PT773921E - Processo para a preparacao de um 2,5-diamino-2-hidroxi-hexano substituido - Google Patents

Processo para a preparacao de um 2,5-diamino-2-hidroxi-hexano substituido Download PDF

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PT773921E
PT773921E PT95926318T PT95926318T PT773921E PT 773921 E PT773921 E PT 773921E PT 95926318 T PT95926318 T PT 95926318T PT 95926318 T PT95926318 T PT 95926318T PT 773921 E PT773921 E PT 773921E
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Anthony R Haight
Shyamal I Parekh
Timothy A Robbins
Owen J Goodmonson
Louis S Seif
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Abbott Lab
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Description

83 894 ΕΡ Ο 773 921 /ΡΤ
DESCRICÃO "Processo para a preparação de um 2,5-diamino-3-hidroxi-hexano substituído"
Campo técnico A presente invenção refere-se a processos que são úteis para a preparação de um 2-5-diamino-3-hidroxi-hexano substituído.
Antecedentes da invenção
Compostos que são inibidores de protease de HIV são úteis para inibir a protease de HIV in vitro e in vivo e são úteis para inibir uma infecção por HIV. Certos inibidores de protease de HIV compreendem uma porção que é um 2,5-diamino-3-hidroxi-hexano substituído. Inibidores de protease de HIV com interesse particular são compostos de fórmula 1.:
OH
1 onde A é F^NHCHÍRJCÍO)- e B é R 2a ou onde A é R 2a e B é R^HCHÍRJCÍO)-onde R, é alquilo inferior e R2 e R2a são independentemente seleccionados de entre -C(0)-R3-R4 onde, em cada ocorrência, R3 é independentemente seleccionado de entre O, S, e —N(R5)~ onde R5 é hidrogénio ou alquilo inferior e, em cada ocorrência, R4 é independentemente seleccionado de entre heterociclo ou (heterociclo)alquilo; ou um seu sal, prodroga ou éster, farmaceuticamente aceitáveis. São divulgados compostos de fórmula 1 no Pedido de Patente Europeia No. EP 0 486 948, publicado em 27 Maio, 1992.
Um inibidor de protease de HIV preferido de fórmula i é um composto de fórmula 2a: 2 83 894
EPO 773 921/PT
ou um seu sal, prodroga ou éster farmaceuticamente aceitáveis.
Outro inibidor de protease de HIV preferido de fórmula I é um composto de fórmula 2b:
O composto de fórmula 2b é divulgado no Pedido de Patente PCT No.W094/14436, publicado em 7 de Julho, 1994.
Um intermediário que é especialmente útil para a preparação de compostos de fórmula 1_ e fórmula 2 é um composto substancialmente puro de fórmula 3:
onde R6 e R7 são independentemente seleccionados de entre um grupo N-protector; ou um seu sal de adição de ácido. Os grupos N-protectores, R6 e 3 83 894
EPO 773 921/PT R7, preferidos, são independentemente seleccionados de entre
(i) Rd onde Ra e Rb são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior e fenol e Rc ,Rd e Re são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo; e
CH2 · (ii) onde o anel naftilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi e halogéneo.
onde Rf, Rg, Rh e R, são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi, halogéneo e trifluorometilo.
Os grupos N-protectores, R6 e R7, mais preferidos são aqueles onde R6 e R7 são independentemente seleccionados de entre benzilo e benzilo substituído onde o anel fenilo do grupo benzilo está substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo. Os grupos N-protectores, R6 e R7 , ainda mais preferidos são aqueles onde Re e R7 são, cada um, benzilo. 83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 4
Intermediários preferidos de fórmula 3 são os compostos onde R6 e R7 são, cada um, benzilo ou benzilo substituído onde o anel fenilo do grupo benzilo está substituído com um, dois, ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo. Os intermediários mais preferidos de fórmula 3 são os compostos onde R6 e R7 são benzilo.
Descricão da invenção A presente invenção refere-se a um processo para a preparação de um composto substancialmente puro de fórmula 3. Um intermediário chave no processo da presente invenção é um composto de enaminocetona substancialmente puro de fórmula 4:
4 onde R6 e R7 são independentemente seleccionados de entre um grupo N-protector; ou um seu sal de adição de ácido. Os grupos N-protectores, R6 e R7, preferidos são independentemente seleccionados de entre R. Rb
Rd onde Ra e Rb são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior e fenilo e Rc, Rd e Re são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo; e
(ii)
83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 5 onde ο anel naftilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi e halogéneo.
Alternativamente, R6 e R7 , tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são
onde Rf, Rg, Rh e R| são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo inferior, alcoxi, halogéneo e trifluorometilo.
Os intermediários preferidos de fórmula 4 são os compostos onde R6 e R7 são, cada um, benzilo ou benzilo substituído onde o anel fenilo do grupo benzilo está substituído com um, dois, ou três substituintes independentemerite seleccionados de entre alquilo inferior, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo. Os intermediários mais preferidos de fórmula 4 são os compostos onde R6 e R7 são benzilo. 0 Composto 4 e um processo para a sua preparação são divulgados em W095/11224.
Um processo para a preparação de 3 a partir de 4 envolve hidrogenação catalítica de 3 num solvente compreendendo (1) um solvente prótico, (2) um solvente etéreo ou (3) uma mistura de um solvente prótico e um solvente hidrocarboneto na presença de um ácido.
Em particular, o processo compreende dissolver o composto 3 num solvente apropriado, adicionando o ácido, adicionando depois um catalisador de hidrogenação e, finalmente, pressurizando o vaso reaccional com gás hidrogénio.
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Um solvente preferido para o processo é (1) um solvente prótico tal como um álcool (por exemplo, isopropanol, metanol, etanol, t-butanol, sec-butanol, n-butanol ou propanol e semelhantes), (2) um solvente etéreo tal como dimetoxietano, éter metil-t-butílico ou dioxano e semelhantes ou (3) uma mistura de um solvente prótico e um solvente hidrocarboneto (por exemplo, pentano, hexano, heptano ou tolueno). O solvente mais preferido é o etanol.
Um ácido preferido é um ácido inorgânico (por exemplo, HCI, HBr, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido perclórico, ácido clorossulfónico, ácido fluorossulfónico e Me3Si0S03H) ou um ácido orgânico seleccionado de entre (i) R8-COOH onde R8 é alquilo inferior, haloalquilo, fenilo ou halofenilo, (ii) R9-S03H onde Rg é alquilo inferior, haloalquilo, fenilo, fenilo substituído com alquilo inferior, halofenilo ou naftilo e (iii) R10-P03H2 onde R10 é alquilo inferior ou fenilo; ou uma combinação dos ditos ácidos.
Exemplos de ácidos R8-COOH incluem ácido acético, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, ácido tricloroacético, ácido dicloroacético, ácido difluoroacético, ácido benzóico, e ácido pentafluorobenzóico. Exemplos de ácidos R9-S03H incluem ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido trifluorometanossulfónico, ácido fenilsulfónico e ácido p-toluenossulfónico. Exemplos de ácidos R10-PO3H2 incluem ácido metilfosfónico, ácido etilfosfónico e ácido fenilfosfónico. O ácido mais preferido para o processo desta invenção é o ácido metanossulfónico ou o ácido sulfúrico.
Uma quantidade preferida do ácido é de cerca de 2 equivalentes molares a cerca de 4 equivalentes molares (com base na enaminocetona). Uma quantidade mais preferida do ácido é a de cerca de 3 equivalentes molares a cerca de 4 equivalentes molares.
Um catalisador de hidrogenação preferido é um catalisador de platina (incluindo, negro de platina ou óxido de platina e semelhantes). Preferivelmente, o catalisador é suportado num suporte tal como carbono, alumina, grafite, 7 83 894 ΕΡ Ο 773 921 /ΡΤ carbono sulfídrico, polietilenoimina/Si02 (Royer, et al., J. Org. Chem. 45 2268 (1980)) ou aminopoli-siloxano (por exemplo, Deloxan® AP II, disponível a partir de Degussa, 65 Challenger Road, Ridgefield Park, NJ 07660) e semelhantes. A platina sobre carbono pode também ser dopada com Pd, Ru, Re ou Rh. O catalisador mais preferido é platina a 5% sobre carbono ou platina a 5% sobre aminopoli-siloxano. O processo de hidrogenação é preferivelmente levado a cabo a uma pressão de hidrogénio de cerca de 4 bar a cerca de 69 bar (cerca de 60 psi a cerca de 1000 psi). A pressão de hidrogénio mais preferida é de cerca de 17 bar a cerca de 69 bar (cerca de 250 psi a cerca de 1000 psi). O termo "alquilo inferior", como aqui usado, refere-se a radicais alquilo de cadeia linear ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono incluindo, mas não lhes estando limitados, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, n-pentilo, 1 -metilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metilpentilo, 2,2-dimetilpropilo e n-hexilo. O termo "alcoxi", como aqui usado, refere-se a -OR10 onde R10 é um grupo alquilo inferior. O termo "halogéneo", como aqui usado, refere-se a F, Cl, Br ou I. O termo "haloalquilo", como aqui usado, refere-se a um grupo alquilo inferior no qual um ou mais átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por um halogéneo incluindo, mas não limitados a, trifluorometilo, triclorometilo, difluorometilo, diclorometilo, fluorometilo, clorometilo, cloroetilo e 2,2-dicloroetilo. O termo "halofenilo", como aqui usado, refere-se a um grupo fenilo no qual um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogénio tenham sido substituídos por um halogéneo incluindo, mas não lhes estando limitados, clorofenilo, bromofenilo, fluorofenilo, iodofenilo, 2,3-diclorofenilo, 2,4- diclorofenilo, 2,5-diclorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,4,6-tri-clorofenilo, 2-cloro-4-fluorofenilo, 2-cloro-6-fluorofenilo, 2,4-dicloro-5-fluorofenilo, 2,3-difluorofenilo, 2,4- 8 83 894 EPO 773 921/PT difluorofenilo, 2,5-difluorofenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,4-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2,3,5-triclorofenilo, 2,4,6-triclorofenilo, 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3,6-trifluorofenilo, 2,4,5-trifluorofenilo, 2,4,6-trifluorofenilo, 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4,5-tetrafluorofenilo, 2,3,5,6-tetrafluorofenilo e pentafluorofenilo.
Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser derivados a partir da reacção de um composto da invenção contendo amina com um ácido inorgânico ou orgânico. Estes sais incluem, mas não se limitam, aos seguintes: acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopro-pionato, dodecilsulfato, etanossulfonato, gluco-heptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, iodidrato, 2-hidroxietanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, malonato, glutarato, malato, mandelato, metanossulfonato, nicotinato, 2- naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato e undecanoato.
Os exemplos de ácidos que podem ser empregues para formar sais de adição de ácido incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, e ácido fosfórico e ácidos orgânicos tais como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico, assim como os outros ácidos mencionados acima. O termo "substancialmente puro", como aqui usado, refere-se a um composto que está contaminado em não mais do que 10% de qualquer outro estereoisómero (enantiómero ou diastereómero), preferivelmente em não mais que 5% de qualquer outro estereoisómero e mais preferivelmente em não mais do que 3% de qualquer outro estereoisómero.
Como aqui usado, os termos configuração "S" e "R" são como definidos pela IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental
Stereochemistry, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-30.
Os seguintes exemplos irão servir para ilustrar adicionalmente os
83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 9 processos da invenção.
Exemplo 1 Éster benzílico de (L)-N.N-dibenzilfenilalanina
Uma solução contendo L-fenilalanina (161 kg, 975moles), carbonato de potássio (445kg, 3220moles), água (675I), etanol (340I), e cloreto de benzilo (415kg, 3275moles) foi aquecida a 90±15°C durante 10-24horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 60°C e a camada aquosa inferior foi removida. Foram adicionados à parte orgânica heptano (850I) e água (385I), agitou-se, e separaram-se as camadas. Os produtos orgânicos foram então lavados uma vez com uma mistura de água/metanol (1501/1501). Os produtos orgânicos foram então separados para dar o produto desejado na forma de um óleo, que passou ao passo seguinte sem purificação. IV (puro) 3090, 3050, 3030, 1730, 1495, 1450, 1160οην1, 1HRMN (300MHz, CDCI3) Ô 7,5-7,0 (m, 20H), 5,3 (d, 1H, J = 13, 5Hz), 5,2 (d, 1H, J = 13,5Hz), 4,0 (d, 2H, J = 15Hz), 3,8 (t, 2H, J = 8,4Hz), 3,6 (d, 2H, J = 15Hz), 3,2 (dd, 1 H, J = 8,4, 14,4Hz), 13C RMN (300MHz, CDCI3) 0172,0 ,139,2, 138,0, 135,9, 129,4, 128,6, 128,5, 128,4, 128,2, 128,1, 128,1, 126,9, 126,2, 66,0, 62,3, 54,3, 35,6.
[a]0-79° (c = 0,9, DMF).
Exemplo 2a 4-S-N.N-dibenzilamino-3-oxo-5-fenilpentanonitrilo Uma solução contendo o produto do exemplo 1 (isto é, éster benzílico) (aproximadamente 0.45moles) em 520ml de tetra-hidrofurano e 420ml de acetonitrilo foi arrefecida a -40°C sob azoto. Uma segunda solução contendo amida de sódio (48,7g, 1,25moles) em 850ml tetra-hidrofurano foi arrefecida a -40°C. À solução de amida de sódio foram adicionados lentamente 75ml de acetonitrilo e a solução resultante foi agitada a -40°C durante mais do que 15 minutos. A solução de amida de sódio/acetonitrilo foi então lentamente adicionada à solução de éster benzílico a -40°C. A solução combinada foi agitada a -40°C durante uma hora e então extinguida com 1150ml de solução de ácido cítrico a 25% (p/v). A pasta resultante foi aquecida á temperatura ambiente e os produtos orgânicos foram separados. Os produtos orgânicos 83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 10
foram então lavados com 350ml de uma solução de cloreto de sódio a 25% (p/v), depois diluídos com 900ml de heptano. Os produtos orgânicos foram então lavados três vezes com 900ml de uma solução de cloreto de sódio a 5% (p/v), duas vezes com 900ml de uma solução aquosa metanólica a 10%, uma vez com 900ml de uma solução aquosa metanólica a 15% e por fim uma vez com 900ml de uma solução aquosa metanólica a 20%. Os produtos orgânicos foram separados e o material resultante foi dissolvido em 700ml de etanol quente. Por arrefecimento até à temperatura ambiente, o produto desejado precipitou. A filtração originou o produto desejado com um rendimento de 59%, a partir da L-fenilalanina. IV (CHCI3) 3090, 3050, 3030, 2250, 1735, 1600,
[a]D-95° (c = 0,5, DMF).
Exemplo 2b
Preparação alternativa de 4-S-N.N-dibenzilamino-3-oxo-5-fenilpentanonitrilo
Num balão carregou-se amida de sódio (5,8g, 134mmol) sob azoto seguida de 100ml de éter metil-t-butílico (MTBE). A solução agitada foi arrefecida a 0°C. Foi adicionado acetonitrilo (8,6ml, 165mmol) ao longo de 1 minuto. Esta solução foi agitada a 5 ± 5°C durante 30 minutos. Uma solução de éster benzílico de (L)-N,N-dibenzilfenilalanina (25g, pureza de 90%, 51,6mmol) em 125ml de MTBE foi adicionada durante 15 minutos e a mistura heterogénea resultante foi agitada a 5±5°C até a reacção estar completa (aproximadamente 3 horas). A reacção foi extinguida com 100ml de solução aquosa de ácido cítrico a 25% p/v e aquecida a 25°C antes da separação das camadas. Os produtos orgânicos foram então lavados com 100ml de H20. A camada aquosa foi separada e os produtos orgânicos foram filtrados e concentrados sob vácuo. O resíduo foi cristalizado em 50ml de etanol para originar 13,8g do produto desejado na forma de um sólido branco. 11 83 894
EPO 773 921/PT
Exemplo 2c
Preparação alternativa de 4-S-N.N-dibenzilamino-3-oxo-5-fenilpentanonitrilo A uma solução contendo amida de sódio (120kg, 3077moles), heptano (11941), e tetra-hidrofurano (5901) arrefecida a 0°C, foi adicionada uma solução contendo o produto do exemplo 1 (isto é, éster benzílico) (aproximadamente 975moles), tetra-hidrofurano, (290I), heptano (570I), e acetonitrilo (1141). A adição foi feita mantendo a temperatura abaixo de 5°C. A solução combinada foi agitada a 0±5°C durante aproximadamente uma hora antes de se extinguir com uma solução de ácido cítrico a 25% (15401) para ajustar o pH a 5,0-7,0. A camada orgânica anterior foi separada e lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 25% (715kg), tratada com carbono activado (2kg), e separada. O resíduo resultante foi cristalizado a partir de uma solução de etanol/água a 55°C (809kg/ 404kg). A solução foi arrefecida a 0°C antes da cristalização obtendo-se aproximadamente 215kg do produto desejado.
Exemplo 3
Preparação alternativa de 4-S-N.N-dibenzilamino-3-oxo-5-fenilpentanonitrilo Um balão reaccional encamisado de um litro, equipado com termómetro, entrada de azoto, funil de adição de pressão equalizada e agitador mecânico foi carregado com uma solução de t-butóxido de potássio (32g, 0,289 mol, 3,0 equiv) em tetra-hidrofurano (350ml) e arrefecido a uma temperatura interna de -10°C. A isto foi adicionada uma solução do produto do Exemplo 1(isto é, éster benzílico) (42,Og, 0,0964 mol, 1,0 equiv) em tetra-hidrofurano (10ml) e acetonitrilo (15ml, 0,289 mol, 3,0 equiv) através do funil de adição de pressão equalizada durante um período de 20 minutos. Durante a adição, a temperatura interna aumentou até -5°C. A mistura reaccional (agora laranja e transparente) foi agitada durante mais 30 minutos a -10°C. Uma alíquota removida da mistura reaccional após a adição da solução de éster benzílico foi extinguida numa solução aquosa de ácido cítrico a 10% e submetida a partição em heptano, foi analisada por HPLC e revelou que nenhum material inicial permanecia e a presença do nitrilo desejado com 93% de ee a favor do isómero S, coluna AD Chiralpak, 1ml/min,. propanol em heptano a 10%, monitorizado @ 205nm). Os conteúdos do reactor foram deixados aquecer a 0°C durante 30 minutos. Carregou-se ácido cítrico (solução aquosa a 10%, 200ml) seguido por heptano (100ml) e deixou-se o conteúdo reaccional aquecer a 20°C. A fase aquosa foi separada e a fase orgânica foi lavada com solução aquosa de cloreto de sódio a 10% (200ml) e a fase aquosa foi separada. A fase orgânica foi concentrada sob vácuo usando um banho a 45°C. Foi então carregado n-butanol (100 ml), e foi 12 83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ conduzida uma destilação sob vácuo até os conteúdos serem reduzidos a aproximadamente 10% em volume. A suspensão resultante foi deixada arrefecer a 20°C com agitação mecânica e mantida àquela temperatura durante 18 horas. O sólido foi filtrado e seco sob vácuo a 45°C. O rendimento da primeira colheita foi de 20,5g (57%). O material tinha uma pureza >98% por HPLC.
Exemplo 4 2-Amino-5-S-N,N-dibenzilamino-4-oxo-1,6-difenil-hex-2-eno A uma solução a -5°C do produto nitrilo do Exemplo 2 (90kg, 244moles) em tetra-hidrofurano (288I), foi adicionado cloreto de benzilmagnésio (378kg, 2M em THF, 708moles). A solução foi aquecida à temperatura ambiente e agitada até a análise revelar ausência de material inicial. A solução foi depois novamente arrefecida a 5°C e lentamente transferida para uma solução de ácido cítrico a 15% (465kg). Utilizou-se tetra-hidrofurano adicional (85I) para lavar o recipiente original e o líquido resultante da lavagem foi adicionado ao recipiente de extinção com ácido cítrico. Os produtos orgânicos foram separados e lavados com cloreto de sódio a 10% (235kg) e separados até se obter um sólido. O produto foi novamente separado a partir de etanol (289I) e depois dissolvido em etanol a 80°C (5811). Depois de arrefecido até à temperatura ambiente e agitado durante 12horas, o produto resultante foi filtrado e seco num forno de vácuo a 30°C obtendo-se aproximadamente 95Kg do produto desejado. P.f. 101-102°C, IV (CDCI3) 3630, 3500, 3110, 3060, 3030, 2230, 1620, 1595, 1520, 1495, 1450cm'\ 1H RMN (300MHZ, CDCI3) d 9,8 (s Ig, 1H), 7,2 (m, 20H), 5,1 (s, 1 H), 4,9 (s Ig, 1H), 3,8 (d, 2H, J = 14,7Hz), 3,6 (d, 2H, J = 14,7Hz), 3,5 (m, 3H), 3,2 (dd, 1H, J = 7,5, 14,4Hz), 3,0 (dd, 1H, J = 6,6, 14,4Hz), 13C RMN(CDCI3) d 198,0, 162,8, 140,2, 140,1, 136,0, 129,5, 129,3, 128,9, 128,7, 128,1, 128,0, 127,3, 126,7, 125,6, 96,9, 66,5, 54,3, 42,3, 32,4. [ct]D-147° (c = 0,5, DMF). 13 83 894
ΕΡ Ο 773 921/PT
Exemplo 5 (2S,3S.5S)-5-amino-2-(dibenzilamino)-3-hidroxi-1.6-difenil-hexano
Uma solução de 2-amino-5-S-N,N-dibenzilamino-4-oxo-1,6-difenil-hex-2-eno (30g, 65mmol), ácido metanossulfónico (24g, 248mmol), etanol (240ml)f e 4g de platina a 5% suportada em carbono foi pressurizada a 17 bar (250 psi) com hidrogénio e agitada a 5°C durante 14 horas seguida por agitação a 23°C durantelO horas. A pressão foi libertada e o catalisador foi removido por filtração em celite. O filtrado foi diluído com hidróxido de sódio 1N (250ml) e o produto foi extraído com MTBE (300ml). Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura (100ml) e concentrados sob vácuo para proporcionar o produto desejado na forma de um óleo amarelo: IV (CHCI3) 3510, 3400, 3110, 3060, 3030, 1630, Ή RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,2 (m, 20H), 4,1 (d, 2H, J = 13,5Hz), 3,65 (m, 1H), 3,5 (d, 2H, J = 13,5Hz), 3,1 (m, 2H), 2,8 (m, 1H), 2,65 (m, 3H), 1,55 (m, 1H), 1,30 (m, 1H), 13C RMN (300MHz, CDCI3) δ 140,8, 140,1, 138,2, 129,4, 129,4, 128,6, 128,4, 128,3, 128,2, 126,8, 126,3, 125,7, 72,0, 63,6, 54,9, 53,3, 46,2, 40,1, 30,2.
Exemplo 6
Preparação alternativa de (2S,3S,5S)-5-amino-2-(dibenzilamino)-3-hidroxi-1.6- difenil-hexano
Uma solução de 2-amino-5-S-N,N-dibenzilamino-4-oxo-1,6-difenil-hex-2-eno (30g, 65mmol), ácido metanossulfónico (24g, 248mmol), etanol (240ml), e 4g de platina a 5% suportada em Deloxan® AP II foi pressurizada a 69 bar (1000 psi) com hidrogénio e agitada a 0-5°C durante 15 horas seguida por agitação a 23°C durante 32 horas. A pressão foi libertada e o catalisador foi removido por filtração em celite. O filtrado foi diluído com hidróxido de sódio 1N (250ml) e o produto foi extraído com acetato de etilo (300ml). Os produtos orgânicos foram lavados com salmoura (100ml) e concentrados sob vácuo para proporcionar o produto desejado.
Lisboaí i&maoo
Por ABBOTT LABORATORIES
ENG.e ANTÔNIO JOÂO DA CUNHA FERREIRA Ag. Oí- Pr. Ind. das Flores, 74 - 4.° 1BOQ LISBQA

Claims (11)

  1. 83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 1/6 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação do composto substancialmente puro de fórmula:
    (y onde R6 e R7 são independentemente seleccionados de entre
    Rd onde Ra e Rb são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo CtC6 e fenilo e Rc, Rd e Re são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C^Cg, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo; e
    onde o anel naftilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^Cg, trifluorometilo, alcoxi e halogéneo; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são
    83 894 ΕΡ Ο 773 921/PT 2/6 onde Rf, Rg/ Rh, e R, são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C^-Cg, alcoxi, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal de adição de ácido, compreendendo a reacção de um composto de enaminocetona de fórmula:
    onde R6 e R7 são definidos como acima, com gás hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação e de um ácido.
  2. 2. Processo para a preparação do composto substancialmente puro de
    onde R6 e R7 são independentemente seleccionados de entre fórmula:
    Rd onde Ra e Rb são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C^Cg e fenilo e Rc, Rd e Re são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C,-C6, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo; e
    ch2 (ii) onde o anel naftilo é não substituído ou substituído com um, dois ou três 83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 3/6
    substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C^-Cg, trifluorometilo, alcoxi e halogéneo; ou R6 e R7, tomados em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, são Rh
    onde Rf/ Rg( Rh, e R| são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo CVCg, alcoxi, halogéneo e trifluorometilo; ou um seu sal de adição de ácido, compreendendo a reacção de um composto de enaminocetona de fórmula:
    onde R6 e R7 são definidos como acima, com gás hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação e de 2 equivalentes molares a 4 equivalentes molares (com base na enaminocetona) de um ácido.
  3. 3. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 onde R6 e R7 são, cada um, benzilo ou benzilo substituído onde o anel fenilo do grupo benzilo está substituído com um, dois ou três substituintes independentemente seleccionados de entre alquilo C,-C6, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo.
  4. 4. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 onde a reacção é levada a cabo no seio de um solvente prótico ou de um solvente etéreo.
  5. 5. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 onde o catalisador é platina.
  6. 6. Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 2 onde o ácido é ácido
    83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 4/6 sulfúrico ou ácido metanossulfónico.
  7. 7. Processo de acordo com a reivindicação 2 para a preparação do composto substancialmente puro de fórmula:
    & onde R6 e R7 são independentemente seleccionados de entre
    Rd onde Ra e Rb são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo (VCg e fenilo e Rc, Rd e Re são independentemente seleccionados de entre hidrogénio, alquilo C^-Cg, trifluorometilo, alcoxi, halogéneo e fenilo; ou um seu sal de adição de ácido, compreendendo a reacção de um composto de enaminocetona de fórmula:
    onde Rg e R7 são definidos como acima, com gás hidrogénio em presença de um catalisador de hidrogenação e de 2 equivalentes molares a 4 equivalentes molares (com base na enaminocetona) de um ácido.
  8. 8. Processo de acordo com reivindicação 7 para a preparação do composto substancialmente puro de fórmula: 83 894 EPO 773 921/PT 5/6
    OH
    NH2
    onde R6 e R7 são, cada um, benzilo, ou um seu sal de adição de ácido, compreendendo a reacção de um composto de enaminocetona de fórmula.
    onde R6 e R7 são definidos como acima, com gás hidrogénio na presença de um catalisador de hidrogenação e de 2 equivalentes molares a 4 equivalentes molares (com base na enaminocetona) de um ácido.
  9. 9. Processo para a preparação do composto substancialmente puro de fórmula:
    onde R6 e R7 são, cada um, benzilo, ou um seu sal de adição de ácido, compreendendo a reacção de uma solução em álcool do composto de enaminocetona de fórmula:
    Rs-v. /R7 N 83 894 ΕΡ Ο 773 921/ΡΤ 6/6 onde R6 e R7 são definidos como acima, com gás hidrogénio a uma pressão de 4 bar a 69 bar (60 psi/ 1000 psi), na presença de um catalisador de platina e de 2 equivalentes molares a 4 equivalentes molares (com base na enaminocetona) de ácido metanossulfónico.
  10. 10. Processo de acordo com a reivindicação 9 onde o álcool é etanol.
  11. 11. Processo de acordo com a reivindicação 9 onde o catalisador é platina sobre carbono ou platina sobre aminopoli-siloxano. Lisboa, Por ABBOTT LABORATORIES - O AGENTE OFICIAL -
    ml·.· ANTÔNIO JOÃO DA ímw FERREIR Ag. Of. Pr. Ind. | 1 soo Rua das Flores, 74 - 4.* 1200 LISBOA
PT95926318T 1994-07-29 1995-07-17 Processo para a preparacao de um 2,5-diamino-2-hidroxi-hexano substituido PT773921E (pt)

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