PT840732E - SUBSTITUTED BENZOLACTAN COMPOUNDS AS ANTAGONISTS OF THE SUBSTANCE P - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSTOS BENZOLACTAMA SUBSTITUÍDA COMO ANTAGONISTAS DA SUBSTÂNCIA P"DESCRIPTION " BENZOLACTAMA COMPOUNDS SUBSTITUTED AS SUBSTANCE ANTAGONISTS P "

Área TécnicaTechnical area

Esta invenção diz respeito a compostos benzolactama tioamidaThis invention relates to benzolactam thioamide compounds

cíclica substituída e com interesse para a área da química médica e quimioterapia. Mais particularmente, diz respeito a uma série de compostos benzolactama tioamida cíclica substituída, incluindo os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os quais são de especial valor pela sua capacidade de antagonizar a substância P. Estes compostos usam-se no tratamento de distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso central (SNC), doenças inflamatórias, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca, angiogénese ou similares, especialmente distúrbios dos SNC num sujeito mamífero, especialmente humanos. Técnica Anterior A substância P é um undecapeptídeo de ocorrência natural pertencendo a família taquiquinina dos peptídeos, sendo assim denominada denominada devido à sua rápida acção nos tecidos do músculo liso. Mais especificamente, a substância Pé um neuropeptídeo farmaceuticamente activo que é produzido nos mamíferos (tendo sido originalmente isolada a partir de cabras) e possui uma sequência de aminoácidos característica que é ilustrada por D.F. Veber et al. em Patente U.S. 4.680.283. O extenso envolvimento da substância P c outras taquiquininas na patofisiologia de várias doenças foi amplamente -2- /^t demonstrado na técnica. Por exemplo, foi rcccntcmcntc demonstrado que a substância P está envolvida na transmissão da dor ou enxaquecas, assim como em distúrbios do sistema nervoso central tais como ansiedade e esquizofrenia, em doenças respiratórias e inflamatórias tais como asma e artrite reumatóide, respectivamente, e em distúrbios gastrintestinais e doenças do tracto GI, tais como colite ulcerativa e doença de Crohn, etc. Foi também reportado que os antagonistas da taquiquinina são úteis para o tratamento de estados alérgicos, imuno-regulação, vasodilatação, broncospasmos, controlo reflexo e neuronal das vísceras e demência senil do tipo Alzheimer, emésis, queimadura solar e infecção Heliobacter pylori. O Pedido de Patente Internacional N°. WO 94/13663 divulga uma grande variedade de compostos aza-heterocíclicos como antagonistas da taquiquinina tais como os antagonistas da substância P. No entanto, nenhum dos compostos especificamente divulgados nas referências tem uma boa actividade contra os distúrbios SNC com diminuição dos efeitos adversos (e.g., afinidade à ligação do canal Ca2+).cyclic substitution and of interest to the area of medical chemistry and chemotherapy. More particularly, it relates to a series of substituted cyclic benzolactam thioamide compounds, including pharmaceutically acceptable salts thereof, which are of particular value in their ability to antagonize substance P. These compounds are used in the treatment of gastrointestinal disorders, central nervous system (CNS), inflammatory diseases, emesis, urinary incontinence, pain, migraine, angiogenesis or the like, especially CNS disorders in a mammalian subject, especially humans. Prior Art Substance P is a naturally-occurring undecapeptide belonging to the tachykinin family of peptides and is so-called because of its rapid action on smooth muscle tissues. More specifically, the substance is a pharmaceutically active neuropeptide which is produced in mammals (having originally been isolated from goats) and has a characteristic amino acid sequence which is illustrated by D. F. Veber et al. in U.S. Patent 4,680,283. The extensive involvement of substance P and other tachykinins in the pathophysiology of various diseases has been widely demonstrated in the art. For example, substance P has been shown to be involved in the transmission of pain or migraines, as well as central nervous system disorders such as anxiety and schizophrenia, in respiratory and inflammatory diseases such as asthma and rheumatoid arthritis, respectively, and in disorders gastrointestinal disorders and diseases of the GI tract, such as ulcerative colitis and Crohn's disease, etc. It has also been reported that tachykinin antagonists are useful for the treatment of allergic conditions, immuno-regulation, vasodilation, bronchospasms, reflex and neuronal control of the viscera and senile dementia of the Alzheimer type, emesis, sunburn and Heliobacter pylori infection. International Patent Application No. WO 94/13663 discloses a wide variety of azaheterocyclic compounds as tachykinin antagonists such as substance P antagonists. However, none of the compounds specifically disclosed in the references have good activity against CNS disorders with decreased adverse effects (eg. , affinity for Ca 2+ channel binding).

Breve Descrição da Invenção A presente invenção fornece compostos benzolactam e tioamida cíclica substituídos com a seguinte fórmula química (I):Brief Description of the Invention The present invention provides substituted cyclic benzolactam and thioamide compounds of the following chemical formula (I):

R2 R3 e os seus sais famiaccuticamcntc aceitáveis, eni que: W é metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ou -S-CH2-: R , R e R são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, Cr C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alquilo, garantindo que quando W é metileno, R2 e R3 não são hidrogénio; X é halo, C1-C3 alcoxilo, C1-C3 alquilo, halo C1-C3 alcoxilo ou alcenilo com até 3 átomos de carbono; Y é imino ou oxilo; Q é oxigénio ou enxofre; e T é (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-il, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il ou (2S,3S)-2-difenilmetil-l-azanorboman-3-il.R 3 and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein: W is methylene, ethylene, propylene, vinylene, -CH 2 -O-, -O-CH 2 -, -CH 2 -S- or -S-CH 2 -; R 2 are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or halo C 1 -C 3 alkyl, ensuring that when W is methylene, R 2 and R 3 are not hydrogen; X is halo, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkoxy or alkenyl of up to 3 carbon atoms; Y is imino or oxy; Q is oxygen or sulfur; and T is (2S, 3S) -2-diphenylmethylquinuclidin-3-yl, (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl or (2S, 3S) -2-diphenylmethyl-1-azanorboman-3-yl.

Os compostos da presente invenção de fórmula (I) apresentam uma boa actividade antagonista em relação à Substância P, particularmente boa actividade contra os distúrbios SNC com diminuição dos efeitos secundários (e.g., afinidade pelo canal Ca2+), e são deste modo úteis para o tratamento de um distúrbio gastrintestinal, um distúrbio do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese num sujeito mamífero, especialmente humano.The compounds of the present invention of formula (I) have a good antagonistic activity towards Substance P, particularly good activity against CNS disorders with decreased side effects (eg, Ca2 + channel affinity), and are thus useful for treatment gastrointestinal disorder, central nervous system disorder, inflammatory disease, emesis, urinary incontinence, pain, migraine or angiogenesis in a mammalian subject, especially human.

Do mesmo modo, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica para 0 tratamento de um distúrbio gastrintestinal, um distúrbio do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese num sujeito mamífero, a qual compreende uma quantidade terapeuticamente efectiva de um composto de fórmula (I) em conjunto com um veículo farmaceuticamente aceitável. -'"j ι -4- £ « ^ 5 ' £.VjAlso, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment of a gastrointestinal disorder, a central nervous system disorder, an inflammatory disease, emesis, urinary incontinence, pain, migraine or angiogenesis in a mammalian subject, which comprises a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) together with a pharmaceutically acceptable carrier. - - - - - - - - - - - -

Descrição Detalhada da InvençãoDetailed Description of the Invention

Nesta memória descritiva, o termo "halo C[-C3 alquilo" é aqui utilizado para denominar um radical alquilo substituído com um ou mais halogéneos (e.g., Cl, F, I ou Br) incluindo, mas não limitado a, clorometilo, trifluormetilo, 2,2,2-tricloroetilo e similares; e o termo "halo C1-C3 alcoxilo" é aqui utilizado para denominar um radical C1-C3 alcoxilo substituído com um ou mais halogéneos (e.g., Cl, F, I ou Br) incluindo, mas não limitado a, difluormetoxilo, trifluormetoxilo, 2,2,2-tricloroetoxilo e similares.In this specification, the term " halo C [-C3 alkyl " is used herein to denote an alkyl radical substituted with one or more halogens (e.g., Cl, F, I or Br) including, but not limited to, chloromethyl, trifluoromethyl, 2,2,2-trichloroethyl and the like; and the term " halo C1-C3 alkoxy " is used herein to denote a C1-C3 alkoxy radical substituted with one or more halogens (e.g., Cl, F, I or Br) including, but not limited to, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2-trichloroethoxy and the like.

Um grupo preferido de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula (I) em que R1, R2 e R3 são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, C|-C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alquilo, garantido seja que quando W é metileno, R2 e R3 não são ambos hidrogénio; X é C1-C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alcoxilo; Y é imino; e T é (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-ilo ou (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo.A preferred group of compounds of this invention include those compounds of formula (I) wherein R 1, R 2 and R 3 are independently hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy or halo C 1 -C 3 alkyl, whereby W is methylene , R2 and R3 are not both hydrogen; X is C1-C3 alkoxy or halo C1-C3 alkoxy; Y is imino; and T is (2S, 3S) -2-diphenylmethylquinuclidin-3-yl or (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl.

Um grupo particularmente preferido de compostos desta invenção inclui os compostos de fórmula (I), em que R1 é metilo, isopropilo, metoxilo ou 2,2,2-trifluoretilo; R e R são independentemente hidrogénio, metilo ou trifluormetilo, garantido seja que quando W é metileno, R e R não são ambos hidrogénio; e X é metoxilo, isopropoxilo, dilfuormetoxilo ou trifluormetil-metoxilo. Quando W é metileno, T-Y-CH2- e X estão preferivelmente nas posições 5- ou 6- do anel benzolactama. Quando W é etileno ou vinileno, T-Y-CH2 e X estão preferivelmente nas posições 6- ou 7- do anel benzolactama. Quando W é -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ou -S-CH2-, X e T-Y-CH2 estão preferivelmente nas posições 6- ou 7- do anel benzoxadina e benzotiadina. Quando W é propileno, X e T-Y-CH2 estão preferivelmente nas posições 7- ou 8-do anel benzazepina, respectivamente.A particularly preferred group of compounds of this invention include the compounds of formula (I), wherein R 1 is methyl, isopropyl, methoxy or 2,2,2-trifluoroethyl; R e and R são are independently hydrogen, methyl or trifluoromethyl, whereby when W is methylene, R e and R não are not both hydrogen; and X is methoxy, isopropoxy, dilfuomethoxy or trifluoromethyl-methoxy. When W is methylene, T-Y-CH 2 - and X are preferably at the 5- or 6- positions of the benzolactam ring. When W is ethylene or vinylene, T-Y-CH 2 and X are preferably at the 6- or 7- positions of the benzolactam ring. When W is -CH 2 -O-, -O-CH 2 -, -CH 2 -S- or -S-CH 2 -, X and T-Y-CH 2 are preferably at the 6- or 7- positions of the ring benzoxadine and benzothienine. When W is propylene, X and T-Y-CH 2 are preferably at the 7- or 8-positions of the benzazepine ring, respectively.

Compostos individuais preferidos desta invenção são os seguintes: (25.35) -3-(6-metoxi-1,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metílamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (2 S,3 S)-3 -(6-isopropoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-(l -isopropil-6-metoxi-2-oxo-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais;Preferred individual compounds of this invention are the following: (25.35) -3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (25.35) -3- (6-methoxy-1-methyl-2-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (2S, 3S) -3- (6-isopropoxy-1-methyl-2-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (25.35) -3- (1-isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof;

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais;(2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts;

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e(2S, 3S) -3 - [(7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride salts; and

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.(2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts thereof.

Compostos individuais desta invenção particularmente preferidos são os seguintes: (25.35) -2-difenilmetil-3-(6-metoxi-l,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (2S,3 S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (2S,3S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2-di-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais;Particularly preferred individual compounds of this invention are as follows: (25.35) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane or the their salts; (2S, 3S) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.1] 2] octane or its salts; (2S, 3S) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane or the their salts;

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e(2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts; and

Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais. Síntese Geral(2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts thereof. General Synthesis

Os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados conforme descrito nos esquemas reaccionais seguintes. A não ser que de outro modo indicado, nos esquemas reaccionais que se seguem, R1, R2, R3, X, Y, Z, W, Q e T são definidos como anteriormente.The compounds of formula (I) of this invention may be prepared as described in the following reaction schemes. Unless otherwise indicated, in the reaction schemes which follow, R 1, R 2, R 3, X, Y, Z, W, Q and T are as defined above.

Esquema A-IScheme A-I

(D O Esquema A-I ilustra um método para preparar compostos de fórmula (I) através de uma aminaç3o redutiva de um composto de fórmula (II) com um composto de fórmula: T-NH2 (Y=NH). A redução pode ser efectuada por hidrogenação catalítica, ou com vários reagentes de hidreto num solvente reaccional inerte. A hidrogenação catalítica pode ser efectuada na presença de um catalizador metálico tal como paládio ou níquel Raney. Reagentes de hidreto adequados incluem boro-hidretos tais como boro-hidreto de sódio (NaBItt), cianoboro-hidreto de sódio (NaBH3CN) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaB(OAc)3H), boranos, reagentes baseados em alumínio e trialquilsilanos. Solventes adequados incluem solventes polares tais como metanol, etanol, cloreto de metileno, tetra-hidrofurano (THF), dioxano e acetato de etilo. Esta reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura desde -78 °C à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente desde 0 °C a 25 °C durante 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 0,5 a 12 horas.(Scheme AI illustrates a method for preparing compounds of formula (I) by reductive amination of a compound of formula (II) with a compound of formula: The reduction can be effected by hydrogenation The catalytic hydrogenation may be carried out in the presence of a metal catalyst such as palladium or Raney nickel Suitable hydride reagents include borohydrides such as sodium borohydride (NaBItt) , sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) and sodium triacetoxyborohydride (NaB (OAc) 3 H), boranes, aluminum-based reagents and trialkylsilanes Suitable solvents include polar solvents such as methanol, ethanol, methylene chloride, tetrahydrofuran (THF), dioxane and ethyl acetate This reaction is typically carried out at a temperature from -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to 25 ° C for 5 minutes at 48 hours, preferably 0.5 to 12 hours.

Altemativamente, os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados conforme ilustrado no esquema A-II que se segue.Alternatively, the compounds of formula (I) of this invention may be prepared as shown in Scheme A-II below.

Esquema A-IIScheme A-II

T-Y-H + ZT-Y-H + Z

X T mX T m

(D (em que Z é um grupo rejeitado tal como halo ou sulfonato incluindo tosilato ou mesilato)(D (wherein Z is a leaving group such as halo or sulfonate including tosylate or mesylate)

No que respeita ao Esquema A-II, os compostos de fórmula (I) desta invenção podem ser preparados por reacção de um composto de fórmula (III) com um composto de fórmula: T-Y-H. Quando ΥΥΎ é NH, o composto (III) pode ser tratado com T-NH2 na presença de uma base (e.g., K2CO3 ou Na2C03) num solvente polar (e.g., metanol, etanol, isopropanol, THF, dioxano, dimetilformamida (DMF) ou dimetilsiulfóxido (DMSO)). Quando Y é O, o composto (III) pode ser tratado com T-OH na presença de uma base (e.g., NaH ou KH) num solvente polar (e.g., THF, dioxano, DMF ou DMSO). Esta reacção é tipicamente efectuada a uma temperatura desde -78 °C à temperatura de refluxo do solvente, preferivelmente de 0 °C a 25 °C durante 5 minutos a 48 horas, preferivelmente de 0,5 a 12 horas.With reference to Scheme A-II, the compounds of formula (I) of this invention may be prepared by reacting a compound of formula (III) with a compound of formula: When ΥΥΎ is NH, the compound (III) may be treated with T-NH 2 in the presence of a base (eg, K 2 CO 3 or Na 2 CO 3) in a polar solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol, THF, dioxane, dimethylformamide (DMF) or dimethylsulfoxide (DMSO)). When Y is O, the compound (III) may be treated with T-OH in the presence of a base (e.g., NaH or KH) in a polar solvent (e.g., THF, dioxane, DMF or DMSO). This reaction is typically carried out at a temperature from -78 ° C to the reflux temperature of the solvent, preferably from 0 ° C to 25 ° C for 5 minutes to 48 hours, preferably from 0.5 to 12 hours.

Os compostos (III) podem ser preparados por redução de um aldeído de fórmula (II), seguido por conversão de um grupo hidroxilo do composto resultante num grupo rejeitado, Z. A redução do aldeído (H) pode ser efectuada usando vários agentes redutores num solvente reaccional inerte. Sistemas de solvente/agente redutor adequados incluem boro-hidreto de sódio (NaBH4) em metanol ou etanol; boro-hidreto de lítio (L1BH4) em THF ou éter dietílico; tetra-hidroaluminato de lítio (L1AIH4), trietoxi-hidroaluminato de lítio (LiAl(OEt)3H), terc-butoxi-hidroaluminato de lítio (LiAl(Obu/)3H) ou tri-hidreto de alumínio (A1H3) em THF ou éter dietílico; e hidreto de wo-butilalumínio (/-BuA1H2) ou hidreto de diisopropilalumínio (DIBAL-H) em diclorometano, THF ou n-hexano. Esta reacção é geralmente efectuada a uma temperatura desde -20 °C a 25 °C durante 5 minutos a 12 horas. De seguida, o grupo hidroxilo do composto resultante é convertido num grupo rejeitado, Z (e.g., halo tal como cloro, bromo, iodo ou flúor, ou sulfonato incluindo tosilato ou mesilato). A conversão do grupo hidroxilo no grupo rejeitado Z pode ser efectuada de acordo com métodos conhecidos pelos especialistas na técnica. Por exemplo, quando Z é sulfonato tal como tosilato ou mesilato, o composto hidroxilo é feito reagir com sulfonato na presença de piridina ou trietilamina em diclorometano. Quando Z é halo tal como cloro ou bromo, o composto hidroxilo pode ser tratado com SOX2 (X é Cl ou Br) na presença de piridina.The compounds (III) may be prepared by reduction of an aldehyde of formula (II), followed by conversion of a hydroxyl group of the resulting compound into a reject group, Z. Reduction of the aldehyde (H) may be effected using various reducing agents in a inert reaction solvent. Suitable solvent / reducing agent systems include sodium borohydride (NaBH 4) in methanol or ethanol; lithium borohydride (L1BH4) in THF or diethyl ether; (LiAl (OEt) 3 H), lithium tert-butoxyhydroaluminate (LiAl (Obu /) 3 H) or aluminum trihydride (A1 H 3) in THF or ether diethyl ester; and wo-butylaluminum hydride (/ -BuA1H2) or diisopropylaluminum hydride (DIBAL-H) in dichloromethane, THF or n-hexane. This reaction is generally carried out at a temperature of from -20 ° C to 25 ° C for 5 minutes to 12 hours. Thereafter, the hydroxyl group of the resulting compound is converted to a leaving group, Z (e.g., halo such as chloro, bromo, iodo or fluoro, or sulfonate including tosylate or mesylate). The conversion of the hydroxyl group to the leaving group Z may be effected according to methods known to those skilled in the art. For example, when Z is sulfonate such as tosylate or mesylate, the hydroxyl compound is reacted with sulfonate in the presence of pyridine or triethylamine in dichloromethane. When Z is halo such as chlorine or bromine, the hydroxyl compound may be treated with SOX2 (X is Cl or Br) in the presence of pyridine.

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados conforme ilustrado no seguinte esquema B.The compounds of formula (II) may be prepared as shown in scheme B below.

Esquema BScheme B

R1 Q R1 Q XN-/ ^R2 f T ........ -► ÍT R3 LJ X OHC X (TV) ODR 1, R 1, R 2, R 2, R 2, R 2,

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados por formilação directa ou indirecta de um composto de fórmula (IV). Podem ser usados quaisquer métodos de formilação conhecidos pelos especialistas na técnica para introduzir um grupo formilo num anel de benzeno. Por exemplo, a formilação directa pode ser efectuada por reacção do composto (IV) com um agente de formilação adequado na presença de um catalizador adequado. Sistemas adequados de agente de formilação/catalizador incluem éter diclorometil metílico / cloreto de titânio (IV) (ClCHOCH3/TiCl4), ácido trifluoracético (CF3C02H) / hexametilenotetramina (condições de Duff modificadas) e tricloreto de fosforilo (POCI3) / DMF (condições de Vilsmeier). A formilação indirecta pode ser conseguida por halogenação do composto (IV), substituindo 0 átomo de halogéneo com um grupo ciano e de seguida reduzir o composto substituído com ciano resultante. A halogenação como aqui utilizada pode ser efectuada de acordo com o procedimento reportado por G.A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, -10- -10-The compounds of formula (II) may be prepared by direct or indirect formylation of a compound of formula (IV). Any formylation methods known to those skilled in the art may be used to introduce a formyl group into a benzene ring. For example, direct formylation may be effected by reacting the compound (IV) with a suitable formylating agent in the presence of a suitable catalyst. Suitable formylating agent / catalyst systems include dichloromethyl methyl ether / titanium (IV) chloride (ClCHOCH 3 / TiCl 4), trifluoroacetic acid (CF 3 CO 2 H) / hexamethylenetetramine (modified Duff conditions) and phosphoryl trichloride (POCl 3) / DMF Vilsmeier). Indirect formylation can be achieved by halogenation of compound (IV), substituting the halogen atom with a cyano group and then reducing the resulting substituted cyano compound. The halogenation as used herein may be effected according to the procedure reported by G.A. Olah et al., J. Org. Chem., 1993, 58, 10 -10-

r 3194. A substituição do átomo de halogéneo com o grupo ciano pode ser efectuada de acordo com os métodos reportados por D.M. Tschaem et al., Synth. Commun., 1994,24, 887, K. Takagi et al., Buli. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1118. A redução como aqui utilizada pode ser efectuada na presença de hidreto de diisopropilalumínio (DIBAL-H) em diclorometano ou níquel Raney em ácido fórmico.The substitution of the halogen atom with the cyano group may be carried out according to methods reported by D.M. Tschaem et al., Synth. Commun., 1994, 24, 887, K. Takagi et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1991, 64, 1118. The reduction as used herein can be carried out in the presence of diisopropylaluminum hydride (DIBAL-H) in dichloromethane or Raney nickel in formic acid.

Adicionalmente, o composto (II) em que W é vinileno pode ser preparado por desidrogenação da fórmula (II) em que W é etileno num solvente adequado tal como dioxano.In addition, the compound (II) wherein W is vinylene may be prepared by dehydrogenation of the formula (II) wherein W is ethylene in a suitable solvent such as dioxane.

Os compostos de partida da fórmula (IV) são compostos conhecidos e comercialmente disponíveis, ou podem ser preparados por métodos conhecidos. Por exemplo, compostos de fórmula (IV) em que R1 é alquilo podem ser preparados por N-alquilação dos correspondentes compostos (IV) em que R1 é hidrogénio, na presença de uma base {e.g., NaH ou KH) num solvente adequado {e.g., DMSO, DMFeTHF).The starting compounds of formula (IV) are known and commercially available compounds, or can be prepared by known methods. For example, compounds of formula (IV) wherein R 1 is alkyl may be prepared by N-alkylation of the corresponding compounds (IV) wherein R 1 is hydrogen, in the presence of a base (eg, NaH or KH) in a suitable solvent (eg , DMSO, DMFeTHF).

Os compostos de fórmula (IV) em que R2 ou R3 não são hidrogénio, podem também ser preparados a partir dos correspondentes compostos (IV) em que R2 ou R3 são hidrogénio, usando técnicas similares ás acima descritas. Os compostos (IV) podem também ser preparados por outros métodos conforme descrito na Patente Europeia N° 385662 e C. Crestini et al., Synth. Commun., 1994, 24, 2853 ou G.W. Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2033. Os compostos (IV) em que Q é S podem ser preparados por tionação do correspondente composto (IV) em que Q é O. Agentes de tionação adequados são os reagentes de Lawesson (Tetrahedron, 1985, 41, 5061) e P4S10 {Chem. Pharm. Buli, 1962,10, 647).Compounds of formula (IV) wherein R2 or R3 are not hydrogen may also be prepared from the corresponding compounds (IV) wherein R2 or R3 are hydrogen, using techniques similar to those described above. Compounds (IV) may also be prepared by other methods as described in European Patent No. 385662 and C. Crestini et al., Synth. Commun., 1994, 24, 2853 or GW Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1994, 37, 2033. Compounds (IV) wherein Q is S can be prepared by thionation of the corresponding compound (IV) in that Q is O. Suitable throming agents are Lawesson's reagents (Tetrahedron, 1985, 41, 5061) and P4S10 (Chem. Pharm. Bull, 1962, 10, 647).

Altemativamente, compostos de fórmula (I) em que T é 2-fenilpiperidinilo e Y é NH, podem ser preparados conforme ilustrado no Esquema A-III.Altematively, compounds of formula (I) wherein T is 2-phenylpiperidinyl and Y is NH may be prepared as shown in Scheme A-III.

Esquema A-IIIScheme A-III

HH

H σH σ

Protecçõo N Ph Η (V) orProtection N Ph Η (V) or

HidrogenólíseHydrogenolysis

N Ph I CChBu' WN Ph I CChBu 'W

NN

Ph C02Bul cmPh C02Bul cm

Alquilação Redutíva k ΑΝ Ph I COjBu* (vmjReducing Alkylation k ΑΝ Ph I COjBu * (vmj

DesprotecçSo ---► orUnprotected --- ► or

R R3 d» 0 Esquema A-III ilustra a preparação de compostos de fórmula (Ia) (correspondendo ao Composto (I) em que T é 2-fenilpiperidinil e Y é NH).Scheme A-III illustrates the preparation of compounds of formula (Ia) (corresponding to Compound (I) wherein T is 2-phenylpiperidinyl and Y is NH).

No que respeita ao Esquema A-III, a N-protecção de um composto de fórmula (V) (R4 é fenilo ou similar) pode ser efectuada por tratamento com (t-BuOCO)20 (Boc20) na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N) para se obter um composto de fórmula (VI). O composto (VI) é sujeito a hidrogenólise para se obter um composto de fórmula (VII) (em que R5 é fenilo; e R6 é t-butoxicarbonilo). Uma via alternativa para a N-protccção de um composto de fórmula (V) pode ser efectuada por tratamento com cloreto de carbobenzoxilo (Cbz-Cl) na presença de uma base tal como bicarbonato de sódio (NaHC03) ou trietilamina (Et3N), em que R5 é fenilo; e R6 é benziloxicarbonilo. A hidrogenólise pode ser efectuada por tratamento com H2 ou formato de amónio (HC02NH4) na presença de um catalizador metálico tal como paládio em carbono (e.g., 20% paládio em carbono) num solvente adequado. De seguida, o composto (VII) é sujeito a uma aminação redutiva conforme descrito no Esquema A-I. O composto (VIII) pode ser convertido num composto de fórmula (Ia) por tratamento com um catalizador ácido tal como cloreto de hidrogénio (HC1) em metanol, HC1 conc. em acetato de etilo ou CF3C02H em dicloroetano.With respect to Scheme A-III, the N-protection of a compound of formula (V) (R 4 is phenyl or the like) may be effected by treatment with (t-BuOCO) 20 (Boc 2 O) in the presence of a base such as sodium bicarbonate (NaHC03) or triethylamine (Et3 N) to give a compound of formula (VI). The compound (VI) is subjected to hydrogenolysis to provide a compound of formula (VII) (wherein R 5 is phenyl and R 6 is t-butoxycarbonyl). An alternative route for N -protecting a compound of formula (V) may be carried out by treatment with carbobenzoxychloride (Cbz-Cl) in the presence of a base such as sodium bicarbonate (NaHCO 3) or triethylamine (Et 3 N) in wherein R 5 is phenyl; and R6 is benzyloxycarbonyl. Hydrogenolysis may be effected by treatment with H 2 or ammonium formate (HC 2 NH 4) in the presence of a metal catalyst such as palladium on carbon (e.g., 20% palladium on carbon) in a suitable solvent. Thereafter, the compound (VII) is subjected to reductive amination as described in Scheme A-I. Compound (VIII) may be converted to a compound of formula (Ia) by treatment with an acid catalyst such as hydrogen chloride (HCl) in methanol, conc. in ethyl acetate or CF 3 CO 2 H in dichloroethane.

Os compostos de fórmula (I) e os intermediários apresentados nos esquemas reaccionais anteriores podem ser isolados e purificados por métodos convencionais, tais como recristalização ou separação cromatográfica.The compounds of formula (I) and the intermediates shown in the above reaction schemes may be isolated and purified by conventional methods, such as recrystallization or chromatographic separation.

Como os compostos de fórmula (I) desta invenção têm pelo menos dois centros assimétricos, são capazes de ocorrer em várias formas ou configurações estereoisoméricas. Deste modo, os compostos podem existir em formas separadas opticamente activas (+) e (-), assim como misturas delas. A presente invenção inclui no seu âmbito todas essas formas. Os isómeros individuais podem ser obtidos por métodos conhecidos, tais como resolução óptica, reacção opticamente selectiva, ou separação cromatográfica na preparação do produto final ou seu intermediário.As the compounds of formula (I) of this invention have at least two asymmetric centers, they are capable of occurring in various stereoisomeric forms or configurations. Accordingly, the compounds may exist in optically active (+) and (-) separate optically active forms, as well as mixtures thereof. The present invention includes in its scope all such forms. The individual isomers may be obtained by known methods, such as optical resolution, optically selective reaction, or chromatographic separation in the preparation of the final product or its intermediate.

Como os compostos de fórmula (I) desta invenção são compostos básicos, são capazes de formar uma ampla variedade de diferentes sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais tenham de ser farmaceuticamente aceitáveis para administração em animais, na prática é muitas vezes desejável isolar inicialmente o composto básico da mistura reaccional como um sal farmaceuticamente inaceitável e de seguida converter simplesmente o composto na base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a base livre no sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos desta invenção são prontamente preparados por tratamento do composto básico com uma quantidade substancialmente equivalente de um determinado ácido mineral ou orgânico num solvente aquoso ou num solvente orgânico apropriado tal como metanol ou etanol. Após evaporação cuidadosa do solvente, é obtido o sal sólido pretendido. Os ácidos que são usados para preparar os sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis dos compostos básicos acima mencionados desta invenção são os que formam sais de adição de ácidos não-tóxicos, i.e., sais contendo aniões farmaceuticamente aceitáveis, tais como sais de cloreto, brometo, iodeto, nitrato, sulfato ou bissulfato, fosfato ou fosfato ácido, acetato, lactato, citrato ou citrato ácido, tartarato ou bitartarato, succinato, maleato, fumarato, gliconato, sacarato, benzoato, metanossulfonato e pamoato [i.e., Ι,Γ-metileno-bis-(2-hidroxi-3 -naftoato)].As the compounds of formula (I) of this invention are basic compounds, they are capable of forming a wide variety of different salts with various inorganic and organic acids. While such salts have to be pharmaceutically acceptable for administration to animals, in practice it is often desirable to initially isolate the basic compound from the reaction mixture as a pharmaceutically unacceptable salt and then simply convert the compound to the free base by treatment with an alkaline reagent and subsequently converting the free base into the pharmaceutically acceptable acid addition salt. The acid addition salts of the basic compounds of this invention are readily prepared by treating the basic compound with a substantially equivalent amount of a particular mineral or organic acid in an aqueous solvent or in an appropriate organic solvent such as methanol or ethanol. After careful evaporation of the solvent, the desired solid salt is obtained. The acids that are used to prepare the pharmaceutically acceptable acid addition salts of the above-mentioned basic compounds of this invention are those which form non-toxic acid addition salts, ie, salts containing pharmaceutically acceptable anions, such as chloride, bromide , iodide, nitrate, sulfate or bisulfate, phosphate or acid phosphate, acetate, lactate, citrate or citrate acid, tartrate or bitartrate, succinate, maleate, fumarate, gluconate, saccharate, benzoate, methanesulfonate and pamoate [ie, Ι, Γ-methylene -bis- (2-hydroxy-3-naphthoate)].

Os compostos da invençãoi que também têm grupos ácidos são capazes de formar sais de base com vários catiões farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos e particularmente, os sais de sódio e de potássio. Todos estes sais são preparados por técnicas convencionais. - 14- . i W.Compounds of the invention which also have acid groups are capable of forming base salts with various pharmaceutically acceptable cations. Examples of such salts include the alkali or alkaline earth metal salts and particularly the sodium and potassium salts. All these salts are prepared by conventional techniques. - 14 -. i W.

As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de bases não-tóxicos com os derivados ácidos aqui descritos. Estes sais de base não-tóxicos específicos incluem os derivados de catiões farmaceuticamente aceitáveis tais como sódio, potássio, cálcio e magnésio, etc. Estes sais podem ser facilmente preparados por tratamento dos correspondentes compostos acídicos acima referidos com uma solução aquosa contendo o desejado catião farmaceuticamente aceitáveis, e então evaporando a solução resultante à secura, preferivelmente sob pressão reduzida. Altemativamente, podem também ser preparados por mistura de soluções de alcanóis inferiores dos compostos acídicos e do alcóxido do metal alcalino pretendido, e evaporando então a solução resultante à secura do mesmo modo que atrás referido. Em qualquer dos casos, são preferivelmente utilizadas quantidades estequeométricas dos reagentes de modo a garantir uma reacção completa e maximizar o rendimento do produto final desejado.The chemical bases which are used as reagents for preparing the pharmaceutically acceptable base salts of this invention are those which form non-toxic base salts with the acid derivatives described herein. These specific non-toxic base salts include those derived from pharmaceutically acceptable cations such as sodium, potassium, calcium and magnesium, and the like. These salts can be readily prepared by treating the above acidic compounds with an aqueous solution containing the desired pharmaceutically acceptable cation, and then evaporating the resulting solution to dryness, preferably under reduced pressure. Altematively, they may also be prepared by mixing lower alkanol solutions of the acidic compounds and the desired alkali metal alkoxide, and then evaporating the resulting solution to dryness in the same manner as above. In either case, stoichiometric amounts of the reactants are preferably used in order to ensure a complete reaction and maximize the yield of the desired end product.

Os compostos activos da presente invenção exibem uma significativa actividade de ligação ao receptor da substância P e deste modo são valiosos no tratamento de uma ampla variedade de estados clínicos que são caracterizados pela presença de um excesso de actividade da referida substância P. Tais condições incluem distúrbios gastrintestinais, distúrbios do sistema nervoso central, doenças inflamatórias, emésis, incontinência urinária, dor, cefaleia ou angiogénese num sujeito mamífero, especialmente humanos.The active compounds of the present invention exhibit significant substance P receptor binding activity and thus are valuable in the treatment of a wide variety of clinical conditions which are characterized by the presence of an excess of activity of said substance P. Such conditions include disorders gastrointestinal disorders, central nervous system disorders, inflammatory diseases, emesis, urinary incontinence, pain, headache or angiogenesis in a mammalian subject, especially humans.

Os compostos activos de fórmula (I) desta invenção podem ser administrados por via oral, parenteral ou tópica em mamíferos. Em geral, estes compostos são o mais desejavelmente administrados em dosagens que variam desde cerca de 0,3 mg a cerca de 750 mg por dia, embora possam necessariamente ocorrer variações dependendo do peso e estado do sujeito a ser tratado e na via de administração escolhida. No entanto, um nível de dosagem que esteja na gama de desde cerca de 0,06 mg a cerca de 2 mg por kg de peso corporal por dia é o mais desejavelmente utilizado. Ainda assim, podem ocorrer variações dependendo da espécie do animal a ser tratado e à sua resposta individual ao medicamento, assim como do tipo de formulação farmacêutica escolhida e o período e intervalo de tempo no qual essa administração é efectuada. Em alguns casos, podem ser mais do que adequados níveis de dosagem abaixo do limite inferior da gama referida, enquanto que em outros casos podem ser utilizadas doses maiores sem que tal provoque qualquer efeito secundário prejudicial, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em várias doses menores para administrar ao longo do dia.The active compounds of formula (I) of this invention may be administered orally, parenterally or topically in mammals. In general, these compounds are most desirably administered in dosages ranging from about 0.3 mg to about 750 mg per day, although variations may necessarily occur depending on the weight and condition of the subject being treated and the route of administration chosen . However, a dosage level that is in the range of from about 0.06 mg to about 2 mg per kg of body weight per day is most desirably used. However, variations may occur depending on the species of the animal to be treated and its individual response to the medicament, as well as on the type of pharmaceutical formulation chosen and the period and time interval at which such administration is effected. In some cases, dosage levels below the lower limit of the reported range may be more than adequate, while in other cases larger doses may be used without causing any detrimental side effects, provided such larger doses are first divided into several doses to administer throughout the day.

Os compostos da presente invenção podem ser administrados sozinhos ou em combinação com diluentes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis por qualquer umas das três vias acima indicadas, e tal administração pode ser efectuada em doses únicas ou múltiplas. Mais especificamente, os novos agentes terapêuticos desta invenção podem ser administrados numa ampla variedade de diferentes formas de dosagem, i.e., podem ser combinados com vários veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis na forma de comprimidos, cápsulas, pastilhas, trociscos, rebuçados, pós, pulverizadores, cremes, emplastros, supositórios, geleias, géis, pastas, loções, pomadas, suspensões aquosas, soluções injectáveis, elixires, xaropes, e similares. Tais veículos incluem enchimentos ou diluentes sólidos, meios aquosos esterilizados e vários solventes orgânicos não-tóxicos, etc. Para além disso, as composições farmacêuticas podem ser adequadamente edulcoradas e/ou aromatizadas. Em geral, os compostos terapeuticamente efectivos desta invenção estão presentes nessas formas de dosagem em níveis que variam desde cerca de 5,0% a cerca de 70% em peso.The compounds of the present invention may be administered alone or in combination with pharmaceutically acceptable diluents or carriers by any of the three routes outlined above, and such administration may be effected in single or multiple doses. More specifically, the novel therapeutic agents of this invention may be administered in a wide variety of different dosage forms, ie, they may be combined with various pharmaceutically acceptable inert carriers in the form of tablets, capsules, lozenges, troches, sweets, powders, sprays, creams , plasters, suppositories, jellies, gels, pastes, lotions, ointments, aqueous suspensions, injectable solutions, elixirs, syrups, and the like. Such carriers include solid fillers or diluents, sterile aqueous media and various non-toxic organic solvents, etc. In addition, the pharmaceutical compositions may be suitably sweetened and / or flavored. In general, the therapeutically effective compounds of this invention are present in such dosage forms at levels ranging from about 5.0% to about 70% by weight.

Para administração oral, podem ser utilizados comprimidos contendo vários excipientes tais como celulose microcristalina, citrato de sódio, carbonato de cálcio, fosfato de dicálcio e glicina, juntamente com vários desintegrantes tais como amido (e preferivelmente amido de milho, batata ou tapioca), ácido algínico e certos silícatos complexos, juntamente com ligantes de granulação como polivinilpirrolidona, sacarose, gelatina e acácia. Adicionalmente, são normalmente muito úteis agentes lubrificantes, tais como estearato de magnésio, sulfato de laurilo e sódio e talco, para produzir os comprimidos. Podem ser utilizadas composições sólidas de tipo similar como enchimentos para cápsulas de gelatina; as matérias preferidas nesta aproximação também incluem lactose ou açúcar do leite assim como polietilenoglicóis de elevado peso molecular. Quando se pretendem suspensões aquosas e/ou elixires para administração oral, o ingrediente activo pode ser combinado com vários agentes edulcorantes ou aromatizantes, matéria corante ou tintas e, se tal for desejado, agentes emulsionantes e/ou suspensores, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propilenoglicol, glicerina e várias combinações similares entre eles.For oral administration, tablets containing various excipients such as microcrystalline cellulose, sodium citrate, calcium carbonate, dicalcium phosphate and glycine may be used along with various disintegrants such as starch (and preferably corn starch, potato or tapioca), acid alginic acid and certain complex silicas, together with granulating binders such as polyvinylpyrrolidone, sucrose, gelatin and acacia. Additionally, lubricating agents, such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc, are usually very useful for producing the tablets. Solid compositions of a similar type may be used as fillers for gelatin capsules; the preferred materials in this approach also include lactose or milk sugar as well as high molecular weight polyethylene glycols. When aqueous suspensions and / or elixirs are desired for oral administration, the active ingredient may be combined with various sweetening or flavoring agents, coloring matter or paints and, if desired, emulsifying and / or suspending agents, together with diluents such as water , ethanol, propylene glycol, glycerin and various similar combinations among them.

Para administração parenteral, podem ser utilizadas soluções de um composto terapêutico da presente invenção em óleo de sésamo ou amendoim ou em propilenoglicol aquoso. As soluções aquosas devem ser adequadamente tamponizadas (preferivelmente pH > 8) se necessário e o diluente líquido tomado isotónico. Estas soluções aquosas são adequadas para injecções intravenosas. As soluções oleosas são adequadas para injecções intra-articulares, intramuscular e subcutâneas. A preparação de todas estas soluções sob condições de esterilidade é prontamente conseguida por técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos especialistas na técnica. Adicionalmente, é também possível administrar os compostos da presente invenção topicamente quando se tratam estados inflamatórios da pele e tal pode ser preferivelmente efectuado através de cremes, geleias, géis, pastas, pomadas e similares, de acordo com a prática farmacêutica padrão. A actividade dos compostos da presente invenção, como antagonistas da substância P, é determinada pela sua capacidade em inibir a ligação da substância P aos seus locais receptores nas células CHO que revelam o receptor NK1 ou células IM-9 utilizando ligandos radioactivos. O antagonismo da actividade da substância P dos compostos aqui descritos é avaliado através de ensaios convencionais descritos por D.G. Payan et al, reportado em The Journal of Immunology, 1984, 133, 3260. Este método envolve essencialmente a determinação da concentração do composto individual para reduzir em 50% a quantidade de ligandos radiomarcados da substância P nos seus receptores em tecidos isolados de vaca ou células IM-9, conferindo deste modo valores IC50 característicos para cada composto testado. Mais especifícamente, a inibição da ligação [3H]SP a células IM-9 humanas pelos compostos é determinada em tampão de ensaio (50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 1 mM MnCl2, 0,02% albumina de soro bovino, bacitratcina (40 pg/ml), leupeptina (4 pg/ml), quimostatina (2 pg/ml) e fosforamidon (30 pg/ml)). A reacção é iniciada pela adição de células ao tampão de ensaio contendo 0,56 nM [3H]SP e várias concentrações de compostos (volume total: 0,5 ml) e deixada incubar durante 120 minutos a 4 °C. A incubação é terminada por filtração em filtros GF/B (pré-embebidos em 0,1% polietilenimina durante 2 horas). A ligação não específica é definida como a radioactividade residual na presença de 1 μΜ SP. Os filtros são colocados em tubos e contados usando um contador de cintilação líquida. O efeito adverso na afinidade da ligação ao canal de Ca2+ é determinada pelo estudo da ligação verapamil numa preparação de membrana de coração de ratos. Mais especifícamente, o estudo de ligação verapamil é efectuado como previamente descrito por Reynolds et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 237, 731. Resumidamente, as incubações são iniciadas pela adição de tecido a tubos contendo 0,25 nM [3H]desmetoxiverapamil e várias concentrações de compostos (volume total: lml). A ligação não específica é definida como a ligação do ligando radioactivo remanescente na presença de 3-10 μΜ metoxiverapamil. A actividade dos compostos desta invenção contra distúrbios do SNC é determinada pelo teste de batimento induzido por [Sar9, Met(02)U]subs-tância P em gerbilos. Mais especificamente, os gerbilos são ligeiramente anestesiados com éter e a superfície do crânio é exposta. É administrado [Sar9, Met(02)n]substância P ou veículo (5 μΐ) directamente nos ventrículos laterais através de uma agulha de espessura 3,5 mm abaixo do lambda. Após a injecção, os gerbilos são individualmente colocados em proveta de 2 litros e os batimentos da pata traseira foram monitorizados. Alguns compostos preparados nos Exemplos que se seguem foram testados de acordo com estes métodos de teste. Como resultado, verificou-se que os compostos da presente invenção tem uma boa actividade agonista contra a substância P, particularmente boa contra distúrbios do SNC com menores efeitos secundários.For parenteral administration, solutions of a therapeutic compound of the present invention may be used in sesame or peanut oil or in aqueous propylene glycol. The aqueous solutions should be suitably buffered (preferably pH > 8) if necessary and the liquid diluent isotonic. These aqueous solutions are suitable for intravenous injections. Oily solutions are suitable for intra-articular, intramuscular and subcutaneous injections. The preparation of all such solutions under sterile conditions is readily achieved by standard pharmaceutical techniques well known to those skilled in the art. Additionally, it is also possible to administer the compounds of the present invention topically when treating inflammatory conditions of the skin and such may preferably be effected through creams, jellies, gels, pastes, ointments and the like, according to standard pharmaceutical practice. The activity of the compounds of the present invention as substance P antagonists is determined by their ability to inhibit the binding of substance P to its receptor sites on CHO cells which show the NK1 receptor or IM-9 cells using radioactive ligands. The antagonism of the substance P activity of the compounds described herein is evaluated by conventional assays described by D.G. Payan et al., Reported in The Journal of Immunology, 1984, 133, 3260. This method essentially involves determining the concentration of the individual compound to reduce by 50% the amount of radiolabelled ligands of substance P at its receptors in isolated cow or IM-9 cells, thereby conferring characteristic IC50 values for each compound tested. More specifically, inhibition of [3 H] SP binding to human IM-9 cells by the compounds is determined in assay buffer (50 mM Tris-HCl (pH 7.4), 1 mM MnCl2, 0.02% bovine serum albumin , bacitracin (40 pg / ml), leupeptin (4 pg / ml), chymostatin (2 pg / ml) and phosphoramidon (30 pg / ml)). The reaction is started by adding cells to the assay buffer containing 0.56 nM [3 H] SP and various compound concentrations (total volume: 0.5 ml) and allowed to incubate for 120 minutes at 4øC. The incubation is terminated by filtration on GF / B filters (pre-soaked in 0.1% polyethylenimine for 2 hours). Non-specific binding is defined as residual radioactivity in the presence of 1 μS SP. Filters are placed in tubes and counted using a liquid scintillation counter. The adverse effect on the affinity of Ca 2+ channel binding is determined by the study of verapamil binding in a rat heart membrane preparation. More specifically, the verapamil binding study is performed as previously described by Reynolds et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1986, 237, 731. Briefly, incubations are initiated by the addition of tissue to tubes containing 0.25 nM [3H] desmethoxyverapamil and various concentrations of compounds (total volume: 1 ml). Non-specific binding is defined as the binding of the remaining radioactive ligand in the presence of 3-10 μm methoxyverapamil. The activity of the compounds of this invention against CNS disorders is determined by the Sar9, Met (02) U] substitutence test in gerbils. More specifically, the gerbils are slightly anesthetized with ether and the surface of the skull is exposed. Substance P or vehicle (5 μΐ) is administered directly into the lateral ventricles through a needle of thickness 3.5 mm below the lambda. After injection, the gerbils are individually placed in a 2-liter beaker and the hind paw beats monitored. Some compounds prepared in the Examples that follow were tested according to these test methods. As a result, the compounds of the present invention have been found to have a good agonist activity against substance P, particularly good against CNS disorders with minor side effects.

EXEMPLOS A presente invenção é ilustrada pelos exemplos seguintes. No entanto, deverá ser compreendido que a invenção não está limitada aos detalhes específicos destes exemplos. Os pontos de fusão foram registados com um micro medidor de pontos de fusão Buchi e não estão corrigidos. Os espectros de absorção de infravermelho (IV) forma registados num espectrómetro Shimazu (IR-470). Os espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) 'H e 13C foram registados em CDCI3 num espectrómetro JEOL NMR (JNM-GX270, 270 MHz para *H, 67,5 MHz para 13C); a não ser que de outro modo indicado as posições dos picos são expressas em partes por milhão (ppm) a campo baixo em relação ao tetrametilsilano. As formas dos picos são referidas do seguinte modo: s, singleto; d, dubleto; t, tripleto; m, multipleto; br, largo. -19-EXAMPLES The present invention is illustrated by the following examples. However, it should be understood that the invention is not limited to the specific details of these examples. The melting points were recorded with a Buchi micro melting point meter and are not corrected. Infrared (IR) absorption spectra are recorded on a Shimazu (IR-470) spectrometer. 1 H and 13 C nuclear magnetic resonance (NMR) spectra were recorded on CDCl 3 on a JEOL NMR spectrometer (JNM-GX270, 270 MHz for HH, 67.5 MHz for 13 C); unless otherwise indicated peak positions are expressed in parts per million (ppm) at low field relative to tetramethylsilane. Peak forms are reported as follows: s, singlet; d, doublet; t, triplet; m, multiplet; br, broad. -19-

Exemplo 1Example 1

Preparação de Monobesilato de f2S.3S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1.3.3-tríme-tiloxindol-5-il)meti1amino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 6) (i) 6-Metoxioxindole (Composto 11Preparation of (2S, 3S) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1,3,3-trimetyloxindol-5-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane (Compound 6) (i) 6-Methoxyoxindole (Compound 11

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento de Quallich e Morrissey (Synthesis, 1993, 51). (ri) 6-Metoxi-l,3,3-trimetiloxindole (Composto 2) A uma suspensão gelada em agitação de NaH (60% em óleo, 3,93This compound was prepared according to the procedure of Quallich and Morrissey (Synthesis, 1993, 51). (R) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyloxindole (Compound 2) To a stirred stirred suspension of NaH (60% in oil, 3.93

g, 98,1 mmole; lavada com n-pentano (15,0 ml) três vezes antes de usar) em DMF seco (50,0 ml) foi adicionado composto 1 (4,00 g, 24,5 mmole) em pequenas porções. A esta suspensão cinzenta foi adicionado Mel (6,11 ml, d 2,280, 98,1 mmole) puro gota a gota com arrefecimento com banho de gelo. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Após a mistura ter sido arrefecida com banho de gelo foi adicionada H20 (90,0 ml). A mistura foi extraída com acetato de etilo/tolueno (AcOEt/PhMe) (2:1; 70,0 mlx3). Os extractos de AcOEt/PhMe (2:1) combinados foram lavados com Na2S203 aq. (xl), H20 (xl), e NaCl aq. sat. (xl), secos (MgS04), tratados com carvão activado e concentrados em vácuo para se obter um xarope vermelho (5,18 g). Este foi purificado por cromatografia em sílica gel com pressão média [Merck Kieselgel 60, lOOg; n-hexano-AcOEt (20:1-15:1-10:1)] para se obter o composto 2 (4,74 g, 94,2%) como cristais brancos. H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,09 (d, J = 8,1Hz, 1H); 6,56 (dd, J = 8,1, 2,2Hz, 1H); 6,44 (d, J = 2,2Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 3,19 (s, 3H); 1,34 (s, 6H) ppm. -20-g, 98.1 mmol; washed with n-pentane (15.0 mL) three times before use) in dry DMF (50.0 mL) was added compound 1 (4.00 g, 24.5 mmol) in small portions. To this gray suspension was added pure Mel (6.11 mL, d 2.288, 98.1 mmol) dropwise with ice-bath cooling. The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. After the mixture was cooled with ice-bath, H 2 O (90.0 ml) was added. The mixture was extracted with ethyl acetate / toluene (AcOEt / PhMe) (2: 1: 70.0 mL / 3). The combined AcOEt / PhMe (2: 1) extracts were washed with aq. (x1), H2 0 (x1), and aq. sat. (x1), dried (MgSO4), treated with activated charcoal and concentrated in vacuo to give a red syrup (5.18 g). This was purified by medium pressure silica gel chromatography [Merck Kieselgel 60, 100g; n-hexane-AcOEt (20: 1-15: 1-10: 1)] to provide compound 2 (4.74 g, 94.2%) as white crystals. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.09 (d, J = 8.1 Hz, 1H); 6.56 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H); 6.44 (d, J = 2.2 Hz, 1H); 3.83 (s, 3H); 3.19 (s, 3H); 1.34 (s, 6H) ppm. -20-

(ηϊ) 5-Formil-6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindole (Composto 3) O composto em título foi preparado a partir do composto 2 usando o método descrito por A. Rieche, H. Gross e E. Hõft (Org. Synth. Coll. Vol. V, 49).(Compound 3) The title compound was prepared from compound 2 using the method described by A. Rieche, H. Gross and E. Höft (Org. Synth, Coll Vol. V, 49).

A uma solução gelada em agitação de composto 2 (1,00 g, 4,87To a stirred, ice-cooled solution of compound 2 (1.00 g, 4.87

mmole) em CH2CI2 seco (30,0 ml) foi adicionado T1CI4 (1,60 ml, d 1,730, 14,6 mmole) seguido por éter diclorometil metílico (Cl2CHOMe) (0,66 ml, d 1,271, 7,31 mmole). Após a adição estar completa, a mistura verde escura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. Foi adicionado H20 (60,0 ml) com arrefecimento com banho de gelo e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (20,0 mlx3). A fase CH2C12 e os extractos foram combinados e lavados com NaCl aq. sat. (xl), NaHC03 aq. (xl) e NaCl aq. sat. (MgS04), tratados com carvão activado e concentrados em vácuo para se obter um sólido branco. Este foi recristalizado a partir de i-PrOH/i-Pr20 para se obter o composto 3 (1,07 g, 94,1%).. p.f. 190,8-193,2 °C; IV vmax (nujol) 1718(s), 1709(s) com*'; 'H-RMN (270 MHz) Ô (CDC13) 10,37 (s, 1H); 7,70 (s, 1H); 6,43 (s, 1H), 3,99 (s, 3H); 3,27 (s, 3H); 1,36 (s, 6H) ppm. Anal. % Cale. para C13H15N03: C; 66,94, H; 6,48, N; 6,00.was added TCl 4 (1.60 mL, d 1.730, 14.6 mmol) in dichloromethyl methyl ether (Cl 2 CHOMe) (0.66 mL, d 1.271, 7.31 mmol) in dry CH 2 Cl 2 (30.0 mL) . After the addition was complete, the resulting dark green mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. H 2 O (60.0 mL) was added with ice-bath cooling and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (20.0 ml x 3). The CH2 Cl2 phase and the extracts were combined and washed with aq. sat. (xl), aq. (xl) and aq. sat. (MgSO4), treated with activated charcoal and concentrated in vacuo to give a white solid. This was recrystallized from i-PrOH / i-Pr 2 0 to give compound 3 (1.07 g, 94.1%). M.p. 190.8-193.2 ° C; IR ν max (nujol) 1718 (s), 1709 (s) 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 10.37 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 6.43 (s, 1H), 3.99 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 1.36 (s, 6H) ppm. Anal. % Calc. for C 13 H 15 NO 3: C; 66.94, H; 6.48, N; 6.00.

Experim.: C; 66,84, H; 6,47, N; 6,04. ΠνΊ (2S.3SV3-Amino-2-difenilmetil-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 41Experim .: C; 66.84, H; 6.47, N; 6.04. ΠνΊ (2S, 3S) -3-Amino-2-diphenylmethyl-1-azabicyclo [2.2.2] octane (Compound 41

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (J. Med. Chem., 1975,18, 587). -21 -This compound was prepared according to the procedure (J. Med. Chem., 1975, 18, 587). -21-

(V) (2S.3SV2-Difenilmetil-3-('6-metoxi-1.3.3-trimeiiloxinJul-5-il-)iuetilaiiiiuo-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 5) A alquilação redutiva do composto 4 com o composto 3 foi efectuada de acordo com o procedimento descrito por A.F. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff e K.G. Carson (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595).(V) (2S, 3S) -2-Diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1,3,3-trimyloxymethyl) -1H-1-azabicyclo2.2.2octane (Compound 5) Reductive alkylation of compound 4 with compound 3 was performed according to the procedure described by AF Abdel-Magid, CA Maryanoff and KG Carson (Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595).

A uma solução em agitação de composto 4 (1,28 g, 4,36 mmole), composto 3 (1,07 g, 4,58 mmole) e AcOH (0,50 ml, d 1,049, 8,72 mmole) em CH2CI2 seco, foi adicionado triacetoxiboro-hidreto de sódio (NaB(OAc)3H) (1,39 g, 6,54 mmole) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3,5 horas. A mistura foi alcalinizada com NaOH 10% aq. (ca. 10,0 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (8,0 mlx3). A fase de CH2CI2 e os extractos foram combinados e lavados com NaCl aq. sat. (xl), secos (K2C03) e concentrados em vácuo para se obter um vidro incolor. Este foi recristalizado a partir de i-PrOH/i-Pr20 para se obter 0 composto 5 (1,89 g, 85,0%) como um pó branco.To a stirring solution of compound 4 (1.28 g, 4.36 mmol), compound 3 (1.07 g, 4.58 mmol) and AcOH (0.50 mL, d 1.049, 8.72 mmol) in CH 2 Cl 2, sodium triacetoxyborohydride (NaB (OAc) 3 H) (1.39 g, 6.54 mmol) was added at ambient temperature. The mixture was stirred at room temperature for 3.5 hours. The mixture was basified with 10% aq. NaOH. (ca. 10.0 ml) and the phases were separated. The aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (8.0 mL x 3). The CH2 Cl2 phase and the extracts were combined and washed with aq. sat. (x1), dried (K2 CO3) and concentrated in vacuo to give a colorless glass. This was recrystallized from i-PrOH / i-Pr 2 0 to give compound 5 (1.89 g, 85.0%) as a white powder.

p.f. 184,7-189,1 °C; IV v^ (nujol) 1710(s); 1620(m); 1600(w); 1497(m); 1125(m); 1062(m); 830(w); 800(w); 756(w); 744(w); 706(w); 693(m) cm’1; ’Η- RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,41-7,30 (m; 2H); 7,32-7,21 (m; 2H); 7,24-7,12 (m; 5H); 6,54 (s; 1H); 6,28 (s; 1H); 4,49 (d; J = 12,1 Hz; 1H); 3,70 (dd; J = 12,1; 8,1 Hz; 1H); 3,61 (s; 3H); 3,61 (d; J = 12,6Hz); 3,27-3,06 (m; 1H); 3,19 (s; 3H); 3,14 (d; J = 12,6Hz; 1H); 2,94 (ddd; J = 3,9; 3,9; 3,9Hz; 1H); 2,77 (br,dd; J = 7,5; 7,5Hz; 2H); 2,60 (br,dd; J = 11,5; 115 Hz); 2,13-2,03 (m; 1H); 2,02-1,86 (m; 1H); 1,75-1,40 (m; 3H); 1,40-1,16 (m;lH); 1,32 (s; 3H); 1,31 (s; 3H) ppm. Anal.% Cale. para C33H39N302: C; 77,77, H; 7,71, N; 8,24. Experim.: C; 77,62, H; 7,81, N; 8,15. (vi) Moaobesilato de (2S.3S)-2-difeiii1metil-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxemdol-5-il')metilamemol-azabiciclor2.2.21octano (Composto 6)mp 184.7-189.1 ° C; IR (nujol) 1710 (s); 1620 (m); 1600 (w); 1497 (m); 1125 (m); 1062 (m); 830 (w); 800 (w); 756 (w); 744 (w); 706 (w); 693 (m) cm-1; 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.41-7.30 (m, 2H); 7.32-7.21 (m, 2H); 7.24-7.12 (m, 5H); 6.54 (s, 1H); 6.28 (s, 1H); 4.49 (d; J = 12.1 Hz, 1H); 3.70 (dd, J = 12.1, 8.1 Hz, 1H); 3.61 (s, 3H); 3.61 (d; J = 12.6 Hz); 3.27-3.06 (m, 1H); 3.19 (s, 3H); 3.14 (d; J = 12.6 Hz, 1H); 2.94 (ddd, J = 3.9, 3.9, 3.9 Hz, 1H); 2.77 (br, dd, J = 7.5, 7.5 Hz, 2H); 2.60 (br, dd, J = 11.5, 115 Hz); 2.13-2.03 (m, 1H); 2.02-1.86 (m, 1H); 1.75-1.40 (m, 3H); 1.40-1.16 (m, 1H); 1.32 (s, 3H); 1.31 (s, 3H) ppm. Anal. for C33 H39 N3 O2: C; 77.77, H; 7.71, N; 8.24. Experim .: C; 77.62, H; 7.81, N; 8.15. (2S, 3S) -2-Diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxemdol-5-yl) methylamemol azabicyclo [2.2.2] octane (Compound 6)

Após dissolver o composto 5 (0.200g, 0.392rmnol) em acetona com aquecimento, a esta solução foi adicionada uma solução de PI1SO3H.H20 (69,1 mg, 0,392 mmole) em acetona. Quando esta mistura é deixada arrefecer à temperatura ambiente ocorre a precipitação de um sólido branco. Após a mistura ser deixada num frigorífico a 4 °C durante a noite, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com acetona gelada (x2) e secos em vácuo à temperatura ambiente para se obter o composto 6 (0,198g, 75,7%) como um pó branco. p.f. 242,7-247,7 °C (decomp,); IV vmax (nujol) 1713(s); 1699(s); 1620(s); 1600(m); 1500(s); 1220(s); 1175(s); 1124(s); 853(m); 820(m); 755(s); 725(s); 725(s); 707(s); 698(s) cm1; 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,76-7,63 (m; 2H); 7,43-7,20 (m; 9H); 7,27-7,12 (m; 3H); 7,13-7,01 (m; 1H); 6,52 (s; 1H); 6,30 (s; 1H); 4,54 (d; J = 12,1Hz; 1H); 4,60-4,45 (m; 1H); 3,70-3,40 (m; 4H); 3,60 (s; 3H); 3,53 (d; J - 12,3Hz; 1H); 3,32-3,20 (m; 1H); 3,20 (s; 3H); 3,16 (d; J = 12,3Hz; 1H); 2,46-2,35 (m; 1H); 2,35-2,18 (m; 1H); 2,13-1,95 (m; 2H); 2,05-1,65 (m; 2H); 1,65-1,45 (m; 1H); 1,31 (s; 6H) ppm. Anal. % Cale. para C39H15N30S: C; 70,14, H; 6,79, N; 6,29. Experim.: C; 70,09, H; 6,88, N; 6,21.After dissolving compound 5 (0.200 g, 0.392 mmol) in acetone with heating, to this solution was added a solution of PIâ,,SOâ, "Hâ,,OH (69.1 mg, 0.392 mmol) in acetone. When this mixture is allowed to cool to room temperature the precipitation of a white solid occurs. After the mixture was left in a refrigerator at 4 ° C overnight, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ice-cold acetone (x2) and dried under vacuum at room temperature to give compound 6 (0.198g, 75.7% %) as a white powder. mp 242.7-247.7 ° C (decomp.); IR ν max (nujol) 1713 (s); 1699 (s); 1620 (s); 1600 (m); 1500 (s); 1220 (s); 1175 (s); 1124 (s); 853 (m); 820 (m); 755 (s); 725 (s); 725 (s); 707 (s); 698 (s) cm -1; 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.76-7.63 (m, 2H); 7.43-7.20 (m, 9H); 7.27-7.12 (m, 3H); 7.13 - 7.01 (m, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.30 (s, 1H); 4.54 (d; J = 12.1 Hz, 1H); 4.60-4.45 (m, 1H); 3.70-3.40 (m, 4H); 3.60 (s, 3H); 3.53 (d; J = 12.3 Hz, 1H); 3.32-3.20 (m, 1H); 3.20 (s, 3H); 3.16 (d; J = 12.3 Hz, 1H); 2.46-2.35 (m, 1H); 2.35-2.18 (m, 1H); 2.13-1.95 (m, 2H); 2.05-1.65 (m, 2H); 1.65-1.45 (m, 1H); 1.31 (s, 6H) ppm. Anal. % Calc. for C39 H15 N5 S: C; 70.14, H; 6.79, N; 6.29. Experim .: C; 70.09, H; 6.88, N; 6.21.

Exemplo 2Example 2

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 13) (i) (2S.3S)-3-(2-Metoxibenzil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 7)Preparation of (2S, 3S) -3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 13) (i) (2S, 3S) -3- (2- Methoxybenzyl) amino-2-phenylpiperidine (Compound 7)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos divulgados em WO-93-01170. (ii) ('2S.3SVl-terc-Butoxicarbonil1-3-(,2-metoxibenzi1>>amino-2-fenilpiperídina (Composto 8) A uma solução gelada em agitação do composto 7 (10,0 g, 27,1 mmole), NaOH 3,0M aq. (36,1 ml, 108,4 mmole) e fórc-BuOH ((815,0 ml) foi adicionado (terc-BuOCO)2o (Boc2o, 7,39 g, 33,8 mmole) de uma só vez. Após agitar à temperatura ambiente durante a noite, a mistura foi extraída com AcOEt (50 ml, x3). Os extractos de AcOEt combinados foram lavados com H2o (x3) e NaCl sat. (xl), secos (Na2S04) e concentrados para se obter o composto 8 (11,27 g, quant.) como um xarope amarelo claro. IV VnKlx (filme) 3350(w); 1693(s); 1605(s); 1590(m); 1492(s); 755(m) cm·1; lU-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,58 (br,d; J = 7,3Hz; 2H); 7,36-7,16 (m; 5H); 6,89 (ddd; J = 7,59 7,5; l;lHz; 1H); 6,81 (dd; J = 8,4; 0,8Hz; 1H); 5,47 (br,s; 1H); 3,96 (dm; J = 13,4Hz; 1H); 3,87 (d; J = 13,6Hz; 1H); 3,79 (d; J = 13,6Hz; 1H); 3,70 (s; 3H); 3,10-2,99 (m; 1H); 2,94 (dd; J = 12,5; 3,4Hz; 1H); 1,87-1,74 (m; 2H); 1,74-1,40 (m; 3H); 1,41 (s; 9H) ppm.This compound was prepared according to the procedures disclosed in WO-93-01170. To a stirred, ice-cooled solution of Compound 7 (10.0 g, 27.1 mmol) in dichloromethane (2 g) (36.1 ml, 108.4 mmol) and for-BuOH ((815.0 ml) was added (tert-BuOOC) 2 (Boc2 O, 7.39 g, 33.8 After stirring at room temperature overnight, the mixture was extracted with AcOEt (50 mL, x3) .The combined EtOAc extracts were washed with H2 O (x3) and sat. NaCl (x1), dried (Na 2 SO 4) and concentrated to provide compound 8 (11.27 g, quant.) As a light yellow syrup. IR VnKlx (film) 3350 (w), 1693 (s), 1605 (s), 1590 (m) 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.58 (br, d, J = 7.3Hz, 2H), 7.36-7.16 (m, 1H), 6.81 (dd, J = 8.4, 0.8Hz, 1H), 5.47 (br s, 1H), 6.89 (dd, J = 7.59, , 3.96 (dm, J = 13.4Hz, 1H), 3.87 (d, J = 13.6Hz, 1H), 3.79 (d, J = 13.6Hz, 1H) , 3.70 (s, 3H), 3.10-2.99 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 12.5, 3.4 Hz, 1H), 1.87-1.74 m, 2H), 1.74-1.40 (m, 3H), 1.41 (s; 9H) ppm.

Este composto foi utilizado sem purificação adicional. (iii) (2S.3SV3-Amino-l-terc-butoxicarbonil-2-fenilpiperidina (Composto 91This compound was used without further purification. (iii) (2S, 3S) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonyl-2-phenylpiperidine (Compound 91

Uma mistura de composto 8 (11,27 g), 20% Pd(OH)2/C (catalizador de Pearlman, 3,10g) e MeOH (90 ml) foi agitada numa atmosfera de H2 (balão) à temperatura ambiente durante a noite. Após uma quantidade adicional de 30% Pd(OH)2/C (0,55g) ter sido adicionada, a agitação foi mantida sob atmosfera de H2 (balão) à temperatura ambiente durante três dias. O catalizador foi filtrado com ajuda de celite e lavado com MeOH profundamente. O filtrado e lavagens MeOH foram concentrados em vácuo para se obter o composto 9 (8,59 g, quant.). -24-A mixture of compound 8 (11.27 g), 20% Pd (OH) 2 C (Pearlman's catalyst, 3.10 g) and MeOH (90 ml) was stirred under H 2 atmosphere at room temperature during night. After an additional 30% Pd (OH) 2 / C (0.55 g) was added, stirring was maintained under H2 atmosphere (balloon) at room temperature for three days. The catalyst was filtered with the help of celite and washed thoroughly with MeOH. The MeOH filtrate and washings were concentrated in vacuo to give compound 9 (8.59 g, quant.). -24-

Este foi dissolvido em EtOH (20,0 ml) e de seguida foi adicionadaThis was dissolved in EtOH (20.0 mL) and then added

de uma só vez uma solução aquecida de ácido fumárico (1,57 g, 13,5 mmole) em EtOH (20,0 ml) a esta solução à temperatura ambiente. Quando a mistura foi raspada com uma espátula ocorreu uma precipitação de um sólido branco com facilidade. Após a mistura ter sido deixada a 4 °C num frigorífico durante a noite, os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com EtOH gelado (xl) e secos em vácuo a 50 °C para se obter a primeira ffacção de semifumarato de (2S,3S)-3-amino-l-(terc-butoxicarbonil)-2-fenilpiperidina (Composto 10) (6,14 g, 67,8%) como pequenas agulhas brancas. O filtrado e lavagens combinados foram concentrados em vácuo para se obter um sólido residual (4,56g), o qual foi recristalizado a partir de EtOH e i-Pr20 para se obter uma segunda fracção de composto 10 (1,25 g, 13,7%). p.f. 165,7-168,8 °C; Anal. % Cale. para C18H26N204, 0,4H2O: C; 63,29, H; 7,91, N; 8,20. Experim.: C; 63,64, H; 8,22, N; 7,79.in one portion a heated solution of fumaric acid (1.57 g, 13.5 mmol) in EtOH (20.0 mL) was added to this solution at room temperature. When the blend was scraped with a spatula a precipitation of a white solid occurred with ease. After the mixture was allowed to stand at 4 ° C in a refrigerator overnight, the precipitated crystals were collected by filtration, washed with ice-cold EtOH (x1) and dried in vacuo at 50 ° C to give the first fraction of (2S , 3S) -3-amino-1- (tert-butoxycarbonyl) -2-phenylpiperidine (Compound 10) (6.14 g, 67.8%) as small white needles. The combined filtrate and washings were concentrated in vacuo to give a residual solid (4.56 g), which was recrystallized from EtOH and i-Pr 20 to give a second fraction of compound 10 (1.25 g, 7%). mp: 165.7-168.8 ° C; Anal. % Calc. for C 18 H 26 N 2 O 4, 0.4H 2 O: C; 63.29, H; 7.91, N; 8.20. Experim .: C; 63.64, H; 8.22, N; 7.79.

De seguida, uma suspensão do composto 10 (1,24 g, 3,71 mmole)Then, a suspension of compound 10 (1.24 g, 3.71 mmol)

em H20 foi arrefecida com banho de gelo e foi adicionado NaOH 20% aq. até a mistura se tomar básica. A mistura foi então extraída com AcOEt (x3). Os extractos de AcOEt combinados foram lavados com NaCl aq. sat. (xl), secos (Na2S04) e concentrados em vácuo para se obter o composto 9 puro (0,95 g, 93,1%). IV (filme) 3370(w); 3310(w); 1695(s); 1682(s); 1807(m); 1590(w; ombro); 1494(s); 1250(s); 1180(s); 1150(s); 756(m); 703(s) cm'1; Ή-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,47-7,39 (m; 2H); 7,37-7,23 (m; 5H); 5,19 (br,d; J = 6,2Hz; 1H); 4,00 (dm; J = 13,OHz; 1H); 3,25-3,05 (m; 2H); 1,94-1,83 (m; 1H); 1,83-1,56 (m; 4H); 1,36 (s; 9H); 1,32 (br,s; 2H) ppm. (iv) (2S.3 St-1 -ferc-Butoxicarbonil-3-(6-metoxÍ-1.3.3-trimcti1oxindol-5-ilV metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 11) A alquilação redutiva do composto 9 com composto 3 foi efectuada de acordo com os procedimentos reportados por A.E. Abdel-Magid, C.A. Maryanoff e K.G. Carson, Tetrahedron Lett., 1990,31, 5595. A uma solução gelada em agitação de composto 9 (0,504 g, 1,82 mmole) e composto 3 (0,468 g, 2,01 mmole) em CH2C12 seco (17,0 ml) foi adicionado NaB(OAc)3H (0,579 g, 2,73 mmole) de uma só vez. Após a mistura ser agitada à temperatura ambiente durante oito horas, foram adicionados NaB(OAc)3H (0,30 g, 1,42 mmole) e AcOH (0,104 ml, í/1,049, 1,82 mmole) e manteve-se a agitação à temperatura ambiente por mais três noites. A mistura foi basifícada ph 9-10 com NaOH 10% aq. (9,0 ml) e as fases foram separadas. A fase aquosa foi extraída com CH2C12 (x3). A fase de CH2C12 combinada foi lavada com NaCl aq. (lx), seca (K2C03) e concentrada em vácuo para se obter um xarope incolor (1,06 g). Este xarope foi purificado por cromatografia flash em sílica gel (Merck Kieselgel 60, 30 g). Eluição com CH2Cl2-MeOH (200:1-150:1-100:1) originou o composto 11 (0,644 g, 71,9%) como um xarope incolor. IV (filme) 3345(w); 1715(s); 1695(s); 1681(s); 1625(s); 1604(s); 1508(s); 886(m); 820(m); 732(s); 703(s) cm’1; 'H-RMN (270MHz) Ô (CDC13) 7,60 (br,d; J = 7,0Hz; 2H); 7,38-7,23 (m; 3H); 7,00 (s; 1H); 6,36 (s; 1H); 5,57-5,45 (m; 1H); 4,03-3,89 (m; 1H); 3,84 (d; J = 12,8Hz; 1H); 3,78 (d; J = 12,8Hz; 1H); 3,74 (s;3H); 3,20 (s; 3H); 3,11-2,90 (m; 2H); 1,90-1,74 (m;2H); 1,74-1,45 (m; 3H); 1,41 (s; 9H); 1,32 (s; 3H); 1,31 (s; 3H)ppm. (v) (2S.3S)-3-(6-Metoxi-1.3.3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 12) A uma solução gelada em agitação de composto 11 (0,64 g, 1,31 -26- ,·<!,< ^ί'Γ' .ο t mmole) em AcOEt (5,0 ml) foi adicionado HC1 conc. (2,0 ml) gula a gula. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 45 minutos. A mistura foi gelada e de seguida alcalinizada com NaOH 20% aq. (ca. 8,0 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com AcOEt (x3). A fase AcOEt combinada e os extractos foram lavados com NaCl aq. sat. (xl), secos (K2CO3) e concentrados em vácuo para se obter 0 composto 12 (0,48 g, 93,6%) como um xarope incolor. IV vmax (filme) 3330(m); 1710(s); 1620(s); 1600(s); 1500(s); 1250(s); 1125(s); 1060(m) cm1; 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,38-7,17 (m; 5H); 6,79 (s; 1H); 6,24 (s; 1H); 3,90 (d; J = 2,4Hz; 1H); 3,63 (d; J = 13,7Hz; 1H); 3,54 (s; 3H); 3,40 (d; J = 13,7Hz; 1H); 3,31-3,21 (m; 1H); 3,17 (s; 3H); 2,85 (ddd; J = 2,4; 2,4; 2,4Hz; 1H); 2,80 (dddl J = 12,6; 12,6; 3,1Hz; 1H); 2,14 (dm; J = 12,6Hz; 1H); 1,93 (ddddd; J = 12,69; 12,6; 12,6; 4,0; 4,0Hz; 1H); 1,69 (br,s; 2H); 1,61 (dddd; J = 12,6; 12,6; 3,7; 3,7Hz; 1H); 1,42 (dm; J = 12,6Hz; 1H); 1,29 (s; 3H); 1,28 (s; 3H).in H2 O was cooled with ice bath and 20% aq. NaOH was added. until the mixture becomes basic. The mixture was then extracted with EtOAc (x 3). The combined EtOAc extracts were washed with aq. sat. (x1), dried (Na2 SO4) and concentrated in vacuo to give pure compound 9 (0.95 g, 93.1%). IR (film) 3370 (w); 3310 (w); 1695 (s); 1682 (s); 1807 (m); 1590 (w; shoulder); 1494 (s); 1250 (s); 1180 (s); 1150 (s); 756 (m); 703 (s) cm-1; ¹-NMR (270MHz) δ (CDCl 3) 7.47-7.39 (m, 2H); 7.37-7.23 (m, 5H); 5.19 (br, d; J = 6.2 Hz, 1H); 4.00 (dm; J = 13.0Hz, 1H); 3.25-3.05 (m, 2H); 1.94-1.83 (m, 1H); 1.83-1.56 (m, 4H); 1.36 (s, 9H); 1.32 (brs, 2H) ppm. (Compound 11) Reductive alkylation of compound 9 with compound 3 was obtained as a white solid (0.25 g) as a white solid. performed according to the procedures reported by AE Abdel-Magid, CA Maryanoff and KG Carson, Tetrahedron Lett., 1990, 31, 5595. To a stirred, ice-cooled solution of compound 9 (0.504 g, 1.82 mmol) and compound 3 (0.468 g, 2.01 mmol) in dry CH2 Cl2 (17.0 mL) was added NaB (OAc) 3H (0.579 g, 2.73 mmol) in one portion After the mixture was stirred at room temperature for eight hours , NaB (OAc) 3 H (0.30 g, 1.42 mmol) and AcOH (0.104 mL, 1,0 1.049, 1.82 mmol) were added and the stirring was continued at room temperature for a further three nights. was basified with pH 9-10 with 10% aq. NaOH (9.0 mL) and the phases were separated, and the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (x 3) The combined CH 2 Cl 2 phase was washed with aq. dried (K2 CO3) and concentrated in vacuo to give a syrup i (1.06 g) This syrup was purified by flash chromatography on silica gel (Merck Kieselgel 60, 30 g). Elution with CH 2 Cl 2 -MeOH (200: 1-150: 1-100: 1) provided compound 11 (0.644 g, 71.9%) as a colorless syrup. IR (film) 3345 (w); 1715 (s); 1695 (s); 1681 (s); 1625 (s); 1604 (s); 1508 (s); 886 (m); 820 (m); 732 (s); 703 (s) cm-1; 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.60 (br, d, J = 7.0Hz, 2H); 7.38-7.23 (m, 3H); 7.00 (s, 1H); 6.36 (s, 1H); 5.57-5.45 (m, 1H); 4.03-3.89 (m, 1H); 3.84 (d, J = 12.8Hz, 1H); 3.78 (d; J = 12.8 Hz, 1H); 3.74 (s, 3H); 3.20 (s, 3H); 3.11-2.90 (m, 2H); 1.90-1.74 (m, 2H); 1.74-1.45 (m, 3H); 1.41 (s, 9H); 1.32 (s, 3H); 1.31 (s, 3H) ppm. To a stirred, ice-cooled solution of Compound 11 (0.64 g, 0.6 mmol) in dichloromethane (2 g, 1,31 -26-, < RTI >) in AcOEt (5.0 mL) was added conc. (2.0 ml) was added. The mixture was stirred at room temperature for 45 minutes. The mixture was chilled and then basified with 20% aq. NaOH. (ca. 8.0 ml). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with AcOEt (x3). The combined AcOEt phase and the extracts were washed with aq. sat. (x1), dried (K2 CO3) and concentrated in vacuo to provide compound 12 (0.48 g, 93.6%) as a colorless syrup. IR ν max (film) 3330 (m); 1710 (s); 1620 (s); 1600 (s); 1500 (s); 1250 (s); 1125 (s); 1060 (m) cm -1; 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.38-7.17 (m, 5H); 6.79 (s, 1H); 6.24 (s, 1H); 3.90 (d; J = 2.4 Hz, 1H); 3.63 (d; J = 13.7Hz, 1H); 3.54 (s, 3H); 3.40 (d; J = 13.7Hz, 1H); 3.31 - 3.21 (m, 1H); 3.17 (s, 3H); 2.85 (ddd, J = 2.4, 2.4, 2.4 Hz, 1H); 2.80 (ddd, J = 12.6, 12.6, 3.1 Hz, 1H); 2.14 (dm; J = 12.6 Hz, 1H); 1.93 (ddddd, J = 12.69, 12.6, 12.6, 4.0, 4.0 Hz, 1H); 1.69 (brs, 2H); 1.61 (dddd, J = 12.6, 12.6, 3.7, 3.7 Hz, 1H); 1.42 (dm, J = 12.6 Hz, 1H); 1.29 (s, 3H); 1.28 (s, 3H).

Este xarope foi utilizado no passo seguinte de formação do sal sem purificação adicional. (vi) Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-1.3.3-trimetiloxindoI-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 13) A uma solução de composto 12 (0,48 g, 1,22 mmole) em MeOH (0,5 ml) foi adicionado um excesso molar de cloreto de hidrogénio, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 6,0 ml). Após o solvente MeOH ser evaporado em vácuo, o sóliod residual foi recristalizado a partir de MeOH-Et20. A mistura de recristalização foi deixada em repouso a 4 °C num frigorífico durante 3 noites. Os cristais precipitados foram recolhidos por filtração, lavados com Et20 (x2) e secos em vácuo a 50 °C para se obter o composto 13 (0,401 g, 70,4%) como um pó branco. -27- -27-This syrup was used in the next step of salt formation without further purification. (2S, 3S) -3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 13) To a solution of compound 12 (0.48 g, , 22 mmol) in MeOH (0.5 mL) was added a molar excess of hydrogen chloride, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 6.0 mL). After the MeOH solvent was evaporated in vacuo, the residual solid was recrystallized from MeOH-Et2O. The recrystallization mixture was allowed to stand at 4øC in a refrigerator for 3 nights. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with Et 2 O (x 2) and dried in vacuo at 50øC to provide compound 13 (0.401 g, 70.4%) as a white powder. -27-

Γ max p.f. 223,7-239,7 °C; IV vmax (nujol) 2900-2200(br,s); 1718(s); 1710(s); 1630(s), 1605(m); 1565(s); 1505(s); 1250(s); 1180(s); 1129(s); 1060(m); 900(m); 850(m); 824(m); 765(m); 750(s); 692(s) cm1. Anal. %Calc. para C24H33N302Cl2: C; 61,80, H; 7,13, N; 9,01. Experim.: C; 61,67, H; 7,13, N; 9,00.Γ max m.p. 223.7-239.7 ° C; IR ν max (nujol) 2900-2200 (br, s); 1718 (s); 1710 (s); 1630 (s), 1605 (m); 1565 (s); 1505 (s); 1250 (s); 1180 (s); 1129 (s); 1060 (m); 900 (m); 850 (m); 824 (m); 765 (m); 750 (s); 692 (s) cm -1. Anal. % Calc. Calc'd for C 24 H 33 N 3 O 2 Cl 2: C; 61.80, H; 7.13, N; 9.01. Experim .: C; 61.67, H; 7.13, N; 9.00.

Exemplo 3Example 3

Preparação de (2S.3Sl-2-Difenilmetil-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-1 -azabiciclor2.2.21octano (Composto 1 T\ (í) 6-Metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2-dihidroQuinolina f Composto 14) A preparação do composto 14 a partir de 6-metoxiquinolina foi efectuada de acordo com os procedimentos divulgados em EP 385662.Preparation of (2S, 3S) -2-Diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane The preparation of compound 14 from 6-methoxyquinoline was carried out according to the procedures disclosed in EP 385662.

Uma mistura de 6-metoxiquinolina (16 g, 100 mmole) e sulfato dimetílico (13 g, 100 mmole) em benzeno (50 ml) foi refluxada durante 1 hora. De seguida, a mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e a solução laranja foi decantada. O sal resultante foi lavado com benzeno (30 mlx3).A mixture of 6-methoxyquinoline (16 g, 100 mmol) and dimethyl sulfate (13 g, 100 mmol) in benzene (50 ml) was refluxed for 1 hour. Then, the reaction mixture was cooled to room temperature and the orange solution was decanted. The resulting salt was washed with benzene (30 mL x 3).

Este sal foi dissolvido em H20 (50 ml) e a solução foi lavada com benzeno (30This salt was dissolved in H 2 O (50 mL) and the solution was washed with benzene (30 mL).

ml). Esta solução e uma solução de NaOH (12 g, 300 mmole) em H20 (50 ml) foram adicionadas a uma mistura de ferricianeto de potássio (66 g, 200 mmole) em H20 e CH2C12 à temperatura ambiente ao longo de 15 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída com CH2CI2 (150 ml) três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto em bruto foi purificado por recristalização a partir de AcOEt-hexano para se obter o composto 14 (12 g, 63 mmole, 63%) como um sólido cristalino amarelo pálido. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,70-6,70 (m; 5H); 3,88 (s; 3H); 3,72 (s; 3H) ppm. fiO 6-Metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetrahidroquinolina (Compus lo 15")ml). This solution and a solution of NaOH (12 g, 300 mmol) in H2 O (50 mL) were added to a mixture of potassium ferricyanide (66 g, 200 mmol) in H2 O and CH2 Cl2 at room temperature over 15 minutes. The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The organic phase was separated and the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (150 mL) three times. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified by recrystallization from EtOAc-hexane to give compound 14 (12 g, 63 mmol, 63%) as a pale yellow crystalline solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.70-6.70 (m, 5H); 3.88 (s, 3H); 3.72 (s; 3H) ppm. 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 15 ")

Uma mistura de composto 14 (3,0 g, 16 mmole), 10% Pd-C (0,7 g) e EtOH (20 ml) foi aquecido num autoclave a 100 °C sob 50 atm de H2 durante 15 horas. O catalizador foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado em vácuo para se obter o sólido em bruto. Este foi purificado por recristalização a partir de MeOH para se obter o composto 15 (1,8 g, 9,4 mmole, 53%) como um sólido cristalino laranja. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 6,96-6,68 (m; 3H); 3,79 (s; 3H); 3,33 (s; 3H); 2,95-2,56 (m; 4H) ppm. (iiil 6-Metoxi-l-metil-2-oxo-l,2,3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxaldeído (Composto 16)A mixture of compound 14 (3.0 g, 16 mmol), 10% Pd-C (0.7 g) and EtOH (20 mL) was heated in an autoclave at 100 ° C under 50 atm H2 for 15 hours. The catalyst was removed by filtration and the filtrate was concentrated in vacuo to give the crude solid. This was purified by recrystallization from MeOH to give compound 15 (1.8 g, 9.4 mmol, 53%) as an orange crystalline solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.96-6.68 (m, 3H); 3.79 (s, 3H); 3.33 (s, 3H); 2.95-2.56 (m, 4H) ppm. (6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 16)

Este composto foi preparado a partir do composto 15 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,44 (s; 1H); 7,42 (s; 1H); 6,84 (s; 1H); 3,94 (s; 3H); 3,37 (s; 3H); 2,97 (t; 2H; J = 7Hz); 2,66 (t; 2H; J = 7Hz). (iv) (2S.3S)-2-Difenilmetil--3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidro-quino-lin-7-il)metilamino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 17)This compound was prepared from compound 15 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 10.44 (s, 1H); 7.42 (s, 1H); 6.84 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.37 (s, 3H); 2.97 (t; 2H, J = 7 Hz); 2.66 (t, 2H, J = 7 Hz). (2S, 3S) -2-Diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [ (Compound 17)

Este composto foi preparado a partir do composto 16 e do composto 4 do mesmo modo que o composto 5. p.f. 136-139 °C. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,38-6,43 (m; 12H); 4,47 (d; J = 12 Hz; 1H); 3,75-2,55 (m; 13H); 3,54 (s; 3H); 3,27 (s; 3H); 2,16-1,20 (m; 4H) ppm. Anal. Cale. para C32H3N3O2.0,25H2O: C; 76,84 %, H; 7,56 %, N; 8,40 %. Experim.: C; 76,81 %, H; 7,45 %, N, 8,41 %.This compound was prepared from compound 16 and compound 4 in the same manner as compound 5. m.p. 136-139 ° C. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.38-6.43 (m, 12H); 4.47 (d; J = 12 Hz, 1H); 3.75-2.55 (m, 13H); 3.54 (s, 3H); 3.27 (s, 3H); 2.16-1.20 (m, 4H) ppm. Anal. Calc. for C 32 H 3 N 3 O 2 .0.25H 2 O: C; 76.84%, H; 7.56%, N; 8.40%. Experim .: C; 76.81%, H; 7.45%, N, 8.41%.

Exemplo 4Example 4

Preparação de (2S.3S)-2-Difenilmetil-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-l,2-di-hidro-quinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 19) (0 6-Metoxi-l-metil-2-oxo-1.2-di-hidroquinolin-7-carboxaldeído (Composto 18)Preparation of (2S, 3S) -2-Diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane Compound 19) (6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-carboxaldehyde (Compound 18)

Uma mistura de composto 16 (2,0 g, 9,0 mmole), DDQ (9,0 g, 40 mmole) e dioxano (100 ml) foi agitada e aquecida a 140 °C durante 2 dias. Após a mistura reaccional ter sido arrefecida à temperatura ambiente, a mistura foi filtrada e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter um sólido amarelo pálido, o qual foi recristalizado para se obter o composto 18 (0,7 g, 31 mmole, 35%) como um sólido cristalino amarelo pálido. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,57 (s; 1H); 7,84 (s; 1H); 7,64 (d; J = 10 Hz; 1H); 7,10 (s; 1H); 6,84 (d; J = 10 Hz; 1H); 4,00 (s; 3H); 3,75 (s; 3H) ppm. (ii) (2S.3SV2-Difenilmetil-3-('6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2-di-hidroquinolin-7-ilV metilamino-l-azabiciclor2.2.21octano (Composto 19)A mixture of compound 16 (2.0 g, 9.0 mmol), DDQ (9.0 g, 40 mmol) and dioxane (100 mL) was stirred and heated at 140 ° C for 2 days. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the mixture was filtered and the filtrate concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography to give a pale yellow solid, which was recrystallized to give compound 18 (0.7 g, 31 mmol, 35%) as a pale yellow crystalline solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.57 (s; 1H); 7.84 (s, 1H); 7.64 (d; J = 10 Hz, 1H); 7.10 (s, 1H); 6.84 (d; J = 10 Hz, 1H); 4.00 (s; 3H); 3.75 (s, 3H) ppm. (Compound 19) (ii) (2S, 3S) -2-Diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-ylmethylamino-1-azabicyclo [

Este composto foi preparado a partir do composto 18 e do composto 4 do mesmo modo que o composto 5. p.f. 125-128 °C. 'II-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,61-6,63 (m; 14H); 4,47 (d; J -12 Hz; 1H); 3,72-2,55 (m; 9H); 3,66 (s; 3H); 3,62 (s; 3H); 2,14-1,20 (m; 4H) ppm. Anal. Cale. para C32H35N302.0,5H20.0,4(2-propanol): C; 75,71 %, H; 7,50 %, N; 7,98 %. Experim.: C; 75,41 %, H; 7,50 %, N; 7,91.This compound was prepared from compound 18 and compound 4 in the same manner as compound 5. m.p. 125-128 ° C. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.61-6.63 (m, 14H); 4.47 (d; J = 12 Hz, 1H); 3.72-2.55 (m, 9H); 3.66 (s, 3H); 3.62 (s, 3H); 2.14-1.20 (m, 4H) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 32 H 35 N 3 O 2 .0.5H 2 O 4 (2-propanol): C; 75.71%, H; 7.50%, N; 7.98%. Experim .: C; 75.41%, H; 7.50%, N; 7.91.

Exemplo 5Example 5

Preparação de Dicloridrato de (2S.3 5)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 211 (0 Dicloridrato de ('2S.3S')-2-fenilpiperidin-3-amina (Composto 20)Preparation of (2S, 3S) -3- (6-methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 211 ('2S.3S') -2-Phenylpiperidin-3-amine dihydrochloride (Compound 20)

Este composto foi preparado de acordo com os procedimentos divulgados em EP-558156. íii) Dicloridrato de (2S.3 SV3-(6-Metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4-tetra-hidro-quinolin-7-iQ-metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 21)This compound was prepared according to the procedures disclosed in EP-558156. (6-Methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl) -methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 21)

Uma mistura de composto 20 (250 mg, 1 mmole), composto 16 (220 mg, 1 mmole) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (400 mg, 1,9 mmole) em CH2C12 (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, e a reacção terminada com a adição de NaHC03 aq. e então extraída com CH2C12 três vezes. Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrados. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter a base livre do composto 21. Este foi transformado no sal dicloridrato com HC1-MeOH, o qual foi lavado com IP A para se obter o composto 21 (100 mg, 0,22 mmole, 22%) como um sólido cristalino incolor. p.f. 265-268 °C. IV vmax (KBr) 3415; 2935; 1673; 1647; 1556; 1513; 1469; 1452; 1430; 1366; 1249; 1185; 1163; 1065; 1027 cm1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,43-6,52 (m; 7H); 4,00-3,28 (m; 4H); 3,51 (s; 3H); 3,22 (s; 3H); 2,96-1,45 (m ; 10H) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3O2.2HC1.0,5H2O: C; 59,87 %, H, 6,99 %, N, 9,11 %. Experim.: C; 59,82%, H; 7,37 %, N, 9,23 %. O composto obtido foi sujeito a um ensaio de ligação IM-9, ao teste batimento induzido por [Sar9, Met(02)“] substância P e ao estudo da ligação -31 - *.{A mixture of compound 20 (250 mg, 1 mmol), compound 16 (220 mg, 1 mmol) and sodium triacetoxyborohydride (400 mg, 1.9 mmol) in CH2 Cl2 (10 mL) was stirred at ambient temperature for 24 hours. hours, and the reaction quenched with the addition of aq. and then extracted with CH2 Cl2 three times. The combined extracts were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography to provide the free base of compound 21. This was converted into the dihydrochloride salt with HCl-MeOH, which was washed with IPA to give compound 21 (100 mg , 0.22 mmol, 22%) as a colorless crystalline solid. 265-268 ° C. IR ν max (KBr) 3415; 2935; 1673; 1647; 1556; 1513; 1469; 1452; 1430; 1366; 1249; 1185; 1163; 1065; 1027 cm -1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.43-6.52 (m, 7H); 4.00-3.28 (m, 4H); 3.51 (s, 3H); 3.22 (s; 3H); 2.96 - 1.45 (m, 10H) ppm. Anal. Calc. for C 23 H 29 N 3 O 2 • 2HCl • 0.5H 2 O: C; 59.87%, H, 6.99%, N, 9.11%. Experim .: C; 59.82%, H; 7.37%, N, 9.23%. The compound obtained was subjected to an IM-9 binding assay, to the test test induced by [Sar9, Met (02) "] substance P and to the study of binding [

vcrapamil como atrás descrito, com resultados de menos do que 0,1 nM, 52% (% inibição a com uma taxa de 0,3 mg/kg) e mais do que 3000 nM, respectivamente.vcrapamil as described above, with results of less than 0.1 nM, 52% (% inhibition at a rate of 0.3 mg / kg) and more than 3000 nM, respectively.

Exemplo 6Example 6

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-f6-isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 26) (i) 6-Hidroxi-1 -metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 221 A uma solução em agitação de composto 15 (500 mg, 2,61 mmole) em CH2CI2 (7 ml) foi adicionado BBr3 (1,0M em CH2C12, 5,74 ml, 5,74 mmole) à temperatura ambiente e agitada 3 horas. A mistura foi vertida sobre água gelada. A fase aquosa foi extraída com AcOEt (x2). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com NaCl aq., secas (MgS04), filtradas e concentradas para se obter o composto 22 (350 mg, 76%) como um sólido cristalino incolor. 'H-RMN (270MHz) Ô (CDC13) 6,85 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,75-6,70 (m; 2H); 3,34 (3H; s); 2,86 (2H; t; J = 7,1 Hz); 2,63 (2H; t; J = 7,1 Hz) ppm. (iil 6-Isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 231 A uma solução em agitação de composto 22 (350 mg, 1,98 mmole) e 2-iodopropano (0,590 ml, 5,93 mmole) em acetona (16 ml) foi adicionado CS2CO3 (2,90 g, 8,91 mmole) e aquecida a 55 °C durante 3 horas. A mistura foi filtrada sobre celite e lavada com acetona. OOO filtrado foi concentrado para se obter 0 composto em bruto 23. Este foi diluído com AcOEt, lavado com água e NaCl sat. aq., seco (MgS04) e concentrado. Este foi purificado por cromatografia em S1O2 para se obter o composto 23 (382 mg, 88%) como um óleo incolor. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,88 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,80-6,70 (m; 2H); 4,49 (1H; hep; J = 5,9 Hz); 3,33 (3H; s); 2,86 (2H; t; J = 7,2 Hz); 2,66-2,59 (2H; m); 1,33 (6H; d; J = 5,9 Hz) ppm. -32-Preparation of (2S, 3S) -3-isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 26) (i) 6-Hydroxy-1 To a stirred solution of compound 15 (500 mg, 2.61 mmol) in CH 2 Cl 2 (7 mL) was added BBr 3 (1.0 M in CH 2 Cl 2, The combined organic phases were washed with aq NaCl, dried (MgSO4), dried (Na2 SO4), dried (Na2 SO4), dried (Na2 SO4) MgSO 4), filtered and concentrated to afford compound 22 (350 mg, 76%) as a colorless crystalline solid.1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.85 (1H, d, J = 8.4 Hz (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.63 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.75 (2H, (Compound 231) To a stirred solution of compound 22 (350 mg, 1.98 mmol) and 2-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline -iodopropane (0.590 mL, 5.93 mmol) in acetone (16 mL). ml) was added CS 2 CO 3 (2.90 g, 8.91 mmol) and heated at 55 ° C for 3 hours. The mixture was filtered over celite and washed with acetone. The filtrate was concentrated to give crude compound 23. This was diluted with AcOEt, washed with water and sat. dried (MgSO4) and concentrated. This was purified by SiO2 chromatography to provide compound 23 (382 mg, 88%) as a colorless oil. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 6.88 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.80-6.70 (m, 2H); 4.49 (1H, hep; J = 5.9 Hz); 3.33 (3H, s); 2.86 (2H, t; J = 7.2 Hz); 2.66-2.59 (2H, m); 1.33 (6H, d, J = 5.9 Hz) ppm. -32-

(ϊύ) 6-Isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquino1ina-7-carboxaldeído (Composto 24) A uma solução em agitação de composto 23 (382 mg, 1,74 mmole)(Compound 24) To a stirred solution of compound 23 (382 mg, 1.74 mmol) in dichloromethane (3 mL)

em CH2C12 (10 ml) foi adicionado TiCLt (0,42 ml, 3,83 mmole) a -20 °C. Após a mistura reaccional ter sido agitada durante 10 minutos foi adicionado Cl2CHOMe (0,35 ml, 3,83 mmole) a -20 °C e agitou-se durante 2 horas. Após ter sido adicionado H20, a mistura foi extraída com CH2C12 (x3). Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografía em Si02 para se obter o composto 24 (391 mg, 91%) como um sólido cristalino levemente amarelado. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,44 (1H; s); 7,41 (1H; s); 6,84 (1H; s); 4,65 (1H; hep; J = 5,9 Hz); 3,36 (3H; s); 2,94 (2H; t; J = 7,3 Hz); 2,66 (2H; t; J = 7,3in CH 2 Cl 2 (10 mL) was added TiCl 2 (0.42 mL, 3.83 mmol) at -20 ° C. After the reaction mixture was stirred for 10 minutes, Cl 2 CHOMe (0.35 mL, 3.83 mmol) was added at -20 ° C and stirred for 2 hours. After H 2 O was added, the mixture was extracted with CH 2 Cl 2 (x 3). The combined extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on SiO2 to afford compound 24 (391 mg, 91%) as a slightly yellowish crystalline solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.44 (1H, s); 7.41 (1H, s); 6.84 (1H, s); 4.65 (1H, hep; J = 5.9 Hz); 3.36 (3H, s); 2.94 (2H, t; J = 7.3 Hz); 2.66 (2H, t, J = 7.3

Hz); 1,40 (6H; d; J = 5,9 Hz) ppm. fiv) (2S.3SV 1 -terc-Butoxicarbonil-3-( 6-isopropoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4- tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 251Hz); 1.40 (6H, d, J = 5.9 Hz) ppm. (6-isopropoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine (Compound 251

Uma mistura de composto 9 (436 mg, 1,58 mmole), composto 24 (390 mg, 1,58 mmole), triacetoxiboro-hidreto de sódio (670 mg, 3,16 mmole) e CH2C12 (8 ml) foi agitada sob atmosfera de azoto à temperatura ambiente durante 2 horas. Depois de se ter adicionado uma solução de NaHC03 aq., a mistura foi extraída com CH2C12 (x3). Os extractos combinados foram secos (MgS04), filtrados e concentrados. Este foi purificado por cromatografía em Si02 para se obter o composto 25 (698 mg, 87%) como um óleo incolor. *H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,58 (2H; d; J = 7,0 Hz); 7,37-7,22 (3H; m); 6,88 (1H; s); 6,64 (1H; s); 5,54-5,42 (1H; m); 4,45 (1H; hep; J = 5,9 Hz); 4,02-3,78 (3H; m); 3,30 (3H;s); 3,12-2,92 (2H; m); 2,83 (1H; t; J = 7,3 Hz); 2,61 (2H; t; J = 7,3 Hz); 1,95-1,30 (4H; m); 1,40 (9H; s); 1,26 (3H; d; J = 5,9 Hz); 1,24 (3H; d; J = 5,9 Hz) ppm. (V) Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-Isopropoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidro-quinolin-7-il)metil amino-2-fenilpiperidina (Composto 261 A uma solução de composto 25 (312 mg, 0,615 mmole) em AcOEt (6 ml) foi adicionado uma quantidade em excesso de cloreto de hidrogénio, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 3 ml). A mistura foi agitada durante 4 horas e então evaporada em vácuo, o sólido residual foi recristalizado a partir de MeOH-Et20 para se obter o composto 26 (140 mg, 47%) como um sólido cristalino branco. p.f. 249-251 °C; 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,40-7,18 (5H; m); 6,63 (1H; s); 6,55 (1H; s); 4,31 (1H; hep; J = 6,2 Hz); 3,89 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,54 (1H; d; J = 13,7 Hz); 3,41 (1H; d; J = 13,7 Hz); 3,42-3,20 (1H; m); 3,20 (3H; s); 2,95-2,75 (4H; m); 2,64-2,55 (2H; m) 2,22-2,10 (1H; m); 1,98-1,82 (1H; m); 1,72-1,56 (1H; m); 1,52-1,39 (1H; m); 1,15 (3H; d; J = 5,9 Hz); 1,12 (3H; d; J = 5,9 Hz) ppm, IV vmax (KBr) 3420; 2915; 2650; 2460; 1666; 1513; 1468; 1436; 1404; 1372; 1130; 964 cm'1. Anal. calc. para C25H35N3O2CI2: C; 62,50%, H; 7,34%; N 8,75%; Experim.: C; 62,12%, H; 7,58%, N; 9,04%.A mixture of compound 9 (436 mg, 1.58 mmol), compound 24 (390 mg, 1.58 mmol), sodium triacetoxyborohydride (670 mg, 3.16 mmol) and CH 2 Cl 2 (8 mL) was stirred under ice. nitrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. After a solution of aq. NaHC03 was added, the mixture was extracted with CH2 Cl2 (x3). The combined extracts were dried (MgSO4), filtered and concentrated. This was purified by chromatography on SiO2 to give compound 25 (698 mg, 87%) as a colorless oil. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.58 (2H, d, J = 7.0 Hz); 7.37-7.22 (3H, m); 6.88 (1H, s); 6.64 (1H, s); 5.54-5.42 (1H, m); 4.45 (1H, hep; J = 5.9 Hz); 4.02-3.78 (3H, m); 3.30 (3H, s); 3.12-2.92 (2H, m); 2.83 (1H, t; J = 7.3 Hz); 2.61 (2H, t, J = 7.3 Hz); 1.95-1.30 (4H, m); 1.40 (9H, s); 1.26 (3H, d, J = 5.9 Hz); 1.24 (3H, d, J = 5.9Hz) ppm. (2S, 3S) -3- (6-Isopropoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 261 A A solution of compound 25 (312 mg, 0.615 mmol) in AcOEt (6 mL) was added an excess amount of hydrogen chloride, Methanol Reagent 10 (Tokyo Kasei, 3 mL) .The mixture was stirred for 4 hours and then evaporated in vacuo, the residual solid was recrystallized from MeOH-Et2 O to provide compound 26 (140 mg, 47%) as a white crystalline solid. mp 249-251 ° C; 1 H-NMR (270 MHz) δ ( free base: CDCl3) 7.40-7.18 (5H, m), 6.63 (1H, s), 6.55 (1H, s), 4.31 (1H, hept, J = 6.2 Hz J = 13.7 Hz), 3.41 (1H, d, J = 13.7 Hz); 3.42 (3H, s), 2.95-2.75 (4H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.22 (1H, m), 1.72-1.56 (1H, m), 1.52-1.39 (1H, m); , 15 (3H, d, J = 5.9Hz), 1.12 (3H, d, J = 5.9Hz) ppm, IR νmax (KBr) 3420, 2915, 2650, 2660, 1666, 1513, 1468 ; 1436; 1404 ; 1372; 1130; 964 cm -1. Anal. calc. for C 25 H 35 N 3 O 2 Cl 2: C; 62.50%, H; 7.34%; N 8.75%; Experim .: C; 62.12%, H; 7.58%, N; 9.04%.

Exemplo 7Example 7

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-(6-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2-di-hidroquinolin-7-il)-metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 281 (i) Í2S.3SV 1 -terc-Butoxicarbonil-3-f6-metoxi-1 -metrl-2-οχο-1.2-di-hidro-quino-lin-7-il’)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 271Preparation of (2S, 3S) -3- (6-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2-dihydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 281 (i) 1-methoxy-2-hydroxy-1,2-dihydro-quinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine (Compound 271

Este composto foi preparado a partir composto 18 e do composto 9 do mesmo modo que 0 composto 11. lH-RMN (270 MHz) 8 (CDC13) 7,70-6,66 (9H; m); 5,52 (1H; br); 4,10-3,62 (3H; -34-This compound was prepared from compound 18 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.70-6.66 (9H, m); 5.52 (1H, br); 4.10-3.62 (3H,

m); 3,77 (3H;s); 3,68 (3H;s); 3,30-2,92 (2H; m); 2,10-1,30 (4H; m) 1,40 (9H; s) ppm.m); 3.77 (3H, s); 3.68 (3H, s); 3.30-2.92 (2H, m); 2.10-1.30 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.This compound was used in the next step without further purification.

(ii) Dicloridrato de Í2S.3 S)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2-di-hidroquinolin-7-illmetilamino-2-fenilpiperídina (Composto 281(ii) (2S, 3S) -3- (6-methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-7-ylmethylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 281

Este composto foi preparado a partir composto 21 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 260-263 °C. 'H-RMN (270 MHz) Ô (base livre; CDC13) 7,60-6,62 (9H; m); 3,95-2,75 (6H; m); 3,61 (3H;s); 3,54 (3H;s); 2,23-1,42 (4H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H26N302.2HC1.H20: C; 58,98 %, H, 6,67 %, N, 8,97 %. Experim.: C; 58,71 %, H; 6,97 %, N, 8,72 %This compound was prepared from compound 21 in the same manner as compound 26. m.p. 260-263 ° C. 1 H-NMR (270MHz) δ (free base: CDCl3) 7.60-6.62 (9H, m); 3.95-2.75 (6H, m); 3.61 (3H, s); 3.54 (3H, s); 2.23-1.42 (4H, m) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 23 H 26 N 3 O 2 • 2HCl • H 2 O: C; 58.98%, H, 6.67%, N, 8.97%. Experim .: C; 58.71%, H; 6.97%, N, 8.72%

Exemplo 8Example 8

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-(l-Isopropil-6-metoxi-2-oxo-l.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il')metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 331 (i) 6-Metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroqquinolina (Composto 291Preparation of (2S, 3S) -3- (1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 331 ) 6-Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 291

Este composto foi preparado acordo com o procedimento (J. Med. Chem, 1987,30, 295). (ii) l-Isopropil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 30) A uma mistura em agitação do composto 29 (560 mg, 3,0 mmole) e 2-iodopropano 81,0 g, 6,0 mmole) em DMF (5 ml) foi adicionado NaH (240 mg, 6,0 mmole) e aquecida a 60 °C durante 3 horas. A mistura foi diluída com água, extraída três vezes com CH2C12 (50 ml). Os extractos combinados foram secos sobre Na2S04 e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel para se obter o composto 30 (290 mg, 1,3 mmole, 44%) como um sólido cristalino amarelo pálido. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,10-6,70 (m; 3H); 4,68 (hep; 1H; J = 7Hz); 3,79 (s; 3H); 2,84-2,50 (m; 4H); 1,50 (d; 6H; J = 7Hz) ppm. (iii) l-Isopropil-6-metoxi-2oxo-1.2.3.4-tetra-hidroQuinolina-7-carboxaldeído (Composto 31)This compound was prepared according to the procedure (J. Med. Chem, 1987, 30, 295). To a stirred mixture of compound 29 (560 mg, 3.0 mmole) and 2-iodopropane 81.0 (2) g, 6.0 mmol) in DMF (5 mL) was added NaH (240 mg, 6.0 mmol) and heated at 60 ° C for 3 hours. The mixture was diluted with water, extracted three times with CH 2 Cl 2 (50 ml). The combined extracts were dried over Na2SO4 and concentrated. The crude product was purified by silica gel chromatography to give compound 30 (290 mg, 1.3 mmol, 44%) as a pale yellow crystalline solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.10-6.70 (m, 3H); 4.68 (hep; 1H, J = 7 Hz); 3.79 (s, 3H); 2.84-2.50 (m, 4H); 1.50 (d; 6H, J = 7 Hz) ppm. (iii) 1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 31)

Este composto foi preparado a partir do composto 30 do mesmo modo que o composto 3. !H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,43 (s; 1H); 7,57 (s; 1H); 6,82 (s; 1H); 4,67 (hep; 1H; J = 7Hz); 3,93 (s; 3H); 2,87 (t; 2H; J = 7Hz); 2,57 (t; 2H; J = 7Hz); 1,51 (d; 6H; J = 7Hz) ppm. (iv) (2S.35)-1 -terc-Butoxicarbonil-3-( 1 -isopropil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hi-droquinolin-7-illmetilamino-2-fenilpiperidina (Composto 321This compound was prepared from compound 30 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 10.43 (s; 1H); 7.57 (s, 1H); 6.82 (s, 1H); 4.67 (hep; 1H, J = 7 Hz); 3.93 (s, 3H); 2.87 (t; 2H, J = 7 Hz); 2.57 (t; 2H, J = 7 Hz); 1.51 (d; 6H, J = 7 Hz) ppm. (iv) (2S.35) -1-tert-Butoxycarbonyl-3- (1-isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethylamino-2-phenylpiperidine (Compound 321

Este composto foi preparado a partir composto 31 do mesmo modo que o composto 11. 1 H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,65-6,60 (7H; m); 5,48 (1H; br); 4,62 (1H; hep; J = 7 Hz); 4,03-3,75 (3H; m); 3,70 (3H; s); 3,14-2,48 (6H; m); 1,95-1,40 (4H; m); 1,48 (3H; d; J = 7 Hz); 1,47 (3H; d; J = 7 Hz); 1,40 (9H; s) ppm.This compound was prepared from compound 31 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.65-6.60 (7H, m); 5.48 (1H, br); 4.62 (1H, hep; J = 7Hz); 4.03-3.75 (3H, m); 3.70 (3H, s); 3.14-2.48 (6H, m); 1.95-1.40 (4H, m); 1.48 (3H, d, J = 7Hz); 1.47 (3H, d, J = 7Hz); 1.40 (9H, s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (v) Dicloridrato dc (2S.3SV3-(l-isopropil-6-mctoxi-2-oxo-1.2.3.4-tctra-hi-droquinolm-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina (Composto 33)This compound was used in the next step without further purification. (v) (2S, 3S) -3- (1-Isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 33)

Este composto foi preparado a partir do compsoto 32 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 257-260 °C. IV vmax (KBr) 3440; 2960; 2925; 1665; 1554; 1506; 1464; 1455; 1435; 1412; 1372; 1355; 1326; 1316; 1234; 1196; 1141; 1033 cm'1, !H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,40-6,50 (7H; m); 4,55 (1H; hep; J =7This compound was prepared from Compound 32 in the same manner as Compound 26. m.p. 257-260 ° C. IR νmax (KBr) 3440; 2960; 2925; 1665; 1554; 1506; 1464; 1455; 1435; 1412; 1372; 1355; 1326; 1316; 1234; 1196; 1141; 1033 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.40-6.50 (7H, m); 4.55 (1H, hep; J = 7);

Hz); 3,94-3,22 (4H; m); 3,49 (3H;s); 2,90-2,47 (6H; m); 2,20-1,38 (4H; m); 1,46 (3 H; d; J = 7 Hz); 1,46 (3H; d; J = 7 Hz) ppm. Anal.. Cale. para C25H33N3O2.2HCl.H2O: C; 60,24 %, H, 7,48 %, N, 5,43 %. Experim.: C; 60,46%, H; 7,77 %, N, 8,13 %.Hz); 3.94-3.22 (4H, m); 3.49 (3H, s); 2.90-2.47 (6H, m); 2.20-1.38 (4H, m); 1.46 (3H, d, J = 7Hz); 1.46 (3H, d, J = 7Hz) ppm. Anal. Calc. for C 25 H 33 N 3 O 2 · 2HCl · H 2 O: C; 60.24%, H, 7.48%, N, 5.43%. Experim .: C; 60.46%, H; 7.77%, N, 8.13%.

Exemplo 9Example 9

Preparação de Dicloridrato de (2 S ,3 S V3 - [Y6-difluormetoxi-1 -metil-2-οχο-1.2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 37) (i) 6-Hidroxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolina-7-carboxaldeído (Composto 34)Preparation of (2S, 3S) -3- [Y6-difluoromethoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 37) ) 6-Hydroxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-7-carboxaldehyde (Compound 34)

Este composto foi preparado a partir do composto 16 do mesmo modo que o composto 22. 1H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,89 (1H; s); 9,88 (1H; s); 7,07 (1H; s); 6,85 (1H; s); 3,39 (3H; s); 2,98-2,88 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m) ppm. (ii) 6-Difluorometoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquino1ina-7-carboxaldeído (Composto 35) A uma solução em agitação de composto 34 (160 mg, 0,78 mmole) -37- -37-This compound was prepared from compound 16 in the same manner as compound 22. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl 3) 10.89 (1H, s); 9.88 (1H, s); 7.07 (1H, s); 6.85 (1H, s); 3.39 (3H, s); 2.98-2.88 (2H, m); 2.68-2.58 (2H, m) ppm. (Compound 35) To a stirring solution of compound 34 (160 mg, 0.78 mmol) in dichloromethane (3 mL) -37-

t/H e NaOH (200 mg, 5,0 mmole) em dioxano-^O (10 ml) foi borbulhado CICHF2 a 100 °C durante 18 horas. O solvente foi removido por evaporação e o resíduo diluído com CH2CI2. Este foi lavado com água e salmoura, seco sobre MgSC>4, filtrado e concentrado. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter o composto 35 (20 mg, 0,078 mmole, 10%) como um sólido branco. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,34 (1H; s); 7,49 (1H; s); 7,11 (1H; s); 6,64 (1H; t; J = 72,5 Hz); 3,40 (3H; s); 3,05-2,95 (2H; m); 2,73-2,63 (2H; m) ppm. (ni) (2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-r(6-difluormetoxi-1 -metil-2-οχο-1,2.3.4-te-tra-hidroquinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 36)t-H and NaOH (200 mg, 5.0 mmol) in dioxane-10 (10 ml) was bubbled CICHF2 at 100 ° C for 18 hours. The solvent was removed by evaporation and the residue diluted with CH2 Cl2. This was washed with water and brine, dried over MgSO 4, filtered and concentrated. The crude product was purified by silica gel column chromatography to give compound 35 (20 mg, 0.078 mmol, 10%) as a white solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.34 (1H, s); 7.49 (1H, s); 7.11 (1H, s); 6.64 (1H, t; J = 72.5 Hz); 3.40 (3H, s); 3.05-2.95 (2H, m); 2.73-2.63 (2H, m) ppm. (6-difluoromethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine (2S, 3S) -1- Compound 36)

Este composto foi preparado a partir do composto 35 e do composto 9 do mesmo modo que 0 composto 11. ’Η-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,62-7,53 (2H; m); 7,38-7,23 (3H; m); 6,95-6,91 (2H; m); 6,42 (1H; t; J = 74,4 Hz); 5,52-5,43 (1H; m); 4,02-3,88 (3H; m); 3,29 (3H; s); 3,12-2,94 (2H; m); 2,90-2,82 (2H; m); 2,67-2,58 (2H; m); 2,00 -1,40 (4H; m); 1,40 (9H; s)ppm. (iv) Dicloridrato de (2S,3S)-3-r(6-difluorometoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 37)This compound was prepared from compound 35 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.62-7.53 (2H, m); 7.38-7.23 (3H, m); 6.95-6.91 (2H, m); 6.42 (1H, t; J = 74.4 Hz); 5.52-5.43 (1H, m); 4.02-3.88 (3H, m); 3.29 (3H, s); 3.12-2.94 (2H, m); 2.90-2.82 (2H, m); 2.67-2.58 (2H, m); 2.00 - 1.40 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm. (Compound 37) (iv) (2S, 3S) -3- (6-Difluoromethoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroaolinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride

Este composto foi preparado a partir composto 36 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 238-240 °C. IV v^ (KBr) 3440; 2930; 2763; 2475; 1681; 1521; 1431; 1116; 1044 cm1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,42-7,22 (5H; m); 6,83 (1H; s); 6,75 (1H; s); 6,25 (1H; t; J = 74,3 Hz); 4,03-3,98 (1H; m); 3,62 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,42-3,33; (1H; m); 3,38 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,19 (3H; s); 2,98-2,76 (4H; m); 2,65-2,55 (2H; m); 2,20-1,50 (4H; m) ppm. Anal. Cale. para -38- C23H27F2N3O2.2HCI: C; 56,56 %, Η, 5,98 %, N, 8,60 %. Experiín.: C; 56,28 %, H; 6,05 %, N; 8,39 %.This compound was prepared from compound 36 in the same manner as compound 26. m.p. 238-240 ° C. IR ν (KBr) 3440; 2930; 2763; 2475; 1681; 1521; 1431; 1116; 1044 cm -1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.42-7.22 (5H, m); 6.83 (1H, s); 6.75 (1H, s); 6.25 (1H, t; J = 74.3 Hz); 4.03-3.98 (1H, m); 3.62 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.42-3.33; (1H, m); 3.38 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.19 (3H, s); 2.98-2.76 (4H, m); 2.65-2.55 (2H, m); 2.20-1.50 (4H, m) ppm. Anal. Calc. for C 23 H 27 F 2 N 3 O 2 • 2HCl: C; 56.56%, δ, 5.98%, N, 8.60%. Experiment: C; 56.28%, H; 6.05%, N; 8.39%.

Exemplo 10Example 10

Preparação de Dicloridrato de (2S.3S)-3-IT6-Metoxi-l-(2.2.2-trifluoretiD-2-oxo-l,2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il1metinamino-2-fenilpiperidina (Composto 41) (i) 6-Metoxi-l-(2.2.2-trifluoretil')-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 38)Preparation of (2S, 3S) -3-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethoxyamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 41) (i) 6-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 38)

Este composto foi preparado a partir do composto 29 e CH3SO3CH2CF3 do mesmo modo que o composto 30. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,98 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,80-6,72 (2H; m); 4,61 (2H; q; J = 8,4 Hz); 3,80 (3H; s); 2,95-2,87 (2H; m); 2,75-2,67 (2H; m) ppm. (ii) 6-Metoxi-1-(2.2.2-trifluoretilV2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroauÍPolina-7-carboxal-deído (Composto 39)This compound was prepared from compound 29 and CH 3 SO 3 CH 2 CF 3 in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl 3) 6.98 (1H, d, J = 8.4 Hz); 6.80-6.72 (2H, m); 4.61 (2H, q, J = 8.4 Hz); 3.80 (3H, s); 2.95-2.87 (2H, m); 2.75-2.67 (2H, m) ppm. (ii) 6-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 39)

Este composto foi preparado a partir do composto 38 do mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,43 (1H; s); 7,53 (1H; s); 6,86 (1H; s); 4,68 (2H; q; J = 8,4 Hz); 3,95 (3H; s); 3,05-2,96 (2H; m); 2,78-2,69 (2H; m) ppm. iii)_(2S.3 SV1 -terc-Butoxicarbonil-3- Γ (6-metoxi-1 -(2.2.2-trifluoretil)-2-oxo- 1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-iDmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 401This compound was prepared from compound 38 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.43 (1H, s); 7.53 (1H, s); 6.86 (1H, s); 4.68 (2H, q; J = 8.4 Hz); 3.95 (3H, s); 3.05-2.96 (2H, m); 2.78-2.69 (2H, m) ppm. (6-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethyl) amino-2-phenylpiperidine (Compound 401

Este composto foi preparado a partir do composto 39 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) Ô (CDC13) 7,60-7,50 (2H, m), 7,35-7,18 (3H, m), 6,98 (1H; s); 6,63 (1H; s); 5,53-5,38 (1H; m); 4,70-4,50 (2H; m); 3,98-3,70 (3H; m); 3,72 (3H; s); 3,08-2,80 (4H; m); 2,70-2,62 (2H; m); 1,90-1,40 (4H; m); 1,39 (9H; s) PPm. (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-Γ(6-metoxi-1 -(2.2.2-trifluoretilV2-oxo-1.2.3,4-te-tra-hidroquinolin-7-il)metil1amino-2-fenilpiperídina (Composto 411This compound was prepared from compound 39 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.60-7.50 (2H, m), 7.35-7 , 18 (3H, m), 6.98 (1H, s); 6.63 (1H, s); 5.53-5.38 (1H, m); 4.70-4.50 (2H, m); 3.98-3.70 (3H, m); 3.72 (3H, s); 3.08-2.80 (4H, m); 2.70-2.62 (2H, m); 1.90-1.40 (4H, m); 1.39 (9H, s) ppm. (iv) (2S, 3S) -3- (6-Methoxy-1- (2,2,2-trifluoroethyl) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 411

Este composto foi preparado a partir composto 40 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 243-245 °C. IV vmax (KBr) 3450; 2940; 2785; 2700; 1679; 1578; 1427; 1260; 1169; 1154; 1037 cm’1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,42-7,22 (5H; m); 6,87 (1H; s); 6,53 (1H; s); 4,82-4,48 (2H; m); 3,95 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,65 (1H; J = 14,3 Hz); 3,54 (3H; s); 3,41 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,40-3,30 (1H; m); 2,95-2,80 (4H; m); 2,72-2,62 (2H; m); 2,20 -1,95 (2H; m); 1,73-1,45 (2H; m) ppm. Anal. Cale. para C24H28F3N302.2HC1: C; 55,39 %, H, 5,81 %, N, 8,07 %. Experim.: C; 55,05 %, H; 5,87 %, N, 5,08 %.This compound was prepared from compound 40 in the same manner as compound 26. m.p. 243-245 ° C. IR ν max (KBr) 3450; 2940; 2785; 2700; 1679; 1578; 1427; 1260; 1169; 1154; 1037 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.42-7.22 (5H, m); 6.87 (1H, s); 6.53 (1H, s); 4.82-4.48 (2H, m); 3.95 (1H, d, J = 2.2 Hz); 3.65 (1H, J = 14.3 Hz); 3.54 (3H, s); 3.41 (1H, d, J = 14.3 Hz); 3.40-3.30 (1H, m); 2.95-2.80 (4H, m); 2.72-2.62 (2H, m); 2.20 - 1.95 (2H, m); 1.73 - 1.45 (2H, m) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 • 2HCl: C; 55.39%, H, 5.81%, N, 8.07%. Experim .: C; 55.05%, H; 5.87%, N, 5.08%.

Exemplo 11Example 11

Preparação de Dicloridrato de (2S,3SV3-ITl-Metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi)-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-illmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 451 (i) 1 -Metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi)-2-oxo-1.2,3,4-tetra-hidroquinolma (Composto 42}Preparation of (2S, 3S) -3-methyl-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 451 (i) Methyl-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 42)

Este composto foi preparado a partir do composto 21 e CH3S03CH2CF3 do mesmo modo que o composto 23. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 6,95-6,78 (3H; m); 4,33 (2H; q; J = 8,1 Hz); 3,34 (3H; s); 2,93-2,84 (2H; m); 2,68-2,59 (2H; m) ppm. -40- (ii) l-Metil-6-(2.2.2-trifluoretoxiV2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxal-deído (Composto 431This compound was prepared from compound 21 and CH 3 SO 3 CH 2 CF 3 in the same manner as compound 23. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl 3) 6.95-6.78 (3H, m); 4.33 (2H, q; J = 8.1 Hz); 3.34 (3H, s); 2.93-2.84 (2H, m); 2.68-2.59 (2H, m) ppm. (Ii) 1-Methyl-6- (2,2,2-trifluoromethoxy) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 431

Este composto foi preparado a partir do composto 42 do mesmo modo que o composto 3.This compound was prepared from compound 42 in the same manner as compound 3.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. iii)_(2S.3SV 1 -terc-Butoxicarbonil-3-f(l -metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi)-2-oxo- 1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metillamino-2-feni1pit>eridina (Composto 44)This compound was used in the next step without further purification. (2S, 3S) -1-tert-Butoxycarbonyl-3- (1-methyl-6- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2- -phenyl] pyridine (Compound 44)

Este composto foi preparado a partir do composto 43 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,64-7,52 (2H; m); 7,36-7,22 (3H; m); 6,91 (1H; s); 6,63,(1H; s); 5,52-5,42 (1H; m); 4,29 (2H; q; J = 5,4 Hz); 4,02-3,90 (1H; m); 3,93-3,78 (2H; m); 3,29 (3H; s); 3,12-2,88 (2H; m); 2,90-2,80 (2H; m); 2,67-2,57 (2H; m); 1,98-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. fiv) Dicloridrato de f2S.3S)-3-rn-metil-6-(2.2.2-trifluoretoxi~)-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il)metiHamino-2-fenilnineridina (Composto 45)This compound was prepared from compound 43 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.64-7.52 (2H, m); 7.36-7.22 (3H, m); 6.91 (1H, s); 6.63, (1H, s); 5.52-5.42 (1H, m); 4.29 (2H, q; J = 5.4 Hz); 4.02-3.90 (1H, m); 3.93-3.78 (2H, m); 3.29 (3H, s); 3.12-2.88 (2H, m); 2.90-2.80 (2H, m); 2.67-2.57 (2H, m); 1.98-1.50 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm. (2,2,2-trifluoromethoxy) -2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylnineridine dihydrochloride (Compound 45) )

Este composto foi preparado a partir composto 44 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 239-240 °C. IR (KBr) 3440; 2955; 2775; 1650; 1520; 1471; 1454; 1292; 1245; 1158 cm'1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,38-7,20 (5H; m); 6,67 (1H; s); 6,55 (1H; s); 4,13 (2H; q; J = 8,4 Hz); 3,95 (1H; d; J = 1,8 Hz); 3,60 (1H; J = 14,3 Hz); 3,41 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,38-3,27 (1H; m); 3,19 (3H; s); -41 - £This compound was prepared from compound 44 in the same manner as compound 26. m.p. 239-240 ° C. IR (KBr) 3440; 2955; 2775; 1650; 1520; 1471; 1454; 1292; 1245; 1158 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.38-7.20 (5H, m); 6.67 (1H, s); 6.55 (1H, s); 4.13 (2H, q; J = 8.4 Hz); 3.95 (1H, d, J = 1.8 Hz); 3.60 (1H, J = 14.3 Hz); 3.41 (1H, d, J = 14.3 Hz); 3.38 - 3.27 (1H, m); 3.19 (3H, s); -41 - £

2,96-2,77 (4Η; m); 2,65-2,57 (2Η; πι), 2,20-2,07 (1Η, m), 2,00-1,37 (3Η; ηι) ppm. Anal. Cale. para C24H2gF3N3O2.2HCl.2H2O: C; 51,80 %, H, 6,16 %, N, 7,55 %. Experim.: C; 51,45 %, H; 5,91 %, N, 7,38 %.2.96-2.77 (4H, m); 2.65-2.57 (2H, m), 2.20-2.07 (1 H, m), 2.00-1.37 (3H, m) ppm. Anal. Calc. for C 24 H 21 F 3 N 3 O 2 · 2HCl · 2 H 2 O: C; 51.80%, H, 6.16%, N, 7.55%. Experim .: C; 51.45%, H; 5.91%, N, 7.38%.

Exemplo 12Example 12

Preparação de Dicloridrato de (2S.3Sy3-IY6-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 491 (i) 6-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 46) A uma solução em agitação do composto 15 (350 mg, 1,83 mmole) em tolueno (5 ml) foi adicionado Reagente de Lawesson (407 mg, 1,01 mmole) e refluxada durante 1,5 horas. O solvente foi evaporado e o resíduo purificado por cromatografía em coluna em sílica gel para se obter o composto 46 (363 mg, 1,75 mmole, 96%) como um sólido branco. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,06 (1H; d; J = 8,8 Hz); 6,79 (1H; dd; J = 8,8; 2,9 Hz); 6,72 (1H; d; J = 2,9 Hz); 3,89 (3H; s); 3,81 (3H; s); 3,21-3,14 (2H; m); 2,81-2,74 (2H; m) ppm. (ii) 6-Metoxi-1 -metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxaldeído (Composto 47)Preparation of (2S, 3S, 3S) -6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 491 (i) 6-Methoxy- 2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 46) To a stirred solution of compound 15 (350 mg, 1.83 mmol) in toluene (5 mL) was added Lawesson's Reagent (407 mg, 1.01 The solvent was evaporated and the residue purified by column chromatography on silica gel to give compound 46 (363 mg, 1.75 mmol, 96%) as a white solid. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl 3) 7.06 (1H, d, J = 8.8Hz), 6.79 (1H, dd, J = 8.8, 2.9Hz), 6.72 (3H, s), 3.81 (3H, s), 3.21-3.14 (2H, m), 2.81-2.74 (2H, m) (Ii) 6-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 47)

Este composto foi preparado a partir do composto 46 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,44 (1H; s); 7,60 (1H; s); 6,83 (1H; S); 3,96 (3H; s); 3,92 (3H; s); 3,24-3,16 (2H; m); 2,91-2,83 (2H; m) ppm. iii^ (2 S.3 S V1 -tcrc-Butoxicarbonil-3-ΙΥ 6-mctoxi-1 -mctil-2-tioxo-1.2.3.4-tctra-hi- droquinolin-7-il)metillamino-2-feni1piperidina (Composto 48)This compound was prepared from compound 46 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.44 (1H, s); 7.60 (1H, s); 6.83 (1H, s); 3.96 (3H, s); 3.92 (3H, s); 3.24-3.16 (2H, m); 2.91-2.83 (2H, m) ppm. 3-yl) -6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine (Compound 48)

Este composto foi preparado a partir do composto 47 e do compusLu 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,60-7,53 (2H; m); 7,36-7,23 (3H; m); 7,04 (1H; s); 6,60 (1H; s); 5,53-5,45 (1H; m); 3,99-3,89 (1H; m); 3,85 (1H; s); 3,82 (2H; s); 3,73 (3H; s); 3,19-3,12 (2H; m); 3,11-2,92 (2H; m); 2,78-2,70 (2H; m); 1,90-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm.This compound was prepared from compound 47 and Compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.60-7.53 (2H, m); 7.36-7.23 (3H, m); 7.04 (1H, s); 6.60 (1H, s); 5.53-5.45 (1H, m); 3.99 - 3.89 (1H, m); 3.85 (1H, s); 3.82 (2H, s); 3.73 (3H, s); 3.19-3.12 (2H, m); 3.11-2.92 (2H, m); 2.78 - 2.70 (2H, m); 1.90-1.50 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm.

Civ) Dicloridrato de ('2S.3S)-3-r('6-metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3,4-tetra-hidroqui-nolin-7-il)metil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 49)(2S, 3S) -3- (6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride ( Compound 49)

Este composto foi preparado a partir composto 48 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 245-246 °C. IR vmax (KBr) 3445; 2930; 2680; 1561; 1477; 1434; 1259; 1105 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,33-7,21 (5H; m); 6,82 (1H; s); 6,50 (1H; s); 3,92 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,75 (3H; s); 3,66 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,55 (3H; s); 3,43 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,33-3,24 (1H; m); 3,17-3,10 (2H; m); 2 ,88-2,67 (4H; m); 2,20-2,11 (1H; m); 2,03-1,80 (1H; m); 1,75-1,55 (1H; m); 1,54-1,42 (1H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3OS.2HCl. 0.1H2O: C; 58,46%, H; 6,88%, N; 8,82%. Experim.: C; 58,74%, H; 6,69%, N; 8,93%.This compound was prepared from compound 48 in the same manner as compound 26. m.p. 245-246 ° C. IR ν max (KBr) 3445; 2930; 2680; 1561; 1477; 1434; 1259; 1105 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.33-7.21 (5H, m); 6.82 (1H, s); 6.50 (1H, s); 3.92 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.75 (3H, s); 3.66 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.55 (3H, s); 3.43 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.33-3.24 (1H, m); 3.17-3.10 (2H, m); 2.88-2.67 (4H, m); 2.20-2.11 (1H, m); 2.03-1.80 (1H, m); 1.75-1.55 (1H, m); 1.54-1.42 (1H, m) ppm. Anal. Calc. for C23H29N3OS.2HCl. 0.1H 2 O: C; 58.46%, H; 6.88%, N; 8.82%. Experim .: C; 58.74%, H; 6.69%, N; 8.93%.

Exemplo 13Example 13

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-metoxi-l-metil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benzazepin-8-il1metil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 54) (i) 7-Metoxi-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-lH-benzazepina (Composto 501 A uma solução em agitação de 6-metoxi-l-tetralona (1,0 g, 5,7 mmole) em CH2C12 (10 ml) foi adicionado H2S04 conc. (5 ml) a 0 °C e de seguida foi gradualmente adicionado NaN3 (1,0 g) ao longo de 30 minutos. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 3 horas. A mistura foi arrefecida, alcalinizada com NaOH aq., e extraída com CH2C12. As fases orgânicas foram combinadas, secas (MgS04), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em sílica gel para se obter o composto 50 (0,10 g, 0,52 mmole, 9,2%) como um sólido branco. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,65 (1H; br, s); 6,94-6,88 (1H; m); 6,78-6,68 (2H; m); 3,81 (3H; s); 2,77 (2H; t; J = 7,0 Hz); 2,37-2,15-(4H; m) ppm. (ii) 7-Metoxi-2-oxo-2.3,4.5-tetra-hidro-1 H-benzazepina-8-carboxaldeído (Composto 51)Preparation of (2S, 3S) -3- (7-methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-ylmethyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 54) ) To a stirred solution of 6-methoxy-1-tetralone (1.0 g, 5.7 mmole) in CH 2 Cl 2 ( 10 ml) was added conc. H 2 SO 4 (5 ml) at 0Â ° C and then NaN 3 (1.0 g) was gradually added over 30 minutes.The mixture was warmed to room temperature and stirred for 3 hours. The organic phase was combined, dried (MgSO4), filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography to give compound 50 (0.10 g) (270MHz) δ (CDCl3) 7.65 (1H, br, s), 6.94-6.88 (1H, m, 0.52 mmol, 9.2%) as a white solid.1H NMR ), 6.78-6.68 (2H, m), 3.81 (3H, s), 2.77 (2H, t, J = 7.0Hz), 2.37-2.15 (4H (m) ppm (ii) 7-Methoxy-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benz azepine-8-carboxaldehyde (Compound 51)

Este composto foi preparado a partir do composto 50 do mesmo modo que o composto 3.This compound was prepared from compound 50 in the same manner as compound 3.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. iii) 7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro-1 H-benzazepina-8-carboxaldeído (Composto 52)This compound was used in the next step without further purification. iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepine-8-carboxaldehyde (Compound 52)

Este composto foi preparado a partir do composto 51 do mesmo modo que o composto 30. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,43 (1H; s); 7,63 (1H; s); 6,85 (1H; s); 3,97 (3H; s); 3,33 (3H; s); 2,82-2,74 (2H; m); 2,38-2,13 (4H; m) ppm. iv) (2S.3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-r(7-metoxi-l-metil-2-oxo-2.3.4.5-tetra-hidro- lH-benzazeum-7-ilbiielillamino-2-fenilpiperidina (Composto 53ΊThis compound was prepared from compound 51 in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.43 (1H, s); 7.63 (1H, s); 6.85 (1H, s); 3.97 (3H, s); 3.33 (3H, s); 2.82-2.74 (2H, m); 2.38-2.13 (4H, m) ppm. (2S, 3S) -1-tert-Butoxycarbonyl-3- (7-methoxy-1-methyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazeum-7-yl) amino] amino] -2-phenylpiperidine ( Compound 53

Este composto foi preparado a partir do composto 52 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. Ή-RMN (270N1Hz) δ (CDC3) 7,62-7,55 (2H; 7,38-7,22 (3H; m); 7,01 (1H; s); 6,60 (1H; s); 5,53-5,45 (1H, m); 4,00-3,72 (3H; m); 3;72 (3H; s); 3,27 (3H; s); 3,12-2,92 (2H; m); 2,70-2,60 (2H; m); 2,30-2,05 (4H; m); 1,92-1,40 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (\) Dicloridrato de ('2S.3S)-3-r('7-metoxi-1 -metil-2-oxo-2.3,4.5-tetra-hidro-1H-benzazepin-8-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 541This compound was prepared from compound 52 and compound 9 in the same manner as compound 11. ¹H-NMR (270N1Hz) δ (CDCl3) 7.62-7.55 (2H, 7.38-7.22 (3H (1H, m), 7.01 (1H, s), 6.60 (1H, s), 5.53-5.45 (1H, m), 4.00-3.72 (3H, m); (3H, s), 3.27 (3H, s), 3.12-2.92 (2H, m), 2.70-2.60 (2H, m), 2.30-2.05 4H, m), 1.92-1.40 (4H, m), 1.40 (9H, s) ppm ((2S, 3S) -3- (7-methoxy-1- 2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzazepin-8-yl) methylamino-2-phenylpiperidine (Compound 541

Este composto foi preparado a partir composto 53 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 236-238 °C. IV vmax (KBr) 3445; 2935; 2740; 1656; 1508; 1435; 1248; 1166 cm'1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre: CDC13) 7,43-7,35 (5H; m); 6,82 (1H; s); 6,50 (1H; s); 4,12-4,08 (1H; m); 3,70 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,58-3,43 (2H; m); 3,52 (3H; s); 3,22 (3H; s); 3,00-2,86 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m); 2,30-2,00 (6H; m); 1,75-1,54 (2H; m) ppm. Anal. Cale. para C24H31N302.2HC1. 0.5H2O: C, 60,63 %, H, 7,21 %, N, 8,84 %. Experim.: C, 60,95 %, H, 7,11 %, N, 8,87 %.This compound was prepared from compound 53 in the same manner as compound 26. m.p. 236-238 ° C. IR ν max (KBr) 3445; 2935; 2740; 1656; 1508; 1435; 1248; 1166 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.43-7.35 (5H, m); 6.82 (1H, s); 6.50 (1H, s); 4.12-4.08 (1H, m); 3.70 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.58-3.43 (2H, m); 3.52 (3H, s); 3.22 (3H, s); 3.00-2.86 (2H, m); 2.68-2.58 (2H, m); 2.30-2.00 (6H, m); 1.75-1.54 (2H, m) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 24 H 31 N 3 O 2 · 2HCl. 0.5H2 O: C, 60.63%, H, 7.21%, N, 8.84%. Found: C, 60.95%, H, 7.11%, N, 8.87%.

Exemplo 14Example 14

Preparação de Dicloridrato de (2 S.3 SV3 - Γ(7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-1.2.3,4-tetra-MdroquinoUn-6-il1metillamino-2-fenilpiperidma (Composto 59) (0 7-Metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 551Preparation of (7S) -7-methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-4-ylmethyl-2-phenylpiperidine (Compound 59) Methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 551

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (Chem. Pharm. Buli., 1961, 9, 970). (ii) 7-Metoxi-l-metil-2-oxo-l,2.3.4-tetra-hidroquinolina(Composto 56")This compound was prepared according to the procedure (Chem. Pharm. Bull., 1961, 9, 970). (ii) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 56 ")

Este composto foi preparado a partir do composto 55 do mesmo modo que o composto 30. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,06 (1H; d; J = 8,8 Hz); 6,57-6,48 (2H; m); 3,81 (3H; s); 3,33 (3H; s); 2,86-2,78 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m) ppm. iii) 7-Metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-6-carboxaldeído (Composto 57)This compound was prepared from compound 55 in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl 3): 7.06 (1H, d, J = 8.8 Hz); 6.57-6.48 (2H, m); 3.81 (3H, s); 3.33 (3H, s); 2.86-2.78 (2H, m); 2.68-2.58 (2H, m) ppm. iii) 7-Methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxaldehyde (Compound 57)

Este composto foi preparado a partir do composto 56 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,35 (1H; s); 7,65 (1H; s); 6,52 (1H; s); 3,96 (3H; s); 3,41 (3H; s); 2,93-2,85 (2H; m); 2,70-2,62 (2H; m) ppm. iνΊ C2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-IY7-metoxi-1 -metil-2-οχο-1.2.3.4-tetra-hidro-quinolin-6-iDmetiHamino-2-fenilpiperidina (Composto 58)This compound was prepared from compound 56 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.35 (1H, s); 7.65 (1H, s); 6.52 (1H, s); 3.96 (3H, s); 3.41 (3H, s); 2.93-2.85 (2H, m); 2.70-2.62 (2H, m) ppm. (Compound 58) The title compound was prepared from the title compound as a white solid (0.8 g)

Este composto foi preparado a partir do composto 57 do mesmo modo que o composto 11. *H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,62-7,55 (2H; m); 7,36-7,22 (3H; m); 6,97 (1H; s); 6,44 (1H; s); 5,53-5,46 (1H; m); 3,99-3,89 (1H; m); 3,85-3,69 (2H; m); 3,72 (3H; s); 3,35 (3H; s); 3,10-2,91 (2H, m); 2,84-2,76 (2H; m); 2,64-2,58 (2H; m); 1,88-1,52 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (V) Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-metoxi-l-metil-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquino-lin-6-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 591This compound was prepared from compound 57 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.62-7.55 (2H, m); 7.36-7.22 (3H, m); 6.97 (1H, s); 6.44 (1H, s); 5.53-5.46 (1H, m); 3.99 - 3.89 (1H, m); 3.85-3.69 (2H, m); 3.72 (3H, s); 3.35 (3H, s); 3.10-2.91 (2H, m); 2.84-2.76 (2H, m); 2.64-2.58 (2H, m); 1.88-1.52 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm. (V) (2S, 3S) -3- (7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquino-lin-6-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 591

Este composto foi preparado a partir composto 58 do mesmo modoThis compound was prepared from compound 58 in the same manner

-46- que ο composto 26. p.f. 243-244 °C. IV vmax (KBr) 3450; 2940; 2785; 2700; 1679; 1578; 1427; 1260; 1169; 1154 cm·', 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,38-7,23 (5H; m); 6,72 (1H; s); 6,32 (1H; s); 3,91 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,61 (1H; d; J = 13,6 Hz); 3,50 (3H; s); 3,39 (1H; d; J = 13,6 Hz); 3,35-3,27 (1H; m); 3,32 (3H; s); 2,88-2,57 (6H; m); 2,20-2,12 (1H; m); 2,02-1,85 (1H; m); 1,70-1,55 (1H; m); 1,49-1,38 (1H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3O2.2HCI: C, 61,06 %, H, 6,91 %, N, 9,29 %. Experim.: C, 60,67 %, H, 6,97 %, N, 9,57 %.Which is compound 26. m.p. 243-244 ° C. IR ν max (KBr) 3450; 2940; 2785; 2700; 1679; 1578; 1427; 1260; 1169; 1154 cm-1; 1 H-NMR (270MHz) δ (free base: CDCl3) 7.38-7.23 (5H, m); 6.72 (1H, s); 6.32 (1H, s); 3.91 (1H, d, J = 2.2 Hz); 3.61 (1H, d, J = 13.6 Hz); 3.50 (3H, s); 3.39 (1H, d, J = 13.6 Hz); 3.35 - 3.27 (1H, m); 3.32 (3H, s); 2.88-2.57 (6H, m); 2.20-2.12 (1H, m); 2.02-1.85 (1H, m); 1.70-1.55 (1H, m); 1.49-1.38 (1H, m) ppm. Anal. Calc. for C23 H29 N3 O2 Â · 2HCl: C, 61.06%, H, 6.91%, N, 9.29%. Found: C, 60.67%, H, 6.97%, N, 9.57%.

Exemplo 15Example 15

Preparação de Dicloridrato de (2 S.3 SV3-IY7-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluorme-til-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-6-illmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 651 (i) 7-Metoxi-4-trifluonnetil-2-auinolona (Composto 60)(Compound 651 (i)) The title compound was obtained as a white solid (0.25 g) as a white solid (0.8 g) as a white solid. 1H NMR (DMSO-d6):? 7-Methoxy-4-trifluoromethyl-2-auinolone (Compound 60)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (J. Org. Chem., 1980,45,2285). (ii) 7-Metoxi-l-metil-4-trifluormetil-2-auinolona (Composto 61)This compound was prepared according to the procedure (J. Org. Chem., 1980, 45, 2285). (ii) 7-Methoxy-1-methyl-4-trifluoromethyl-2-auinolone (Compound 61)

Este composto foi preparado a partir do composto 60 do mesmo modo que o composto 30. ^-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,82-7,75 (1H; m); 6,95-6,83 (3H; m); 3,94 (3H; s); 3,72 (3H; s) ppm. iifl 7-Metoxi-l-metil-2-oxo-4-trifluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 62ΊThis compound was prepared from compound 60 in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.82-7.75 (1H, m); 6.95-6.83 (3H, m); 3.94 (3H, s); 3.72 (3H, s) ppm. 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 62)

Uma solução de 61 (200 mg, 0,78 mmole) em metanol (6 ml) oi -47- 1 f'·'· ? hidrogenada sobre 10% Pd-C (0,1 g) à pressão atmosférica durante 22 lioraws. O catalizador foi filtrado e lavado com metanol. O filtrado foi concentrado para se obter 62 (190 mg, 0,75 mmole, 96%) como um sólido branco. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,19 (1H; d; J = 5,1 Hz); 6,65-6,58 (2H; m); 3,84 (3H; s); 3,60-3,42 (1H; m); 3,35 (3H; s); 3,07-2,83 (2H; m) ppm. iv) 7-Metoxi-l-metil-2-oxo-4-trífluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina-6-carbo-xaldeído (Composto 63)A solution of 61 (200 mg, 0.78 mmol) in methanol (6 ml) hydrogenated over 10% Pd-C (0.1 g) at atmospheric pressure for 22 hours. The catalyst was filtered and washed with methanol. The filtrate was concentrated to give 62 (190 mg, 0.75 mmol, 96%) as a white solid. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3): 7.19 (1H, d, J = 5.1 Hz); 6.65-6.58 (2H, m); 3.84 (3H, s); 3.60 - 3.42 (1H, m); 3.35 (3H, s); 3.07-2.83 (2H, m) ppm. iv) 7-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-6-carboxaldehyde (Compound 63)

Este composto foi preparado a partir do composto 62 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,35 (1H; s); 7,77 (1H ; s) ; 6,58 (1H; s); 4,00 (3H; s); 3,65-3,51 (1H; m); 3,43 (3H; s); 3,07 (1H; dd; J = 16,9; 2,2 Hz); 2,91 (1H; dd; J= 16,9; 7,3 Hz) ppm. v) (2S.3S)- 1 -terc-Butoxicarbonil-3-r(7-metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 64)This compound was prepared from compound 62 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.35 (1H, s); 7.77 (1H, s); 6.58 (1H, s); 4.00 (3H, s); 3.65-3.51 (1H, m); 3.43 (3H, s); 3.07 (1H, dd, J = 16.9, 2.2 Hz); 2.91 (1H, dd, J = 16.9, 7.3 Hz) ppm. (2S, 3S) -1-tert-Butoxycarbonyl-3- (7-methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methylamino- phenylpiperidine (Compound 64)

Este composto foi preparado a partir do composto 63 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 1 H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,61-7,52 (2H; m); 7,36-7,22 (3H; m); 7,12 e 7,52 (total 1H; cada s); 6,46 (1H; s); 5,52-5,42 (1H; m); 4,00-3,89 (1H; m); 3,88-3,71 (2H; m); 3,75 (3H; s); 3,52-3,37 (1H; m); 3,36 (3H; s); 3,09-2,76 (4H; m); 1,90-1,45 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (vil Dicloridrato de (2 S .3 S)-3 - Γ(7-metoxi-1 -metil-2-oxo-4-trifluormetil-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-6-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 65)This compound was prepared from compound 63 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.61-7.52 (2H, m); 7.36-7.22 (3H, m); 7.12 and 7.52 (total 1H, each s); 6.46 (1H, s); 5.52-5.42 (1H, m); 4.00-3.89 (1H, m); 3.88-3.71 (2H, m); 3.75 (3H, s); 3.52-3.37 (1H, m); 3.36 (3H, s); 3.09-2.76 (4H, m); 1.90-1.45 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm. (7-methoxy-1-methyl-2-oxo-4-trifluoromethyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride Compound 65)

Este composto foi preparado a partir composto 64 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 255-256 °C. IV (KBr) 3430; 2935; 2660; 1680; 1626; 1416; 1371; 1340; 1124; 1113 cm1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,37-7,22 (5H; m); 6,81 e 6,78 (total 1H; cada s); 6,36 e 6,31 (total 1H; cada s); 3,93-3,88 (1H; m); 3,70-3,53 (4H; m); 3,46-3,24 (6H; m); 3,02-2,75 (4H; m); 2,17-2,05 (1H; m); 2,03-1,38 (3H; m) ppm. Anal.. Cale. para C24H28F3N3O2.2HCI: C, 55,39%, H, 5,81%, N, 8,07%. Experim.: C, 55,03%, H, 5,99%, N, 7,91%.This compound was prepared from compound 64 in the same manner as compound 26. m.p. 255-256 ° C. IR (KBr) 3430; 2935; 2660; 1680; 1626; 1416; 1371; 1340; 1124; 1113 cm -1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.37-7.22 (5H, m); 6.81 and 6.78 (total 1H, each s); 6.36 and 6.31 (total 1H, each s); 3.93-3.88 (1H, m); 3.70-3.53 (4H, m); 3.46-3.24 (6H, m); 3.02-2.75 (4H, m); 2.17-2.05 (1H, m); 2.03-1.38 (3H, m) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 24 H 28 F 3 N 3 O 2 .2HCl: C, 55.39%, H, 5.81%, N, 8.07%. Found: C, 55.03%, H, 5.99%, N, 7.91%.

Exemplo 16Example 16

Preparação de Dicloridrato de Í2S.3SV3-IY6-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3.1 -benzoxazin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 701 íi) 6-Metoxi-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (Composto 661(Compound 701 1i) 6-Methoxy-4H-3,1-benzoxazin-2-ylmethyl-2-oxo-4H-3-benzoxazin-7-ylmethyl-2-phenylpiperidine dihydrochloride one (Compound 661

Este composto foi preparado de acordo com 0 procedimento {J.This compound was prepared according to the procedure (J.

Med Chem., 1987, 30, 295). (ii) 6-Metoxi-l-metil-4H-3.1-benzoxazin-2-ona (Composto 67)Med. Chem., 1987, 30, 295). (ii) 6-Methoxy-1-methyl-4H-3,1-benzoxazin-2-one (Compound 67)

Este composto foi preparado a partir do composto 66 do mesmo modo que o composto 30. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 6,90-6,83 (2H; m); 6,71-6,67 (1H; m); 5,16 (2H; s); 3,80 (3H; s); 3,35 (3H; s) ppm. (iii) 6-Metoxi-l-metil-2-oxo4H-3.1-benzoxazina-7-carboxaldeído (Composto 68)This compound was prepared from compound 66 in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 6.90-6.83 (2H, m); 6.71-6.67 (1H, m); 5.16 (2H, s); 3.80 (3H, s); 3.35 (3H, s) ppm. (iii) 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazine-7-carboxaldehyde (Compound 68)

Este composto foi preparado a partir do composto 67 do mesmo modo que o composto 3. -49-This compound was prepared from compound 67 in the same manner as compound 3.

‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,46 (1H; s); 7,39 (1H; s); 6,81 (1H; s); 5,22 (2H; s); 3,94 (3H; s); 3,40 (3H; s) ppm. iv) (2S,3S)-1 -terc-Butoxicarbonil-3-[(6-metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3,1 -benzoxa-zin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 69)1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.46 (1H, s); 7.39 (1H, s); 6.81 (1H, s); 5.22 (2H, s); 3.94 (3H, s); 3.40 (3H, s) ppm. (2S, 3S) -1-tert -Butoxycarbonyl-3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl) methylamino] -2-phenylpiperidine Compound 69)

Este composto foi preparado a partir do composto 68 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,61-7,52 (2H; m); 7,35-7,22 (3H; m); 6,85 (1H; s); 6,57 (1H; s); 5,55-5,43 (1H; m); 5,14 (2H; s); 4,00-3,92 (1H; m); 3,91-3,87 (2H; m); 3,70 (3H; s); 3,32 (3H; s); 3,09-2,92 (2H; m); 1,92-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (V) Dicloridrato de (2S.3SV3-IY6-metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3,1 -benzoxazin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 70)This compound was prepared from compound 68 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.61-7.52 (2H, m); 7.35-7.22 (3H, m); 6.85 (1H, s); 6.57 (1H, s); 5.55-5.43 (1H, m); 5.14 (2H, s); 4.00 - 3.92 (1H, m); 3.91-3.87 (2H, m); 3.70 (3H, s); 3.32 (3H, s); 3.09-2.92 (2H, m); 1.92-1.50 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm. (V) (2S, 3S) -3-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 70)

Este composto foi preparado a partir composto 69 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 235-237 °C. IV Vmax (KBr) 3420; 2935; 2665; 1728; 1564; 1508; 1481; 1429; 1302; 1037 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,35-7,20 (5H; m); 6,61 (1H; s); 6,47 (1H; s); 5,11(2H; s); 3,90-3,87 (1H; m); 3,65 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,53 (3H; s);. 3,44 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,30-3,18 (1H; m); 3,21 (3H; s); 2,86-2,74 (2H; m); 2,18-2,07 (1H; m); 1,98-1,38 (3H; m) ppm. Anal. Cale. para C22H27N303.2HC1: C, 58,15%, H, 6,43%, N, 9,25%. Experim.: C, 57,83%, H, 6,36%, N, 9,18%.This compound was prepared from compound 69 in the same manner as compound 26. mp 235-237 ° C. IR ν max (KBr) 3420; 2935; 2665; 1728; 1564; 1508; 1481; 1429; 1302; 1037 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.35-7.20 (5H, m); 6.61 (1H, s); 6.47 (1H, s); 5.11 (2H, s); 3.90 - 3.87 (1H, m); 3.65 (1H, d, J = 14.3 Hz); 3.53 (3H, s) ;. 3.44 (1H, d, J = 14.3 Hz); 3.30-3.18 (1H, m); 3.21 (3H, s); 2.86-2.74 (2H, m); 2.18-2.07 (1H, m); 1.98-1.38 (3H, m) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 22 H 27 N 3 O 3 · HCl: C, 58.15%, H, 6.43%, N, 9.25%. Found: C, 57.83%, H, 6.36%, N, 9.18%.

Exemplo 17Example 17

Preparação de Dicloridrato de ('2S.3SV3-r(6-Metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3.1-benzotiazin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 75) (i) 6-Metoxi-4H-3.1-benzotiazin-2-ona (Composto 71)(Compound 75) (i) 6-Methoxy-4H-benzothiazin-7-ylmethylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 75) (i) 6-Methoxy- 3.1-benzothiazin-2-one (Compound 71)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (J. Med. Chem., 1987,30,295). (ii) 6-Metoxi-l-metil-4H-3.1-benzotiazin-2-ona (Composto 721This compound was prepared according to the procedure (J. Med. Chem., 1987, 30, 295). (ii) 6-Methoxy-1-methyl-4H-3-benzothiazin-2-one (Compound 721

Este composto foi preparado a partir do composto 71 do mesmo modo que o composto 30. !H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 6,98 (1H; d; J = 8,8 Hz); 6,84 (1H; dd; J = 5,8; 2,9 Hz); 6,75 (1H; d; J = 2,9 Hz); 3,93 (2H; s); 3,81 (3H; s); 3,42 (3H, s) ppm. fiin 6-Metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3.1 -benzoxazina-7-carboxaldeído (Composto 73)This compound was prepared from compound 71 in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl 3) 6.98 (1H, d, J = 8.8 Hz); 6.84 (1H, dd, J = 5.8, 2.9 Hz); 6.75 (1H, d, J = 2.9 Hz); 3.93 (2H, s); 3.81 (3H, s); 3.42 (3H, s) ppm. 6-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzoxazine-7-carboxaldehyde (Compound 73)

Este composto foi preparado a partir do composto 72 do mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,45 (1H; s); 7,52 (1H; s); 6,86 (1H; s); 3,99 (2H; s); 3,96 (3H; s); 3,43 (3H; s) ppm. iv) Í2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-ÍY 6-metoxi-1 -metil-2-oxo-4H-3.1 -benzotia-zin-7-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 741This compound was prepared from compound 72 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.45 (1H, s); 7.52 (1H, s); 6.86 (1H, s); 3.99 (2H, s); 3.96 (3H, s); 3.43 (3H, s) ppm. yl) methylamino-2-phenylpiperidine hydrochloride (Compound 741) and the title compound was obtained as a white solid in dichloromethane

Este composto foi preparado a partir do composto 73 e do -51 - -51 - t i composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,62-7,54 (2H; m); 7,37-7,22 (3H; m); 6,96(1 H; s); 6,62 (1H; s); 5,54-5,42 (1H; m); 4,02-3,90 (1H; m); 3,91 (2H; s); 3,82 (2H; s); 3,72 (3H; s); 3,38 (3H; s); 3,10-2,93 (2H; m); 1,93-1,50 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm. (v) Dicloridrato de (2S.3S>3-IY6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3.1-benzotiazin-7-il)metillamino-2-feniIpiperidina (Composto 75)This compound was prepared from compound 73 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.62-7.54 (2H, m, ); 7.37-7.22 (3H, m); 6.96 (1H, s); 6.62 (1H, s); 5.54-5.42 (1H, m); 4.02-3.90 (1H, m); 3.91 (2H, s); 3.82 (2H, s); 3.72 (3H, s); 3.38 (3H, s); 3.10-2.93 (2H, m); 1.93-1.50 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm. (v) 3-N-Methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3-benzothiazin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 75)

Este composto foi preparado a partir composto 74 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 252-254 °C. IV vmax (KBr) 3450; 2935; 2655; 1647; 1562; 1514; 1470; 1450; 1434; 1416; 1269; 1166; 1038 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,36-7,19 (5H; m); 6,72 (1H; s); 6,52 (1H; s); 3,93-3,87 (3H; m); 3,64 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,54 (3H; s); 3,43 (1H; d; J = 14,3 Hz); 3,31-3,22 (1H; m); 3,28 (3H; s); 2,87-2,74 (2H; m); 2,18-2,07 (1H; m); 2,00-1,40 (3H; m) ppm. Anal.. Cale. para C22H27N302S: C, 56,17 %, H, 6,21 %, N, 8,93 %. Experim.: C, 55,81 %, H 6,37 %, N, 8,67 %.This compound was prepared from compound 74 in the same manner as compound 26. m.p. 252-254 ° C. IR ν max (KBr) 3450; 2935; 2655; 1647; 1562; 1514; 1470; 1450; 1434; 1416; 1269; 1166; 1038 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.36-7.19 (5H, m); 6.72 (1H, s); 6.52 (1H, s); 3.93-3.87 (3H, m); 3.64 (1H, d, J = 14.3 Hz); 3.54 (3H, s); 3.43 (1H, d, J = 14.3 Hz); 3.31 - 3.22 (1H, m); 3.28 (3H, s); 2.87-2.74 (2H, m); 2.18-2.07 (1H, m); 2.00-1.40 (3H, m) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 22 H 27 N 3 O 2 S: C, 56.17%, H, 6.21%, N, 8.93%. Found: C, 55.81%, H 6.37%, N, 8.67%.

Exemplo 18Example 18

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-Metoxi-4-metil-3-oxo-1.4-benzo-tiadin-6-inmetinamino-2-fenilpiperidina (Composto 79) (Ϊ) 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzotiadina (Composto 761Preparation of (2S, 3S) -3- (7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-1,4-benzothiadiazin-6-ylmethyl-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 79) (Ϊ) 7-Methoxy-4-methyl -3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiadine (Compound 761

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (Ind. J. Chem. Sect. B, 1990,29B, 297). -52- ΧΐΓν Ra· * * (ift 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-liídiO-l .4-henzntiadina-ó-carboxaldeído (Composto 77)This compound was prepared according to the procedure (Ind. J. Chem. Sect.B, 1990,29B, 297). 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzenadione-6-carboxaldehyde (Compound 77)

Este composto foi preparado a partir do composto 76 do mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,40 (1H; s); 7,53 (1HI s); 6,99 (1H; s); 3,93 (3H; s); 3,46 (2H; s); 3,45 (3H; s) ppm. fiii) (2S.3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-(Y7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzotiadin-6-il)metinamino-2-fenilpiperidina (Composto 781This compound was prepared from compound 76 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 10.40 (1H, s); 7.53 (1H, s); 6.99 (1H, s); 3.93 (3H, s); 3.46 (2H, s); 3.45 (3H, s) ppm. (2S, 3S) -1-tert-Butoxycarbonyl-3- (Y7-methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiazin-6-yl) methinylamino-2-phenylpiperidine (Compound 781

Este composto foi preparado a partir do composto 77 e composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,63-6,75 (7H; m); 5,48 (1H ; br); 4,06-2,94 (14H; m); 1,95-1,20 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm.This compound was prepared from compound 77 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.63-6.75 (7H, m); 5.48 (1H, br); 4.06-2.94 (14H, m); 1.95-1.20 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (iv) Dicloridrato de (2S.3Sy3-(Y7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzo-tiadin-6-illmetillamino-2-fenilpiperidina (Composto 791This compound was used in the next step without further purification. (iv) (2S, 3S) -3- (N-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzothiazin-6-ylmethyl) -amino) -2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 791

Este composto foi preparado a partir do composto 78 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 263-269 °C. 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13;) 7,39-6,99 (7H; m); 3,92-2,75 (6H; m); 3,52 (3H; s); 3,36 (2H; s); 3,28 (3H; s); 2,20-1,40 (4H; m) ppm.This compound was prepared from compound 78 in the same manner as compound 26. m.p. 263-269 ° C. 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base; CDCl3): 7.39-6.99 (7H, m); 3.92 - 2.75 (6H, m); 3.52 (3H, s); 3.36 (2H, s); 3.28 (3H, s); 2.20-1.40 (4H, m) ppm.

Exemplo 19Example 19

Preparação de Dicloridrato de ^25.3S)-3-r(7-Metoxi-4-metiI-3-oxo-l.4-3,4-di-hidro-1.4-benzoxadin-6-il1metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 83) (i) 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzoxadina (Composto 90)Preparation of (S) -3- (4-Methoxy-4-methyl-3-oxo-1,4,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-ylmethyl) -amino- 2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 83) (i) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadine (Compound 90)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (US 4.552.956). (ii) 7-Metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-1.4-benzoxadina-6-carboxaldeído (Composto 81)This compound was prepared according to the procedure (US 4,552,956). (ii) 7-Methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadine-6-carboxaldehyde (Compound 81)

Este composto foi preparado a partir do composto 80 do mesmo modo que o composto 3. 1H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,35 (1H; s); 7,45 (1H; s); 6,62 (1H; s); 4,70 (2H; s); 3,91 (3H; s); 3,38 (3H; s) ppm. (iii) (2S.3S)-l-terc-Butoxicarbonil-3-((7-metoxi-4-metil-3-oxo-3.4-di-hidro-l,4-benzoxadin-6-il)metil)amino-2-fenilpiperidina (Composto 821This compound was prepared from compound 80 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl 3) 10.35 (1H, s); 7.45 (1H, s); 6.62 (1H, s); 4.70 (2H, s); 3.91 (3H, s); 3.38 (3H, s) ppm. (iii) (2S.3S) -1-tert-Butoxycarbonyl-3 - ((7-methoxy-4-methyl-3-oxo-3,4-dihydro-1,4-benzoxadin-6-yl) methyl) amino -2-phenylpiperidine (Compound 821

Este composto foi preparado a partir do composto 81 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. ‘H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,63-6,49 (7H; m); 5,50 (1H; br); 4,56 (2H; s); 4,00-2,90 (6H; m); 3,67 (3H; s); 3,30 (3H; s); 1,90-1,30 (4H; m); 1,40 (9H; s) ppm.This compound was prepared from compound 81 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.63-6.49 (7H, m); 5.50 (1H, br); 4.56 (2H, s); 4.00-2.90 (6H, m); 3.67 (3H, s); 3.30 (3H, s); 1.90-1.30 (4H, m); 1.40 (9H, s) ppm.

Este composto foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. -54-This compound was used in the next step without further purification. -54-

CW

C r. (iv-) Dicluridralu de ^S.BSVS-ffy-mcÍuxi^-mglil-S-uAu-S^-di-Iiidxo-l^-beíizo-xadin-6-il')metinamino-2-fenilpiperidina (Composto 831C r. (Compound 831) (Compound No. 831) Compound 831 (Compound 831) Compound 831 (Compound 831) Compound 831 Compound 831 Compound 831 Compound 831

Este composto foi preparado a partir do composto 82 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 263-267 °C. ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre, CDC13) 7,36-6,39 (7H; m); 4,55 (2H; s); 3,92-2,72 (6H; m); 3,49 (3H; s); 3,21 (3H; s); 2,20-1,37 (4H; m) PPm.This compound was prepared from compound 82 in the same manner as compound 26. m.p. 263-267 ° C. 1 H-NMR (270MHz) δ (free base, CDCl3) 7.36-6.39 (7H, m); 4.55 (2H, s); 3.92-2.72 (6H, m); 3.49 (3H, s); 3.21 (3H, s); 2.20-1.37 (4H, m) PPm.

Exemplo 20Example 20

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-F(6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroindol-5-il)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 87) (i) 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroindol (Composto 841Preparation of (2S, 3S) -3-F (6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindol-5-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 87) (i) 6-Methoxy -1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindole (Compound 841

Este composto foi preparado a partir do composto 2 do mesmo modo que o composto 46. 1 H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,19 (1H; d; J = 8,4 Hz); 6,72-6,55 (2H; m); 3,85 (3H; s); 3,63 (3H; s); 1,41 (6H; s) ppm. (ii) 6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroindol-5-carboxaldeído (Composto 85) c,sie composio ιοί preparaao a parar ao composxo ao mesmo modo que o composto 3. ‘H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,42 (1H; s); 7,76 (1H; s); 6,60 (1H; s); 4,01 (3H; s); 3,68 (3H; s); 1,42 (6H; s) ppm. (iip (2S.3SV l-teic-Butoxicarbonil-3-r(6-metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hi-droindol-5-iDmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 86)This compound was prepared from compound 2 in the same manner as compound 46.1H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.19 (1H, d, J = 8.4Hz); 6.72-6.55 (2H, m); 3.85 (3H, s); 3.63 (3H, s); 1.41 (6H, s) ppm. (ii) 6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroindole-5-carboxaldehyde (Compound 85), the composition being prepared to stop the compound in the same manner as compound 3. H 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.42 (1H, s); 7.76 (1H, s); 6.60 (1H, s); 4.01 (3H, s); 3.68 (3H, s); 1.42 (6H, s) ppm. (Compound 86) The title compound was prepared from the title compound as a white solid (0.25 g) as a pale yellow solid. 1H NMR (DMSO-d6)

Este composto foi preparado a partir do composto 85 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,64-7,56 (2H; m); 7,37-7,22 (3H; m); 7,11 (1H; s); 6,51 (1H; s); 5,57-5,44 (1H; m); 3,98-3,70 (3H; m); 3,76 (3H; s); 3,64 (3H; s); 3,13-2,92 (2H; m); 1,90-1,40 (4H; m); 1,41 (9H; s); 1,38 (3H; s); 1,37 (3H; s) ppm. (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-r(6-Metoxi-1.3.3-trimetil-2-tioxo-2.3-di-hidroin-dol-5-il)metillamino-2-fenilpiperidina f Composto 87)This compound was prepared from compound 85 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.64-7.56 (2H, m); 7.37-7.22 (3H, m); 7.11 (1H, s); 6.51 (1H, s); 5.57-5.44 (1H, m); 3.98-3.70 (3H, m); 3.76 (3H, s); 3.64 (3H, s); 3.13-2.92 (2H, m); 1.90-1.40 (4H, m); 1.41 (9H, s); 1.38 (3H, s); 1.37 (3H, s) ppm. (iv) (2S, 3S) -3- (6-Methoxy-1,3,3-trimethyl-2-thioxo-2,3-dihydroin-5-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride Compound 87)

Este composto foi preparado a partir do composto 86 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 234-236 °C. IV Vmax (KBr) 3435; 2970; 2934; 2685; 1627; 1559; 1447; 1430; 1370; 1278; 1056 cm1, ‘H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDC13) 7,37-7,23 (5H; m); 6,89 (1H; s); 6,40 (1H; s); 3,91 (1H; d; J = 2,2 Hz); 3,67 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,62 (3H; s); 3,57 (3H; s); 3,42 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,33-3,22 (1H; m); 2,88-2,73 (2H; m); 2,19-1,35 (4H; m); 1,35 (3H; s); 1,34 (3H; s) ppm. Anal.. Cale. para C24H31N30S.2HC1: C, 59,74%, H, 6,89%, N, 8,71%. Experim.: C, 60,02%, H, 6,91%, N, 8,64%.This compound was prepared from compound 86 in the same manner as compound 26. m.p. 234-236 ° C. IR ν max (KBr) 3435; 2970; 2934; 2685; 1627; 1559; 1447; 1430; 1370; 1278; 1056 cm -1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.37-7.23 (5H, m); 6.89 (1H, s); 6.40 (1H, s); 3.91 (1H, d, J = 2.2 Hz); 3.67 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.62 (3H, s); 3.57 (3H, s); 3.42 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.33-3.22 (1H, m); 2.88-2.73 (2H, m); 2.19-1.35 (4H, m); 1.35 (3H, s); 1.34 (3H, s) ppm. Anal. Calc. Calc'd for C 24 H 31 N 3 O 6 • 2HCl: C, 59.74%, H, 6.89%, N, 8.71%. Found: C, 60.02%, H, 6.91%, N, 8.64%.

Exemplo 21Example 21

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-r(7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolm-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidina (Composto 911 (D 7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 881Preparation of (2S, 3S) -3- (7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 911 (D 7-Methoxy -1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline (Compound 881

Este composto foi preparado a partir do composto 55 do mesmo -56- -56-This compound was prepared from compound 55 thereof

!“/ ν' ϊ·,ν*« * 4 modo que o composto 46. !H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 7,08 (1H; d; J = 8,1 Hz); 6,71 (1H; d; J = 2,6 Hz); 6,64 (1H; dd; J = 8,1; 2,6 Hz); 3,89 (3H; s); 3,83 (3H; s); 3,23-3,14 (2H; m); 2,78-2,68 (2H; m) ppm. fiil 7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroauinolina-6-carboxaldeído (Composto 89)Compound 46. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.08 (1H, d, J = 8.1 Hz); 6.71 (1H, d, J = 2.6 Hz); 6.64 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz); 3.89 (3H, s); 3.83 (3H, s); 3.23-3.14 (2H, m); 2.78-2.68 (2H, m) ppm. 7-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydro-quinoline-6-carboxaldehyde (Compound 89)

Este composto foi preparado a partir do composto 88 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270MHz) δ (CDC13) 10,37 (1H; s); 7,65 (1H; s); 6,69 (1H; s); 3,98 (3H; s); 3,95 (3H; s); 3,24-3,16 (2H; m); 2,82-2,74 (2H; m) ppm. (UO Í2S.3SV1 -terc-Butoxicarbonil-3-[Y7-metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hi-droquinolin-6-il)metillamino-2-fenilipiperidina (Composto 90)This compound was prepared from compound 88 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 10.37 (1H, s); 7.65 (1H, s); 6.69 (1H, s); 3.98 (3H, s); 3.95 (3H, s); 3.24-3.16 (2H, m); 2.82-2.74 (2H, m) ppm. (Compound 90) The title compound (Compound 90) was dissolved in dichloromethane (1: 1) to give 3-

Este composto foi preparado a partir do composto 89 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. •H-RMN (270MHz) 6 (CDC13) 7.60-7,53 (2H; m); 7,37-7,23 (3H; m); 6,99 (1H; s); 6,56 (1H; s); 5,53-5,43 (1H; m); 3,99-3,88 (1H; m); 3,90 (3H; s); 3,85-3,65 (2H; m); 3,73 (3H; s); 3,18-3,11 (2H; m); 3,10-2,90 (2H; m); 2,72-2,63 (2H; m); 1,90-1,50 (4H; m); 1,41 (9H; s) ppm. (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-IT7-Metoxi-l-metil-2-tioxo-1.2.3.4-tetra-hidroqui-nolin-6-illmetillamino-2-fenibiperidina f Composto 911This compound was prepared from compound 89 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270MHz) δ (CDCl3) 7.60-7.53 (2H, m); 7.37-7.23 (3H, m); 6.99 (1H, s); 6.56 (1H, s); 5.53-5.43 (1H, m); 3.99-3.88 (1H, m); 3.90 (3H, s); 3.85-3.65 (2H, m); 3.73 (3H, s); 3.18-3.11 (2H, m); 3.10-2.90 (2H, m); 2.72-2.63 (2H, m); 1.90-1.50 (4H, m); 1.41 (9H, s) ppm. (iv) (2S, 3S) -3-Methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinazolin-6-ylmethylamino-2-phenypiperidine dihydrochloride Compound 911

Este composto foi preparado a partir do composto 90 do mesmo modo que o composto 26. p.f. 219-221 °C. IV vraax (KBr) 3435; 2940; 2660; 1626; 1558; 1464; 1430; 1416; 1369; 1338; 1103 cm'1, 'H-RMN (270 MHz) δ (base livre; CDCI3) 7,42-7,23 (5H; m); 6,80 (1H; s); 6,45 (1H; s); 4,05-4,01 (1H; m); 3,87 (3H s); 3,66 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,52 (3H; s); 3,50-3,40 (1H; m); 3,43 (1H; d; J = 13,9 Hz); 3,18-3,10 (2H; m); 2,97-2,83 (2H; m); 2,68-2,58 (2H; m); 2,20-2,00 (2H; m); 1,80-1,50 (2H; m) ppm. Anal. Cale. para C23H29N3OS.2HC1.0,5H2O: C, 57,85%, H, 6,75%, N, 8,80%. Experim.: C, 57,81%, H, 6,52%, N, 8,68%.This compound was prepared from compound 90 in the same manner as compound 26. m.p. 219-221 ° C. IR ν max (KBr) 3435; 2940; 2660; 1626; 1558; 1464; 1430; 1416; 1369; 1338; 1103 cm-1, 1 H-NMR (270 MHz) δ (free base: CDCl3) 7.42-7.23 (5H, m); 6.80 (1H, s); 6.45 (1H, s); 4.05-4.01 (1H, m); 3.87 (3H, s); 3.66 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.52 (3H, s); 3.50-3.40 (1H, m); 3.43 (1H, d, J = 13.9 Hz); 3.18-3.10 (2H, m); 2.97-2.83 (2H, m); 2.68-2.58 (2H, m); 2.20-2.00 (2H, m); 1.80-1.50 (2H, m) ppm. Anal. Calc. for C 23 H 29 N 3 OS • 2HCl .0.5H 2 O: C, 57.85%, H, 6.75%, N, 8.80%. Found: C, 57.81%, H, 6.52%, N, 8.68%.

Exemplo 22Example 22

Preparação de Dicloridrato de (2S.3SV3-IY 1.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hi-droquinolin-7-iPmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 951 (í) 1.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolina (Composto 92)Preparation of (2S, 3S) -3-YY-1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethyl-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 951 Tetrahydroquinoline (Compound 92)

Este composto foi preparado de acordo com o procedimento (Tetrahedron, 1987, 43,2577). (ií) 1.6-Dimetoxi-2-oxo-l .2.3.4-tetra-hidroquinolina-7-carboxaldeído (Composto 93)This compound was prepared according to the procedure (Tetrahedron, 1987, 43, 2577). (i) 1,6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 93)

Este composto foi preparado a partir do composto 92 do mesmo modo que o composto 3. (iii) (2S.3S~)-l-terc-Butoxicarbonil-3-r(1.6-dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroqui-nolin-7-iDmetil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 941This compound was prepared from compound 92 in the same manner as compound 3. (iii) (2S, 3S) -1-tert-Butoxycarbonyl-3- (1,6-dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetra 7-ylmethyl] amino-2-phenylpiperidine (Compound 941

Este composto foi preparado a partir do composto 93 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. -58-This compound was prepared from compound 93 and compound 9 in the same manner as compound 11.

P t t-P t-

Este compus to foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. (iv~) Dicloridrato de ('2S.3S)-3-rn.6-Dimetoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroquinolin-7-il~)metil1amino-2-fenilpiperidina (Composto 951This compound was used in the next step without further purification. (2S, 3S) -3- (6-Dimethoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 951

Este composto foi preparado a partir do composto 94 do mesmo modo que o composto 26.This compound was prepared from compound 94 in the same manner as compound 26.

Exemplo 23Example 23

Preparação de Dicloridrato de (2S,3SV3-rn-Difluormetil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetTa-hidroquinolin-7-ir)metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 991 (i) 6-Metoxi-2-oxo-1.2,3.4-tetra-hidroQuinolina-7-carboxaldeído (Composto 961Preparation of (2S, 3S) -3-Fluoro-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 991 (i) 6-Methoxy- oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 961

Este composto foi preparado a partir do composto 29 do mesmo modo que o composto 3. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,40 (s; 1H); 7,80 (br; 1H); 7,22 (s; 1H); 6,84 (s; 1H); 3,92 (s; 3H); 3,03 (t; 2H; J = 7Hz); 2,64 (t; 2H; J = 7Hz). (iri l-Difluormetil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3.4-tetra-hidroQuinolina-7-carboxaldeído (Composto 97)This compound was prepared from compound 29 in the same manner as compound 3. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 10.40 (s, 1H); 7.80 (br; 1H); 7.22 (s, 1H); 6.84 (s, 1H); 3.92 (s, 3H); 3.03 (t; 2H, J = 7 Hz); 2.64 (t, 2H, J = 7 Hz). (1-Difluoromethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinoline-7-carboxaldehyde (Compound 97)

Este composto foi preparado a partir do composto 96 e CF2HC1 do mesmo modo que o composto 30. H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 10,42 (s; 1H); 7,92 (s; 1H); 7,70 (t; 1H; J = 59,7Hz); 6,86 (s; 1H); 3,94 (s; 3H); 3,04-2,95 (m; 2H); 2,75-2,67 (m; 2H). * -59- ΑThis compound was prepared from compound 96 and CF 2 HCl in the same manner as compound 30. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl 3) 10.42 (s, 1H); 7.92 (s, 1H); 7.70 (t; 1H, J = 59.7Hz); 6.86 (s, 1H); 3.94 (s, 3H); 3.04-2.95 (m, 2H); 2.75-2.67 (m, 2H). * -59- *

ί fiifi (2S.3SV l-teic-Butoxicarbonil-3-r(l-difluonnctil-6-mctoxi-2-oxo-l.2.3.4- tetra-hidroquinolin-7-illmetillamino-2-fenilpiperidma (Composto 98)(2-Methoxy-2-hydroxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-ylmethyl) -amino-2-phenylpiperidine (Compound 98)

Este composto foi preparado a partir do composto 97 e do composto 9 do mesmo modo que o composto 11. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,71 (t; 1H; J = 60,1 Hz); 7,62-7,52 (m; 2H); 7,43 (s; 1H); 7,35-7,20 (m; 3H); 6,63 (s; 1H); 5,45-5,32 (m; 1H); 4,02-3,92 (m; 1H); 3,81 (s; 2H); 3,71 (s; 3H); 3,12-2,95 (m; 2H); 2,93-2,84 (m; 2H); 2,69-2,61 (m; φ 2H); 1,93-1,50 (m; 4H); 1,39 (s; 9H). (iv) Dicloridrato de (2S.3SV3-lfl-Difluormetil-6-metoxi-2-oxo-1.2.3,4-tetra-hidroquinolin-7-il')metillamino-2-fenilpiperidina (Composto 99)This compound was prepared from compound 97 and compound 9 in the same manner as compound 11. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.71 (t; 1H; J = 60.1 Hz); 7.62-7.52 (m, 2H); 7.43 (s, 1H); 7.35-7.20 (m, 3H); 6.63 (s, 1H); 5.45-5.32 (m, 1H); 4.02-3.92 (m, 1H); 3.81 (s, 2H); 3.71 (s, 3H); 3.12-2.95 (m, 2H); 2.93-2.84 (m, 2H); 2.69-2.61 (m, 2H); 1.93-1.50 (m, 4H); 1.39 (s, 9H). (iv) (2S, 3S) -3-Difluoromethyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine dihydrochloride (Compound 99)

Este composto foi preparado a partir do composto 98 do mesmo modo que o composto 26. 'H-RMN (270 MHz) δ (CDC13) 7,69 (t; 1H; J = 60, 1 Hz); 7,42-7,15 (m; 6H); 6,50 (s; 1H); 3,92 (d; 1H; J = 1,8 Hz); 3,67-3,26 (m;3H); 3,46 (s; 3H); 2,97 -2,50 (m; 6H); 2,20-1,35 (m; 4H).This compound was prepared from compound 98 in the same manner as compound 26. 1 H-NMR (270 MHz) δ (CDCl3) 7.69 (t; 1H, J = 60.1 Hz); 7.42-7.15 (m, 6H); 6.50 (s, 1H); 3.92 (d, 1H, J = 1.8 Hz); 3.67-3.26 (m, 3H); 3.46 (s, 3H); 2.97-2.50 (m, 6H); 2.20-1.35 (m, 4H).

As estruturas químicas dos compostos preparados nos Exemplos 1 a 23 são resumidas na tabela seguinte.The chemical structures of the compounds prepared in Examples 1 to 23 are summarized in the following table.

TABELATABLE

-60- Λ-60- Λ

Ex.# Fórmula T Y X -N(R')C(=Q)W(R?)(r')- 1 I(ii) * q NH och3 -N(CH3)C(=0)C(CH3)2- 2 I(ii) * P NH och3 -N(CH3)C(=0)C(CH3)2- 3 I(i) q NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 4 1(0 q NH och3 -N(CH3)C(=0)CHCH- 5 i(0 P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 6 I(i) P NH OCH(CH3)2 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 7 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CHCH- 8 I(i) P NH och3 -N(CH(CH3)2)C(=0)CH2CH2- 9 I(i) P NH och2f3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 10 K0 P NH ochf2 -N(CH2CF3)C(=0)CH2CH2- 11 I(i) P NH och2cf3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 12 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=S)CH2CH2- 13 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2CH2- 14 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH2- 15 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2CH(CF3)- 16 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)0CH2- 17 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(-0)SCH2- 18 I(i) P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH2S- 19 K0 P NH och3 -N(CH3)C(=0)CH20- 20 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=S)C(CH3)2- 21 I(ii) P NH och3 -N(CH3)C(=S)CH2CH2- 22 I(i) P NH och3 -N(0CH3)C(=0)CH2CH2- 23 1(0 JL. NH och3 -N(CF2H)C(=0)CH2CH2-Ex # Formula TYX -N (R ') C (= Q) W (R') (r ') - (CH 3) C (= O) C (CH 3) 2 NH (CH 3) C (= O) CH 2 CH 2 - (CH3) 2 -N (CH3) C (= O) CHCH2- (CH3) 2 -N (CH3) ) C (= O) CHCH2- (I) P (CH3) 2) C (= O) CH (CH3) (CH 2) n CH 2 CH 2 - (CH 2 CH 2) n CH (CH 2 CH 2) n CH (CH 2 CH 2) CH 3) C (= O) CH 2 CH 2 - (I) P (CH 3) C (= O) CH 2 CH 2 - (Ii) P (CH 3) C (= O) CH 2 CH 2 - (I) P NHCH 3 - (CH 3) -N (CH3) C (= O) OCH2 -17 I (i) -N (CH3) C (= O) (Ii) NH (CH 3) C (= S) C (CH 3) 2 NH (CH 3) (CH 3) C (= S) CH 2 CH 2 - (I) P NHCH 3 -N (OCH 3) C (= O) CH 2 CH 2 - ) CH2 CH2 -

• OC (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-ilo• OC (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl

Lisboa, 28 de Março de 2001 C---li ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 4λλλ i ιοαΠΔLisbon, March 28, 2001 C --- li ALBERTO CANELAS Official Agent of Industrial Property RUA VICTOR CORDON, 14 4λλλ i ιοαΠΔ

Claims (8)

REIVINDICAÇÕES 1. Um composto de fórmula geralA compound of general formula e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que W é metileno, etileno, propileno, vinileno, -CH2-0-, -0-CH2-, -CH2-S- ou -S-CH2-: R1, R1 e R2 são independentemente hidrogénio, C1-C3 alquilo, Cr C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alquilo, garantindo que quando W é metileno, R1 e R2 não são hidrogénio; X é halo, C1-C3 alcoxilo, C1-C3 alquilo, halo C1-C3 alcoxilo ou alcenilo com até 3 átomos de carbono; Y é imino ou oxilo; Q é oxigénio ou enxofre; e T é (2S,3S)-2-difenilmetilquinuclidin-3-il, (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il ou (2S,3S)-2-difenilmetil-l-azanorboman-3-il. 1 Um composto de acordo com a reivindicação 1, em que X é 2 C1-C3 alcoxilo ou halo C1-C3 alcoxilo; Y é imino; e T é (2S,3S)-2-difenil-metilquinuclidin-3-il ou (2S,3S)-2-fenilpiperidin-3-il.and the pharmaceutically acceptable salts thereof, wherein W is methylene, ethylene, propylene, vinylene, -CH 2 -O-, -O-CH 2 -, -CH 2 -S- or -S-CH 2 -: R 1, R 1 and R 2 are independently hydrogen, C1 -C3 alkyl, C1 -C3 alkoxy or halo C1 -C3 alkyl, ensuring that when W is methylene, R1 and R2 are not hydrogen; X is halo, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkyl, halo C 1 -C 3 alkoxy or alkenyl of up to 3 carbon atoms; Y is imino or oxy; Q is oxygen or sulfur; and T is (2S, 3S) -2-diphenylmethylquinuclidin-3-yl, (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl or (2S, 3S) -2-diphenylmethyl-1-azanorboman-3-yl. A compound according to claim 1, wherein X is 2 C 1 -C 3 alkoxy or halo C 1 -C 3 alkoxy; Y is imino; and T is (2S, 3S) -2-diphenyl-methylquinuclidin-3-yl or (2S, 3S) -2-phenylpiperidin-3-yl. -2- Λ ,, *ν-2- Λ ,, * ν 3. Um composto de acordo com a reivindicação 2, em que R1 é metilo, isopropilo, metoxilo ou 2,2,2-trifluoretilo; R2 e R3 são independentemente hidrogénio, metilo ou trifluormetilo; e X é metoxilo, isopropoxilo, difluorme-toxilo ou trifluormetilmetoxilo.A compound according to claim 2, wherein R1 is methyl, isopropyl, methoxy or 2,2,2-trifluoroethyl; R2 and R3 are independently hydrogen, methyl or trifluoromethyl; and X is methoxy, isopropoxy, difluoromethyl or trifluoromethylmethoxy. 4. Um composto de acordo com a reivindicação 3 escolhido a partir de: (25.35) -3-(6-metoxi-1,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (2S,3 S)-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-(6-isopropoxi-1 -metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; (25.35) -3-( 1 -isopropil-6-metoxi-2-oxo-l ,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(7-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-6-il)metil]amino-2-fenilpiperidma ou os seus sais; e Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.A compound according to claim 3 selected from: (25.35) -3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (2S, 3S) -3- (6-methoxy-1-methyl-2-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (25.35) -3- (6-isopropoxy-1-methyl-2-fluoro-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (25.35) -3- (1-isopropyl-6-methoxy-2-oxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-2-phenylpiperidine or the salts thereof; (2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts; (2S, 3S) -3 - [(7-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-6-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride salts; and (2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts thereof . 5. Um composto de acordo com a reivindicação 3 escolhido a partir de: (25.35) -2-difenilmetil-3-(6-metoxi-l,3,3-trimetiloxindol-5-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (25.35) -2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1-metil-2-οχο-1,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; (2S,3 S)-2-difenilmetil-3-(6-metoxi-1 -metil-2-οχο-1,2-di-hidroquinolin-7-il)metilamino-l-azabiciclo[2.2.2]octano ou os seus sais; Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-tioxo-l,2,3,4-tetra-hidroquinolin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais; e Dicloridrato de (2S,3S)-3-[(6-metoxi-l-metil-2-oxo-4H-3,l-benzo-tiazin-7-il)metil]amino-2-fenilpiperidina ou os seus sais.A compound according to claim 3 chosen from: (25.35) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1,3,3-trimethyloxindol-5-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.1] 2] octane or its salts; (25.35) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane or salts thereof; (2S, 3S) -2-diphenylmethyl-3- (6-methoxy-1-methyl-2-hydroxy-1,2-dihydroquinolin-7-yl) methylamino-1-azabicyclo [2.2.2] octane or their salts; (2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts; and (2S, 3S) -3 - [(6-methoxy-1-methyl-2-oxo-4H-3,1-benzothiazin-7-yl) methyl] amino-2-phenylpiperidine dihydrochloride or salts thereof . 6. Um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para uso como farmacêutico.A compound of formula I as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for use as a pharmaceutical. 7. Uma composição farmacêutica compreendendo um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo farmaceuticamente aceitávelA pharmaceutical composition comprising a compound of formula I as defined in claim 1, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier 8. O uso de um composto de fórmula I, conforme definido na reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, na fabricação de um medicamento para o tratamento ou prevenção de um distúrbio gastrintestinal, distúrbio do sistema nervoso central, uma doença inflamatória, emésis, incontinência urinária, dor, enxaqueca ou angiogénese. Lisboa, 28 de Março de 2001The use of a compound of formula I as defined in claim 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment or prevention of a gastrointestinal disorder, central nervous system disorder, an inflammatory disease, emesis , urinary incontinence, pain, migraine or angiogenesis. Lisbon, March 28, 2001 ALBERTO CANELAS Agente Ofídat da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOAALBERTO CANELAS Agent Ofídat of the Industrial Property RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA