PT85982B - Processo para a preparacao de produtos da acilacao de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazonas) de 9,10-antracedoni-carboxaldeido - Google Patents

Description

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE PRODUTOS DE ACILAÇÃO DE BIS(2-TMIDAZOLIN-2-IL-HIDRAZONAS) DE 9,10-ANTRACENODI-CARBOXALDEIDO

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processo de preparação destes compostos consiste em se fazer reagir suspensões de bis (2-imidazolin-2-il-hidrazonas) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído, num solvente orgânico, com um agente de acilação.

Este invento diz respeito a novos compostos orgânicos os quais são derivados N-acilados de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazonas) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído.

Os compostos precursores não acilados são divulgados na Patente U.S. 4.258.181.

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Especificamente este invento diz respeito a compostos de fórmula

em que R^ e R^ são os mesmos ou diferentes e são: hidrogénio, alquilo(C^-Cg), ií

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Menção especial é feita aos ácidos monofosforamidico abrangidos pela fórmula anterior. A sua actividade anti-tumor está associada com uma falta de flebite dolorosa próximo do local da injecção quando administrada a alguns animais de sangue quente.

Os compostos do presente invento são obteníveis na forma de materiais cristalinos amarelos a cor de laranja tendo pontos de fusão caracterísiticos e espectros de absorção, e os quais podem ser purificados por recristalização a partir de solventes orgânicos vulgares tal como alcanóis inferiores, dimetilformamida, metil isobutil cetona e análogos.

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Os compostos do presente invento podem ser prontamente preparados de acordo com o esquema reaccional seguinte:

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Esquema (continuação)

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onde A é um agente acilante incluindo anidridos de ácido carboxílico e cloretos ácidos, cloretos de sulfonilo e o diéster de um cloreto de ácido fosfórico e onde R^, R₂, R^ e são como acima definido.

Podemos empregar um anidrido acilante sem a necessidade de um agente ácido ligante. No entanto, quando usamos os cloretos ácidos no processo de acilação, um agente ácido ligante não básico é empregado para evitar a formação principal de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de

9,10-antracenodi-carboxaldeído dicloreto como um sub-produto indesejado. Um agente ácido ligante não básico conveniente que 'e usado para este fim é Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida.

De acordo com o esquema reaccional anterior, bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído dicloreto ou um derivado N,N¹-dialquilo (4), divulgado na Patente U.S. 4.258.181, é tratado com uma solução aquosa de carbonato de sódio e é deixado a repousar durante várias horas para precipitar o composto de base livre (3). 0 produto é recolhido por filtração, a seguir seco in vacuo a cerca de 110°C durante cerca de 15 horas.

Quando o agente acilante A é um anidrido tal como anidrido butirico, anidrido succinico, anidrido glutárico ou anidrido 1,2-ciclohexano dicarboxílico e análogos, aplica-se o processo seguinte: A base livre seca (3) é suspensa e agitada num solvente seco tal como um diclorometano ou N,N-dimetilformamida e análogos, numa atmosfera inerte, e.g., sob azoto ou argon e análogos, e a seguir juntamos um excesso de anidrido (2) e a agitação continua até o sólido se ter dissolvido. A solução é deixada em repouso a cerca de 23°C durante 8-48 horas. O produto (1) precipita quer espontaneamente ou após adição de éter ou água, e a seguir é recolhido por filtração.

Quando o agente acilante (2) é um cloreto ácido tal como cloreto de benzoilo, cloreto de metoxiacetilo, cloreto de p-hexilbenzoilo, cloreto de m-nitrobenzoilo, cloreto de 2-furoilo ou clorofosfato de dietilo e análogos, usamos o processo seguinte: A bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído base livre seca (3) é suspensa e agitada em diclorometano ou análogos, sob argon ou azoto num frasco de fundo redondo fechado equipado com um agitador e uma tampa de borracha com um septo, e a seguir juntamos um agente ácido ligante tal como N,0-bis(trimetilsililJacetamida com agitação, usando uma seringa hipodérmica pesada para injectar o reagente através do septo de borracha. A seguir juntamos o cloreto ácido da mesma maneira. A mistura reagente é agitada durante três a sessenta e quatro horas. A solução ou suspensão é cromatogrefada por cromatografia de coluna seca sobre alumina, e eluida com solventes tal como diclorometano, acetato de etilo, clorofórmio, acetona e análogos. Os cortes são recolhidos e avaliados por cromatografia de camada fina sobre sílica gel usando sistemas solventes tal como 3/1, 19/1 de clorofórmio/metanol, e a seguir os cortes contendo os produtos desejados são evaporados e purificados por meios convencionais .

Quando, por exemplo, os ésteres alquilo derivados de ácido mono- e di-fosfinico são para serem convertidos nos correspondentes ácidos fosfónicos livres, numa modificação elegante de acordo com este invento, uma triarilfosfina, de preferência trifenilfosfina será usada com o agente de clivagem, e.g. iodotrialquilsilano, para remover o sub-produto iodeto de alquilo, evitando assim a alquilação noutras posições. Isto será exemplificado a seguir

Certos sistemas e protocolos de teste in vivo têm sido desenvolvidos pelo National Câncer Institute para os compostos de teste para determinar a sua aptidão como

agentes antineoplásticos. Estes têm sido assinalados em Câncer Chemotherapy Reports, Part III, Vol. 3, No. 2 (1972), by Deran, Greenberg, MacDonald, Schumacher e Abbott. Estes protocolos estabeleceram testes padrão de peneiração os quais são geralmente seguidos na área de teste para agentes anti-tumores . Três destes sistemas são particularmente significantes para o presente invento. Eles são leucemia linfocitica L1210. Todos estes neoplasmas crescem nos ratos. Geralmente, a boa actividade anti-tumor, apresentada nestes protocolos por um aumento da percentagem dos tempos de sobrevivência médios dos animais tratados (T) em relação aos animais de control (C), é predictiva de resultados análogos em leucemias humanas.

Teste de Leucemia Linfótica P388

Os animais usados eram ratos BDF1 todos do mesmo sexo em cada teste, pesando um mínimo de 17 g e tendo todos uma gama de peso de 3 g por teste. Havia 6 animais por grupo de teste. O transplante do tumor foi por injecção intraperitoneal de 0,5 ml de fluído ascitico diluido contendo 10 células de leucemia linfótica P388. Os compostos de teste foram administrados intraperitonealmente nos dias 1, 5 e 9 (em relação à inoculação do tumor) com várias doses. Os animais foram pesados e os sobreviventes registados numa base regular durante 60 dias. Os tempos médios de sobrevivência e os quocientes entre os animais tratados (T)/ /control (C) foram calculados. O composto de control positivo era ou 5-fluoroacilo, dado com uma injecção de 60 mg/kg, ou bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído dicloreto a seguir chamado controlo positivo A ou B, dado respectivamente como uma injecção de 25 mg/kg.Os resultados deste teste com os compostos representativos do presente invento aparecem na Tabelai.

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Melanoma Melanótica B16

Os animais usados foram ratos BDF1, todos do mesmo sexo, pesando um mínimo de 17 g, e todos dentro de uma gama de peso de 3 g. Eles foram normalmente 12 animais por grupo de teste, e 18 animais por grupo de controlo. Uma porção de uma grama de tumor melanoma melanótica B16 foi homogeneizada em 10 ml de Meio Minimo Essêncial de Eagle, suplementada com2% de soro fetal de vitela, e uma aliquota de 0,5 ml do homogenado foi inserida intraperitonealmente em cada rato de teste. Os compostos em teste foram administrados intraperitonealmente nos dias 1,5 e 9 (em relação à inoculação do tumor) com doses variadas. Os animais foram pesados e os sobreviventes registados numa base regular de 60 dias. O tempo médio de sobrevivência e a relação entre o tempo de sobrevivência dos animais tratados (T)/controlo(C) foram calculados . O composto de controlo positivo era cloreto de bis (2-imidazolina-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído (a seguir chamado controlo positivo) dado como injecção intraperitoneal com uma dose de 25 mg/kg nos dias 1, 5 e 9 (em relação à inoculação do tumor). Os resultados deste teste com compostos representativos do presente invento aparecem naTabela II.

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Teste de Leucemia Linfótica L1210

Os animais utilizados, foram ratos BDF1, todos do mesmo sexo, pesando um mínimo de 17 g, e todos dentro de uma gama de peso de 3 g. Havia 6 ratos por grupo de teste e 18 nos grupos de controlo. 0 transplante do tumor foi por injecção intraperitoneal de 0,5 ml de ascite diluido contendo 10 células de leucemia L1210 com vida por rato. Os compostos de teste foram administrados intraperitonealmente nos dias 1, 5 e 9 (em relação à inoculação do tumor) com doses variadas. Os animais foram pesados e os sobreviventes registados numa base regular durante 30 dias. O tempo de sobrevivência médio e a relação entre o tempo de sobrevivência para os animais tratados (T)/controlo (C) foram calculados. O composto de controlo positivo foi 5-fluorouracil dado intraperitonealmente com 60 mg/kg. Os resultados deste teste aparecem na Tabela III.

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Controlo Positivo A 60 16 8 198

Também englobados dentro do objectivo do presente invento estão as composições terapêuticas de matéria útil para o melhoramento de doenças cancerosas em mamíferos as quais contêm os produtos de acilação do presente invento como os seus ingredientes activos.

Este aspecto do invento inclui as composições de matéria e o método para induzir a regressão e/ou paliação de leucemia e cancros relacionados em mamíferos quando administrados em quantidades que variam entre cerca de 0,075 mg a cerca de 300 mg por metro quadrado da área da superfície do corpo do mamífero por dia. O interrelacionamento dasdosagens para os animais de vários tamanhos e espécies e seres humanos (com base nos mg/m da área da superfície) é descrito por Freireich, E.J., et al., Quantitative Comparison of Toxicity of Anticancer Agents in Mouse, Rat, Hamster, Dog, Monkey, and Man, Câncer Chemother. Rep., 50, No. 4, 219-244, May 1966. Um regime de dosagem preferido para resulta2 dos óptimos seria de cerca de 3,0 mg/m /dia a cerca de 150 _z mg/m /dia. Empregam-se tais dosagens unitárias, de tal modo que um total de cerca de 0,5 mg a cerca de 525 mg do composto activo para um sujeito de cerca de 70 kg de peso do corpo, são administradas num período de 24 horas. Este regime de dosagem pode ser ajustado para fornecer a resposta terapêutica óptima. Por exemplo, várias doses divididas podem ser administradas diáriamente ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida como indicado pelas exigências da situação terapêutica. O composto activo pode ser administrado pelas vias intravenosas, intramusculares, ou sub-cutâneas.

Os compostos activos podem ser administrados parenteralmente ou intraperitonealmente. Soluções ou dispersões do composto activo podem ser preparadas em água apropriadamente misturada com um surfactante tal como hidroxi propilcelulose . As dispersões podem também ser preparadas em glicerol, polietileno glicóis líquidos e suas misturas em óleos. Sob condições ordinárias de armazenagem e uso, estas preparações contêm um preservativo para evitar o crescimento de microorganismos.

As formas farmacêuticas apropriadas para uso injectável incluem soluções ou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para a preparação extemporânea de soluções ou dispersões injectáveis estéreis. Em todos os casos a forma deve ser estéril e deve ser fluida até ao ponto que o fluido passe através de uma seringa fácilmente. Deve ser estável sob as condições de fabrico e armazenagem, e deve ser preservada contra a acção contaminante de microorganismos tal como bactérias e fungos. 0 suporte pode ser um meio solvente ou de dispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol, (por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietileno glicol líquido, e análogos), suas misturas apropriadas, e óleos vegetais. A própria fluidez pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de um revestimento tal como lecitina, pela manutenção do tamanho da partícula necessário no caso de dispersões e pelo uso de surfactantes. A prevenção da acção de microorganismos pode ser provocada por vários agentes anti-bacterianos e anti-fungicidas,por exemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal, e análogos. Em muitos casos será preferível incluir agentes isotónicos, por exemplo açucares, e cloreto de sódio. A absorção prolongada das composições injectáveis pode ser ocasionada pelo uso nas composições de agentes retardadores da absorção, por exemplo monoestearato de aluminio e gelatina .

Soluções estéreis injectáveis são preparadas por incorporação do composto activo na quantidade exigida no solvente apropriado com vários dos outros ingredientes acima, como exigido, seguido por esterilização filtrada. Geralmente, as dispersões são preparadas por incorporação de vários ingredientes activos esterilizados num veículo es-33-

téril o qual contem o meio básico de dispersão e os outros ingredientes necessários entre os açima enumerados. No caso de pós estéreis para a preparação de soluções injectáveis estéreis, os métodos preferidos de preparação são secagem por vácuo e a técnica de secagem por congelação a qual origina um pó do ingrediente activo mais qualquer ingrediente desejado adicional a partir de uma sua solução estéril préviamente filtrada.

Como aqui usado, suporte farmacêuticamente aceitável inclui qualquer e todos os solventes,meios de dispersão, revestimentos, agentes antibacterianos e anti-fungicidas, agentes retardadores isotónicos e de absorção e análogos. 0 uso de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente activas é bem conhecido na especialidade. Excepto no aspecto em que qualquer meio ou agente convencional é incompatível com o ingrediente activo, o seu uso em composições terapêuticas é contemplado. Ingredientes suplementares activos podem também ser incorporados nas composições .

É especialmente vantajoso formular composições parenterais em formas de dosagem unitárias para facilidade de administração e -uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem como aqui usada refere-se a unidades fisicamente discretas próprias como dosagens unitárias para os seres mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o suporte farmacêutico necessário. As especificações para as formas de dosagem unitária do invento são ditadas por e directamente dependentes de (a) as características ímpares do material activo e o efeito terapêutico particular a ser conseguido, e (b) as limitações inerentes na arte de misturar tal material activo para o tratamento de doenças em seres vivos tendo uma condição de doença no qual

a saúde do corpo é diminuída como aqui se revela em detalhe.

O ingrediente activo principal é misturado para administração conveniente e efectiva em quantidades eficazes com um suporte apropriado farmacêuticamente aceitável em forma de dosagem unitária como antes divulgado. Uma forma de dosagem unitária pode, por exemplo, conter o composto activo principal em quantidades que variam de cerca de 0,1 a cerca de 500 mg, com de cerca de 10 a cerca de 500 mg a serem preferidos. Expresso em proporções, o composto activo está geralmente presente em cerca de 0,1 a cerca de 100 mg/ml de suporte. No caso de composições contendo ingredientes activos suplementares, as dosagens são determinadas por referência à dose usual e à maneira de administração dos referidos ingredientes.

A regressão e alivio de cancros são obtidas , por exemplo, usando administração intraperitoneal. Uma dosagem intravenosa simples ou repetida dada diáriamente pode ser administrada. Dosagens diárias até 5 a 10 dias são muitas vezes suficientes. É também possível administrar uma dose diária ou uma dose em dias alternados ou menos frequentes. Como pode ser visto do regimen de dosagem, a quantidade de ingrediente activo principal administrado é uma quantidade suficiente para ajudar a regressão e alivio da leucemia ou análogos, na ausência de efeitos laterais deléterios excessivos de uma natureza citotóxica aos hóspedes do cancro. Como aqui usado, a doença do cancro significa malignidades sanguíneas tal como leucemia, bem como malignidades sólidas e não sólidas tal como melanocarcinomas, carcinomas do pulmão, e tumores mamários. Por regressão e alivio significa-se ou subentende-se paragem ou retardamento do crescimento do tumor ou outras manifestações da doença comparada com o curso da doença na ausência de tratamento .

O uso clínico de alguns agentes anti-can-35-

cerosos, em particular derivados antraceno, tem sido assinalado ser acompanhado por uma flebite dolorosa nalguns doentes próximo do local da injecção. Esta flebite parece estar associada com a precipitação da base livre do agente dentro do vaso sanguineo devido à basificação dos seus sais ácidos de adição e.g., o sal cloreto, pelo sangue.

Foi agora descoberto que os derivados de ácido di-, e mais notávelmente monofosforamidico do composto anti-tumor, bisantreno, fornecidos por este invento exibem eficácia clínica excelente sem a presente ou concomitante flebite - problemas de precipitação vistos na arte anterior. Ambos estes derivados existem como sais aniónicos solúveis a pH fisiológico, i.e., 7,4. Esta solubilidade aumentada reduz aparentemente se não elimina conjuntamente qualquer reacção de flebite próximo do local da injecção. Como será descrito na secção seguinte, nenhuma precipitação do composto ácido monofosforamidico é detectada num modelo das veias da cauda do rato.

No rato, o composto difosforamidico foi observado ser uma pró-droga para o bisantreno. 0 composto difosforamidico hidroliza rápidamente numa forma intermediária, o ácido monofosforamidico, e este, por sua vez, lentamente hidroliza-se mais em bisantreno após distribuição da droga através do animal. Estas hidrólises in vivo são aparentemente enzimáticas porque o composto difosforamidico foi observado ser muito mais estável em água. Além disso, a estabilidade em água é mais do que adequada para uma formulação eficiente através de liofilização.

Este invento será descrito em maior detalhe em conjunção com os exemplos específicos seguintes.

Exemplo 1

Bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido

A uma solução de 60,0 g de bis(2-imidazolin-2-ilhidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído dicloreto (preparado como descrito na Patente U.S. 4.258.181) em 1400 ml de água, juntamos uma solução de 27,0 g de carbonato de sódio em 400 ml de água, com agitação vigorosa. A suspensão resultante foi deixada em repouso durante 5 horas, e a seguir recolhemos o sólido num funil de três litros, de vidro sinterizado de porosidade grosseira, e lavamos com três porções de 1,2 litros de amónia aquosa muito diluida, com uma concentração de 2,0 ml de amónia concentrada por litro. A solução de amónia permitiu uma filtração rápida satisfatória por abaixamento de tensão superficial e prevenção da peptiação do sólido. A última lavagem era livre de cloretos e originou 47,2 g do produto desejado na forma de um sólido laranja claro, p.f. 307-308°C.

Exemplo 2

2,2¹ -(9,10-A'ntracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno7bis4,5-dihidro-l-(1-oxobutil)-lH-imidazole7

A uma suspensão agitada de 3,19 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco in vacuo a cerca de 110°C durante cerca de 15 horas) em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida (seca sobre peneiros moleculares 4A), juntamosl2,66 g de anidrido butirico. Todo o sólido foi dissolvido após agitação durante 20 minutos . A solução foi filtrada através de um funil de vidro sin-

terizado. 0 filtrado foi deixado em repouso 26 horas a cerca de 23°C e separou-se um sólido cristalino. 0 sólido foi recolhido por filtração lavado com N,N-dimetilformamida, e a seguir com éter para obtermos 1,72 g do produto desejado como agulhas cor de laranja.

Exemplo 3

Ácido 2,2'-/”9,10-antracenodi-ilbis(metilideno-l-hidrazinil-2-ilideno)_7bis/~4,5-dihidro-gama-oxo-lH-imidazole-l-butanóico7

Uma suspensão de 3,19 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido (seco in vacuo a 111°C durante 15 horas) e 4,80 g de anidrido succinico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca foi agitada durante 40 minutos, quando o sólido foi dissolvido. A solução nevoenta foi filtrada e o filtrado deixado em repouso a 23°C durante 24 horas. O filtrado foi diluido com 500 ml de água e a solução levemente quente resultante foi imediatamente arrefecida num banho de gelo, produzindo cristais laranja granulares pequenos e um colóide amarelo finamente dividido. 0 colóide foi decantado e os cristais granulares foram lavados quatro vezes por decantação com água fria, e a seguir recolhidos por filtração para obtermos 2,84 g do produto desejado como um sólido laranja, p.f. 129-133°C.

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Exemplo 4

Éster tetraetilo do ácido / 9,10-antracenodi-il-bis/ metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7bisfosfónico

A uma suspensão agitada de 7,969 g de bis-(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco em 400 ml de diclorometano seco sob argon, juntamos com agitação via seringa hipodérmica e um septo de borracha, primeiro 8,137 g de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida, e a seguir 6,902 g de clorofosfato de dietilo. O sólido dissolveu-se todo após agitação durante cerca de 3 horas. A solução foi filtrada através de 200 g de alumina neutra equilibrada por ar, empacotada seca, (ICN, para cromatografia de coluna seca) numa coluna de 3,8 cm x 18 cm. A parte corada do eluente foi recolhida (corte 1) e a coluna foi eluida com mais 5 x 200 ml de diclorometano para obtermos cortes 2-6. Juntamos os cortes 1-4 e concentramos a 40 ml, e a seguir juntamos gradualmente 100 ml de tolueno à mistura em ebulição, com agitação, ao mesmo tempo que se separa um sólido cristalino e o volume reduz-se por ebulição a 100 ml com p.e. 100°C. O sólido que cristalizou foi lavado com tolueno, a seguir com metanol para obtermos 4,36g do produto desejado como agulhas laranja, p.f. 217°C.

Exemplo 5

Éster tetrafenil do ácido /9,10-antracenodi-il-bis/~metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lHimidazole-2,1-di-il) 7 7bisfosfónico

A uma suspensão agitada de 1,99 g de bis-39-

-(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco em 100 ml de diclorometano seco, juntamos, sob árgon como descrito no Exemplo 4, 2,03 g de N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida BSA e 2,60 g de difenil fosforocloridrato. Após uma hora de agitação todo o sólido se tinha dissolvido. A agitação continuou durante 2 horas mais. A solução reagente foi deitada numa coluna 3,8 cm x 18 cm seca de 200 g de alumina equilibrada por ar. A coluna foi desenvolvida com diclorometano e os primeiros 100 ml de eluente incolor foram rejeitados, e a seguir conforme a primeira banda amarela se aproximava do fundo, cortes de eluição de 100 ml cada, foram recolhidos e evaporados. O resíduo do primeiro corte, 1,74 g, foi dissolvido em cerca de 13 ml de diclorometano, e a seguir juntamos 40 ml de tolueno e a solução foi aquecida para vaporizar o diclorometano, reduzindo o volume a cerca de 25 ml e cristalizando um sólido. O sólido foi recolhido por filtração e lavado com tolueno, a seguir com éter para obtermos 1,65 g do produto desejado como um sólido cor de laranja, p.f. 214-215°C.

Exemplo 6

Acido/ 9,10-antracenodi-il-bis/^-metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7bisfosfónico

A uma solução agitada cor de laranja de 8,74 g do éster tetraetilo de ácido /”9,10-antracenodi-il-bis/“metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7-bis fosfónico em 150 ml de diclorometano seco sob árgon juntamos 13,0 g de iodotrimetilsilano através de uma seringa hipodérmica de vidro e septo de borracha. Houve uma ligeira reacção exotérmica até cerca de 40°C e a solução tornou-se amarela. Passados 5 minutos era

novamente cor de laranja. Após 30 minutos a solução foi evaporada à secura in vacuo. O resíduo vitreo solidificou quando suspenso em 150 ml de acetona contendo 5,2 ml de água para hidrolizar o éster de sililo intermediário. A suspensão foi agitada durante 16 horas. O sólido foi recolhido e lavado com acetona para obtermos 8,17 g de sólido amarelo. Este sólido foi recristalizado dissolvendo-o em 200 ml de trietilamina, formando-se assim um sal ácido fosfóramidico solúvel. O ácido fosforamidico livre foi precipitado por adição de 1,82 ml de ácido fórmico a 97%. 0 sólido foi recolhido por filtração e lavado com etanol para obtermos 6,04 g de sólido amarelo o qual virou laranja quando seco, p.f. 235-238°C.

Exemplo 7

2,2¹ -(9,10-Antracenodi-il-dimetilidino)bis/ 1-(l-benzoil-4,5-dihidro-lH-imidazole-2-il)hidrazida7 de ácido benzóico

Seguimos o processo do Exemplo 4, fazendo reagir 1,99 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído seco, 2,034 g de N,O-bis(trimetilsilil)acetamida e 1,406 g de cloreto de benzoilo em 100 ml de diclorometano seco. A suspensão foi agitada durante 2 dias a 24°C e a seguir foi filtrada para removermos algum sólido cor de laranja insolúvel o qual foi lavado com diclorometano. O filtrado e lavagens foram passados através de 50 g de alumina equilibrada por ar numa coluna de 2,3 cm x 13,0 cm. O eluente inicial incolor foi recolhido como corte 1. Mais eluição com diclorometano originou 50 ml cada dos cortes 2-5. Os eluentes foram evaporados e os resíduos dos cortes 1 e 2 foram lavados com éter e combinados para obtermos 1,205 g do produto desejado como um sólido cor de

-41laranja, p.f. 111-114°C.

Exemplo 8

Acido 2,2'-/~9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/~4,5-dihidro-delta-oxo-lH-imidazole-l-pentanóico7

Uma mistura de 3,19 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído e 5,48 g de anidrido glutárico em 100 ml de N,N-dimetilformamida seca foi agitada a 24°C durante 23 horas. A solução foi evaporada in vacuo a 35°C. O resíduo foi diluido com 20 ml de N,N-dimetilformamida seca e agitada para dissolvermos o resíduo, e a seguir juntamos 100 ml de éter seco e a mistura foi agitada e deixada em repouso durante várias horas. O precipitado que se formou foi recolhido e lavado com éter para obtermos 4,81 g do produto desejado na forma de um sólido cor de laranja, p.f. 218-221°C.

Exemplo 9

2,2'-/^-9,10-Antracenodi-il-bis(metilideno-1-hidrazinil-2-ilideno)_7bis/~4,5-dihidro7-lH-imidazole-l-carboxaldeído

A uma suspensão agitada de 3,98 g de bis-(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco em 50 ml de N,N-dimetilformamida seca juntamos 10,0 ml de formato de fenilo. A agitação continuou durante 37 horas a 21°C; a suspensão vermelho-laranja mudou

gradualmente para amarelo na primeira hora. A filtração e lavagem com acetona originou 4,61 g do produto desejado como um sólido amarelo, p.f. 280-281°C.

Exemplo 10

Éster bis(1,1-dimetiletilo) do ácido 2,2'-/~9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/~4,5-dihidro7-18-imidazole-l-carboxilico7

A uma solução de 6,55 g de di-terc-butilo dicarbonato em 100 ml de N,N-dimetilformamida seca juntamos 3,98 g de bis(2-imidazolin-2-ilhidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco. A suspensão foi protegida com um tubo drierito (para permitir que um sub-produto de dióxido de carbono se escape) e foi agitada a 22°C durante 15 horas para obtermos uma solução amarela. Uma porção de 60 ml de água foi adicionada à solução até ao primeiro sinal de turbidez. Separou-se gradualmente uma goma clara (A) . Após repouso durante 2 horas sobrenadante decantou-se da goma e filtrou-se através de um papel de filtro cónico durante cerca de 16 horas. 0 filtrado depositou gradualmente cristais cor de laranja. Após 24 horas os cristais foram recolhidos e lavados duas vezes com N,N-dimetilformamida/ /água, 25/10, e a seguir duas vezes com água para obtermos 1,29 g de sólido amarelo (Β). A goma (A) cristalizou em repouso e este material foi lavado como para (B) anterior para obtermos 0,59 g de sólido amarelo (C). O conjunto dos filtrados claros e a Ν,Ν-dimetilformamida/água de lavagem de (B) anterior foram diluidos a 300 ml com água. A emulsão resultante foi deixada em repouso durante 15 horas, e a seguir o material aglomerado foi recolhido por filtração e lavado com água para obtermos 3,06 g de um sólido amarelo (D). Uma solução dos sólidos amarelos conjuntos (B) e (C) 1,68 g em 10 ml de diclorometano foi cromatografado sobre 8,40 g de

alumina neutra (ICN, para cromatografia de coluna seca) numa coluna 1,0 cm x 8,0 cm, eluindo com diclorometano até eluir a banda amarela. A evaporação do eluente originou 1,81 g de um vidro amarelo. O vidro foi coberto com 30 ml de éter de petróleo e agitado, e a seguir deixado em repouso durante 16 horas. O material recristalizou e foi recolhido por filtração, e lavado com éter para obtermos 1,37 g de bis-(1,1-dimetiletilo)2,2¹-/^-9,10-antracenodi-il-bis/^-metilidino/^-l-/'’ (l₇l-dimetiletoxi)carbonil-l-hidrazinil-2-ilideno7 7bis/^-4,5-dihidro-lH-imidazole-l-carboxilato7 como um sólido amarelo, p.f. 190-191°C.

Uma quantidade de 2,94 g do sólido amarelo (D) foi lavado três vezes com éter originando 1,84 g de um sólido cor de laranja. O sólido laranja (1,84 g) foi pulverizado e digerido com 50 ml de diclorometano, e filtrado. O sólido laranja sobre o filtro foi lavado com diclorometano. O filtrado e lavagens juntaram-se e refiltraram-se repetidamente através de um tampão de terra de diatomáceas, e a seguir o filtrado foi submetido a cromatografia de coluna seca sobre 200 g de sílica gel equilibrada por ar (ICN Co., para cromatografia de coluna seca) numa coluna de nylon de 3,4 x 50,0 cm, desenvolvendo a coluna com 200 ml de clorofórmio/metanol, 19/1. A banda amarela mais rápida moveu-se sómente para R^ 0,35 quando o solvente atingiu o fundo. As bandas seguintes foram cortadas e extraídas em pequenos funis de vidro cozido com clorofórmio/metanol, 3/1, e os extractos foram evaporados para obtermos os resíduos .

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	relado)			amarelo
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	ja claro)			laranja claro
3	0,16-0,25 (amarelo cia-	0,44	g	sólido cor	de
	ro)			laranja
4	0,26-0,75 (cor de laranja	0,81	g	sólido cor	de
	castanho amare-			laranja

lado) resíduo de extracto 4, 0,81 g foi dissolvido em 5,0 ml de diclorometano, e a seguir filtrado e o filtrado evaporado para obtermos um residuo vitreo. O resíduo foi agitado com cerca de 20 ml de éter e deixado em repouso. A seguir o sólido foi recolhido e lavado com éter para obtermos 0,50 g do produto desejado como um sólido amarelado-alaranjado, p.f. 148-151°C.

Exemplo 11

2,2'-/ 9,10-Antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/ 4,5-dihidro-l-/~(4-metilfenil)sulfonil7-lH-imidazole7

Seguiu-se o processo do Exemplo 4, embora reagindo 1,99 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco, 2,034 g de Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida e 1,91 g de cloreto p-toluenosulfonilo em 100 ml de diclorometano seco. A suspensão foi agitada a

24°C durante 44 horas, e a seguir foi filtrada para remover algum sólido cor de laranja insolúvel, e lavada com diclorometano. 0 filtrado e lavagens foram passados através de 50,0 g de alumina equilibrada por ar. O eluente inicial incolor foi rejeitado e juntamos mais diclorometano ao mesmo tempo que recolhíamos sete cortes de 50 ml. Os primeiros dois cortes foram evaporados e os resíduos lavados frugalmente com clorofórmio para obtermos 1,10 g do produto do exemplo, p.f. 255-258°C.

Exemplo 12

Ãcido 2,2'-/~9,10-antracenodi-il-bis/~metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il)-carbonil/7 bisciclohexanocarboxílico

Uma suspensão de 3,19 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído e 5,4 g de anidrido trans-1,2-ciclohexanodicarboxílico em 100 ml de Ν,Ν-dimetilformamida seca foi agitada a 24°C durante 3 horas. A solução foi concentrada in vacuo até próximo da secura e a seguir foi empapada com 100 ml de éter. O sólido que se formou foi recolhido por filtração, lavado com éter e seco in vacuo para obtermos 6,7 g de produto desejado.

Exemplo 13

2,2 ' - (9,10-Antrace.nodi-il-dimetilidino )bis/^-l-/~4,5-dihidro-l-(metoxiacetil)-lH-imidazol-2-il7-hidrazida7 de ácido metoxiacético

Seguimos o processo do Exemplo 4, enquan-46-

to reagimos 1,99 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído seco, 4,069 g de N,O-bis-(trimetilsilil)acetamida e 2,17 g de cloreto de metoxiacetilo em 100 ml de diclorometano seco. A mistura reagente foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 64 horas, e a seguir foi filtrada para remover algum material que não reagiu e lavada com diclorometano. 0 filtrado e lavagens foram cromatografados através de 50 g de Bio Sil A (Laboratórios Bio-Rad). A coluna foi eluida primeiro com 150 ml de diclorometano para os cortes 1 e 2, 250 ml de diclorometano com 2% de metanol para os cortes 3 e 4, 100 ml de diclorometano com 3% de metanol para os cortes 5 e 6, 100 ml de diclorometano com 4% de metanol para o corte 7, e 100 ml de diclorometano com 5% de metanol para o corte 8. Os cortes foram feitos usando a observação visual para separar as três bandas na coluna. Os cortes foram evaporados in vacuo. O resíduo do corte 5 (1,635 g), derivado da banda mais larga (do meio), foi recristalizado a partir de diclorometano/éter terc-butil metilo para obtermos o produto desejado como um pó amarelo fino, p.f. 225-229°C.

Exemplos 14-24

Produtos de acilação adicionais de cloreto ácido de bis (2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído listados na Tabela IV foram preparados da maneira descrita pelos processos dos Exemplos 4, 5 e 13, reagindo o cloreto ácido dado com 5 mmol do composto base anterior na presença de um agente ácido ligante tal como Ν,Ο-bis(trimetilsilil)acetamida num solvente seco tal como diclorometano ou Ν,Ν-dimetilformamida com agitação durante 12-74 horas, e a seguir empregando cromatografia de coluna sobre alumina (neutral), Bio Sil A ou sílica gel e elui ção com um solvente tal como diclorometano, diclorometano/me tanol, acetona e análogos para separar o produto desejado.

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Exemplo 25

Acido 2,2'-/ 9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-1-hidrazinil-2-ilideno)_7bis/ 4,5-dihidro-lH-imidazole-l-sulfónico, composto com N,N-dietiletanamina (1:2)

A uma mistura de 1,99 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco e 5,44 g do complexo trioxido de enxofre trietilamina juntamos 50 ml de N,N-dimetilformamida seca. A suspensão cor de laranja foi agitada a cerca de 21°C durante 25 horas. O sólido foi recolhido por filtração, lavado com N,N-dimetilformamida, e a seguir éter para obtermos 2,42 g do produto desejado como um sólido laranja claro, p.f. 285-290°C.

Exemplo 26

Ácido 2,2'-/~9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-1-hidrazinil-2-ilideno7bis/^-4,5-dihidro-alfa-oxo-lH-imidazole7propanosulfónico

Quando uma suspensão de bis (2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído seca e dois equivalentes de anidrido 3-sulfopropiónico /M.S. Kharasch and H.C. Brown, J. Amer. Chem. Soc., 62, 925 (1940)_7 em 100 ml de N,N-dimetilformamida seca reagiu por um processo do Exemplo 3 obtemos o produto do exemplo.

Exemplo 27

Dicloreto de 2,2¹-/^-9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno)_7bis/4,5-dihidro-N,N,N-trimetil-3-oxo-lH-imidazole-l-etanaminium7

A 3,98 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco e 5,13 g de anidrido cloroacético juntamos 100 ml de N,N-dimetilformamida seca. A mistura foi agitada durante um minuto, quando todos os sólidos se dissolveram. Após 10 minutos juntamos 45 ml de uma solução de 5,0 g de trimetilamina em 100 ml de acetonitrilo, com agitação, causando uma ligeira subida da temperatura. Após 10 minutos um sólido gomoso começou a separar-se. Após repouso durante 17 horas o líquido sobrenadante foi decantado com duas porções de 5 ml de Ν,Ν-dimetilformamida, a seguir secou-se in vacuo para obtermos o produto desejado como um sólido cor de laranja.

Exemplo 28

2,2'-/~9,10-Antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno7bis/^-l-acetil-4,5-dihidro-lH-imidazole

A uma suspensão de 1,992 g de bis (2-imidazolin-2-il-hidrazona ) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído seca em 100 ml de diclorometano seco juntamos gradualmente 8,0 ml de anidrido acético. Todo o sólido se dissolveu rapidamente e a seguir um sólido amarelo começou a separar-se. Após cinco horas o sólido foi recolhido e lavado com diclorometano para obtermos 1,98 g do produto desejado como um sólido amarelo, p.f. 296-299°C.

Exemplo 29

2-/^-/^-10-/~/~Acetil(l-acetil-4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)hidrazona7metil7-9-antracenil7metileno7-l-(4,5| -dihidro-lH-imidazol-2-il)hidrazida de ácido acético

A uma suspensão de 1,992 g de bis (2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seca em 100 ml de N,N-dimetilformamida seca juntamos 5,0 ml de anidrido acético. Em 15 minutos todo o sólido se tinha dissolvido e cristais amarelos começaram a separar-se. Após 4 horas o sólido foi recolhido e lavado três vezes com N,N-dimetilformamida seca. O filtrado e as lavagens juntaram-se e evaporaram-se in vacuo. O resíduo foi re-evaporado três vezes com porções de 10 ml de N,N-dimetilformamida seca, e a seguir finalmente seco a 60°C in vacuo para remover um vestígio de odor de anidrido acético. O resíduo foi agitado com 25 ml de diclorometano e os sólidos não dissolvidos removidos por filtração. O filtrado foi evaporado para obtermos um resíduo vítreo, levemente pegajoso que endureceu enquanto repousava sob 25 ml de éter seco durante 16 horas. O sólido foi recolhido e lavado com éter para obtermos 0,97 g do prob duto desejado como um sólido amarelo, fundindo a 283°C.

Exemplo 30

2,2'-/”9,10-Antracenodi-il-bis/metilidino(1-formil-l-hidrazinil-2-ilideno)_7 7bis/~4,5-dihidro-lH-imidazole-l-carboxaldeido7

Uma suspensão magnéticamente agitada de

3,98 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido seco em 100 ml de N,N-dimetilformamida se-52-

ca foi mantida a 3-5°C com um banho de gelo durante a adição em porções, durante um período de 5 minutos, de 8,29 g de anidrido trimetilacético fórmico acabado de preparar / E.J. Vlietstra, et al., Res. Trav. Chim., 101, 460 (1982), mantida a -80°C como um sólido, e a seguir descongelado logo antes do uso7. Dentro de outros 5 minutos todo o sólido se tinha dissolvido para obtermos uma solução nublada. A solução foi filtrada e o filtrado deixado em repouso a 23°C durante 64 horas. Os cristais que se separaram foram recolhidos e lavados com acetona para obtermos 5,11 g do produto desejado como cristais amarelo-alaranjado, p.f. 296-301°C (dec.).

Exemplo 31

Éster bis (1,1-dimetiletilico) de ácido /~S-(R*,R*)_7/ 9,10-antracenodi-il-bis/ metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il) (1-metil-2-oxo-2,1-etanodi-il) 7 7bis carbâmico

Uma suspensão de 3,985 g de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeído seco em 200 ml de diclorometano seco contendo 12,068 g de terc.-butil-oxicarbonil-L-alanina-O-succinimida foi sonicada a 18-23°C durante 3 horas e a seguir filtrada, lavando com diclorometano. 0 filtrado foi cromatografado sobre 100 g de óxido de alumínio, eluindo com diclorometano. Após o eluente se tornar amarelo, os próximos 225 ml foram evaporados. O resíduo foi dissolvido em 200 ml de dimetilformamida a 13°C.

A este juntamos 5,48 ml de N-metilmorfolina e a seguir uma solução de 2,25 g de glicina em 20 ml de água para destruir o excesso de agente acilante. A solução resultante foi agitada a 23°C durante 40 minutos, a seguir arrefecida num banho de gelo e diluida com 600 ml de gelo e água fria. O sóli-53-

do foi recolhido e lavado com água, originando 4,69 g do produto desejado, p.f. 148-155°C.

Exemplo 32

Tetracloreto de / S-(R*,R*)_7/ 9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno)_7bis/ 1-(2-amino-l-oxopropil)-4,5-dihidro-lH-imidazole7

Uma solução de 4,13 g de éster bis(1,1-dimetiletil) de ácido /~S-(R*,R*)/”9,10-antracenodi-il-bis/^-metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno (4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il)(l-metil-2-oxo-2,1-etano-di-il)_7 7biscarbâmico, em 40 ml de ácido acético glacial e 20 ml de anisol, foi arrefecida num banho de água a 16°C ao mesmo tempo que se borbulhava ácido clorídrico durante 3 minutos. Após repouso durante 30 minutos, o sólido foi recolhido, lavado com duas porções de 35 ml de ácido acético glacial e quatro vezes com acetona, originando 7,61 g do produto desejado, p.f. 205-208°C.

Exemplo 33

Ácido 2,2 ' -/9 ,lOantracenodi-il-bis (metilideno-1

-metil-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/^-4,5-dihidro

-gama-oxo-lH-imidazole7-l-butanóico

Uma suspensão de 16,2 g de di-iodeto bis (2-imidazolin-2-il-metilhidrazona) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido em água foi agitada com 12,0 g de carbonato de sódio a 50-70°c durante uma hora, e a seguir arrefecida. O

sólido foi lavado com água e seco para obtermos 9,8 g da base livre. A acilaçao subsequente com anidrido succinico pelo processo do Exemplo 3 origina o composto em epigrafe com um sólido cor de laranja.

Exemplo 34

Éster dietílico de ácido / 9,10-antracenodi-il-bisI /metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno (4,5-dihidro-lH-imidazol-2,1-di-il) 7 7fosfónico

A um frasco de fundo redondo de 3 litros equipado com uma barra de agitação juntamos, sob argon, 41,456 g do bis(2-imidazolin-2-il-hidrazóna) de 9,10-antracenodi-carboxaldeido, (não especialmente seco e portanto hidratado), 2 litros de diclorometano, 42,33 g (51,43 ml) de N,O-bis(trimetilsilil) acetamida através de uma seringa e 35,90 g (30,07 ml) de dietilo clorofosfato também através de uma seringa. Após agitação durante a noite, a mistura cor de laranja nublada foi filtrada. O filtrado foi cromatografado sobre 1 kg de alumina parcialmente desactivada (equilibrada com ar) e desenvolvida com diclorometano. Tomamos nove fracções de 1 litro e concentraram-se parcialmente. As fracções 1-3 originaram o produto do Exemplo 4. As fracções 4-7 juntaram-se e foram mais concentradas originando 13,31 g de sólido .

Uma porção de 13,01 g do sólido anterior num funil de vidro cozido foi levemente lavada com 30,20 e 10 ml de diclorometano e a seguir com água, originando 6,50 g de sólido cor de laranja. Este sólido foi misturado com 200 ml de diclorometano quente e filtrado através de 3 g de silica gel, lavando com 40 ml de diclorometano. O filtrado foi concentrado até cerca de 30 ml. O sólido resultante foi re-55-

colhido e lavado com um minimo de diclorometano frio e a seguir com tetracloreto de carbono, originando 4,50 g do produto desejado como folhas pequenas amarelas, p.f. 195-202°C. A cromatografia de camada fina sobre sílica gel vs. clorofórmio/metanol (9/1), originou uma mancha com Rf 0,3 comparada com Rf 0,6 para o produto do Exemplo 4.

Exemplo 35

Iodeto de ácido /~9,10-antracenodi-il-bis/ metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazol-2,1-di-il) 7 7 los fónico

A uma solução de 1,07 g de éster dietílico de ácido /”9,10-antracenodi-il-bis/^-metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il)_7_7fosfónico seco, e 5,25 g de trifenilfosfina em 90 ml de diclorometano seco, sob argon, juntamos através de uma seringa_r 1,0 g (0,71 ml) de iodotrimetilsilano. Após 30 minutos, a solução laranja clara foi evaporada à secura e a seguir re-evaporada duas vezes a partir de porções de 50 ml de diclorometano seco. O resíduo foi suspenso em 50 ml de acetona e juntamos 1 ml de água, precipitando uma goma cor de laranja. A goma foiptensada fina e deixada em repouso durante a noite na acetona húmida sob argon. A goma solidificou. Foi a seguir pulverizada, recolhida e lavada com acetona, originando 1,21 g do produto desejado na forma de um sólido cor de laranja; MS (( + )FAB 507 M+H); RMN (300 MHz, MEgSO-dg) x 1,23 (t, 3, C-CHg), 3,77 (s, NCHgCHgN), 3,85 (m, CHg of Et), 7,70 (h, 4, arom.), 8,44 e 8,49 (m, 4, arom.), 8,78 (s, 1, NH), 9,04 (s, 1, NH), 9,34 (s, 1, CH=N), 9,43 (s, 1, CH=N) ,· 12,54 (s, 1, C=N'H⁺).

Exemplo 36

Iodeto de ácido /^-2-7”/^-/^-10-/ / 4,5-dihidro-lH-imidazol-2-il)etilhidrazona7metil7-9-antracenil7metileno7hidrazina7-4,S-dihidro-lH-imidazol-l-iiyfosfónico

Seguiu-se o processo do Exemplo 35, excepto que não se usou qualquer trifenilfosfina para remover o sub-produto iodeto de etilo. Uma solução do produto da reacção solidificado, em bruto, em 10 ml de metanol foi filtrada através de 1 g de alumina numa coluna de 0,6 cm, lavando com 5 ml de metanol. O filtrado foi evaporado quase à secura quando o xarope residual começou a cristalizar. Juntamos uma porção de 20 ml de acetona, o sólido foi macerado e a seguir deixado em repouso durante a noite. 0 sólido foi recolhido e lavado com acetona, originando 1,057 g do produto desejado; MS ((+)FAB), 479 (M+H); RMN (300 MHz, Me₂SO-d_g) - 3,77 (s, 8, NCH₂CH₂N), 7,66 (m, 4, arom.), 8,49 (H, 4, arom.), 8,79 (s, 2, NH), 8,92 (s, 1, H), 9,34 e 9,36 (d, 2, C=N), 12,58 (d, 1, C=N'H®).

Exemplo 37

Bis/~fosfato7 dissódico de /“9,10-antracenodi-il-bis/ metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5—dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7

A uma suspensão agitada de 585 mg do composto preparado de acordo com o Exemplo 6, ácido /^-9,10-antracenodi-il-bis/^-metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-dihidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7bisfosfónico em 10 ml de água, vigiado por um medidor de pH, juntamos gota a gota 18,3

ml de hidróxido de sódio O,1N, a um ritmo tal que o pH nunca excede 7,5 e dá um pH final de 7,4. Esta solução foi evaporada a 35°C durante 5 horas, originando 629 mg do produto desejado como um sólido amorfo vermelho-laranja.

composto preparado de acordo com o Exemplo 37, foi testado num modelo da veia da cauda do rato para a reacção da flebite próximo do local da injecção. Para fins de comparação, um placebo e bisantreno de control foram também testados. Os compostos foram administrados intravenosamente numa quantidade de 25 mg/kg. As observações foram feitas a 1,5 e 9 dias após a injecção.

Nenhuma evidência de flebite foi observada no modelo da veia da cauda do rato, ao qual foi administrado o composto preparado de acordo com o Exemplo 37 em contraste com o bisantreno o qual produz evidência de flebite próximos do local de injecção.

Claims (4)

1. lâ. - Processo para a preparação dum composto da fórmula:

   em que R^ e Rg são iguais ou diferentes e são:

   U

   -C-Rj- / onde R^ é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, fenilo mono-substituido (em que o substituinte pode estar na posição orto, meta ou para e é fluoro, nitro, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C^-Cg) e ciano), pentafluorofenilo, naftilo, furanilo

   CH_

   I 3

   -CHNH₂, -CH₂CH₂COOH, -CO(CH₃)₃

   -CHNHCOOC(CH₃)₃

   -CH₂OCH₃, -(CH₂)₃COOH,

   COOH

   R₂ e R^ são iguais ou difentes e sao hidrogénio, alquilo (C1-C4) ou -C-Rg /~onde Rg é hidrogénio, alquilo (C^-Cg), fenilo, fenilo mono-substituido (em que o substituinte pode estar na posição orto, meta ou para e é fluoro, nitro, alquilo (C^-Cg), alcoxi (C-^-C-j) ou ciano), pentafluorofenilo, naftilo., furanilo ou -CH₂OCH₃_7; e dos seus sais farmacologicamente aceitáveis, caracterizado por se fazer reagir suspensões de bis(2-imidazolin-2-il-hidrazonas) de 9,10-antraceno-dicarboxaldeido, num solvente orgânico, com um agente de acilação.
2. 2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto seleccionado de entre:

   2,2'-/“9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno)_7bis/~4,5-di-hidro-l-(oxobutil)-lH-imidazole7; ácido 2,2'-/ 9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/~4,5-di-hidro-l-gama-oxo-lH-imidazole-l-butanóico 7;

   Éster tetra-etilico do ácido /“9,10-antracenodi-il-bis/“me-60- tilidino-l-hidrazinil-2-ilideno (4,5-di-hidro-lH-imidazole-2,1-di-il)_7bis-fosfónico;

   Ácido /^-9,10-antracenodi-il-bis/^-metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno(4,5-di-hidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7bis-fosfónico;

   2,2'-/9,10-antracenodi-il-dimetilidino)bis/^-l-(l-benzóil-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)hidrazida7 do ácido benzóico;

   Ácido 2,2'-/”9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/^-4,5-di-hidro-delta-oxo-lH-imidazole-l-pentanóico7’

   Éster bis-(1,1-di-metil-etílico) do ácido 2,2'-/^-9,10-antracenodi-il-bis(metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno) 7bis/~4,5-di-hidro7-lH-imidazole-2-carboxílico7;

   2,2'-(9,10-antracenodi-il-di-metilideno)bis/”l-/^-4,5-di-hidro-1-(3-nitrobenzoil)-lH-imidazol-2-il 7hidrazida_7 do ácido 3-nitro-benzóico;

   2-/~/^-10-/~/^-acetil (l-acetil-4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)hidrazono7-metil7-9-antracenil_7metilideno_7-l-(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il)hidrazida do ácido acético; ou tetra-hidrocloreto de /^-S-(R*,R* 7/”9,10-antracenodi-il-bis (metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno7bis /“1-(2-amino-l-oxo-propil)-4,5-di-hidro-lH-imidazole7;

   Éster dietílico do ácido / 9,10-antracenodi-il-bis/ metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno (4,5-di-hidro-lH-imidazole-2,1-di-il_7_7 fosfónico;

   Ácido /^-9,10-antracenodi-il-bis/metilidino-l-hidrazinil-2-ilideno (4,5-di-hidro-lH-imidazole-2,1-di-il) 7 7fosfónico ; ou

   Ácido /”2 —/“/“/“10—(4,5-di-hidro-lH-imidazol-2-il )etil-hidrazono7-metil7-9-antracenil7metileno7hidrazino7-4,5-di-hidro-lH-imidazol-l-il7fosfónico.
3. 3â. _ Processo para a preparação duma composição de matéria numa forma unitária de dosagem, carac

   -61terizada por se incluir na referida composição desde cerca de 1 mg a cerca de 1,2 g por metro quadrado de área da superfície corporal do mamífero dum composto preparado de acordo com a reivindicação 1, em associação com um suporte farmacêuticamente aceitável.
4. 4â. - Método de tratamento de tumores em animais de sangue quente, caracterizado por compreender a administração aos referidos animais duma quantidade suficiente para o tratamento de tumores dum composto de acordo com a reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de cerca de 0,075 mg a cerca de 300 mg por metro quadrado de área da superfície corporal do mamífero, por dia.