PT86344B - Processo para a preparacao de amino-proprionamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem, bem como de novos produtos intermedios utilizados na realizacao do processo - Google Patents

Processo para a preparacao de amino-proprionamidas substituidas e de composicoes farmaceuticas que as contem, bem como de novos produtos intermedios utilizados na realizacao do processo Download PDF

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Description

Memória Descritiva
No tratamento de síndromas psíquicos tais como se verificam por exemplo na demência senil, são utilizados para além de determinados indol-alcalóides, em especial também derivados da pirrolidona-5. Una série de publicações muito recentes (EP 0045602 (indol-alcalóides); EP 0164853, EP 0170460, EP 0164852, EP 0165919, EP 0089900, EP 0163260 (derivados da pirrolidona-5), EP 0161017 (peptídeos)) demonstram a crescente importância deste campo por um lado, e por outro a estreita delimitação a estas três classes de compostos.
Para além destas classes de corrpostos já conhecidas verificou-se agora de forma surpreendente que deter- 1 minados aminopropionamidas revelam no ensaio animal propriedades nootrópicas e que portanto podem ser utilizadas no tratamento de disfunções cognitivas# tais como as da demência senil da doença de Alzheim e de outros sindromas psíquicos comparáveis.
Assim# a presente invenção refere-se a derivados da aminopropionamida da fórmula geral I
(I) na qual
A representa um grupo hidroxi# amino, alquil-amino ou dialquilamino com respectivamente 1-4 átomos de carbono no radical alquilo# alcoxi com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, podendo os referidos grupos alquilo ser de cadeia linear ou ramificado.
X representa um grupo alquileno com 1-4 átomos de carbono ou alcenileno com 2-4 átomos de carbono# podendo os grupos alquilo ser de cadeia linear ou ramificada# e representa um grupo amino da fórmula geral II
(II)
na qual
RI representa um átomo de hidrogénio e
R2 representa um grupo aril-alquilo com C1-C4# podendo o radical alquilo ser de cadeia linear ou ramificada# e o radical arilo representa fenilo# piridilo# indolilo# ben· zofuranilo# benzotienilo# pirrolilo# furanilo ou tienilo podendo os radicais arilo ser monossubstituidos ou dis-
geral
A
X z
Rl
R2 substituídos por átomos de halogénio, grupos metilo ou grupos metilo substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogénio, ou na qual Rl e R2 representam em conjunto com o átomo de azoto um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 elementos que pode ser substituído por um grupo fenilo ou fenil-alquilo com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, podendo os radicais fenilo ser por seu lado monossubstituidos ou dissubstituidos por halogénio, grupos metilo ou grupos metilo substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogénio, podendo no caso do anel com 6 elementos o radical fenilo ou fenil-alquilo com C1-C4 estar ligado através de um segundo átomo de azoto que faça parte do anel de 6 elementos, bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis.
São preferidos os compostos da fórmula
I na qual representa um grupo hidroxi, amino, alcoxi com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, podendo o citado grupo alquilo ser de cadeia linear ou ramificado, representa um grupo alquileno com 1-4 átomos de carbono ou alcenileno com 2 átomos de carbono, podendo o citado grupo alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, representa um grupo amino da fórmula geral II na qual representa um átomo de hidrogénio e representa um grupo aril-alquilo com C1-C4, podendo o radical alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, e o radical arilo representa fenilo, piridilo, indolilo, Ibenzofuranilo, benzotienilo, pirrolilo, furanilo ou tienilo, podendo os radicais arilo ser monossubstituidos* por fluor, cloro, bromo, metilo ou trifluormetilo, ou na qual Rl e R2 representam em conjunto com o átomo de azoto um anel heterocíclico saturado ou insaturado
- 3 t»
com 5 ou 6 elementos que pode ser substituido por um grupo fenilo ou fenil-alquilo com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo» podendo os radicais fenilo ser por seu lado monossubs· tituidos por fluor, cloro, bromo, metilo ou trifluor-metilo, e podendo no caso do anel com 6 elementos o radical fenilo ou fenil-alquilo com C1-C4 estar ligado através de um segundo átomo de azoto que faça parte do anel de 6 elementos.
bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Da-se especial preferencia aos compostos da fórmula Ia
II
NH-C-CH-CH -Z ώ 2
Ia na qual
A representa um grupo hidroxi, X representa um grupo metileno ou etileno, Z representa um grupo amino da fórmula II na qual
RI representa um átomo de hidrogénio e
R2 representa um grupo aril-alquilo com C1-C3, podendo o radical alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, e o radical arilo representa fenilo ou indolilo, podendo os radicais arilo ser eventualmente monossubstituídos por cloro ou trifluormetilo, ou na qual
RI e R2 representam em conjunto com o átomo de azoto um anel heterocíclico de 6 elementos, saturado ou uma vez insaturado, que pode apresentar eventualmente na posição 4 um segundo átomo de azoto que faça parte do anel e que pode ser substituido na posição 4 por um grupo fenilo, podendo este radical fenilo ser por seu lado monossubstituido por cloro ou trifluor-metilo, bem como aos seus sais fisiologicamente toleráveis.
ί.
A presente invenção refere-se a um processo para preparação dos compostos da fórmula geral I, carácter izado por
a) se fazer reagir aminas da fórmula geral III
Η - Z (III) na gual
Z tem as definições indicadas para a fórmula geral lt ou os seus sais quaternários, com acril-anilidas da fórmula geral IV
(IV) na qual
A e X tem as definições indicadas para a fórmula geral I, e na qual se A representar um grupo hidroxi, a função carbóxi livre existente se encontra eventualmente protegida, ou
b) se fazer reagir a amina da fórmula geral III com uma propioanilida da fórmula geral V
na qual
A e X têm as definições indicadas para a fórmula geral I e
L representa um radical substituível por meio de substituição nucleófila e na qual se A representar um grupo hidroxi, a função carbóxi livre existente se encontra eventualmente protegida, ou
- 5 c)
se fazer reagir um derivado do ácido amino-propiónico da fórmula geral VI
CH2 \
(VI) qual na
Z tem as definições derivados indicadas de anilina com a para fórmula a fórmula geral I, com geral VII
(VII) na qual A e X tem as definições indicadas para a fórmula geral I e na qual se A representar um grupo hidroxi, a função carboxi livre existente se encontra eventualmente protegida, e se eliminar por via hidrolítica ou hidrogenolítica nos compostos obtidos pelas variantes de processo a), b) ou c) o grupo de protec^ão eventualmente existente de modo a obter o grupo carboxilico livre, e se transformar eventualmente os produtos de reacção nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
Descreve-se em seguida com mais pormenor a preparação dos compostos da fórmula I e dos compostos de partida necessários. Como grupos de protecção temporária para os grupos carboxílicos tanto nas variantes de processo a) e b) como c) são adequados grupos éster, tal como são também utilizados na sintese de peptídeos (ver p.e. Kontakte Merck 3/79, páginas 15 e 19 e seguintes). São frequentemente utilizados os ésteres metílico, benzílico ou tert-butílico, e ainda ONbzl, OMbzl, OPic. A eliminação faz-se consoante o grupo de protecção, por meio de hidrólise ácida ou alcalina e por meio de hi- 6
drogenação na presença de um catalisador de metal de transição (Houben-Weyl, Methoden der Organischen Çhemie, Vol. E5, pág, 496-504, 4® edição, 1985).
A preparação dos compostos a que se refere a presente invenção pela variante de processo a) faz-se da forma mais simples misturando ambas as componentes, a acril-anilida IV e a respectiva amina III em quantidades equimolares ou com um excesso até 5 vezes do composto III e se aquecer a temperatura entre 50 e 210°C, de preferência a 110-190°C até terminar a reacção. 0 fim da reacção pode ser determinado através de cromatografia em camada fina (controle por CCF). Uma variante deste processo consiste em se trabalhar num solvente adequado, tal como éter dietílico ou dimetoxi-etano ou tetrahidrofurano, álcoois tais como metanol, etanol ou metil-glicol, hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tri· ou tetracloroetileno, tolueno ou também solventes polares tais como dimetilformamida ou dimetil-sulfóxido. Também neste caso se pode utilizar um excesso da amina III, que pode ir até 5 vezes. As temperaturas de reacção situam-se neste caso entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição do solvente, dando-se especial preferência a temperaturas na região dos 50 aos 130°C.
Os compostos da fórmula III podem, se não existirem no mercado, ser facilmente sintetizados (ver p.e. Organikum - Organisch-chemisches Grundpraktikum, 4® edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1964), encontrando-se no registo dos métodos (Anexo do Organikum, pág. 4) um resumo das diferentes possibilidades. As acrilanilidas da fórmula IV podem ser preparadas por exemplo fazendo reagir o ácido acrílico com os respectivos derivados de anilina com grupo carboxi protegidas. Isso pode fazer-se por exemplo com diciclohexil-carbodiimida na presença de um solvente polar, como a dimetilformamida ou dimetilsulfóxido, ou através de um éster activado, tal como cloro-formiato de etilo, i.e., através de um anidrido misto. Os métodos adequados são descritos
por exemplo em Houben-Weyl, vol. XV/2, páginas 103-111 (utilização de diciclohexil-carbodiimida), páginas 169-183 (métodos dos anidridos mistos) ou em Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. 1, Acaéemic Press, New York 1965, páginas 76-136. A síntese é mais fácil d.e realizar se em lugar do ácido acrílico se utilizar o respectivo cloreto e de fazer reagir este pelos métodos usuais com as anilid.as eventualmente com grupos carboxi protegidos, de modo a obter os compostos da fórmula IV (ver Organikum, Org.-Chem. Grundpraktikum, edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1964, pági. 377 e seguintes).
Na variante de processo b) opera-se de forma mais simples fazendo reagir propionanilidas da fórmula geral V substituídas de forma adequada, na qual A e X tem as definições anteriores e L representa um substituínte como por exemplo cloro, bromo, iodo, acetóxi, mesilóxi, tosilóxi ou um outro substituínte facilmente eliminável por meio de substituição nucueófila, com quantidades equimolares ou com um excesso até 5 vezes de uma amina da fórmula III, no caso dos compostos oxi sem e no caso de compostos substituintes por halogénio com ou sem adição de bases, com ou sem solventes. Como bases adicionais podem considerar-se captadores de ácido inorgânicos tais como carbonatos ou bicarbonatos, por exemplo carbonatos de sódio ou potássio ou bicarbonato de sódio ou potássio, ou captadores de ácidos orgânicos tais como aminas terciárias como a trietilamina ou etil-diisopropil-amina.
Os compostos da fórmula V podem ser preparados por exemplo fazendo reagir ácidos propiónicos que possuem na posição β um bom grupo de eliminação tal como o cloro, bromo, iodo, acetóxi, mesilóxi ou tosiloxi, com derivados da anilina da fórmula VII adicionando um agente de eliminação da água tal como diciclohexil-carbodiimida (DCC) num solvente polar como dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO). Uma outra possibilidade resulta da transformação de ésteres ou anidridos do ácido propiónico, também substituído®
na posição β como se indica acima, com os derivados da anilina da fórmula VII. Os métodos respeotivos são descritos por exemplo em Houben-Weyl, vol. XV/2, páginas 103-111 (utilização de diciclohexil-carbodiimida), páginas 169-183 (métodos dos anidridos mistos) ou em Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York 1965, páginas 76-136. Em lugar dos ácidos propiónicos β-substituídos podem também ser utilizados os respectivos cloretos que se fazem reagir pelos processos usuais de modo a obter as respectivas anilidas (ver Organikum, Org.-Chem. Grundpraktikum, 4^ edição, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, 1964, pági, 377 e seguintes).
Os ácidos propiónicos, cloretos do ácido propiónico, ésteres do ácido propiónico ou anidridos do ácido propiónico β-substituidos podem - se não existirem no mercado - ser preparados por exemplo através de reacção de derivados do ácido β-hidroxi-propiónico com tosilatos, mesilatos ou halogenetos de ácidos carboxílicos.
Na ligação do aminoácido VI com um derivado da anilina VII de acordo com a variante do processo c) pode considerar-se por exemplo a utilização de diciclohexil-carbodiimida (DCC) como agente de libertação da agua, sendo utilizado como solvente um solvente polar como dimetilformamida (DMF) ou dimetilsulfóxido (DMSO) ou a síntese através de um éster activado, como por exemplo a transformação com cloro-formiato de etilo de modo a obter um anidrido misto e posterior reacção com uma anilina de modo a obter compostos da fórmula I. Os métodos respectivos são descritos por exemplo em Houben-Weyl, vol. XV/2, páginas 103-111 (utilização de diciclohexil-carbodiimida), páginas 169-183 (métodos dos anidridos mistos) ou em Schroder, Lubke, The Peptides, Vol. 1, Academic Press, New York 1965, páginas 76-136.
Para preparação dos compostos de partida da fórmula geral VI fazem-se reagir aminas com a fórmula III acima definida com ésteres do ácido acrílico com a fórmula geral viu
RO
(VIII)
CH na qual
R representa um grupo alquilo com de preferência 1-4 átomos de carbono ou um grupo carboxilo facilmente eleminavel por via hidrogenolítica ou ácida, de modo a obter ésteres da fórmula geral IX
(IX)
RO
na qual
Z e R tem as definições anteriores. A reacção faz-se com ou sem solvente. A temperaturas variam entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção (até cerca de 180°C). Como solventes podem considerar-se aqui de novos éteres como éter dietílico, dimetoxi-etano ou tetrahid.rofurano, álcoois tais como metanol, etanol ou metil-glicol, hidrocarbonetos clorados tais como cloreto de metileno, clorofórmio, tri ou tetracloro-etileno, ou solventes aromáticos como o tolueno, ou também solventes polares tais como dimetilforaamida ou dimetilsulfóxido. 0 composto bruto assim obtido, o éster 3-aminopropiónico da fórmula IX, pode - se se trabalhar com solventes - ser utilizado directamente após a evaporação do solvente para a saponificação de modo a obter os ácidos 3~aminopropiónicos VI. A forma mais fácil de o fazer é manter o éster numa mistura de água e um álcool como metanol ou etanol na presença de um hidróxido alcalino como por exemplo NaOH, ate terminar a cisão do éster (controle por meio de
cromatografia em camada fina) a temperaturas entre a temperatura ambiente e a temperatura de ebulição da mistura de reacção. Revelou-se particularmente indicada uma temperatura entre 40 e 65°C. No caso de se ter trabalhado com grupos de protecção para serem eliminados por via hidrogenolítica, por exemplo o grupo benzilo, estes são eliminados com ?oidrogénio na presença por exemplo de níquel de Raney ou no caso de um grupo de protecção de eliminação em meio ácido, como por exemplo o grupo tert-butil, este é eliminado por exemplo com ácido trifluor-acético.
Para isolar os aminoácidos da fórmula I (A s OH) a solução de reacção é de preferência acidificada com um ácido mineral como o ácido clorídrico ou sulfúrico até pH neutro. 0 aminoácido precipitado é ou filtrado por aspiração ou extraído com um solvente adequado, tal como éter dietílico, cloreto de metileno, clorofórmio ou tolueno.
Consoante o tipo do grupo de protecção R do grupo carboxilo, a sua eliminação faz-se por processos conhecidos, por via ácido ou hidrogenolítica.
A preparação dos sais fisiologicamente toleráveis faz-se por processos em si já conhecidos, através de reacção com bases orgânicos ou inorgânicas. Para a formação de sais são especialmente indicados hidróxidos, carbonatos ou bicarbonatos alcalinos ou de terras alcalinas, bem como compostos orgânicos fisiologicamente toleráveis que possuam um grupo amino primário, secundário ou terciário.
A presente invenção refere-se igualmente a novos compostos intermédios das fórmulas IV, V e VI bem como o processos para a sua preparação.
Os compostos da fórmula I possuem importantes propriedades farmacológicas, em especial propriedades nootróficas. 0 efeito nootriófico dos compostos a que se refere a presente invenção foi tes-tado em radinhos com um peso
corporal de 20-25 g, por meio do inhinitory (passiva) avoidance test. Uma forma modificada do método de ensaio descrito por J. Kopp, Z. Bodanecky e Μ. E. Jarvik foi descrita por J. Bures, 0, Buresova e J. Huston em Techniques and Basic Experimente for the Study of Brain and Behavior, Elsevier Scientific Publishers, Amesterdam 1983.
De acordo com as indicações desta publicação, um composto é considerado nootrófico se conseguir eliminar nos animais de ensaio a amnésia provocada por meio de choque electroconvulsivo (amnésia por ECS).
Os ensaios foram realizados com os compostos a que se refere a presente invenção, de acordo com os métodos de ensaio modificados. Como composto de comparação utilizou-se o conhecido nootrófico 2-oxo-l~pirrolidinil-acetamida (piracetam). A nítida superioridade dos compostos a que se refere a presente invenção relativamente ao compostos de comparação revelou-se pelo facto de o efeito amnético ser já eliminado com uma MED (mínimal effective dosis) de 0,1-10 mg/kg p.o. 0 composto de comparação tem uma MED de aprox. 500-1000 mg/kg p.o..
Na Tabela 1 são apresentados as MED para alguns compostos a que se refere a presente invenção.
—
Tabela 1
Composto da presente inhibitory avoidance MED mg/kg invenção a que se refere p.o, amnésia por SCS o exemplo
341.6
4850
3550
3525
4625
4925
4725
4525
Piracetam ver exemplo1000
Graças as suas propriedades farmacológicas/ os compostos a que se refere a presente invenção são indicados para o tratamento de disfunções cognitivas de diferentes etiologia/ tais como se verificam por exemplo na doença de Alzheim ou na demência senil. Assim/ a presente invenção refere-se ainda à utilização dos compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção no tratamento e profilaxia de disfunções cognitivas.
Os novos compostos podem ser utilizados por si só ou sob a forma de composições farmacêuticas# misturados com adjuvantes ou excipientes fisiologicamente toleráveis Para tal podem ser administrados por via oral em doses de 0/01-30/0 mg/kg/dia, de preferência 0/01-10,0 mg/kg/dia, e em especial 0,05-2/0 mg/g /dia ou por via parenteral (p.e. intravenosa, subuutânea ou intramuscular) em doses de 0,001-3,0 mg/kg/dia, de preferência 0,001-1,0 mg/kg/dia, em em especial 0,005-0,2 mg/kg/dia. A posologia podem também ser aumentada em casos graves. No entanto, em muitos casos bastam
doses mais pequenas.
A presente invenção refere—se ainda à utilização dos compostos da presente invenção na preparação de composições farmacêuticas, que são utilizadas no tratamento e profilaxia das doenças acima referidas.
Um outro objecto da presente invenção são as composições farmacêuticas que contém um ou mais compostos da fórmula I a que se refere a presente invenção e/ou os seus sais farmacologicamente toleráveis.
Ag composições farmacêuticas são preparadas por processos bem conhecidos pelos técnicos da especialidade. Como composições farmacêuticas os compostos farmacologicamente activos a que se refere a presente invenção ( = - principios activos) são utilizados como tais ou de preferência em combinação com adjuvantes ou excipientes farmacêuticos adequados, sob a forma de comprimidos, drageias, cápsulas, supositórios, emulsões, suspensões ou soluções, sendo o teor de composto activo até cerca de 95%, de preferencia entre 10 e 75 %.
Adjuvantes ou excipientes adequados para as formulações galénicas desejadas são por exemplo, para além dos solventes gelificantes, massas- de supositórios, adjuvantes para comprimidos e outros excipientes, t ambém antioxidantes, agentes de dispersão, correctores do sabor, conservantes, agentes de dissolução ou corantes.
Os compostos activos podem ser administrados por via oral, parenterica, intravenosa ou rectal, dando-se preferência à administração oral.
Para as formulações de administração oral os compostos activos são misturados com os adjuvantes adequados, tais como excipientes, estabilizantes ou diluentes inertes e transformados pelos processos usuais em formas de administra- 14 -
ção adequadas, como por exemplos comprimidos, drageias, cápsulas, suspensões aquosas, alcoólicas ou oleosas ou soluções aquosas ou oleosas. Como excipientes inertes podem considerar-se por exemplo goma arábica, magnésia, carbonato de magnésio, fosfato de potássio, lactose, glicose ou amido, em especial amido de milho. A preparação pode ser feita tanto sob a forma de granulado seco como de granulado húmido. Como excipientes oleosos podem considerar-se por exemplo óleos vegetais ou animais, como óleo de girassol ou óleo de fígado.
Para administração subcutânea ou intravenosa os compostos activos ou os seus sais fisiologicamente toleráveis, são incorporados em soluções, suspensões ou emulsões, eventualmente com agentes adequados para tal como por exemplo agentes de solubilização, agentes tensio-activos ou outros adjuvantes. Como solventes podem considerar-se por exemplo soro fisiológico ou álcoois, por exemplo etanol, propanol, glicerina, e ainda soluções de açúcares tais como soluções de glicose ou de manitol, ou tamb em uma mistura dos diferentes solventes referidos.
A presente invenção é ilustrada pelos exemplos que se seguem.
Exemplo 1
4- 3-/ 4-(3-trifluormetilfenil)-pepirazino7-propionamidoJ -
-fenilacetato de metilo
Aquecer sob reflumo 0,1 mol de acril-(4-metoxicarbonil-metil)-anilid.a com 0,15 mol de 4-(3-trifluorme· til-fenil)-piperazina em 80 ml de metilglicol durante 4 horas.
Depois de terminada a reacção destilar o solvente no vácuo, e cristalizar: o resíduo.
Fí 229°C feCl)
Exemplo 2
4- { 3-/~4-(3-Giorofenil)-piperazino7-propionamido J -fenilacetato de metilo
D ixar durante 3 horas a uma temperatura O de 160°C 0,1 mol de acril-(4-metoxicarbonil-metil)~aniliâa com 0#3 mol de 4-(3-clorofenil)-piperazina. Depois de arrefecer recristalizar cora álcool.
Fs 129°C
Exemplo 3
3_ / 4-/“3-(4-(3-Gioro fenil)-piperazino)-propionamidaZ-fenil}· -propionato de metilo
Deixar durante 4 horas a uma temperatura de 180°C 0#1 mol de acril-4/~2-(metoxicarbonil)-etilZ-anilida com 0,4 mol de 4-(3-clorofenil)-piperazina. Depois de arrefecer transformar o composto bruto no seu cloridrato (álcool/ /mistura de ester).
Fs 231°C (HC1).
Exemplo 4
3- f 4-/3-(4-(3-Trifluormetilfenil)-piperazino)-propionamidoZ-fenil } -propionato de metilo
Deixar durante 4 horas a uma temperatura de 85°C 0,1 mol de 3-cloropropiono -4Z~2-metoxicarbonil)-etilZ-anilida em 100 ml de dimetilformamida com 0,5 mol de carbonato de potássio e 0,15 mol de 4-(3-trifluormetil)-piperazina. Depois de terminar a reacção ditribuir a mistura de reacção entre água e cloreto de metileno, extrair os compostos hidrossolúveis através de lavagem repetida com água, secar a fase orgânica, evaporar e transformar o composto bruto no seu cloridrato.
F: 218°C (HC1).
- 16 Exemplo 5
4-/ 3-(4-(3-Trifluormetilfenil)-pÍperazino)-propionamido/-cinamato de metilo
A partir de 0,1 mol de 3-bromopropiono-4-^*2-(metoxicarbonilvinilZ-anilida e 0,25 mol de 4-(3-trifluormetilfenil)-piperazina em analogia com o exemplo 4, sem adição de carbonato de potássio.
Fí 247°C (HC1).
Exemplo 6
4-/~ 3- (4-(3-Clorofenil)-piperazino)-propionamido7-cinamato de metilo
A partir de 4-(3-bromopropionamido)cinamato de metilo e 4-(3-clorofenil)-piperazina em analogia com o exemplo 5.
Fí 252°C (HC1).
Exemplo 7
4-^ 4-/“3- (4-(3-Ciorofenil)-piperazino)-propionamido7~fenil j. · -butirato de metilo
A partir de acril-4/“3-metoxicarbonil)-propil7-anilida e 4-(3-clorofenil)-piperazina em analogia com o exemplo 3.
Fí 238°C (HC1).
Exemplo 8
4- 4-/“3-(4-(3-Fenilpropil)-piperazino)-propionamida7-fenilJr -butirato de metilo
A partir de acril-4z/'3-metoxicarbonil)-propil7-anilida e 4-(3-fenilpropil)-piperazina em DMF em ana- 17 -
logia com o exemplo 1.
Fs 239°C (2 HC1).
Exemplo 9
4„/”3_ (4_ (3-Fenilpropil)-piperazino)-propionamido7-cinamato de metilo
A partir de 4-(3-cloropropionamido) -cinamato de metilo e 4-(3-fenilpropil)-piperazina em analogia com o exemplo 4.
F: 252°C (2 HC1).
Exemplo 10
4„z/“3_ (4-Fenilpiperazino)-propionamido7-CÍnamato de metilo
A partir de 4-(3-cloropropionamido)-ciaamato de metilo e 4-fenil-piperazina em analogia com o exemplo 4.
Fs 256°C (HC1).
Exemplo 11
4- 4-/~3-(4-(3-Clorofenil)-piperazino)-propionamido7-fenil^-butirato de etilo
A partir de acril-4-/“3-etoxicarbonil)-propilZ-anilida e 4-(3-clorofenil)-piperazina em analogia com o exemplo 2.
Fs 227°C (HC1).
Exemplo 12
4-7”3-(4-Fenilpiperidino)-propionamidg7-cinamato de metilo
A partir de 4-(3-cloropropionamido)-cinamato de metilo e 4-fenil-piperadina em analogia com o exemplo 4.
Fs 257°C (HC1).
Exemplo 13
4-//3-(3-Fenilpropilamino)-propcionamado7~cinamato de metilo
A partir de 4- (3-cloropropionamido)-cinamato de metilo e 3-fenilpropilamina em analogia com o exemplo 5.
F: 245°C (HC1).
Exemplo 14
4-·^ 4-//3-(2-(Indolil~3)-etilamino)-propionamido7-fenil J -butirato de metilo
A partir de aGril-4-//3-metoxicarbonil)-propil7-anilida e 2-(indolil-3)etilamina em analogia com o exemplo 1.
F: 170°C (HC1).
Exemplo 15
4- Ί 4-//3 (3-Trifluormetilfenil)-piperazino)-propion amido/-fenil J -butirato de metilo
A partir de acril-4//3-metoxicarbonil)-propil/-anilida e 4-(3-trifluormetilfenil)-piperazina em analogia cora α exemplo 4.
F: 225°C (HC1).
Exemplo 16 / >
4--j 4-//3-(4-Fenilpiperazino)-propionamidq/-fenil v -butirato de metilo
A partir de acril-4-// 3-metoxicarbonil)-propil7-anilida e 4-fenil-piperazina em analogia com o exemplo 2.
Fí 244°C (HC1).
Exemplo 17
4-·^ 4-//3- (3-Fenilpropilamino)-propionamido/-fenil J -butirato de metilo
A partir de acril-4-/3-metoxicarbonil)-propilZ-anilida e 3-fenilpropilamida em analogia com o exemplo 3.
F: 195°C (HC1).
Exemplo 18
4- { 4-//3-(4-Fenilpiperidono)-propionamido7fenil J -butirato de metilo
A partir de acril-4-/”3-metoxicarbonil)-propil7-anilida e 4-fenilpiperidina em analogia com o exemplo 1.
Fs 244°C (HC1).
Exemplo 19
3- 4-/~3- (4-Fenilpiperazino)-propionamido/-fenil j· -propionato de metilo
A partir de acril-4-/_3-metoxicarbonil)-propil7-anilida e 4-fenilpiperazina em analogia com o exemplo 3.
F: 247°C (HC1).
Exemplo 20
3- { 4-/~3-(4-(3-Fenilpropil)-piperazino)-propionamido/-fenil J -propionato de metilo
Acril-4-/-2-metoxicarbonil)-etil7-anilida e 4-(3-fenilpropil-piperazina em analogia com o exemplo 1. Fs 236°C (2 HC1).
Exemplo 21
3-·/ 4-/~3-(3-Fenilpropilamino)-propionamido7-fenily -propionato de metilo
A partir de acril-4-/~ 2-metoxicarbonil)-etil7-anilida e 3-fenilpropilamina em analogia com o exemplo 3.
Fs 2O9°C (HC1).
Exemplo 22
3- 4-2/3-(4-(3-Clorofenil)-l,2,5,6-tetrahidropiridino)-propionamido7-fenil } -propionato de metilo
A partir de acril-4-2/-2-metoxicarbonil)-etil7-anilida e 4-(3-clorofenil)-1,2, 5, 6-tetrahidropiridina em analogia com o exemplo 1.
F: 222°C (HC1).
Exemplo 23
3- ( 4-/~3- (3- (3-Clorofenil)-propilamino)-propionamido7“ -fenil J -propionato de metilo
A partir de acril-4-/”2-metoxicarbonil)-etil7-anilida e 3-(3-clorofenil)-propilamina em analogia com o exemplo 1
Fs 167°C (HC1).
Exemplo 24
3- { 4-/3-(4-Fenilpiperidino)-propionamido7-fenil J- -propionato de metilo
A partir de acril-4-/ 2-metoxicarbonil)-etil7-anilida e 4-fenilpiperidina em analogia cora o exemplo 3. F: 254°C (HC1).
Exemplo 25
3- 4-/”3- (3- (3-Trifluormetilfenil)-propilamino)-propionamido7“fenil J -propionato de metilo
A partir de acril-4-/- 2-metoxicarbonil)-etil7-anilida e 3-(3-trifluorfenil)-propilamina em analogia com o exemplo 3
F; 168°C (HC1).
Exemplo 26
3- 4-/”3-(2-fcndolil-3)-etilamino)~propionamido7-fenil -propionato de metilo
A partir de acril-4-/- 2-metoxicarbonil) etil7-anilida e 2-(indolil-3)-etilamina em analogia com o exemplo 1.
Fí 182°C (HCl).
Exemplo 27
3_ Y 4-/-3- (4- (3-Ciorofenil) -piperasino)-prop.ionamid.o7-fenil J -propionamida
A partir d.e acril-4-/~2-aminocarbonil)-etilZ-anilida e 4-(3-clorofenil)-piperazina em analogia com o exemplo 3.
Fí 185°C.
Exemplo 28
3- { 4-/”4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino)-propionamido7-fenilj· -propionamida
A partir de acril-4~/~2-aminocarbonil)-etil/-anilida e 4-(3-trifluormetilfenil)-piperazina em analogia com o exemplo 3.
Fí 168°C
Exemplo 29
3- j 3-(4-(3-Cicrofenil)-piperazino)-propionamido/-fenilJ
-propionato de isopropilo
A partir d.e acril-4-/” 2-isopropoxicarbonil)-etil7-anilida e 4-(3-clorofenil)-piperazina em analogia com o exemplo 2.
Fí 237°C (HCl)
Exemplo 30
3- { 4-/~3-(3-Fenilpropilamino)-propionamido/'-fenil -propio- 22 -
nato de isopropilo
A partir de acril-4-/ 2-isopropoxicarbonil)-etil7-anilida e 3-fenilpropilamina em analogia com o exemplo 3.
F: 186°C (HC1)
Exemplo 31
3- { 4-Z3 -(4-(3-Clorofenil)-propi1)-piperaz ino)-propionamido7-fenil)-propionato de isopropilo
A partir de acril-4-/ 2-isopropoxicarbonil}-etil7-anilida e 4-/~3-(3-clorofenil)-oropil7-piperazina em anologia com o exemplo 1.
F: 23O°C (2 HC1)
Exemplo 32
Ácido 3- { 3-(4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino)-propionamido/-fenilJ -propiónico
Deixar durante 12 horas à temperatura ambiente 0,01 mol de 3-4-/’3-(4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino)-propionamido/-feniljr -propionato de metilo com 0,01 mol de KOH em etanol. Evaporar a solução de reacção, retomar com agua e acertar a pH-7, 5 com ácido clorídrico. Filtrar por aspiração o aminoácido precipitado e recristalizar com uma mistura de alcool/água.
Fs 186°C
Exemplo 33
Ácido 4-j 3-/”4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino7-propiona> mido } -cinâmico
Deixar durante 4 horas a 5O°C 0,01 mol
d.e 4- / 3-/4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino-propionamido }-cinamato de metilo com 0,01 mol de NaOH em 50 ml de uma mistura álcool/água (1:1). Depois de arrefecer acertar a pH =* =»7,5 ácido acético glacial).
- 23 Filtrar por aspiração e recristalizar.
199°C
Exemplo 34
Ácido 3~-? 4-/“3-(4-(3-clorofenil)-piperazino)-propionamido7” -fenil J -propiónico
A partir de 3-/ 4-//3-(4-(3-clorofenil)-piperazino)-propionamido7-fenil J -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fí 221°C (HC1)
Exemplo 35
Ácido 4- 3-//4-(3-clorofenil)-piperazino7-propionamido J- -cinâmico
A partir de 4-/ 3-//4-(3-clorofenil)-piperazino7-propionamido J- -cinamato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fs 263°C (HC1)
Exemplo 36
Ácido 4- Y 4-//3-(4-(3-clorofenil)-piperazino)-propionamido7~ -fenil J· -butírico
A partir de 4- j 4-//3-(4-(3-clorofenil) -piperazino)-propionamiõo7-fenil l -butirato de metilo em ana logia com o exemplo 33.
Fs 2O8°C
Exemplo 37
Ácido 4- { 3-(4-(3-fenilpropil)-piperazino)-propionamido/
-fenil J -butírico
A partir de 4-^ 4-//3-(4-(3-fenilpropil)· -piperazino)-propionamido7-fenilj -butirato de metilo em analogia com o exemplo 32.
Fs 214°C (oxalato)
- 24 Exemplo 38
Ácido 4-/ 3-/4-fenilpiperazino7-propionamido ^-cinâmico
A partir de 4-//3-(4-fenilpiperazino)-propionamidoZ-cinamato de metilo em analogia com o exemplo 33. F: 282°C (HCI)
Exemplo 39
Ácido 4-£3- (4- (3-fenilpropil)-piperazino) -propionamidgZ-cinâmico
A partir de 4-^/3-(4-(3-fenilpropil)-piperazino)-propionamido7-cínamato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fs 258°C (HCI)
Exemplo 40
Ácido 4-f 3-(4-fenilpiperadino)-propionamido f -cinâmico
A partir de 4-/ 3- (4-fenilpiperidino)-propinnamidoJ -cinamato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fs 266°C (HCI)
Exemplo 41
Ácido 4-£“3-(3-fenilpropilamino)-propionamidoZ-cinâmico
A partir de 4-£3-(3-fenilpropilamino)-propionamidoZ-cinamato de metilo em analogia com o exemplo 33. Fs 245°C (HCI)
Exemplo 42
Ácido 4-f4-£”3-(4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino)-propionamidoT-fenil } -butíràco
A partir de 4-/ 4-£”3-(4-(3-trifluormetil fenil)-piperazino)-propionamidoZ-fenil j -butirato de metilo em analogia com o exemplo 33 F: 183°c
Exemplo 43
Ácido 4--f 4-/3-(4-fenilpiperazino)-propionamido/-fenil
-butirico
A partir de 4- 1 3-(4 -fenilpiperazino)-propionamido/-fenilJ -butirato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fs 206°C
Exemplo 44
Ácido 4- { 4-/~3-(3-fenilpropilamino)-propionamido7-fenil / -butírico
A partir de 4-/ 4-/3-(3-fenilpropilamino) -propionamido/-fenil/ -butirato de metilo em analogia com o exemplo 33.
F: 217°C
Exemplo 45
Ácido 4- { 4-/3-(4-fenilpiperidino)-propionamido/-f®nil -butírico
A partir de 4-j 4-/-3-(4~fenilpiperid.ino)-propionamido/-fenilJ -butirato de metilo em analogia com o exemplo 33.
F: 2O5°C
Exemplo 46
Ácido 3-{ 4-/3-(4-fenilpiperazino)-propionamido/-fenilj -propiónico
A partir de 3-^ 4-/~ 3-(4-fenilpiperazino) -propionamido/-fenil^ -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33.
F: 228°C • Exemplo 47 • Ácido 3--{ 4-/“3-(4-(3-fenilpropil)-piperazino)-propionamido/-
*
A partir de 3-^ 4-/“3-(4-(3-fenilpropil)-piperazino)-propionamidoT-fenilj -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fí 241°C (2 HC1)
Exemplo 48
Ácido 3- / 4-£3- (3-fenilpropilamino)-propionamidoT-fenil J -propiónico r
A partir de 3-3 4-£~3-(3-fenilpropilamino)-propionamido/-fenilj -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33
Fí 177°C
Exemplo 49
Ácido 3-/ 4-/~3- (4- (3~clorofenil)«l. 2. 5. 6-tetrahidropiridino)-propionamido7-fenil J -propiónico
A partir de 3-j 4-/“3-(4-(3-clorofenil)-1,2,5,6-tetrahidropiridino)-propionamidoT-fenilJ -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fí 20 8° C (HC1)
Exemplo 50
3-/4-/~3-(3-(3-clorofenil)-propilamino)-propionamido7-fenil^ -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33.
F: 191°C
Exemplo 51
Ácido 3-/4-/~3-(4-fenilpiperidino)-propionamidoT~ fenil7 -propiónico
A partir de 3- / 4-/~3-(4-fenilpiperidQno)-propionamido/-fenil j -propionato de metilo em analogia com o exemplo 33
Fí 212°C.
Exemplo 52
Ácido 3-Ί 4-/“3-(2-(indolil-3)-etilamino)-propionamido/-fenil} -propiónico
A partir de 3-{ 4-/3-(2-ind.olil-3)etilamino)-propionamido7-fenilJ -propiónato de metilo em analogia com o exemplo 33
F: 196°C (HC1)
Exemplo 53
Ácido 3-/~4:-(3-clorofenil)-piperazino7-propionamidoj--fenilacético
A partir de 4-} 3-/”4-(3-clorofenil)-piperazinoZ-propionamido} -fenilacetato de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fí 240°C (acetato)
Exemplo 54
Ácido 4-{ 3-/“4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino7-propionamido j -fenilacético
A partir de 4-/ 3-/~4-(3-trifluormetilfenil)-piperazino7-propionamidoJ -fenilacétáto de metilo em analogia com o exemplo 33.
Fs 232°C
Exemplo 55
3-/ 4-/”3-(4-(3-clorofenil)-piperazino)-propionamido7-fenil/ -propionato de metilo
Ácido 4- (3-clorofenil) -piperazino/-propiónico
A uma solução de 0,05 mol de acrilato de etilo em 50 ml de álcool juntar gota a gota uma solução de 0,055 mol de 4-(3-clorofenil)-piperazina em 50 ml de álcool sob controle da temperatura (23-28°C) e em seguida agitar à temperatura ambiente durante mais 24 horas. Por fim juntar 15
— ml de uma solução aquosa 10 molar de NaOH e manter durante mais 24 horas à temperatura ambiente. Evaporar, retomar em 250 ml de água e neutralizar com ácido clorídrico aguoso 10 n; extrair o aminoácido livre com acetato de butilo. Depois de secar e de evaporar a fase orgânica obtem-se o ácido 3-/~4-(3-clorofenil)-piperazino7-propiónico bruto, que é transformado sem qualquer purificação prévia.
3- 4-/~3- (4- (3-clorofenil)-piperazino)-propionamido?-fenil } -proiponato de metilo ' Deixar reagir 0,03 mol de ácido 3- Γ4-(3-clorofenil)-piperazino/-propiónico em 4o ml de tetrahidrofurano com 0,062 mol de trietilamina, arrefecendo com gelo. Depois juntar igualmente sob arrefecimento com gelo, 0,03 mol de cloroformiato de etilo em 40 ml de tetrahidrofurano e agitar durante 20 minutos a 10°C. Em seguida adicionar a 5-8 C uma solução de 0,03 mol de 3-(4-aminofenil)-propionato de metilo em 40 ml de tetrahidrofurano e agitar durante 5 horas à temperatura ambiente. Evaporar, distribuir o composto bruto entre cloreto de metileno e água, secar e transformar o ester bruto obtido depois da evaporação no seu cloridrato (álcool/acetato de etilo).
| Fs 23O-231°C (HC1).

Claims (2)

  1. - lã namidas substituídas
    Processo para preparação de aminopropiocom a fórmula geral I na qual
    A representa um grupo hidroxi, amino, alquil-amino ou dialquilamino com respectivamente 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, alcoxi com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, podendo os referidos grupos alquilo ser de cadeia linear ou ramificada,
    X representa um grupo alquileno com 1-4 átomos de carbono ou alcenileno com 2-4 átomos de carbono, podendo os grupos alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, e
    Z representa um grupo amino da fórmula geral II
    -N (II)
    R na qual
    RI representa um átomo de hidrogénio e
    R2 representa um grupo aril-alquilo com C1-C4, podendo o radical alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, e o radical arilo representa fenilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirrolilo, furanilo ou tienilo, podendo os radicais arilo ser monossubstituidos ou dissubstituidos por átomos de halogénio, grupos metilo ou grupos metilo substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogénio, ou na qual
    RI e R2 representam em conjunto com o átomo de azoto um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 elementos que podem ser substituídos por um grupo fenilo ou fenil-alquilo com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, podendo os radicais fenilo ser por seu lado monossubstituidos ou dissubstituidos por halogénio, grupos metilo ou grupos metilo substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogénio, podendo no caso do anel com 6 elementos o radical fenilo ou fenil-alquilo com C1-C4 estar ligado através de um segundo átomo de azoto que faça parte do anel de 6 elementos, caracterizado por
    a) fazer-se reagir aminas da fórmula geral III
    H-2 (III) na qual
  2. 2 tem as definições indicadas para a fórmula geral I, ou os seus sais quaternários# com acril-anilidas da fórmula geral IV (IV) na qual
    A e X têm as definições indicadas para a fórmula geral I# e na qual se A representar um grupo hidroxi# a função carboxi livre existente se encontra eventualmente protegida, ou
    b) fazer-se reagir a amina da fórmula geral III com uma propionaiilida da fórmula geral V
    L (V) na qual
    A e X tem as definições indicadas para a fórmula geral I e
    L representa um radical substituível por meio de substituição nucleófila e na qual se A representar um grupo hidroxi# a função carboxi livre existente se encontra eventualmente protegida# ou
    c) fazer-se reagir um derivado do ácido amino-propiónico da fórmula geral VI na qual tem as definições indicadas para a fórmula geral
    I# com derivados da anilina com a fórmula geral VII (VII) na qual
    A e X tem as definições indicadas para a fórmula geral I# e na qual se A representar um grupo hidroxi, a função carbóxi livre existente se encontra eventualmente protegida, e se eliminar nos compostos obtidos pelas variantes de processo a), b) ou c) o grupo de protecção eventualmente existente, e se transformar os produtos de reacção eventualmente nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
    - 2â Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por se prepararem aminopropionamidas da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, nas quais
    A representa um grupo hidroxi, amino, alcoxi com 1-4 átomos de carbono no radical alquilo, podendo o citado grupo alquilo ser de cadeia linear ou ramificado,
    X representar um grupo alquileno com 1-4 átomos de carbono ou alcenileno com 2 átomos de carbono, podendo o citado grupo alquilo ser de cadeia linear ou ramificado.
    Z representa um grupo amino da fórmula geral II na qual
    Rl representa um átomo de hidrogénio e
    R2 representa um grupo aril-alquilo com C1-C4, podendo o radical alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, e o radical arilo representa fenilo, piridilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, pirrolilo, furanilo ou tienilo, podendo os radicais arilo ser monossubstituidos por fluor, cloro, bromo, metilo ou trifluormetilo, ou na qual
    Rl e R2 representam em conjunto com o átomo de azoto um anel heterocíclico saturado ou insaturado com 5 ou 6 elementos que pode ser substituído por um grupo fenilo ou fenil-alquilo com 1-4 átomos de carbono de no radical alquilo, podendo os radicais fenilo ser por seu lado monossubstituidos por fluor, cloro, bromo, metilo ou trifluor-metilo, e podendo no caso do anel com 6 elementos o radical fenilo ou fenil-alquilo com C1-C4 estar ligado através de um segundo átomo de azoto que faça parte do anel de 6 elementos, e se transformarem estes compostos eventualmente nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
    - 3â Processo de acordo com a reivindicação
    1, caracterizado por se prepararem aminopropionamidas substituídas da fórmula geral Ia na qual
    A representa um grupo hidroxi, X representa um grupo metileno ou etileno, Z representa um grupo aminc — da fórmula II na qual
    RI representa um átomo de hidrogénio e
    R2 representa um grupo aril-alquilo com C1-C3, podendo o radical alquilo ser de cadeia linear ou ramificada, e o radical arilo representa fenilo ou indolilo, podendo os radicais arilo ser eventualmente monossubstituidos por cloro ou trifluormetilo, ou na qual
    R1 e R2 representam em conjunto com o átomo de azoto um anel | heterocíclico de 6 elementos, saturado ou uma vez insaturado, que pode apresentar eventualmente na posição 4 um segundo átomo de azoto que faça parte do anel e que pode ser substituído na posição 4 por um grupo fenilo, podendo este radical fenilo ser por seu lado monossubstituido por cloro ou trifluor-metilo, e se transformar estes compostos eventualmente nos seus sais fisiologicamente toleráveis.
    - 4® -
    Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por se utilizarem nas variantes de processo a), b) ou c) os fenilos substituídos nas posições 1 e 4 dos compostos IV, V ou VII.
    - 5S Processo para a preparação de composições farmacêuticas, caracterizado por se incorporar como principio activo um composto da fórmula geral I guando preparado de acordo com a reivindicação 1, ou um dos seus sais fisiologicamente toleráveis, em quantidades terapeuticamente efi34 cazes, nos excipientes e/ou adjuvantes farmacêuticos usuais
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