ter sido de 12,88 kg (16,95 kg com humidade: teor em água 24%). A anál.i se por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou uma pureza de 96,83% do produto desejado. Por isolamento do produto obti veram-se 7,5 kg (54%) do composto do titulo.
Exemplo 3E
Preparação da 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Realizou-se o procedimento do Exemplo 3C com a excepção de a quantidade de 2-(2 '-bromoetil)-^>-nitroestireno ter sido de 11,7 kg (15,28 kg com humidade:teor em água 23,4%). A análise por HPLC da mistura reaccional em bruto indicou uma pureza de 96,2% de produto desejado. Por isolamento do produto obtiveram-se 5,7 kg (54%) do composto do titulo.
Exemplo 4A
Preparação da 4-(2'-bromoetil)-!,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Agitou-se a 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (34,5 g, 126 mmole) conjuntamente com 10% de paládio em carvão activado (3,5 g) e adicionou-se hidrato de hipofosf_i to de sódio (45 g) em áter de petróleo a 99%/água, numa mistura 19:1 (400 ml) a 85SC. A reacção estava completa ao fim de uma hora tal como se determinou por HPLC. Filtrou-se a mistura reaccional e concentrou-se in vacuo obtendo-se um sólido ama relo que foi então agitado como uma lama em água/éter de petró
770
11944
Λ''
-10leo /~9:1 (200 ml)_7, filtrado e seco de um dia para o outro, obtendo-se 26,32 g (87%) de 4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, ponto de fusão 140-145SC. Um perfil em HPLC nos trou que este produto era constituído essencialmente por um componente (92,8% de pureza).
Exemplo 4B
Preparação da 4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Agi taram-se 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (23,6 g, 86 mmole), hidrato de hipofosfito de sódio (35 g) e 10% de paládio em carvão activado (60% peso/peso húmi do, 2,6 g) em éter de petróleo (250 ml)/água (30 ml) a 80QC. A reacção estava completa ao fim de 2 horas tal como se determinou por HPLC. Removeram-se os componentes orgânicos por filtrai ção e removeu-se o solvente orgânico in vacuo. Agitou-se o re síduo sólido em água (100 ml) e secou-se de um dia para o outro obtendo-se 17,0 g (82%) de 4-(2 '-bromoetil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona.
Exemplo 40
Preparação da 4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
A uma suspensão agitada de 10% de paládio em carvão acti vado (0,5 g, 0,2 mmole), de 4-(2'-bromoetil)-3-cloro-l,3-di-hi dro-2H-indol-2-ona (5 g, 18,2 mmole), em acetato de etilo (100 ml), aquecida ac refluxo, adicionou-se hipofosfito de sódio em água (5 g em 30 ml, 47,2 mmole) durante um período de 15 minutos. Por cromatografia de camada fina (metanol:CH^Cl^, 1:30) imediatamente após a adição, verificou-se que a reacção tinha sido completa. Filtrou-se a mistura reaccional, a quente, através de um hi-flou bed e removeu-se a fase aquosa antes de se concentrar totalmente o filtrado in vacuo. Agitou-se o resíduo em água (120 ml) e recolheu-se na bomba. A quantidade de sólido branco obtido (4-(21-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona), foi de 4,16 g (95%). A pureza da 4-(2'-bromoetil)-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona determinada por HPLC foi de 99,11%.
77Q
11944 , ,· -11Exemplo 5Α
Preparação da 4-/~2-(dipropilamino)etil_7-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona
Sob uma atmosfera de azoto, preparou-se uma suspensão de
4-(2'-bromoetil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (245 mg, 102 mmole) pela adição de di-n-propilamina (1,00 g, 10 mmol, 1,35 ml) que tinha sido previamente desgaseifiçada com uma corrente de azoto. Após agitação durante 30 minutos, adicionou-se aceton_i trilo desgaseificado (5 ml) obtendo-se uma solução amarelo pálido. Uma hora depois aqueceu-se a solução e manteve-se ao re fluxo durante 5 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, adicionou-se a solução a ácido clorídrico IN (35 ml) e extractou-se com éter (50 ml). Neutralizou-se a fase aquosa até pH 7-7,5 com bicarbonato de sódio sólido e extractou-se com diclorometano (50 ml). Após secagem em separado, evaporojj -se a fase de éter obtendo-se a 4-vinil-indol-2-ona (60 mg, 37,7%). Por evaporação da fase de diclorometano obteve-se a
4-/~2-(dipropilamino)etil_7“l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (155 mg, 58,5%) na forma de base livre, que foi então retomada em etanol absoluto (5 ml) e saturada com cloreto de hidrogénio qa soso. Removeu-se o solvente in vacuo obtendo-se o sal de hidrocloreto em bruto (170 mg) na forma de um sólido amarelo cl.a ro. Por recristalização a partir de etanol absoluto (2 ml) obtiveram-se cristais amarelo-claro (110 mg, 63% a partir da base livre) de hidrocloreto de 4-/~2-(diprcpilamino)etil_7“
-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona, ponto de fusão 242-244SC.
Exemplo 5B
Preparação da 4-/~2-( dipropilamino) etil_7~^· > ^~di-hidro-2H-indol-2-ona (hidrocloreto)
Aqueceu-se água (200 ml) ao refluxo numa atmosfera de azoto, e arrefeceu-se depois até à temperatura ambiente. Adicionaram-se à água, 4-(2'-bromoetil)-l,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (10 g) e di-n-propilamina (42 g), agitou-se vigorosamente e aqueceu-se a 90-93SC por um período de 90 minutos. Por HPLC verificou-se que todo o material de partida tinha sido
770
11944 , ' / .V f ·<·’
-12consumido. Removeu-se o excesso de di-n-propilamina por desti lação azeotrópica sob vácuo e agitou-se depois a mistura reaccional a cerca de 30SC. Extractou-se a mistura reaccional com acetato de etilo (60 ml) e removeu-se depois a fase orgânica, secou-se (MgSO^), filtrou-se e depois diluíu-se com isopropanol (100 ml). Agitou-se a solução de acetato de etilo/isopropanol a OSC, e adicionou-se ácido clorídrico concentrado (3 ml). Formou-se um precipitado amarelo, que foi recolhido na bomba, lavado com isopropanol (50 ml) e depois seco a 8Q2C de um dia para o outro sob vácuo de Nash. Obteve-se assim um pó amarelo que era o hidrocloreto de 4-/~2-(dipropilamino)etil_7-1,3-di-hidro-2H-indol-2-ona (6,6 g, 53$ de rendimento). A pjj reza determinada por HPLC era de 97,00$.
Purificaram-se, tipicamente, quantidades deste material, quer por recristalização a partir de isopropanol, quer por pro. cedimentos de alcalinização e reacidificação, por forma a obtej? -se um produto com uma pureza de 98-99$.
770
11944 ,, <?
Claims (8)
1 - Processo de preparação de um composto com a estrutura (I) onde n é 1 a 3} e cada grupo R é hidrogénio, alquilo , alilo C-j fenil(alquilo ou 4-hidroxifenil(alquilo ^), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender a ciclização redutiva de um composto com a estrutura (II) (U>n (II) onde X é um grupo eliminável por uma amina, na presença de pelo menos dois equivalentes de cloreto de ferro (III) anidro e de pelo menos dois equivalentes de um halogeneto de acetilo e de um solvente, para formar um composto com a estrutura (III)
X (III)
G1 770
11944
-14onde X e n são definidos como anteriormente e Z ê halogéneo, seguida da desalogenação de um composto com a estrutura (III) para formar um composto com a estrutura (IV)
X
I (CH2)n (IV)
H onde X e n são definidos como anteriormente, e depois . a substituição do grupo X por um grupo N(R)2 onde R é definido como anteriormente e . a formação facultativa de um sal farmaceuticamente aceitável.
2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o halogeneto de acetilo ser brometo de acetilo.
3 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o halogeneto de acetilo ser cloreto de acetilo.
4 - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o número de equivalentes de cloreto de acetilo ser 2 e por o número de equivalentes de cloreto de ferro (ill) ser 3.
5 - Processo de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por X ser halogéneo.
6 - Processo de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por X ser bromo.
7 - Processo de preparação de um composto com a estrutura (III), definida como na reivindicação 1, caracterizado por compreender a ciclização redutiva de um composto com a estrutij ra (II) definida como na reivindicação 1, na presença de pelo menos dois equivalentes de cloreto de ferro (ill) anidro, de
67 770
11944
-15pelo menos dois equivalentes de cloreto de acetilo e de um sol. vente.
8 - Processo de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por o número de equivalentes de cloreto de acetilo ser 2 e por o número de equivalentes de cloreto de ferro (III) ser 3
Lisboa, ,Z J-ÍÍ9&G
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB878714371A GB8714371D0 (en) | 1987-06-19 | 1987-06-19 | Process |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PT87770A PT87770A (pt) | 1989-05-31 |
PT87770B true PT87770B (pt) | 1992-10-30 |
Family
ID=10619198
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PT87770A PT87770B (pt) | 1987-06-19 | 1988-06-17 | Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4997954A (pt) |
EP (1) | EP0300614B1 (pt) |
JP (1) | JPH07596B2 (pt) |
KR (1) | KR0143088B1 (pt) |
CN (1) | CN1019296B (pt) |
AT (1) | ATE93521T1 (pt) |
AU (1) | AU600582B2 (pt) |
CA (1) | CA1326035C (pt) |
CY (1) | CY1951A (pt) |
DE (1) | DE3883456T2 (pt) |
DK (1) | DK169965B1 (pt) |
EG (1) | EG18412A (pt) |
ES (1) | ES2058285T3 (pt) |
FI (1) | FI89264C (pt) |
GB (1) | GB8714371D0 (pt) |
HK (1) | HK1003226A1 (pt) |
HU (4) | HU203723B (pt) |
IE (1) | IE62830B1 (pt) |
IL (1) | IL86736A (pt) |
MY (1) | MY103583A (pt) |
NO (1) | NO172577C (pt) |
NZ (1) | NZ225072A (pt) |
PH (1) | PH24608A (pt) |
PT (1) | PT87770B (pt) |
ZA (1) | ZA884334B (pt) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9008605D0 (en) * | 1990-04-17 | 1990-06-13 | Smith Kline French Lab | Process |
MX9304801A (es) * | 1992-08-06 | 1997-06-28 | Warner Lambert Co | 2-toindoles (selenoidoles) disulfuros (seleniduros) relacinados, los cuales inhiben a las proteinas tirosina cinasas y los cuales tienen propiedades anti-tumorales. |
US5278162A (en) * | 1992-09-18 | 1994-01-11 | The Du Pont Merck Pharmaceutical Company | 3,3'-disubstituted-1,3-dihydro-2H-pyrrolo[2,3-b]heterocyclic-2-one useful in the treatment of cognitive disorders of man |
GB9300309D0 (en) * | 1993-01-08 | 1993-03-03 | Smithkline Beecham Plc | Process |
US6218421B1 (en) * | 1999-07-01 | 2001-04-17 | Smithkline Beecham P.L.C. | Method of promoting smoking cessation |
AR030557A1 (es) | 2000-04-14 | 2003-08-27 | Jagotec Ag | Una tableta en multicapa de liberacion controlada y metodo de tratamiento |
AU2002222642A1 (en) * | 2000-12-14 | 2002-06-24 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Method for producing indole derivative |
WO2005074387A2 (en) * | 2003-12-30 | 2005-08-18 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystal forms of 4-[2-di-n-propylamino)ethyl]-2 (3h)- indolone hydrochloride |
US7378439B2 (en) * | 2004-01-20 | 2008-05-27 | Usv, Ltd. | Process for the preparation of 4-(2-dipropylaminoethyl)-1,3-dihydro-2H-indol-2-one hydrochloride |
WO2005105741A1 (en) * | 2004-02-11 | 2005-11-10 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Substantially pure 4-[2-(di-n-propylamino)ethyl]-2(3h)-indolone hydrochloride |
WO2005080333A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-09-01 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Process for purification of ropinirole |
EP1568689A1 (en) * | 2004-02-19 | 2005-08-31 | Helm AG | Process for the preparation of the 2-oxoindole derivative, Ropinirole |
US7514466B2 (en) | 2004-04-27 | 2009-04-07 | Wyeth | Purification of progesterone receptor modulators |
ZA200809282B (en) | 2006-03-29 | 2009-12-30 | Alembic Ltd | A process for the purification of ropinirole hydrochloride |
US20070254941A1 (en) * | 2006-04-21 | 2007-11-01 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Subtantially pure ropinirole hydrochloride, polymorphic form of ropinirole and process for their preparation |
CN100457732C (zh) * | 2006-05-25 | 2009-02-04 | 药源药物化学(上海)有限公司 | 罗匹尼罗的制备方法 |
WO2010023693A2 (en) * | 2008-09-01 | 2010-03-04 | Lupin Limited | Novel controlled release compositions of ropinirole |
ES2513691T3 (es) * | 2009-05-21 | 2014-10-27 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Preparación transdérmica |
WO2018227553A1 (zh) | 2017-06-16 | 2018-12-20 | 浙江华海立诚药业有限公司 | 盐酸罗匹尼罗的纯化方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4452808A (en) * | 1982-12-07 | 1984-06-05 | Smithkline Beckman Corporation | 4-Aminoalkyl-2(3H)-indolones |
US4588740A (en) * | 1982-12-07 | 1986-05-13 | Smithkline Beckman Corporation | Pharmaceutical methods using 4-aminoalkyl-2(3H)-indolones |
US4761485A (en) * | 1987-03-11 | 1988-08-02 | Pfizer Inc. | Synthetic method for indol-2(3H)-ones |
-
1987
- 1987-06-19 GB GB878714371A patent/GB8714371D0/en active Pending
-
1988
- 1988-06-13 NO NO882588A patent/NO172577C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-06-13 CA CA000569292A patent/CA1326035C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-13 PH PH37063A patent/PH24608A/en unknown
- 1988-06-14 IL IL86736A patent/IL86736A/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-06-15 US US07/207,351 patent/US4997954A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 DE DE88305510T patent/DE3883456T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 ES ES88305510T patent/ES2058285T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 EP EP88305510A patent/EP0300614B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-16 CN CN88103732A patent/CN1019296B/zh not_active Expired
- 1988-06-16 AT AT88305510T patent/ATE93521T1/de not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 NZ NZ225072A patent/NZ225072A/xx unknown
- 1988-06-17 ZA ZA884334A patent/ZA884334B/xx unknown
- 1988-06-17 HU HU893988A patent/HU203723B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 FI FI882919A patent/FI89264C/fi active IP Right Grant
- 1988-06-17 KR KR1019880007283A patent/KR0143088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 HU HU883123A patent/HU202200B/hu unknown
- 1988-06-17 HU HU906948A patent/HUT55360A/hu unknown
- 1988-06-17 HU HU911599A patent/HU205339B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 JP JP63151067A patent/JPH07596B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-06-17 MY MYPI88000674A patent/MY103583A/en unknown
- 1988-06-17 IE IE183788A patent/IE62830B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 DK DK334788A patent/DK169965B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-06-17 AU AU18119/88A patent/AU600582B2/en not_active Expired
- 1988-06-17 PT PT87770A patent/PT87770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-06-19 EG EG342/88A patent/EG18412A/xx active
-
1997
- 1997-05-16 CY CY195197A patent/CY1951A/xx unknown
-
1998
- 1998-03-19 HK HK98102343A patent/HK1003226A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PT87770B (pt) | Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona | |
KR870001268B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조 방법 | |
US4668786A (en) | P-fluorobenzoyl-piperidino alkyl theophylline derivatives | |
JPS58206581A (ja) | ピロガロ−ルの新規な環置換誘導体 | |
FR2554817A1 (fr) | Nouveaux derives de la vinyl-6 furo-(3,4-c)-pyridine ainsi que leur procede de preparation | |
SU568366A3 (ru) | Способ получени производных бензодиазепина или их 5-окисей или солей | |
PL116947B1 (en) | Process for manufacturing novel derivatives of cyproheptadine | |
PL108413B1 (en) | Method of producing new thiazolo/3,4-b/isoquinoline derivatives | |
DE68913367T2 (de) | Benzazepinderivate. | |
DE69314649T2 (de) | Chinuclidine derivate als squalen synthase inhibitoren | |
PT98372A (pt) | Processo de preparacao de derivados de benzidrilo com propriedades inibidoras da calmodulina e de composicoes farmaceuticas | |
HU189601B (en) | Process for preparing 3-methyl-flavone-8-carboxilic acid esters and pharmaceutically acceptable salts of such compounds | |
US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
US3086972A (en) | Aza-thiaxanthene derivatives | |
US3573316A (en) | 2-alkanoylmethyl - 1,3,4,9b - tetrahydro-2h-indeno(1,2-c) pyridine salts and intermediates therefor | |
FI69464B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt verksamma 10bromsandvicin och 10-bromisosandvicin | |
FI62664C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 6-piperazinyl-11-metylen-morfantridin-derivat | |
US3357982A (en) | 1-(5h-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl)-4-alkylpiperazines | |
FI58632B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av anilider med antitussiv verkan | |
CA1062267A (en) | Process for the preparation of 1-benxoyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline and salts thereof | |
JPS6127977A (ja) | 4,5‐ジヒドロ‐3,3‐ジフエニル‐4‐ヒドロカルビルアミノメチルフラン‐2(3h)‐オン | |
US3312700A (en) | Pyrazineacetonitriles and methods of preparing | |
US5849725A (en) | Phosphorylated derivatives of compositions having anti-inflammatory or analgesic activity and a method for the preparation thereof | |
PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
Hall et al. | Steric effects of methoxy-groups in 2, 2′-bridged biphenyls. Part I |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19920414 |
|
MM4A | Annulment/lapse due to non-payment of fees, searched and examined patent |
Free format text: MAXIMUM VALIDITY LIMIT REACHED Effective date: 20080617 |