PT87631B

PT87631B - Processo para a preparacao de derivados de mono-hidroxi-acilo e de poli-hidroxi-acilo de labdano polioxigenados e de composicoes farmaceuticas que os contem

Info

Publication number: PT87631B
Application number: PT87631A
Authority: PT
Inventors: Bansi Lal; Vijay Atmaram Aroskar; Alihussein Nomanbhaidohadwalla; Richard Helmut Rupp; Ashok Rumar Gangopadhya
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1987-06-03
Filing date: 1988-06-01
Publication date: 1992-09-30
Also published as: EP0293814A1; IN166900B; DE3718589A1; DK300488D0; DK300488A; IN168720B; JPS63310881A; PT87631A

Description

A presente invenção refere-se a novos derivados de mono-hidróxi-acilo e de poli-hidróxi-acilo de derivados de lábdano polioxigenados e ao seu processo de preparação. Os derivados polioxigenados de lábdano de acordo com a presente invenção possuem propriedades farmacológicas valiosas e são apropriados, de maneira especial, para o tratamento da pressão elevada do líquido do interior dos olhos, em virtude de poderem diminuir a pressão do líquido do interior do globo ocular. Os compostos de acordo com a presente invenção

- 1 podem também ser utilizados no tratamento da insuficiência cardíaca descompensada, da hipertonia e da asma brônquica, assim como de doenças inflamatórias.

Os lábdanos polioxigenados e os seus derivados já foram descritos nas seguintes publicações: Memórias Descritivas publicadas para inspecção pública das patententes Alemãs Números 25 57 784, 26 40 275 e 26 54 796, nos pedidos de patente Europeia publicados com os Números 0 189 801, 0 217 372, 0 191 166 e 0 193 132, Tetrahedron Letters Número 19, páginas 1669 - 1672, 1977, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 767, 1982.

De acordo com as propriedades farmacológicas dos lábdanos polioxigenados e seus derivados, conhecidas nas publicações até agora realizadas, eles são apropriados para o tratamento de doenças circulatórias e cardíacas, hiper tonia, glaucoma, alergias, broncoconstrição e como moduladores imunes.

Os compostos de acordo com a presente invenção diferenciam-se dos compostos descritos nas publicações acima mencionadas pelo facto de os grupos de mono-hidróxi-acilóxi ou de poli-hidróxi-acilóxi poderem existir não só apenas na posição 6 e/ou 7, mas também na posição 1 da molécu la de lãbdano. Além disso, a Requerente descobriu também que determinados diasteriómeros ópticamente activos dos compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividade de diminuição da pressão existente no interior do globo ocular si gnificativamente mais intensa do que os correspondentes outros pares de diasteriómeros respectivos.

Isto é válido, por exemplo, também para o composto 7/õ-(2,3-di-hidróxi-propionilóxi)-8,13-epóxi-l^ , /3, 9 oC-tri-hiidróxi-labd-14-eno-ll-ona que foi descrito na patente Europeia EP-A-0 193 132 como mistura dos diasteriómeros ópticamente activos.

A presente invenção refere-se a derivados de lãbdano polioxigenados de fórmula (I) na qual,

significa hidrogénio ou um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄ em que n significa um dos numeros zero ou 1,

R^ significa hidrogénio, alquilo em C-^-Cg, alcanoí lo em C^-Cg, aril-alquilo em C^-Cg ou arilo e significa hidrogénio, hidroxi, alquilo em C^-Cg ou arilo ou R^ e R^, em conjunto com o grupo -(CH) -CH^-O-, ao qual estão ligados, significam um radical de fórmula

R₂ e Rg sao iguais ou diferente e significam hidrogénio, acetilo ou um radical da formula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄

R_c em que,

R^, Rg e n têm as significações acima referidas, com a condição de que

1.

2.

3.

^Rl’ R₂ e ^R3	não significam simultaneamente hidrogénio;
Se R-^ e ^R2	significarem hidrogénio, então Rg não significa 0 grupo acetilo ; e
Se e R^	significarem hidrogénio, então R₂ não significa 0 grupo acetilo;

assim como os isómeros ópticos e geométricos destes compostos.

Arilo significa um radical fenilo que po de ser mono-substituído, di-substituído ou tri-substituído por alquilo em C^-C^, alcoxi em C^-C^ ou halogéneo. Halogéneo significa um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

Os radicais alquilo e alcanoílo preferidos são os que têm um até seis ãtomos de carbono, especialmente, um a quatro átomos de carbono. Um radical aralquilo preferido é o radical benzilo, em que o fenilo pode ser substituído como se mencionou acima.

Os compostos preferidos sao os compostos da fórmula (I), em que

Rj, significa hidrogénio,

R₂ significa hidrogénio ou acetilo e

Rg significa um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄ assim como os compostos de fórmula (I), em que

R^ significa hidrogénio,

R₂ significa um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄

I ^R5 e

Rg significa hidrogénio ou acetilo, assim como os compostos de fórmula (I), em que significa um radical de fórmula 0 II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄

I r₅

R₂ significa hidrogénio e

R^ significa acetilo, assim como os compostos de fórmula (I), em que

R^ e Rg significam respectivamente um radical de fórmula ο

II

-C-(CH) -CH₀-OR, η z 4 e R₂ significa hidrogénio ou acetilo, assim como os compostos de fórmula (I), em que e R₂ significam um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄

I

Rg e

R₃ significa hidrogénio ou acetilo, em que os símbolos R^, Rg e n têm as significações aci ma referidas.

São especialmente preferidos os compos tos acima mencionados da fórmula (I), em que significa hidrogénio, alquilo em C-^-C^, alcanoilo em C^-C^, aril-alquilo em C^-C^ e

Rg (se η = 1 ) significa hidróxi.

São muito especialmente preferidos os compostos da fórmula (I) em que n = 1,

R₄ significa hidrogénio e

Rg significa o grupo hidroxi e, na verdade, respecti vamente os diasteriómeros R ou S.

Nas fórmulas acima mencionadas, a liga ção dos diferentes substituintes ao esqueleto de lábdano representa-se de acordo com a seguinte maneira: uma linha cheia (-) assinala um substituinte na posição /3(isto é,

ft por cima do plano da molécula) e uma linha tracejada ( -----) assinala um substituinte na posição P (isto é, por baixo do plano da molécula). As fórmulas representam as substâncias na sua configuração estereoquímica absoluta. Sempre que as substâncias de partida existam naturalmente com uma cadeia de lábdano ou derivam de materiais existentes na natureza, elas po£ suem igualmente como os produtos finais um esqueleto de lábdano numa das configurações representadas na presente Memória Descritiva. 0 processo de acordo com a presente invenção, no entanto, é igualmente válido para a síntese de lãbdano das séries racémicas.

Adicionalmente ao centro de isomeria óptica do agrupamento de lãbdano, os substituintes a ele ligados podem possuir também centros quirais que contribuem para as propriedades õpticas das substâncias de acordo com a presen te invenção e abrem possibilidades para a sua separação por meio de métodos convencionais, por exemplo, por utilização de ácidos ópticamente activos. Uma linha ondulada (P⁷), usada como ligação de um grupo com um centro quiral, significa que a estereoquímica do centro é deconhecida, isto é, o grupo pode existir em qualquer das posições possíveis. A presente invenção compreende todos os isómeros ópticos e formas racémicas das substâncias de acordo com a presente invenção, se as substâncias deste tipo apresentarem adicionalmente os centros quirais do agrupamento de lãbdano.

Alguns dos novos derivados de lãbdano polioxigenados de acordo com a presente invenção estão indicados na Tabela 1.

o ícC

CO u

lH

0)

T) o

u c

o

P-i

CO pá

CM pá

TABELA tH

Pá

O +J co O ο μι <x ω 0 0 O'P O 2

o	O OI KO	o	U	O OI m	o OI CO	o OI o	ω 0 •rl	o OI σ\	o OI 1—1	o OI 00
01	MO	OI	01	r·»	<x	o	O	oo	O	vo
m	rH	σν	M0	tH	t—1	!—1	0)	τΗ	CM	i—1
Ch	1	I-»	(X	1	1		rH		1	1
rH	m	r-Ί		cO	1—1		O		σ\	VO
	MO				cn		β		cn	VO
	rM			rH	ι—1		<í		l—l	i—1

co

CO tU tU O o mo cm tr! ι Sti mo ft

Pá cn

Pá

CO C tu tu o o o o o u

W

o	o	<r							tu	o
CM	cm Ed CM		CM		CM			1	c
tu	tu	mo tu		tu		, M		tu	O =	=o tu
o	o	υ o	—O.J	f O	—° /	O	—OJ	O	O	u
		CM 1	v	1	V	1	¥	CM	CM	1
o	o	tu tu	Λ	tu	Λ	tu	À	tu	!U	ÍU
o	o	o o	—O '	o	—O '	o	—O	O	O	o
		O l		1		1		o	o	1
		CM O		O		o		υ	u	o
		tu o		o		o				U

o ι

CM

O

U tu

-o tU ju ffi tn tu tU

CO tu o

o (X

I <1- tu tu o vo CM

O !U

CM O tu ÍU tu tu tU O O O O CM ÍU O O O r-ι cm co -<r m vo oo tU tu tu tu en o !U

TABELA 1 (Continuação) ω

ο ο u ι cc G Μ ο ρ (X, fu

Pá

CN

Pá r~4

Pá o

rN O Λ i-f 0 QJ o g X'3 W 2

O

Ol

O o

CN

I cn co

Pd

O

CN

Pd o

Pd Pd o—o

I

O o

Pd

CN

TABELA 1 (Continuação)

A presente invenção refere-se também a um processo para a preparação dos compostos da fórmula (I), caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (II)

(II) na qual,

Rp Rz', e R^’ ou significam simultaneamente hidrogénio ou

R-/ e R₂’ significam hidrogénio e R^* significa o grupo acetilo, com um composto de fórmula (III)

II

OH-C-(CH)_n-CH₂-X

R_c na qual

X significa um átomo de halogénio ou o radical OR^, em que

Rp e n têm as significações acima citadas, se isolarem os compostos assim obtidos a partir da mistura reaccional e se purificarem e, eventualmente, se derivatizarem.

A acilação com um composto de fórmula (III) realiza-se no seio de dissolventes orgânicos, como,por exemplo, acetato de etilo, em presença de carbo-di-imidas como, por exemplo, diciclo-hexil-carbo-di-imida (DCC) e de um

1 catalisador como, por exemplo, uma amina terciária.

Como amina terciária pode utilizar-se, por exemplo, 4-dimetilamino-piridina ou N,N-dimetil-alanina, sendo a preferida a 4-dimetilamino-piridina. A temperatura, à qual se realiza a reacção de acilação, não ê crítica, muito embora a reacção se realize correntemente a uma temperatura compreendida dentro do intervalo de 0 a 502C, de preferência a 27 - 30°C. A duração da reacção está compreendida entre 16 e 24 horas, sendo a mais apropriada a duração de dezasseis horas.

Os compostos da fórmula (I) são isolados da mistura reaccional procedendo de acordo com a maneira de proceder conhecida. A mistura reaccional é, por exemplo, depois de se filtrar, lavada com solução de bicarbonato de Na, seca sobre sulfato de sódio isento de água e, em seguida, concentrada até â secura. Purifica-se o resíduo obtido por meio de cromatografia rápida e, em seguida, por recristalização em dissolventes orgânicos como, por exemplo, uma mistura de eter de petróleo/acetato de etilo.

A 7-desacetil-foscolina e a foscolina utilizadas como substâncias de partida são conhecidas (ver Tetrahedron Letters Número 19, páginas 1169 - 1672, 1972 e J. Chem. Soc. Perkin Trans., 1, 767, 1982).

A derivatização de compostos de fórmula (I), em que e significam hidrogénio e/ou um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄

I

R_c significa aralquilo e em que, o símbolo n = 0 ou Ri e Rg significam hidrogénio e/ou um grupo de formula

-CH-CH realiza-se de acordo com a maneira de proceder em si conhecida pelos peritos no assunto. Assim, por exemplo, faz-se reagir um composto da fórmula (I), em que o símbolo representa o radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄ '5

R^ representa p-metoxibenzilo, n =0 e R₂ e Rg significam hidrogénio, com o reagente DDQ (2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona) no seio de um dissolvente orgânico, como cloreto de metileno, â temperatura ambiente, de maneira a obter-se um composto da fórmula (I), em que significa hidrogénio .

Compostos da fórmula (I), na qual

Rg significa um grupo de fórmula

II

-C-CH-CH₂

R-^ e R₂ significam hidrogénio, podem fazer-se reagir com ácidos orgânicos como, por exemplo, ácido p-tolueno-sulfónico ou ácido acético, no seio de alcanóis inferiores, tais como metanol, como dissolvente, e à temperatura ambiente, de maneira a obterem-se compostos da fórmula (I), na qual

Rg significa um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄

I ^R5 em que

Rg significa OH e significa hidrogénio e n = 1.

Os compostos obtidos por acilação de um composto de fórmula (II) com um ácido carboxílico de fórmula

II

HO-C-(CH)_n-CH₂-X

I ^R5 na qual

X significa halogénio, sao já conhecidos e foram descritos na Patente Europeia EP-A-0 217 372. Por derivatização destes compostos, obtêm-se igualmente compostos de acordo com a presente invenção. Assim, por exemplo, por tratamento de compostos de fórmula (I), em que, pelo menos um dos substituintes Rp R₂e Rg significam o radical de fórmula

II

-C-(CH) -CH₉-X η 2

I ^R5 na qual

X significa hidrogénio, com um carboxilato de sódio, por exemplo, formiato de Na, no seio de um dissolvente orgânico, tal como amida do ãcido hexametil14

M«r.,

-fosfórico, à temperatura ambiente, origina o correspondente derivado de alcanoílo, por exemplo, o derivado de formilóxi de fórmula (I).

Os compostos de fórmula (I), na qual significa hidrogénio, podem ser submetidos a uma reacção de rearranjo para a preparação dos compostos substituídos na posição 6. 0 rearranjo pode realizar-se sem quaisquer dificuldades, no seio de um dos dissolventes orgânicos solúveis em água, como alcanol ou acetonitrilo, em presença de um hidróxido de um metal alcalino ou de óxido de alumínio. Dos alcanóis podem mencionar-se metanol, etanol, isopropanol e t-butanol. Prefere-se sobretudo o metanol. Na maior parte das vezes, prefere-se acetonitrilo. São exemplos de hidróxidos de metais alcalinos o hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de litio. Prefere-se o hidróxido de sódio. A temperatura fica compreendida dentro do intervalo de 25 a 302C.

Os lábdanos de acordo com o presente pedido de Patente são apropriados para o tratamento da pressão interna do líquido do globo ocular elevada, como foi demonstra do por tonometria de Schiotz, possuem a propriedade de fazer descer a pressão interna do líquido do globo ocular (ver Capriol. J., Sears, Μ., Lancet, 1, (1983), 958 - 996).

A actividade de alguns compostos representativos de acordo com a presente invenção é expressa como a diminuição percentual da pressão do líquido interior do globo ocular e encontra-se indicada na Tabela 2. Dos resultados indicados, conclui-se sem qualquer espécie de dúvida que o diasteriómero opticamente activo (Composto N2.7 da Tabela 2) faz baixar de maneira essencialmente melhor a pressão interna do líquido do globo ocular do que as outras substâncias da presente invenção.

NQ. COMPOSTO

TABELA 2

CONCENTRAÇÃO (O

DIMINUIÇÃO DA PRESSÃO INTERNA DO LÍQUIDO DO GLOBO OCULAR (7)

1.	8,13-Epóxi-7 /í>- (2-etóxi-acetóxi)-1 y , 6/$, 9of--tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona	2	31
2.	8,13-Epóxi-6 h - (2-etóxi-acetóxi) -1<X , 7/3 , 9<x! -trí-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona	2	20
3.	8,13-Epóxi-6 P» - (2-p-metóxi-benzi. lóxi)-acetóxi-l<^ , 7 , 9o(-tri-hidróxi-labd-14-eno-11-ona	2	31
4.	8,13-Epóxi-7- (2-formilóxi-acetóxi)-l(X, 6/¾ , 9<x-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona	2	31
5.	8, 13-Epóxi-loi , 7/¾-bis-(2-formilóxi-acetóxi)-6/3, 9o<-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona	2	26
6.	8,13-Epóxi-lc/, 7/5-bis-(2-hidró xi-acetóxi)-6 /5, 9 di-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona	2	24
7.	7 ^>-(2R,3-Di-hidróxi-propioniló-	2	27
	xi)-8,13-epóxí-lo(, 6/3, 9cX-tri	0,5	25
	-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona	0,25	24
8.	7 (2S, 3-Di-hidróxi-propioniló-	0.1 2	17
9.	xi)-8,13-epóxi-l Jl , , 9 - -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona 7 /?-(2R,S,3-Di-hidróxi-propioni-	0,5 0,25 2	26,
	lóxi)-8,13-epóxi-l<y , 6$, 9 -	0,5	19
	/ -tri-hidroxi-labd-14-eno-ll-ona - 16 -

Para o tratamento da pressão interna do líquido do globo ocular alta, por exemplo, no caso de glaucoma, utilizam-se topicamente os compostos de acordo com a presente invenção e, na realidade, usualmente em conjunto com uma substância veicular fisiologicamente aceitável,por exemplo uma solução aquosa de metil-celulose. Os medicamentos com acti vidade correspondente que contêm os compostos de acordo com a presente invenção podem também utilizar-se sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou pomadas. Preferem-se as com posições farmacêuticas que originam um contacto de maior duração com o globo ocular e/ou provocam uma impregnação mais rápida da substância activa no globo ocular, por exemplo, por combinação com cloreto de benzalcõnio.

Para utilização tópica no globo ocular, preferem-se as concentrações de 0,1 atê 4, de preferência, de 1 até 4% de um dos compostos de acordo com a presente invenção na composição farmacêutica. A frequência da utilização ê controlada pela concentração da substância activa; em geral, nas composições com a concentração mencionada, são suficientes três a quatro administrações por dia.

Exemplo 1

8.13- Epoxr-7,2-etoxr-acetoxi- io' ,6/¾ , 9OÍ-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona

Ã temperatura ambiente, adicionou-se

8.13- epóxi-l {/, 6^?> , 7/¾ , 9<X -tetra-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona (1 mole) a uma mistura bem agitada constituída por ácido 2-etóxi-acêtico (1,2 moles), diciclo-hexil-carbo-di-imida (1,32 moles) e 4-dimetilaminopiridina (1,2 moles) no seio de acetato de etilo. Continuou-se a agitação â temperatura ambiente durante dezasseis horas. Em seguida, filtrou-se a mistura reaccional e lavou-se o filtrado com solução diluída de bicarbonato de sódio e solução de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio isento de água e, em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida.

Purificou-se o resíduo assim obtido por meio de cromatografia em coluna de uma passagem contendo gel de sílica. Obtém-se um produto bruto com um ponto de fusão

Análise : calculada para ^-24^Η38θ8^{: 5 11} 8,43%

Determinada : C 63,43% ; H 8,33%.

Procedendo de acordo com o processo aci ma descrito e com utilização do ácido correspondente em vez de ácido 2-etóxi-acético, prepararam-se os seguintes compostos :

^-acetóxi-8,13-epóxi-l (2-p-metóxi-benzilóxi)-acetóxi-6/$, 9-di-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; óleo; rendimento 41% ;

8.13- epóxi-7^-2-fenóxi-acetóxi-l0( , 6^>, 9 -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 1792C ; rendimento=82% ;

8.13- epóxi-7/^ -(2-p-metóxi-benzilóxi)-acetóxi-1 , 6^, 9^-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 96°C ; rendimento = 96%;

$-(2R-3-0-isopropilidino-propionilóxi)-8,13-epóxi-l 6^, 90Í-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 173 -1752C ; rendimento = 52%;

7yb-(2S,3-0-isopropilidino-propionilóxi)-8,13-epóxi-l^ ,6β, o(-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão : 191 -193QC ;

7β-(2,3-0-isopropilidino-propionilóxi)-8,13-epóxi-l, 6 /3 , 9θ(-trí-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 1002C (amolecimento) ; rendimento = 50% ;

1θ(, 7^3-bis-(2-metóxi-benzilóxi)-acetõxi-6/9 , 9 λ -di-hidró xi-labd-14-eno-ll-ona; óleo ; rendimento = 8% ; e loL 7/3 -bis-(2-etóxi-acetóxi)-6^, 9 ot -di-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 1382C; rendimento = 11%.

Exemplo 2

7p-Acetóxi-6 , 9 -di-hidróxi-8,13-epóxi-l·^ - (2-hidróxi-acetóxi)-labd-14-eno-ll-ona

Dissolveu-se 7/3-acetóxi-6 β, 9 -di-hidróxi-8,13-epóxi-lά -(2-p-metóxi-benzilóxi)-acetóxi-labd-14-eno-ll-ona (5 mmoles) em diclorometano (140 ml); depois adicionou-se água ( 16 ml), sob intensa agitação e 2,3-dicloro-5,6-diciano-l,4-benzoquinona (7,5 mmoles). Agitou-se a mis tura reaccional à temperatura ambiente durante dezasseis horas e, em seguida, filtrou-se. Lavou-se o filtrado com solução aquosa de ditionato de sódio e, em seguida, com solução de cloreto de sódio. Secou-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio isento de água e eliminou-se o dissolvente sob vácuo. Purificou-se o resíduo assim obtido por cromatografia de uma passagem sobre gel de sílica com 30% de acetonitrilo em clorofórmio.

Rendimento : 82,8% ; ponto de fusão : 196QC (cristalizado em mistura de acetato de etilo/éter de petróleo).

Análise:

Calculada para ^G22^H34°8 ^{: C} θ1>95%; H 8,03%

Determinada : C 61,76%; H 7,69%.

Procedendo de acordo com o processo aci ma descrito e com utilização de um derivado de lábdano apropriado, prepararam-se os seguintes compostos:

8,13-epóxi-7 p-(2’-hidróxi-acetóxi)-l<X , 6/3, 9 X-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 1892C; rendimento=63%;

X , 7 /5 -bis- (2-hidróxi-acetóxi)-6/^ ,9 X-di-hidróxi-8,13-epóxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 102 - 1042C ;rendimento = 30%.

Exemplo 3 ^3 - (2R, 3-Di-hidróxi-propionilóxi)-8,13-epóxi-l0/, 6,9 s/-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona hemi-hidratada

Dissolveu-se 7/3-(2R-3-=-isopropilidino-propionilóxi)-8,13-epóxi-loZ ,6/3,9 X-tri-hidróxi-labd-14-eno-11-ona (0,4 mole) em metanol (6 ml). Adicionou-se, esta solução, sob intensa agitação, a ácido p-tolueno-sulfónico (0,8 mole) e continuou-se a agitação â temperatura ambiente durante

- 19 duas horas. Em seguida, destilou-se o metano da mistura reac cional e dissolveu-se o resíduo em acetato de etilo. Lavou-se a solução em acetato de etilo com solução aquosa diluída de bicarbonato de sódio e, em seguida, com solução de cloreto de sódio. Separou-se a fase orgânica, secou-se sobre sulfato de sódio isento de ãgua e concentrou-se. Purificou-se o resíduo assim obtido por meio de cromatografia rãpida sobre gel de sílica, com utilização de 20% de acetonitrilo em clorofórmio como eluente.

Rendimento : 74,67% ; ponto de fusão : 166 - 1689C (cristalizado em mistura de acetato de etilo/éter de petróleo).

Análise :

Calculada para C₂₃H₃₆O_g.H₂O : C 59,35% ; H 7,95%

Determinada : C 59,06% ; H 7,64%.

Procedendo de acordo com o processo aci ma descrito e utilizando como substância de partida o derivado de lãbdano apropriado, prepararam-se os seguintes compostos :

7yà-(2S,3-di-hidróxi-propionilóxi)-8,3-epóxi-l£X , 6/3,9/-tri -hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 198 - 200QC;

β-(2,3-di-hidróxi-propionilóxi)-8,13-epóxi-l^ ,6/3,9 -tri -hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; ponto de fusão = 162 - 1782C ; rendimento = 45%.

Exemplo 4

8,13-Epóxi-Ί- (2-formilóxi-acetóxi) -Ιοζ 6 /3,9 - tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona

Dissolveu-se 7/3 -(2-bromo-acetóxi)-1X, 6/3,9 c* -tri-hidróxi-8,13-epóxi-labd-14-eno-ll-ona (1 mmole) em hexametilfosforamida (6 ml). A esta solução adicionou-se, sob intensa agitação e â temperatura ambiente, formiato de só dio isento de água (2 mmoles) e agitou-se durante mais dezasseis horas. Eliminou-se por destilação a hexametilfosforamida sob pressão reduzida, e extraiu-se o resíduo com éter dietíli co.

Lavou-se o extracto etéreo com solução de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio isento de água e concentrou-se em vácuo. Purificou-se o resíduo assim obtido por meio de cromatografia rápida sobre gel de sílica, com utilização de 5% de acetonitrilo em clorofórmio como agente eluente.

Rendimento = 94,5% ; ponto de fusão 199 - 201QC ( cristalizado em mistura de acetato de etilo/éter de petróleo).

Análise :

Calculada para : C 60,78%; H 7,54%

Determinada : C 60,38% ; H 7,36%.

Procedendo de acordo com o processo acima descrito, transformou-se 1 ^(, 7/3 -bis-(2-bromo-acetóxi)-6/3, 9 íy'-di-hidróxi-8,13-epóxi-labd-14-eno-ll-ona em 1 -X ,

7/¾ -bis-(2-formilóxi-acetóxi)-6/3 , 9 o/-di-hidróxi-8,13-epóxi-labd-14-eno-ll-ona. Rendimento = 94% ; ponto de fusão = 159°C (cristalizado em acetato de etilo/éter de petróleo).

Exemplo 5

8,13-Epoxi-6/%-(2-etóxi-acetóxi)-1 p/ ,1 ,-tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona

Dissolveu-se 8,13-epóxi-7/3-(2-etóxi-acetóxi)-1 , 6/3,9 cZ -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona (1 mole) em acetonitrilo (17 ml) e água (21 ml) . A esta mistura adicionou-se, sob intensa agitação e â temperatura ambiente, solução de hidróxido de sódio (1 N; 1 ml). Depois de se agitar durante meia hora, neutralizou-se a mistura reaccional até pH 7 com ácido clorídrico diluído e, em seguida, concentrou-se sob pressão reduzida. Extraiu-se com éter o resíduo assim obtido, lavou-se o extracto etéreo com solução de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio isento de água. Depois de se concentrar o extracto e de purificar o resíduo por cromatografia rápida em coluna contendo gel de silica, com utilização de 10% de acetonitrilo em clorofórmio como agente eluente, o rendimento do produto foi de 29% (sob a forma de espuma) .

Análise:

Calculada para C-^HggOg : C 63,41% ; H 8,42 l

Determinada : C 63,64% ; H 8,55 %.

Procedendo da mesma maneira, prepararam-se, a partir dos correspondentes deriivados polioxigenados substituídos na posição 7, os seguintes compostos :

8.13- epóxi-6/5 -fenilóxi-acetóxi-lo< , 7/3, 9c/ -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona ; ponto de fusão = 180 - 182QC ; rendimento = 31%;

8.13- epóxi-6 -2-(p-metóxi-benzilóxi)-acetóxi-1 (X , 7 9 (X -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona; óleo; rendimento = 33%.

Exemplo 6

8.13- Epóxi-6-(2-hidróxi-acetóxi)-1 cx , 7/¾ ,9& -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona. '

Dissolveu-se 8,13-epóxi-7/D -(2-formilóxi-acetóxi) -1 oi, 6, 9 cY -tri-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona(0,44 mole) em cloreto de metileno com 1% de metanol (20 ml) e passou-se através de uma coluna contendo óxido de alumínio(20 g), que estava cheia com cloreto de metileno e 1% de metanol.

Por eluição com cloreto de metileno e 5% de metanol (500 ml) e concentração do eluído sob pressão reduzida, obteve-se o resíduo. A purificação do resíduo realizou-se por meio de cromatografia rápida, com utilização de 20% de acetonitrilo em cl£ rofórmio, obtendo-se um rendimento do produto igual a 80%, ponto de fusão = 221 - 2232C.

Análise :

Calculada para C^Hg^Ng : C 61,95% ; H 8,03%

Determinada : C 62,27% ; H 7,92%.

Procedendo de acordo com o processo acima descrito, preparou-se o produto lc/,6 fô -bis-(2-hidróxi-acetóxi)-7p ,9o(-di-hidróxi-8,13-epóxi-labd-14-eno-ll-ona com o rendimento de 67% e o ponto de fusão de 121 - 1232C, a par22

tir de 1^-.,7/¾ -bis-(2-formilóxi-acetóxi)-6/0,9 c< -di-hidróxi-labd-14-eno-ll-ona.

Claims

REIVINDICAÇÕES

-ia.Processo para a preparação de derivados de mono-hidróxi-acilo e de poli-hidróxi-acilo de labdanos polioxigenados da fórmula (I) na qual

R^ significa hidrogénio ou um radical de fórmula ’ 0 II

-C-(CH) -CH₀-OR, n 2 4 em que n significa zero ou 1,

R^ significa hidrogénio, alquilo em C^-Cg, alcanoílo em C^-Cg, aril-alquilo em C^-Cg ou arilo e

Rg significa hidrogénio, hidroxi, alquilo em C^-Cg ou arilo, ou e Rg em conjunto com 0 grupo - (CH)_n-CH₂-O- ao qual estão ligados, formam um radical de fórmula

-(CH) -CH₀'n 2

0 0

CHg CHg

R₂ e Rg são iguais ou diferentes e significam hidrogénio, acetilo ou um radical de fórmula

II

-C-(CH)_n-CH₂-OR₄ em que

Rp Rg e n têm as mesmas significações que se indicaram acima, com a condição de que,

1. Rp R₂ e Rg não signifiquem simultaneamente hidrogénio,
2. Se Rj_ e R₂ significarem hidrogénio, então Rg não signifique o grupo acetilo, e
3. Se R·^ e Rg significarem hidrogénio, R₂não signifique 0 grupo acetilo, assim como dos isómeros e geométricos destes compostos caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fórmula (II) na qual os símbolos R-, ’ , Rn ’, e Rn ’

R₁’ e R₂'

V ou significam simultaneamente hidrogénio ou significam hidrogénio e significa o grupo acetilo, com um compos to da fórmula (III)

OH-C-(CH)_n-CH₂-X (III)

R_c na qual

X significa halogéneo ou o radical -OR^, em que R^, Rg e n têm as significações acima citadas, se isolarem da mistura reaccional os compostos assim formados e se derivatizarem eventualmente.

-2a.Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula (I), na qual

R^ significa hidrogénio,

R₂ e R^ são diferentes e significam hidrogénio ou um radical da fórmula em que

R^ e e n ο

II

-C-(CH) -CH₉-OR, η 2 4

R_c têm as significações acima referidas.

-3^a.Processo de acordo com a reivindicação

2, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto da fórmula (I) na qual R^ significa hidrogénio, alquilo em C^-C^, alcanoílo em arilo ou aril-alquilo em e R^, se n = 1, significa um grupo hidroxi.

-4^a.Processo de acordo com a reivindicação

3, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter um composto de fórmula (I), na qual R^ significa metilo, etilo, formilo ou acetilo, benzilo, fenilo, p-metóxi-benzilo ou, se n = 1, hidrogénio.

-5^a.Processo para a preparação de composições farmacêuticas para diminuir a pressão interna do globo ocular, caracterizado pelo facto de se incorporar como ingrediente activo, pelo menos, um composto da fórmula (I) quando preparado de acordo com a reivindicação 1, nas substâncias auxiliares e veiculares farmacológicamente aceitáveis.

A requerente declara que o primeiro pe- 26 dido desta patente foi apresentado na República Federal Ale mà, em 3 de Junho de 1987, sob ο ηθ. P 37 18 589.6.

Lisboa, 1 de Junho de 1988

RESUMO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE MONO-HIDRÕXI-ACΙΣΟ E DE POLI-HIDRÕXI-ACILO DE LÁBDANO POLIOXIGENADOS E DE COM POSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTEM

A invenção refere-se ao processo para a preparação de derivados de mono-hidróxi-acilo e de poli-hidró xi-acilo de lábdano polioxigenados, com propriedade de diminuição da pressão do líquido interno do globo ocular de fórmula (I)