PT79873B - 54) (75 mg, 82/0 p.f, 203-42 (microagulhas amarelo laranja ex CH2Cl2/Hexano); Àmax (EtOH) 311 nm (Em 34.430); ·) max (CH2C12), 1780, 172Q, 1670 cm"1; S (CDCl^) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 e 5,46 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,55 (lH, d, 00,8Hz), 6,96 (lH, d, 0 0,7Hz), 7,37 (1H, s), 7,37 (lH, s), 7,62 <2H, d, 08,7Hz), 8,25 (2H, d, ,08,7Hz). (Obtido M'1’ 413,0678. c19H15W306S exige 413,0682). 63.421 TD/EMY/B1611/1679/1711 -48- Exemplo 5(b) (5RS) (z)-6-/""( 2,4-dimetiloxazol-5-il) metileno 7penem-3-carboxi lato de sódio 0 éster de penem (54) do exemplo 5(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (55) (28 mg, 77/) como um sólido, amarelo, liofilizado; max (H20) 305 nm (Em 22.330); $(0^) 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,61 (lH, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (lH, s). Preparação 6(a) (3RS, 45R) l-t-butildiffletilsilil~5-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona Fez-se reagir l-t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (1) (9,18 g) com 4-metil-l,2,3-tiadiazolo-5-carboxilato de etilo (6,88 g) (R. Raap e R. G. Micetich, Can. 3. Chem., 1968, 46, 1057) usando o método descrito na preparação 4(a), 0 produto em bruto foi cromatografado em silica eluindo com mistu ras de diclorometano/hexano obtendo-se, após trituração em éter, a azetidinona do título (56) (7,19 g, 61/)J p.f. 163-5Θ (agulhas ex acetato de etilo/hexano) 5 'Jmax (CH2C12) 1750, 1680 cm"1; 5 (CDC13) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s) 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, 31,6Hz), 5,03 (lH, d, 31,6Hz), 6,96-7,09 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,52 (6H, m). (Obtido: C, 6,5; H, 6,2J W, -7,3; S, 11,2. ^32^35^2^2^2^1 BX^98 C’ 65,6; H, 6,0; N, 7,2; S, 11,θ/). Preparação 6(b) (3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il) metil_/r-4-tritilazetidin-2-ona A cetona (56) (6,9 g) da preparação 6(a) foi tratada co mo na preparação 4(b) obtendo-se 2 fracçães. A fraeção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título - Google Patents

54) (75 mg, 82/0 p.f, 203-42 (microagulhas amarelo laranja ex CH2Cl2/Hexano); Àmax (EtOH) 311 nm (Em 34.430); ·) max (CH2C12), 1780, 172Q, 1670 cm"1; S (CDCl^) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 e 5,46 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,55 (lH, d, 00,8Hz), 6,96 (lH, d, 0 0,7Hz), 7,37 (1H, s), 7,37 (lH, s), 7,62 <2H, d, 08,7Hz), 8,25 (2H, d, ,08,7Hz). (Obtido M'1’ 413,0678. c19H15W306S exige 413,0682). 63.421 TD/EMY/B1611/1679/1711 -48- Exemplo 5(b) (5RS) (z)-6-/""( 2,4-dimetiloxazol-5-il) metileno 7penem-3-carboxi lato de sódio 0 éster de penem (54) do exemplo 5(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (55) (28 mg, 77/) como um sólido, amarelo, liofilizado; max (H20) 305 nm (Em 22.330); $(0^) 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,61 (lH, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (lH, s). Preparação 6(a) (3RS, 45R) l-t-butildiffletilsilil~5-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona Fez-se reagir l-t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (1) (9,18 g) com 4-metil-l,2,3-tiadiazolo-5-carboxilato de etilo (6,88 g) (R. Raap e R. G. Micetich, Can. 3. Chem., 1968, 46, 1057) usando o método descrito na preparação 4(a), 0 produto em bruto foi cromatografado em silica eluindo com mistu ras de diclorometano/hexano obtendo-se, após trituração em éter, a azetidinona do título (56) (7,19 g, 61/)J p.f. 163-5Θ (agulhas ex acetato de etilo/hexano) 5 'Jmax (CH2C12) 1750, 1680 cm"1; 5 (CDC13) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s) 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, 31,6Hz), 5,03 (lH, d, 31,6Hz), 6,96-7,09 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,52 (6H, m). (Obtido: C, 6,5; H, 6,2J W, -7,3; S, 11,2. ^32^35^2^2^2^1 BX^98 C’ 65,6; H, 6,0; N, 7,2; S, 11,θ/). Preparação 6(b) (3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il) metil_/r-4-tritilazetidin-2-ona A cetona (56) (6,9 g) da preparação 6(a) foi tratada co mo na preparação 4(b) obtendo-se 2 fracçães. A fraeção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título Download PDF

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Description

DESCRIÇÃO DO INVENTO
Este invento descreve a preparação de compostos £ -la£ tâmicos e, era particular, de uma classe de 6-alquilideno-penems que têm propriedades inibidoras da £ -lactamase e propriedades antibacterianas. Tais compostos são portanto úteis no tratameji to de injecçSes bacterianas no homem ou em animais quer sozinhos quer em combinação· com outros antibióticos.
A Publicação de Patente Europeia NS. EP 0 041 768 A (Beechamj publicada era 16 de Dezembro de 1981í corresponde ã Série U.S. NS. 06/257 48l) descreve 6-alquilideno-2-penems de fórmula geral (A):
(A)
s b
na qual R e R representam, cada um, hidrogénio ou um grupo hi drocarbonado opcionalmente substituído ou grupo heterociclieo, e Rc representa hidrogénio ou um grupo orgânico.
Estes compostos possuem actividade antibacteriana e tam bém inibem as -lactamases e têm um efeito sinérgico em combi nação com outros antibióticos (b -lactâmicos.
A Publicação de Patente Europeia NS. EP 0 120 613 A (Beechamj publicada em 3 de Outubro de 1984J corresponde à S.é rie U.S. NS. 06/585 569), descreve ura sub-grupo de compostos dentro da fórmula geral (A) que possuem melhor actividade do que outros compostos de fórmula geral (A). Esse sub-grupo consiste em compostos da fórmula geral (B):
63.421
TD/EMY/B1611/1679/1711
-3-
(B)
na qual
Rc representa hidrogénio ou um grupo orgânico?
fj q d q
um dos R e R representa hidrogénio e o outro R e R representa um grupo de sub-fórmula (c)s
(C)
na qual f
R representa um grupo substituinte?
X representa um átomo de oxigénio, um átomo de enxòfre ou um gru po -NRg?
Rg representa hidrogénio, hidrocarboneto ou um grupo protector de azoto? e
n representa 0, 1, 2 ou 3.
Foi agora descoberto que certos compostos de fórmula _ge ral (A) mostram uma maior aoçSo inibidora da -lactamase e maior actividade sinérgica quando comparados com as de outros compostos desse grupo.
De acordo com o presente invento fornece-se um processo de preparação de um composto de fórmula geral I:
R
3
co2h
I
63 421
TD/EMY/B1611/1679/1711
-4ou um sal ou éster hidrolisável in vivo, seus derivados, farmacejj ticamente aceitáveis, na qual
12 12 um dos R e R representa hidrogénio, o outro R ou R representa um anel hetero-aromático, de 5 elementos, substituído ou não. -substituido- , ligado por um seu átomo de carbono, tendo um hete ro-átomo escolhido entre azoto, oxigénio e enxôfre, e tendo ad.i cionalmente de um a três átomos de azoto, e
R^ representa hidrogénio ou um grupo orgânico.
0 anel hetero-aromático (que pode também ser referido 1 2
como anel de hetero-arilo) representado por R ou R eontém cin co átomos no anel, podendo dois, três ou quatro deles, ser hete ro-átomos (quer dizer, átomos que não de carbono). Os hetero-átomos do anel podem ser apenas de azoto, havendo neste caso, no anel, dois, três ou quatro átomos de azoto, ou os hetero-áto mos do anel podem consistir em um átomo de oxigénio ou de enxôfre, mais um, dois ou três átomos de azoto. 0 anel hetero-aromático está ligado ao átomo de carbono do metileno por um átomo de carbono do anel.
0 anel hetero-aromático pode ser não-substituído ou pode ser substituído por um ou mais substituintes, cada um dos quais pode ser posto num átomo de carbono do anel ou num átomo de azoto do anel, desde que, é evidente, não seja destruída a aromaticidade do anel.
São exemplos de substituintes adequados que podem estar 1 2
presentes no anel hetero-aromático R ou R , os grupos (C1 alcanoílo, (Cj^Jalcanoiléxilo, heterociclilo, amino, (C^ g)alcanoilamino, (mono ou di)-(C^_g)alquilamino, hidróxilo, (C^ ^)alcóxilo, sulfo, mercapto, (C^_^)alquiltio, (C^ g)alquilsulfini lo, (C^^gjalquilsulfonilo, heterocicliltio, ariltio, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guanidina, nitro, halogéneo, carbóxilo, car boxi-sais, carboxi-ésteres, arilcarbonilo e grupos heterociclil carbonilo e ainda grupos não substituídos ou substituídos de (C-^^) alquilo, (C2_ó)alquenilo, (C2_g)alquinilo, arilo e aril (C1_6)alquilo.
63 421
TD/EMY/B16U/1679/1711
-5SSo exemplos de substituintes opcionais adequados para os acima mencionados (C^_g)alquilo, (C^^alquenilo, (C2_g)alquinilo, arilo s aril(C^ 6)alquilo, os grupos: (C^_g)alcanoílo, (C^ g)alcanoilóxilo, heterociclilo, amino, (C^_6)alcanoilamino, (mono ou di)-(C1<_t6)alquilamino, hidróxilo, (C1_6)alquilsulfinilo, (C1 g)alquilsulfonilo, heterocicliltio, ariltio, sulfamoílo, carbamoílo, amidino, guanidino, nitro, halogêneo, carbóxilo, caj? boxi-sais, carboxi-êsteres, arilcarbonilo e heterociclilcarboni
lo.
1 2
Quando o anel hetero-aromático R“ ou R inclui um carbo xi-sal ou carboxi-êster como substituinte, esse substituinte ê, adequadamente, um sal ou um éster farmaceuticamente aceitáveis.
0 termo heterociclilo aqui usado inclui aneis aromáticos e nõo-aromáticos, isolados e fundidos, contendo atê quatro hetero-átomos em cada anel, escolhidos entre oxigénio, azoto e enxôfre, podendo os aneis ser nõo-substituídos ou substituídos até três grupos escolhidos entre halogêneo, (C^_6)alquilo,
(C^ g)alcóxilo, halo(C^ ^)alquilo, hidróxilo, arnino, carboxilo, (C1 g)alcoxicarbonilo, (C^_g)alcoxicarbonil(C^_^)alquilo, arilo, (Ci_ó)alquiltio, ariltio, mercapto e. oxo.
0 termo arilo aqui usado inclui fenilo e naftilo, que podem ser nõo-substituídos ou substituídos atê 5, de preferência atê 3 grupos escolhidos entre halogêneo, (C^^) alquilo, fenilo, (C^_g)alcóxilo, halo(C^_g)alquilo, hidróxilo, amino, nitro, carboxilo, (C^^)alcóxicarbonilo, (C^_6)alcoxicarbonil(Ci_^)alquilo, (C^_g)alquilcarboniloxilo, ()alquilcarbonilo, (Ci_g)alquiltio, ariltio e mercapto.
0 termo "hidrocarbonado” aqui usado inclui grupos tendo atê 18 átomos de carbono, adequadamente atê 10 átomos de carbono, convenientemente atê 6 átomos de carbono. SSo grupos hidro carbonados adequados (C-^Jalquilo, (C2_6)alquenilo, (C2_6)alquinilo, (C^^cicloalquilo, (C3_>7)cicloalquil(C^ ó)alquilo, ari lo e aril(C^ ^)alquilo.
1 2
Um dos radicais R e R representa hidrogénio e o outro representa um anel hetero-aromático de cinco elementos do tipo acima definido que nõo esteja substituído ou esteja substituído
63 421
TD/EMY/S1611/1679/1711
-6-
por um mais grupos (C^ ^Jalquilo por exemplo grupos metilo»
1 2
São aneis hetero-aromáticos de 5 elementos, R ou R , os pirazolos, imidazolos, triazolos, tetrazolos, tiazolos, is.o tiazolos, oxazolos, isoxazolos, tiadiazolos e oxadiazolos, podendo cada um deles estar não-substituído ou substituído. (Deve entender-se que, quando for adequado, estão incluídas todas as formas isomêricas dos acima mencionados aneis hetero-aromáticos),
I 2
São anéis hetero-aromáticos R ou R particularmente ad£ quados os oxazolos, isoxazolos, pirazolos e triazolos.
1 2
0 anel hetero-aromâtico R“ ou R inclui, com vantagem, pelo menos dois átomos de azoto.
São exemplos de grupos hetero-aromáticos individuais de
1 2
R ou R , o isotiazolilo, isoxazolilo, metiltiazolilo, metiloxazolilo, dimetiloxazolilo, metil-1,2,3-tiadiazolilo, metil-1,
2,4-oxadiazolilo, W-metilpirazolilo, N-metilimidazolilo, N-metil-l,2,3-triazolilo, N-metil-1,2,4-triazolilo e o N-metiltetra zolilo.
Na fórmula geral I, R"^ representa hidrogénio ou um grupo orgânico que pode adequadamente estar ligado por um átomo de
3
enxôfre ou de carbono. Por exemplo R pode representar hidroqé nio ou um grupo de fórmula -R^ ou -Sr\ onde R^ representa um (Cl-1£? hidrocarboneto substituído ou não-substituído ou um grupo heterociclilo. De preferência R·5 representa hidrogénio, (Ci_iQ)alquilo ou (Cj^g)alquiltio ou (alquilo substituído ou (C^ ^g)alquiltio substituído, onde o substituinte pode ser hidróxilo, (C^ 6)alcóxilo, (C^^alcanoilóxilo, halogáneo, mercapto, (C1_g)alquiltio, heterocicliltio, amino, (mono ou di)-(C1_õ)alquilamino, (C1_6)alcanoilamino, carbóxilo ou (C^ 6) alcoxicarbonilo.
3
São exemplos adequados de grupos orgânicos R os grupos metilo, etilo, propilo, metiltio, etiltio, metilsulfinilo, etil. sulfinilo, hidroximetilo, metoximetilo, etoximetilo, acetoximetilo, (l ou 2)-acetoxietilo, aminometilo, 2-aminoetilo, acetami dometilo, 2-acetamidoetilo, carboximetilo, 2-hidroxietiltio, me toximetiltio, 2-metoxietiltio, acetoximetiltio, 2-aminoetiltio,
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-7acetamidometiltio, 2-acetamidoetiltio, carboximatiltio, 2-carbo xietiltio, arilo (especialmente Fenilo), ariltio (especialmente feniltio), piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, pirimidiltio, tetrazoliltio e piridiltio. Em particular, Fp pode ser hidrogénio.
São ésteres hidrolizâveis in vivo farmaeeuticamente acej. táveis (também citados como"êsteres metabolizáveis"), dos compostos de fórmula geral I, os que.'.se hidrolizam no corpo humano para produzir σ ácido aparentado ou o seu sal. Estes ésteres podem ser identificados por administração oral ou endovenosa a um animal de ensaio e por exame subsequente aos fluidos do corpo do animal de ensaio pesquizando a presença do composto de fórmula I ou de um seu sal.
Nalguns casos, a parte de éster hidrolizável in vivo po, de constituir um elo entre duas partes de ingredientes activos diferentes, sendo uma delas um composto de acordo com o invento e podendo a outra ser outro composto terapeuticamente activo, de modo tal que, na hidrólise in vivo da parte de éster, o elo de éster se quebra dando dois compostos activos separados. Este conjunto pode ser referido como "pró-droga mútua".
São grupos adequados de ésteres hidrolizâveis in vivo os de fórmulas parciais (a), (b) e (c):
.cq2ch-o-co-ív
>4
.co2«a -f
C02CH2-0Al
(a)
(b)
(c)
nas quais
A"1 representa hidrogénio, metilo ou fenilo,
2
A representa (C^^Jalquilo, (C^^gjalcóxilo ou fenilo, ou
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ια·1
'tó
SE
ί»
-81 ?
A e A em conjunto representam 1,2-fenileno que pode estar nlo-substítuído ou substituído por um ou dois grupos metó xilo;
•2
A representa (C1>>>6)alquileno que pode estar nlo substi tuído ou substituído por um grupo metilo ou etilo;
4 5
A e A podem ser idênticos ou diferentes e representam alquilo; e
A^ representa (C^_g)alquilo.
Slc exemplos adequados de grupos de éster hidrolizáveis in vivo os grupos acetoximetilo, pivaloiloximetilo, -acetoxá. etilo, -acetoxibenzilo, °< -pivaloiloxietilo, etoxicarbonilo ximetilo, <x -etoxicarboniloxietilo, dimetilaminometilo» dietil aminometilo, ftalidilo e dimetoxiftalidilo.
Os sais farmaceutioamente aceitáveis adequados do grupo ácido 3-carboxílico do composto de fórmula I incluem sais metálicos, por exemplo sais de alumínio, sais de metais alcalinos (como os de sódio ou de potássio), sais de metais alcalino-terrosos (como os de cálcio ou de magnésio) sais de amónio e sais de amónio substituídos, por exemplo com alquilaminas inferiores (por exemplo trietilamina), hidroxi-(alquilaminas inferiores)
(p. ex. 2-hidroxietilamina, di(2-hidroxietil)amina ou tri(2-hi droxietil)amina), cicloalquilaminas (p. ex. diciclohexilamina) ou com procaina e também dibenzilamina, (\l,N-dibenziletilenodiamina, 1-efenamina, N-etilpiperidina, W-benzil- ft -fenetilamina, dehidroabietilamina, N,N’-bishidroabietilstileno-diamina, bases do tipo da piridina (p. ex. piridina, colidina e quinolina) e outras aminas que tenham sido ou possam ser usadas para formar sais com as penicilinas.
Os compostos de fórmula geral I e também os seus sais e ésteres, podem existir sob duas formas opticamente activas e ejn tenda-se que tanto estas formas como as suas misturas racêmicas estio abrangidas pelo presente invento. Crê-se que a forma mais activa seja a de estrutura IA:
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·£
-9-
R
3
e R"
IA
onde R^, R^
co2h
são como acima definidos.
Além disto, nas fórmulas gerais I e IA, pensa-se ser
1 . 2 vantajoso que R“ represente o grupo hetero-aromático e que R re presente o átomo de hidrogénio.
São exemplos de compostos individuais preparados pelo
invento:
Acido (5RS) (z)-6-(isotiazol-5-ilmetiÍeno)penem-3-carboxílicoJ
Acido (5RS) (E)-6-/_(l-fnetilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-car boxilicoj
Acido (5RS) (z)-6-2Í”(l-metilpira2ol-4-il)metileno_7penem-3-cair boxílico J
Acido (5RS) (z)-6-/""(2-metiltiazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxílico;
Acido (5RS) (z)-6-(isoxazol-3-ilmetileno)penem-3-carbox£licoJ
Acido (5RS) (z)-6-^-(2,4-dimetiloxazol-5-il)metileno_7rpenem-3-carboxílico;
Acido (5RS) (E)-6-/’"(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-car.boxilico J
Acido (5RS) (Z)-6-/~(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxílicoj
Acido (5RS) (z)-6-2á-(2-ffletiloxazol-4-il)metileno__7penem-3-carb£ xílico J
Acido (5RS) (Z)-6-/~(l-metil-l,2,3-triazol-4-il) metileno_7penem-3-carboxílicoj
Acido (5RS) (E)-6-/“(l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxílicoj
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-10Acido (5R) (z)-6-/"”(l-metii-l,2,3-triazal-4-il)metileno_7penem-3-carboxílico,
Acido (5RS) (Z)-6-/""(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metileno_7penem-3-carboxílicoJ
Acido (5RS) (z)-6-/""(l-metil-l,2,4-triazol-3-il)metileno_7penem-3-carboxílicoj
Acido (5RS) 2-hidroximetil-6(z)-2f""(l-metilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-carbox£lico í
Acido (5RS) 2-etiltio-6(Z)-/~"(l-metilpirazol-4-il)metileno<^7penem-3-carboxllicoj .
Acido (5RS) 2-(2-hidroxietiltio)-6(z)-/~(l-metilpirazol-4-il)me tileno_7penem-3-carboxílicoj
Acido (5RS) (Z)-ó-(N-metiltetrazol-5-ilmetileno)penem-3-carbox.í licoj
Acido (5RS) (z)-6-2""(l-metilpirazol-3~il)metileno_7penem-3-carboxílicoj
Acido (5RS) (Z)-6-/~(l-metilimidazol-4-il)metileno_7penem-3-car> boxílicoj
s os seus sais e ésteres hidrolizáveis in vivo farmaceuticamente aceitáveis.
Um composto de fórmula geral I ou um seu sal ou éster, pode ser preparado eliminando os elementos de um composto de fórmula geral II;
H-X 11
de um penem ou. de um intermédio de penem de fórmula parcial geral III;
na qual
III
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-111 2
R e R são definidos como acima, e
X representa um grupo hidroxilo ou um grupo de substitui, ção, obtendo-se um composto de fórmula parcial geral IVs
IV
1 2
na qual R e R são definidos como acima e, se o composto resul tante de fórmula geral IV por um intermédio de penem, converteji do-o num penem de fórmula geral I ou um seu sal ou éster.
0 composto de fórmula parcial geral III pode ser, adequadamente, um composto de fórmula parcial geral IIIAs
1
na qual R , pode ser um
2
R e X são definidos como composto de fórmula geral
acima,
IIIB:
IIIA
Mais em especial
na qual
1 2
R , R e X são definidos como acima, i 3
R representa (C.^) alquilo, arilo, aril (C^ ^alquilo, (C^^)alquiltio, ariltio, hetero-aromático-tio, acilo (por exemplo (C^^Jalquilcarbonilo, especialmente acetilo), (C2 6)al
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\
-12-
quenilb (especialmente vinilo), ou aril (C2_g)alquenilo, podando todos eles estar substituídos, a
R^4 representa hidrogénio ou um grupo protector de azoto, ou
e Rx ' juntos representam o resto de um núcleo de pe, nem, que pode estar substituído e/ou que pode opcionalmente transportar um grupo protector.
No caso de R1"5 e Ri4, em conjunto, na fórmula geral IIIB representarem o resto de um núcleo de penem, eles podem adequadamente representar a sub-fórmula V:
na qual
r16 representa um átomo de hidrogénio ou o grupo orgâ3 3
nico R ou um grupo convertível em R durante a preparação de um penem de fórmula geral I ou de um seu sal ou éster, e
Rx representa hidrogénio ou um grupo bloqueador de carboxilo.
Nesse caso, o penem ou o intermédio de penem de fórmula parcial geral III, tem a fórmula geral IIID adiante indicada.
0 grupo Rx bloqueador de carboxilo (também citado como grupo protector de carboxilo) ê, adequadamente, um grupo que po© sa ser facilmente removido numa fase posterior do processo de preparação do penem.
São exemplos adequados de derivados bloqueadores de car boxilo que podem formar o grupo -C02Rx,%sluseais, ésteres e deri vados anidrídicos do ácido carboxílico.
Os sais podem ser orgânicos ou inorgânicos e não necessitam ser farmaceuticamente aceitáveis. São exemplos adequados de grupos R que formam sais, os sais inorgânicos por exemplo de átomos de metais alcalinos (p. ex. lítio e sódio), de outros
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-13átomos de metal, grupos amino-terciários (p. ex. tri-(alquil in ferior)-amino, N-etilpiperadino e dimetilpiperazino). Um grupo preferido do formador de sais R é o trietilamino.
Um grupo Rx formador de ésteres ê, com vantagem, um que possa ser removido em condições convencionais. São exemplos de grupos Rx formadores de ésteres, adequados, os grupos benzilo, jo-metoxibenzilo, 2,4,6-trimetilbenzilo, 3,5-di-t-butil-4-hidroxi-benzilo, benzoilmetilo, £-nitrobenzilo, 4-piridilmetilo, 2,2,
2-tricloroetilo, 2,2,2-tribromoetilo, alilo, acetonilo, t-butilo, t-amilo, difenilmetilo, trifenilrnetilo, adamantilo, 2-benzi, loxifenilo, 4-metiltiofenilo, tetrahidrofur-2-ilo, tetrahidropjL, ran-2-ilo, pentaclorofenilo, £-tolueno-sulfoniletilo, metoximetilo, sililo, estanilo e grupos contendo fósforo e radicais óxj. ma de fórmula -N=CHR° na qual R° representa arilo ou heterocicli
v
lo. Além disto o grupo R formador de ésteres pode ser um éster hidrolizável in vivo incluindo, em particular, os acima me£ cionados.
0 grupo carboxilo livre pode ser regenerado de qualquer dos ésteres acima por métodos usuais, adequados a cada grupo R' em particular, por exemplo, por hidrólise catalisada por ácidos, por bases ou por enzimas, ou por hidrogenação. Deve realizar-se a hidrólise em condições tais que os grupos do resto da molécula permaneçam estáveis.
Quando for desejado produzir um composto de fórmula geral I sob a forma de ácido livre ou sob a forma de sal, por um processo de acordo com o invento, ê geralmente vantajoso usar um composto em que Rx represente um grupo bloqueador de carboxj. lo. Quando for desejado produzir um composto de fórmula geral I sob a forma de um éster farmaceuticamente aceitável, ê geral* \Z
mente conveniente usar um composto no qual R' represente o des£ jado grupo éster.
De acordo com o invento o processo envolve a eliminação dos elementos de um composto H-X de um penem ou intermédio de penem de fórmula parcial geral III, na qual X representa um gru po hidróxilo ou um grupo de substituição.
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-14!\!o caso de X representar um grupo hidróxilo, o composto de fórmula. H-X a ser eliminado ê água e a reacção de eliminação Ê uma reacção de deshidratação que pode ser convenientemente realizada tratando o composto de fórmula parcial geral III com um composto de fórmula geral UI:
r6o2c-n=n-co2r7 VI
6 7
na qual R e R , que podem ser iguais ou diferentes, representara arilo, (C^g)alquilo ou aril(C^_g)alquilo, e com um composto de fórmula geral VII
r8 (a-j3-(Q) bR?
(0)cR10
VII
na qual
a, b e c, que podem ser iguais ou diferentes, representam 0 ou I, e
8 9 10
R , R e R , que podem ser iguais ou diferentes, repre sentam arilo, (C^ ^alquilo ou aril(C.j_g)alquilo.
6 7
Nos compostos de fórmula geral VI, R e R são de prefe
rência escolhidos entre metilo, etilo, propilo, butilo, fenilo
e benzilo, sendo o etilo e isopropilo os grupos preferidos. E 6 7
vantajoso que R e R sejam idênticos. Um composto preferido de fórmula geral VI ê o dietilazodicarboxilato.
São compostos preferidos de fórmula geral VII as triaril 8 9 10
fosfinas e os trialquilfosfitos, R , R e R são de preferência
metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, benzilo, fenilo e metoxife8 9 10
nilo. E vantajoso que R , R e R sejam todos iguais. Um com posto preferido de fórmula geral VII ê o trifenilfosfina.
E vantajoso usar aproximadamente dois equivalentes de cada composto de fórmulas gerais VI e VII por mole de composto de formula parcial geral III.
A reacção de deshidratação pode realizar-se conveniente mente a uma temperatura não-extrema por exemplo a uma temperatu ra de -2O0C até -i-lOOec. Pode ser conveniente começar a reacção
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-15a uma temperatura baixa, por exemplo OSC, a deixar depois a tem psratura subir atê à temperatura do ambiente.
Pode realizar-se convenientemente a reacção em solvente orgânico aprótico inerte. São solventes adequados o tetrahidro furano, dioxano, acetato de etilo, benzeno e diclorometano.
Nos casos em que X, na Fórmula geral III, representa um grupo de substituição, daqui em diante referido como x\ ê conveniente que ele seja um átomo de halogénéo ou um grupo de uma das fórmulas:
-O-SQ„-(O) -R11 VIIIA
£ n
-0-C0-(0)n-R11 VIIIB ou
-o-po-(or12)2 VIIIC
nas quais
n representa 0 ou 1,
R^ representa (C1 __g)alquilo, arilo ou aril(C^^g)alquilo, e
5 O
Rx representa (C., _6) alquilo ou arilo.
São grupos preferidos de fórmula VIIIB aqueles em que n representa zero e R·^ representa (C^_g)alquilo, especialmente o grupo acetóxilo.
A eliminação dos elementos de um composto de fórmula ge_ ral II na qual X representa um grupo de substituição de um composto de fórmula geral III, pode ser convenientemente realizada tratando o composto de fórmula geral III com uma base num meio aprótico.
As bases indicadas para esse fim são, por exemplo, bases inorgânicos em pó, por exemplo carbonatos de metais alcalinos, bicarbonatos, hidróxidos e hidretos (p. ex. carbonato de potássio em pó) e também bases orgânicas de baixa nucleofilicidade, por exemplo, l,8-diazabiciclo/~5.4.0_7undec-7-eno. Os solventes adequados a usar como meio aprótico desta reacção são por exemplo dimetilformamida, hexametiifosforamida, diclorometano e tetrahidrofurano.
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-16A eliminação pode realizar-se convenientemente a uma baixa temperatura, por exemplo a uma temperatura de -70SC até *7OSC, com vantagem entre -4OSC até OSC.
Os compostos de fórmula geral III na qual X representa um grupo de substituição x\ podem ser convenientemente prepara dos, a partir do composto correspondente em que X representa um grupo hidróxilo, substituindo o grupo hidróxilo por um grupo de substituição X1. Em alternativa, no caso dos compostos de fórmula geral IIID abaixo, o grupo de substituição pode ser introduzido na molécula numa fase anterior na síntese do núcleo de penem. Em particular, o grupo da fórmula VIIIA ou VIIIB pode ser introduzido no começo ou durante qualquer fase da síntese do penem. Em qualquer dos casos, o grupo X"1, pode ser convenientemente introduzido substituindo o grupo hidróxilo de modo já conhecido.
A deshidratação ou outra reacção de eliminação do processo de acordo com o invento, podem ser realizadas em qualquer fase adequada da preparação do penem de fórmula geral I ou de um seu sal ou éster.
Outros exemplos de grupos de substituição adequados são evidentes para o perito na arte e incluem os grupos sulfóxido, selenóxido e xantato, que podem ser eliminados por métodos conhecidos (ver W. Carruthers, ”Some modern methods of organic syji thesis”, Cambridge Univ. Press. 1978 (2â ed.) pag. 93-103).
Em particular a deshidratação ou outra reacção de elimi nação pode realizar-se sobre um composto de fórmula geral IIIC:
;c , s-r
Z W'
17
inc
,18
na qual
1 2
R , R e X são definidos como acima
R representa (C^g) alquilo, arilo, aril(C^_g)alquilo, (C1-6)alquiltio, ariltio, hetero-aromático-tio, acilo (por exemplo
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-17(C^^alquilcarbonilo, especialmente acetilo), (C2_6)alquenilo (especialmente vinilo), ou aril(C2_>g)alquenilo, podendo todos ser opcionalmente substituídos, e
18
R representa hidrogénio ou um grupo protector de azoto,
obtendo-se um composto de fórmula geral IUC:
IUC
o qual pode então ser subsequentemente convertido num penem de fórmula geral I, ou num seu sal ou éster, de modo conhecido ade, quadamente por um método convencional de preparação de penem.
Em alternativa, a deshidratação ou outra reacção de eli minação, pode ser conduzida sobre um composto de fórmula geral IIID:
,16
IIID
co2r*
na qual R^", R^, R^, R'' e X são definidos como acima, obtendo-se o composto de fórmula geral IUD:
,1
C C , R
Z ·. / '-X
IUD
C02RX
16
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-18na qual R1, R2, R16 e Rx são definidos como acima, e depois, se for necessário, ou se se desejar:
(a) removendo qualquer grupo Rx bloqueador de carboxilo
(b) convertendo o grupo R num grupo ou átomo R e/ou
(c) convertendo o produto no ácido livre ou num sai ou éster hidrolizável in vivo, farmaceuticamente aceitáveis.
A conversão de um composto de fórmula geral IVC no desjs jado penem pode realizar-se convenientemente via composto de fórmula geral IVD, de acordo com métodos conhecidos de preparação de penems.
Um composto de fórmula geral IIID, especialmente um em que. X represente um grupo de substituição X^, pode ser convenientemente preparado a partir de um composto de fórmula geral IIIC, especialmente de um em que X represente um grupo de substituição X , de acordo com os métodos conhecidos de preparação de penems,
13 17
Num composto de fórmula geral IIIB ou IIIC, R ou R respectivamente podem representar adequadamente um grupo trife nilmetilo. São exemplos de grupos protectores de azoto, adequ, ados, R^4 ou R·^, os grupos sililo, por exemplo t-butildimetil sililo.
Na fórmula geral IIID e IVD, o grupo R16 pode ser um grupo convertível em R3 durante o processo de preparação do p^e nem. Um exemplo particular de tal grupo, que pode ser conveni entements usado na preparação de um grupo R"5 da fórmula -SR4 (na qual R ê definido como acima), ê o grupo de fórmula IX.
0
-S-R15 IX
15
na qual R representa um radical orgânico diferente do grupo R4.
Um composto sulfóxido de fórmula geral IIID ou IVD nas 16
quais R representa um grupo de fórmula IX, pode reagir com um tiol de fórmula geral XI,
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TD/EMY/B1611/1679/1711
-19R4-SH
XI
na qual R^ ê definido como acima, ou com um seu derivado reactivo obtendo-se um composto de fórmula geral IIID ou IVD nas quais R"^ representa um grupo de fórmula XII:
-S-R
XII
na qual RH é definido como acima.
A reacção do sulfóxido com o tiol pode realizar-se como se descreve na Publicação de Patente Europeia Í\!S. EP 0 046 363A.
Um composto sulfóxido de fórmula geral IIID ou IUD nas 16
quais R representa um grupo sulfóxido da fórmula IX, acima,
pode ser preparado por S-oxidação de um composto de fórmula qe
ral IIID ou IVD, respectivamente, nas quais R^^ representa um 15
grupo de fórmula -S-R . A sulfo-oxidação pode efectuar-se usando um agente oxidante brando, por exemplo, o ácido perbenzoico, o peróxido de hidrogénio, dióxido de selénio ou o metaperiodato de sódio. Preferem-se os ácidos perbenzoicos, por exemplo o ácido m-cloroperbenzoico.
0 presente invento também oferece um processo de preparação de um composto de fórmula geral I na qual R^ representa um grupo de fórmula -SR4 (na qual R4 é definido como acima) ou um seu sal ou éster hidrolizável in vivo farmaceuticamente aceí. táveis, que compreende a reacção de um composto de fórmula geral ΧΙΪΙ:
ΧΪΠ
na qual
1 2 15 x
R , R , R e R são definidos como acima,
.63 421
TD/EΜ Υ/θ1611/1679/1711
-¾
4b
-20'
com um tiol de Fórmula geral XI, acima, ou com um seu derivado reactivoj e depois, se necessário ou desejado:
(a) remove-se qualquer grupo R bloqueador de carboxilo, e/ou
(b) converte-se o produto em ácido livre ou num sal ou éster hidrolisável in vivo, farmaceuticamente aceitáveis.
Os compostos das fórmulas gerais IIIC e IVC são novos
produtos intermédios e o seu processo de preparação constitui
objectivo do presente invento. Os compostos de fórmula geral 16 3
IIID, sm particular aqueles em que R representa R ou um gru po sulfóxido de fórmula IX são também novos produtos intermêdi, os e o seu processo de preparação constitui também objectivo do presente invento. Os compostos de fórmula geral IVD na qual R^8 representa um grupo sulfóxido de fórmula IX são ainda novos pro dutos intermédios e o seu processo de preparação constitui obje.ç tivo do presente invento.
Os compostos preparados pelo invento apresentam proprie dades antibacterianas e inibidoras da β -lactamase e são úteis para o tratamento de infecções em animais, especialmente mamífe ros, incluindo o homem, em particular o homem e animais domêsti, cos (incluindo gado). Os compostos podem ser usados, por exemplo, para o tratamento de infecçães, inter alia, do tracto respiratório, tracto urinário e tecidos moles, especialmente no ho mem.
Os compostos podem ser usados no tratamento de infecções causadas por estirpes de, por exemplo, Staphylococcus aureus, Klebsiella. aerogenes, Escherlchia coli, Proteus sp. e Bacteroídes fragilis. E geralmente vantajoso usar um composto preparado pelo invento em mistura ou conjunção com a penicilina, cefaiosporina ou outro antibiótico ^-lactâmico pois daí frequente, mente resulta um efeito sinérgico devido às propriedades inibidoras da β-lactamase dos compostos preparados pelo invento.
Em tais casos, o composto preparado pelo invento e o outro anti biótico -lactâmico podem ser administrados separadamente ou na forma de uma única composição contendo ambos os ingredientes activos como adiante se verá em maior detalhe.
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TD/ERY/B1611/1679/1711
-21Qs compostos preparados pelo invento são adequadamente obtidos era forma substancialmente pura, por exemplo pelo menos 50% puro, com vantagem se tiver pureza acima de 75%, de preferência pelo menos 95% puro, especialmente pelo menos 98% puro, sendo todas as percentagens calculadas em peso/peso. Uma forma impura ou menos pura de um composto preparado pelo invento pode, por exemplo, ser usada na preparação de uma forma mais pura do mesmo composto ou de um composto relacionado (por exemplo, um sal, éster ou ácido livre correspondentes) adequado para uso farmacêutico. Ainda que a pureza de qualquer composto usado como intermediário possa ser menos crítica do que a do composto usado como produto final, por exemplo, um que seja directaraente usado para fins farmacêuticos (por exemplo numa composição de acordo com o invento, como mais abaixo se descrave), tal produto intermediário é com vantagem obtido sob forma substancialmente pura. E ainda geralmente vantajoso obter os compostos preparados pelo invento, sob forma cristalina.
0 presente invento oferece uma composição farmacêutica compreendendo ura composto preparado pelo invento, isto é, um composto de fórmula geral I ou um seu sal ou éster hidrolisáuel in vivo, farmaceuticamente aceitáveis, e um suporte também farmaceuticamente aceitável.
0 presente invento também fornece um método para tratar infecções bacterianas em animais, especialmente no homem e em animais domésticos (incluindo gado), que compreende a administração de um composto ou composição de acorda com o invento ao animal. Esta administração pode efectuar-se vantajosamente em conjunção com a anterior, ao mesmo tempo ou seguida da administração de uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico
β -lactâmico.
As composições do invento podem encontrar-se adaptadas para uso oral, tópico ou parentérico e podem ser usadas no tratamento de infecções em animais, especialmente mamíferos, inclu indo o homem, em particular o homem e animais domésticos (inclu indo gado).
As composições do invento podem constituir, por exemplo comprimidos, cápsulas, cremes, xaropes, suspensões, soluções,
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TD/EMY/B1611/1679/1711
-22pós reconstituíveis e formas estéreis adequadas para injecção ou infusão. Tais composições podem conter materiais convencionais farmaeeuticamente aceitáveis, por exemplo, diluentes, ligantes, corantes, saborizantes, conservantes e desintegrantes, de acordo com a prática convencional farmacêutica de modo bem conhecido pelos peritos na arte ds formular antibióticos.
Pode ser particularmente vantajoso administrar os compostos do invento a pacientes por injecção ou infusão. Aquele método de administração tem a vantagem de permitir obter rapida, mente elevado níveis no sangue do ingrediente activo administra do. Assim numa forma preferida de composição de acordo com o invento, o composto de acordo com o invento está presente sob forma estéril, incluída a forma cristalina estéril. Uma outra forma preferida da composição de acordo com o invento, ê uma em que a composição esteja sob forma injectável ou para infusão.
Uma forma para injecção ou infusão da composição de aco,r do com o invento é uma solução de um composto de acordo com o invento num líquido estéril livre de pirogéneos, por exemplo água ou etanol aquoso.
Uma outra forma para injecção ou infusão da composição de acordo com o invento é uma suspensão para injecção ou infusão, encontrando-se o composto de acordo com o invento de prefe rência sob a forma de partículas finas. A suspensão pode ser uma suspensão aquosa em, por exemplo, água estéril ou soro salj. no estéril, que podem adicionalmente incluir um agente de suspensão, por exemplo polivinilpirrolidona, Em alternativa, a suspensão pode ser uma suspensão oleosa num óleo farmaceuticamente aceitável, por exemplo óleo de amendoim.
Uma composição de acordo com o invento pode encontrar-se sob a forma de dosagem unitária, por exemplo uma forma de dosagem unitária para administração oral, administração tópica ou parentárica (incluindo a administração por injecção ou infusão) .
Uma composição de acordo com o invento pode conter um composto preparado pelo invento como único ingrediente activo ou agente terapêutico, ou pode conter um ou mais ingredientes
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-23activos adicionais ou agentes terapêuticos, por exemplo uma penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico β -lactêmico, ou uma sua pró-droga* Uma composição contendo um composto prepara do pelo invento e um outro ingrediente activo ou agente terapêu tico, especialmente uma penicilina, cefalosporina ou outro anti biótico p -lactâmico ou uma sua pró-droga, pode mostrar uma eficiência melhorada e, era particular, pode mostrar um efeito sinérgico.
As penicilinas, cefalosporinas e outros antibióticos β -lactamicos adequados para co-administração com os compostos pre parados pelo invento - quer por administração em separado quer pela inclusão em composições ds acordo com o invento - incluem tanto os que se sabe mostrarem instabilidade ou serem de qualquer modo susceptíveis às β -lactamases, como também as que se sabe possuírem um elevado grau de resistência às /3-lactamases.
São exemplos de penicilinas adequadas ã co-administração com os compostos preparados pelo invento a benzilpenicilina, fenoximetilpenicilina, carbenicilina, azidocilina, propicilina, ampicilina, amoxicilina, epicilina, ticarcilina, ciclacilina, pirbenicilina, azlocilina, mezlocilina, sulbenicilina, piperaci lina e outras penicilinas conhecidas. As penicilinas podem ser usadas sob a forma de pró-drogas suas derivadas, por exemplo co mo ésteres hidrolizáveis in vivo, por exemplo os ésteres de ace_ toximetilo, pivaloiloxiraetilo, «<-etoxicarboniloxietilo e ftalidilo, da ampicilina, benzilpenicilina e amoxicilinai como aductos de aldeído ou de cetona, das penicilinas contendo uma cadeia lateral de 6- oí-aminoacetamido (por exemplo hetacilina, metampicilina e derivados análogos da amoxicilina); e como -ésteres da carbenicilina e ticarcilina, por exemplo os -ésteres de fenilo e de indanilo.
São exemplos de cefalosporinas que podem ser co-adminis tradas com os compostos preparados pelo invento a cefatrizina, cefaloridina, cefalotina, cefazolina, cefalexina, cefacetrilo, cefapirina, cefamandolo-nafato, cefradina, 4-hidroxicefalexina, cefaloglicina, cefoperazona, cefsulodina, ceftazidima, cefuroxi, ma, cefmetazolo, cefotaxima, ceftriazona e outras cefalospori-
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-i
-24nas conhecidas, podendo todas ser usadas sob a forma de pró-dro gas.
São exemplos de antibióticos β -lactâmicos, diferentes das penicilinas e cefalosporinas que podem ser co-administradas com os compostos preparados pelo invento, o "aztreonam”, "latamoxef” (Nome comercial: Moxalactam), e outros antibióticos /3 -lactâmicos, podendo todos ser usados sob a forma de pró-drogas.
Nas composições de acordo com o invento, o composto pre parado pelo invento e a penicilina, cefalosporina ou outro anti. biótico p-lactâmico, podem estar ligados por um grupo éster hidrolizável in vivo, sob a forma de uma pró-droga mútua.
Algumas penicilinas e cefalosporinas que podem ser incluídas nas composições do invento podem não ser adequadas para administração oral, devendo então a composição encontrar-se em forma adequada para administração tópica ou parentêrica.
São penicilinas particularmente adequadas para co-administração com os compostos preparados pelo invento, a ampicilina, amoxicilina, carbenicilina, piperacilina, azlocilina, mezlo, cilina e ticarcilina. Estas penicilinas podem ser usadas na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, os seus sais de sódio. Em alternativa a ampicilina ou a amoxicilina po, dem ser usadas na forma de partículas finas sob a forma ziuitteri ónica (geralmente como ampicilina trihidrato ou amoxicilina tri hidrato) numa suspensão para injecção ou infusão, por exemplo, do modo anteriormente descrito em relação aos compostos prepara dos pelo invento. A amoxicilina, por exemplo, na forma do seu sal de sódio ou como trihidrato, ê particularmente preferida pja ra uso em composições sinêrgicas.
São cefalosporinas particularmente adequadas para co-administração com os compostos preparados pelo invento, a cefa loridina, cefoperazona e cefazolina, que podem ser usadas na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, os seus sais de sódio.
Um composto de acordo com o invento pode ser administra do ao paciente numa quantidade efectiva como antibacteriano ou, se for usado em conjunção com uma penicilina, cefalosporina ou
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-25outro antibiótico /5 -lactâmico, pode ser administrado numa quajn tidade sinergicamsnte efectiva.
Os compostos de acordo com o invento podem ser adequada, mente administrados ao paciente a uma dosagem diária da 0,7 até 50 mg/kg de peso do corpo. Para um homem adulto (de aproximada mente 70 kg de peso) de 50 a 3000 mg, de preferência entre 100 e 1000 mg do composto preparado pelo invento, pode constituir a dose administrada diariamente, adequadamente de 1 a 6 doses separadas, de preferência de 2 a 4 doses separadas. Podem contudo ser usadas dosagens mais elevadas ou mais baixas, de acordo com a prática clínica.
Quando as composições de acordo com o invento se apresentam sob forma de dosagem unitária, cada dose unitária pode conter adequadamente de 25 a 1000 mg, de preferência de 50 a 500 mg, de um composto preparado pelo invento. Cada dose unitá ria poderá ser, por exempla, de 62,5, 100, 125, 150, 200 ou 250 mg do composto preparado pelo invento.
Quando os compostos preparados pelo invento são co-admi, nistrados com a penicilina, cefalosporina ou outro antibiótico
ytf -lactâmico, a relação entre a quantidade do composto prepara, do pelo invento e a quantidade do outro antibiótico β -lactâmi co, pode variar bastante, A referida relação pode por exemplo ir de 100:1 até 1:100; mais em particular, pode ser, por exemplo, entre 2:1 até 1:30.
A quantidade de penicilina ou de cefalosporina ou de ou, tro antibiótico β -lactâmico numa composição sinérgica de aco£ do com o invento será normalmente e aproximadamente semelhante à quantidade em que é canvencionalmente usada per se, por exemplo desde cerca de 50 mg, de preferência desde cerca de 62,5 mg até cerca de 3000 mg por dose unitária, mais usualmente até 125, 250, 500 ou 1000 mg por dose unitária.
Um exemplo de uma composição particularmente adequada de acordo com o invento é uma que compreende de 150 a 1000 mg, de preferência de 200 até 700 mg, de amoxicilina ou ampicilina ou uma sua pró-droga, era mistura ou conjunção com 5 a 500 mg, de preferência com 20 a 250 mg, de um composto preparado pelo
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-26invento, por dose unitária* Nesta composição, a amoxicilina po, ds estar adequadamente sob a forma do seu trihidrato ou sal de sódioJ a ampicilina pode encontrar-se adequadamente sob a forma de ampicilina trihidrato, ampicilina anidra, ampicilina sódi ca, hstacilina, cloridrato de pivampicilina, cloridrato de bacampicilina ou cloridrato de talampicilinaj e o composto prepa rado pelo invento poderá, muito adequadamente encontrar-se sob forma cristalina. Esta composição pode estar era forma adequada para uso oral ou parentárico, excepto quando contenha um éster hidrolisável in vivo de ampicilina ou amoxicilina, caso em que a composição norrnalmente não se destina a administração parenté rica.
Um outro exemplo de uma composição particularmente adequada de acordo com o invento é a que contém de 200 a 2000 mg de carbenicilina ou de ticarcilina ou de uma sua pró-droga, em mistura ou em conjunção com 5 a 500 mg, de preferência com 25 a 250 mg, de ura composto preparado pelo invento, por dose unitária. Nesta composição a carbenicilina ou a ticarcilina podem muito convenientemente encontrar-se sob a forma do seu sal di-sj& dico e o composto preparado pelo invento pode muito conveniente mente encontrar-se sob forma cristalina. Quando a composição contiver carbenicilina ou ticarcilina sob a forma de um di-sal, ê muito conveniente apresentar-se sob forma adequada para administração oral.
Os seguintes exemplos ilustram o invento. A não ser re ferência em contrário as temperaturas são dadas em graus Celsius e todas as percentagens são calculadas em peso. 0 termo "Biogel” usado nos exemplos é uma marca comercial.
Preparação 1 (a)
l-t-butildimetilsilil-3-j/~ hidroxi(5-isotiazolil) metil_J7-4-tritiltioazetidin-2-ona
3untou-se uma solução de n-butil-lítio (l,64 M era hexano, 0,73 ml) a uma solução de diisopropilaraina (0,17 ml) em tetrahidrofurano (THF) seco (8 ml) a -302Ç sob atmosfera de árgon seco. Depois de agitar a -3020 durante 10 minutos arrefeceu-se a mistura a -7620 e tratou-se com uma solução de 1-t-butildime-
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•s
-27tilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (l) (459 mg) (Bristol-Myers Patente GB 2042515 A) em THF seco (4 ml). Depois de mais 15 mi nutos a -76SC tratou-se a mistura agitada com uma solução de 5-formilisotiazolo (135 mg) (M.P.L. Caton et al., 0. Chem. Soc., 1964, 446) em THF seco (l ml). Depois de 20 minutos a -76SC tratou-se a mistura agitada com solução saturada de cloreto de amónio (5 ml) e deixou-se atingir os O^C. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (25 ml) e lavou-se com salmoura (5 ml), sçj lução diluída de bissulfito de sódio (5 ml) e salmoura (3x5 ml). A camada orgânica seca (MgSO^) foi evaporada e cromatografou-se o resíduo sobre silica gel eluindo com acetato de eti. lo/hexano obtendo-se 2 fracções. A fracção menos polar continha uma mistura 3:1 de um isómero trans. (isómero A) e um isómero cis. (Isómero B) da azetidinona do título (2) (112 mg), sólido, max (CHCl^) 3600-3100, 1745 cm X, & ppm (CDCl^) 0,91 e 0,99 (9H, cada s, razão 3:l), 1,60-2,10 (lH, sinal largo, tro ca D20), 3,35-3,56 (l,25H, m), 4,06 (0,75H, d, 03Hz), 4,57 (0,75 H, d, 32Hz), 4,88 (0,25H, d, 05Hz), 7,00-7,60 (16H, m), 8,29 (iH, d, 02Hz), ambos os sinais Me^Si foram obscurecidos pelo sinal TMS. A fracção mais polar continha um isómero-trans (isómero C) da azetidinona do título (2) (144 mg), um sólido, ponto de fusão 183-1849C (prismas ex. de acetato de etilo/hexano); max (CHC13) 3600-3100, 1735 cm"1; S ppm (CDCl^) 0,81 (9H, s), 2,70-3,10 (1H, sinal largo, troca D^O), 3,70 (1H, dd, 07 e 2Hz),
4,10 (lH, d, 0 2Hz), 4,30-4,50br (lH, m, colapso até d, 07Hz por troca D^), 6,81br (1H, s), 7,20-7,50 (15H, m), 8,22 (iH, d, 02Hz), ambos os sinais Me^Si foram obscurecidos pelo sinal TMS. (Encontrado: C, 67,1; H, 6,3; í\í, 4,9; S, 11,2. C32H36W2°2S2SÍ eXÍQe C» 67,lj H> 6,3j 4,95 Sj U>2^*
Preparação 1 (b)
(3RS, 4SR) 3-2~hidroxi (5 -isotiazolil) me til__7-4-t ri til tioazetidin-2-ona
A trans-azetidinona (2) (isómero C) (86 mg) da Preparação 1 (a) foi dissolvida numa mistura de metanol (l ml) e diclo rometano (l ml)» arrefecida ató -20SC, e tratada com uma solução de fluoreto de potássio anidro (9 mg) em metanol (0,2 ml).
---- - ΖνΖΛΛ'-.
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Depois de 1 hora a -2Q9C deixou-se a mistura agitada atingir a temperatura ambiente durante 20 minutos. A mistura foi diluída com acetato de etilo (10 ml) e lavada com salmoura (3 x 2 ml) A camada orgânica seca (f-ígSQ^) foi evaporada e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano obtendo-se o álcool do título (3) (67 mg), sob fo.r ma sólida, pf. 197-1982C (agulhas de acetato de etilo/hexano)S
1 max (CHC15) 3600-3100, 1760 cm"1; Sppm (CDCl^) 3,61 (iH, dd, 02,8 e 2,8Hz), 3,89br (lH, d, 04,4Hz, troca D20), 4,22 (1H, s), 4,47 (lH, d, 02,8Hz), 5,55 br (lH, sinal largo, colápss atá d, 02,8Hz por troca D20), 7,16-7,37 (l6H, m), 8,60 (lH, d, 01,7Hz). Encontrados C, 68,3? H, 4,9; N, 6,2? S, 14,1. C26H2'>M2°2S2 ®xise C’ 68,15 Hí 4,85 6,15 Sj 14’0^·
Preparação 1 (c)
(3RS, 4SR) 3-/"acetoxi (5-isotiazolil)metil__7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (3) (56 mg) da Preparação 1 (b) foi dissolvido em diclorometano seco (2 ml), arrefecido em banho de gelo e tra tado com trietilamina (15 mg), 4-dimetilaminopiridina (1,5 mg) e anidrido acético (15 mg). Deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se por mais 30. minutos. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (10 ml) e lavou-se com ácido cítri co a 5/ (l ml), salmoura (l ml), NaHCO^ saturado (l ml) e salmoura (l ml). Evaporou-se a camada orgânica seca (MgSO^) e cro matografou-se o resíduo sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano obtendo-se o acetato do título (4) (40 mg), como uma substância sólida, pf 167-1682C (romboides de acetato de etilo/hexano); max (CHCl^) 3380, 1775 cm"1; £ ppm (CDGl^)
2,10 (3H, s), 3,66 (lH, dd, 05 e 3Hz, com pequeno par posterior), 4,41 (d, 03Hz) e 4,15-4,65 (sinal largo) juntos 2H, 5,54 (lH, d, 05Hz), 7,20-7,60 (16H, m), 8,51 (lH, d, 02Hz). (Encontrados C, 67,0; H, 4,8; M, 5,6; S, 12,4s ^28^^4^2^38 ®X!9® 0, 67,2; H, 4,8; N, 5,6; S, 12,8/).
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-29Preparação 1 (d)
(3RS, 4SR) 3-/""acetoxi (5-isotiazolil)metii_7-l-(l-p-nitroben-
ziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
A azetidinona (4) (4,63 g) da Preparação 1 (c) e p-nitrobenzil-glioxilato monohidrato (2,32 g) foram aquecidos em benzeno (100 ml) sob refluxo com dispositivo para remoção azeotrópica de água (dispositivo Dean e Stark contendo peneiros moleculares de 4A) durante 1 hora. Arrefeceu-se a mistura atê temperatura ambiente e tratou-se com trietilamina (94 mg)o Apás 30 minutos à temperatura ambiente evaporou-se a mistura obtende) -se um hidroxiester em bruto (5) sob forma sólida amorfa ,^maxpíClg) 3600-3100, 1770, 1750 cm"1. Uma solução de hidroxiester em bru to (5) em THF seco (100 ml), foi arrefecida até -1020 e tratou-se com 2,6-lutidina (l,62 ml) e cloreto de tionilo (l,01 ml).
Após agitação a -1020 durante 10 minutos filtrou-se a mistura e evaporou-se. 0 resíduo foi re-evaporado a partir de tolueno sj3 co (2 x 10 ml) obtendo-se um cloroester em bruto (ó) como um só, lido amorfo, max 1780 br, cm"1. 0 cloroéster em bruto (6) e
trifenilfosfina (9,7 g) foram agitados em dioxano seco (20 ml) durante 30 minutos. A solução resultante foi evaporada até meio volume e tratada com 2,6-lutidina (l,29 ml). Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente durante 3 l/2 dias e depois a 4020 durante 24 horas. A mistura foi diluída com acetato de etilo (300 ml) e lavada com ácido cítrico a 5l/o (25 ml), salmoura (25 ml), NaHCO^ saturado (25 ml) e salmoura (3 x 25 ml). A camada orgânica seca (MgSO^) foi evaporada e o resíduo cromatografado sobre sílica gel eluindo com misturas de acetato de eti lo/hexano obtendo-se o fosforano do título (7) (7,61 g) como sjó lido amorfo, 4max (CHCl^) 1755, 1615, 1605 sh. cm"1.
Preparação 1 (s)
(3RS, 4SR) 3-2ãcetoxi (5-isotiazolil)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
Nitrato de prata (18,2 ml de uma solução 0,15 M em meta nol) foi adicionado a uma mistura agitada do fosforano (?) (2,0 g)
Τ0/ΕΗΥ/Β1611/1679/1711
-30da Preparação 1 (d) e piridina (0,22 ml) em metanol (20 ml) e diclorometano (20 ml) â temperatura ambiente. Após 30 minutos à temperatura ambiente arrefeceu-se a mistura agitada, em banho de gelo durante 10 minutos e filtrou-se. Lavou-se o resíduo com metanol frio (5 ml) e éter seco (2 x 5 ml) e seco sob vácuo obtendo-se o tiolato de prata do título (8) (l,17 g) como uma substância sólida, amorfa, branco sujo, max (Nujol) 1750,
1600 cm"1. Os filtrados juntos foram evaporados até pequeno volume, filtrados e o resíduo foi lavado com metanol (2 ml) e éter seco (2 x 2 ml) e seco sob vácuo obtendo-se o tiplato de prata do título (8) (0,28 g) corno uma substância sólida, amorfa, branco sujo.
Preparação 1 (f)
(5RS, 6SR) 6-/-acetoxi (5-isotiazolil)metil_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
Uma suspensão, agitada, arrefecida em banho de gelo, de tiolato de prata (θ) (818 mg) da Preparação 1 (e) em. diclorometano seco (10 ml), foi tratada com anidrido acético-fórmico (0,80 ml) 4-dimetilaminopiridina (122 mg) e cloridrato de trietilarnina (l,38 g), Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura por mais 10 minutos. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (10 ml) e filtrou-se por Kieselguhr, lavando-se o res.í duo com acetato de etilo (3 x 10 ml). Os filtrados juntos foram lavados com ácido cítrico a 5/ (5 ml), salmoura (5 ml), solução saturada de NaHCOj (5 ml) e salmoura (3x5 ml). A camada orgânica seca (HgSQ^) foi aquecida a 5Q8C sob atmosfera de argon durante 40 minutos, evaporada e o resíduo foi cromatografado sobre silica gel eluindo com misturas de acetato de etilo/ /h exano obtendo-se o penem do título (9) (391 mg) sob forma sólida, p.f. 154-156SC (placas de acetato de etilo/hexano)? Amax (CHCl^/EtOH) 307 (Em 9070) e 251 nm (16126)? tnax (CHCl^) 1800, 1750, 1720 cm"1? Sppm (CDCl^) 2,17 (3H, s), 4,35 (1H, ddd,
35,4, 1,9 e 1,1Hz), 5,29 e 5,42 (2H, ABq, 313,5Hz), 5,85 (1H, d, 31,9Hz), 6,60 (1H, d transmitido levemente, 35,4Hz), 7,25 (iH, dd, 31,8 e 0,7Hz), 7,33 (1H, d, 31,1Hz), 7,58 (2H, d, 38,8 Hz), 8,24 (2H, d, 38,8Hz), 8,46 (lH, d, 31,8Hz). (Encontrado: C,
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i
>4
9
-3149,5; H, 3,4; N, 9,0; exige C, 49,4; H, 3,3;
S, 13,9; M-60 *, 401,0135. ^O^
N, 9,1; S, 13,9/i M - CH3CO9H, 401,0141).
Exemplo l(a)
(5RS) 6-(5-isotiazolilmetileno)penem-3-carboxilato de p-nitrobsnzilo
Ountou-se uma solução de l,8-diazabiciclo^~5,4,0t_7undec-7-eno (49 mg) em diclorometano seco (0,5 ml), gota a gota, durante 0,5 minutos, a uma solução agitada do penem (9) (100 mg) da Preparação l(f) era diclorometano seco (3 ml) a -4Q2C. Após 10 minutos a -402C diluiu-se a mistura agitada com diclorometano (10 ml) s lavou-se com ácido cítrico a 5% (l ml), salmoura (l ml), solução saturada de NaHCO^ (l ml) e salmoura (3 x 1 ml). A camada orgânica seca (MgSO^) foi evaporada e o resíduo cromatografado sobre sílica gel eluindo com misturas de acetato de etilo/diclorojnetano obtendo-se o penem do título (l0) (70 mg), como mistura 4:1 de isómeros (z) e (E), sob forma sólida, amarela, S ppm (CDC13) 5,31 e 5,46 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,47 (iH, d, 01,1Hz), 6,88 (0,2H, s), 7,34 (0,8H, d, 01,9Hz), 7,40 (0,8H, s), 7,-42 (0,8H, s), 7,45 (0,2H, s), 7,62 (2H, d, 08,7Hz), 7,82 (0,2H, m), 8,25 (2H, d, 08,7Hz), 8,52 (0,2H, d, 02,1Hz), 8,58 (0,8H, d, 01,9Hz). A mistura foi cristalizada duas vezes a par tir de clorofórmio/hexano para dar o isómero -(z) na forma de sólido microcristalino (38 mg), p.f. 169-1722C; X max (EtOH/ /CHC13) 288 nm (Em 28492); A max (CHClj) 1790, 1720, 1675 cm"1;
5ppm (CDC13) 5,31 e 5,46 (2H, ABq, 013,5Hz), 6,47 (1H, d, 01,1Hz), 7,34 (1H, d, 01,6Hz), 7,40 (1H, s), 7,42 (1H, s ligei ramente alargado), 7,62 (2H, d, 08,7Hz), 8,25 (2H, d, 08,7Hz), 8,58·(1H, d, 01,6Hz). (Encontrado: C, 50,7; H, 2,6; N, 10,1;
S, 16,2. ci7HhW305S2 exi9e c» 5Qj9> h» 2>θ» N» 10,5; S,
16,0/0.
Exemplo l(b)
(5RS) (z)-6-(5-isotiazolilmetileno)penem-5-carboxilato de sódio
0 éster de penem (10) (isómero-Z) (90 mg) do Exemplo 1 (a) foi dissolvido numa mistura de dioxano (64 ml) e água (l6 ml) e hidrogenado sobre catalisador de 5/ Paládio/carvão vega63 421
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-32tal (135 mg) a P.T.N. durante uma hora. 3untou-se uma solução de bicarbonato de sódio, a 1% (l,88 ml) e filtrou-se a mistura por Kieselguhr, sendo o resíduo lavado com um pouco de dioxano aquoso. Os filtrados juntos foram evaporados β cromatografou-se o resíduo sobre Biogel P2 eluindo com água. As fracções apropriadas foram liofilizadas obtendo-se o sal de sódio do título (ll) (34 mg) como sólido amorfo laranja/castanho, Á max (H20) 288 nm (Em 22924),* max (t<Br) 3850-2000, 1760, 1670 sh, 1600, 1555, 1505 sh. cm"1? 8 ppm (DgO) 6,60 (iH, d,. 00,9Hz),
7,08 (1H, s), 7,49 (iH, d, 01,9Hz), 7,53br (1H, s), 8,57 (iH, d, 31,9Hz).
Preparação 2(a)
l-t-butildimetilsilil-3-/-hidroxi(l-metilpirazol-4-il)metil_/-4-tritiltioazetidin-2-ona
Ountou-se uma solução de n-butil-lítio (l,06 M em hexano, 1,13 ml) a uma solução de diisopropilamina (0,17 ml) em THF seco (8 ml) a -3Q9C em atmosfera de árgon seco. Depois de agitar a -30SC durante 10 minutos arrefeceu-se a mistura até -7690 e tratou-se com uma solução de l-t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (l) (459 mg) em THF seco (4 ml). Depois de mais 15 minutos a -769C a mistura agitada foi tratada com uma solução de 4-formil-l-metilpirazolo (132 mg) (i.L. Finar e G.
H. Lord, 0. Chem. Soc. 1957, 3314) em THF seco (l ml). Depois de 20 minutos a -769C a mistura agitada foi tratada com solução saturada de cloreto de amónio (5 ml) e trabalhada como na Preparação l(a) obtendo-se duas fracçSes. A fracção menos polar continha um trans-isómero (isómero A) da azetidinona do tí tulo (12) (165 mg), como sólido amorfo, Όmax (CHCl^) 3600-3100, 1735 cm"1, 8ppm (CDCl^) 0,92 (9H, s), 1,1-1,8 (1H, sinal largo, troca D2Q), 32 dd, 02 e 2Hz), 3,50 (1H, d,
02Hz), 3,76 (3H, s), 4,46 (1H, d, 02Hz), 7,10-7,60 (17H, m), os sinais Me2Si foram obscurecidos pelo sinal TMS. /"Encontrado (ionização química da dietilamina): MH*, 570 e M+Et2NH *, 643_/.
A fracção mais polar continha o outro trans-isómero (isómero B) da azetidinona do título (12) (185 mg), sólido amorfo, Jmax (CHC13) 3600-3100, 1735 cnT1,· áppm (CDCl^) 0,80 (9H, s), 1,7-2,5
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•5
tf
-33(1H, sinal emitido, troca D2Q), ^»^9 (lH, dd, 36 o 2Hz), 3,70 (3H, s), 3,87 (2H, 2d, 32Hz e 36Hz), 6,91 (lH, s), 7,10-7,50 (l6H, m), os sinais Re2Si ^oram obscurecidos pelo sinal TRS. /""Encontrado (ionização química da dietilamina): RH+, 570_7»
Preparação 2(b)
(3RS, 4SR) 3-/""hidroxi(l-metilpirazol-4-il)metil_7-4-tritiltio
azetidin-2-ona
3untou-se uma solução de fluoreto de potássio anidro (14 mg) em metanol (0,5 ml) a urna solução agitada de trans-azeti dinona (12) (isómero B) (126 mg) em metanol (l ml) a -2Q2C. De pois de 30 minutos a -208C deixou-se a mistura atingir a temperatura ambiente e agitou-se por mais 1 hora. Diluiu-se a mistu ra com acetato de etilo (10 ml) e lavou-se com salmoura (3 x 1 ml). A camada orgânica seca (MgSO^) foi evaporada e o resíduo triturado com éter,’obtendo-se o álcool do título (13) (80 mg), como um sólido, p.f. 159-16220 (placas de acetato de etilo/hexa no) ^max (CHCl^) 3600-3100, 1750 cm"1; δ ppm (CDCl^) 2,3-2,9 (lH, sinal largo, troca DgO), 3,43 (lH, dd, 35 e 3Hz), 3,90 (3H, s), 4,25-4,50 (sinal largo) e 4,44 (d, 33Hz) (juntos 2H, o sinal largo troca D^O), 5,08 (lH, d, 35Hz), 7,1-7,5 (17H, m). (Encontrado: C, 71,1; H, 5,7; N, 9,2; S, 6,6. C27H25N3°2S exige 0, 71,2; H, 5,5; N, 9,2; S, 7,0%).
Preparação 2(o)
(3RS, 4SR) 3-/”acetoxi(l-metilpirazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álòool (13) (46 mg) da Preparação 2(b) foi dissolvido em diclorometano seco (2 ml), arrefecido em banho de gelo e tra tado com trietilamina (12 mg), 4-dimetilaminopiridina (l,2 mg) e anidrido acético (12 mg). Retirou-se o banho de gelo e agitou-se a mistura durante 1 hora. Trabalhou-se a mistura como na Preparação l(c) obtendo-se o acetato do título (14) (35 mg), como uma substância sólida, p.f. 179-1802C (romboides do acetato de etilo/hexano); 4max (CHCl^) 3380 1770 cm"1; δ ppm
(CDC13) 2,06 (3H, s), 3,50-3,70 (lH, m), 3,85 (3H, s), 4,36
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-34
(lH, d, 03Ηζ), 4,51 (lH, brs), 6,10 (lH, d, 06Ηζ), 7,20-7,70 (17Η, m). (Encontrados C, 70,0? Η, 5,5, Ν, 8,3. ^29^27^3^38 exige C, 70,0, Η, 5,5, I\i, 8,4/ί»)·
Preparação 2(d)
(3RS, 4SR) 3-/~aoetoxi(l-metilpirazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidsnometil)tidin-2-ona
A azetidinona (14) (200 mg) da Preparação 2(c) foi convertida em hidroxiester (15), 0 max (CHCl^) 3600-3100, 1770,
1755 sh. cm”1? o cloroêster (16), max (CHCl^) 1775 cm”1; e finalmente o fosforano do título (17) (256 mg), Ό max (CHCl^) 1745, 1605 cm”1, usando os métodos descritos na Preparação l(d).
Preparação 2(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi(l-metilpisazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitro-
benziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
0 fosforano (l?) (250 mg) da Preparação 2(d) foi tratado com nitrato de prata/piridina como na Preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (18) (201 mg) como uma substância sólida amorfa, max (Wujol) 1740, 1600 cm”1.
Preparação 2(f)
(5RS, 6SR) 6-/~acetoxi (l-metilpirazol-4-il)metil_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (18) (l,40 g) da Preparação 2(s) foi tra tado coma na Preparação l(f) obtendo-se o penem do título (19) (675 mg) como uma substância sólida, p.f. 140-141'SC (agulhas fi nas de acetato de etilo/hexano); Amax (EtOH) 262 (Em 13069) e 315 nm (8588) ; Ί max (CHCl^) 1795, 1720 cm”1; £ppm (CDCl^ 2,05 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,29 (lH, ddd, 07, 2 e aproximadamente 1Hz), 5,21 e 5,41 (2H, ABq, 314Hz), 5,73 (lH, d, 02Hz), 6,14 (1H, d, 07Hz), 7,30-7,36 (lH, m), 7,41-7,49 (2H, m), 7,54 (2H, d, 09Hz), 8,19 (2H, d, 39Hz). (Encontrados C, 52,2; H,
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-35-
4,0$ W, 12,1$ S, 6,7. C20W18W4°7S ®xi9e C’ 52’^$ H» 4,0$ n’
12,2$ S, 7,0/a).
Exemplo 2(a)
(5RS) 6-/""(l-mstilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 tratamento do penem (19) (675 mg) da Preparação 2(f) com l,8-diazabiciclo2f"5,4,0__7undec-7-eno como no Exemplo l(a) deu dois produtos. 0 produto menos polar, o isómero (E) do penem do título (20) (45 mg) foi obtido como uma substância sólida amarela pálida, p.f. 173-175SC (agulhas de clorofórmio/hexano)$ Amax (EtOH) 307 nm (Em 26375)$ i max (CHCl^) 1765, 1715, 1665 cm”1,* S ppm (CDCl?) 3,96 (3H, s), 5,31 e 5,45 (2H, ABq, 313,7Hz), 6,43 (lH, s), 6,56 (iH, s), 7,41 (iH, s), 7,62 (2H, d, 38,7Hz), 7,79 (1H, s), 8,25 (2H, d, 38,7Hz), 8,34 (1H, s). (Encontrados C, 54,5$ H, 3,3$ N, 13,8. ci3^44^4^5^ ®xiQB C» 54,3$ H, 3,5$ N, 14,l/). 0 produto mais polar, 0 isómero (z)
do penem do título (20) (406 mg) foi obtido como uma substância sólida, amarela, p.f. 190-192QC (agulhas finas de clorofórmio/ /hexano)$ λmax (EtOH) 298 nm (Em 34024) max (CHCl^) 1780, 1720, 1680 cm"1; δppm (CDCl^) 3,96 (3H, s), 5,29 e 5,46 (2H, ABq, 313,6 Hz), 6,48 (iH, d, 30,7Hz), 7,10 (lH, s ligeiramente alargado), 7,34 (lH, s), 7,50-7,51 (2H, cada s), 7,62 (2H, d, 38,7Hz), 8,24 (2H, d, 38,7Hz). (Encontrados C, 54,2$ H", 3,6$ N, 13,9$ S, 8,1. C18H14N4055 exige C, 54,3$ H, 3,5$ N, 14,1$ 3,8,0/).
Exemplo 2(b)
(5RS) (E)-6-/“(l -metilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-carbòxilato de sódio
0 éster de penem (E) (20) (36 mg) do exemplo 2(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se 0 sal de sódio do título (21) (8,5 mg) como uma substância sólida, amorfa, amarela Amax (H20) 300 nm (Em 17375)$ δ ppm (D20) 3,88 (3H, s), 6,42 (1H, s), 6,73 (lH, s), 7,08 (lH, s), 7,96 (lH, s), 8,19 (1H, s).
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<
i
-36Sxemplo 2(c)
(5RS) (z)-6-/j[Í-metilpirazol-4-il)metileno<_7penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (z) (20) (200 mg) do Exemplo 2(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (22) (58 mg) como uma substância sólida, amorfa, amarela,
Amax (H2Q) 293 nm (Em 23152); max (KBr) 3700-2800, 1756, 1676, 1602, 1551 cm’1; ξ ppm (DgO) 3,92 (3H, s), 6,59 (1H, s), 7,05 (lH, s), 7,18 (lH, s), 7,69 (iH, s), 7,86 (iH, s). Preparação 3(a)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilll-3-(2-metiltiazoI-4-il-carbonil)-4-tritil-tioazetidin-2-ona
Dissolveu-se di-isopropilamina (2,9 ml) em THE seco (75 ml) a -7020 em atmosfera de ârgon. Ountou-se n-butil-lítio em n-hexano (l,4 M, 15,5 ml), gota a gota, sob agitação e, depois da 20 minutos a -7020 juntou-se também uma solução de azetidino na (l) (8,25 g) em THF (25 ml).
A solução rosada resultante foi mantida a -7020 durante 30 minutos e depois juntou-se numa porção urna solução do éster etílico do ácido 2-metiltiazolo-4-carboxílico (3,4 g) em THF (7 ml).
5 minutos depois a TLC de uma pequena amostra mostrou não haver material de partida na mistura reagente. 20 minutos depois diluiu-se a solução com cloreto de amónio aquoso saturado e com salmoura. A extracção com acetato de etilo (200 ml x x 2), a lavagem com salmoura, a secagem (MgSO^) e a evaporação produziram uma goma.
Purificando por cromatografia em silica gel, eluindo com misturas de acetato de etilo/n-hexano, obteve-se 0 composto do título (23) como substância sólida cor de camurça, 7,05 g,
4max (CHC13) 1750, 1680 cm’1; § (CDCl^) 0,95 (9H, s), 2,69
(3H, s); 4,59 (1H, d, 02Hz); 4,92 (lH, d, 32Hz); 6,9-7,5
(15H, m); 7,76 (lH, s) , os sinais Me^i foram obscurecidos por
TMS.
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-37Uma amostra cristalizada a partir de acetato de etilo/ /n-hexano tinha um ponto de fusão de 195-20180.
Preparação 3(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilÍl-3-/”~hidroxi (2-metil-4-tiazolil)metil_7-4-tritiltio-azetidin-2-ona
A cetona (23) da Preparação 3(a) (6,85 g) foi dissolvida em dioxano (100 ml) e adicionou-se um tampão (10 ml) de fosfato de pH 7. Ountou-se borohidreto de sódio (490 mg) em porções, sob agitação, è temperatura ambiente. Após 30 minutos a TLC mostrou não haver alteração.
Ountou-se mais borohidreto de sódio (960 mg) em porções e continuou-se a agitar por 2 horasj a TLC mostrou já não haver material inicial.
Diluiu-se a solução com salmoura (ca 100 ml) e extraíu-se com acetato de etilo (200 ml, 100 ml). Os extractos juntos foram lavados com salmoura, secos (MgSO^) e evaporados obtendo-se uma goma.
Purificando por cromatografia em coluna de silica eluin do com acetato de etilo/n-hexano (l:2) obtiveram-se dois álcoois isõmeros (24)s isómero I (25/C), Rf 0,20; p.f. 162-163SC; max (CHC13) 1730 cm"1,* S (CDCl^ 0,80 (9H, s); 2,55 (1H, d, 36Hz,
troca D2Q); 2,57 (3H, s); 3,54 (iH, dd, 0 2,5, 1,8Hz); 3,90
(iH, ddd, 0 6, 2,5 ca. 1Hz) colapsa ató dd com D20; 4,49 (1H,
d, 0 l,8Hz)í 6,94 (1H, brs, 3 ca 1Hz); 7,1-7,55 (ca. 15H, ra),
o sinal Me2Si foi obscurecido por TMS.
isómero II (65%), Rf 0,15; ^max (CHCl^) 1735 cm”1; £ (CDCl^)
0,78 (9H, s); 2,53 (3H, s)j 2,75 (1H, d, 0 9Hz, troda D20);
3,68 (1H, dd, 0 6, l,8Hz)j 4,13 (iH, dd, 0 9, 6Hz) colapso atê d oom 020; 4,40 (1H, d, 3 1,8Hz); 6,69 (iH, s); 7,1-7,5 (l5H,
m), o sinal Me2Si foi obscurecido por TMS,
Preparação 3(c)
(3RS, 4SR) 3-J/”hidroxi (2-metil-4-tiazolil)metil__7-4-tritiltioazetidin-2-ona
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-380 álcool ds azetidinona (24) (isómero II), descrito na Preparação 3(b) (4,25 g) foi dissolvido em CHgGl^ (10 ml) e metanol (35 ml), A solução foi arrefecida atá -102C e juntou-se uma solução de fluoreto de potássio (538 mg) em metanol (20 ml) gota a gota, sob agitação.
Depois de 1 hora a -102C a solução foi diluída com salmoura e extraída com acetato de etilo (100 ml x 2). Após lavagem do extracto com salmoura, secagem (MgSO^) e evaporação, obteve-se substância sólida, branca. Triturando com um pequeno volume de acetato de etilo, obteve-se a azetidininona do título (25) (2,84 g) em cristais brancos, p.f. 227-2292C decomp..
A evaporação do licor-mãe da cristalização e a cromatografia do resíduo deram mais 180 mg de produto (25); àmax (CHC13) 3380 br, 1755 cm"1; $ (CDCy) 2,61 (3H, s); 3,56 (1H,
dd, 3 3,2Hz); 4,21 (lH, d); 4,8-4,95 (1H, br, m)5 5,80 (1H,
d, 0 5Hz) troca θ2θ’ 6,83 (lH, br, s) troca D^Qj 7,0-7,4 (ca. 16H, m).
Preparação 3(d)
(3RS, 4SR) 3-/""®oefcoxi (2-metil-4-tiazolil)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A azetidinona (25) da Preparação 3(c) foi parcialmente dissolvida em diclorometano seco (40 ml) e juntou-se 4-dimetilaminopiridina (805 mg). A mistura foi arrefecida em banho de gelo e juntou-se gota a gota, sob agitação, uma solução de anidrido acético (0,67 ml) em diclorometano (5 ml). Retirou-se o banho de arrefecimento.
Após 30 minutos a solução clara foi lavada com IIMHC1, com NaHCO^ aq. s com salmoura. Secagem (MgSO^) e evaporação cie ram um produto em bruto que foi purificado por cromatografia em sílica gel eluindo com acetato de etilo/n-hexano (l:l).
0 acetato do título (26) foi obtido com rendimento qua_n titativo, p.f. 157-158 (ex. acetato de etilo/n-hexano); 4 max (CHC13) 3400, 1765 cm"1; S (CDCy) 2,07 (3H, s) ; 2,71 (3H, s);
3,80 (lH, ddd, 3 6, 2,1Hz); 4,1 (ca 1H, brs, troca DgQ); 4,53
(1H, d, 3 2Hz); 6,18 (lH, d, 3 6Hz); 7,01 (lH, s); 7,05-7,50
(15H, m).
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*
-39Preparação 3(e)
(3RS, 4SR) 3~/~acetoxi (2-metil-4-tiazolil)metil_7-l-(l-p-nitrobenzilixocarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
A azetidinona (26) (2,73 g) da preparação 3(d) foi convertida no fosforano do título (27) usando o mesmo método descrito na Preparação l(d). A conversão do cloreto intermédio em fosforano (27) encontrava-se quási completa após reacção a 40SC durante cerca de 15 horas.
0 fosforano (27) foi obtido como uma espuma amarela (3,7 g); max (CHCl^) 1740-1750, 1600-1620 cm"1.
Prsparação 3(f)
(3RS, 4SR) 3-^ãcetoxi (2-metil-4-tiazolil)metil__7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
Usando o processo descrito na Preparação l(e) o S-tritil-fosforano (27) da Preparação 3(e) foi convertido no correspondente tiolato de prata (28) com 79%> de rendimento.
Preparação 3(q)
(5RS, 6SR) 6-/~Acetoxi (2-metil-4-tiazolil)me,til—7-penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 tiolato de prata (28) (l,l g) da Preparação 3(f) foi dissolvido em diclorometano seco (25 ml) e arrefecido atê 0-5SC. □untou-se 4-dimetilaminopiridina (180 mg) seguida de eloridrato de trietilamina (900 mg) e anidrido acêtico-fórmico (l,05 ml). Agitou-se a mistura de 0 a 52C durante 30 minutos e o resultante precipitado cinzento foi separado por filtração e lavado mui. to bem com acetato de etilo.
Lavou-se o filtrado com IN HCl, com WaHCO^ aq. e com salmoura. A solução orgânica foi seca (MgSO^), diluída atê cejc ca de 200 ml pela adição de mais acetato de etilo e aquecida a 402C em atmosfera de argon. Uma hora depois evaporou-se à se.cu ra a solução obtendo-se uma goma. A purificação por cromatogra
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-40fia par coluna deu o acetato de penem do título (29) com rendimento de 52/. Quando foi cristalizado em acetato de etilo/n-he xano (29) tinha p.f. 143-1452C; Amax (EtOH) 317 (8,400), 261 nm (13.000); max (CHCl^) 1790, 1730 sh, 1720 cm-1; S (CDCI^) 2,09 (3H, s); 2,64 (3H, s); 4,42 (1H, ddd, 34,2,1Hz); 5,20
(1H, d, 313Hz); 5,40 (1H, d, 313Hz)j 6,09 (1H, d,32Hz)5 6,20
(1H, d, 34Hz)í 7,18 (iH, s); 7,25 (1H, d, 31Hz)J 7,5-7,6 e
8,12-8,22 (total 4H, m).
Exemplo 3(a)
(5RS) 6-/”(2-metil-4~tiazolil)metileno_7penem-3-carboxilato de
p-nitrobenzilo
0 acetato de penem (29) (570 mg) preparado como se descreveu na Preparação 3(g) foi dissolvido em diclorometano seco (10 ml) a -40SC em atmosfera de argon. Adicionou-se 1,8-diazabiciclo/~5,4,0_T’undec-7-eno (241 mg) dissolvido em diclorometano (2 ml), gota a gota, sob agitação; a solução escureceu ligeiramente.
A TLC mostrou não estar presente material de partida;
20 minutos depois diluiu-se a solução com IN HC1 e com um peque no volume de diclorometano. Lavando ainda a fase orgânica com NaHCO^ aq. e com salmoura seguida de secagem (RgSQ^) e evaporação, obteve-se uma substância sólida, amarela.
Por cromatografia em sílica, eluindo com 5/ acetato de etilo/diclorometano obtiveram-se dois isómeros (30):- isómero
I, Z> θ»5, 458 mg; /max (EtOH) 299 nm (Em 23.100); ò max (CHC13) 1775, 1710 1675 tu. cm*** 1; S (CDCl^) 2,73 (3H, s)j 5,28 (1H, d, 313,6Hz); 5,46 (iH, d, 3 13,6Hz), 6,64 (iH, d, 31,1Hz);
7,00 (1H, d, 31,1Hz); 7,37 (iH, s) 7,40 (1H, s); 7,61 e 7,65.
(2H, arom,); 8,22 e 8,26 (2H, arom).
Isómero Π, E., Rf 0,2, 12 mg; Amax (EtOH) 260 nm (Em 13.900);
·) max (CHC13) 1760, 1720, 1670 tu cm"1; ã (CDCl^) 2,73 (3H, s) ;
5,30 (1H, d, 3 13,5Hz); 5,47 (1H, d, 3 13,5Hz) ; 6,46 (iH, s) ; 6,87 (1H, s); 7,45 (1H, s); 7,60-7,64 (2H, m, arom.); 8,2-8,3 (2H, m, arom.).
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41Exemplo3(b)
(5RS) (z)-6-/~(2-metil-4-tiazolil)metileno/penem-3-carboxilato
de sódio
0 óster de penem (z) (30) (418 mg) do Exemplo 3(a) foi hidrogenado a 1 atmosfera e à temperatura ambiente, em 20/ água/dioxano (40 ml) contendo 5$ Pd/C (505 mg). Após 45 minutos a TLC mostrou já não haver éster e juntou-se uma solução de carbonato ácido de sódio (l equivalente) em água. Por filtração e evaporação obteve-se uma goma amarela que foi purificada passando-a por uma coluna de Biogel P2 eluindo com água.
0 composto do título (3l) foi obtido como substância sólida (27/) liofilizada, amarela, X max (H20) 295 nm ^Era 23.300); max (KBr) 1752, 1676ui, 1601 cm”1; δ (D20) 2,71 (3H, s); 6,65 (1H, s); 7,02 (lH, s); 7,13 (lH, s); 7,69
(1H, s).
Preparação 4(a)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-(isoxasol-5-ilcarboníl)-4-tritiltioazetidin-2-ona
Uma solução de diisopropilamina (0,18 ml, 1,24 mmol) em THF seco (8 ml), em atmosfera de árgon a -30SC, foi tratada gota a gota com uma solução de ri-butil-lítio (1,661% 0,75 ml,
1,24 mmol) em hexano. Após 15 minutos arrefeceu-se a mistura reagente até -702C e tratou-se gota a gota com uma solução da azetidinona (l) (459 mg, 1 mmol) em THF (8 ml). Depois de mais 15 minutos a resultante solução rosada foi tratada com uma solu ção de 3-carboetoxiisoxazolo (175 mg, 1,24 mmol) (R.G. Micetich, Can. 3. Chem. 1970, 48, 464) em THF (l ml). 10 minutos depois a mistura reagente foi extinta com solução saturada de cloreto de amónio e trabalhada como na Preparação 3(a) obtendo-se a aze. tidinona do título (32), 426 mg, 77/, p.f. 152-4SC (placas ex hexano), max (CH2C12) 1750, 1695 cm”1; & (CDCl^) (excluindo
os sinais Me„51 que foram obscurecidos por TMS) 0,98 (9H, s), 4,69 (lH, d, 32,0Hz), 4,96 (lH, d, 32,0Hz), 6,53 (lH, d, .31,5 Hz), 6,96-7,58 (15H, m), 8,38 (lH, d, 31,5Hz). (Encontrado C, 69,3; H, 6,4; N, 5,1; S, 5,6. C„„H-zaW90-zSSi exige C, 69,3;
H, 6,1, N, 5,1! 5, 5,8».
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-42Preparação 4(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildims'bilsililo-3-/_hidroxi (isoxazol-3-il) me til/-4-tritiltioazetidin-2-ona
Uma solução da cetona (32) da preparação 4(a)' (3,24 g, 5,86 mmol) em THF (30 ml) e EtOH (30 ml) a 09 em atmosfera de árgon, foi tratada por porções de borohidreto de sódio (67 mg, 1,76 mmol). 45 minutos depois juntou-se mais uma porção de borohidreto de sódio (34 mg). 15 minutos depois ã mistura reageji te foi adicionada solução saturada de cloreto de amónio e traba Ihando como na preparação 3(b) obtiveram-se duas fracções. A fracção menos polar continha um isómero trans (isómerp A) da azetidinona do título (33) (769 mg, 23/, p.f. 2039 (placas ex acetato de etilo/hexano); Ί max (CH2C12) 3650-3450, 1745 cm**1
S (CDCip (excluindo os grupos Me„Si que foram mascarados por TMS) 0,96 (9H, s), 2,20 (lH, bs,, troca), 3,36 (lH, dd, 32, 3Hz),
3,84 (lH, bs, colapsa até d, 33Hz na troca de D20), 4,51 (lH, $ 32Hz), 6,49 (lH, d, 31,5Hz), 7,07-7,60 (15H, m), 8,19 (lH, d, 31,5Hz). (Obtido C, 69,1; H, 6,7; N, 5,1; S, 5,7.
C32^36^2°3S81 exi9e» C, 69,1; H, 6,5; N, 5,0; S, 5,8/). A fracção mais polar continha o outro isómero (isómero B) da azetidinona do título (33), (2,10 g, 65/), J max (CH2C12) 3600-3300, 1755 cm*"1; (CDCl^) (excluindo os grupos Re2Si que foram mascarados por TMS), 0,80 (9H, s), 2,60 (lH, bs, troca),
3,60 (lH, dd, .32, 5Hz), 3,94 (lH, bd, colapso até d, 2 5Hz, na troca de D20), 4,26 (lH, d, 32Hz), 6,20 (lH, d, 32Hz), 7,04-7,56 (15H, m),.8,16 (lH, d, .32Hz). (Obtido 630)o
Preparação 4(c)
(3RS, 4SR) 3-/""hidroxi (isoxazol-3-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (33) (isómero B) (2,08 g, 3,74 mmol) da preparação 4(b) foi tratado como na preparação 2(b) obtendo-se a aze, tidinona do título (34) (l,487 g, 94/), p.f. 205-69 (microplacas ex acetato de etilo), ^max (CH^l^ 3600-3300, 3400, 1765 cm"1; S (d?-DMF), 3,71 (lH, dd, 32,5, 3,3Hz), 4,40 (lH, d, 32,5 Hz), 5,15 (lH, bd, intensifica até d, 33,3Hz, na troca de DgO),
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6Q$Q
-436,35 (1H, bs, troca), 6,51 (lH, d, £l,5Hz) 7,13 (lH, bs, troca), 7,24-7,46 (15H, m), 8,97 (iH, d, 31,4Hz). (Obtido C, 70,4; H,
5,0; N, 6,3; S, 6,9. C26H22W2°3S sxige C’ 70,6j H» 5,°J N’
6,3; S, 7,2/). '
Preparação 4(d)
(3RS, 4SR) 3-/"acetoxi (isoxazol-3-il)metilJ7-4-tritiltioazeti
din-2-cna
0 álcool (34) (1,4 g, 3,17 mmol) da preparação 4(c) foi tratado como na preparação (lc) obtendo-se o acetato do título (35) (l,5 g, 98/) p.f. 144-52 (placas ex acetato de etilo/hexano) max (CH2C12) 3400, 1780, 1755(sh) cm"1; $ (CDCl^) 2,07
(3H, s), 3,62-3,76 (1H, m), 4,21 (1H, bs), 4,49 (1H, d, 33Hz), 6,22 (1H, d, 35Hz), 6,35 (iH, d, 32Hz), 7,15-7,51 (15H, m), 8,41 (1H, d, 3.2 Hz); (Obtido C, 69,2; H, 5,1; N, 5,9; S, 6,4. 828^24^2θ48 SXÍQ® Ej 69,4; H, 5,0; l\l, 5,8; S, 6,6/). Preparação 4(e)
(3RS, 4SR) 3-/”acetoxi (isoxazol-3-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin -2-ona
0 acetato (35) (484 mg, 1 mmol) da preparação 4(d) foi convertido em hidroxiester (36); 4 max (CH2C12), 3500, 1775,
1750 cm"1; o cloroester (37) ) max (CH2C12), 1785, 1755(sh)
cm"1 e finalmente o fosforano do título (38) (596 mg, 64/), max (CH2C12), 1755, 1720, 1620 cm"1 usando os métodos descritos na preparação l(d).
Preparação 4(f)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (isoxazol-3-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
0 fosforano (38) (590 mg, 0,63 mmol) da Preparação 4(e) foi tratado com nitrato de prata/piridina como na Preparação 1 (e) obtendo-se o sal de prata do título (39) (447 mg, 89/) como uma substância sólida, de cor branco-sujo.
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-44Preparação 4(q)
(5RS, 6SR) ó-^facetoxi (isoxazol-3-il)metil_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (39) (447 mg) da Preparação 4(f) foi tra tado como na Preparação l(f) obtendo-se o penern do título (40) (179 mg, 72/). ^max (EtOH) 262 nm (Em 12.890), 315 (8750);
^max (CH2C12) 1800, 1755, 1720 cm"1; $ (COC13) 2,16 (3H, s),
4,55-4,58 (1H, m), 5,28 e 5,42 (2H, ABq, 3 13,6Hz), 5,97 (lH, d, 3 2,0Hz), 6,33 (lH, d, 3 3,5Hz), 6,45 (lH, d, 3 1,7Hz), 7,35 (1H, d, 3 0,9 Hz), 7,59 (2H, d, 3 8,7Hz), 8,24 (2H, d, 3 8,7 Hz),
8,44 (lH, d, 3 1,6Hz).
Exemplo 4(a)
(5RS) (2)-6-(Isoxazol-3-ilmetileno)penem-3--carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (40) (135 mg) da preparação 4(g) foi tratado ccr mo no exemplo l(a) obtendo-se 0 penem do título (42) (115 mg,
92/) λ max 256 nm (Em 24.740), 305 (10.620) 5 4 max (CH^l^
1790, 1720 οπΓ1; S- (CDCl^) 5,30 e 5,46 (2H, Abq, 3 13,6Hz),
6,49 (1H, d, 3 1,7Hz), 6,50 (lH, d, 3 1,2Hz), 7,05 (lH, d, 3 1,0Hz), 7,41 (lH, s), 7,62 (2H, d, 3 8,9Hz), 8,25 (2H, d, 3 8,8 Hz), 8,53 (lH, d, 3 1,9Hz).
Exemplo 4(b)
(5RS) (Z)-6-(isoxazol-3-ilmetileno)penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (42) do Exemplo 4(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (43)
(35 mg, 58/) como uma substância sólida, liofilizada, amarela
Amax (H20) 248 nm (Em 14,470), 290 (infl), 375 (1310); S (D20) 6,59 (1H, s), 6,67 (lH, s), 7,10 (lH, s), 7,22 (lH, s)
8,71 (lH, s).
Preparação 5(a)
2,4-dimetiloxazolo-5-carboxaldeido
0 ácido 2,4-dimetiloxazolo-5-carboxílico (l,54 g) (3.
W. Cornforth e R.H. Cornforth, 3CS, 1953, 93) foi suspenso em
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-45cloreto de tionilo (20 ml) e aquecido sob refluxo durante uma hora. A solução negra foi evaporada, juntou-se tolueno e repetiu-se o procssso atê se obter o cloreto ácido em bruto (44) (1,15 g) como uma goma negra,· max (CH2C12) 1755 cm"1, 5 (CDC13), 2,50 (s), 2,55 (s).
Uma solução do cloreto ácido em bruto (44) (1,15 g) em acetona (20 ml) à temperatura ambiente foi tratada sequencialmente com trifenilfosfina (4,2 g) e bis(trifenilfosfina) cobre (l)-tetrahidroborato (5,31 g). Uma hora depois filtrou-se a mistura reagente e evaporou-se. 0 resíduo foi agitado com êter durante 10 minutos, e depois filtrado e evaporado. Cromatografou-se o resíduo em sílica eluindo com acetato de etilo/hexano obtendo-se o aldeido do título (45) (520 mg) como uma substância sólida de baixo ponto de fusão, J max 1685, 1670
cm"1? S (CDC13) 2,45 (3H, s) 2,54 (3H, s), 9,84 (lH, s). Este material tinha suficiente pureza para trabalhos de síntese posteriores.
Preparação 5(b)
l-t-butildimetilsilil-3-/~(2,4-dimetiloxazol-5-il)hidroxim8til7~
-4-tritiltioazetidin-2-ona
Fez-se reagir a l-^-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (l) (l,99 g, 4,34 mmol) com 2,4-dimetiloxazolo-5-carboxaldeído (45) (520 mg, 4,16 mmol) usando o método descrito na preparação l(a) obtendo-se duas fracções que eram parcialmente separáveis por cromatografia. A fracção menos polar (290 mg) continha uma mistura 4:1 de um isómero trans (isómero A) e de um cis (isómero 8) da azetidinona do título (46); max(CH2Cl2) 3600-3300, 1745 cm"1; $ (CDCl^) 0,13 (4,8H, s), 0,35 (0,6H, s),
0,38 (0,6H, s), 0,89 (7,2H, s), 0,98 (l,8H, s) 1,59 (0,8H, d, 05,6Hz), 1,95 (0,6H, s), 1,99 (2,4H, s), 2,35 (2,4H, s), 2,36 (0,6H, s), 2,90 (0,2H, d, 05,3Hz), 3,53 (0,2H, dd, 01,5, 4,6Hz), 3,67 (0,8H, dd, 31}7) 5,2Hz), 3,76 (Q,2H, bd, 0. 4,7Hz), 4,13 (0,8H, dd, 03,2, 5,6Hz), 4,43 (0,8H, d, 01,7Hz), 4,79 (0,2H, d, 04,7Hz), 7,15-7,56 (l5H m). (Obtido "r 585). A fracção mais polar (610 mg) continha um isómero trans (isómero c) da azetidinona do título (46); 0 max (CK2C12) 3600-3300, 1740
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-Λ
-46cm"1? δ (CDC13), -0,02 (3Η, s), 0,09 (3H, s), 0,87 (9H, s),
1,81 <3H, s), 2,31 (3H, s), 2,56 (lH, d, 09,8Hz), 3,79 (lH, dd, 01,9, 7,2Hz), 4,04 (lH, d, 0.1,9Hz), 4,09 (lH, dd, 07,3, 9,6Hz),
7,12-7,53 (15H, m). (Obtido Z-MH_7 * 585).
Uma mistura 1:2 das fracçães menos polar e mais polar (360 mg) foi também isolada, podendo também ser purificada por cromatografia.
Preparação 5(c)
(3RS, 4SR) 3-/""(2,4-dimetiloxazol-5-il) hidroximetil_7_4_tritiltioazstidin-2-ona
0 álcool (46) (isómero C) (730 mg) da preparação 5(b) foi tratado como na preparação l(b) obtendo-se a azetidinona do titulo (47) (460 mg, 78^)j 4max (CH2C12) 3600-3200, 1770 cm"1?
s (CDC13), 2,14 (3H, s), 2,53 (3H, s), 2,60 (lH, bs, troca),
3,45 (lH, dd, 02,7, 4,0Hz), 4,18 (lH, s), 4,47 (lH, d, 02,7Hz), 5,13 (lH, bd, intensifica atê d, 04,0Hz na troca 020), 7,12-7,53 (15H, m). (Obtido /""MH + dietilamina^ + 544).
Preparação 5(d)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (2,4-dimetiloxazol-5-il)rnetil_T’-4-tritil.tioazetidin-2-ona
0 álcool (47) (410 mg) da preparação 5(c) foi tratado como na preparação l(c) obtendo-se a azetidinona do título (48) (430 mg, 96$)? 4 max (CH2C12) 3380, 1775, 1740 cm"1? á (CDCl^),
2,07 (3H, s), 2,13 (3H, s), 2,46 (3H, s), 3,59 (lH, dd com ligeira ligação adicional 0 ~3F_7Hz), 4,22 (lH, bs), 4,63 (lH, d, 02,7Hz), 6,14 (lH, d, 06,7Hz), 7,22-7,73 (l5H, m).
Preparação 5(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (2,4-dimetiloxazol-5-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (48) (410 mg) da preparação 5(d) foi convertido, via hidroxiêster (49), 4 max (CH2C12) 3500, 1775, 1750
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-47cm"1; e cloroáster (50), max (CH2C12) 1785, 1750 cm 1, no fosforano do título (5l) (443 mg, 5770 J max (CH2C12) 1760, 1620 cm"1; usando os métodos descritos na preparação 1 (d).
Preparação 5(f)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (2,4-dimetiloxazol-5-il) metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona-tiolato de prata
0 fosforano (51) (440 mg) da preparação 5(e) foi tratado como na preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (52) (345 mg, 91/0 como uma substância sólida, branco-sujo.
Preparação 5(q)
(5RS, 6SR) 6-/~acetoxi (2,4-dimetiloxazol-5-il) metil_/penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (52) (345 mg) da preparação 5(f) foi tra tado como na preparação l(f) obtendo-se o penem do título (53) (130 mg, 66/); A max (EtOH, 314 nm (Em 9350), 262 (12970);
•)max (CH2C12), 1795, 1745, 1720 cm"1; S (CDCl^) 2,09 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,27 (lH, ddd, 01,0, 1,8 4,4Hz), 5,28 e 5,42 (2H, ABq, 013,5Hz), 6,08 (lH, d, 02,0Hz), 6,2 (lH, d, 04,5Hz), 7,32 (lH, d, 01,0Hz), 7,59 (2H, d, 08,7Hz), 8,29 (2H (2H, d, 08,7Hz).
Exemplo 5(a)
(5RS) (2)-6-/{2,4-d imetiloxazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (53) (99 mg) da preparação 5(g) foi tratado como no exemplo l(a) obtendo-se □ penem do título (54) (75 mg, 82/0 p.f, 203-42 (microagulhas amarelo laranja ex CH2Cl2/Hexano); Àmax (EtOH) 311 nm (Em 34.430); ·) max (CH2C12), 1780,
172Q, 1670 cm"1; S (CDCl^) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 e
5,46 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,55 (lH, d, 00,8Hz), 6,96 (lH, d, 0 0,7Hz), 7,37 (1H, s), 7,37 (lH, s), 7,62 <2H, d, 08,7Hz), 8,25 (2H, d, ,08,7Hz). (Obtido M'1’ 413,0678. c19H15W306S exige
413,0682).
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-48-
Exemplo 5(b)
(5RS) (z)-6-/""( 2,4-dimetiloxazol-5-il) metileno 7penem-3-carboxi
lato de sódio
0 éster de penem (54) do exemplo 5(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (55)
(28 mg, 77/) como um sólido, amarelo, liofilizado; max (H20) 305 nm (Em 22.330); $(0^) 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,61
(lH, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (lH, s).
Preparação 6(a)
(3RS, 45R) l-t-butildiffletilsilil~5-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
Fez-se reagir l-t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (1) (9,18 g) com 4-metil-l,2,3-tiadiazolo-5-carboxilato de etilo (6,88 g) (R. Raap e R. G. Micetich, Can. 3. Chem.,
1968, 46, 1057) usando o método descrito na preparação 4(a), 0
produto em bruto foi cromatografado em silica eluindo com mistu ras de diclorometano/hexano obtendo-se, após trituração em éter, a azetidinona do título (56) (7,19 g, 61/)J p.f. 163-5Θ (agulhas ex acetato de etilo/hexano) 5 'Jmax (CH2C12) 1750, 1680 cm"1; 5 (CDC13) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s) 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, 31,6Hz), 5,03 (lH, d, 31,6Hz), 6,96-7,09 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,52 (6H, m). (Obtido: C,
6,5; H, 6,2J W, -7,3; S, 11,2. ^32^35^2^2^2^1 BX^98 C’ 65,6;
H, 6,0; N, 7,2; S, 11,θ/).
Preparação 6(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il) metil_/r-4-tritilazetidin-2-ona
A cetona (56) (6,9 g) da preparação 6(a) foi tratada co mo na preparação 4(b) obtendo-se 2 fracçães. A fraeção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título (57). (1,98 g, 28/) 0max (CHCl^) 3600-3150, 1740 era'1;
à (COCl^), (excluindo grupos He2Si que foram obscurecidos por TMS), 0,87 (9H, s), 2,01 (lH, d, 36Hz), 2,43 (3H, s), 3,49 (lH,
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-49dd, 32,4Hz), 4,23 (lH, dd, 34,6Hz), 4,40 (iH, d, 32Hz), 7,11-7,55 (15H, m). A fracção mais polar continha o outro isómero trans (isómero B) da azetidinona do título (57) (4,04 g, 58/â), p.f, 183-53 (agulhas ex acetato de etilo/hexano)? •J max (CHClj) 3600-3150, 1730 cm"1? 8 (COCl^) (excluindo grupos Me^-Sj que
foram mascarados por TMS), 0,83 (9H, s), 2,37 (3H, s), 2,76 (lH, bs), 3,65 (1H, dd, 32,6Hz), 4,58 (lH, bd? 36Hz), 7,18-7,51 (l5H, m). (Obtidos C, 65,4? H, 6,4? N, 7,2? S, 10,6. ^32^37^2θ2^2 ®χ^·9® 0, 65,4? H, 6,3? N, 7,2? S, 10,9/ó).
Preparação 6(c)
(3RS, 4SR) 3-/~hidroxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metil_/-4-tritiltioazetldin-2-ona
0 álcool (57) (isómero B) (3,34 g) da preparação 6(b) foi tratado como na preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (58) (2,49 g, 91$)? p.f. 250-33, (prismas ex clorofórraío/êter), Ί max (KBr) 3640-3060, 1760 cm"1, 8 (d6-DMS0) 2,57
(3H, s), 3,61 (1H, dd, 33,4Hz), 4,01 (lH, d, 33Hz), 5,29 (lH, dd, ,34,4Hz, colapsa atá d, ,34Hz na troca D20) ? 6,74 (lH, d,
34Hz, troca), 7,04-7,38 (l5H, m), 7,58 (lH, s, troca). (Obtidos C, 66,3? H, 4,8? N, 8,8? S, 13,32. ^26^23^3^2^2 ex^9e
C, 65,9? H, 4,9? N, 8,9? S, 13,5$).
Preparação 6(d)
(3RS, 4SR) 3-/"acetoxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metil_/-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (58) (2,49 g) da preparação 6(c) foi tratado como na preparação l(c) obtendo-se 0 acetato do título (59) (2,32 g, 86$)? p.f. 2153 (dec)(placas ex acetato de etilo/hexa no)? J max (Nujol) 3375, 1770, 1755 cm"1 8 (CDCl^), 2,07 (3H, s), 2,68 (3H, s), 3,53 (lH, dd, .33,6Hz), 4,28 (lH, bs, troca), 4,35 (1H, d, ,33Hz), 6,37 (lH, d, 36Hz), 7,13-7,46 (l5H, m). (Obtidos C, 65,5? H, 5,0? N, 8,0? S, 12,1. C2gS, 12,1. ^28^25^3^3^2 ®χ^·9® 65,2? H, 4,9? N, 8,1? S, 12,4/à).
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TD/ERY/B1611/1679/1711
-50Preparação 6(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (59) (2,03 g) da preparação 6(d) foi convertido via hidroxiésteres (60), max (CHCl^) 3500, 1775, 1750 cm”1 e cloroester (6l), no fosforano do título (62) (2,62 g, 69%) p.f. 237-92 (placas ex CH2Cl2/MeOH) max (CHCl^), 1725, 1615 cm"1. (Obtido, C, 68,3; H, 4,5; N, 5,6; S, 6,8; P,
3,3. C55H45N4S2°7P exi9® c» 6a’2? H’ 4’7j 5,8j s’ 6>6’
P, 3,2%), usando os métodos descritos na preparação l(d).
Preparação 6(f)
(3RS, 4SR) 3-/"~acetoxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)meti i_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
0 fosforano (62) (2,00 g) da preparação 6(e) foi tratado como na preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (63) (l,70 g) max (Nujol 1750, 1595 cm-1.
Preparação 6(q)
(5RS, 6SR) 6-/~acetoxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)meti íjpenem-3-carboxllato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (63) (350 mg) da preparação 6(f) foi tratado como na preparação l(f) obtendo-se o penem do título (64) (100 mg, 50%), p.f. 151-42 (agulhas amarelo claros ex acetato de etilo/hexano) , max (2% CHCl^/EtOH) 312 nm (Em 7500), 261 (15610); max (CH2C12, 1795, 1750, 1720 cm"1;
(COC13) 2,08 (3H, s), 2,75 (3H, s), 4,19 (lH, d, com ligeira ligação adicional, ÇI6Hz), 5,21 e 5,40 (2H, ABq, 314Hz), 5,79 (1H, d, 32Hz), 6,47 (lH, d, 36Hz), 7,26 (lH, s), 7,51 (2H, d,
39Hz), 8,18 (2H, d, 39Hz). (Obtido C, 47,7; H, 3,5; N, 11,8;
S, 13,3 ci9Hi6W4S2°7 exi9e c» 47,9; H, 3,4; N, 11,7; S, 13,5%).
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TD/EMY/B1611/1679/1711
-51Exemplo 6(a)
(5RS) 6-/-(4 -metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzil
0 penem (64) (315 mg) da preparação 6(g) foi tratado como no exemplo l(a) obtendo-se dois produtos. 0 material menos polar continha o isómero Z -do penem do título (65) (129 mg, 47/), p.f. 174-72 (placas cor de laranja ex clorof órtnio/hexano) ;
max (2/ CHCl3/EtOH) 308 nm (Em 25200), 264 (21630); max (CHC13), 1785, 1715 cm"1; & (CDCl^) 2,84 (3H, s), 5,31 e 5,46
(2H, ABq, 013,4Hz), 6,38 (iH, d, 01,0Hz), 7,37 (lH, d, 30,8Hz), 7,39 (1H, s), 7,61 (2H, d, 08,7Hz), 8,25 (2H, d, 38,7Hz); (Obti
do: C, 49,1; H, 2,9; N, 13,2; S, 15,6. Ci7^i2W4S2°5 ex^9e
C, 49,1; H, 2,9; N, 13,5; S, 15,4/). 0 material mais polar
continha o isómero E do penem do título (65) (41 mg, 15/0, p.f. 205-82 (^jfô^Scris taU.no cor ds laranja ex CHCl^/C^C^/hexano), max (2/ CHCl3/EtOH), 309 nm (Em 22450), 263 (17590); J max (í<Br), 1780, 1720 cm"1; & (CDCl?), 2,81 (3H, s), 5,33 e 5,44
(2H, ABq, 313,5Hz), 6,49 (lH, s), 6,82 (lH, d, 30,5Hz), 7,45 (lH, s), 7,61 (2H, d, 38,9Hz), 8,26 (2H, d, 38,8Hz). (Obtido M* 416,025. C17H12W4°5S2 exige M 416>025)·
Exemplo 6(b)
(5RS) (E)-6-/"’”(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (E.) (65) (62 mg) do exemplo 6(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (66) (ll mg, 27/) como uma substância sólida, liofilizada, cor de laranja, Amax (H20) 280 nm (Em 5729), 306 (3,290);
$ (D20) 2,72 (3H, s), 6,52 (lH, s), 7,09 (lH, s), 7,15 (lH, s). Exemplo 6(c)
(5RS) (Z)-6-/~~(4-metil-1,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (Z) (65) (90 mg) do exemplo 6(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do titulo (67) (23 mg, 38>ó) como uma substância sólida, liofiliza63 421
TD/EMY/B1611/1679/1711
-52-
da, cor de laranjaj max (H20) 265 nm 9740), 306 (13970)$
S (D20) 2,76 (3H, s), 6,53 (lH, s), 7,09 (lH, s), 7,51 (lH, s).
Preparação 7(a)
(3R5), 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-(2-metiloxazol-4-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
Fez-se reagir l-jfc-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (l) (9,18 g) com 2-metiloxazolo-4-carboxilato de etilo (3,56 g) (O. W. Cornforth e R.H. Cornforth, 3CS, 1947, 96) usa_n do o método descrito na preparação 4(a) obtendo-se a azetidinona do título (68) (6,89 g, 60/)$ p.f. 163-62 (placas ex acetato de etilo/hexano), max 1725, 1680 cm ^$ δ (CDCl^)
(excluindo grupos Ms^Si que foram obscurecidos por TMS). 2,47 (3H, s), 4,23 (1H, d, 33Hz), 4,89 (lH, d, 33Hz), 6,99-7,67 (15H, rn), 8,00 (lH, s)$ (Obtidos C, 69,4$ H, 6,6$ W, 4,9$ S, 5,5. 833^36^283881 ®x^9e C, 69,7$ H, 6,4$ N, 4,9$ S, 5,6/0·
Preparação 7(b)
(3RS,. 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/”hidroxi (2-rmetiloxazol-4
-il)metil_-7-4-tritiltioazetidin-2-ona * 69
A cetona (68) (6,79 g) da preparação 7(a) foi tratada cama na preparação 4(b) obtendo-se duas fracções. A fracção me nos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona
(69) (l,31 g, 19/0» p.f. 200-32 (placas ex acetato de etilo/hexano) $ max (Nujol) 3250, 1725 cm-1$ $ (d6-DMS0) (excluindo
grupos Me2-Si que foram obscurecidos por TMS) 2,36 (3H, s)$ 3,61
(lH, bs)$ 3,73-3,80 (lH, m) colapsa até 3,75 (bs) na troca D2Q)
4,38 (lH, d, ,35Hz), 4,56 (lH, d, 32Hz), 7,22-7,56 (l6H, m). (Obtido MH+ 57l), A fracção mais polar continha o outro isómero ^rans (isómero B) da azetidinona do título (69) (4,27 g, 62/0
- este material estava contaminado com cerca de 5/o da azetidino na (69) (isómero A) mas foi usada em transformações de síntese posteriores. A recristalização em acetato ds etilo/hexano permitiu obter o isómero B puro, p.f. 196-82$ ) max (CHOC1O) 1720 crn $ δ (d6-acetona), (excluindo sinais Me^Si que foram obscurecidos por TMS) 2,31 (3H, s), 3,73 (lH, bs, colapsa até dd,
6? 421
TD/EMY/B1611/1679/1711
-53.31,6, 2,9Hz na troca ^0) 4,08 (2Η, bs oolapsa até 1H, d, 31,6
Hz na troca D20) 4,55 (lH, d, 31,8Hz), 7,22-7,56 (16H, m); (Obti do, C, 69,1; H, 6,6; N, 4,9; S, 5,7. C^H^g^Q^SSi exige C, 69,4; H, 6,7; N, 4,9; S, 5,6/).
Preparação 7(c)
(3RS, 4SR) 3-/”hidroxi (2-metiloxazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (69) (isómero B) 4,1 g) da preparação 7(b) foi tratado como na preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona (70) do título (2,84 g, 86/). max (CH2C12), 3400, 1765 cm”1. (CDCip 2,55 (3H, s), 3,20 (lH, bs, troca), 3,63 (lH, dd, 32,7, 3,5Hz), 4,23 (1H, bs), 4,54 (ÍH, d, 32,7Hz), 5,08 (lH, d, 33,6 Hz), 7,19-7,40 (15H, m), 7,62 (lH, d, 31,0Hz).
Preparação 7(d)
(3RS, 4SR) 3-/""acetoxi (2-metiloxazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (70) (2,84 g) da preparação 7(c) foi tratado como na preparação l(c) obtendo-se o acetato do título (7l)
(3,09 g) p.f. 147-150 (microcristais ex acetato de etilo/hexano)
4 max (CHC13) 3380, 1770 cm”1; $ (CDCl^) 2,07 (3H, s), 2,48
(3H, s), 3,65-3,87 (lH, m), 4,28 (lH, bs), 4,58 (lH, d, 33Hz), 6,07 (1H, d, 3.10Hz), 7,10-7,51 (l6H, m). (Obtido, C, 69,7; H,
5,1; N, 5,6;. S, 6,4. ^29^26^2¾8 BX^9e H, 5,2; N,
5,6; S, 6,4/).
Preparação 7(e)
(3RS, 4SR) 3-/”acetoxi (2-metiloxazol-4-il)metil__7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (7l) (2,63 g) da preparação 7(d) foi converti do via hidroxi-êsteres (72), max (CHCl^) 3510, 1760 cm”1 e cloroésteres (73), -) max (CHC15) 1775 cm”1, no fosforano do tí
tulo (74), (3,14 g, 63/), -) max (CHCl^) 1725, 1605 cm”1, usando os métodos descritos na preparação l(d).
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-54Preparação 7(f)
(3RS, 4SR) 3-/""acstoxi (2-metiloxazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitro
benziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona -4-tiolato ds prata
0 fosforano (74) (3,14 g) da preparação 7(e) foi tratado como na preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (75) (l,92 g, 95/â) como uma substância sólida, castanha, >) max (Nujol) 1720, 1600 cm-1.
Preparação 7(q)
(5RS, 6SR) 6-/~acetoxi (2-metiloxazol-4-il)me til_7p enem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (75) (l,92 g) da preparação 7(f) foi tra tado como na preparação l(f) obtendo-se duas fracções. A fracção menos polar continha o penem do título (76) (isómero B)
(554 mg, 51/0 p.f. 137-99 (microcristais ex acetato de etilo/he xano) J max (2?« CHCy/EtOH), 261 nm (Em 16345), 316 (9160); max (CHCl^) 1795, 1720 cm”1; ú (CDCl?), 2,09 (3H, s), 2,43 (3H s), 4,36 (lH, dddd, 31,1, 1,9, 3,8Hz), 5,27 e 5,42 (2H, ABq, 313,6Hz), 6,10-6,13 (2H, m), 7,33 (lH, d, 30,9Hz), 7,59 (2H, d, 39,4Hz), 7,61 (lH, s), 8,23 (2H, d, 38,8Hz). (Obtido: C, 52,2 H, 3,7; N, 9,1; S, 7,0. ^θΗ^ί^ΒΟθ exige C, 52,3; H, 3,7; N, 9,1; S, 7,0/0. Este material foi obtido do álcool (69) (isómero 8). A fracção mais polar continha uma amostra impura do penem do título (76) (isómero A) (100 mg), max (CHCl^) 1790, 1720 cm”1; § (CDCl^) 2,15 (3H, s), 2,45 (3H, s), 2,45
(3H, s), 4,45-4,49 (lH, m), 5,25 e 5,40 (2H, ABq, 313,5Hz),
5,78 (1H, d, 32,0Hz), 6,20 (lH, d, 35,9Hz), 7,31 (lH, d, 31,0 Hz), 7,57 (2H, d, 38,7Hz), 7,64 (lH, d, 30,4Hz), 8,23 (2H, d,
38,7 Hz).
Exemplo 7(a)
(5RS) 6-/~(2-metiloxazol-4-il)metileno__7’penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (76) (isómero B) (610 mg) da preparação 7(g)
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-55foi tratado como no exemplo l(a) obtendo-se dois produtos. 0 material menos polar continha o isómero (z) do penem do título (77) (518 mg, 97/) p.f. 199-2019 (agulhas cor de laranja ex CHCl-j (CH2Cl2/hexano) J λ max (2/ CHCl^/EtOH) 287 nm (Em 27260);
J max (KBr) 1785, 1710 cm"1; £ (CDCl^) 2,48 (3H, s), 5,28 e
5,45 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,63 (lH, d, 31,1Hz), 6,93 (lH, d, 3 0,8Hz), 7,37 (1H, s)„ 7,62 (2H, d, 38,7Hz), 7,78 (lH, s), 8,24 (2H, d, 38,7Hz); (Obtido; C, 54,1; H, 3,2; N, 10,6; S, 7,6.
C18H13W3S06 8x108 Cj 54,15 H* 5,35 N’ 10,55 S’ θ’0·^· A fração mais polar continha o isómero (E) do penem do título (77)
(17 mg, 3/). >! max (KBr) 1777, 1710 cm"1; £ (CDCl^) 2,49 (3H,
s), 5,30 e 5,45 (2H, ABq, 313,5Hz), 6,45 (lH, s), 6,57 (lH, s), 7,42 (1H, s), 7,61 (2H, d, 38,6Hz), 8,25 (2H, d, 38,7Hz), 8,68 (1H, d, 30,6Hz).
Exemplo 7(b)
(5RS) 6-/~(2-metiloxazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxilato de
p-nitrobenzilo
0 penem (76) (isómero A) (85 mg) da preparação 7(g) foi tratado como no exemplo l(a) obtendo-se 0 isómero (Z) (27 mg) e o isómero (E) (26 mg) do penem do título (77). Estes produtos eram idênticos aos obtidas do exemplo 7(a).
Exemplo 7(c)
(5RS) (z)-6-/~(2-metiloxazol-4-il) metileno__7penem-3-carboxilato de sódio
0 Sster de penem (Z) (77) (100 mg) do exemplo 7(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (78) (49 mg, 69/) como uma substância sólida, liofilizada, amarela; /max (HgO) 286 nm (Em 20.000); £ (D2Q) 2,47 (3H,
s), 6,64 (1H, s), 7,05 (lH, s) 7,07 (lH, s), 8,06 (lH, s). Preparação 8(a)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-(l-metil-l,2,5-triazol-4-il-carbonil)-4-tritiltioazgtidin-2-ona
Uma solução de diisopropilamina (l,Q ml, 12,4 mmol) em
TD/EMY/B1611/1679/17U
-56THF seco (80 ml) em atmosfera de argon a -300 foi tratada gota a gota corn uma solução de ri-butil-lítio (l,7 M, 7,3 ml, 12,4 mmol) em hexano» 15 minutos depois a mistura reagente foi arre fecida atê -703 e tratada gota a gota com uma solução da azetidinona (1) (4,59 g, 10 mmol) em THF (80 ml). Depois de mais 15 minutos a resultante solução rosada foi retirada do banho de aj? refecimento e tratada imediatamente, todo de uma vez, eom uma solução quente de l-metil-l,2,-3-triazolo-4-«carboxilato de metilo (l,75 g, 12,4 mmol) (preparado tratando propiolato de metilo com excesso de metilazida, p.f. 161, lit. p.f. 159-1613 /~T»C. Thurber e L.D. Tou/nsend, 0. Org. Chem., 1976, 41, 1041_7 em THF (100 ml). Depois de alguns minutos a mistura reagente voltou para o banho de arrefecimento. Depois de mais 10 minutos a mis. tura reagente foi adicionada de cloreto de amónio saturado e trabalhada como na Preparação 3(a) obtendo-se a azetidinona do título (79) 4,7 g, 83/q p.f. 170-1 (placas ex acetato de etilo/ /hexano); Ό max (CH2C12) 1745, 1680 cm-1; & (CDCl^) (excluindo sinais fiSgSi que foram mascarados por TRS) 0,98 (9H, s), 4,04 (3H, s), 4,80 (1H, d, 01,5Hz), 5,01 (lH, d, 01,5Hz), 7,02-7,65 (15H, m), 7,89 (lH, s). (Obtido C, 67,5; H, 6,3; H, 9,7; S, 5,5. C32H3gN^02SSi exige C, 67,6; H, 6,3; N, 9,9; 3, 5,6%>). Preparação 8(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi (l-metil-1,2,3-triazol-4-il)metil_T-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (79) (4,8 g, 8,45 mmol) da preparação 8(a) foi tratada com borohidreto de sódio (642 mg,-16,90 mmol) como na preparação 4(b) obtendo-se duas fracçães. A fracção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título (80) (l,12 g, 23/) p.f. 221-23 (varetas ex acetato de etilo), >) max (CH2C12) 3600-3500, 1740 cm’1 S (CDCl^) 0,30 (6H, s), 0,96 (9H, s), 1,94 (lH, d, 04,1Hz), 3,34 (lH, bs) 3,84 (lH, bs, colapsa até d, 01,7Hz na irradiação a. 5 1,94) 4,01 (3H, s), 4,54 (lH, d, 01,7Hz), 7,18-7,49 (l5H, m), 7,90 (lH, s). (Obtido C, 67,4; H, 6,8; W, 9,6; S, 5,4. C^H^N^SSi exige C, 67,4; H, 6,7; N, 9,8; S, 5,6/a). A fracção mais polar continha o outro isómero trans (isómero B) da azetidinona do tí
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-57tulo (80) (3,01 g, 62/) 4 max (CH2C12)
S (CDC13) -0,04 (3H, s), 0,05 (3H, s), d, 38,5Hz), 3,62 (lH, dd, 31,6, 5,9Hz), dd, 36,0, 8,5Hz), 4,46 (lH, d, 31,7Hz),
3600-3400, 1735 cm"1; 0,78 (9H, s), 2,57 (lH, 3,97 (3H, s), 4,10 (lH, 7,15-7,58 (16H, m).
Preparação 8(c)
(3RS, 4SR) 3-/”hidroxi (l-metil-l,2,3-triazol-4-il) metil_7-4-tritiltioazgtidin-2-ona
0 álcool (80) (isómero B) (3,01 g) da Preparação 8(b) foi tratado como na Preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (81) (2,27 g, 94/); 4 max 560°-3400» 1765
cm"1; δ (COC13), 3,47 (lH, d, 34,9Hz), 3,63 (lH, ddd, 31,0, 2,7, 5,2Hz), 4,16 (3H, s), 4,31 (lH, bs), 4,60 (lH, d, 32,7Hz), 5,25 (1H, dd, 35,1, 5,1Hz), 7,15-7,46 (15H, m), 7,63 (lH, s). Preparação 8(d)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (8l) (2,17 g) da Preparação 8(c) foi tratado como na Preparação l(c) obtendo-se o acetato do título (82) (2,31 g, 97/); 4 max (CH2C12) 3400, 1775, 1740 (sh) cm"1; â (CDClj) 2,11 (3H, s), 3,83 (lH, ddd, 31,1, 2,7, 6,5Hz), 4,11 (3H, s), 4,17 (lH, bs), 4,69 (lH, d, 32,7Hz), 6,17 (lH, d, 36,4 Hz), 7,14-7,62 (l6H, m).
Preparação 8(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (82) (2,2 g) da Preparação 8(d) foi convertido, via hidroxi-ésteres (83), max (CH-C1 ) 3500, 1775, 1750 cm" e cloroásteres, v max (CH2C12) 1780, 1750 cm”1, no fosf£ rano do título (84) (2,98 g, 7l/), max (CH2C12) 1750, 1620 cm”1, usando os métodos descritos na Preparação l(d).
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-58Preparação 8( f)
(3RS, 4SR) 3-/”acetoxi (l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_7-l-(i-p~nitrobenziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)
azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
0 fosforano (84) (951 mg, 1 mmol) em diclorometano (l ml) e metanol (10 ml) em atmosfera de argon à temperatura ambiente foi tratado com piridina (0,105 ml, 1,3 mmol) e uma solução de nitrato de prata (θ,15 M, 8,7 ml, 1,3 mmol) em metanol.
30 minutos depois a mistura reagente foi evaporada obtendo-se o sal de prata em bruto (85). 0 produto tinha pureza suficiente
para transformações de síntese posteriores.
Preparação 8(q)
(5RS, 6SR) ó-Z-acetoxi (l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_J7pe- * lo
nem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata em bruto (85) da Preparação 8(f) foi tra tado como na Preparação l(f) obtendo-se o penem do título (86) (227 mg, 52/), J max (CI^Cl ) 1795, 1740, 1720, 1605 cm"1; â (CDC13) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (iH, bs), 5,28 e 5,43 (2H, ABq, 313,5Hz), '6,20 (1H, d-, 33,4Hz), 6,23 (iH, d, 32,0Hz), 7,36 (1H, d, 3.0,7Hz), 7,60 (2H, d, 38,6Hz), 7,67 (1H, s), 8,24 (1H, d, .38,7Hz).
Exemplo 8(a)
(5RS) 6-(1-metil-l,2,5-triazol-4-ilmetileno)pgnem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (86) (217 mg) da Preparação 8(g) foi tratado como no Exemplo l(a) obtendo-se o isómero (Z) do penem do título (87a) (160 mg; 85/), max (CH2C12) 1780, 1715 cm"1; S (CDCl^) 4,15 (3H, s), 5,29 e 5,46 (2H, ABq, 313,6Hz), 6,68 (1H, d, 30,8Hz), 7,06 (lH, d, 31,0Hz), 7,39 (lH, s), 7,63 (2H, d, 3 8,6Hz), 7,72 (1H, s), 8,24 (2H, d, 38,8Hz). (Obtido M+ 399,0637. ^17^13^5^58 ®x^9e M 399,0638),
Também foi obtido o isómero (E) do penem do título (87b)
^max 0<Br) 1750, 1710, 1600 cm"1; S ppm (CDCl^) 4,17
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(3H, s), 5,31 e 5,43 (2H, ASq, 3.13,6Hz)» 6,48 (lH, d, 3.0,6Hz), 6,94 (lH, s), 7,45. (lH, s), 7,62 (2H, d, 08,QHz), 8,26 (2H, d» 0.8,8Hz), 8,74 (lH, s) (Obtido: M+, 399,0632. Ο^Η^Ν^Ο,-Ξ exj. ge H, 399,0638).
Exemplo 8(b)
(5RS) (z)-6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (Z) (87a) (150 mg) do Exemplo 8(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (88a) (80 mg, 74/0 como uma substância sólida, liofiliza, da, amarela; Amax (^°) 282 nm (Em 19*880); S (DgO) 4,13 (3H s), 6,62 (1H, s), 7,07 (lH, s), 7,21 (lH, s), 8,16 (lH, s).
Lxemplo 8(c)
(5R5) (E)-6-(l-metil-l,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-5-carboxilato de sódio
0 éster de penem (E) (87b) (45 mg) do Exemplo 8(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (88b) (17 mg, 53/0 como substância sólida, liofilizada, amarela; λ max (H20) 285 nm (12·582); max (KBr) 1751, 1604
br, 1554 br. cm"1; S ppm (D20) 4,13 (3H, s), 6,47 (lH, s),
6,90 (1H, s), 7,13 (lH, s), 8,69 (lH, s).
Preparação 9(a)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-(5-metil-l,2,4-Qxadiazol-3-il-oarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
Fez-se reagir l-;t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin -2-ona (1) (9,18 g) com 5-metil-l,2,4-oxadiazolo-3-carboxilato de etilo (3,76 g) H. Hillman, H, Piechota e W. Schiviersh, Chem. Ber. 1961, 94, 757) usando o método descrito na preparação 4(a) obtendo-se o composto do título (89) (5,24 g, 47/0, p.f. 156-8 (placas ex acetato de etilo/hexano) Jmax !(CHC1,) 1725, 1705 cm" ; o (CDCl^) (excluindo grupos Me^i que foram obscurecidos por TMS) 0,98 (9H, s); 2,61 (3H, s); 4,57 (lH, d, 32Hz), 4,98
(1H, d, 32Hz), 7,02-7,69 (l5H, m). (Obtido C, 67,1; H, 6,4;
/4
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-6 ΟΝ, 7,4; S, 5,6; ^32^35i exige C, 67,4; H, 6,2; N, 7,3;
S, 5,6/),
Preparação 9(b)
(3RS, 4SR) 1-t-butildimetilsilil -3- droxi (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (89) (5,26 g) da Preparação 9(a) foi tratada como na Preparação (4b) obtendo-se duas fracçães, A fracção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título (90) (2,23 g, 42/i) max (Ct^Cl^) 3650-3140; 1720 cm"1, £ (CDCip (excluindo grupos ReSi obscurecidos por TKS)
0,90 (9H, s); 2,17-2,45 (lH, b. troca); 2,48 (3H, s); 3,5-3,83 (2H, m. intensifica na troca D2Q); 4,51 (lH, d, 0.3Hz) 7,01-7,55 (15H, m) (Obtido RH4' 572)../ A fracção mais polar continha 0 outro isómero trans (isómero B) da azetidinona do tí tulo (90) (l,95 g, 37/á); p.f, 1Q8-11QS (placas de acetato de etilo/hexano) \) max (CH2C12) 3600-3250, 1740 cm"1 S (CDCl^) (excluindo grupos Re2Si obscurecidos por TMS) 0,84 (9H, s);
2,45 (3H, s); 2,50-2,80 (lH, b. troca); 3,73 (lH, dd, JóH^,
3Hz) 3,94-4,15 (lH, b intensifica atê d, .36Hz na troca 020)
4,19 (1H, d, 33Hz); 6,98-7,55 (l5H, m).
Preparação 9(c)
(3RS, 4SR) idroxi (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il) rnetil_7-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (90) ( isómero B) (l,83 g) da Preparação 9(b) foi tratado como na Preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (9l) (l,46 g, IOO/), p.f. 196-92 (agulhas de clorofórmio/ /hexano); >) max (KBr) 3201, 3084, 1758 cm"1 & (CDCl^) 2,71 (3H, s), 3,53 (1H, d, 35Hz, troca), 3,66 (lH, dd, 36,3Hz) 4,24 (1H, bs), 4,68 (1H, d, 33Hz); 5,26 (lH, dd, 35, 3Hz, colapsa
atá d, 33Hz na troca D20) 7,19-7,41 (15H, m). (Obtido RH+ 458). Preparação 9(d)
(3RS, 45R) 3-/~acetoxi (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il) metil/7-4-tritiltioazetidin-2-ona
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0 álcool (9l) (l,00 g) da Preparação 9(c) foi tratado como na Preparação l(c) obtendo-se o acetato do titulo (92) (690 mg, 63$) p.f. 152-32 (agulhas de tolueno/hexano) max (CH2C12) 3400, 1780 cm"1 $ (CDCl^) 2,12 (3H, s)? 2,67 (3H, s); 3,79
(1H, dd, 37, 4Hz)j 4,34 (lH, bs) ? 4,70 (lH, d, 34Hz)5 6,27
(lH, d, 38Hz)j 7,26-7,58 (15H, m) (Obtido C, 67,5? H, 5,1? N, 8,6? S, 6,4; c2sH24N3Q4S θχί9θ C> ó?,5? H, 4,9? N, 8,6? S, 6,4$).
Preparação 9(e)
(3RS, 4SR) 3-/”acetoxi (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil_/-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (92) (730 mg) da Preparação 9(d) foi converti, do, via hidroxiêsteres (93), )) max (CHC1,) 3505, 1760 cm"1 e
cloroêsteres (94), v max (CHCl^) 1790 cm , no fosforano do tí tulo (95) (570 mg, 53$) max (CHCl^)' 1725, 1605 cm"1, usando os métodos descritos na Preparação l(d).
Preparação 9(f)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-il)metil_/-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazstidin-2-ona-4-tiolato ds prata
0 fosforano (95) (570 mg) da Preparação 9(e) foi tratado como na Preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (96) (511 mg, 91$).
Preparação 9(q)
(5RS, 6SR) 6-/~acetoxi (5-metil-l ,2,4-oxadiazol-3-il)metil__/penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (96) (511 mg) da Preparação 9(f) foi tra, tado como na Preparação l(f) obtendo-se o penem do título (97) (53 mg, 66$), p.f. 147-92 (placas de acetato de etilo/hexano)
^max (2$ CHGl3/EtOH) 314 nm (Em 7646), 260 nm (Em 13128). J max (KBr) 1789, 1753, 1715 cm”1? δ (CDCl^) 2,1 (3H, s)? 2,61 (3H,
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-62s)J 4,46 (lH, d,d,d, 33,8Hz, 2,2 Hz, 0,8Hz)j 5,27 e 5,41 (2H,
ABq, 313,5),* 5,98 (lH, d, 31,9Hz)j 6,37 (lH, d, 33,7); 7,52
(1H, d, 30,8); 7,58 (2H, d, 38,8Hz); 8,23 (2H, d, 38,7).
(Obtido C, 49,5; H, 3,4; M, 12,1; S, 6,7; C^H^N^OgS exige c, 49,6; H, 3,5; M, 12,2; S, 7,0).
Exemplo 9(a)
(5RS) (Z)-6-(5-me-til-l,2,4-oxadiazol-3-ilmetileno)penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (97) (115 mg) da Preparação 9(g) foi tratado c_o mo no Exernplo l(a) obtendo-se o penem do título (98) (99 mg, 100/á) p.f. 165-82 (microagulhas ex acetato de etilo/hexano).
(max (2/ CHCl^/EtOH) 303 nm (Em 10915), 243 nm (Em 22954) &
(CDC13) 2,64 (3H, s)5 5,29 e 5,44 (2H, Abq, 313,5Hz)+ 6,58 (lH,
d, 36,9Hz); 7,10 (lH, d, 31,1Hz); 7,40 (lH, s) ; 7,61 (2H, d,
38,6Hz); 8,23 (2H, d, 38,8Hz). (Obtido C, 51,0; H, 3,1; W,
13,8; S, 7,8. c17h13N4°6 s exige C, 50,9; H, 3,3; N, 14,0;
S, 8,0/).
Exemplo 9(b)
(5RS) (z)-6-(5-metil-l,2,4-oxadiazol-3-ilmetileno)penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (98) (30 mg) do Exemplo 9(a) foi hidro. genado corno no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (99) (10 mg, 48/) como substância sólida, liofilizada, cogfde la ranja, J max (H20) 290 nm (Ern 5.300), 240 (14.4Q0); £ (D20)
2,63 (3H, s); 6,62 (lH, d, 30,6Hz); 7,11 (lH, s); 7,14 (lH,
d, 30,7Hz).
Preparação 10(a)
Cloridrato de 1,2,4-triazolo-3-carboxilato de etilo
1,2,4-triazolo-3-carboxilato (16 g) /~G.I. Chipen e V.
Ya. Grinshtein, Chem. Heterocyclic Compd. (USSR), 1420 (1965)_~J
dissolvido em etanol (400 ml) foi saturado com HCl gasoso. Apli. cou-se arrefecimento por banho de gelo para evitar sobreaquecimento durante a saturação e deixou-se a reacção sob agitação du. rante três dias. 0 produto que tinha precipitado foi separado
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por filtração a lavado com etanol frio e depois éter dietílico antes de ser seco sob vácuo, obtendo-se 12 g do produto, com 48/ de rendimento. 7 (Nujol F3ull) 1754 cm 1.
lJiuX
Preparação 10(b)
1-metil-l,2,4-triazolo-5-carboxilato de etilo
Uma solução etanólica (30 ml) do cloridrato da Preparação 10(a) (lOg) foi adicionado às porções a uma solução etanóli ca de sódio metálico (2,6 g). A reacção foi agitada durante 1 hora após o que se juntou iodeto de metilo (16 g). Deixou-se sob agitação durante 24 horas após o que se evaporou e tomou em etanol quente; juntou-se 50/ de água destilada antes de passar por Amberlite IRA-410 (Cl) numa coluna. Ountaram-se as fracçoes e evaporou-se» Extraíu-se o resíduo com acetato de etilo quente e filtrou-se. 0 desejado produto cristalizou em acetato de eti lo obtendo-se 4,3 g, 49/ de rendimento, p.f. 115SC § (CDCl^)
1,43 (3H, t, 3 7Hz), 4,03 (3H, s), 4,43 (2H, q, 3 7Hz) e 8,19 (lH, s).
Preparação 10(c)
l-t-butildimetilsilil-3-/“(l-metil-l,2,4-triazol-3-il)carbonil_y-4-tritiltioazetidin-2-ona
Fez-se reagir l-jfc-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (l) (10,74 g) com 1-metil-l,2,4-triazolo-3-carboxilato de etilo (2,79 g) em tetrahidrofurano quente(çercarde 20 ml), usando o método prescrito na Preparação 4(a) obtendo-se 0 composto do título (99a) 8,77 g, rendimento 66/0, p.f. 18Q-1829C, 0 max
(Nujol Mull) 1751 e 1693 cm"1; S (CDC13) 0,33 (6H, s), 0,98 (9H, s), 3,81 (3H, s), 4,62 (lH, d, 32 Hz), 4,87 (lH, d, 32Hz), 6,7-7,4 (15H, m), e 7,92 (lH, s).
Preparação 10(d)
1-t-butildimetilsilil-3/~(1-metil-l,2,4-triazol-3-il)hidroximetil_/-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (99a) (8,8 g) da Preparação 10(c) foi dissolvi, da em dioxano aquoso e tratada em porções com NaBH^ (2 g) durari
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-64te 2 horas. Após 3 horas a reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com ácido acêticõ diluído, salmoura e solução saturada de carbonato ácido de sódio. A purificação como no Exemplo 3(b) produziu os dois isómeros trans. 0 isómero mais polar (isómero A) da azetidinona do título (100) foi isolado com 28$ de rendimento, 2,48 g, p.f. 152-1549C. max (KBr) 3,431, 1747 e 1725 cm”1, $ (COCl^) picos de SiRe^ obscurecidos
por sinal de fecho, 0,78 (9H, s), 1,6-2,5 (lH, br.), 3,71-3,87 (4H, m), 4,14 (lH, br.d., 3 6Hz), 4,32 (lH, d, 32 Hz), 7,1-7,71 (15H, m) e 7,75 (lH, s). l\ adição de fez t roçar o br.s a
S 1,6-2,5 e fez intensificar brd a &;4,4__7.
Preparação 10(e)
(3RS, 4SR)-3/~(l-metil-l,2,4-triazol-3-il)hidroximetil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (lOO) (isómero A) (2,23 g) da Preparação 10(d) foi tratada como na Preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (lOl) 1,55 g, rendimento 87$, p.f. 2519 (decomp.) J max (KBr) 3.390 e 1761 cm”1, S (DRSO, d6/D20) 3,55 (lH, dd, 33 e 4Hz), 3,86 (3H, s), 4,41 (lH, d, 3 3Hz), 4,82 (lH, d, 3 4Hz), 7,06-7,46 (15H, br s) e 8,40 (lH, s).
Preparação 10(f)
(3RS, 4SR)- 3-Γ(ΐ -metil-l,2,4-triazol-3-il)acetoximetil__7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (l0l)(l,53 g) da Preparação 10(e) foi suspenso em diclorometano e tratado como na Preparação l(c) com a excepção de se ter deixado prosseguir a reacção à temperatura ambiejn te durante 2,75 horas e cromatografado usando acetato de metilo como eluente. A azetidinona do título (102) foi obtida em forma sólida, cristalina, 1,52 g, rendimento 91$, p.f. 172-1759C.
'í max (Nujol Mull) 1781, 1760 e 1733 cm”1, 5 (CDCl^) 2,09 (3H,
s), 3,63-3,97 (4H, m), 4,1 (lH, br s), 4,6 (lH, d, 3 3Hz), 6,16 (lH, d, 3 5Hz), 6,9-7,5 (l5H, m) e 7,94 (lH, s).
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Preparação 10(q)
(3RS, 4SR)-3-/”acetoxi (l-metil-1,2,4-triazol-3-il)metil_J7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (102) (l,42 g) da Preparação 10(f) foi conver, tido, via hidroxiêsteres (103), max (*-HCl^) 1774 e 1750 sh cm*"1 e cloroésteres (104), no fosforano do título (105) (2,1 g, 77/ de rendimento) ^max (CHCl^) 1750 e 1610 era"1 usando os mê todos descritos na Preparação l(d).
Preparação 10(h)
(3RS, 4SR) 3-/~(l-metil-l,2,4-triazol-3-il)acetoximetil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona de prata
0 fosforano (105) (2,34 g) da Preparação 10(g) foi tratado como na Preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (lOó) 1,69 g, rendimento 84/.
Preparação 10(i)
(5RS, 6SR) 6-ΓΟ -metil-1,2,4-triazol-3-il)acetoximetil_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (106) (l,69 g) da Preparação 10(h) foi tratado como na Preparação l(f) obtendo-se o penem do título (107) 0,78 g, 82/ de rendimento, p.f. 1509C (decomp). X-max (EtOH) 262 (Em 14.068) e 316 nm (Em 9.317), 4 max (Nujol Mull)
1793, 1739 e 1705 cm"1, & (CDCl^) 2,13 (3H, s) 3,88 (3H, s),
4,32 - 4,55 (1H, m), 5,20 e 5,47 (2H, ABq, 3 16Hz), 6,03 (lH, br.s), 6,36 (lH, d, 3 4Hz), 7,29 (lH, s) 7,3 - 8,16 (aromáticos) e 8,23 (lH, s).
Exemplo 10(a)
(5RS) (Z)-6-/""(i-metil-1,2,4-triazol-3-il)metileno_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (107) (0,78 g) da Preparação 10(i) foi tratado com 1,8-diazabiciclo/- 5.4. undec-7-eno como no Exemplo l(a),
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mas, depois de 15 min. a -402, a mistura reagente foi filtrada.
0 produto que tinha precipitado foi lavado com diclorometano frio e seco sob vácuo, obtendo-se o penem do título (108) como um sólido amarelo, 0,45 g, 66/ de rendimento, p.f. 1972 (decomp.)
(CHCl,/EtQH) 272 (Em 21.426) e 311 nm (infl.) mctv (KBr) 1781 e 1716 ciP, δ (CDCl^) 3,97 (3H, s), 5,29 e 5,46 (2H, ABq,
3 13,6 Hz), 6,58 (lH, d, 3 0,98Hz), 7,12 (lH, s), 7,38 (lH, s), 7,63 e 8,25 (4H, ΑΑ’ΒΒ·, 3 8,8 Hz) e 8,06 (lH, s).
Exemplo 10(b)
(5RS) (Z)-6-/_(l-metil-l,2,4-triazol-3-il)metileno_7penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (108) (0,1 g) do Exemplo 10(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b), obtendo-se o sal de sódio do tí tulo (109) como uma substância sólida, liofilizada, amarela, 27 mg, 32/ de rendimento. (HgO) 274 (Em 11.154) e 375 nm
(Em 1.029) 0 max (KBr) 1755 e 1600 cm"1, 6 (D20) 3,95 (3H, s),
6,59 (1H, s), 7,06 (lH, s), 7,1 (lH, s) e 8,39 (lH, s). Preparação ll(a)
(3R5, 4SR) 3-/""acetoxi (l-metilpirazol-4-il)metil_J/r-4-(t-butildifenilsililoxiacetiltiDj-l^l-p-nitrobenziloxicarbonil-l—trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona
0 sal de prata (18) (0,400 g) da Preparação 2(e) foi suspenso em diclorometano seco (25 ml) e arrefecido em banho de gelo sob agitação. 3untou-se piridina (114 jtl) seguida de uma solução de cloreto de _t-butildifenilsililoxiacetilo (0,509 g) (EP 0 120 613 A, Beecham) em diclorometano seco (5 ml). A agitação continuou à temperatura do banho de gelo durante 20 minutos. A suspensão resultante foi filtrada por Kieselguhr, lavan do bem com acetato de etilo. Lavou-se o filtrado com ácido cio rídrico IN, salmoura, solução saturada de carbonato ácido de só. dio, salmoura e secou-se sobre MgSO^. Evaporou-se o solvente a pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel (10 g). Por eluição com um gradiente de 50-100/ acetato de eti. lo/hexano obteve-se o composto do título (110) como um óleo in63 421
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color (0,228 g); )) max (CH^)' 1760, 1695, 1625, 1608 cm"1.
Preparação 11(b)
(5RS, 6SR) 6-/~acetoxi (l-metilpirazol-4-il) mstil_7-2-(t-butildifenilsililoximetil) penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 fosforano (110) (0,228 g) da Preparação ll(a) foi dis solvido em tolueno seco (100 ml) e submetido a refluxo durante
2,5 h, sob atmosfera de argon. Após arrefecimento evaporou-se o solvente a pressão reduzida e o resíduo foi cromatografada s_o bre sílica gel (6 g). Eluindo com 50/ acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do título (lll) (0,142 g) como um óleo incolor; ύ raax (CH2C12) 1792, 1735’ 1712’ 1608 cm-i·
Preparação ll(c)
(5RS, 6SR) 6-/""acetoxi (l-metilpirazol-4-il)metil_7-2-(hidroximetil)penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 éter t-butildifenilsililo (lll) (0,142 g) da Preparação ll(b) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (25 ml) e arrefecido em banho de gelo, sob agitação. Ountaram-se ácido acé tico glacial (35 mg) e fluoreto de tetra-.n-butilamónio (255 XL de uma solução IM em tetrahidrofurano) e agitou-se a solução à temperatura do banho de gelo durante 30 minutos. Ountou-se ace tato de etilo e lavou-se a solução orgânica com salmoura, solução saturada de carbonato ácido de sódio, salmoura e secou-se sobre MgSO^. Retirou-se o solvente por evaporação a pressão re duzida e passou-se o resíduo por uma coluna de silica gel (6 g). Eluindo com um gradiente de 75-100/ acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do título (112) como uma substância branca, sólida (0,074 g) após trituração com éter dietilico; max (CH^CFd) 318 nm ( £ 8581), 265 nm ( tl0858), 9 max (KBr) 1784, 1726,
1700, 1604, 1573, 1522 cm"1, SH (d-DMF) 2,06 (3H, s, COMe),
3,88 (s, NMe), 4,54 (lH, dd, 01,9 e 5,9Hz, 6-H), 4,77 (2H, s largo, CJ^GH), 5,35 (lH, d, 014,2Hz, C02CHa), 5,49 (lH, d, 0 14,1 Hz, CQ2CHb), 5,74 (lH, d, 0 1,7Hz, 5-H), 6,08 (lH, res. largo, 0H), 6,21 (lH, d, 0 5,9Hz, 8-H), 7,56 (lH, s, H de pirazolo), 7,78 (2H, d, 0 8,7Hz, aromático), 7,86 (lH, s, _H de pi
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-68razolo), 8,29 (2H, d, 3, 8,8Hz, jj aromático)
Exemplo ll(a)
(5RS) 2-hidroximetil-6(z)-/""(l-metilpirazol-4-il) metileno_7penem-3-carboxilato ds p-nitrobenzilo
D penem (112) (0,069 g) da Preparação ll(c) foi dissolvido em tetrahidrofurano seco (100 ml) e arrefecido até -4Q2C, sob atmosfera de árgon, sob agitação. Uma solução de 1,8-diazabiciclo2~"5.4.0__7undec-7-eno (0,054 g) em tetrahidrofurano seco (5 ml) foi adicionada gota a gota e continuou-se a agitar a esta temperatura durante 30 minutos. 3untou-se então acetato de etilo e lavou-se a solução com solução a 5/ de ácido cítrico, salmoura, solução saturada de carbonato ácido de sódio, salmoura e secou-se sobre RgSQ^. Evaporou-se o solvente a pressão reduzida e aplicou-se o resíduo a uma coluna de silica gel (4 g). Eluindo com um gradiente de 0-50^ó acetato de etilo/diclorometano obteve-se o composto do título (113) como uma substância sólida, amarelo claro (0,037 g) após trituração em éter dietílico?
>max (CH^CN) 300 nm ( t 33099), 0 max (KBr) 3311, 1772, 1701,
1682, 1604, 1568, 1550, 1516 cm-1, δ H(d-DRF) 3,97 (3H, s, NMs), 4,78 (2H, ABq, CH20H), 5,38 (lH, d, 314,0Hz, CO^Ha), 5,54 (lH, d, 3 14,0Hz, C02CHb), 6,05 (lH, res. largo, 0H), 6,67 (lH, d,
3 0,8Hz, 5-H), 7,28 (lH, s, H vinílico), 7,80 (lH, s, H de pira zolo), 7,84 (2H, d, 3, 8,7Hz, JH aromático), 8,17 (lH, s, J4 de p_i razolo), 8,30 (2H, d, £ 8,7Hz, H, aromático). (Obtido:
428,0793. c19H16N4Q6S exige 428,0791).
Exemplo ll(b)
(5RS)-2-hidroximetil-6(Z)-/"(l-metilpirazol-4-il)metileno__7penem-3-carboxilato de sódio
0 éster (113) (0,020 g) do Exemplo ll(a) foi dissolvido em 1,4-dioxano 30/ aquoso (15 ml) e agitado durante uma hora, à pressão atmosférica e temperatura ambiente, com hidrogénio na presença de 5/ de Paládio sobre carvão, como catalisador (0,040 g). Filtrou-se então a suspensão por Kieselguhr, lavando bem
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-69com água. Concentrou-se o filtrado atá um pequenc/volume a pres. são reduzida e aplicou-se a uma coluna de Biogel P-2, eluida com água. As fracçães foram controladas por UU e juntaram-se as que continham o produto. Liofilizando a solução resultante obteve-se o composto do título (114) como substância sólida, amarelo-clara (0,011 g), A max (H20) 295 nm ( 6 21.563), U max («Br) 3217, 1746, 1677, 1603, 1580, 1551 cm”1 S H (020) 3,90 (3H, s, NMe), 4,52 (lH, d, 3 15,0Hz, CHaOH), 4,75 (lH, d, CjjbOH), 6,41 (lH, s, 5-H), 7,16 (lH, s, H vinílico), 7,67 (lH, s, H de pirazolo), 7,83 (lH, s, de pirazolo).
Preparação 12(a)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi-(l-metilpirazol-4-il)metil_J/-4-/-(etiltiojtiocarboniltio^-l-íl-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona
0 sal de prata (18) (l,10 g) da Preparação 2(e) foi suspenso em diclorometano seco (100 ml) e arrefecido em banho de gelo. 3untou-se piridina (0,315 ml) à suspensão agitada, se, guida de uma solução de ditiocloroformiato de etilo (0,393 g) em diclorometano (5 rnl). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e depois filtrada por «ieselguhr. Lavou-se o filtrado com solução a 5>ó de ácido cítrico, solução saturada de carbonato ácido de sódio, salmoura e se, cou-se sobre MgSO^. Evaporou-se o solvente a pressão reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre silica gel (30 g)'. Eluindo a um gradiente de 50-100/ de acetato de etilo/hexano obteve-se o composto do título (115) como uma espuma amarelo clara (0,810 g); 0 max (ch2ci2) 1762> 1738 1623» 1608> 1520 θ1”"1·
Preparação 12(b)
(5RS, 6SR) e (5RS,6RS) 6-/~acetoxi(l-metilpirazol-4-il)metil_7-2-etiltiopenem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 fosforano (115) (0,810 g) da Preparação 12(a) foi dissolvido em xileno seco (800 ml) e aquecido sob refluxo durante 11 horas, sob atmosfera de argon, na presença de hidro63 421
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-70quinona (0,060 g). Após arrefecimento,,evaporou-se o solvente a pressão reduzida e cromatografou-se o produto em bruto sobre sílica gel (30 g). Eluindo com 75/ de acetato de etilo/hexano obteve-se o produto ligeiramente impuro, como um óleo amarelo-claro (0,310 g). Este foi re-cromatografado sobre silica gel (15 g). Eluindo a um gradiente 0-20/ de acetato de etilo/diclorometano obteve-se o composto do título (116) (0,261 g) como mistura dos diastereoisómeros (5RS, 63R) e (5RS, 6RS) na relação aproximada de 3:1 (por nmr); λ (EtOH) 337, 260 nm,
max (ch2C12^ 1792j 1740> 1695’ 16Q5> 1521 * H (CDC1p
inter alia 1,39 (3H, t, CH^CH·^), 2,05 (menor) e 2,08 (isómero principal) (3H, s, COCJj^), 3,88 (isómero principal) e 3,91 (isó. mero menor) (3H, s, NCH^), 4,23 (dd, 3. 1,5 e 6,6 Hz, 6-H do isj5 mero principal) e 4,51 (dd, ÇJ 4,0 e 11,1 Hz, 6-H do isómero menor) (1H), 5,24 (1H, d, C02Cjja), 5,44 (lH, d, C02CJjb), 5,65 (d,
3. 1,4Hz, 5-H de isómero principal) e 5,82 (d, .3 3,9Hz, 5-H do isómero menor) (lH), 6,18-6,24 (1H, dois d, 8-H dos isómeros me nores maioritários), 7,4-7,7 (4H, m, H do pirazolo e aromático), 8,22 (2H, d, .3 8,8Hz, H aromático).
Exemplo 12(a)
(5RS) 2-etiltio-6(Z)-/_(l-metilpirazol-4-il)metileno_7penern-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
Q penem (lló) (0,060 g) da Preparação 12(b) foi convertido no composto do título (117) pelo processo descrito no Exem pio ll(a). 0 produto foi obtido como uma substância sólida,
amarela (0,026 g), após trituração com acetato de etilo; λ m
max
(EtOH) 299 nm ( £ 28253), v> max (KBr) 1772, 1669, 1604, 1548, 1508 cm"1, (CDClj) 1,38 (3H, t, 3 7,4Hz, CH2CJj3)}) 2,85-3,12 (2H, m, SCJJ2), 3,97 (3H, s, NCJj^), 5,26 (iH, d, 3 13,8 Hz, C02CHa), 5,51 (1H, d, 3 13,8 Hz, C02CHb), 6,35 (1H, d, 3 1,0Hz, 5-H), 7,07 (1H, s, Jj vinilico), 7,51 (2H, s, Jj de pirazolo), 7,67 (2H, d, J8,9Hz, Jj aromático), 8,23 (2H, d, 3. 8,9 Hz, Jj aromático).
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-71Exemplo 12(b)
(5RS)-2-etiltio-6(Z)-/~(l- metilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxilato de sódio
A hidrogenólise do éster (ll?) (0,020 g) do Exemplo 12 (a) pelo processo descrito no Exemplo ll(b) permitiu obter o composto do título (118) (0,009 g) como uma espuma sólida amarela, depois de cromatografia em coluna de Biogel P-2 e liofilização; ^max 2^6 nm ( 4 18.728), ^max O^r) 1761,
1675 e 1550 cm"1, €»H (D20) 1,30 (3H, t, 0 7,4Hz, SCi^CH^),
2,75-3,05 (2H, m, SC^CH^), 3,89 (3H, s, IWe), 6,43 (lH, s, 5- H.), 7,13 (lH, s, H. vinílico), 7,65 (lH, s, H-de pirazolo),
7,82 (lH, s, _H de pirazolo).
Preparação 13(a)
(5RS, 6SR) e (5RS, 6RS) 6-/~acetoxi(l-metilpirazol-4-il) metil_J7-2-etilsulfinilpenem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
A mistura de diastereoisómeros da Preparação 12(b)
(0,200 g) foi dissolvida em diclorometano (20 ml) e recebeu uma camada de solução saturada de carbonato ácido de sódio (20 ml). A solução de 2 fases resultante foi arrefecida em banho de gelo. Ountou-se então uma solução de ácido jn-cloroperbenzoi. co (0,092 g) em diclorometano (5 ml), à solução sob agitação vigorosa. A agitação à temperatura de banho de gelo continuou por 15 minutos. A camada orgânica foi então separada, lavada com salmoura e seca sobre MgSO^. Evaporou-se o solvente a pres são reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre silica gel (2 g). Eluindo a um gradiente de 0-50/â de acetato de etilo/diclorometa no obteve-se a mistura isomérica de sulfóxidos (119) como espuma branca (0,100 g); \)max (CH2C12) 1801, 1740, 1708, 1610 cm"1. Preparação I3(b)
(5RS, 6SR) e (5RS, 6RS) 6-£"acetoxi (l-metilpirazol-4-il)metil_7-2-(2-hidroxietiltio)penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
A mistura de sulfóxidos (119) (0,100 g) obtida na Prep.a ração 13(a) e 2-mercaptoetanol (0,031 g) foram dissolvidos em
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-72acetonitrilo seco (10 ml) θ arrefecidos até -409C, sob atmosfera de argon. 3untou-se uma solução de diisopropiletilamina (0,026 g) em acetonitrilo (2 ml), à solução agitada e continuou-se a agitar a -402C durante 30 minutos. 3untou-se então ac.e tato de etilo e lavou-se a solução orgânica com solução a 5% de ácido cítrico, solução saturada de carbonato ácido de sódio, salmoura e secou-se sobre RgSO^, Evaporou-se o solvente a pres. são reduzida e cromatografou-se o resíduo sobre sílica gel (2 g). Eludindo a um gradiente de 0-50% de acetato de etilo/diclorometano obteve-se o composto do título (l2Q) (0,080 g) como mistura de isómeros (5RS, 6SR) e (5RS, 6RS) na relação aproxima da de 5:2 (por nmr); >) max (CH2C12) 3600, 1798, 1741, 1698, 1609, 1527 cm"1, ÔH (CDClJ inter alia 2,05 (s, CORe do isómero menor) e 2,07 (s, CORe do isómero principal) (3H), 3,05-3,35 (2H, m, SCH2), 3,8-4,0 (5H, m, ÇH20H + NMe), 4,24 (dd,
3. 1,3 e 6,5 Hz, 6-H do isómero principal) e .4,52 (dd, 3. 3,9 e 11,0 Hz, 6-H do isómero menor) (lH), 5,23 (lH, d, 3. 13,6 Hz, C02CHa), 5,44 (lH, d, 313,8Hz, CQ2CHb), 5,65 (d, 3 1,3Hz, 5-H do isómero principal) e 5,82 (d, 2 3,6Hz, 5-H do isómero menor) (lH), 6,19 (d, 3 6,4 Hz, 8-H do isómero principal) e 6,20 (d,
3 11,1 Hz, 8-H do isómero menor) (lH), 7,4-7,7 (4H, m, de pi. razolo + H aromático), 8,22 (2H, d, 3. 8,5 Hz, H aromático).
Exemplo 13(a)
(5RS)-2-(2~hidroxietiltio)-6(Z)-/~(l-metilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
Fazendo reagir a mistura isomérica (120) (0,072 g) da Preparação 13(b) com l,8-diazabiciclo/~5,4.0__7undec-7-eno pelo processo descrito no Exemplo ll(a), obteve-se o composto do ti tulo (121) como uma substância sólida, amarela (0,019 g) após trituração com acetato de etilo; λ max (EtOH) 298 nm ( £ 24.293),
0 max (KBr) 3360, 1790, 1770, 1674, 1604, 1549, 1509 cm"1, $H (COCl^) 1,95 (lH, t, 0H), 3,05-3,28 (2H, sobrepondo tq, SÇH2),
3,87 (2H, q, CH20H), 3,97 (3H, s, NRe) , 5,27 (lH, d, 3 13,8Hz, C02CHa), 5,51 (lH, d, 3 13,9Hz, C02CHb), 6,35 (lH, d, 3 1,0Hz,
5-H), 7,08 (lH, s, H, vinílico), 7,50 (2H, dois s, protões de
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pirazolo), 7,67 (2H, d, 2 8>9Hz, H aromático), 8,23 (2H, d, 3 8,7Hz, H, aromático).
Exemplo 13(b)
(5RS)-2-(2-hidrpxietiltio)~6(z)-/“(l-metilpirazol-4-il)metileno_/rpenem-3-carboxilato de sódio
Por hidrogenólise do éster (l2l) (0,014 g) do Exemplo 13(a) obteve-se, pelo processo descrito no Exemplo ll(b), o com posto do título (122) (0,008 g) como uma espuma sólida amarelo-clara, após cromatografia em coluna de Biogel P-2 e liofilização; A (H20) 298 nm ( E 18.635), \) max (KBr) 1761, 1676 e
1552 cm" , $H (D2O) 3,04 (2H, sobrepondo tq, SCH,?)» 3,79 (2H, t, CH CH OH), 3,88 (3H, s, íWe), 6,43 (lH, s, 5-H), 7,13 (lH, s H vinílico), 7,64 (lH, s, H, de pirazolo), 7,81 (lH, s, _H de pirazolo).
Preparação (14a)
(385, 4SR) l-t-butildimetilsilil-5-(í\i-fngtiltstrazQlocarbonil)-4 -tritiltioazetidin-2-ona
Fez-se reagir l-t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (l) (9,18 g, 20 mmol) com uma mistura, aproximadamente 1:1, de 1- e 2-metiltetrazolo-5-carboxilato de etilo (3,94 g
24,8 mmol) (preparada por tratamento de tetrazolo-5-carboxilato de etilo £~0· Moderhack, Chem. Ber., 1975, 108, 887__/ com exces. so de diazometano /"cf 0. Gryszkieiuicz-Trochimourski, Compt. Rendu, 1958, 246, 2627J. usando o método descrito na Preparação 4(a). A mistura reagente em bruto foi cromatografada sobre silica eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano obtendo-se duas fracçães. A fracção menos polar continha um re gioisómero da azetidinona do título (123) (3,48 g, 30/) max (CH2C12) 1750, 1690 cm"1,* S(CDC13) 0,34 (6H, s), 1,00 (9H, s)
4,10 (3H, s), 4,90 (2H, s), 6,77-7,50 (15H, m) ; A fracção mais polar continha o outro regioisómero do composto do título (l24) (3,5 g, 30,;>) (p.f. 158-1619, agulhas de ôter/hexano)
(CH2C12) 1750, 1700 cm"1; S(COC13) 0,37 (6H, s), 1,00 (9H, s): 4,37 <3H, s), 4,57 (lH, d, 32Hz), 4,97 (lH, d, 22Hz), 6,80-7,60
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S, 5,6.
S, 5,6/á) ·
-74(15Η, m). (Obtido 0, 65,3; H, 6,3; N, 12,2;
C3lH35N502SSi exige C, 65,4; H, 6,2; W, 12,3;
Preparação 14(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/”hidroxi (N-metiltetrazol-5-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (124) (4,13 g, 7,26 mmol) da Preparação 14(a) em dimetoxietano (50 ml) a -303 sob atmosfera de árgon foi tratada com borohidreto de sódio (103 mg, 2,72 mmol). 15 minutos depois juntou-se uma quantidade adicional de borohidreto de sódio (17 mg). Após mais 15 minutos trabalhou-se a mistura reagente como na Preparação 4(b). Por cromatografia sobre silica eluindo com diclorometano e misturas de diclorometano/acetato de etilo, obtiveram-se duas fracções. A fraeção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título (125) (2,10 g, 51/) 9max (CH2C12) 3600-3400, 1750 cm"1; S
(CDC13) 0,25 (3H, s), 0,28 (3H, s), 0,93 (9H, s), 2,47 (lH, d,
Cl 6,3Hz, troca), 3,70-3,82 (2H, m, intensifica por troca),
4,29 (3H, s), 4,60 (lH, d, 3 1,8Hz), 7,14-7,53 (15H, m).
(Obtido MH* 572). A fraeção mais polar continha o outro isóme ro trans (isómero B) da azetidinona do título (125), (l,75 g, 42/); p.f. 159-1602 (placas de óter/hexano); 9 max (CH2C12) 3600-3400, 1745 cm"1; (Obtido C, 65,3; H, 6,7; W, 12,2; S, 5,5. C^^H^^NgOgSSi exige C, 65,1; H, 6,5; 1\I, 12,3; S, 5,6/).
Preparação 14(c)
(3RS, 4SR) 3-/~hidrõxi(W-metiltetrazol-5-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (125) ( isómero B) (1,89 g, 3,31 mmol) da Preparação 14(b) foi tratado como na Preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (126) (1,39 g, 92/); (ÇH2C12)
3600-3300, 1765 cm"1; S(CDC13) 3,25 (lH, d, 3 5,1Hz), 3,72 (1H, dd, 33,1, 3,1Hz), 4,24 (lH, bs), 4,47 (3H, s), 4,72 (lH, d,. 32,7Hz), 5,45 (lH, dd, 33,7, 5,0Hz), 7,20-7,41 (l5H, m) ; (Obtido MH* 458).
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-75Preparação 14(d)
(3RS, 4SR) 3-/T"acetoxi (N-metiltetrazol-5-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (126) (l,4 g) da Preparação 14(c) Foi tratado como na Preparação l(c) obtendo-se o acetato do título (127) (1,46 g, 95/); max (CH2C19) 3400, 1775, 1760 (sh) cm"1; δ (CDC15) 2,12 (3H, s), 3,78 (lH, dd, 32,8, 5,3Hz), 4,17 (lH, bs), 4,43 (3H, s), 4,71 (lH, d, 32,8Hz), 6,39 (lH, d, 35,3Hz), 7,15-7,48 (15H, m). (Obtido MH* 500).
Preparação 14(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (N-metiltetrazol-5-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
Q acetato (127) (l,36 g) da Preparação 14(d) foi convertido, via hidroxiásteres (128) 0 max ^CH2C12^ 1780,
1750 cm"1 e cloroâsteres (129) max (CH2C12) 1790, 1760 cm"1, no fosforano (l3Q) (2,00 g, 77/), jnjax (CH2C12) 1755, 1620 cm"1, usando os mátodos descritos na Preparação l(d).
Preparação 14(f)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (í\!-metiltetrazol-5-il)metil__7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-1-trifenilfcsforanilidenometil)azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
0 fosforano (130) (l,8 g) da Preparação 14(e) foi tratado com nitrato de prata/piridina como na Preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (131) (l,35 g, 87/) como uma substância sólida, branco-sujo.
Preparação 14(q)
(5RS, 6SR) 6-/-acetoxi (N-metiltetrazol-5-il)metil__7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 sal de prata (l3l) (l,35 g) da Preparação 14(f) foi tratado como na Preparação l(f) obtendo-se o penem do título
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-76(132) (631 mg, 83/); max (CH^) 1795, 1750, 1720 em'1; * (CDCl^) 2,16 (3H, s), 4,38 (3H, s), 4,53 (lH, ddd, ,3 1,1» 2,1, 3,8Hz), 5,28 e 5,43 (2H, ABq, 313,6Hz), 6,06 (lH, d, ,32,2Hz), 6,55 (lH, d, 33,8Hz), 7,34 (lH, d, 31,1Hz), 7,59 (2H, d, 38,8 Hz), 8,24 (2H, d, 38,7Hz).
Exemplo 14(a)
(5RS) (z)-6-( N-metiltetrazol-5.-ilmetileno)penem-3-carboxilato
de p-nitrobenzilo
0 penem (132) (70 mg) da preparação 14(g) foi tratado como no Exemplo l(a) obtendo-se o penem do titulo (133) (51 mg, 84/); max (CH2C12) 1785, 1615 cm"1; 5(0001^) 4,41 (3H,
s), 5,30 e 5,46 (2H, ABq, 313,5Hz), 6,60 (lH, d, 31,1Hz), 7,26 (s-obscurecido pelo pico do solvente), 7,41 (lH, s), 7,62 (2H, d, 38,8Hz), 8,25 (2H, d, 38,8Hz).
Exemplo 14(b)
(5RS) (z)-6-(N-metiltetrazol-5-ilmetileno)penem-3-carboxilato
de sódio
0 éster de penem (z) (133) (50 mg) do Exemplo 14(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (134) (13 mg, 36/) como um sólido liofilizado, amare lo; Xmax (H20) 254 nm ( fm 9495); S(D20) 4,41 (3H, s),
6,62 (1H, d, 30,9Hz), 7,10 (lH, s), 7,32 (lH, bs).
Preparação 15(a)
(3RS, 43R) l-t-butildimetilsilil-3-/""hidroxi( N-metiltetrazol-5-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (l23) (5,15) da Preparação 14(a) foi tratada como na Preparação 14(b) obtendo-se duas fracções.· A fraeção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título (135) (0,97 g, 19/); 4max (CH2C1?) 3600-3300,
1745 cm \ A fraeção mais polar continha o outro isómero trans (isómero B) da azetidinona do título (2,23 g, 43/); >> max
(CH2C12) 3700-3300, 1740 cm”"1.
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-77Preparação 15(b)
(3RS, 4SR) 3-/”hidroxi(l\!-metiltetrazol-5-il)metil__7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (135) (isómero B) (2,78 g) da Preparação 15(a) foi tratado como na Preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (136) (2,1 g, 97$) ? max (CH^l^ 3600-3300, 1755 cm"1 Preparação 15(c)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi(N-metiltetrazol-5-il)metil__7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (136) (2,03 g) da Preparação 15(b) foi tratado como na Preparação l(c) obtendo-se o acetato do título (137) (2,11 g, 95$)j max (CH2C12) 3380, 1775 cm”1, ^(CDCl^) 2,09 (3H, s), 3,60-3,80 (lH, ra), 4,07 (3H, s), 4,30 (lH, bs), 4,83 (lH, d, 32,5Hz), 6,11 (lH, d, 36,0Hz), 7,22-7,73 (15H, m). Preparação 15(d)
(3RS, 4SR) 3-/”"acetoxi (N-metiltetrazol-5-il)metil_J7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (137) (2,00 g) da Preparação 15(c) foi convertido, via hidroxiêsteres (138) V max (CH2C12) 3600-3400, 1775, 1760 (sh) cm”1 e cloroêsteres (139), J max (CH2C12)
1785, 1760 (sh) cm”1, no fosforano do título (l4Q) (2,55 g,
67$), ^max (CH2C12) 1755, 1620 cm” , usando os métodos descri, tos na Preparação l(d).
Preparação 15(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (N-metiltetrazol-5-il)meti i_7-i-(i-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidln-2-ona-4-tiolato ds prata
0 fosforano (140) (.1,53 g) da Preparação 15(d) foi tratado como na Preparação l(e) obtendo-se o sal de prata do título (141) (1,11 g, 85$).
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-78-
Preparação 15(f)
(5RS, 6SR) 6-/""acetoxi (N-raetiltetrazol-5-il)metil_7penem-3-carboxilato ds p-nitrobenzilo
0 sal de prata (l4l) (1,11 g) da Preparação 15(s) foi tratado como na Preparação l(f) obtendo-se o penem do título (142) (451 mg, 72/)? >) max (CH^l^ 1795, 1750, 1720 cm"1.
Exemplo 15(a)
(5RS) (z)-6-(N-metiltetrazol-5-ilmetileno)penem-5-carboxilato
de p-nitrobenzilo
0 penem (142) (115 mg) da Preparação 15(f) foi tratado como no Exemplo l(a) obtendo-se o penem do título (142) (85 mg, 85/), 9 max (CH2C12) 1785, 1720 cm"1? S(CDC13) 4,17 (3H, s), 5,31 e 5,46 (2H, ABq, 3 13,5Hz), 6,63 (lH, d, 31,1Hz), 7,04 (1H, d, 01,1Hz), 7,45 (lH, s), 7,62 (2H, d, 38,9Hz), 8,25 (2H, d, 08,8Hz).
Exemplo 15(b)
(5RS) (z)-6-(N-metiltetrazol-5-ilmetileno)penem-5-carbpxilato de sódio
0 éster de penem (Z) (143) (80 mg) do Exemplo 15(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (144) (31 mg, 54/) como sólido amorfo cor de laran jaj λ max (H20) 253 nm ( Em 13.910), 370 (940); S(θ2θ) 4,16 (3H, s), 6,61 (lH, s), 7,10 (lH, s), 7,32 (lH, s).
Preparação 16(a)
1-metil-l,2,3-triazolo-4-carboxilato de etilo
Uma solução de propiolato de etilo (16,2 ml) em hexano (50 ml) foi adicionada, gota a gota durante 30 minutos sob agitação, num banho arrefecido de gelo e sal contendo metilazida /"preparada pela adição de sulfato de dimetilo (18,9 ml) a uma solução agitada de azida de sódio (l3 g) em IN hidróxido de sódio (100 ml) a 70Θ0, de acordo com o método de 0, Dimroth, Chem. Ber., 1905, 38.» 1573_/. Deixou-se a mistura agitada atingir a temperatura ambiente, durante 2 horas e repousar por mais 20
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-79hexano foram decantados e o produto cris hexano (3 x 10 ml) e seco sob vácuo obten
horas. Os licores de talino foi lavado com do-se o éster do título (145) (3,39 g), p.f. 90-9190 (agulhas incolores), ύ max (CHCy) 1720 cm"1; 4ppm (CDCl^) 1,40 (3H, t, 37Hz), 4,20 (3H, s), 4,44 (2H, q, 37Hz), 8,18 (lH, s).
(Obtido: 0, 46,4; H, 5,8; í\l, 27,0. ^6^9^3^2 ex^9e U, 46,4;
H, 5,8; N, 27,1$).
Os licores ds úexano juntos e lavagens foram mantidos à temperatura ambiente por mais 9 dias obtendo-ss então uma segunda colheita do éster do título (145) (6,98 g), p.f. 90-9190, após decantação, lavagem com hexano (3 x 20 ml) e secagem sob vácuo.
Preparação 16(b)
( 3S, 4R) 3-bromo-l~t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona
3untou-se uma solução de trietilamina (116 mg) em dimetilformamida (l ml), gota a gota, durante 1 l/2 minutos, a uma solução agitada de (3S, 4R) 3-bromo-4-tritiltioazetidin-2-ona (424 mg) (A. Martel et al, Can, 3. Chem., 1983, 61, 1899) e t-butildimstilclorosilano (188 mg) em dimetilformamida seca (4 rnl) à temperatura do banho de gelo, Agitou-se a mistura ã temperatura ambiente, durante a noite, diluiu-se com acetato de etilo (30 ml) e lavou-se com ácido cítrico a 5>i (2 ml), salmoura (2 ml), solução saturada de bicarbonato de sódio (2 ml) e salmoura (3 x 2 ml). A camada orgânica seca (HgSQ^) foi evaporada e □ resíduo cromatografado sobre silica gel eluindo com misturas de acetato de etilo/hexano obtendo-se a azetidinona do título (146) (471 mg), sólida, p.f. 115-11690 ( varetas de aceta to de etilo/hexano; /”o<J7d22-31,82 (c 1 em CHCl^); Gmax (CHC13) 1755 cm”1; Sppm (CDCy) 0,90 (9H, s), 4,25 (lH, s),
4,30 (lH, s), 7,10-7,50 (15H, m), ambos os sinais de Me-^Si foram obscurecidos por TMS. (Obtido: 0, 62,6; H, 5,9; N, 2,6; S,5,9 Br, 14,7. C28H32NBrOSSi exige C, 62,4; H, 6,0; N, 2,6; S,
6,0; Br, 14,8$).
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-80-
Preparação 16(c)
(3S, 4R) l-t-butildimetilsilil-5-(l-metil-l,2,3-triazol-4-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
3untou-se uma solução de n-butil-lítio (l,68M em hexano, 0,595 ml) a uma solução agitada da azetidinona (146) (538 mg) da Preparação 16(b) em THF seco (10 ml) a -76SC em atmosfera de argon seco. Após 10 minutos a -762C tratou-se a mistura agi tada com uma só porção de solução do éster de triazolo (145)
(l55 mg) da Preparação 16(a) em THF seco (3 ml). Depois de 10 minutos a -762C a mistura agitada foi tratada corn solução saturada de cloreto de amónio (3 ml) e deixou-se atingir a temperatura ambiente. Diluiu-se a mistura com acetato de etilo (30 ml) e lavou-se com salmoura (3x5 ml). A camada orgânica seca (RgSO^) foi evaporada e crornatografou-se o resíduo sobre sílica gel eluindo com acetato de etilo/hexano obtendo-se a betona do título (147) (387 mg) como uma substância sólida amorfa, /~\_7d22 + + 58,62 (C 1 em CHCl^) ; J max (CHCl^) 1750, 1680 cm"1; Sppm (CDC13) 0,92 (9H, s), 4,06 (3H, s), 4,70 (lH, d, 32Hz), 4,95 (lH, d, 32Hz), 6,9-7,5 (15H, m), 7,83(lH, s), ambos os sinais Me^Si foram obscurecidos por TMS*
Preparação 16(d)
(35, 4R) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi(l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (147) da Preparação 16(c) foi tratada com boro, hidreto de sódio (40 mg) como na Preparação 4(b) obtendo-se duas fracções. A fracção menos polar continha um isómero (isómero A) da trans-azetidinona do título (148) (67 mg) p.f. 195-1972C (agu. lhas de acetato de etilo/hexano); /”<x_J7d22 + 69,00 (c l em CHCip >)mQX (CHC13) 3600-3100, 1735 cm"1; Sppm (CDCl^) 0,93 (9H, s), 1,84 (1H, brs, troca D20), 3,29-3,38 (lH, m), 3,88 (lH, d, 32Hz), 3,95 (3H, s), 4,51 (lH, d, 32Hz), 7,10-7,50 (l5H, rn),
7,82 (lH, s), ambos os sinais Me^Si foram obscurecidos por TMS. (Obtido; C, 67,8; H, 6,7; W, 9,6; S, 5,6. c32H38W402SSi exige C, 67,3; H, 6,7; W, 9,8; S, 5,6/). A fracção mais polar continha o outro isómero (isómero 8) da trans azetidinona
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-81(148) (167 mg) p.f. 128-1302C (placas de acetato de etilo/hexano) 5 ^^_7θ22-2,5Ο (c 1 em CHCl^); max (CHClj) 3600-3100,
1730 cm"1; Sppm (CDC13) 0,78 (9H, s), 2,31 (lH, brs, troca 020), 3,60 (1H, dd, 36 e 2Hz), 3,92 (3H, s), 4,11 (lH, d, 36Hz), 4,43 (lH, d, 32Hz), 7,10-7,60 (l6H, m), ambos os sinais Me^Si foram obscurecidos por THS. (Obtido: C, 66,8; H, 6,9; Ν,
9,8; S, 5,4. c32H38W4°2SSi exige C, 67,3; H, 6,7; Ν, 9,8;
S, 5,6/).
Preparação 16(e)
(3S, 4R) 3-J/”hidroxi(l-metil-l,2,3-triazol-4-il)rnetil__7-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 álcool (148) (isómero B) (3,03 g) da Preparação 16(d) foi tratado com fluoreto de potássio (339 mg) como na Preparação 2(b) obtendo-se a azetidinona do título (149) (2,15 g) sólida, p.f. 196-1972C (pepitas de acetato de etilo/hexano); /λ/Ο22 - 124,79 (c 1 em CHCl^ ; max (CHCl^) 3600^3100,
1760 cm"1; Sppm (COCl^) 3,64 (lH, dd, 35 e 2Hz), 3,65-3,95 (lH, sinal largo, troca D2Q), 4,16 (3H, s), 4,33 (lH, s), 4,60 (lH, d, 32Hz), 5,26 (lH, d ligeiramente alargado, 35Hz, intensifica na troca D20), 7,19-7,42 (l5H, m), 7,63 (lH, s). (Obfci do: C, 68,3; H, 5,3; Ν, 12,4; S, 7,0. C^H^N^OgS exige C, 68,4; H, 5,3; N, 12,3; S, 7,0/).
Preparação 16(f)
(3S, 4ft) 3-/~scetoxi(l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A azetidinona (149) (2,10 g) da Preparação 16(e) foi tratada com trietilamina (0,77 ml), 4-dimetilaminopiridina (56 mg) e anidrido acético (0,52 ml) como na Preparação l(c) obte_n do-se o acetato do título (150) (2,29 g) sólido, p.f. 111-1132 (pepitas de benzeno/hexano); Z”°L7d21 - 97,0 (c 1 em CHCl^);
0 max (CHCl-P 3390, 1770 cm"1; Sppm (COC13) 2,11 (3H, s),
3,84 (1H, ddd, 36,5, 2,6 e 1,1Hz); 4,11 (3H, s), 4,17 (lH,
brs), 4,70 (1H, d, 32,6Hz), 6,17 (lH, d, 36,5Hz), 7,22-7,58 (16H * aproximadamente 1 mole de benzeno, m). (Obtido: C,
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-82-
70,8$ Η, 5,7$ Ν, 9,6$ S, 5,5. C28H26W4S‘°6Η6 exÍ9® C’ 70,85
H, 5,6; N, 9,7$ S, 5,6/).
Mal
(3S, 4R) 3-/~acetoxi(l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil__7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (150)(2,22 g) da Preparação 16(f) foi convertido, via hidroxiéster (l5l), Ό raax (CHC1V) 3600-3100, 1770 br. cm” e cloroéster (152), max (CHCl^) 1780 cm , no fosforano
do titulo (153) (3,66 g) Λ<*_7θ2° “ 33,03 (c 1 ern CHC1,); Ç max —i J
(CHCip 1750, 1620, 1605 sh. cm , usando os métodos descritos na Preparação l(d).
Preparação 16(h)
(3S, 4R) 3-/~acetoxi (l-metil-1,2,3-triazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfo5forS.lidenometii)-azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
Ountou-se nitrato de prata (8,7 ml de uma solução 0,15M em metanol) a uma mistura agitada do fosforano (153) (951 mg) da Preparação 16(g) e piridina (0,015 ml) em metanol (10 ml) e diclorometano (l ml). Depois de agitar à temperatura ambiente durante 30 minutos evaporou-se a mistura. A goma residual foi re-evaporada a partir de diclorometano seco (5 ml) e seco sob vácuo, obtendo-se o sal de prata, em bruto, do título (154) como uma substância sólida, amorfa. 0 material tinha suficiente pureza para posteriores trabalhos de síntese.
Preparação 16(i)
(5R, 6S) 6-/~acetoxi (l-metil-l,2,3-triazol-4-il)metil_ypenem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
□ sal de prata, em bruto, (154) da Preparação 16(h) foi tratado com 4-dimetilaminopiridina (122 mg), anidrido fórmico-acético (0,80 ml) e cloreto de trietilamónio (l,37 g), como na Preparação l(f), obtendo-se, após cromatografia sobre silica gel eluindo com misturas de diclorometano/acetato de etilo, o
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-83penem (155) (378 mg) sólido, p.f. 151-3SC (placas hexagonais de acetato de etilo/hexano), ZXJD20 + 24,03 (c 1 em CHCl^) ?
>max (2/ CHC13 em EtOH) 262 ( í m 13380). e 316 nm (8889)? max (CHC13) 1795, 1740 sh, 1720 cm"1; &ppm (CDCl^) 2,09 (3H, s), 4,09 (3H, s), 4,56 (1H, ddd, 33,4, 2,2 e 1,0Hz), 5,25 e 5,43 (2H, ABq, 313,6Hz), 6,20 (lH, d, 33,4Hz), 6,23 (lH, d, 32,2Hz), 7,36 (lH, d, 31,0Hz), 7,60 (2H, d, 38,7Hz), 7,67 (lH, s), 8,23 (2H, d, 38,7Hz). (Obtido: C, 49,7; H, 3,7; N, 15,2; S, 6,9. cigH17N507S exige 49,7? H, 3,7? N, 15,3; S, 7,0/).
Exemplo 16(a)
(5R) 6-(l-metil-l,2,3-triazQl-4-llmetileno)penem-5-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (155) (315 mg) da Preparação 16(i) foi tratado com l,8-diazabiciclo/~"5.4.Q_7undec-7-eno (157 mg) como no Exemplo l(a), obtendo-se duas fracções. A fraGção menos polar continha o isómero (Z) (156) (243 mg) do penem do título, sólido, p.f. 174-1752C (microcristais de diclorometano/hexano); /XJD20* + 343,23 (c 1 em CHCl^); λ max (2/ CHCl^ em EtOH) 282 nm ( òm 27183)? \)max (CHC13) 1780, 1715 cm"1; Sppm (CDCl^) 4,16 (3H, s), 5,29 e 5,46 (2H, ABq, 313,6Hz), 6,68 (iH, d, 3l¥0Hz), 7,06 (1H, d, 31,0Hz), 7,39 (lH, s), 7,62 (2H, d, 38,9Hz), 7,73 (lH, s), 8,24 (2H, d, 38,9Hz), um simpleto a 5,30 ppm indicou a presença de diclorometano. (Obtido: C, 48,7; H, 3,2? N, 16,4?
S, 7,5, Cl, 5,1/). A fracção mais polar continha o isómero (E) (157) (7 mg) do penem do título, sólido, ^rnax (Nujol Mull) 1750, 1710, 1685 cm"1; ppm (CDCl^) 4,17 (3H, s), 5,31 e 5,47 (2H, ABq, 313,6Hz), 6,49 (lH, s)·, 6,95 (iH, s), 7,46 (1H, s),
7,62 (2H, d, 38,7Hz), 8,26 (2H, d, 38,7Hz), 8,74 (lH, s).
Exemplo 16(b)
(5R) (Z)-6-(l -metil-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato de sódio
0 éster de penem (z) (l5ó) (200 mg) do Exemplo 16(a) foi hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do penem do título (158) (81 mg) como uma substância sólida, liofi.
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-84lizada, amarela, /TXJ/D1^ * 4002 (c 1 em H^O) 5 max 282 ( £m 18459) e 354 nm (1589) ; 0 max (KBr) 3700-2750, 1760, 1680, 1600, 1555 cm"1; Sppm (D20) 4,10 (3H, s), 6,57 (lH, s), 7,02 (lH, s), 7,17 (lH, s), 8,13 (lH, s).
0 sal de sódio do penem (158) (14 mg) foi repartido entre acetato de etilo (10 ml) e água (2 ml) e arrefecido em banho de gelo. 0 pH da mistura vigorosamente agitada foi ajustado até 3,5 usando ácido cítrico a l/. Separou-se a camada orqâ nica e lavou-se com água (3x1 ml). A camada orgânica seca (MgSO^) foi evaporada obtendo-se uma substância sólida em bruto que foi redissolvida em acetato de etilo (20 ml) e filtrado por Kieselguhr. Evaporou-se o filtrado até pequeno volume (aproximadamente 1 ml) e diluído com um pouco de hexano, obtendo-se como ácido livre o penem do título, em amontoados de prismas amarelos, com decomposição lenta >15Q2C fundindo finalmente a aproximadamente 2302C; max (Nujol) 3400-2800, 1775, 1720, 1700 br. cm"1; Sppm /“(CD^SO^ 4,10 (3H, s), 6,64 (lH, d,
3 0,7 Hz), 7,32 (lH, d, 3 0,7 Hz), 7,57 (lH, s), 8,39 (lH, s), 12,87 br (lH, s), outros sitiais indicaram a presença de 10-15/ de acetato de etilo.
Preparação 17(a)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-5-(l-metilpirazol-3-il-carbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
A azetidinona (l) (9,18 g) reagiu com 1-metilpirazolo-3-carboxilato de rnetilo (2,86 g) (i<.V. Auu/ers e Th. Breyhan,
3. Prakt. Chem., 1935, 143, 259) usando as condiçães descritas na Preparação 3(a) obtendo-se a cetona do título (159) (8,63 g) como uma substância sólida, p.f. 200-2022C (prismas de acetato de etilo/hexano); ^ax (CHCl^) 1745, 1675 cm"1; Sppm (CDCl^) 0,31 (6H, s), 0,95s(9H, s), 3,88 (3H, s), 4,74 (lH, d, 32Hz), 4,89 (1H, d, 32Hz), 6,57 (lH, d, 33Hz), 6,90-7,55 (16H, m). (Obtidoi C, 69,6; H, 6,5; N, 7,3; S, 5,5. C^H-^N^SSi exige C, 69,8; H, 6,6; N, 7,4; S, 5,6/),
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-85Preparação 17(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi(l-metilpirazol-3
-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A cetona (159) (8,85 g) da Preparação 17(a) foi tratada com borohidreto de sódio (0,9 g) como na Preparação 4(b), obteri do-se duas fracções. A fracção menos polar continha um isómero (isómero A) da trans-azetidinona do título (160) (3,13 g), p.f. 167-1692C (prismas de acetato de etilo/hexano; max (EHCl^) 3700-3100, 1740 cm"1; 6ppm (CDC13) 0,24 (6H, s), 0,92 (9H, s), 2,30-2,60 (lH, alarga, troca 020), 3,44 (lH, dd, 02 e 3Hz),
3,74 (3H, s), 3,78-3,95 (lH, m largo, colapsa atê 3,82, d, 03Hz na troca DgO), 4,49 (lH, d, 02Hz), 6,60 (lH, d, 03Hz), 7,05-7,65 (16H, m). (Obtido: C, 69,4, H, 6,8; N, 7,4; S, 5,6. C33H3gN302SSi exige C, 69,6; H, 6,9; N, 7,4; S, 5,6/i)e A fracção mais polar continha um isómero (isómero S) da trans-azetidinona (160) (4,63 g), p.f. 113-1152C (placas de acetato de etilo/hexano); max (CHC13) 3700-3200, 1735 cm"1; Sppm (CDC13) 0,79 (9H, s), 1,90-2,60 (lH, s largo, troca D20), 3,69 (dd, 02 e 6Hz) e 3,74(s) 4H juntos, 4,09 (lH, d largo, 06Hz, intensifica na troca D20) 4,22 (lH, d, 02Hz), 5,89 (lH, d,
03Hz), 7,05-7,60 (l6H, m), ambos os sinais Me3Si foram obscurecidos por TMS. (Obtido: C, 69,6; H, 7,0; N, 7,4; S, 5,6. C33H3^W302SSi exige C, 69,6; H, 6,9; N, 7,4; S 5,6;«). Preparação 17(c)
(3RS, 4SR) 3-/7"hidroxi(l-metilpirazol-3-il)metil_J7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A azetidinona (160) (isómero B) (4,57 g) da Preparação
17(b) foi tratada com fluoreto de potássio (0,51 g) como na Pre
paração 2(b) obtendo-se o álcool do título (lól) (3,41 g) como
uma substância sólida, p.f. 225-2272C (decomp.) (agulhas de ace
tato de etilo/hexano); max (CHClj) 3400, 1760 cm"1; Sppm
(CDC13) 2,40-2,92 (lH, m), 3,54 (lH, dd, 03 e 5Hz), 3,91 (3H,
s), 4,22 (lH, s largo), 4,54 (lH, d, 03Hz), 5,13 (lH, d, 05Hz),
6,24 (1H, d, 01Hz), 7,10-7,50 (16H, m). (Obtido: C, 71,4; H,
5,5; N, 9,2; S, 7,1. C97H9ql\!,O9S exige C, 71,2; H, 5,5; N,
z/ > z9}2. Sj
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-86Preparação 17(d)
(3RS , 4SR) 3-/"acetoxi(l-metilpirazol-3-il)metil_/-4-tritiltio
azetidin-2-ona
0 álcool (lól) (3,016 g) da Preparação 17(c) foi tratado com 4-dimetilaminopiridina (81 mg), trietilamina (l,106 ml) e anidrido acético (0,75 ml) como na Preparação l(c) obtendo-se, após cromatografia sobre silica gel eluindo com acetato de etilo/etanol, o acetato do título (162) (3,04 g), como substância, sólida, ύ max (CHC13) 3350, 1770 cm"15 b ppm (CDCl^) 2,05 (3H, s), 3,73 (lH, dd, 36 e 3Hz com ligeira ligação 3 adicional apro ximadamente 1Hz), 3,88 (3H, s), 4,16 (lH, s largo), 4,50 (lH, d, 33Hz), 6,10-6,20 (2H, m), 7,10-7,51 (l6H, m).
Preparação 17(e)
(3RS, 4SR) 3-/~acetoxi (l-metilpirazol-3-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
0 acetato (162) (2,77 g) da Preparação 17(d) foi convei? tido via hidroxiêster (163), \) max (CHCl^) 3550-2800, 1770,
1750 cm"1 e cloroêster (164), 0 max (CHCl^) 1780 cm"1 no fosfo
rano do título (165) (4,37 g), max (CHC13) 1755, 1620, 1605 cm"1, usando os métodos descritos na Preparação l(d).
Preparação 17(f)
(3RS, 4SR) J-z/acetoxi (l-metilpirazol-3-il)metil_/-l-(l-p-nitrobenziloxicarbonil-1-trifenilfosforanilidenometil)azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
0 fosforano (165) (4,37 g) da Preparação 17(e) foi tratado com nitrato de prata/piridina como na Preparação l(e) obteri do-se o tiolato de prata (166) (2,5 g), como uma substância sólida, amarela, max (CHC13) 1750, 1615, 1605 cm"1.
Preparação 17(q)
(5RS, 6SR) 6-/"acetoxi (l-metilpirazol-3-il)metil_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
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-870 tiolato de prata (166) (2,42 g) da Preparação 17(f) foi tratado como na Preparação l(f) obtendo-se o penem (167) (l,09 g) como uma substância sólida, p.f. 158-1609C (prismas de acetato de etilo/hexano)? max (2/ CHCl^ em EtOH) 261 ( €m 12846) e 317 nm (8327)? max (GHC13) 1795, 1740 sh,
1720 cm"*1? £>ppm (COC13) 2,10 (3H, s), 3,86 (3H, s), 4,50 (lH, ddd, 03,8, 2,2 e 1,0Hz), 5,35 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,05 (lH, d, 02,2Hz), 6,26 (lhl, d, 33,8Hz), 6,29 (lH, d, 02,2Hz), 7,30 (lH, d, 02,2Hz)? 7,32 (lH, d, 01Hz), 7,60 (2H, d, 38,5Hz), 8,23 <2H, d, 08,5Hz) (Obtidos C, 52,7? H, 4,0? N, 12,0? S, 6,8. C20H18W4°7S exige C» 52,41 H’ 4,Oí N’ 12,25 S’ 7,°^·
Exemplo 17(a)
(5RS) 6-(l-metilpirazol-3-ilmetileno)penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (167) (458 mg) da Preparação 17(g) foi tratado com l,8-diazabiciclo/~~5.4.0>_7undec-7-eno (228 mg) como no Exempl l(a) obtendo-se dois produtos. 0 produto menos polar, o isómero Z (168) (373 mg) foi obtido sob forma sólida, amarela, p.f. 175-18QSC decomp. (prismas de diclorometano/hexano)? max (2/ CHCl3/EtOH) 297 nm ( £m 30426); max (CHClj) 1775, 1715,
1685 sh. ern"1; S ppm (CDClj) 3,96 (3H, s), 5,29 e 5,45 (2H,
ABq, 013,6Hz), 6,40 (lH, d, 02,3Hz), 6,50 (lH, s), 7,04 (lH, s), 7,35 (lH, s), 7,39 (lH, d, 02,3Hz), 7,63 (2H, d, 38,7Hz), 8,24 (2H, d, 38,7Hz) (Obtidos C, 54,3; H, 3,5; N, 14,1? S, 8,0. C18Hl4H405S exige C, 54,4? H, 3,4? W, 13,9; S, 8,0/).
0 produto mais polar, o isómero (E) (169) (10 mg) do penem do título foi obtido como uma substância sólida, amarela, 9 max (CHC13) 1775, 1720, 1680 ern"1; Sppm (COC13) 3,94 (3H, s),
5,30 e 5,46 (2H, ABq, 313,7Hz), 6,45 (lH, s), 6,75 (lH, s),
7,39 (1H, d, 32,5Hz), 7,41 (lH, d, 32,5Hz), 7,43 (lH, s), 7,62 (2H, d, 38,7Hz), 8,25 (2H, d, 38,7Hz).
Exemplo 17(b)
(5RS) (Z)-6-(l-metilpirazol-5-ilmetileno)penem-5-carboxilato
de sódio
0 Óster de penem (Z) (168)(200 mg) do Exemplo 17(a) foi
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no,
THF
tos
hidrogenado como no Exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (169) (82 mg) como uma substância sólida, liofilizada, amarela, λmax (H20) 291 ( £m 23228) e aproximadamente 360 nm (2036); v max (KBr) 3700-2600, 1750, 1680, 1600, 1550 cm"1;
$ppm (D20) 3,90 (3H, s), 6,42 (lH, d, 02,3Hz), 6,52 (lH, s), 7,00 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,62 (lH, d, 02,3Hz).
Preparação 18(a)
(3RS, 4SR) l-t-butildimstilsilil-3-(l-metilimidazol-4-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
Ountou-se uma solução de n-butil-lítio (l,68M em hexa0,71 ml) a uma solução de diisopropilamina (0,17 ml) era seco (10 ml) a -3Q2C em atmosfera de argon seco. 15 minudepois a mistura agitada foi arrefecida até -7020 e tratada com uma solução da azetidinona (l) (459 mg) em THF seco (6 ml). Depois de mais 15 minutos a -7020 a mistura agitada foi tratada com uma solução de l-metilimidazolo-4-carboxilato de me tilo (0,14 g) (P.K. Martin et al., 0. Orq. Chem., 1968, 33,
3758) em THF seco (3 ml). Agitou-se a mistura a -7020 por mais 30 minutos, tratou-se com solução saturada de cloreto de amónio e trabalhou-se como na Preparação 3(a) obtendo-se a cetona do título (170) (0,37 g) como substância sólida, y) max (CHC13) 1745, 1655 cm"1; Sppm (CDCl^) 0,91 (9H, s), 3,64 (3H, φ s), 4,53 (1H, d, 31Hz), 4,93 (lH, d, 3Hz), 6,90-7,50 (17H, m),
ambos os sinais Me^Si foram obscurecidos por TMS.
Preparação 18(b)
(3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/-hidrOxi(l-metilimidazol-4-il)metil_7-4-trltiltioazetidin-2-ona
A cetona (l7Q) (l,60 g) da Preparação 18(a) foi tratada com borohidreto de sódio como na Preparação 4(b), obtendo-se uma mistura 5:1 de isómeros do álcool do título (l7l) (l,41 g) como substância sólida, D max (CHCl^) 1735 em"1; Sppm (CDOl^) (isómero principal) 0,01 e 0,02 (6H, cada s), 0,79 (9H, s), 2,40-2,70 (1H, sinal largo), 3,55 (3H, s), 3,68-(lH, dd, 01,7 e 6,4Hz), 4,02 (lH, d, 06,4Hz), 4,30 (lH, d, 01,7Hz), 6,60 (lH,
63 421
TD/EMY/B1611/1679/1711
-89d, 30,8Hz), 7,17-7,52 (16H, m). Sppm (CDCl^) (isómero menor) (inter alia) 0,26 e 0,27 (6H, cada s), 0,94 (9H, s), 1,80-2,15 (lH, sinal largo), 3,36-3,41 (lH, m), 3,58 (3H, s), 4,53 (lH, d, 32Hz), 6,95 (lH, s largo).
Preparação is(c)
(3R3, 4SR) 3-/f~ hidroxi(l-metilimidazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazetidin-2-ona
A mistura de isómeros do álcool (171) (l,2Q4 g) da Preparação 18(b) foi tratada com fluoreto de potássio (135 mg) como na Preparação 2(b), obtendo-se uma mistura de isómeros da azetidinona do título (172) (958 mg) como substância sólida
após trituração com éter, \) max (Nujol Mull) 3700-3100, 1765
-1
cm .
Preparação 18(d)
(3R3, 4SR) 3-/""acetoxi(l-metilimidazol-4-il)metil_7-4-tritiltioazstidin-2-ona
A mistura de isómeros da Azetidinona (172) (622 mg) da Preparação 18(c) foi tratada com 4-dimetilaminopiridina (16,7 mg), trietilamina (0,21 ml) e anidrido acético (0,14 ml) como na Preparação l(c) obtendo-se uma mistura de isómeros do aceta to do título (173), 0 max (CHCip 3390, 1765 cm”1.
Preparação 18(e)
(3RS, 4SR) 3-(acetoxi(l-metilimidazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitrobsnziloxicarbonil-l-trifenilfosforanilidenometil)-4-tritiltioazetidin-2-ona
A mistura de isómeros do acetato (173) (267 mg) da Preparação 18(d) foi convertida nos hidroxiésteres (174), \) max (CHCl^) 3600-3100, 1765 cm”1 e nos cloroêsteres (175), \) max (CHClj) 1780 cm”1 e, finalmente, uma mistura de isómeros do fos
forano do título (176) (114. mg), \) max (CHC1,) 1740, 1620,
—1
1610 cm usando os métodos descritos na Preparação l(d).
- WWffiWR
63 421 'fcsssswatal·.
TD/ERY/B1611/1679/1711
-90Preparação 18(f)
(3R8, 4SR) 3-/~acetoxi(l-metiliniidazol-4-il)metil_7-l-(l-p-nitrobenziloxi-carbonil-l-fosforanilidenomBtil)azetidin-2-ona-4-tiolato de prata
A mistura de isómeros do fosforano (176) (0,11 g) da Preparação 18(e) foi tratada com nitrato de prata/piridina como na Preparação 16(h) obtendo-se uma mistura em bruto de isómeros do sal de prata do título (177).
Preparação 18(q)
(5RS, 6SR) 6-/"acetoxi(l -metilimidazol-4-il)metil_7penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
A mistura em bruto dos isómeros do sal de prata (177) da Preparação lS(f) foi tratada como na Preparação l(f) obtendo-se dois produtos. 0 produto menos polar, um isómero (isóme ro A) do penem do título (178) (50 mg) foi obtido como uma subs tância sólida contaminada com óxido de trifenilfosfina, \) max (CHCl^) 1790, 1740 sh, 1720 cm"1. 0 produto mais polar, um isjó
mero (isómero B) do penem do título (178) (20 mg) foi obtido co, mo uma substância sólida, Q mQX (Ci-ICl^) 1790, 1720 br cm"1.
0 isómero A do penem do título (178) podia ter sido obtido livre de óxido de trifenilfosfina por cromatografia cuidadosa mas não sem consideráveis perdas na coluna.
Exemplo 18
(5RS) (z)-6-(l-metilimidazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato de p-nitrobenzilo
0 penem (178) (isómero A - livre de óxido de trifenilfasfina) (12 mg) da Preparação 18(g) foi tratado com 1,8-diazabiciclo/~5,4.Q_Tundec-7-eno (5,9 mg) como no Exemplo l(a) obteri do-se o penem do título (179) (6 mg) como uma substância sólida
0 raax (CHC13) 1775, 1715, 1695 cm"1; 5 ppm (CDCl^) 3,72 (3H,
s), 5,28 e 5,46 (lH, ABq, 313,4Hz), 6,65 (lH, s), 6,98 (lH, s), 7,18 (1H, s), 7,35 (lH, s), 7,48 (lH, s), 7,62 (2H, d, 38,6Hz), 8,23 (2H, d, 38,6Hz).
63 421
TD/EMY/B1611/1679/1711
-91Dados Biológicos
0 seguinte Quadro I surnariza a actividade antibacteriana de compostos seleccionados de acordo com o invento (identifi cados pelos números dos compostos dados nos exemplos) contr^microorganismos seleccionados e, para efeitos de comparação, dá também os mesmos dados para a amoxioálinã. , Os dados são apre sentados sob a forma de valores MIC (concentração mínima inibitória) em y<g/ml.
0 Quadro 2 surnariza a actividade ^-lactamase dos compostos apresentados no Quadro 1 quando usados em conjunção com a amoxicilina contra os mesmos micro-organismos. Os dados estão apresentados sob a forma da quantidade mínima inibitória de amoxicilina em /tg/ml quando usada em conjunção com 5 /<g/ml do respectivo composto preparado pelo invento.
QUADRO 1
Actividade Antibacteriana dos Compostos Sozinhos (MIC j^g/ml)
Composto N2. P mirabilis E coli C freundii E aerogenes
(ver Exemplos) C889 0T410 Mantio NI
11 > 100 >100 >100 >100
43 256 > 512 256 >512
78 256 >512 >512 >512
88(a) 128 64 128 128
158 64 32 64 256
169 256 512 256 512
Amoxicilina' >512 256 >512 512
Valores MIC típicos de uma série de análises
63 421
TD/ERY/01611/1679/1711
-92-
QUADRO 2
Valores HIC da amoxicilina ( m. q/ml) na presença de compostos
preparados por este invento (5 M)/ml)
Composto NS. P mirabilis E ο ο X x C freundii E aerogenes
(ver Exemplos) C889 3T41Q Hantio NI
11 1 8 8 16
43 1 1 2 2
78 2 2 32 16
88(a) 2 2 1 2
158 2 1 2 2
169 1 2 2 4

Claims (7)

  1. <claim-text>REIVINDICAÇÕES</claim-text> <claim-text>1 - Processo de preparação de um composto de fórmula qe</claim-text> <claim-text>ral I:</claim-text> <claim-text>0 co<sub</claim-text>
  2. <claim-text>>2</sub>h</claim-text> <claim-text>ou ds um sal aceitável para fins farmacêuticos ou de um éster hidrolizável in vivo seus derivados</claim-text> <claim-text>em que</claim-text> <claim-text>1 2</claim-text> <claim-text>um de R e R representa hidrogénio,</claim-text> <claim-text>1 2</claim-text> <claim-text>c outro de R e R representa um anel hetero-aromático com cinco elementos substituído ou não substituído ligado por um dos seus átomos de carbono e tendo um hetero-átomo seleccionado en63 421</claim-text> <claim-text>TD/ERY/B1611/1679/1711</claim-text> <claim-text>-93tre azoto? oxigénio e enxofre e tendo adicionalmente de um a três átomos de azoto e,</claim-text>
  3. 3
    R representa hidrogénio ou um grupo orgânico?
    processo que compreende a eliminação de elementos de um composto de fórmula geral II:
    H-X (II)
    a partir de um penem ou de um intermediário de penem de fórmula geral parcial III:
    R1 . X \ /
    C
    em que 12
    R e R- são definidos como acima, e
    X representa um grupo hidroxilo ou um grupo de substituição
    para dar um composto de fórmula geral parcial IV: ,1
    R·
    (iv)
    1 2
    em que R e R são definidos como acima,
    e, se o composto resultante de fórmula geral IV for um intermediário de penem, conversão deste num penem de fórmula geral I ou num sal aceitável para fins farmacêuticos ou num éster hidro lizável in vivo seus derivados.
    63 421
    TD/ERY/S1611/1679/1711
    -942 - Processo de preparação de um composto de fórmula 1 2
    geral I de acorda com a Reivindicação 1, no qual R e R são 3
    definidos como na Reivindicação 1 e R representa um grupo de fórmula -SR^, em que R4 representa um hidrocarboneto (C]_-1q) substituído ou não substituído ou um grupo heterocíclico, um sal aceitável para fins farmacêuticos ou um éster hidrolizável in vivo seus derivados, que compreende a reacção de um composto de fórmula geral XIII:
    (xiii;
    em que:
    1 2
    R e R são definidos como na reivindicação 1,
    15 4
    R representa um radical orgânico diferente do grupo R , e R representa hidrogénio ou um grupo bloqueador do carboxilo, com um tiol de fórmula geral XI:
    R4-SH (XI)
  4. 4
    em que R ê definido como na reivindicação 5,
    ou um derivado reactivoj
    e posteriormente se for necessário ou desejado:
    (a) remoção de qualquer grupo R bloqueador de carboxilo, e/ou
    (b) conversão do produto em ácido livre ou num sal aceitável para fins farmacêuticos ou em éster hidrolisável in vivo.
    3 - Processo de acordo com a Reivindicação 1 ou 2 onde o produto tem a fórmula geral Ιβ
    63 421
    TD/ERY/B1611/1679/1711
    -95-
    IA
    ou um sal aceitável para fins farmacêuticos ou um éster hidrolisável in vivo seus derivados
    12 3
    na qual R , R e R são definidos como na Reivindicação 1.
    4 - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que, na fórmula geral I ou IA, R1 representa o grupo hetero-aromático e R representa um átomo de hidrogénio.
  5. 5 - Processo de acordo com qualquer uma das Reivindica1 2
    ções 1 a 4, em que o grupo hetero-aromático R ou R é um oxazolilo, isoxazolilo, pirazolilo ou triazolilo.
  6. 6 - Processo de acordo com cada uma das reivindicações de 1 a 5, em que na fórmula geral I, R representa hidrogénio ou um grupo de* fórmula -R4 ou -SR4, onde R4 representa um grupo hidrocarbonado (C^ substituído ou não substituído ou um gru.
    po heterociclico.
  7. 7 - Processo de acordo com cada uma das reivindicações 1 a 6, em que o produto é um composto seleccionado a partir de: ácido (5RS) (Z)-6-(isotiazol-5-ilmetileno)penem-3-carboxílico?
    ácido (5RS) (E)-6-/""(l-metilpirazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxílico;
    ácido (5RS) (z)-6-/“(l -metilpirazol-4-il) metileno_/"penem-3-carboxílico5
    ácido (5RS) (Z)-6-/”(2-metiltiazol-4-il)metileno_T'penem-3 carboxílico 5
    ácido (5RS) (Z)-6-(isoxazol-3-ilmetileno)psnem-3-carboxilicoj
    ácido (5RS) (Z)-6-/~"(2,4-dimetiloxazol-5-il)metileno_/penem-3-carboxílico,
    63 421
    TD/ERY/81611/1679/1711
    -96ácido (5RS) (E)-6-/~(4 -metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxílicoj
    ácido (5RS) (z)-6-/”(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il)metileno_7penem-3-carboxílico;
    ácido (5RS) (z)-6-/-(2-metiloxazol-4-il)metileno_7penem-3-carboxllicoj
    ácido (5RS) (z)-6-/-(l-raetil-l,2,3-triazol-4-il)mstileno_7penem-3-carboxílico;
    ácido (5RS) (E)-6-/~"(l-metil-l,2, 3-triazol-4-il) metileno__7penem-3-carboxílico j
    ácido (5R) (z)-6-/-(l-metil-l}2,3-triazol-4-il)metileno_ypenstn-3-carboxílicoí
    ácido (5R5) (z)-6-/—(5-metil-l,2,4-cxadiazol-3-il)metileno__7penem-3-carboxílico j
    ácido (5RS) (Z)-6-/—(l -metil-1,2,4-triazol-3-il) [rietileno_7penem-3-carboxílico 5
    ácido (5RS) 2-hidroximetil-6(Z)-/-(l-metilpirazol-4-il)-metileno__7psnefn-3-carboxílico j
    ácido (5RS) 2-etiltío-6(Z)-/-(l-metilpirazol-4-il)-nietileno_7pe, nem-3-carboxílico $
    ácido (5RS) 2-(2-hidroxietiltio)-ó(z)-/-(l-metilpirazol-4-il)me tileno_7peneni-3~carboxílico;
    ácido (5RS) (z)-6~( N-metiltetrazol-5-ilmetileno)penem-3~carboxílico;
    ácido (5RS) (z)-6-/-(l-metilpirazol-3-il)metíleno_7penem-3-carboxílico
    ácido (5RS) (Z)-6-/~(l -metilimidazol-4-il)metileno_7psnem-3-carboxílico?
    63 421
    TD/ERY/B1611/1679/1711
    'i
    -97ou um sal aceitável para fins farmacêuticos ou áster hidrolizável in vivo seus derivados.
    Ressalvo na pag. 12 a entrelinha ” incluem " e na nág. 51 a entrelinha " solido ".
PT79873A 1984-01-26 1985-01-24 54) (75 mg, 82/0 p.f, 203-42 (microagulhas amarelo laranja ex CH2Cl2/Hexano); Àmax (EtOH) 311 nm (Em 34.430); ·) max (CH2C12), 1780, 172Q, 1670 cm&quot;1; S (CDCl^) 2,27 (3H, s), 2,51 (3H, s), 5,30 e 5,46 (2H, ABq, 013,6Hz), 6,55 (lH, d, 00,8Hz), 6,96 (lH, d, 0 0,7Hz), 7,37 (1H, s), 7,37 (lH, s), 7,62 &lt;2H, d, 08,7Hz), 8,25 (2H, d, ,08,7Hz). (Obtido M'1’ 413,0678. c19H15W306S exige 413,0682). 63.421 TD/EMY/B1611/1679/1711 -48- Exemplo 5(b) (5RS) (z)-6-/&quot;&quot;( 2,4-dimetiloxazol-5-il) metileno 7penem-3-carboxi lato de sódio 0 éster de penem (54) do exemplo 5(a) foi hidrogenado como no exemplo l(b) obtendo-se o sal de sódio do título (55) (28 mg, 77/) como um sólido, amarelo, liofilizado; max (H20) 305 nm (Em 22.330); $(0^) 2,22 (3H, s), 2,28 (3H, s), 6,61 (lH, s), 7,06 (1H, s); 7,11 (lH, s). Preparação 6(a) (3RS, 45R) l-t-butildiffletilsilil~5-(4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-ilcarbonil)-4-tritiltioazetidin-2-ona Fez-se reagir l-t-butildimetilsilil-4-tritiltioazetidin-2-ona (1) (9,18 g) com 4-metil-l,2,3-tiadiazolo-5-carboxilato de etilo (6,88 g) (R. Raap e R. G. Micetich, Can. 3. Chem., 1968, 46, 1057) usando o método descrito na preparação 4(a), 0 produto em bruto foi cromatografado em silica eluindo com mistu ras de diclorometano/hexano obtendo-se, após trituração em éter, a azetidinona do título (56) (7,19 g, 61/)J p.f. 163-5Θ (agulhas ex acetato de etilo/hexano) 5 'Jmax (CH2C12) 1750, 1680 cm&quot;1; 5 (CDC13) 0,40 (3H, s), 0,41 (3H, s), 0,99 (9H, s) 2,84 (3H, s), 3,78 (1H, d, 31,6Hz), 5,03 (lH, d, 31,6Hz), 6,96-7,09 (3H, m), 7,12-7,28 (6H, m), 7,31-7,52 (6H, m). (Obtido: C, 6,5; H, 6,2J W, -7,3; S, 11,2. ^32^35^2^2^2^1 BX^98 C’ 65,6; H, 6,0; N, 7,2; S, 11,θ/). Preparação 6(b) (3RS, 4SR) l-t-butildimetilsilil-3-/~hidroxi (4-metil-l,2,3-tiadiazol-5-il) metil_/r-4-tritilazetidin-2-ona A cetona (56) (6,9 g) da preparação 6(a) foi tratada co mo na preparação 4(b) obtendo-se 2 fracçães. A fraeção menos polar continha um isómero trans (isómero A) da azetidinona do título PT79873B (pt)

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