PT87603B - METHOD FOR THE PREPARATION OF ALCOXY SUBSTITUTED DI-HYDROBENZOPYRANE-2-CARBOXYLATE DERIVATIVES - Google Patents
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Abstract
Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE DERIVADOS DI-Η IDROBENZOPIRANO -2-CARBOXI LATO SUBSTITUÍDOS COM ALCOXIPROCESS FOR THE PREPARATION OF DI-Η IDROBENZOPYRANE -2-CARBOXI LATO DERIVATIVES SUBSTITUTED WITH ALCOXY
2 em que R representa alquilo tendo 2-6 átomos de carbono; R representa metilo ou etilo; R representa alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono; W representa (CK2)y onde y é 2 a 7, alquileno tendo 2 a 7 átomos de carbono, alquenileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, alquinileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou ciclopentilo; R4 representa hidrogénio, alquilo tendo 2-5 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou alquinilo tendo 2 a 5 átomos de carbono; Q representa oxigénio ou CH2; 8 representa CH2, C=0 ou CH-OH; Rb representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a β átomos de carbono, ou R$ zr e R em conjunto representam opcionalmente uma ligação carbono-carbono; ou R representa alcanoilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ou (CH2)y-C02R em que y ê 0 a 4 e R^ é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono; e A representa -Z-CC^R? ou -Z-COR^R^ em que R? representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono,2 wherein R represents alkyl having 2-6 carbon atoms; R represents methyl or ethyl; R represents alkyl having 1 to 5 carbon atoms; W represents (CK 2 ) y where y is 2 to 7, alkylene having 2 to 7 carbon atoms, alkenylene having 3 to 7 carbon atoms, alkynylene having 3 to 7 carbon atoms, or cyclopentyl; R 4 represents hydrogen, alkyl having 2-5 carbon atoms, alkenyl having 2 to 5 carbon atoms, or alkynyl having 2 to 5 carbon atoms; Q represents oxygen or CH 2 ; 8 represents CH 2 , C = 0 or CH-OH; R b represents hydrogen, alkyl having 1 to β carbon atoms, or R $ zr and R together optionally represent a carbon-carbon bond; or R represents alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms, carboxy, alkoxycarbonyl, or (CH 2 ) y -CO 2 R where y is 0 to 4 and R 4 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; and A represents -Z-CC ^ R? or -Z-COR ^ R ^ where R? represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms,
R , R , representam hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo tendo 3 a 6 átomos de carbono ou 9 10R, R, represent hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms or 9 10
NR R forma um anel heterociclico, e em que Z esta ausente ou representa alquileno ou alquenileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono.NR R forms a heterocyclic ring, and where Z is absent or represents straight or branched chain alkylene or alkenylene having up to 6 carbon atoms.
Estes compostos são antagonistas selectivos de leucotrieno 8^ (LT 8^) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LT D^) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatoide, gota e psoriase.These compounds are selective leukotriene antagonists (LT 8 ^) with little or no leukotriene antagonism (LT D ^) and are useful anti-inflammatory agents for the treatment of inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, gout and psoriasis.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se fazer reagir um composto de fórmulapreparation process consists, for example, of reacting a compound of formula
sucessivamente com Br(CH 7 Sr, com um composto de fórmula 2 nsuccessively with Br (CH 7 Sr, with a compound of formula 2 n
HOHO
(CH2)z-COjRb com iodeto de metilo ou de etilo e com hidróxido de lítio(CH 2 ) z -COjR b with methyl or ethyl iodide and with lithium hydroxide
ANTECEDENTES DO INVENTOBACKGROUND OF THE INVENTION
Esta ê uma continuação em parte do No. de Série 07/057136 dos Estados Unidos arquivada em 29 de Maio de 1987.This is a continuation in part of United States Serial No. 07/057136 filed on May 29, 1987.
Âmbito do InventoScope of the Invention
Este invento está no âmbito de agentes farmacêuticos que actuam selectivamente como antagonistas de leucotrienos B^ (LTB^).This invention is within the scope of pharmaceutical agents that act selectively as leukotriene Benos (LTB () antagonists.
Arte AnteriorPrevious Art
A arte anterior divulga compostos tendo estruturas análogas à de Fórmula I excepto nos compostos an2 teriores da arte R de Fórmula I ê substituido por hidrogénio.The prior art discloses compounds having structures analogous to that of Formula I except that the prior compounds of Formula I art R are substituted with hydrogen.
Por exemplo:For example:
» A" A
Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20 (3) 376, divulga amplamente compostos onde R de fórmula I ê hidrogénio.Journal of Medicinal Chemistry, 1977, 20 (3) 376, widely discloses compounds where R of formula I is hydrogen.
EPA 79.637 divulga genéricamente uma fórmula que engloba compostos de Fórmula I em que -OR éEPA 79.637 generically discloses a formula that encompasses compounds of Formula I in which -OR is
-0-alquil e B é C=0, mas não exeplifica ou por outro lado permite a preparação e uso de tais compostos. EPA 79.637 divulga extensivamente intermediários para fabricar compostos 2 deste invento, isto ê, onde -OR na fórmula I é -OH. A EPA 79.637 não ensina a actividade antagonista selectiva LTB^ de compostos deste invento.-0-alkyl and B is C = 0, but it does not explain or on the other hand allows the preparation and use of such compounds. EPA 79,637 extensively discloses intermediates for making compounds 2 of this invention, i.e., where -OR in formula I is -OH. EPA 79,637 does not teach the selective LTB ^ antagonist activity of compounds of this invention.
U.S. 4.281.008, U.S. 3.822.148 eU.S. 4,281,008, U.S. 3,822,148 and
U.S. 4.006245 divulgam genéricamente fórmulas que englobam 2 compostos de fórmula I em que -0R é -0-alquil ou 0-Me e B é C=0, mas não exemplificam ou por outro lado permitem a preparação e uso de tais compostos, nem ensinam a actividade antagonista selectiva LTB^ de compostos do presente invento.US 4.006245 generically disclose formulas that encompass 2 compounds of formula I in which -0R is -0-alkyl or 0-Me and B is C = 0, but do not exemplify or otherwise allow the preparation and use of such compounds, nor do they teach the LTB2 selective antagonist activity of compounds of the present invention.
The Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20 (3): 376 divulga um composto análogo aos compostos de fórmula I excepto que os substituintes acilo e alquilo adjacentes a -0R2 na Fórmula I estão ausentes.0 artigo do The Journal of Medicinal Chemistry também divulga um composto análogo aos compostos de fórmula I excepto para um substituinte hidróxi sobre o grupo de ligação -0-(CH2) -0-.The Journal of Medicinal Chemistry, 1977, Vol. 20 (3): 376 discloses a compound analogous to the compounds of formula I except that the acyl and alkyl substituents adjacent to -OR 2 in Formula I are absent. Chemistry also discloses a compound analogous to the compounds of formula I except for a hydroxy substituent on the -0- (CH 2 ) -0- bonding group.
A arte anterior descreve geralmente os compostos anteriores como antagonistas LTD^ para uso como compostos anti-alérgicos ou como antagonistas de SRS-A, a substância de reacção lenta de anafilaxia em contraste agudo os compostos de Fórmula I são antagonistas LTB^ selectivos úteis no tratamento de doenças inflamatórias.The prior art generally describes the foregoing compounds as LTD2 antagonists for use as antiallergic compounds or as SRS-A antagonists, the slow-reacting anaphylaxis substance in sharp contrast the compounds of Formula I are selective LTB4 antagonists useful in the treatment inflammatory diseases.
Os leucotrienos e (LTD^/LTD^) e o leucotrieno B^ (LTB^) são produtos da via metabólica de ácido araquidônico. LTD^ e LTC^ estão associados com contracção muscular suave e contracção do ileo em porquinhos da Índia, das veias e artérias dos brônquios em seres humanos e nos porquinhos da Índia e das veias e artérias pulmonares humanas. LTB^ está associada com estimulação neutrofi1ica, e ê caracterizado por quimiotáxia, agregação e desgranulação. LTB^ acredita-se ser um mediador importante da inflamação. Niveis elevados de LTB^ são detectados em artrite reumatoide, gota, psoriase, e doenças inflamatórias dos intestinos. Assim antagonistas de LTB^ são úteis na terapia de tais doenças.Leukotrienes and (LTD ^ / LTD ^) and leukotriene B ^ (LTB ^) are products of the arachidonic acid metabolic pathway. LTD ^ and LTC ^ are associated with mild muscle contraction and ileum contraction in guinea pigs, bronchial veins and arteries in humans and in guinea pigs and human pulmonary veins and arteries. LTB4 is associated with neutrophilic stimulation, and is characterized by chemotactic, aggregation and degranulation. LTB ^ is believed to be an important mediator of inflammation. Elevated levels of LTB4 are detected in rheumatoid arthritis, gout, psoriasis, and inflammatory bowel diseases. Thus LTB antagonists are useful in the therapy of such diseases.
Gastroenterology, 1985: 88:580-7 discute 0 papel de metabolitos de ácido araquidônico na doença inflama tôria do intestino.Gastroenterology, 1985: 88: 580-7 discusses the role of arachidonic acid metabolites in inflammatory bowel disease.
British Medicai Bulletin, (1983), Vol. 39, No. 3, pp. 249-254, discute geralmente a farmacologia e patofisiologia do leucotrieno B^.British Medical Bulletin, (1983), Vol. 39, No. 3, pp. 249-254, generally discusses the pharmacology and pathophysiology of leukotriene B ^.
Biochemical and Biophysical Research, Communications, Vol. 138, NO. 2 (1986), pp. 540-546 discute a farmacologia de um antagonista LTB^ especifico 0 qual tem uma estrutura diferente do que os compostos deste invento.Biochemical and Biophysical Research, Communications, Vol. 138, NO. 2 (1986), pp. 540-546 discusses the pharmacology of a specific LTB antagonist which has a different structure than the compounds of this invention.
BREVE DESCRIÇÃO DO INVENTOBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
Este invento engloba compostos de Fôr mula I e os estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis;This invention encompasses compounds of Formula I and stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts;
I em que R1 representa alquilo tendo 2-6 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, alquinilo tendo 2 a 6 átomos de carbono, ou -(CH2) -R em que R representa cicloalqui 1 de 3 a 5 átomos de carbono e n é 1 ou 2;I where R 1 represents alkyl having 2-6 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms, or - (CH 2 ) -R where R represents cycloalkyl 1 of 3 to 5 carbon atoms and n is 1 or 2;
R representa metilo ou etilo;R represents methyl or ethyl;
R representa alquilo tendo 1 a 5 átomos de carbono;R represents alkyl having 1 to 5 carbon atoms;
W representa (CH2)X onde x é 2 a 7, alquenileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, alquinileno tendo 3 a 7 átomos de carbono, ou ciclopentilo;W represents (CH 2 ) X where x is 2 to 7, alkenylene having 3 to 7 carbon atoms, alkynylene having 3 to 7 carbon atoms, or cyclopentyl;
R4 representa hidrogénio, alquilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, alquenilo tendo 2 a 5 átomos de carbono, ou alquinilo tendo 2 a 5 átomos de carbono;R 4 represents hydrogen, alkyl having 2 to 5 carbon atoms, alkenyl having 2 to 5 carbon atoms, or alkynyl having 2 to 5 carbon atoms;
Q representa oxigénio ou CH2;Q represents oxygen or CH 2 ;
B representa CH2, C=0, ou CH-OH;B represents CH 2 , C = 0, or CH-OH;
R representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a 6 átomos 5 6 de carbono, ou R e R em conjunto representam opcio5 nalmente uma ligação carbono-carbono; ou R representa alcanoilo tendo 2 a 4 átomos de carbono, carboxi, alcoxicarbonilo, ou (CH2)y -C02R8 em que y é 0 a 4 eR represents hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms 5, or R and R together optionally represent a carbon-carbon bond; or R represents alkanoyl having 2 to 4 carbon atoms, carboxy, alkoxycarbonyl, or (CH 2 ) y -CO 2 R 8 where y is 0 to 4 and
R é hidrogénio ou alquilo tendo 1 a δ átomos de carbono; eR is hydrogen or alkyl having 1 to δ carbon atoms; and
A representa -Z-CO^R7 ou -Z-C0NR9R10 em que R7 representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 6 átomos deA represents -Z-CO ^R 7 or -Z-CO0NR 9 R 10 where R 7 represents hydrogen or alkyl having 1 to 6 atoms of
10 carbono, R e R representam hidrogénio, alquil tendo a 6 átomos de carbono, ou cicloalquilo tendo 3 a 6 9 10 átomos de carbono ou NR R forma um anel heterociclico, e em que Z está ausente ou representa alquileno ou alquenileno de cadeia linear ou ramificada tendo até 6 átomos de carbono.10 carbon, R and R represent hydrogen, alkyl having 6 carbon atoms, or cycloalkyl having 3 to 6 9 10 carbon atoms or NR R forms a heterocyclic ring, and where Z is absent or represents straight chain alkylene or alkenylene or branched having up to 6 carbon atoms.
Estes compostos são antagonistas selec tivos de leucotrieno B^(LTB4) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LTD4) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatoide, gota, e psoriase.These compounds are selective B leukotriene antagonists (LTB 4 ) with little or no leukotriene antagonism (LTD 4 ) and are useful anti-inflammatory agents for the treatment of inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, gout, and psoriasis.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTODETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
Este invento diz respeito a compostos de fórmula I como prêviamente descrito.This invention relates to compounds of formula I as previously described.
Execuções preferidas do presente invento são compostos de fórmula Ia, os estereoisómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis,Preferred embodiments of the present invention are compounds of formula Ia, stereoisomers and their pharmaceutically acceptable salts,
em que R1 representa alquilo tendo 2-4 átomos de carbono;wherein R 1 represents alkyl having 2-4 carbon atoms;
pP
R representa metilo ou etilo;R represents methyl or ethyl;
R representa alquilo tendo 1 a 3 átomos de carbono; x representa 3 a 5;R represents alkyl having 1 to 3 carbon atoms; x represents 3 to 5;
R4 representa alquilo tendo 2 a 4 átomos de carbono;R 4 represents alkyl having 2 to 4 carbon atoms;
B representa CH^ ou C=0;B represents CH2 or C = 0;
R representa hidrogénio, alquilo tendo 1 a 4 átomos 5 6 de carbono, ou R e R representam opcionalmente em conjunto uma ligação carbono-carbono;R represents hydrogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or R and R optionally together represent a carbon-carbon bond;
A representa -Z-CC^R7, em que R7 representa hidrogénio ou alquilo tendo 1 a 4 átomos de carbono e em que Z está ausente ou representa alquileno tendo até 2 átomos de carbono.A represents -Z-CC ^ R 7 , where R 7 represents hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms and where Z is absent or represents alkylene having up to 2 carbon atoms.
Estes compostos são antagonista^ selectivos de leucotrieno (LTB^) com pouco ou nenhum antagonismo de leucotrieno (LTD^) e são agentes anti-inflamatórios úteis para o tratamento de doenças inflamatórias dos intestinos, artrite reumatoide, gota, e psoriase.These compounds are leukotriene selective (LTB) antagonists with little or no leukotriene antagonism (LTD) and are useful anti-inflammatory agents for the treatment of inflammatory bowel diseases, rheumatoid arthritis, gout, and psoriasis.
Execuções mais preferidas são compostos de fórmula IIMost preferred embodiments are compounds of formula II
-105 6 em que R , A, B, R são como prêviamente definidos na fórmula Ia.-105 6 where R, A, B, R are as previously defined in formula Ia.
As execuções mais perferidas do presente invento são os compostos de fórmula lia, os estereoj. sómeros e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.The most preferred embodiments of the present invention are the compounds of formula IIa, the stereoj. monomers and their pharmaceutically acceptable salts.
Ila em que p é 0 a 2.Ila where p is 0 to 2.
Numa execução particularmente prefeH da ê o composto de fórmula III:In a particularly preferred embodiment, the compound of formula III is:
H3CH3C
co2hco 2 h
IIIIII
ácido 7-Z3-(4-acetil-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico, e seus sais farmaceuticamente activos. Este composto e seus sais farmaceuticamente aceitáveis são particularmente preferi dos por causa de especificidade da actividade antagonista LTB4 e sua biodisponibilidade oral.7-Z3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid, and their pharmaceutically active salts. This compound and its pharmaceutically acceptable salts are particularly preferred because of the specificity of the LTB 4 antagonist activity and its oral bioavailability.
Outros compostos englobados neste invento são os seguintes:Other compounds included in this invention are as follows:
ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-d i-h idro-4-oxo-8-prop il-2H-l-benzopirano-2-propanoico, éster etílico de ácido 7-//5-(4-806111-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil/oxiJ-3,4-di-hidro-8-propil-2H-1-benzop irano-2-carboxi1ico ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-met i1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopi rano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-aceti 1 - 3-metoxi- 2-propi 1 fenoxi)propoxi/-2-carboxi-3,4-di-hidro-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico éster metilico de ácido 7-/3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-(metoxicarboni 1)-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1 fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-metil-8-propil-2H-l-benzopi-12-7- / 3- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoic acid, ester 7 - // 5- (4-806111-3-methoxy-2-propylphenoxy) pentyl / oxy-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid ethyl - / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-2-met i1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopyran-2- 7- / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy7-3,4-dihydro-8-propi1-2H-1-benzopyran-2-propanoic acid 7- / 3- ( 4-acetyl 1 - 3-methoxy-2-propyl 1-phenoxy) propoxy / -2-carboxy-3,4-dihydro-4-oxo-8-propyl1-2H-1-benzopyran-2-propanoic methyl ester of 7- / 3- (4-acetyl 1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-2- (methoxycarbonyl 1) -4-oxo-8-propi1-2H-1- benzopyran-2-propanoic acid 7- / 3- (4-aceti1-3-methoxy-2-propyl phenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-2-methyl-8-propyl-2H-1-benzopi- 12-
rano-2-propanoi co éster metilico de ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-meti1-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1 fenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoico éster metilico de ácido 7-/3-(4-acet i 1 -3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-h idro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico ácido 7-/3-Z”4-acet i 1 -2-c iclopropi 1 -meti 1)-3-metoxiferrxi7propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico ácido 7-//5-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)pentil_7oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxi1icorano-2-propanoic acid 7- / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-2-methyl-8-propyl 1-2H- 1-benzopyran-2-propanoic acid 7- / 3- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propyl phenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl 2H-1-benzopyran-2-propanoic acid 7- / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-2-methyl1-4 acid methyl ester -oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoic acid 7- / 3-Z ”4-acetyl 1 -2-c iclopropyl 1 -methyl 1) -3-methoxyferrxi7propoxy / -3,4-di -hydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid 7 - // 5- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) pentyl-7oxy / -3,4-dihydro-8-propyl -2H-1-benzopyran-2-carboxylic
Alquilo definido para R^, R2, R2, r\Alkyl defined for R ^, R 2 , R 2 , r \
R5, R6, R7, R8, R9 e R10 é alquilo de cadeia linear ou ramificada tendo o número indicado de átomos de carbono.R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are straight or branched chain alkyl having the indicated number of carbon atoms.
E tes compreendidos no invento são sais farmaceuticamente aceitáveis tal comodeanônio de sódio, de potássio, alcalino-terrosos, de tetralquilamónio e análogos.The compounds of the invention are pharmaceutically acceptable salts such as sodium, potassium, alkaline earth, tetralkyl ammonium and the like.
Os compostos deste invento são geralmente preparados por alquilação dos compostos hidrcxi-fenol (R =H) da técnica anterior para formar compostos de fórmula I por técnicas convencionais. Assim, a reacção do hidroxi oThe compounds of this invention are generally prepared by alkylating the prior art hydroxy-phenol compounds (R = H) to form compounds of formula I by conventional techniques. Thus, the hydroxy reaction
fenol (R =H) com iodeto de metilo em carbonato de potássio fornece o éter. Sulfato de dimetilo em acetona e base é também útil na preparação de éteres.Alternativamente os intermediários podem ser alquilados antes da formação da * 4phenol (R = H) with methyl iodide in potassium carbonate provides the ether. Dimethyl sulphate in acetone and base is also useful in the preparation of ethers. Alternatively the intermediates can be alkylated before the formation of * 4
ponte -0-(CH2)-0-. A hidrólise dos compostos éster na presença de hidróxido de litio e metanol origina os compostos ácido.bridge -0- (CH 2 ) -0-. Hydrolysis of the ester compounds in the presence of lithium hydroxide and methanol gives the acid compounds.
A actividade biológica dos compostos deste invento é indicada pelos pestes seguintes:The biological activity of the compounds of this invention is indicated by the following pests:
Preparação de Neutrófilos HumanosPreparation of Human Neutrophils
Os neutrófilos foram purificados a partir de sangue venoso de dadores humanos normais usando ténicas padrão de sedimentação de dextrano, centrifigação sobre Ficoll-paquek ' (Farmácia) ou solução Histopaque'· ' estéril (Sigma) e lise hipotónica de eritrócitos (Boyum,A; Isolation of Leukocytes from Human Blood: Further observations. Scand. J. Lab. Clin. Invest, 21 (Suppl. 97): 31, 1968). A pureza dos neutrófilos isolados foi >95%.Neutrophils were purified from venous blood from normal human donors using standard dextran sedimentation techniques, centrifugation on Ficoll-paque k '(Pharmacy) or sterile Histopaque' · 'solution (Sigma) and hypotonic lysis of erythrocytes (Boyum, A ; Isolation of Leukocytes from Human Blood: Further observations. Scand. J. Lab. Clin. Invest, 21 (Suppl. 97): 31, 1968). The purity of the isolated neutrophils was> 95%.
Ensaio de Ligação a Receptores LTB^LTB Receptor Binding Assay ^
Neutrófilos (4-6xl06) em 1 ml de solução salina de Hanks equilibrada contendo tampão HEPES mM (HBSS), pH 7,4 e ácido nordi-hidroguaiarético 30 uM -9 3 foram incubados com 0,6x10 M( H)LTB^ na presença ou ausência de compostos de teste. A incubação foi efectuada a 0°C durante 45 minutos e terminada por adição de 5 ml de HBSS arrefecido em gelo seguido por filtração rápida da mistura de incubação sob vácuo através de filtros de fibra de vidro GF/C. Os filtros foram ainda lavados com 10 ml de HBSS e determinamos a radioactividade. A ligação especifica foi definida como a diferença entre a ligação total e a ligação não especifica a qual não foi deslocada por LTB. não marcado _7 4 Neutrophils (4-6x10 6 ) in 1 ml of balanced Hanks saline solution containing HEPES mM buffer (HBSS), pH 7.4 and nordic hydroguaiaretic acid 30 uM-9 3 were incubated with 0.6x10 M (H) LTB ^ in the presence or absence of test compounds. The incubation was carried out at 0 ° C for 45 minutes and terminated by adding 5 ml of ice-cooled HBSS followed by rapid filtration of the incubation mixture under vacuum through GF / C glass fiber filters. The filters were also washed with 10 ml of HBSS and we determined the radioactivity. The specific link was defined as the difference between the total link and the non-specific link which was not moved by LTB. unmarked _7 4
M. Todos os dacts se referem a ligação especifica.M. All data refer to the specific connection.
-14Ensaio de Desgranulação de Neutrófilos Humanos-14 Human Neutrophil Degranulation Test
A desgranulação do neutrófilos foi determinada por medição da libertação da actividade de miezloperoxidase no meio de incubação. Neutrófilos (3x10°) em 1 ml de solução HBSS foram pré-incubados com citocalasina B (5 /jg) a 37°C durante 5 minutos, seguidos por pré-incubação com compostos de teste durante 7 minutos. Os neutrófilos foram a seguir incubados durante 2 a 20 minutos quer comNeutrophil degranulation was determined by measuring the release of miezloperoxidase activity in the incubation medium. Neutrophils (3x10 °) in 1 ml of HBSS solution were pre-incubated with cytochalasin B (5 µg) at 37 ° C for 5 minutes, followed by pre-incubation with test compounds for 7 minutes. The neutrophils were then incubated for 2 to 20 minutes with either
LTB. (5xl0~ M) ou peptideo quimotãctico f-met-leu-fen £LTB. (5x10 ~ M) or f-met-leu-phen £ chemotactic peptide
(5x10 M) para induzir a desgranulação. Após incubação, as amostras foram centrifugadas e a mieloperoxidase foi extraida das células peletizadas por ultra-sons em tampão fosfato contendo 0,4% de Triton X-100. 0 Triton X-100 foi também adicionado aos sobrenadantes até uma concentração de 0,4%.(5x10 M) to induce degranulation. After incubation, the samples were centrifuged and the myeloperoxidase was extracted from the pelleted cells by ultrasound in phosphate buffer containing 0.4% Triton X-100. Triton X-100 was also added to the supernatants to a concentration of 0.4%.
Os sobrenadantes e os extractos peletizados foram a seguir ensaiados espectrofotomêtricamente para a actividade mieloperoxidase por determinação da velocidade de decomposição de H202 com o-dianisidina como dador de hidrogénio como descrito por Renlund, et al., (Renlund, D.6. MacFarlane, J.L Christensen, R.D., Lynch, R.E., e Rothstein, G.,The supernatants and pelleted extracts were then tested spectrophotometrically for myeloperoxidase activity by determining the rate of decomposition of H 2 0 2 with o-dianisidine as a hydrogen donor as described by Renlund, et al., (Renlund, D.6. MacFarlane, JL Christensen, RD, Lynch, RE, and Rothstein, G.,
A Quantitative And Sensitive Method for Measurement of Mieloperoxidase, Clinicai Research 28: 75A, 1980). A actividade mieloperoxidase libertada no sobrenadante foi expressa como a percentagem da actividade média total (pélete mais sobrenadante).A Quantitative And Sensitive Method for Measurement of Myeloperoxidase, Clinical Research 28: 75A, 1980). The myeloperoxidase activity released in the supernatant was expressed as the percentage of the total mean activity (pellet plus supernatant).
Quimiotáxia Dérmica Induzida por LTB^ em Porquinhos da Índia composto de teste foi administrado intravenosamente ou intragástricamente várias vezes antes da injecção de leucotrieno B4 (LTB^). 0 LTB^ foi diluido em solução salina tamponada com fosfato (FTS) e injectamos 35 mg em 0,2 ml intradermicamente nas costas rapadas deLTB2-Induced Dermal Chemotoxin in Guinea Pigs test compound was administered intravenously or intragastrically several times prior to injection of leukotriene B 4 (LTB4). The LTB ^ was diluted in phosphate buffered saline (FTS) and we injected 35 mg in 0.2 ml intradermally into the shaved back of
porquinhos da índia anestesiados. Injectamos FTS como controlo. Quatro horas mais tarde, os animais foram sacrificados, as peles removidas e armazenadas congeladas (-70°C).0s locais de injecção foram removidos com um punção de pele e mecânicamente homogeneizados (FOlytron, Brinkmann Instruments). A mieloperoxidase (MPO), uma enzima marcadora para neutrófilos, foi extraída com 0,5% de brometo de hexadeciltrimetilamónio em tampão de fosfato de potássio 50 mM (pH 6,0), usando processos de ultra-sons e congelação-descongelação. Após centrifugação (40.000 x g, 30 minutos), as actividades da enzima nos sobrenadantes foram ensaiadas espectrofotométricamente (Α^θθ) por medição da decomposição do peróxido de hidrogénio com o-dianisidina após 15 minutos. A actividade MPO foi observada como sendo proporcional ao número de neutrófilos. Nos porquinhos da índia o nível de actividade MPO aumentou com a quantidade de LTB^ injectada.anesthetized guinea pigs. We inject FTS as a control. Four hours later, the animals were sacrificed, the skins removed and stored frozen (-70 ° C). The injection sites were removed with a skin puncture and mechanically homogenized (FOlytron, Brinkmann Instruments). Myeloperoxidase (MPO), a marker enzyme for neutrophils, was extracted with 0.5% hexadecyltrimethylammonium bromide in 50 mM potassium phosphate buffer (pH 6.0), using ultrasound and freeze-thaw processes. After centrifugation (40,000 x g, 30 minutes), the enzyme activities in the supernatants were tested spectrophotometrically (Α ^ θθ) by measuring the decomposition of hydrogen peroxide with o-dianisidine after 15 minutes. MPO activity was observed to be proportional to the number of neutrophils. In guinea pigs the level of MPO activity increased with the amount of LTBB injected.
Quimiotaxia de Câmara de Boyden ModificadaModified Boyden Chamber Chemotaxis
Os neutrófilos humanos foram isolados a partir de sangue periférico citrado usando técnicas padrão de sedimentação de dextrano, seguidas por centrifugação sobre solução estéril Histopaque® (Sigma) ou Ficoll-paque® (Farmácia) e lise hipotónica de eritrócitos. Numa suspensão £ final celular de 3,4x10 neutrófilos/ml de salina equilibrada de Hanks (HBSS, pH 7,3) tamponada com HEPES, foi adicionada à cavidade superior (0,8 ml) de uma câmara de Boyden modificada (cavidade cega). A cavidade inferior (0,2 ml), separado por uma membrana policarbonato (Nucleopore Corp.), continha HBSS ou LTB^ 3x10 M na presença ou ausência de composto de teste. Após uma incubação de 90 minutos a 37°C em 5% de C02-95% de ar, as células da cavidade inferior foram lisadas e os núcleos contados num contador Coulter Modelo S-Plus-IV. A percentagem de inibição foi calculada a partir do total de células corrigido para a migração aleatória por subtracção da média de controlo HBSS.Human neutrophils were isolated from citrated peripheral blood using standard dextran sedimentation techniques, followed by centrifugation over sterile Histopaque® (Sigma) or Ficoll-paque® (Pharmacy) and hypotonic lysis of erythrocytes. In a final cell suspension of 3.4x10 neutrophils / ml of Hanks balanced salt (HBSS, pH 7.3) buffered with HEPES, a modified Boyden chamber (blind cavity) was added to the upper well (0.8 ml) . The lower cavity (0.2 ml), separated by a polycarbonate membrane (Nucleopore Corp.), contained HBSS or LTB ^ 3x10 M in the presence or absence of test compound. After a 90 minute incubation at 37 ° C in 5% CO 2 2-95% air, the cells in the lower cavity were lysed and the nuclei counted in a Coulter Model S-Plus-IV counter. The percentage of inhibition was calculated from the total cells corrected for random migration by subtracting the HBSS control mean.
Os compostos deste invento podem ser administrados num certo número de formas de dosagem. Um método preferido de aplicação seria oral ou de uma maneira tal que localize a acção do inibidor. Numa condição inflamatória tal como artrite reumatóide os compostos poderiam ser injectados directamente na articulação afectada. Os compostos poderiam também ser administrados em formas de dosagem oral unitária tal como comprimidos, cápsulas, pilulas, pós ou grânulos. Elas podem ser introduzidas intraperitonea1 mente, subcutâneamente, ou intramuscularmente usando formas conhecidas da arte farmacêutica. A aplicação tópica na forma de pomadas e unguentos são úteis para o tratamento de psoriase. Independentemente da via de administração seleccionada, os compostos são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis por métodos convencionais conhecidos da arte farmacêutica.The compounds of this invention can be administered in a number of dosage forms. A preferred method of application would be oral or in such a way as to localize the action of the inhibitor. In an inflammatory condition such as rheumatoid arthritis the compounds could be injected directly into the affected joint. The compounds could also be administered in oral unit dosage forms such as tablets, capsules, pills, powders or granules. They can be introduced intraperitoneally, subcutaneously, or intramuscularly using forms known in the pharmaceutical art. Topical application in the form of ointments and ointments are useful for the treatment of psoriasis. Regardless of the route of administration selected, the compounds are formulated in pharmaceutically acceptable dosage forms by conventional methods known in the pharmaceutical art.
Antagonismo LTD^ no íleo de Porquinhos da ÍndiaLTD ^ antagonism in guinea pig ileum
Segmentos frescos de ileo de porquinhos da Índia foram suspensos em banhos de tecido de 2 ml contendo solução de Tyrodes oxigenada modificada. Após um periodo de equilíbrio, foi gerada uma curva de resposta de dose agonista por exposição de cada tecido a 4 diferentes doses LTD^ e medindo as alturas contrãcteis seguintes. Os segmentos ileo foram lavados e repousaram entre as exposições ao agonista. Após isto, os tecidos foram incubados com uma só concentração do composto de teste e o processo da dose de resposta agonista foi repetido. A dose de ração é uma medida da capacidade do antagonista para mudar a curva da dose de resposta agonista para a direita. E derivada como a concentração do agonista necessário para atingir um dadao nível de resposta no (A')presente em comparação com o (A) ausente de antagonista. Por exemplo, se a concentração do composto de teste não tiver qualquer efeito na resposta agonista induzida (A’=A) a relação de doses aproximar-se-àFresh segments of guinea pig ileo were suspended in 2 ml tissue baths containing modified oxygenated Tyrodes solution. After an equilibrium period, an agonist dose response curve was generated by exposing each tissue to 4 different LTD4 doses and measuring the following contractile heights. The ileo segments were washed and rested between exposures to the agonist. After that, the tissues were incubated with a single concentration of the test compound and the agonist response dose process was repeated. The feed dose is a measure of the antagonist's ability to shift the agonist response dose curve to the right. It is derived as the concentration of the agonist needed to achieve a given level of response in the (A ') present compared to the (A) absent antagonist. For example, if the concentration of the test compound has no effect on the induced agonist response (A '= A) the dose ratio will approach
de 1. As relações de dose aumentam se o composto inibir a resposta agonista induzida. Um valor de relação de dose é determinado para cada tira de ileo usado para o teste antagonista. Se as relações de dose aumentarem como uma função do aumento da concentração antagonista, estes dados podem ser avaliados por análise Schild para detrminar se a inibição é competitiva e se for, qual é o valor pA2 para o composto. A análise Schild examina a linearidade da função descrita pelas relações de dose escrita como log (A'/A) em função da concentração antagonista. Se a linearidade é confirmada e a inclinação se aproxima de -1, a inibição é considerada como sendo competitiva. 0 pA2 é o log negativo da concentração antagonista necessária para produzir uma relação de dose de 2. Este valor é considerado como sendo uma medida da afinidade do antagonista competitivo.of 1. Dose ratios increase if the compound inhibits the induced agonist response. A dose ratio value is determined for each ileo strip used for the antagonist test. If dose ratios increase as a function of increasing antagonist concentration, these data can be assessed by Schild analysis to determine whether inhibition is competitive and if so, what is the pA 2 value for the compound. The Schild analysis examines the linearity of the function described by the dose relationship written as log (A '/ A) as a function of the antagonistic concentration. If linearity is confirmed and the slope approaches -1, the inhibition is considered to be competitive. PA 2 is the negative log of the antagonist concentration required to produce a dose ratio of 2. This value is considered to be a measure of the affinity of the competitive antagonist.
Ensaio Receptor de Leucotrieno usando Preparações de Pulmões de Porquinhos da ÍndiaLeukotriene Receptor Assay using Guinea Pig Lung Preparations
A descrição seguinte divulga um ensaio radio-receptor LTD^ usado para identificar compostos que inibem a ligação de LTD^ às preparações de membrana dos pulmões.The following description discloses a LTD1 radio receptor assay used to identify compounds that inhibit LTD4 binding to lung membrane preparations.
PREPARAÇÕES DE MEMBRANA: Para cada preparação de membrana, sacrificamos por gu-ilhotina 10-11 porquinhos da Índia Hartley macho, pesando menos do que 350 gr. Os pulmões foram rápidamente removidos e colocados em tampão Trisma 7,0 50 mM arrefecido por gelo. Apôs terem sido recolhidos todos os pulmões, cada um foi sondado livre de tecido brônquico atê pelo menos o nível de ramificação terciária como observado através da lâmpada de dissecação. 0 tecido foi cortado com uma lâmina de barbear sobre uma toalha húmida de papel e colocado num tampão Trisma 7,0 recente arrefecido por gelo. Quando todos os tecidos foram processados, eles foram misturados, drenados e secos. Juntamos nove volumes deMEMBRANE PREPARATIONS: For each membrane preparation, 10-11 male Hartley guinea pigs are sacrificed for gu-islet, weighing less than 350 g. The lungs were quickly removed and placed in ice-cold 50 mM Trisma 7.0 buffer. After all lungs were collected, each was probed free of bronchial tissue to at least the level of tertiary branching as seen through the dissection lamp. The fabric was cut with a razor blade over a wet paper towel and placed in a fresh ice-cooled Trisma 7.0 buffer. When all fabrics were processed, they were mixed, drained and dried. We put together nine volumes of
tampão seco e o tecido foi politronado durante eclosões de 6-10 segundos, com um periodo de arrefecimento de 1 minuto num banho de gelo entre cada eclosão. 0 homogenato foi filtrado através de um tampão de gaze e centrifugado a 1085 x g durante 15 minutos a 4°C.Retiramos os sobrenadantes e centrifugamos a 40.000 x g durante 20 minutos a 4°C.Desta vez, os sobrenadantes foram rejeitados e os peletes foram novamente suspensos em 30-35 ml de tampão TRisma 7,0 fresco por eclosões de 1-10 segundos com o politron. Os materiais foram novamente centrifugados a 40.000 x g. Os sobrenadantes foram novamente rejeitados. Cada pelete foi novamente suspenso com aproximadamente 7 ml de tampão.Todo este material foi misturado num reservatório de 100 ml de polipropileno e agitado com uma barra de agitação magnética. Os tubos foram lavados com pequenas quantidades de tampão e a lavagem foi adicionada à preparação de membrana. As membranas homogeneizadas foram repartidas em tubos de microcentrifugadora de 1,5 ml e geladas a -70°C. Submetemos três partes aliquotas para determinações de proteína por ensaio LPF (ligação de proteína fluorescamina). Este processo origina normalnente concentrações de proteína que variam de 1-5 mg/ml.dry buffer and the tissue was polytronated during hatches of 6-10 seconds, with a cooling period of 1 minute in an ice bath between each hatch. The homogenate was filtered through a gauze buffer and centrifuged at 1085 xg for 15 minutes at 4 ° C. We removed the supernatants and centrifuged at 40,000 xg for 20 minutes at 4 ° C. This time, the supernatants were discarded and the pellets were discarded. again suspended in 30-35 ml of fresh TRisma 7.0 buffer for 1-10 second hatches with the polytron. The materials were again centrifuged at 40,000 x g. The supernatants were again discarded. Each pellet was resuspended with approximately 7 ml of buffer. All of this material was mixed in a 100 ml polypropylene reservoir and stirred with a magnetic stir bar. The tubes were washed with small amounts of buffer and the wash was added to the membrane preparation. The homogenized membranes were distributed in 1.5 ml microcentrifuge tubes and frozen at -70 ° C. We submitted three aliquots for protein determinations by LPF assay (fluorescamine protein binding). This process normally results in protein concentrations ranging from 1-5 mg / ml.
MÉTODOS DE ENSAIO RADIO-RECEPTOR: Cada preparação do pulmão do porquinho da Índia originou proteína suficiente para durar através de vários meses de ensaio. Por causa disto, cada preparação foi testada para a sua constante de dissociação 3H-LTD4, número de populações receptoras, número de locais de ligação por unidade de proteína, e as caracteristicas de deslocamento da dose-resposta por LTD^ e o antagonista receptor FPL 55712.RADIO-RECEPTOR TEST METHODS: Each preparation of the guinea pig lung produced enough protein to last through several months of testing. Because of this, each preparation was tested for its 3H-LTD 4 dissociation constant, number of receptor populations, number of binding sites per protein unit, and the dose-response shift characteristics by LTD ^ and the receptor antagonist FPL 55712.
A menos que de outro modo indicado, todasas experiências de ligação foram efectuadas num volume de incubação final de 250 μ 1. Obtivemos LTD^ tritiado a partir de New England Nuclear e LTD^ não radioactivo foi compra-19-Unless otherwise indicated, all binding experiments were carried out in a final incubation volume of 250 μ 1. We obtained tritiated LTD ^ from New England Nuclear and non-radioactive LTD ^ was purchased-19-
do à Biomol Research Laboratories, Inc. (Phi ladelphia, PA).to Biomol Research Laboratories, Inc. (Phi ladelphia, PA).
Ambos os materiais foram recebidos em soluções. 3H-LTD4 foi solubilizado em EtOH a 50% com tampão fosfato 0,01 M a pHBoth materials were received in solutions. 3H-LTD 4 was solubilized in 50% EtOH with 0.01 M phosphate buffer at pH
6,8 enquanto preparamos Biomol LTD^ em MeOH a 65% com 35% de água e pequenas quantidades de AcOH e NH^OH.6.8 while preparing Biomol LTD ^ in 65% MeOH with 35% water and small amounts of AcOH and NH ^ OH.
Ambas as soluções foram levadas a concentrações de ensaio apropriadas por diluição em ensaio tampão formado por Trisma 7,4 50 mM com L-cisteina 5 mM e 20 mM CaC^. As membranas foram também diluidas com este ensaio tampão. Os compostos além de LTD^ foram solubi1izados em DMSO e adicionados a cada tubo em partes aliquotas de 5 ^ul. Juntamos diluente a todos os outros tubos de control apropriados. As incubações foram efectuadas durante 30 minutos a 25°C num banho de água agitada. A terminação da reacção foi efectuada deitando o incubado sobre 2,5 cm de filtros Whatman GF/C embebidos em tampão de ensaio e deitado nos orificios múltiplos do filtro Millipore de vácuo. Os filtros foram lavados com 4 ml de tampão de ensaio arrefecido em gelo, 3 vezes. Os filtros foram removidos, colocados em 10 ml de cocktail de cintilação Aquasol e deixados a arrefecer no mesmo durante 2 horas antes da contagem. Todas as amostras foram corrigidas para antecedentes e declínio do isótopo antes de converter a determinação DPM em massa.Both solutions were brought to appropriate assay concentrations by dilution in a buffer assay formed by Trisma 7.4 50 mM with 5 mM L-cysteine and 20 mM CaC3. The membranes were also diluted with this buffer assay. The compounds in addition to LTD ^ were solubilized in DMSO and added to each tube in 5 µl aliquots. We add diluent to all other appropriate control tubes. Incubations were carried out for 30 minutes at 25 ° C in a shaking water bath. The reaction was terminated by pouring the incubate onto 2.5 cm of Whatman GF / C filters soaked in assay buffer and lying in the multiple holes of the Millipore vacuum filter. The filters were washed with 4 ml of ice-cooled assay buffer, 3 times. The filters were removed, placed in 10 ml of Aquasol scintillation cocktail and allowed to cool there for 2 hours before counting. All samples were corrected for background and isotope decline before converting the DPM determination to mass.
DETERMINAÇÃO DOS VALORES IC5Q:- A ligação LTD4 especifica foi determinada como a diferença entre a ligação 3H-LTD4 sózinha e na presença de LTD^ não etiquetada 1 mM. A ligação LTD^ não especifica foi também removida dos tubos contendo também o composto. A percentagem de inibição da ligação para cada dose de composto foi calculada por subtracção da ligação especifica na presença de composto para a ligação especifica LTD^ na ausência de composto. Este resultado foi a seguir dividido pela ligação especifica sem o composto e multiplicado por 100. Estes valores foram transformados logit e aplicamos a regressão linear sobre os dados da res-20-DETERMINATION OF IC 5Q VALUES: - The specific LTD 4 bond was determined as the difference between the 3H-LTD 4 bond alone and in the presence of unlabeled 1 mM LTD. The unspecified LTD4 bond was also removed from tubes containing the compound as well. The percent inhibition of binding for each dose of compound was calculated by subtracting the specific binding in the presence of compound for the specific LTD1 binding in the absence of compound. This result was then divided by the specific bond without the compound and multiplied by 100. These values were transformed logit and we applied the linear regression on the res-20-
posta dose. Todos os conjuntos da resposta dose usados para calcular os valores IC5Q continham dados de 3-6 concentrações dos compostos. Os coeficientes de correlação para o modelo em linha recta quase sempre excederam 0,98. Os valores ΙΟ^θ foram calculados a partir da equação de regressão para a linha.dose. All dose response sets used to calculate IC 5Q values contained data for 3-6 concentrations of the compounds. The correlation coefficients for the straight-line model almost always exceeded 0.98. The values ΙΟ ^ θ were calculated from the regression equation for the line.
Os compostos do presente invento são formulados em formas de dosagem farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, formas de dosagem oral tal como pastilhas, cápsulas, pilulas, pós, ou grânulos. Eles podem também ser administrados intravascularmente, intraperitonealmente, subsutâneamente, ou intramuscularmente usando formas conhecidas da arte farmacêutica.The compounds of the present invention are formulated in pharmaceutically acceptable dosage forms, for example, oral dosage forms such as lozenges, capsules, pills, powders, or granules. They can also be administered intravascularly, intraperitoneally, subcutaneously, or intramuscularly using forms known in the pharmaceutical art.
Numa quantidade eficaz mas não tóxica do composto é empregada no tratamento. 0 regime de dosagem para a inibição de LTB^ pelos compostos deste invento ê seleccionado de acordo com uma variedade de factores incluindo o tipo, idade, peso, sexo, e condição médica do mamífero, a doença particular e sua severidade, a via de administração e o composto particular empregado. Um médico ou veterinário ordináriamente habilitado, determinará prontamente e prescreverá a quantidade efectiva do composto para evitar ou parar o progresso efe condição. Ao proceder assim, o médico ou veterinário poderia empregar ou usar dosagens relativamente baixas de principio, aumentando subsequentemente a dose até obter a resposta máxima. Uma gama de dosagem de 1 a 25 mg/kg fornece geralmente uma resposta anti-inflamatória terapeuticamente eficaz.In an effective but non-toxic amount of the compound it is used in the treatment. The dosage regimen for inhibiting LTB4 by the compounds of this invention is selected according to a variety of factors including the type, age, weight, sex, and medical condition of the mammal, the particular disease and its severity, the route of administration and the particular compound employed. An ordinarily qualified doctor or veterinarian will promptly determine and prescribe the effective amount of the compound to prevent or stop progress in the condition. In doing so, the doctor or veterinarian could employ or use relatively low dosages in principle, subsequently increasing the dose until the maximum response is obtained. A dosage range of 1 to 25 mg / kg generally provides a therapeutically effective anti-inflammatory response.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de compostos deste invento a partir de materiais de partida conhecidos.The following examples illustrate the preparation of compounds of this invention from known starting materials.
invento, que ê apresentado na divulgação anterior, não ê para ser entendido como limitado quer no espirito quer no âmbito destes exemplos. Os especialistas da arte compreenderão prontamente que variações conhecidas das condições e processos dos procedimentos preparativos seguintes podem ser usados para preparar estes compostos. Todas as temperaturas são em graus Celsius a menos que de outro modo assinalado.invention, which is presented in the previous disclosure, is not to be understood as limited either in spirit or within the scope of these examples. Those skilled in the art will readily understand that known variations in the conditions and processes of the following preparative procedures can be used to prepare these compounds. All temperatures are in degrees Celsius unless otherwise noted.
A Patente dos E.U.A. 4.665.203 de 12 de Maio de 1987, divulga métodos de fabrico de alguns dos intermediários usados no fabrico de compostos do presente invento.U.S. Patent 4,665,203 of May 12, 1987, discloses methods of manufacturing some of the intermediates used in the manufacture of compounds of the present invention.
EXEMPLO 1EXAMPLE 1
Acido 7-/'3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxiJ-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico7 - / '3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
III (a) Juntamos 493 mg de 7-43-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propox i/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo a 25 ml de acetona contendo 276 mg de carbonato de potássio anidro e 282 mg de iodeto de metilo.III (a) We add 493 mg of 7-43- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propox i / -3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylate of methyl to 25 ml of acetone containing 276 mg of anhydrous potassium carbonate and 282 mg of methyl iodide.
A mistura foi refluída durante cerca de 24 horas e juntamos água e a mistura foi a seguir extraida com acetato de etilo.The mixture was refluxed for about 24 hours and water was added and the mixture was then extracted with ethyl acetate.
extracto foi seco, o solvente removido sob vácuo, e o óleo residual foi cromatografado sobre silica gel com umaextract was dried, the solvent removed in vacuo, and the residual oil was chromatographed on silica gel with a
mistura 40/60 de acetato de etilo/hexano para obtermos o éter metilico puro, 7-Z'3-(4-aceti 1-3-metoxi-2-propi Ifenoxi) propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo tendo a fórmulamix 40/60 ethyl acetate / hexane to obtain pure methyl ether, 7-Z'3- (4-aceti 1-3-methoxy-2-propyl Ifenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-8 methyl-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylate having the formula
(b) 0 éter metilico (la) (340 mg) foi dissolvido em metanol (5 ml) contendo hidróxido de litio (0,7 ml de uma solução de LiOH 2N em água). A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante a noite e o solvente removido em vácuo. 0 residuo foi dividido entre acetato de etil e HCI 2N e a camada orgânica seperada e lavada com água salgada. A evaporação dos voláteis em vácuo originou ácido de Fórmula III em bruto. Este material foi purificado por cromatografia de silica gel udando acetato de etilo/hexano/âcido acético (40:60:0,5) como eluente. 0 produto puro foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano para obtermos 200 mg de produto, ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propiIfenoxi) propoxi/-3,4-d i-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxili co, p.f. 65-68°C.(b) The methyl ether (la) (340 mg) was dissolved in methanol (5 ml) containing lithium hydroxide (0.7 ml of a 2N LiOH solution in water). The mixture was stirred at room temperature overnight and the solvent removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and 2N HCI and the organic layer separated and washed with brine. Evaporation of volatiles in vacuo gave crude Formula III acid. This material was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane / acetic acid (40: 60: 0.5) as eluent. The pure product was recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 200 mg of product, 7- / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-d i-hydro -8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic, mp 65-68 ° C.
Microanálise: Observada C, 69,22; H, 7,53 Teórica C, 69,40; H, 7,49.Microanalysis: Observed C, 69.22; H, 7.53 Theoretical C, 69.40; H, 7.49.
A RMN (CDClg) mostrou um -OCHg a {3,75.NMR (CDClg) showed a -OCHg at {3.75.
-23Exemplo 2-23Example 2
Dados do Teste Comparativo para o Composto IIIComparative Test Data for Compound III
Composto IIICompound III
Composto III onde -OCH, é substituido com -OHCompound III where -OCH, is replaced with -OH
Ligação a Receptores de LTB^Connection to LTB Receivers ^
50% a 0,3 aiM50% at 0.3 aiM
30% a 1 aiM30% to 1 aiM
Contracção pA? do íleo do Porquinho á da índiaPA contraction? Pig ileum of the India
6.5 ou menos6.5 or less
7.67.6
Resultados do íleo do Porquinho da ÍndiaResults of guinea pig ileum
CompostoCompound
Teste de concentração(M)Concentration test (M)
Relação da DoseDose Ratio
Composto III onde -OCHg é substitui_ do com -OHCompound III where -OCHg is replaced with -OH
Composto IIICompound III
Assim, o composto -OCHg( III) é cerca de 5x mais potente do que o composto -OH na ligação do receptor LTB^ e pelo menos lOx menos activo como um antagonista LTD^ no teste de contracção muscular suave do ileo de porquinhos da Índia. Os compostos deste invento são antagonsitas LTB^ selectivos úteis no tratamento de doenças inflamatórias.Thus, the -OCHg (III) compound is about 5x more potent than the -OH compound at binding to the LTB receptor and at least 10 times less active as an LTD antagonist in the guild guinea pig soft muscle test . The compounds of this invention are selective LTB antagonists useful in the treatment of inflammatory diseases.
Exemplo 3Example 3
Acido 7-/'3-Z*4-acetil-2-(ciclopropilnietil)-3-metoxifenoxi7-propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico7 - / '3-Z * 4-acetyl-2- (cyclopropylniethyl) -3-methoxyphenoxy7-propoxy / -3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
(a) Uma mistura do Par Zinco/cobre (509 mg; 7,8 mMol), iodo (2 mg), e iodeto de metileno (2,09 g; 7,8 mMol) foi suspensa em êter (5 ml) e a mistura aquecida a refluxo durante 30 minutos. Retirou-se o aquecimento e juntamos 2,4-di-hidroxi-3-ali lacetofenona (500 mg; 2,5 mMol) como uma solução em êter. A mistura foi aquecida a refluxo durante 2 horas e juntamos mais 2 g de iodeto de metileno durante este tempo.(a) A mixture of the Zinc / copper pair (509 mg; 7.8 mMol), iodine (2 mg), and methylene iodide (2.09 g; 7.8 mMol) was suspended in ether (5 ml) and the mixture heated to reflux for 30 minutes. Heating was removed and 2,4-dihydroxy-3-alacetophenone (500 mg; 2.5 mMol) was added as an ether solution. The mixture was heated to reflux for 2 hours and an additional 2 g of methylene iodide was added during this time.
A mistura foi arrefecida e agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. A mistura foi filtrada e a solução etérea lavada sequencialmente com cloreto de amónio aquoso, · bicarbonato de sódio e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada em vácuo para obtermos um residuo em bruto o qual foi purificado por cromatografiaThe mixture was cooled and stirred at room temperature for 10 hours. The mixture was filtered and the ether solution washed sequentially with aqueous ammonium chloride, sodium bicarbonate and brine. The organic layer was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to obtain a crude residue which was purified by chromatography
de coluna sobre silica gel (eluindo com 2:8 acetato de etil/ /hexano) para obtermos 220 mg de 2,4-di-hidroxi-3-ciclopropilmetilacetofenona.column over silica gel (eluting with 2: 8 ethyl acetate / hexane) to obtain 220 mg of 2,4-dihydroxy-3-cyclopropylmethylacetophenone.
RMN (4, CDClg) 0,25-0,5 (4H, m, H's do ciclopropilo),1,0 (IH, m, H's do ciclopropilo),2,5 (3H, s, CHg do acetilo), 2,65 (2H, d, CH2-o),6,4 (IH, d, ArH), 7,5 (IH, d, ArH)NMR (4, CDClg) 0.25-0.5 (4H, m, H's of the cyclopropyl), 1.0 (IH, m, H's of the cyclopropyl), 2.5 (3H, s, CHg of the acetyl), 2 , 65 (2H, d, CH 2 -o), 6.4 (IH, d, ArH), 7.5 (IH, d, ArH)
3a (b) Agitamos 1,3 clorobromopropano (1,9 g), 7-hidroxi-8-propilcromo-2-carboxilato de metilo (2,5 g) e carbonato de potássio (2,1 g) à TA em dimetilformamida seca sob argon durante 24 horas. A mistura foi deitada em âgua e extraida vigorosamente com acetato de etilo. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado sequencialmente com água e salmoura e a seguir seca sobre sulfato de magnésio. A filtração e evaporação dos voláteis em vácuo originou 4,3 g de produto em bruto 0 qual foi cromatografado sobre silica gel (10:90 acetato de etil/hexano) para obtermos 3,0 g de 7-(3-cloropropoxi)-8-propilcromo-2-carboxilato de metilo, RMN^H ( £ , CDClg), 0,8 (3H, t, CHg do propilo), 1,5-2,6 (8H, m, CH2's do propilo e CH2 1s do anel),3a (b) We stir 1,3 methyl chlorobromopropane (1.9 g), 7-hydroxy-8-propylchromo-2-carboxylate (2.5 g) and potassium carbonate (2.1 g) at RT in dry dimethylformamide under argon for 24 hours. The mixture was poured into water and extracted vigorously with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed sequentially with water and brine and then dried over magnesium sulfate. Filtration and evaporation of the volatiles in vacuo gave 4.3 g of crude product 0 which was chromatographed on silica gel (10:90 ethyl acetate / hexane) to obtain 3.0 g of 7- (3-chloropropoxy) -8 methyl-propylchro-2-carboxylate, 1 H NMR (£, CDClg), 0.8 (3H, t, propyl CHg), 1.5-2.6 (8H, m, propyl CH 2 's and CH 2 1 s from the ring),
3,7 (3H, s, C02CH3), 3,75 (2H, t, CHgCl), 4,2 (2H, t, CH20Ac),3.7 (3H, s, C0 2 CH 3 ), 3.75 (2H, t, CHgCl), 4.2 (2H, t, CH 2 0Ac),
4,75 (IH, d, CH-OAr), 6,4 (IH, d, ArH), 6,8 (IH, d, ArH).4.75 (IH, d, CH-OAr), 6.4 (IH, d, ArH), 6.8 (IH, d, ArH).
(c) Agitamos 2,4-di-hidroxi-3-ciclopropi lmetilacetofenona (0,2 g), 7-(3-c1oropropoxi)-8-propilcromo-2-carboxilato de metilo (327 mgs), iodeto de potássio (0,15 g) e carbonato de potássio (0,14 g), em 3 ml de dimetilformamida (DMF) durante a noite a 45° sob argon. A mistura foi deitada em água e extraída vigorosamente com acetato de etilo. 0 conjunto dos extractos orgânicos foi lavado com água e seco sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos voláteis em vácuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel para obtermos 98 mgs de(c) We stir 2,4-dihydroxy-3-cyclopropylmethylacetophenone (0.2 g), methyl 7- (3-chloropropoxy) -8-propylchromo-2-carboxylate (327 mg), potassium iodide (0 , 15 g) and potassium carbonate (0.14 g), in 3 ml of dimethylformamide (DMF) overnight at 45 ° under argon. The mixture was poured into water and extracted vigorously with ethyl acetate. The combined organic extracts were washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the volatiles in vacuo gave a crude oil which was purified by chromatography on silica gel to obtain 98 mg of
7-fi-fo-ãceti l-2-(ciclopropi lmeti l)-3-hidroxifenoxi_7propoxi7-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.Methyl 7-fi-fo-ethyl (cyclopropylmethyl) -3-hydroxyphenoxy-7-propoxy-3-4,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxy
RMN:^H ( , CDClg) 0,2-0,45 (4H, m, H's do ciclopropilo), 0,9 (3H, t, CHg do propil), 1,0 (1H, m, H do ciclopropilo),NMR: ^ H (, CDClg) 0.2-0.45 (4H, m, H of cyclopropyl), 0.9 (3H, t, CHg of propyl), 1.0 (1H, m, H of cyclopropyl) ,
1,4-2,8 (12H, m, CH2's alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, s, CH3CO), 3,75 (3H, s, CO2CH3), 4,25 (2H, t, CHgOAr), 4,35 (2H, t, CH20Ar), 4,75 (1H, m, CH-OAr), 6,4-7,6 (4H, m, ArH's)1.4-2.8 (12H, m, aliphatic and cyclic CH 2 's), 2.55 (3H, s, CH 3 CO), 3.75 (3H, s, CO 2 CH 3 ), 4, 25 (2H, t, CHgOAr), 4.35 (2H, t, CH 2 0Ar), 4.75 (1H, m, CH-OAr), 6.4-7.6 (4H, m, ArH's)
-27Λ-27Λ
co2ch3 (d) Ο composto 3c (95 mg) foi dissolvido em acetona (5 ml) contendo sulfato de dimetilo (38 mg) e hidróxido de potássio (12,4 mg) e a mistura foi aquecida a 65°C sob argon durante 10 horas. 0 solvente foi removido em vácuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com solução de carbonato de potássio e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel (1:9 acetato de etilo/hexano) para obtermos 40 mg de 7-Z'3-Z'4-acetil-2-(ciclopropiImeti1)-3-metoxifenoxi/propoxi2-3,4-di-hidro-8-propi1 -2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo puro.co 2 ch 3 (d) Ο compound 3c (95 mg) was dissolved in acetone (5 ml) containing dimethyl sulfate (38 mg) and potassium hydroxide (12.4 mg) and the mixture was heated to 65 ° C under argon for 10 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with potassium carbonate solution and dried over magnesium sulfate. Evaporation of volatile products in vacuo gave a crude oil which was purified by chromatography on silica gel (1: 9 ethyl acetate / hexane) to obtain 40 mg of 7-Z'3-Z'4-acetyl-2- Pure methyl (cyclopropylmethyl) -3-methoxyphenoxy / propoxy2-3,4-dihydro-8-propyl -2H-1-benzopyran-2-carboxylate.
RMN ^(í, CDC13) 3,5 (3H, s, OCHg).1 H NMR (1, CDCl 3 ) 3.5 (3H, s, OCHg).
3d3d
(e) 0 composto 3d (38 mg), foi dissolvido em 0,3 ml de metanol contendo 74 μ 1 de uma solução de hidróxido de litio 1M, e a solução foi agitada durante a noite â temperatura ambiente. 0 solvente foi removido e o residuo dividido entre acetato de etilo e solução de ácido clorídrico a 10%. A camada orgânica foi removida e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou 35 mg de composto em epigrafe, ácido 7-Z'3-/'4-acetil-2-(ciclopropi Imeti 1 ) - 3-metoxifenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.(e) The 3d compound (38 mg), was dissolved in 0.3 ml of methanol containing 74 µl of a 1M lithium hydroxide solution, and the solution was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was partitioned between ethyl acetate and 10% hydrochloric acid solution. The organic layer was removed and dried over magnesium sulfate. Evaporation of volatile products in vacuo gave 35 mg of the title compound, 7-Z'3 - / '4-acetyl-2- (cyclopropyl Imeti 1) - 3-methoxyphenoxy / propoxy / -3,4-dihydro -8-propyl1-2H-1-benzopyran-2-carboxylic.
Microanâlise: Observada C 69, 51; H 7,34. Calculada para ^gHggOy.74 I^O: C 69,30; H 7,49.Microanalysis: C 69, 51 observed; H 7.34. Calculated for ^ gHggOy.74 I ^ O: C 69.30; H 7.49.
EXEMPLO 4EXAMPLE 4
Acido 7-/73-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenox i)ci clopentilj-ox i/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico7- / 73- (4-aceti1-3-methoxy-2-propylphenox i) cyclopentyl-oxi / -3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
(a) 2,4-di-hidroxi-3-propi1-acetofenona (1,94 g) 1,3-di-hidroxiciclopentano(1,02 g), trifenilfosfina (2,62 g), e azodicarboxilato de dietijo (1,7 g), foram dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (THF) (200 ml) e agitados sob argon à(a) 2,4-dihydroxy-3-propyl-acetophenone (1.94 g) 1,3-dihydroxycyclopentane (1.02 g), triphenylphosphine (2.62 g), and diethyl azodicarboxylate (1 , 7 g), were dissolved in dry tetrahydrofuran (THF) (200 ml) and stirred under argon at
-29temperatura ambiente durante a noite. 0 solvente foi evaporado e o residuo em bruto foi purificado por cromatografia de silica gel (Merck 60, 4:6 acetato de eti lo/hexano) para obtermos 1,5 g de l-(2-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-3-hidroxiciclopentano.-29 room temperature at night. The solvent was evaporated and the crude residue was purified by chromatography on silica gel (Merck 60, 4: 6 ethyl acetate / hexane) to obtain 1.5 g of 1- (2-propyl-3-hydroxy-4-) acetylphenoxy) -3-hydroxycyclopentane.
RMN !H ( j, CDCL3) 0,9 (3H, t, CH3 do propilo), 1,3-2,6 (10H, CHJjS alifáticos e ciclicos), 2,55 (3H, s, CH3C0), 4,4 (1H, m, CH-OH), 4,9 (1H, m, CH-OAr), 6,4 (1H, d, ArH), 7,6 (1H, d, ArH)NMR ! H (j, CDCL 3 ) 0.9 (propyl 3H, t, CH 3 ), 1.3-2.6 (10H, aliphatic and cyclic CHJs), 2.55 (3H, s, CH 3 CO), 4.4 (1H, m, CH-OH), 4.9 (1H, m, CH-OAr), 6.4 (1H, d, ArH), 7.6 (1H, d, ArH)
a (b) 0 composto 4a (1,4 mg; 5,0 mMol), 7-hidroxi-8-propi1cromo-2-carboxi1 ato de metilo (1,33 mg; 5,01 mMol). trifenilfosfina (1,32 mg; 5,0 mMol) e azodicarboxilato de dietilo (875 mg), foram dissolvidos em tetra-hidrofurano seco (120 ml) e agitamos sob árgon à temperatura ambiente durante 10 horas. 0 solvente foi evaporado e o residuo sólido dissolvido em éter seco e filtrado através de vidro concrecionado. 0 filtrado foi evaporado e o residuo purificado por cromatografia sobre silica gel usando 2:8 acetato de etilo/ /hexano como eluente. Obtivemos 0,7 g de 7-£/3-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)ciclopenti l_/oxi7-3,4-d i - h idro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo.a (b) Compound 4a (1.4 mg; 5.0 mMol), methyl 7-hydroxy-8-propylchro-2-carboxylate (1.33 mg; 5.01 mMol). triphenylphosphine (1.32 mg; 5.0 mMol) and diethyl azodicarboxylate (875 mg), were dissolved in dry tetrahydrofuran (120 ml) and stirred under argon at room temperature for 10 hours. The solvent was evaporated and the solid residue dissolved in dry ether and filtered through concreted glass. The filtrate was evaporated and the residue purified by chromatography on silica gel using 2: 8 ethyl acetate / hexane as the eluent. We obtained 0.7 g of 7- £ / 3- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) cyclopentyl / oxy7-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2 -methyl carboxylate.
RMN *H (X , CDC13) 0,9 (6H, t, CH^s do propilo) 1,5-2,7 (18H, CH2's alifáticos e ciclicos), 2,55 (3H, s, CH3C0),3,75 (3H, s, 0CH3 ), 4,75 (1H, m, CH-C02 CH3 ),NMR * H (X, CDCl 3 ) 0.9 (6H, t, CH ^ s of propyl) 1.5-2.7 (18H, aliphatic and cyclic CH 2 '), 2.55 (3H, s, CH 3 C0), 3.75 (3H, s, 0CH 3 ), 4.75 (1H, m, CH-C0 2 CH 3 ),
4,9 (IH, m, CH-OAr), 5,0 (IH, m, CH-OAr), 6,4 (2H, 2 ds, ArH's), 6,8 (IH, d, ArH, 7,55 (IH, d, ArH).4.9 (IH, m, CH-OAr), 5.0 (IH, m, CH-OAr), 6.4 (2H, 2 ds, ArH's), 6.8 (IH, d, ArH, 7, 55 (IH, d, ArH).
4b (c) 0 composto 4b (419 mg; 0,8 mMol) foi dissolvido em acetona (10 ml) contendo hidróxido de potássio (55,3 mg;4b (c) Compound 4b (419 mg; 0.8 mMol) was dissolved in acetone (10 ml) containing potassium hydroxide (55.3 mg;
0,98 mMol), e sulfato de dimetilo (134,5 mg). A mistura foi aquecida a 45°C durante 10 horas e a seguir arrefecida e os produtos voláteis removidos in vacuo. 0 residuo foi 'dividido entre acetato de etil e água e a camada orgânica separada e seca sobre sulfato de magnésio. A remoção do solvente originou um óleo em bruto o qual foi purificado usando cromatografia bandas radiais(cr'omatografia de Harrison, 2:8 acetato de etilo/hexano como eluente. Obtivemos 7-/Y3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)ciclopentil/oxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo puro, como um óleo incolor (270 mg).0.98 mMol), and dimethyl sulfate (134.5 mg). The mixture was heated to 45 ° C for 10 hours and then cooled and the volatiles removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer separated and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent yielded a crude oil which was purified using radial band chromatography (Harrison's cryptography, 2: 8 ethyl acetate / hexane as eluent. We obtained 7- / Y3- (4-aceti1-3-methoxy- Pure methyl 2-propylphenoxy) cyclopentyl / oxy / -3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylate, as a colorless oil (270 mg).
RMN ( £ , CDCLg) 0,9 (6H, 2t's, CH^' s do propilo) 1,5-2,8 (18H, CH?1s alifáticos e cíclicos), 2,6 (3H, s, CHgCO), 3,75 (3H, s, OCHg do éter ), 3,77 (3H, s, CHg do éster), 4,75 (IH, m, CHCO2CHg), 4,9 (IH, m, CH-OAr), 5,0 (IH, m, CH-OAr),NMR (£, CDCl?) 0.9 (6H, 2t's, CH 's propyl) 1.5-2.8 (18H, CH 1 are aliphatic and cyclic), 2.6 (3H, s, CHgCO) , 3.75 (3H, s, OCHg of the ether), 3.77 (3H, s, CHg of the ester), 4.75 (IH, m, CHCO 2 CHg), 4.9 (IH, m, CH- OAr), 5.0 (IH, m, CH-OAr),
6,4 (IH, d, ArH), 6,65 (IH, d,ArH), 6,8 (IH, d, ArH), 7,55 (IH, d, ArH).6.4 (IH, d, ArH), 6.65 (IH, d, ArH), 6.8 (IH, d, ArH), 7.55 (IH, d, ArH).
co2ch3 (d) Dissolvemos o composto 4c (150 mg) em metanol (2 ml) contendo hidróxido de litio 1M (450 ul) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os produtos voláteis foram removidos in vacuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluído. ,A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio A remoção do solvente originou o composto em epigrafe, ácidoco 2 ch 3 (d) We dissolved compound 4c (150 mg) in methanol (2 ml) containing 1M lithium hydroxide (450 µl) and the mixture was stirred at room temperature overnight. The volatiles were removed in vacuo and the residue divided between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. , The organic layer was separated and dried over magnesium sulfate. Removal of the solvent gave the title compound, acid
7-//3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)ciclopentil/oxi/-3,4-di-hidro-3-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico.7 - // 3- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) cyclopentyl / oxy / -3,4-dihydro-3-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic.
RMN ^ ( f , CDClg) nenhum OCHg do éster a 3,77.1 H NMR (f, CDClg) no 3.77 ester OCHg.
EXEMPLO 5EXAMPLE 5
Acido 7-/3-/4-aceti 1 - 3-metoxi - 2-(2-propen i l)fenoxi7propoxi_Z-3,4-di-h i dro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico7- / 3- / 4-acetyl 1 - 3-methoxy - 2- (2-propenyl) phenoxy-7-propoxy-Z-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
CO2HCO 2 H
OO
(a) Dissolvemos 2,4-di-hidroxi-3-(2-propenil )acetofenona (Aldrich, 12,5 g, 65 mMol) e 7-(3-iodopropoxi )-8-propU cromo-2-carboxilato de metilo (29,9 g; 71,5 mMol) em DMF (300 ml) contendo carbonato de potássio em pó (26,91 g;(a) We dissolve methyl 2,4-dihydroxy-3- (2-propenyl) acetophenone (Aldrich, 12.5 g, 65 mMol) and 7- (3-iodopropoxy) -8-propU chromium-2-carboxylate (29.9 g; 71.5 mMol) in DMF (300 ml) containing powdered potassium carbonate (26.91 g;
195 mMol). A mistura foi deixada a agitar à temperatura ambiente sob azoto durante 8 horas e a seguir dividida entre água e tolueno. A camada orgânica foi separada e lavada com água e salmoura e a seguir seca sobre sulfato de sódio.195 mMol). The mixture was allowed to stir at room temperature under nitrogen for 8 hours and then divided between water and toluene. The organic layer was separated and washed with water and brine and then dried over sodium sulfate.
A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou 36 g do produto em bruto o qual foi cromatografado sobre silica gel Merck 60 usando 5:95 acetato de etilo/tolueno como eluente. Obtivemos desta maneira 25 g de 7-/'3-Z'4-aceti 1 -3-h idroxi-2-(2-propeni1)fenox i/propoxi/-3,4-di-h idro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo puro.Evaporation of volatile products in vacuo gave 36 g of the crude product which was chromatographed on Merck 60 silica gel using 5:95 ethyl acetate / toluene as eluent. We thus obtained 25 g of 7 - / '3-Z'4-acetyl 1 -3-h idroxy-2- (2-propenyl) phenox i / propoxy / -3,4-dihydro-8-propyl- Pure methyl 2H-1-benzopyran-2-carboxylate.
RMN ÃH ( i , CDC13) 0,9 (3H, t, CH3 do propilo), 1,4-2,8 (OH, CH2's alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, d, CH3C0),3,45 (2H, d, ArCH2CH=CH2), 3,75 (3H, s, C02CH3), 4,09 (2H, t, CH20Ar),H NMR (i, CDC1 3) 0.9 (3H, t, CH3 of propyl), 1.4-2.8 (OH, CH 2 's aliphatic and cyclic), 2.55 (3H, d, CH 3 C0), 3.45 (2H, d, ArCH 2 CH = CH 2 ), 3.75 (3H, s, C0 2 CH 3 ), 4.09 (2H, t, CH 2 0Ar),
4,22 (2H, t, CH20Ar), 4,75 (IH, t, CHOAr), 4,85-5,00 (2H, m, H's do alilo), 5,75-6,1 (IH, m, CH do alilo), 6,4-7,12 (4H,4.22 (2H, t, CH 2 0Ar), 4.75 (IH, t, CHOAr), 4.85-5.00 (2H, m, allyl's), 5.75-6.1 (IH , m, CH of the allyl), 6.4-7.12 (4H,
H do Ar).H for Air).
5a5th
-33(b) Dissolvemos o composto 5a (20,6 g; 42,7 mMol) em DMF seco (105 ml) contendo iodeto de metilo (18,4 g; 128,5 mMol) e carbonato de potássio em pó (17,69 g; 128 mMol). A mistura foi agitada sob azoto â temperatura ambiente durante 22 horas e a seguir dividida entre água e tolueno. A camada orgânica foi separada, lavada com água e salmoura e seca sobre sulfato de sódio. A remoção dos produtos voláteis em vácuo originou 21 g de produto o qual era 7-Z’3-/'4-aceti 1-3-metoxi“2-(2-propenil)fenoxi/propoxi/-3,4-di-hidro-8~propil-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.-33 (b) We dissolve compound 5a (20.6 g; 42.7 mMol) in dry DMF (105 ml) containing methyl iodide (18.4 g; 128.5 mMol) and powdered potassium carbonate (17 , 69 g; 128 mMol). The mixture was stirred under nitrogen at room temperature for 22 hours and then partitioned between water and toluene. The organic layer was separated, washed with water and brine and dried over sodium sulfate. Removal of volatile products in vacuo gave 21 g of product which was 7-Z'3 - / '4-aceti 1-3-methoxy “2- (2-propenyl) phenoxy / propoxy / -3,4-di- hydroxy-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxymethyl methyl.
RMN 1H ( / , CDC13) 3,77 (3H, s, 0CH3 do êter) 1 H NMR (/, CDCl 3 ) 3.77 (3H, s, 0CH 3 of the ether)
(c) 0 composto 5b (16,96g; 34,15 mMol) foi dissolvido em metanol e juntamos uma solução de hidróxido de litio em água (4,3 g em 43 ml 102,5 mMol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e o solvente removido in vacuo. A mistura foi dividida entre tolueno e ácido cloridrico diluído e a camada orgânica removida. 0 extracto orgânico foi sequencialmente lavado com água, salmoura e a seguir seco sobre sulfato de sódio. A evaporação dos voláteis em vácuo originou um óleo amarelo o qual foi purificado por cromatografia de silica gel sobre Biosil.A usando acetato de etilo a 20% em tolueno como eluente. 0 produto ácido 7-^3-/4-aceti1-3-metoxi-2-(2-propeni1)fenoxi7propoxi7-3,4-dihidro-2H-l-benzopirano-2-carboxilico foi isolado como(c) Compound 5b (16.96g; 34.15 mMol) was dissolved in methanol and a solution of lithium hydroxide in water (4.3 g in 43 ml 102.5 mMol) was added. The mixture was stirred at room temperature for 3 hours and the solvent removed in vacuo. The mixture was partitioned between toluene and dilute hydrochloric acid and the organic layer removed. The organic extract was sequentially washed with water, brine and then dried over sodium sulfate. Evaporation of the volatiles in vacuo gave a yellow oil which was purified by silica gel chromatography on Biosil.A using 20% ethyl acetate in toluene as eluent. The 7- ^ 3- / 4-aceti1-3-methoxy-2- (2-propenyl) phenoxy7propoxy7-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid product was isolated as
um óleo amarelo claro, 15 g, o qual foi recristalizado a partir de acetato de etilo/hexano, p.f. 85,5°C. Microanálise: Observada, C 69,69; H, 7,10.a light yellow oil, 15 g, which was recrystallized from ethyl acetate / hexane, m.p. 85.5 ° C. Microanalysis: Observed, C 69.69; H, 7.10.
Calculada para C28H35°7’ C 69,θ5 H’ 6’9θ·Calculated for C 28 H 35 ° 7 ' C 69, θ 5 H ' 6 ' 9 θ ·
EXEMPLO 6EXAMPLE 6
Acido 7-f3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxiJ-3,4-di-hidro-2H-l-benzopirano-2-carboxilico7-f3- (4-aceti1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
(a) Dissolvemos 2,4-di-hidroxiacetofenona (7,1 g; 0,05 mol) e oxalato de dimetilo (7,2 g) em DMF contendo uma solução de metóxido de sódio em metanol (4,0 g Na, 100 ml de MeOH) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 48 horas. Neste momento, juntamos ácido acético (180 ml) e a mistura foi aquecida a 100°C durante 5 horas.0 solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, a camada aquosa foi vigorosamente extraída com mais acetato de etilo, e o conjunto dos extarctos orgânicos foram lavados com salmoura. A evaporação do solvente (Na^SO^) seco in vacuo originou 7-hidroxi-4-oxo-4H-l-benzopirano-2-Garboxi lato de metilo (6a) como um sólido amarelo em bruto o qual foi recristalizado a partir de acetato xle etilo/hexano para obtermos 3,5g do produto puro.(a) We dissolve 2,4-dihydroxyacetophenone (7.1 g; 0.05 mol) and dimethyl oxalate (7.2 g) in DMF containing a solution of sodium methoxide in methanol (4.0 g Na, 100 ml MeOH) and the mixture was stirred at room temperature for 48 hours. At this point, acetic acid (180 ml) was added and the mixture was heated at 100 ° C for 5 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, the aqueous layer was vigorously extracted with more ethyl acetate, and the combined organic extracts were washed with brine. Evaporation of the solvent (Na NaSO SO) dried in vacuo gave methyl 7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran-2-Garboxylate (6a) as a crude yellow solid which was recrystallized from xle ethyl acetate / hexane to obtain 3.5g of the pure product.
-35RMN j , CDC13) 4,0 (3H, s, C02CH3), 5,85 (1H, s, H da cromenona) 6,9-8,0 (3H, H's de Ar)-35RMN j, CDCl 3 ) 4.0 (3H, s, CO 2 CH 3 ), 5.85 (1H, s, H of chromenone) 6.9-8.0 (3H, H's of Air)
(b) Dissolvemos o composto 6a (3,57 g; 16 mMol) em acetato de etilo contendo ácido fosfórico e 5% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada num aparelho Parr à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogénio durante 22 horas. A solução foi filtrada e lavada com água e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos voláteis em vácuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatografia de silica gel usando acetato de etil/hexano 6:4 como eluente.Obtivemos 3,3 g de produto(b) We dissolve compound 6a (3.57 g; 16 mMol) in ethyl acetate containing phosphoric acid and 5% palladium on carbon. The mixture was stirred in a Parr apparatus at room temperature under a hydrogen atmosphere for 22 hours. The solution was filtered and washed with water and the organic layer was dried over magnesium sulfate. Evaporation of the volatiles in vacuo gave a crude oil which was purified by silica gel chromatography using 6: 4 ethyl acetate / hexane as the eluent. We obtained 3.3 g of product
7-hidroxi-cromo-2-carboxilato de metilo, (6b) como um óleo claro.Methyl 7-hydroxy-chromium-2-carboxylate, (6b) as a clear oil.
RMN: (£, CDC13) 2,1-2,8 (4H, m, CH2's cíclicos), 3,8 (3H, s, C02CH3), 4,7 (1H, dd, CHOAr), 6,35-6,9 (3H, H's de Ar)NMR: (£, CDC1 3 ) 2.1-2.8 (4H, m, cyclic CH 2 's), 3.8 (3H, s, CO 2 CH 3 ), 4.7 (1H, dd, CHOAr ), 6.35-6.9 (3H, H's of Air)
6b6b
(c) Dissolvemos o composto 6b (416 mg, 2 mMol) e 3-(2-propi1-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-l-iodopropano(720 mg;(c) We dissolve compound 6b (416 mg, 2 mMol) and 3- (2-propi1-3-hydroxy-4-acetylphenoxy) -1-iodopropane (720 mg;
; 2 mMol) em DMF seco (3 ml) contendo carbonato de potássio anidro em pó (552 mg; 4 mMol) e a mistura foi agitada a 60°C durante 10 horas. A mistura foi arrefecida e dividida enter acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada, lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou um óleo em bruto o qual foi purificado por cromatpgrafia de Flash sobre silica gel Marck 60 usando acetato de etilo e hexano (2,5:7,5) como eluente. Obtivemos 540 mg de produto,; 2 mMol) in dry DMF (3 ml) containing powdered anhydrous potassium carbonate (552 mg; 4 mMol) and the mixture was stirred at 60 ° C for 10 hours. The mixture was cooled and partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated, washed with water and dried over magnesium sulfate. Evaporation of volatile products in vacuo gave a crude oil which was purified by Flash chromatography on Marck 60 silica gel using ethyl acetate and hexane (2.5: 7.5) as the eluent. We obtained 540 mg of product,
7-/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi2-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo, (6c).Methyl 7- / 3- (4-acetyl1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy2-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylate, (6c).
RMN: !H (£ , CDC13) 0,9 (3H, t, H's do propilo), 1,4-2,8 (10H, CH2's cíclicos e alifáticos), 2,55 (3H, s, CH^CO),NMR: H (£, CDC1 3 ) 0.9 (3H, t, H's of propyl), 1.4-2.8 (10H, cyclic and aliphatic CH 2 's), 2.55 (3H, s, CH ^ CO ),
3,79 (3H, s, 0CH3), 4,2 (2H, t, OAr), 4,7 (1H, m, CH-OAr,) ,3.79 (3H, s, 0CH 3 ), 4.2 (2H, t, OAr), 4.7 (1H, m, CH-OAr),
6,4-7,6 (5H, H's de Ar)6.4-7.6 (5H, H's of Air)
(d) Dissolvemos o composto 6c (250 mg) em acetona destilada (5 ml) contendo hidróxido de potássio (41,8 mg) e sulfato de dimetilo (117,6 mg). A mistura foi aquecida com agitação . sob argon a 40°C durante 10 horas. A mistura foi arrefecida o solvente removido e o residuo dividido entre acetato de etilo e água. A camada orgânica foi separada e seca sobre(d) We dissolve compound 6c (250 mg) in distilled acetone (5 ml) containing potassium hydroxide (41.8 mg) and dimethyl sulfate (117.6 mg). The mixture was heated with stirring. under argon at 40 ° C for 10 hours. The mixture was cooled, the solvent removed and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated and dried over
-37sulfato de magnésio. A evaporação dos produtos voláteis in vacuo originou 240 mg de produto, 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo, (6d) o qual era homogéneo por cromatografia de camada fina.-37 magnesium sulfate. Evaporation of volatile products in vacuo gave 240 mg of product, 7- / 3- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-8-propyl-2H-l- methyl benzopyran-2-carboxylate, (6d) which was homogeneous by thin layer chromatography.
RMN (£, CDClg) 3,65 (3H, s, OCH3)NMR (£, CDClg) 3.65 (3H, s, OCH 3 )
(e) Dissolvemos o composto 6d (200 mg) em metanol (3 ml) contendo hidróxido de litio (1,0 ml de uma solução 1M) e a mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 10 horas.(e) We dissolve compound 6d (200 mg) in methanol (3 ml) containing lithium hydroxide (1.0 ml of a 1M solution) and the mixture is stirred at room temperature for 10 hours.
solvente foi removido e o residuo dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluido. A camada orgânica foi separada, lavada com água salgada e seca sobre sulfato de sódio. A evaporação dos produtos voláteis em vácuo originou 40 mg de produto, ácido 7-£3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-2H-l~benzopirano-2-carboxilico, como uma goma.solvent was removed and the residue partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid. The organic layer was separated, washed with brine and dried over sodium sulfate. Evaporation of volatile products in vacuo gave 40 mg of product, 7- £ 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy7-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-2- carboxylic, like a gum.
Microanálise: Observada C 67,59; H, 6,93Microanalysis: Observed C 67.59; H, 6.93
Calculada para C25H30°7’ C 67,86; H, 6,83.Calculated for C 25 H 30 ° 7 'C 67.86; H, 6.83.
EXEMPLO 7EXAMPLE 7
Acido 7-£3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-carboxi1ico7- £ 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy7-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
CO2hCO 2 h
O (a) Dissolvemos 7-/’3-(4-aceti 1-3-hidroxi-2-propi lfenoxi) propoxi/-4-oxo-3-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxilato de metilo (250 mg; 0,48 mMol) em acetona (10 ml) contendo hidróxido de potássio (35 mg); 0,53 mMol), e sulfato de dimetilo (78,3 mg; 0,62 mMol). A mistura foi aquecida à temperatura de refluxo durante 10 horas e a seguir arrefecida.0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e água e a camada orgânica separada e seca sobre sulfato de sódio.0 solvente foi removido in vacuo para originar 260 mg de produto,We dissolve methyl 7 - / '3- (4-acetyl 1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy / -4-oxo-3-propi1-4H-1-benzopyran-2-carboxylate (250 mg; 0.48 mMol) in acetone (10 ml) containing potassium hydroxide (35 mg); 0.53 mMol), and dimethyl sulfate (78.3 mg; 0.62 mMol). The mixture was heated at reflux temperature for 10 hours and then cooled. The residue was partitioned between ethyl acetate and water and the organic layer separated and dried over sodium sulfate. The solvent was removed in vacuo to give 260 mg of product. ,
7-Z3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo.Methyl 7-Z3- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -4-oxo-8-propyl1-4H-1-benzopyran-2-carboxy
RMN: *H ( £ , CDC13) 0,9 (6H, 2t's, CH3's do propilo),NMR: * H (£, CDCl 3 ) 0.9 (6H, 2t's, CH 3 's of propyl),
1,4-2,8 (10H, CH's alifáticos), 3,75 (3H, s, OCH^ do éter), 4,0 (3H, s, CH3 do éster), 4,25 (2H, t, CH20Ar), 4,35 (2H, t, CH^OAr), 7,05 (1H, s, H olefinico), 6,7;7,05;7,55 e 8,05 (4H, drs H's de Ar).1.4-2.8 (10H, aliphatic CH's), 3.75 (3H, s, OCH? Ether), 4.0 (3H, s, CH 3 ester), 4.25 (2H, t, CH 2 0Ar), 4.35 (2H, t, CH 2 OAr), 7.05 (1H, s, olefinic H), 6.7; 7.05; 7.55 and 8.05 (4H, d r s H's of Air).
(b) Dissolvemos o composto 7a (200 mg; 0,4 mMol) em metanol (2ml) contendo 0,48 ml de uma solução de hidróxido de litio 1M. A mistura foi agitada â temperatura ambiente durante 10 horas e o solvente foi removido.0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e ácido clorídrico diluido e a camada orgânica foi separada, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada in vacuo.0 produto, ácido 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi_7-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-carboxi1ico, foi isolado como uma goma amarelo claro (122 mg; rendimento 62%).Microanálise: Observada C 66,43; H 6,59. Calculada para C2gH320Q-’/2 H^O;(b) We dissolve compound 7a (200 mg; 0.4 mMol) in methanol (2 ml) containing 0.48 ml of a 1M lithium hydroxide solution. The mixture was stirred at room temperature for 10 hours and the solvent was removed. The residue was partitioned between ethyl acetate and dilute hydrochloric acid and the organic layer was separated, dried over magnesium sulfate, filtered and evaporated in vacuo. 7- / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy-7-4-oxo-8-propyl1-4H-1-benzopyran-2-carboxylic acid, was isolated as a light yellow gum (122 mg; yield 62%) Microanalysis: Observed C 66.43; H 6.59. Calculated for C2 gH 3 20Q - '/ 2 H ^ O;
H, 6,59.H, 6.59.
EXEMPLO 8EXAMPLE 8
7-/3-(4-Aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)-propoxi/-3,4-di-hidro-N-metil-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxamida7- / 3- (4-Aceti1-3-methoxy-2-propylphenoxy) -propoxy / -3,4-dihydro-N-methyl-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxamide
CONHCH3CONHCH3
composto do Exemplo 1 (80 mg), foi tratado com um ligeiro excesso de cloreto de oxalilo e a mistura deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi seca, dissolvida em cloreto de metileno e fizemos borbulhar gás metilamina na mistura reagente. A mistura foi lavada com água, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e o solvente foi evaporado in vacuo. 0 sólido branco resultante foi lavado com acetato de etilo/hexano (2:8) e seco in vacuo. Obtivemos 60 mg de produto.compound of Example 1 (80 mg), was treated with a slight excess of oxalyl chloride and the mixture left to stand at room temperature for 2 hours. The mixture was dried, dissolved in methylene chloride and methylamine gas was bubbled into the reaction mixture. The mixture was washed with water, dried over magnesium sulfate, filtered and the solvent was evaporated in vacuo. The resulting white solid was washed with ethyl acetate / hexane (2: 8) and dried in vacuo. We obtained 60 mg of product.
Microaná1ise: Observado C, 69,63; H, 7,96; N, 2,86.Microanalysis: Observed C, 69.63; H, 7.96; N, 2.86.
Calculado para C2gH3gN0g, C, 70,00; H, 7,9; N, 2,82.Calculated for C 2 gH 3 gN0g, C, 70.00; H, 7.9; N, 2.82.
EXEMPLO 9EXAMPLE 9
7-//5-(4-Acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil /oxi/di-h idro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo7 - // Methyl 5- (4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) pentyl / oxy / dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylate
7-//5-(4-Aceti1-3-h idroxi-2-propi1 fenoxi )penti l/oxj7-3,4-di-hidro-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo (1 mMol), preparado como descrito na Patente 4.565.882, foi dissolvido em acetona contendo 2,5 equivalentes de hidróxido de potássio e 3 equivalentes de sulfato de dimetilo. A mistura foi aquecida a 40°C durante7 - // Methyl 5- (4-Aceti1-3-h idroxy-2-propyl phenoxy) pentyl / oxj7-3,4-dihydro-8-propyl 1-2H-1-benzopyran-2-carboxylate (1 mMol), prepared as described in Patent 4,565,882, was dissolved in acetone containing 2.5 equivalents of potassium hydroxide and 3 equivalents of dimethyl sulfate. The mixture was heated to 40 ° C for
horas e a seguir arrefecida; o solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre acetato de etilo e água.A camada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio A evaporação dos produtos voláteis em vácuo originou o éter metilico.hours and then cooled; the solvent was removed in vacuo and the residue partitioned between ethyl acetate and water. The organic layer was separated and dried over magnesium sulfate. Evaporation of the volatile products in vacuo gave methyl ether.
RMN 1H ( 5 CDC13) 1 H NMR ( 5 CDCl 3 )
0,9 (6H, 2t's, CH3's do propilo), 1,4-2,8 (18H, CH2 1s alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, s, CH^CO), 3,75 (3H, s, OCH^), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,9 (2H, t, CH20Ar), 4,1 (2H, t, CHgOAr),0.9 (6H, 2t's, CH 3 's of propyl), 1.4-2.8 (18H, CH 2 1 s aliphatic and cyclic), 2.55 (3H, s, CH 2 CO), 3, 75 (3H, s, OCH?), 3.85 (3H, s, OCH3), 3.9 (2H, t, CH2 0AR), 4.1 (2H, t, CHgOAr)
4,7 (1H, dd CHOAr), 6,4;6,65; 6,8; e 7,55 (4H, H's de Ar).4.7 (1H, dd CHOAr), 6.4; 6.65; 6.8; and 7.55 (4H, H's of Air).
Os compostos dos Exemplos 10 a 14 foram preparados de acordo com o processo descrito no Exemplo 9, começando com o fenol apropriado.The compounds of Examples 10 to 14 were prepared according to the procedure described in Example 9, starting with the appropriate phenol.
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EXEMPLO 10EXAMPLE 10
7-Z‘3-(4-Acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxiJ'-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo7-Z'3- (4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy''-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2- methyl propanoate
composto em epígrafe foi preparado de acordo com o método do Exemplo 9, a partir de 7-/3-(4-42-title compound was prepared according to the method of Example 9, from 7- / 3- (4-42-
-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi2-3,4-di-hidro-2-meti 1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-proparcato de metilo o qual foi preparado como descrito na Patente dos E.U.A. 4.665.203.methyl -aceti1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy2-3,4-dihydro-2-methyl 1-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-proparcate which was prepared as described in U.S. Patent 4,665,203.
RMN JH( í , CDC13)NMR J H (í, CDCl 3 )
0,9 (6H, 2ts, CH3's do propilo), 1,4-2,7 (16H, CH2's alifáticos e cíclicos), 1,35 (3H, s, CH^), 2,6 (3H, s, CH^CO),0.9 (6H, 2ts, CH 3 's of propyl), 1.4-2.7 (16H, CH 2 ' s aliphatic and cyclic), 1.35 (3H, s, CH ^), 2.6 (3H, s, CH ^ CO),
3,7 (3H, s, 0CH3), 3,75 (3H, s, 0CH3), 4,25 (4H, CH20Ar), 6,6; 6,7; 7,6 e 7,75 (4H, d's, H's de Ar).3.7 (3H, s, 0CH 3 ), 3.75 (3H, s, 0CH 3 ), 4.25 (4H, CH 2 0Ar), 6.6; 6.7; 7.6 and 7.75 (4H, d's, H's of Air).
EXEMPLO 11EXAMPLE 11
7-//4 - (4-Acet i 1-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butini 17OXÍ/-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propano£ to de metilo7 - // 4 - (4-Acet i 1-3-methoxy-2-propylphenoxy) -2-butyn 17OXY / -3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H- methyl 1-benzopyran-2-propane
composto em epígrafe foi preparado pelo método do Exemplo 9 a partir de 7-//4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-butini L/oxi7-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilothe title compound was prepared by the method of Example 9 from 7 - // 4- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2-butini L / oxy7-3,4-dihydro-2- methyl methyl 1-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoate
RMN !H ( i , CDC13)NMR ! H (i, CDC1 3 )
0,9 (6H, 2t's, CH3's do propilo), 1,4-2,7 (14H, CH2's alifá-0.9 (6H, 2t's, CH 3 's of propyl), 1.4-2.7 (14H, CH 2 ' s aliphatic)
ticos e cíclicos), 1,35 (3H, s, CHg), 2,6 (3H, s, CHgCO),cyclic), 1.35 (3H, s, CHg), 2.6 (3H, s, CHgCO),
3,7 (3H, s, OCHg), 3,75 (3H, s, OCHg), 4,8 (4H, s, CH20Ar), 6,6; 6,7; 7,65 e 7,75 (4H, d1s, H's de Ar).3.7 (3H, s, OCHg), 3.75 (3H, s, OCHg), 4.8 (4H, s, CH 2 0 Ar), 6.6; 6.7; 7.65 and 7.75 (4H, d 1 s, H's of Air).
EXEMPLO L2EXAMPLE L2
7-/3-(4-Aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-l,2,3,4-tetra-hidro-8-propil-2-naftalenocarboxilato de metilo.7- / 3- (4-Aceti1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy7-1,2,3,4-tetrahydro-8-propyl-2-naphthalenecarboxylate.
(a) Dissolvemos 1,6 gramas de 3-(2-n-propil-3-hidroxi-4-acetilfenoxi)-l-bromopropano (0,005 mole) a qual foi preparada como descrito na Patente dos E.U.A. 4.565.882 (Miyano et al.), em 30 ml de metilo-eti1-cetona. Juntamos duas gramas (2,5 equivalentes) de carbonato de potássio à reacção juntamente com 1,25 gramas (0,005 mole) de 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-8-propi1-2-naftaleno-carboxilato de metilo obtido no Exemplo 28. Após juntarmos 100 mg de iodeto de sódio, uma atmosfera de azoto foi colocada sobre o sistema e os teores foram refluídos durante quarenta e oito horas. A reacção foi arrefecida à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e o filtrado evaporado. 0 residuo foi cromatografado sobre silica gel com eluição por acetona a 3%tolueno. A evaporação do eluente originou 1,45 gramas (60%) do composto (12a), 7-/3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi) propoxi/-!,2,3,4-tetra-hidro-8-propi1-2-naftaleno-carboxilato(a) We dissolve 1.6 grams of 3- (2-n-propyl-3-hydroxy-4-acetylphenoxy) -1-bromopropane (0.005 mole) which was prepared as described in U.S. Patent 4,565,882 (Miyano et al.), in 30 ml of methyl ethyl ketone. Two grams (2.5 equivalents) of potassium carbonate are added to the reaction along with 1.25 grams (0.005 mole) of 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-8-propi1-2-naphthalene- methyl carboxylate obtained in Example 28. After adding 100 mg of sodium iodide, a nitrogen atmosphere was placed over the system and the contents were refluxed for forty-eight hours. The reaction was cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate evaporated. The residue was chromatographed on silica gel eluting with 3% acetone toluene. Evaporation of the eluent gave 1.45 grams (60%) of compound (12a), 7- / 3- (4-acetyl1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy / -, 2,3,4-tetra- hydro-8-propi1-2-naphthalene-carboxylate
de metilo p.f. 84-85°C.methyl mp 84-85 ° C.
Microanálise: Calc: C, 72,17; H, 7,94; para £29Η38θ6 Observada: C, 71,87; H, 7,90Microanalysis: Calc: C, 72.17; H, 7.94; for £ 2 9 Η 38θ6 Observed: C, 71.87; H, 7.90
(b) 0 composto em epígrafe foi preparado pelo método do(b) The title compound was prepared by the method of
Exemplo 9, a partir de 7-/*3-(4-aceti 1 -3-hidroxi-2-propi lfenoxi)propoxi2-l,2,3,4-tetra-hidro-8-prop i 1 - 2-naftalenocarboxilato de metilo.Example 9, from 7 - / * 3- (4-acetyl 1 -3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy2-1,2,3,4-tetrahydro-8-propyl 1 - 2-naphthalenecarboxylate methyl.
RMN £ , CDC13)£ NMR, CDC1 3 )
0,95 (6H, 2t's, CH3's do propilo), 1,4-3,1 (16H, CH2's alifáticos e ciclicos), 2,6 (3H, s, CH3C0), 3,75 (6H, 2 singeletos com sobreposição, 0CH3's), 4,5 (2H, t, CH20Ar), 4,25 (2H, t, CH20Ar); 6,7;6,9; 7,55 (4H, H's de Ar).0.95 (6H, 2t's, CH 3 's of propyl), 1.4-3.1 (16H, CH 2 ' s aliphatic and cyclic), 2.6 (3H, s, CH 3 C0), 3, 75 (6H, 2 overlapping singlet, 0CH 3 's), 4.5 (2H, t, CH 2 0Ar), 4.25 (2H, t, CH 2 0Ar); 6.7; 6.9; 7.55 (4H, H's of Air).
EXEMPLO 13EXAMPLE 13
3,4-Di - hidro-7-Z3-Z’3-metoxi-4- (2-me ti 1 -1 -oxopropi 1)-2-propi lfenoxi/pro poxi/-8-propi l-2H-l-benzopirano-2-carboxi lato de meti lo __3,4-Di - hydro-7-Z3-Z'3-methoxy-4- (2-methyl 1 -1 -oxopropyl 1) -2-propylphenoxy / pro poxy / -8-propyl 1-2H-1 -benzopyran-2-carboxylate of methyl __
O CO2CH3 CO 2 CH 3
(a) Uma solução de 495 mg (1,89 mMole) de trifenilfosfina, 420 mg (1,89 mMoles) de 2,4-di-hidroxi-3-propi1isobutirofenona, 582 mg (1,89 mMole) de 7-(3-hidroxipropoxi)-8-n-propilcromo-2-carboxilato de metilo em 5 ml de tetra-hidrofurano foi preparada e arrefecida num banho de gelo. Juntamos azocarboxilato de dietilo, 350 mg (1,89 mMole) e a solução foi deixada a aquecer à temperatura anbiente e agitada durante 18 horas.(a) A 495 mg (1.89 mMole) solution of triphenylphosphine, 420 mg (1.89 mMoles) of 2,4-dihydroxy-3-propylisobutyrophenone, 582 mg (1.89 mMole) of 7- ( Methyl 3-hydroxypropoxy) -8-n-propylchro-2-carboxylate in 5 ml of tetrahydrofuran was prepared and cooled in an ice bath. We added diethyl azocarboxylate, 350 mg (1.89 mMole) and the solution was allowed to warm to room temperature and stirred for 18 hours.
solvente foi removido por evaporação rotativa e o residuo digerido com 25 ml de éter, arrefecido e filtrado. 0 filtrado etéreo foi a seguir lavado com ãgua, salmoura, e seco sobre sulfato de magnésio anidro. 0 agente de secagem foi removido por filtração, o éter removido por evaporação rotativa, e o residuo purificado por eluição cromatográf ica sobre silica gel com acetona a 1%- tolueno para fornecer 720 mg (75%) do éster desejado, 3,4-dihidro-7-£3-£3-h idroxi-4 - (2-met i 1 -1 - oxopropi 1 )-2-propilfenoxiJ-propoxi/-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo, como um óleo.solvent was removed by rotary evaporation and the residue digested with 25 ml of ether, cooled and filtered. The ether filtrate was then washed with water, brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The drying agent was removed by filtration, the ether removed by rotary evaporation, and the residue purified by chromatographic elution on silica gel with 1% acetone - toluene to provide 720 mg (75%) of the desired ester, 3,4- dihydro-7- £ 3- £ 3-h idroxy-4 - (2-methyl i -1 -1 - oxopropyl 1) -2-propylphenoxyJ-propoxy / -8-propyl1-2H-1-benzopyran-2-carboxy methyl, like an oil.
Microanálise: Calc: C, 70,08; H, 7,86;Microanalysis: Calc: C, 70.08; H, 7.86;
Observada: C, 69,51; H, 7,81.Observed: C, 69.51; H, 7.81.
(b) 0 composto em epigrafe foi preparado pelo método do(b) The title compound was prepared by the method of
Exemplo 9 a partir de 3,4-di-hidro-7-/*3-/'3-hidroxi-4-(2-meti 1-1-oxopropil)-2-propilfenoxij -propoxiJ-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilato de metilo r ιExample 9 from 3,4-dihydro-7 - / * 3 - / '3-hydroxy-4- (2-methyl 1-1-oxopropyl) -2-propylphenoxy-propoxy-8-propyl-2H- methyl l-benzopyran-2-carboxylate r ι
RMN !H(X , CDC13)NMR ! H (X, CDC1 3 )
0,9 (6H, 2t1s, CH3's do propilo), 1,15 (6H, d, (CH3)2CC0),0.9 (6H, 2t 1 s, CH 3 's of propyl), 1.15 (6H, d, (CH 3 ) 2 CC0),
1,4-2,7 (14H, CH2's alifáticos e ciclicos), 3,7 (3H, s,1.4-2.7 (14H, aliphatic and cyclic CH 2 's), 3.7 (3H, s,
0CH3), 3,75 (3H, s, OCH3), 4,15; 4,2 (4H, 2t1 s, CHgOAr), 4,75 (1H, 1 dd, CHOAr); 6,4; 6,7; 6,8; e 7,35 (4H, d's H's de Ar).0CH 3 ), 3.75 (3H, s, OCH 3 ), 4.15; 4.2 (4H, 2t 1 s, CHgOAr), 4.75 (1H, 1 dd, CHOAr); 6.4; 6.7; 6.8; and 7.35 (4H, d's H's of Air).
EXEMPLO 14EXAMPLE 14
7-ZJ3-(4-Acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi )-propoxi7-3,4-dihi| dro-3-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de etilo.7-ZJ3- (4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) -propoxy7-3,4-dihi | ethyl dro-3-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoate.
CO2C2H5 composto em epigrafe foi preparado pelo método do Exemplo 9 a partir de 7-^3-(4-aceti1-3-hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi/-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de etilo, 0 qual foi preparado como descrito na Patente dos E.U.A. 4.665.203.The title compound CO2C2H5 was prepared by the method of Example 9 from 7- ^ 3- (4-aceti1-3-hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-8-propi1-2H-1 ethyl-benzopyran-2-propanoate, which was prepared as described in U.S. Patent 4,665,203.
RMN 1H (£ , CDC13) 1 H NMR (£, CDCl 3 )
0,9 (6H, ats , CH3's do propilo); 1,2-2,7(20H, H's alifáticos, ciclicos e do C02CH2CH3), 2,6 (3H, s, CHgCO); 3,75 (3H, s, 0CH3); 4,0 (1H, m, CHOAr); 4,1; 4,3 (4H, 2 tripletos, CH20Ar); 6,4;6,7;6,8; 7,55 (4H, H's de Ar).0.9 (6H, ats, CH 3 's of propyl); 1.2-2.7 (20H, aliphatic, cyclic and C0 2 CH 2 CH 3 H), 2.6 (3H, s, CHgCO); 3.75 (3H, s, 0CH 3 ); 4.0 (1H, m, CHOAr); 4.1; 4.3 (4H, 2 triplets, CH 2 0 Ar); 6.4; 6.7; 6.8; 7.55 (4H, H's of Air).
Acido 7-//5-(4-906111-3-metoxi-2-propilfenoxi)pentil7oxij-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico7 - // 5- (4-906111-3-methoxy-2-propylphenoxy) pentyl7oxij-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
EXEMPLO 15EXAMPLE 15
composto preparado no Exemplo 9 (1 mMol) foi dissolvido em metanol contendo dois equivalentes de uma solução de hidróxido de litio 1 M em água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas e a seguir o solvente foi removido in vacuo.0 residuo foi dividido entre acetato de etilo e água, a carada orgânica foi separada e seca sobre sulfato de magnésio e os produtos voláteis foram removidos in vacuo. 0 produto ácido carboxilico pode ser purificado por cromatografia de coluna sobre silica gel se necessário.compound prepared in Example 9 (1 mMol) was dissolved in methanol containing two equivalents of a 1 M lithium hydroxide solution in water. The mixture was stirred at room temperature for 10 hours and then the solvent was removed in vacuo. The residue was partitioned between ethyl acetate and water, the organic layer was separated and dried over magnesium sulfate and the volatiles were removed in vacuo. . The carboxylic acid product can be purified by column chromatography on silica gel if necessary.
RMN ^(^ , CDC13) 0,9 (6H, ats, CH3's do propilo), 1,4-2,8 (18H, CH2's alifáticos e cíclicos), 2,55 (3H, s, CH3CO),NMR ^ (^, CDC1 3 ) 0.9 (6H, ats, CH 3 's of the propyl), 1.4-2.8 (18H, CH 2 ' s aliphatic and cyclic), 2.55 (3H, s , CH 3 CO),
3.75 (3H, s, OCH3), 3,9 (2H, t, CH20Ar), 4,1 (2H, t, CH20Ar),3.75 (3H, s, OCH 3 ), 3.9 (2H, t, CH 2 0Ar), 4.1 (2H, t, CH 2 0 Ar),
4.75 (1H, m, CHOAr), 6,4;6,55;δ,3; e 7,55 (4H, H's de Ar).4.75 (1H, m, CHOAr), 6.4; 6.55; δ, 3; and 7.55 (4H, H's of Air).
EXEMPLO 16EXAMPLE 16
Acido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propi1fenoxi)propoxi7-3,4-d i-h idro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico7- / 3- (4-aceti1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy7-3,4-d i -hydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoic acid
composto rado a partir do composto do Exemplo EXemplo 15.compound removed from the compound of Example EXAMPLE 15.
em epigrafe foi prepa10 usando o método doin title was prepared using the method of
Microaná1ise: Observada: C 68,55; H, 7,60. Calculada para C3jH4q0q: θ 68,87; H, 7,46.Microanalysis: Observed: C 68.55; H, 7.60. Calculated for C 3j H 4q0q : θ 68.87; H, 7.46.
EXEMPLO 17EXAMPLE 17
Acido 7-//4-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-2-buti nil/oxi7-3,4-di-h idro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzo pirano-2-propanoico.Acid 7 - // 4- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -2-butyl / oxy7-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl -2H-1-benzo pyran-2-propanoic.
OO
-490 composto em epigrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 11 usando o método do Exemplo 15.-490 title compound was prepared from the compound of Example 11 using the method of Example 15.
RMN CDC13) 0,9 (6H, 2t1 s, CH^s do propilo), 1,4-2,7 (14H, CH2 1 s alifáticos e cíclicos), 1,35 (3H, s, CHg), 2,6 (3H, s, CH3C0), 3,75 (3H, s, OCHg), 4,85 (4H, s.l. , CH20Ar), 6,6;6,7;7,6 e 7,75 (4H, d's, H's do Ar).NMR CDC1 3 ) 0.9 (6H, 2t 1 s, CH2 s of propyl), 1.4-2.7 (14H, CH 2 1 s aliphatic and cyclic), 1.35 (3H, s, CHg) , 2.6 (3H, s, CH 3 CO), 3.75 (3H, s, OCHg), 4.85 (4H, ls, CH 2 0Ar), 6.6; 6.7; 7.6 and 7.75 (4H, d's, H's of Air).
EXEMPLO 18EXAMPLE 18
Acido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxij-l,2,3, -4-tetra-hidro-8-propil-2-naftalenocarboxilico.7- / 3- (4-acetyl1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy-1,2,3,4-tetrahydro-8-propyl-2-naphthalenecarboxylic acid.
composto em epigrafe foi prep£ rado a partir do composto do Exemplo 12 usando o método do EXemplo 15.title compound was prepared from the compound of Example 12 using the method of EXAMPLE 15.
Microanãlise: Observado: C 71,85; H, 7,94.Microanalysis: Observed: C 71.85; H, 7.94.
Calculada para 624Η3θ0θ: C 72,17, H, 7,94.Calculated for 6 24 Η 3 θ0θ: C 72.17, H, 7.94.
-50EXEMPLO 19-50EXAMPLE 19
Acido 3,4-di-hidro-7-/3-/“3-metoxi- 4-(2-meti 1-1-oxo-propi1)-2 -propi lfenoxi_7propoxi7-8-propi 1-2H-1 -benzopirano-2-carboxi 1 i co.3,4-Dihydro-7- / 3 - / “3-methoxy- 4- (2-methyl 1-1-oxo-propyl) -2-propylphenoxy_7propoxy7-8-propyl 1-2H-1-benzopyran acid -2-carboxy 1 co.
composto em epigrafe foi preparado a partor do composto do Exemplo 13 usando o método do Exemplo 15.title compound was prepared from the compound of Example 13 using the method of Example 15.
RMN «f , CDC13) 0,9 (6H, 2t's, CH^s do propilo), 1,15 (6H, d, (CH3)2CC0), 1,4-2,7 (14H, CH2's alifáticos e cíclicos), 3,7 (3H, s, 0CH3), 4,15;4,2(4H, 2t's, CH20Ar) 4,75 (1H, dd, CHOAr), ô,4;6,7;6,82 e 7,35 (4H,d's, H's do Ar).NMR «f, CDC1 3 ) 0.9 (6H, 2t's, CH ^ s of propyl), 1.15 (6H, d, (CH 3 ) 2 CC0), 1.4-2.7 (14H, CH 2 aliphatic and cyclic '), 3.7 (3H, s, 0CH 3 ), 4.15; 4.2 (4H, 2t's, CH 2 0Ar) 4.75 (1H, dd, CHOAr), ô, 4; 6.7; 6.82 and 7.35 (4H, d's, H's of Air).
EXEMPLO 20EXAMPLE 20
Acido 7-/3-(4-aceti 1 - 3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-dí-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico7- / 3- (4-acetyl 1 - 3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy7-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoic acid
composto em epigrafe foi preparado a partir do composto do Exemplo 14, usando o método do Exemplo 15.title compound was prepared from the compound of Example 14, using the method of Example 15.
RMN !Η( i, CDC13) 0,9 2ts, CH3's do propilo), 1,2-2,7 (18H, CH2's alifáticos e cíclicos), 2,6-(3H, s, CH3C0), 3,75 (3H, s, 0CH3), 4,0 (1H, m, CHOAr), 4,1; 4,3 (4H, 2t’s CH20Ar), 6,4;6,7;6,8;7,55 (4H, H's Ar).NMR ! Η (i, CDC1 3 ) 0.9 2ts, CH 3 's of propyl), 1.2-2.7 (18H, CH 2 ' s aliphatic and cyclic), 2.6- (3H, s, CH 3 C0), 3.75 (3H, s, 0CH 3 ), 4.0 (1H, m, CHOAr), 4.1; 4.3 (4H, 2t's CH 2 0Ar), 6.4; 6.7; 6.8; 7.55 (4H, H's Ar).
EXEMPLO 21EXAMPLE 21
Acido 7-Z3-(4-acetil-3-etoxi-2-propilfenoxi)-propoxiJ-3,4-di-hidro-8-propi1-2H-l-benzopirano-2-carboxi1ico7-Z3- (4-Acetyl-3-ethoxy-2-propylphenoxy) -propoxy-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic acid
(a) Dissolvemos 4-(3-cloropropoxi)-2-hidroxi-3-propilacetofenona (5,0 g); 18,47 mMol), carbonato de potássio (7,3g), e iodoetano (3,0 ml) em DMF seco (50 ml) e a mistura foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. A mistura reagente foi a seguir dividida entre éter e água e a camada orgânica separada.Os extractos etéreos foram lavados com água e salmoura e a seguir secos sobre sulfato de sódio.A evaporação dos voláteis em vácuo originou 5,36 g de 4-(3-cloropropoxi)-2-etoxi-3-propilacetofenona em bruto.(a) We dissolve 4- (3-chloropropoxy) -2-hydroxy-3-propylacetophenone (5.0 g); 18.47 mMol), potassium carbonate (7.3 g), and iodoethane (3.0 ml) in dry DMF (50 ml) and the mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was then partitioned between ether and water and the organic layer separated. The ether extracts were washed with water and brine and then dried over sodium sulfate. Evaporation of the volatiles in vacuo gave 5.36 g of 4- ( Crude 3-chloropropoxy) -2-ethoxy-3-propylacetophenone.
(b) Dissolvemos 4-(3-cloropropoxi)-2-etoxi-3-propilacetofenona (5,36g) em acetona contendo 10 equivalentes de iodeto de sódio, e a mistura foi refluída sob azoto durante 10 horas. 0 solvente foi removido in vacuo e o residuo dividido entre éter e âgua. Os extractos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secos sobre sulfato de sódio e evaporados in vacuo para obterms 7,0 g de um óieo amarelo, 4-(3-i.odopropoxi)-2-etoxi-3-propil-acetofenona.(b) We dissolve 4- (3-chloropropoxy) -2-ethoxy-3-propylacetophenone (5.36g) in acetone containing 10 equivalents of sodium iodide, and the mixture was refluxed under nitrogen for 10 hours. The solvent was removed in vacuo and the residue divided between ether and water. The organic extracts were washed with water and brine, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo to obtain 7.0 g of a yellow oil, 4- (3-i.odopropoxy) -2-ethoxy-3-propyl-acetophenone.
RMN !H (£ , CDC13) 300 MHZ 3,4 (2H, t, CH2I)NMR ! H (£, CDC1 3 ) 300 MH Z 3.4 (2H, t, CH 2 I)
(c) Suspendemos o composto22bb (2,34g; 6 mMol), 7-hidroxi -8-propilcromano-2-carboxilato de metilo (1,25 g; 5 mMol) e carbonato de potássio (2,07g; 15 mMol) em DMF seco (125ml) e a mistura agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. A mistura foi a seguir dividida entre éter e água e a camada etérea separada, lavada com água e salmoura e a seguir seca sobre sulfato de sódio. 'A evaporação dos produtos voláteis(c) We suspended compound 22bb (2.34g; 6 mMol), methyl 7-hydroxy-8-propylchroman-2-carboxylate (1.25 g, 5 mMol) and potassium carbonate (2.07g; 15 mMol) in Dry DMF (125ml) and the mixture stirred at room temperature for 48 hours. The mixture was then partitioned between ether and water and the ether layer separated, washed with water and brine and then dried over sodium sulfate. 'Evaporation of volatile products
in vacuo originou 2,9 g do produto em bruto o qual foi purificado por cromatografia sobre silica gel para obtermos 1,34 g de 7-Z'3-(4-aceti l-3-etoxi-2-propi lfenoxi )propoxi/-3,4 -di-hidro-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-carboxi1 ato de metilo puro.in vacuo gave 2.9 g of the crude product which was purified by chromatography on silica gel to obtain 1.34 g of 7-Z'3- (4-acetyl-3-ethoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -3,4-dihydro-8-propyl1-2H-1-benzopyran-2-carboxy-1-methyl pure act.
(d) 0 composto 21c (0,8 g; 1,56 mMoles) foi dissolvido em metanol/água (7:3; 25 ml) contendo hidróxido de litio(0,13g; 3,12 mMol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e a seguir dividida entre ácido clorídrico diluido e éter. A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sodio e concentrada in vacuo para obtermos 1,1 g de produto em bruto. Este material foi purificado por cromatografia sobre silica gel usando acetato de eti lo/hexano/ácido acético (50:50:1 ) como eluente.Obtivemos ácido 7-/.'3-(4-acetil-3-etoxi-2-propilfenoxi)-propoxi7-3,4-di-hidro-8-propil-2H-l-benzopirano-2-carboxilico como 0,71 g de cristais brancos p.f. 81-84°C.(d) Compound 21c (0.8 g; 1.56 mMoles) was dissolved in methanol / water (7: 3; 25 ml) containing lithium hydroxide (0.13 g; 3.12 mMol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then partitioned between dilute hydrochloric acid and ether. The organic layer was separated, washed with brine, dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo to obtain 1.1 g of crude product. This material was purified by chromatography on silica gel using ethyl acetate / hexane / acetic acid (50: 50: 1) as eluent. We obtained 7 - /. 3- (4-acetyl-3-ethoxy-2-propylphenoxy) acid ) -propoxy7-3,4-dihydro-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-carboxylic as 0.71 g of white crystals mp 81-84 ° C.
Microaná1ise:Observada C, 69,68; H, 7,85.Microanalysis: Observed C, 69.68; H, 7.85.
Calculada para Ο^θΗ^θΟ?, C 69,85; H, 7,68.Calculated for Ο ^ θΗ ^ θΟ ?, C 69.85; H, 7.68.
-54EXEMPLO 22-54EXAMPLE 22
Acido 7-/3-(4-aceti1-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopirano-2-propanoico7- / 3- (4-aceti1-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -4-oxo-8-propi1-4H-1-benzopyran-2-propanoic acid
CO2HCO 2 H
Partindo de 7-/3-(4-aceti 1-3-hidroxi -2-propilfenoxi)propoxij-4-oxo-8-propil-4H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo e seguindo o processo do Exemplo 9 obtivemos 7-/3-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)propoxi/-4-oxo -8-propil-4-l-benzopirano-2-propanoato de metilo o qual foi hidrolizado usando o processo do Exemplo 15 para obtermos oStarting from methyl 7- / 3- (4-aceti 1-3-hydroxy -2-propylphenoxy) propoxy-4-oxo-8-propyl-4H-1-benzopyran-2-propanoate and following the process of Example 9 we obtained 7- / 3- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) propoxy / -4-oxo -8-propyl-4-1-benzopyran-2-propanoate which was hydrolyzed using the process of Example 15 to get the
7-//”4-Ac et i l-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-butinilJoxi_7-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo ·>«7 - // ”4-Ac et l-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2-butynylJoxy_7-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran -2-methyl propanoate ·> «
Preparamos uma solução de 2,04 g (7,8 mMole) de 4-(4-hidroxi-2-butiniloxi)-2-hidroxi-3-propilacetofenona, 2,49 g (7,8 mMole) de -(3,4-di-hidro-7-hidroxi -2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-il)propanoato de metilo e 2,04 g (7,8 mMole) de trifenilfosfina em 50 ml de tetrahidrofuano seco. Apôs adição de 1,22 ml (7,8 mMole) de diazodicarboxilato dietilo a solução foi agitada durante 18 horas. 0 tetrahidrofurano foi removido por evaporação rotativa e o residuo agitado em 50 ml de éter. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o éter filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para obtermos 5,94 g de um óleo em bruto. 0 ôleo foi purificado por cromatografia de eluição para obtermos 3,2 g (73%) do produto ester metilico.We prepared a solution of 2.04 g (7.8 mMole) of 4- (4-hydroxy-2-butynyloxy) -2-hydroxy-3-propylacetophenone, 2.49 g (7.8 mMole) of - (3, Methyl 4-dihydro-7-hydroxy -2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-yl) propanoate and 2.04 g (7.8 mMole) of triphenylphosphine in 50 ml of dry tetrahydrofuane. After adding 1.22 ml (7.8 mMole) of diethyl diazodicarboxylate the solution was stirred for 18 hours. The tetrahydrofuran was removed by rotary evaporation and the residue stirred in 50 ml of ether. The insoluble solids were removed by filtration and the filtered ether was concentrated by rotary evaporation to obtain 5.94 g of a crude oil. The oil was purified by elution chromatography to obtain 3.2 g (73%) of the methyl ester product.
Microanálise: Calculada; C, 70,19; H, 7,14.Microanalysis: Calculated; C, 70.19; H, 7.14.
Observada : C, 70,33; H, 7,18.Observed: C, 70.33; H, 7.18.
EXEMPLO 24EXAMPLE 24
Trans-7-//4-(4-acetil-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-buteni!7oxi/-3,4-di-hidro-2-meti 1 -4-oxo-8-propil - 2H-l-benzopirano-2-propanoato de metiloTrans-7 - // 4- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2-buteni! 7oxy / -3,4-dihydro-2-methyl 1 -4-oxo-8-propyl - Methyl 2H-1-benzopyran-2-propanoate
co2ch3 co 2 ch 3
Preparamos uma solução de 3,05 g (11,5 mMole) de trans-4-(4-hidroxi-2-buteniloxi)-2-hidroxi-3-propilacetofenona, 3,70 g (11,5 mMole) de 3-(3,4-dihidro-7-h idroxi-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-il)propanoato de metilo, e 3,03 g (11,5 mMole) de trifenilfosfina em 75 ml de tetra-hidrofurano seco. Juntamos diazodicarboxilato de dietilo, 1,80 ml (11,5 mMole) e a solução foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente.We prepared a 3.05 g (11.5 mMole) solution of trans-4- (4-hydroxy-2-butenyloxy) -2-hydroxy-3-propylacetophenone, 3.70 g (11.5 mMole) of 3- Methyl (3,4-dihydro-7-hydroxy-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-yl) propanoate, and 3.03 g (11.5 mMole) of triphenylphosphine in 75 ml of dry tetrahydrofuran. Diethyl diazodicarboxylate, 1.80 ml (11.5 mMole) was added and the solution was stirred for 18 hours at room temperature.
solvente foi removido da mistura reagente por evaporação rotativa e juntamos 75 ml de éter ao residuo e agitamos.Após remoção dos sólidos insolúveis por filtração, o éter filtrado foi removido por evaporação rotativa. 0 material em bruto resultante foi purificado por cromatografia de eluição de silica gel com acetato de etilo a 7%-tolueno para obtermos 4,73 g (73%) de ester meti 1 i co como um óleo.solvent was removed from the reaction mixture by rotary evaporation and 75 ml of ether were added to the residue and stirred. After removing insoluble solids by filtration, the filtered ether was removed by rotary evaporation. The resulting crude material was purified by silica gel elution chromatography with 7% ethyl acetate-toluene to obtain 4.73 g (73%) of methyl ester as an oil.
Microanálise:Calculada: C 69,94; H, 7,47.Microanalysis: Calculated: C 69.94; H, 7.47.
Observado: C 70,02; H, 7,45.Observed: C 70.02; H, 7.45.
-57EXEMPLO 25-57EXAMPLE 25
Acido trans-7-//4-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butenil7oxi/-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopiranoTrans-7 - // 4- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) -2-butenyl7oxy / -3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propi1-2H- 1-benzopyran
-2-propanoico-2-propanoic
composto do Exemplo 24 é me/tilado usando o método do Exemplo 9, para obtermos 7-//4-(4-acetil-3-metoxi-2-propi1fenoxi)-2-butenil/oxi/-3,4-di-h idro-2-meti1-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo o qual ê a seguir hidrolisado usando o método do Exemplo 15 para obtermos o composto em epígrafe.The compound of Example 24 is methylated using the method of Example 9, to obtain 7 - // 4- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) -2-butenyl / oxy / -3,4-di- methyl idro-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoate which is then hydrolyzed using the method of Example 15 to obtain the title compound.
EXEMPLO 26EXAMPLE 26
Cis-7-//4- (4-aceti l-3-hidroxi-2-propilfenoxi)-2-buteni l/oxi_/-3,4-di-hidro-2-meti1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metiloCis-7 - // 4- (4-acetyl-3-hydroxy-2-propylphenoxy) -2-butenyl / oxy_ / - 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl Methyl -2H-1-benzopyran-2-propanoate
OO
Preparamos uma solução de 5,82 g (22 mMole) de cis-4-(4-hidroxi-2-buteniloxi)-2-hidroxi-3-propi1acetofenona , 7,05 g (22 mMole) de (3,4-di-hidro-7-hidroxi-2-metil-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-i 1)propanoato de metilo e 5,77 g (22 mMole) de trifeniIfosfina em 150 ml de tetrahidrofurano seco. Após adição de 3,5 ml (22 mMole) de diazodicarboxilato de dietilo a mistura foi agitada durante 18 horas.We prepared a solution of 5.82 g (22 mMole) of cis-4- (4-hydroxy-2-butenyloxy) -2-hydroxy-3-propylacetophenone, 7.05 g (22 mMole) of (3,4-di -hydro-7-hydroxy-2-methyl-4-oxo-8-propi1-2H-1-benzopyran-2-i) methyl propanoate and 5.77 g (22 mMole) of triphenylphosphine in 150 ml of dry tetrahydrofuran . After adding 3.5 ml (22 mMole) of diethyl diazodicarboxylate the mixture was stirred for 18 hours.
tetrahidrofurano foi removido por evaporação rotativa e o residuo agitado com 100 ml de éter. Os sólidos insolúveis foram removidos por filtração e o éter filtrado foi concentrado por evaporação rotativa para obtermos 15,5 g de ôleo amarelo.0 óleo foi purificado por cronatograf ia de silica gel usando acetato de etilo a 10% tolueno para obtermos 5,28 g (50%) de produto ester metilico puro.tetrahydrofuran was removed by rotary evaporation and the residue stirred with 100 ml of ether. The insoluble solids were removed by filtration and the filtered ether was concentrated by rotary evaporation to obtain 15.5 g of yellow oil. The oil was purified by silica gel chronograph using 10% ethyl acetate toluene to obtain 5.28 g (50%) of pure methyl ester product.
Microanãlise:Calculada: C, 59,94; H, 7,47.Microanalysis: Calculated: C, 59.94; H, 7.47.
Observada: C, 69,52; H, 7,35.Observed: C, 69.52; H, 7.35.
EXEMPLO 27EXAMPLE 27
Acido cis-7~/7“4-aceti l-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butenil2oxi7-3,4-di-hidro-2-metil-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico o och3 h HCis-7 ~ / 7 "4-Acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) -2-butenyl2oxy7-3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-8-propyl-2H-l- benzopyran-2-propanoic o och 3 h H
OO
oO
-590 composto do Exemplo 26 é metilado usando o método do Exemplo 9 para obtermos cis-7-/Y4-(4-acetil-3-metoxi-2-propilfenoxi)-2-butenil_7oxiJ-3,4-di-hidro-2-meti 1-4-oxo-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoato de metilo o qual é a seguir hidrolisado usando o método do Exemplo 15 para obtermos o composto em epigrafe.-590 compound of Example 26 is methylated using the method of Example 9 to obtain cis-7- / Y4- (4-acetyl-3-methoxy-2-propylphenoxy) -2-butenyl_7oxyJ-3,4-dihydro-2 -methyl 1-4-oxo-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoate methyl which is then hydrolyzed using the method of Example 15 to obtain the title compound.
EXEMPLO 28 (a) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-metoxi-1-oxo-2-naftalenocarboxilato de metiloEXAMPLE 28 (a) methyl 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-1-oxo-2-naphthalenecarboxylate
Uma papa de NaH(30 g; 0,62 moles) a 50% em hexano foi filtrada através de um funil de vidro aglomerado para remover o óleo mineral.0 NaH foi a seguir adicionado a um frasco de 2 1, coberto com 300 ml de tetra-hidrofurano (THF), e colocado sob uma atmosfera de Ng.A 50% NaH porridge (30 g; 0.62 moles) in hexane was filtered through an agglomerated glass funnel to remove mineral oil.0 NaH was then added to a 2 1 flask, covered with 300 ml of tetrahydrofuran (THF), and placed under an atmosphere of Ng.
Após a adição de 0,52 moles de carbonato de dimetil de umaAfter the addition of 0.52 moles of dimethyl carbonate from a
I só vez com agitação, a mistura reagente foi aquecida a 40°-50°C, após o que juntamos 50 g (0,28 moles) de 7-metoxi-l-tetralona comercialmente disponível em 150 ml de THF a ritmo tal de modo a minimizar a formação de espuma (1 hr). Após refluir a mistura reagente durante 2 hrs., a solução (vermelha) foi arrefecida à temperatura ambiente e lentamente acidificada pela adição de 45 ml de ácido acético.A pasta resultante foi dissolvida 'apôs adição de 50 ml de água.Juntamos éter e as camadas foram separadas. A fase orgânica foi lavada com H20, solução de NaHCOg a 3%, e seca (Na2S04).With stirring only, the reaction mixture was heated to 40 ° -50 ° C, after which 50 g (0.28 moles) of commercially available 7-methoxy-1-tetralone were added in 150 ml of THF at a rate of to minimize foaming (1 hr). After refluxing the reaction mixture for 2 hrs., The (red) solution was cooled to room temperature and slowly acidified by the addition of 45 ml of acetic acid. The resulting paste was dissolved after adding 50 ml of water. layers were separated. The organic phase was washed with H 2 O, 3% NaHCOg solution, and dried (Na 2 SO 4 ).
Após filtração, o solvente foi evaporado num evaporador rotativo. 0 residuo foi destilado a 168°-170°C a 2 mmHg.After filtration, the solvent was evaporated on a rotary evaporator. The residue was distilled at 168 ° -170 ° C at 2 mmHg.
Análise para (MW=236,26):Analysis for (MW = 236.26):
Calculada: C, 66,66; H, 6,02.Calculated: C, 66.66; H, 6.02.
Observada: C, 66,87; H, 6,07.Observed: C, 66.87; H, 6.07.
(b) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-metoxi-2-naftalenocarboxilato de meti lo(b) methyl 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-naphthalenecarboxylate
A 58 g (0,248 mole) do produto do58 g (0.248 mole) of the product of
Exemplo 28(a) dissolvido numa mistura de 387 ml de ácido acético e 16,6 ml de ácido perclôrico e colocada numa garra fa de pressão de IL, juntamos 5,8 g de Pd a 5% C. A garrafa foi colocada num chocalhador de Parr e hidrogenada A T.A. a 30 p.s.i. (2,1 Kgf/cm2) durante 2 h. Após filtração, o filtrado foi diluído com 1,1 litro de CHCl^, lavado com H20 até o pH ser neutro (5x). A fase orgânica foi seca (Na2S04) e o solvente evaporado para produzir 4,9 g de um óleo amare lo em bruto (o composto em epigrafe).Example 28 (a) dissolved in a mixture of 387 ml of acetic acid and 16.6 ml of perchloric acid and placed in an IL pressure claw, 5.8 g of 5% Pd were added. The bottle was placed in a rattle of Parr and hydrogenated AT at 30 psi (2.1 Kgf / cm 2 ) for 2 h. After filtration, the filtrate was diluted with 1.1 liter of CHCl, washed with H 2 0 until the pH was neutral (5x). The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ) and the solvent evaporated to yield 4.9 g of a crude yellow oil (the title compound).
Analise para CjgHθO^CP.M=220#26):Analysis for CjgHθO ^ CP.M = 220 # 26):
Calculada: C, 70,38; H, 7,32.Calculated: C, 70.38; H, 7.32.
Observada: C, 70,62; H, 7,09.Observed: C, 70.62; H, 7.09.
-ôl--hello-
(c) ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-metoxi-2-naftalenocarboxi1ico.(c) 1,2,3,4-tetrahydro-7-methoxy-2-naphthalenecarboxylic acid.
CH coohCH cooh
A 49 g (0,22 mole) do produto do49 g (0.22 mole) of the product of
Exemplo 28(b) dissolvido em 600 ml de metanol â T.A. juntamos 150 ml de LiOH 2M com agitação. Após aquecimento da solução agitada a 50°C durante 2h, o metanol foi removido por evaporação rotativa, o residuo aquoso foi lavado lx com éter, e acidificado a pH 2 com HCI. Após arrefecimento é agitação, o ácido em bruto precipitou e foi separado por filtração.0 ácido em bruto foi recrista1izado a partir de éter-hexano para obtermos 30 g (67%) do produto, p.f.Example 28 (b) dissolved in 600 ml of methanol at T.A. we add 150 ml of 2M LiOH with stirring. After heating the stirred solution at 50 ° C for 2h, methanol was removed by rotary evaporation, the aqueous residue was washed 1x with ether, and acidified to pH 2 with HCI. After cooling and stirring, the crude acid precipitated and was filtered off. Crude acid was recrystallized from ether-hexane to obtain 30 g (67%) of the product, m.p.
119-122°C.119-122 ° C.
Análise para C12H1403(MW= 206,23):Analysis for C 12 H 14 0 3 (MW = 206.23):
Calculada: C, 69,39; H, 6,84Calculated: C, 69.39; H, 6.84
Observada: C, 59,70; H, 6,92.Observed: C, 59.70; H, 6.92.
(d) ácido 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidrox.i-2-naftalenocarboxilico.(d) 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxyl-2-naphthalenecarboxylic acid.
HiHi
COOHCOOH
-52A um frasco de 500 ml contendo 100 g de cloreto de piridina juntamos 30 g do produto do Exemplo 28(c) e a mistura reagente foi colocada em atmosfera de azoto. A mistura reagente foi colocada num banho de óleo e aquecida a 215°C durante 2 h.Apôs arrefecimento à T.A., juntamos 200 ml de HC1 IN com agitação seguido por 300 ml de uma mistura 1:1 de éter/acetato de etilo. A fase orgânica foi separada, lavada 3x com F^O, seca (MgSO^), e filtrada. Após evaporação do solvente, o residuo foi recristalizado a partir de éter/hexano para produzir 21,4 g do produto em epigrafe, p.f. 170-171°C.In a 500 ml flask containing 100 g of pyridine chloride, 30 g of the product of Example 28 (c) were added and the reaction mixture was placed under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was placed in an oil bath and heated at 215 ° C for 2 h. After cooling to T.A., 200 ml of 1N HCl were added with stirring followed by 300 ml of a 1: 1 mixture of ether / ethyl acetate. The organic phase was separated, washed 3x with H2 O, dried (MgSO4), and filtered. After evaporation of the solvent, the residue was recrystallized from ether / hexane to yield 21.4 g of the title product, mp 170-171 ° C.
Análise para C11K1203(MW= 192,21):Analysis for C 11 K 12 0 3 (MW = 192.21):
Calculada: C, 68,73; H, 6,29.Calculated: C, 68.73; H, 6.29.
Observada: C, 68,58; H, 6,35.Observed: C, 68.58; H, 6.35.
(e) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-2-naftalenocarboxi lato de metilo(e) methyl 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-2-naphthalenecarboxylate
A 21 g do produto do Exemplo 28(d) dissolvido em 250 ml de metanol e colocado num frasco 1 1 juntamos 30 ml de trimetilortoformato e 8 ml de F^SO^. 0 frasco foi coberto e deixado a repousar à temperatura ambiente durante 3 dias. Após evaporação rotativa do metanol, juntamos 500 ml de éter e' a fase orgânica foi lavada 2x comTo 21 g of the product of Example 28 (d) dissolved in 250 ml of methanol and placed in a flask 11 we add 30 ml of trimethylortoformate and 8 ml of F2 SO4. The flask was covered and left to stand at room temperature for 3 days. After rotary evaporation of methanol, 500 ml of ether were added and the organic phase was washed 2x with
-63solução de NaHCO^ a 3%, e 2x com água. A fase orgânica foi seca (Na2S04), filtrada, e o solvente removido por evaporação rotativa. 0 residuo foi recristalizado a partir de aceta to de etilo-hexano para obtermos 22g do produto, p.f.-63% NaHCO3 solution, and 2x with water. The organic phase was dried (Na 2 SO 4 ), filtered, and the solvent removed by rotary evaporation. The residue was recrystallized from ethylhexane acetate to obtain 22g of the product, mp
83-84°C.83-84 ° C.
Análise para Cj2Hj403(MW= 206,24);Analysis for Cj 2 Hj 4 0 3 (MW = 206.24);
Calculada: C, 69,89; H, 6,84.Calculated: C, 69.89; H, 6.84.
Observada: C, 69,86; H, 6,82.Observed: C, 69.86; H, 6.82.
(f) l,2,3,4-tetra-hidro-7-(2-propeniloxi)-2-naftalenocarboxi lato de meti lo(f) methyl 2,3,4-tetrahydro-7- (2-propenyloxy) -2-naphthalenecarboxylate
28f28f
A 20 g (0,097 mole) do produto do Exeiplo 28(e) dissolvido em 300 ml de acetona seca, juntamos 35 g (2,5 eq.) de K2C03 com agitação vigorosa.Juntamos então um excesso (20 g) de brometo de alilo ao reactor, e a mistura foi refluida com um tubo de secagem ligado durante 1 dia. A mistura reagente foi filtrada e o solvente no filtrado evaporado por evaporação rotativa. 0 residuo foi processado em 50 ml de tolueno e cromatografado numa coluna flash de 500 g de silica gel, eluindo com tolueno. 0 eluente foi evaporado e 17,5 g (78%) do produto foi isolado como um óleo claro.To 20 g (0.097 mole) of the product of Exeiplo 28 (e) dissolved in 300 ml of dry acetone, we add 35 g (2.5 eq.) Of K 2 CO 3 with vigorous stirring. Then we add an excess (20 g) of allyl bromide to the reactor, and the mixture was refluxed with a drying tube attached for 1 day. The reaction mixture was filtered and the solvent in the filtrate evaporated by rotary evaporation. The residue was taken up in 50 ml of toluene and chromatographed on a 500 g flash column of silica gel, eluting with toluene. The eluent was evaporated and 17.5 g (78%) of the product was isolated as a clear oil.
Anàlise para CjgHj^Og (í-1W= 246,31 ):Analysis for CjgHj ^ Og (i-1W = 246.31):
Calculada: C, 73,15; H, 7,37.Calculated: C, 73.15; H, 7.37.
Observada: C, 72,84; H, 7,44.Observed: C, 72.84; H, 7.44.
(g) 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-8-(2-propenil)-2-naftalenocarboxilato de metilo(g) methyl 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-8- (2-propenyl) -2-naphthalenecarboxylate
A 20 g de dietilani1ina num reactor juntamos sob azoto 17 g do produto do Exemplo 28(f). Após a mistura reagente ter sido aquecida a 215°C durante 6 h, a cromatografia de camada fina (CCF) mostrou que se tinham formado dois produtos. Após arrefecimento, os conteúdos da reacção foram deitados numa mistura 3:1 de acetato de etilo/éter e a solução resultante lavada com 200 ml de HC1 2N e 100 ml de água. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), e filtrada. Após remoção do solvente por evaporação rotativa, o residuo em bruto (17 g) foi cromatografado sobre silica gel, eluindo com acetona a 3%/tolueno. A maioria do material não polar (12,5 g) era o produto em epigrafe, 28 g, p.f. 90°-91°C. A maioria do material polar era 1,2,3,4-tetra-hidro-7-hidroxi-6-(2-propeni1)-2-naftalenocarboxilato de meti lo.To 20 g of diethylaniine in a reactor, 17 g of the product of Example 28 (f) are added under nitrogen. After the reaction mixture was heated at 215 ° C for 6 h, thin layer chromatography (TLC) showed that two products had formed. After cooling, the reaction contents were poured into a 3: 1 ethyl acetate / ether mixture and the resulting solution washed with 200 ml of 2N HCl and 100 ml of water. The organic layer was separated, dried (Na 2 SO 4 ), and filtered. After removing the solvent by rotary evaporation, the crude residue (17 g) was chromatographed on silica gel, eluting with 3% acetone / toluene. Most of the non-polar material (12.5 g) was the title product, 28 g, mp 90 ° -91 ° C. Most of the polar material was 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-6- (2-propenyl) -2-naphthalenecarboxylate methyl.
Análise para CjgHjgO3(MW= 246,31):Analysis for CjgHjgO 3 (MW = 246.31):
Calculada: C, 73,15; H, 7,37.Calculated: C, 73.15; H, 7.37.
Observada: C, 73,01; H, 7,34.Found: C, 73.01; H, 7.34.
(h ) 1,2,3,4-tetra-hidro-7~hidroxi-3-propi1-2-naftalenocarboxilato de metilo(h) methyl 1,2,3,4-tetrahydro-7-hydroxy-3-propi1-2-naphthalenecarboxylate
A 12 g do produto do Exemplo 28(g) dissolvido em 125 ml de metanol e colocado numa garrafa de pressão juntamos 1,25 g de 5% Pd/C. A garrafa foi colocada num chocalhador de Parr e a mistura hidrogenada à temperatura ambiente e a 2p.s.i. (0,14 Kgf/cm ) durante 1 h.Apôs filtração da mistura reagente e evaporação do solvente, produzimos 12 g do produto 28 h na forma de um óleo.To 12 g of the product of Example 28 (g) dissolved in 125 ml of methanol and placed in a pressure bottle we add 1.25 g of 5% Pd / C. The bottle was placed in a Parr rattle and the mixture hydrogenated at room temperature and 2 p.s.i. (0.14 Kgf / cm) for 1 h. After filtering the reaction mixture and evaporating the solvent, we produced 12 g of the product 28 h as an oil.
Análise para (MW= 243,32):Analysis for (MW = 243.32):
Calculada: C, 72,55; H, 8,12.Calculated: C, 72.55; H, 8.12.
Observada: C, 71,83; H, 8,20.Observed: C, 71.83; H, 8.20.
EXEMPLO 29EXAMPLE 29
Acido 7-/*3- (4-acet i 1 -3-metoxi -2-propi lfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-4-hidroxi-8-propil-2H-l-benzopirano-2-propanoico7 - / * 3- (4-acetyl 1 -3-methoxy -2-propylphenoxy) propoxy7-3,4-dihydro-4-hydroxy-8-propyl-2H-1-benzopyran-2-propanoic acid
OHOH
Partindo de 7-Z'3-( 4-acet i 1 - 3 - hidroxi-2-propilfenoxi)propoxi7-3,4-di-hidro-4-hidrox i-8-propi1-2H-1-benzopirano-2-propanoato de metilo preparado como divulgado na patente dos E.U.A. 4.665.203 e metilando o composto seguindo o processo do Exemplo 9 e a seguir hidrolisando aquele produto de acordo com o processo do Exemplo 15 obtemos o composto em epigrafe.Starting from 7-Z'3- (4-acet i 1 - 3 - hydroxy-2-propylphenoxy) propoxy7-3,4-dihydro-4-hydrox i-8-propi1-2H-1-benzopyran-2- methyl propanoate prepared as disclosed in U.S. Patent 4,665,203 and methylating the compound following the procedure of Example 9 and then hydrolyzing that product according to the procedure of Example 15 we obtain the title compound.
A Tabela 1 e a Tabela 2 mostram os resultados de teste para algumas execuções do invento.A Tabela 3 mostra os resultados de teste de ligação a receptores de LTD^.Table 1 and Table 2 show the test results for some embodiments of the invention. Table 3 shows the results of LTD1 receptor binding test.
Tabela 1Table 1
Ligação a Receptores (DConnection to Receivers (D
LTBLTB
LTD, λLTD, λ
-67(2}-67 (2}
QuimiotaxiaK ' Desgranulação (Boyden)Chemotaxis K 'Degranulation (Boyden)
LTB,LTB,
CompostoCompound
Exemplo 3 Exemplo 4 Exemplo 5 Exemplo 6 Exemplo 7 Exemplo 8Example 3 Example 4 Example 5 Example 6 Example 7 Example 8
IC •50 —50IC • 50 —50
IC •50IC • 50
1,9x10'1.9x10 '
5xlO6M5x10 6 M
1x107M1x10 7 M
ICKn,2xlO~7MIC Kn , 2x10 ~ 7 M
OU o 62%(10”°M) ,-6,OR 62% (10 ”° M), -6,
1,8xl0-/M1.8x0 - / M
10'10 '
-7,-7,
2,7x106M2.7x10 6 M
ΛΛ
-6.-6.
2,6x10 0,5x10 1,8x106M2.6x10 0.5x10 1.8x10 6 M
InactivoInactive
InactivoInactive
IC5Q,0,5x10 4x10 MIC 5Q , 0.5x10 4x10 M
48%(10_δΜ) 8x106M48% (10 _δ Μ) 8x10 6 M
ICrn,3,6xlO bU rICrn, 3.6x10 bU r
12%(10“dM)12% (10 " d M)
-6,-6,
3,7x106M3.7x10 6 M
(1) Inactivo significa que o composto testado era inactivo _5 a 10 M.Estes resultados são da Tabela 3.(1) Inactive means that the tested compound was inactive - 5 to 10 M. These results are from Table 3.
(2) ΙΟ^θ é a concentração eficaz necessária para originar 50% de inibição.(2) ΙΟ ^ θ is the effective concentration required to give 50% inhibition.
Tabela 2Table 2
CompostoCompound
Contracção pA2 do íleo do Porquinho da ÍndiaPA 2 contraction of Guinea Pig ileum
Exemplo 7 Exemplo 15 Exemplo 20Example 7 Example 15 Example 20
6,746.74
InactivoInactive
6,56.5
Tabela 3Table 3
Ligação a receptores de LTD^^Connection to LTD receivers ^^
Teste Antagonista de LTB^ contra um Receptor de LTD4 LTB Antagonist Test ^ against a LTD 4 Receiver
(1) Este método emprega receptores de membrana de LTD4 preparados a partir de pulmão homogenizado ώ porquinho da Índia macho o qual foi dividido em partes aliquotas e armazenado a -70°C. A preparação particular usada para testar os compostos da Tcbela 3 era GPLP 9, tendo um Kg de 0,262 nM e ori-69-(1) This method employs LTD 4 membrane receptors prepared from homogenized ώ male guinea pig lung which was divided into aliquots and stored at -70 ° C. The particular preparation used to test the compounds of Tcbela 3 was GPLP 9, having a K g of 0.262 nM and ori-69-
ginando 0,447 pmol de receptor/mg de proteina. As concentrações de proteina nestes ensaios foram ajustadas para fornecer aproximadamente 0,1 nM de receptor na presença de H-LTD^ nM. A incubação foi efectuada durante 30 min. a 24°C e usamos métodos de filtração para separar o ligado do ligado livre. Nestas condições, os valores Ι05θ para LTD^ e FPL 55712, um antagonista de receptores de LTD» conhecido, foram 1,71xlO~tíM e 10,37xl0“°M respectivamente. Todos os compostos testados foram inicialmente solubi1izados em DMSO. Cada composto foi avaliado com uma dose de 10 uM (10 M) em triplicado em 2 ensaios separados. A percentagem de inibição da ligação especifica LTD^ para cada composto é apresentada na Tabela 3.Pelo critério estabelecido para os antagonistas de receptores LTD^ potenciais, os compostos são activos se a concentração de teste 10 uM inibe a ligação especifica LTD^ em 45% ou mais. Usando este parâmetro, todos os compostos da Tabela 3 foram considerados inactivos em relação ao FPL 55712 .yielding 0.447 pmol of receptor / mg of protein. Protein concentrations in these assays were adjusted to provide approximately 0.1 nM of receptor in the presence of H-LTD ^ nM. The incubation was carried out for 30 min. at 24 ° C and we use filtration methods to separate the bound from the free bound. Accordingly, the values for θ Ι0 5 LTDâ FPL 55712 and a receptor antagonist for LTD "Known were 1,71xlO ti ~ M 10,37xl0" ° F respectively. All compounds tested were initially solubilized in DMSO. Each compound was evaluated at a dose of 10 µM (10 M) in triplicate in 2 separate assays. The percentage inhibition of specific LTD LTD binding for each compound is shown in Table 3. By the criterion established for potential LTD LTD receptor antagonists, the compounds are active if the 10 µM test concentration inhibits the specific LTD4 binding by 45% or more. Using this parameter, all compounds in Table 3 were considered inactive with respect to FPL 55712.
esquema A e o Esquema B mostram duas vias de sintese preferidas para o fabrico do composto de Fórmula III.Scheme A and Scheme B show two preferred synthetic routes for the manufacture of the Formula III compound.
esquema C mostra um método geral para o fabrico dos compostos do presente invento.Scheme C shows a general method for making the compounds of the present invention.
fc tfc t
ESQUEMA BSCHEME B
VNiOCHj. DMFVNiOCHj. DMF
Oxalato de dimetiloDimethyl oxalate
2. HOAc. 1X*C2. HOAc. 1X * C
KjCX/j DMf. CrtjlKjCX / j DMf. Crtjl
PtíCPtíC
EtOAc H,P04 Hj (63 M, 2£'ClEtOAc H, P0 4 Hj (63 M, 2 £ 'Cl
'oxalato de dimetilo'dimethyl oxalate
2. HOAc. 25’C2. HOAc. 25’C
CH,CH,
KOH.KOH.
COOCH,COOCH,
5%5%
E:OAc HjPO, Hj(6Oc»' 2S-C)E: OAc HjPO, Hj (6Oc »'2S-C)
CH,CH,
k9cclk 9 ccl
UJF em poUJF in powder
ESQUEMA CSCHEME C
y = 0 a 6 x = 2 a 7y = 0 to 6 x = 2 to 7
B = CH?, C = 0, C-OH 2B = CH ? , C = 0, C-OH 2
R = meti lo ou etilo R^ = alquiloR = methyl or ethyl R ^ = alkyl
R = H, alquilo ou 5 fiR = H, alkyl or 5 µ
R e R formam uma ligação carbono-carbonoR and R form a carbon-carbon bond
ATHE
R = H ou alquilo 1R = H or alkyl 1
R = alquilo,alquenilo, alquinilo, ou (CE^lp-R onde n = l ou 2 e R = cicloalquilo deR = alkyl, alkenyl, alkynyl, or (CE ^ lp-R where n = 1 or 2 and R = cycloalkyl of
3-5 átomos de ca£ bono.3-5 carbon atoms.
R^ = alquiloR ^ = alkyl
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