PT748800E - DERIVATIVES OF PYRIMIDINADIONA PYRIMIDINATRIONA TRIAZINADIONA AS ANTAGONISTS OF THE ALPHA-1-ADRENERGIC RECEPTOR - Google Patents

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PT748800E
PT748800E PT96108493T PT96108493T PT748800E PT 748800 E PT748800 E PT 748800E PT 96108493 T PT96108493 T PT 96108493T PT 96108493 T PT96108493 T PT 96108493T PT 748800 E PT748800 E PT 748800E
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Portugal
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pyrimidinedione
methyl
trifluoroethoxy
formula
phenyl
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PT96108493T
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Todd R Elworthy
David J Morgans Jr
Eric B Sjogren
Gary W Bantle
Angel Guzman
Saul Jaime-Figueroa
Francisco J Lopez-Tapia
Arturo Perez-Medrano
Jurg R Pfister
Francisco X Talamas
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Description

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Descrição “Derivados de pirimidinadiona, pirimidinatriona, triazinadiona como antagonistas do receptor alfa-l-adrenérgico” A presente invenção diz respeito a novos derivados de [3-(4-fenilpiperazin-l--il)-propil]-, [3-(4-fenilpiperazin-l-il)-2,2-dimetilpropil]- e [l-(4-fenilpiperazin-l-il--metil)-cicloprop-1 -ilmetil]-2,4( l//,3//)-pirimidmadiona, 2,4,6( 1//,3//,5//)-pirimidi-natriona, 5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-dio-na como antagonistas do receptor α [-adrenorreceptor, à sua utilização como agentes terapêuticos e aos processos para a sua preparação.The present invention relates to novel [3- (4-phenylpiperazin-1-yl) -propyl] -, [3- (4-chlorophenyl) -piperidin-1-yl] 4-phenylpiperazin-1-yl) -2-cycloprop-1-ylmethyl] -2,4 (1 H, 3 H) /) pyrimidinedione, 2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinedione, 5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione as antagonists of the α-adrenoceptor receptor, their use as therapeutic agents and the processes for their preparation.

Os cii-adrenorreceptores medeiam o estato contráctil do tecido do músculo liso. Por exemplo, a actividade hipersimpatética produz a contracção do músculo liso vascular que conduz a tensões arteriais elevadas. Deste modo, os antagonistas do αι-adrenorreceptor encontram utilização como agentes anti-hipertensores. A estimulação do ai -adrenorreceptor produz também contracção do músculo liso da uretra e do colo da bexiga, conduzindo a uma resistência aumentada do fluxo de saída urinário. Assim, os antagonistas do ai-adrenorreceptor são úteis no tratamento de estados que se relacionam directa ou indirectamente com uropatias obstrutivas, em particular obstrução devida a hiperplasia prostática benigna (BPH) (Lepos, H. The Prostate Supplement. 1990, 3, 75-84). No entanto, a quantidade de antagonista do ai-adrenorreceptor necessária para produzir um efeito terapêutico relativamente ao fluxo de saída urinário, pode produzir um decréscimo excessivo de tensão arterial e/ou uma inibição do mecanismo pelo qual a tensão arterial normal é mantida durante modificações de postura (isto é, hipotensão de postura). Assim, são desejáveis os (Χι-antagonistas que podem reduzir selectivamente a hiperactividade do clx-adrenorreceptor no músculo liso prostático e/ou do tracto urinário inferior, sem afectar a tensão arterial ou provocar hipotensão de postura. A patente de invenção WO-A-9616949 descreve o composto 2-(3-(4-(3--trifluorometil-fenil)-piperazmo)-propil)-3,5-dioxo-(2H,4H)-l,2,4-triazinaThe ci-adrenoreceptors mediate the contractile state of smooth muscle tissue. For example, hypersympathetic activity produces contraction of vascular smooth muscle leading to elevated arterial tensions. Thus, the α-adrenoceptor antagonists find use as antihypertensive agents. Stimulation of the α-adrenoceptor also produces contraction of the smooth muscle of the urethra and of the bladder neck, leading to increased urinary output flow resistance. Thus, the α-adrenoceptor antagonists are useful in the treatment of conditions which are directly or indirectly related to obstructive uropathies, in particular obstruction due to benign prostatic hyperplasia (BPH) (Lepos, H. The Prostate Supplement, 1990, 84). However, the amount of Î ± 1 -adrenoceptor antagonist required to produce a therapeutic effect relative to urinary output flow may produce an excessive decrease in blood pressure and / or an inhibition of the mechanism by which normal blood pressure is maintained during changes in posture (ie, posture hypotension). Thus, the antagonists which can selectively reduce the hyperactivity of the clx-adrenoceptor in the prostatic smooth muscle and / or the lower urinary tract without affecting blood pressure or causing hypotension of posture are disclosed. WO-A- 9616949 discloses the compound 2- (3- (4- (3-trifluoromethyl-phenyl) -piperazmo) -propyl) -3,5-dioxo- (2H, 4H) -1,2,4-triazine

^>-0“(CH=)rA^ -g "(CH =) rA

i H que pode ser utilizado no tratamento da depressão, da enxaqueca e da hipertensão. A patente de invenção EP-A-000220 descreve o composto dicloridrato de 3--(3-(4-fenil-1 -piperazinil)-propil)-5,6-di-hidrouracilo (5K!MCH;)n3 no tratamento da enxaqueca. Os compostos de acordo com este documento apresentam também efeitos hipotensores. A patente de invenção JP-A-03044379 descreve derivados de 4-fenil-l--piperazinilo de fórmula geralwhich can be used in the treatment of depression, migraine and hypertension. EP-A-000220 discloses the compound 3- (3- (4-phenyl-1-piperazinyl) -propyl) -5,6-dihydrouracil (5K) in the treatment of migraine. The compounds according to this document also have hypotensive effects. JP-A-03044379 discloses 4-phenyl-1-piperazinyl derivatives of general formula

O X como agentes hipotensores, na qual o símbolo R1 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alcoxi, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino, um grupo acilamino ou um resíduo sacándeo, o símbolo X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo e o símbolo n representa um número inteiro compreendido entre 1 e 5.OX as hypotensive agents in which R 1 is hydrogen, halogen or alkoxy, R 2 is hydrogen, amino, acylamino or saccharide, X hydrogen or halogen or an alkyl group and n is an integer from 1 to 5.

Entre outros compostos, a patente de invenção JP-A-02184667 descreve compostos que podem ser resumidos pela fórmula geralAmong other compounds, JP-A-02184667 discloses compounds which may be summarized by the general formula

que bloqueiam o receptor da ai -adrenalina na aorta e na uretra. A patente de invenção WO-A-9317007 descreve um género de compostos que inclui compostos que podem ser resumidos pela fórmula geralwhich block the α-adrenaline receptor in the aorta and urethra. WO-A-9317007 describes a genus of compounds which includes compounds which may be summarized by the general formula

e que se verificou serem activos nos receptores a.\ e 5HT1A. Estes compostos são úteis para o tratamento de, entre outras, hipertensão e perturbações obstrutivas do tracto urinário.and which were found to be active at Î ± 5HT1A receptors. These compounds are useful for the treatment of, inter alia, hypertension and obstructive disorders of the urinary tract.

Entre outros compostos II Farmaco, 50 (6), 471-477 (1995) descreve compostos tricíclicos de fórmula geralAmong other compounds II Farmaco, 50 (6), 471-477 (1995) describes tricyclic compounds of general formula

HH

Chemical Abstracts 122:282093u descreve o composto bicíclico PelansennaChemical Abstracts 122: 282093 describes the bicyclic compound Pelansenna

o um antagonista potente do receptor 5-HT2 com propriedades de bloqueio do ct|--adrenorreceptor e efeitos de abaixamento da tensão arterial.or a potent 5-HT 2 receptor antagonist with α 1 -adrenoceptor blocking properties and blood pressure lowering effects.

Chemical Abstracts 106:188841j descreve a TrazodonaChemical Abstracts 106: 188841 describes Trazodone

um antidepressor com uma estrutura bicíclica.an antidepressant with a bicyclic structure.

Num primeiro aspecto, o presente pedido de patente de invenção diz respeito a um composto de fórmula geral I. R1 R‘ XJ~\ N-In a first aspect, the present application relates to a compound of general formula I.

I na qual: o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi; o símbolo R2 representa halo, hidro, hidroxi ou (Ci-Celalquilo; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou conjuntamente formam um grupo etileno; e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral V//2I wherein: R1 is 2,2,2-trifluoroethoxy; R 2 is halo, hydro, hydroxy or (C 1 -C 6) alkyl; R 3 and R 4 are each hydrogen, methyl together or together form an ethylene group, and R 5 is V // 2

O na qual: o símbolo Z representa N ou C(R9); o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidro, metilo, ciclo-hexilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, furilmetilo, tienilmetilo, bifenilmetilo ou um grupo escolhido deIn which: Z is N or C (R9); R6 is hydrogen, hydro, methyl, cyclohexylmethyl, pyridylmethyl, pyrazinylmethyl, furylmethyl, thienylmethyl, biphenylmethyl or a group selected from

entre benzilo e fenilo (grupo esse que é ainda eventualmente substituído por um a três radicais escolhidos de entre cloro, flúor, metilo ou metoxi) e o símbolo R7 representa hidro, hidroximetilo, metilo ou etilo e o símbolo R9 representa hidro ou metilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus N--óxidos.(which group is optionally further substituted by one to three radicals selected from chloro, fluoro, methyl or methoxy) and R 7 is hydro, hydroxymethyl, methyl or ethyl and R 9 is hydro or methyl; and pharmaceutically acceptable salts thereof and N-oxides thereof.

Um segundo aspecto da presente invenção diz respeito a uma composição farmacêutica que contém um composto de fórmula geral I em mistura com um ou mais excipientes apropriados.A second aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition which contains a compound of Formula I in admixture with one or more suitable excipients.

Um terceiro aspecto da presente invenção diz respeito aos processos para a preparação dos compostos de fórmula geral I. A menos que se indique de outro modo, os termos seguintes utilizados na memória descritiva e nas reivindicações têm os significados indicados a seguir: “Alquilo”, tal como (Ci_»)alquiltio, (C^alquilo ou (Ci^)alquiloxi, significa um radical hidrocarbonado saturado de cadeia linear ou ramificada com entre um e o número de átomos de carbono designados eventualmente substituído por um a três átomos de halogéneo (por exemplo, (Ci^)alquiltio eventualmente substituído inclui metiltio, etiltio, 2,2,2-trifluoroetiltio, etc.; (C^alquilo eventualmente substituído inclui metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc.-butilo, etc.; e (Ci^)alquiloxi eventualmente substituído inclui metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi, etoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc.-butoxi, etc.). “Alcanoílo” significa o radical de fórmula geral -C(0)R com entre um e o número de átomos de carbono designados (por exemplo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo, etc ). ‘7>f “Cicloalquilo”, tal como em (C3.$)cicloalquilo, (C3^)cicloalquil(CM)alquilo, (Cj^)cicloalquiloxi ou (C 3^)cicloalquil(C i _t)alquiloxi, significa um radical hidrocarbonato monocíclico saturado com entre três e o número de átomos de carbono designado (por exemplo, (Cj^)cicloalquilo inclui os radicais ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo e ciclo-hexilo; e (C3_6)cicloalquiloxi inclui os radicais ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi e ciclo-hexiloxi). “Arilo”, tal como em arilo, anl(C1_t)alquilo, ariloxi e aril(Ci_t)alquiloxi, significa um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático que contém entre 6 e 14 átomos de carbono e inclui anéis monocíciclos ou aromáticos carbocíclicos condensados (por exemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, etc.) eventualmente substituídos por um ou dois radicais escolhidos mdependentemente de entre halogéneo e ciano. “Heteroarilo”, tal como em heteroailo, heteroanl(Ci_4)alquilo, heteroariloxi e heteroanl(C i^alquiloxi, significa um radical orgânico derivado de um hidrocarboneto aromático que contém entre 5 e 14 átomos de carbono, 1 a 5 dos quais são heteroátomos escolhidos de entre N, O ou S, e inclui anéis monocíclicos, heterocíclicos condensados e carbocíclicos condensados e aromáticos heterocíclos (por exemplo, tienilo, fúrilo, pirrolilo, pirimidinilo, isoxazolilo, oxazolilo, indolilo, benzo[b]tienilo, isobenzofúranilo, purinilo, isoquinolilo, pterdinilo, perimidinilo, imidazolilo, piridilo, pirazolilo, pirazinilo, etc.) eventualmente substituídos por um ou dois radicais escolhidos independentemente de entre átomos de halogéneo e grupos ciano. “Carbamoílo” significa aminocarbonilo. “Halo” significa flúor, cloro, bromo ou iodo. “Tetrametileno” significa o radical de fórmula -CH2‘(CH2)2‘CH2-. “Grupo eliminável” tem o significado associado convencionalmente com o mesmo na química orgânica de síntese, isto é, um átomo ou grupo eliminável sob condições de alquilação e inclui átomos de halogéneo e grupos alcano- ou areno--sulfoniloxi, tais como grupos metano-sulfoniloxi, etano-sulfoniloxi, benzeno--sulfoniloxi e tosiloxi e tieniloxi, di-halofosfinoiloxi, tetra-halofosfaoxi, e similares. “Base organometálica” significa uma base susceptível de reagir com um composto orgânico para se obter um composto “metalado” de fórmula geral R-Met1 na qual o símbolo Met1 representa um elemento metálico monovalente electro--positivo tipicamente uma base alquil-metálica e de preferência uma base de alquilo de metal alcalino (por exemplo, n-butil-lítio, n-butilsódio, n-butilpotássio e similares). “Animal” inclui seres humanos, mamíferos não humanos, por exemplo, cães, gatos, coelhos, gado vacum, cavalos, carneiros, cabras, porcos e veados, e não mamíferos, por exemplo aves e similares. “Doença” inclui especificamente qualquer condição não saudável de um animal ou de uma sua parte e inclui uma condição não saudável que pode ser provocada por, ou ser resultante de, terapia médica ou veterinária aplicada a esse animal, isto é, os “efeitos secundários” de tal terapia. “Opcional” ou “opcionalmente” significa que o acontecimento ou circunstância descritos subsequentemente podem ou não ocorrer e que a descrição inclui casos em que o acontecimento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre. Por exemplo, a frase “grupo esse que é opcionalmente substituído por um a / 8 três átomos de halogéneo” significa que o grupo em questão pode ou não ser substituído de modo a ficar incluído no âmbito da invenção. “Grupo protector” tem o significado associado convencional com o mesmo na química orgânica de síntese, isto é, um grupo que bloqueia selectivamente um sítio reactivo num composto multifuncional tal que uma reacção química pode ser realizada selectivamente num outro sítio reactivo não protegido e que pode ser facilmente removido uma vez terminada a reacção selectiva. “Agente protector” significa um agente que reagirá com um composto multifuncional e criará um grupo protector nos átomos de azoto reactivos. “Protegido” com referência a um composto ou a um grupo significa um derivado de um composto ou grupo em que o sítio reactivo ou os sítios reactivos se encontram bloqueados por grupos protectores. “Desprotecção” refere-se à eliminação de quaisquer grupos protectores presentes após ter sido realizada a reacção selectiva. “Aceitável sob o ponto de vista farmacêutico” significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é de um modo geral segura, não tóxica e nem biológica nem de outro modo indesejável e inclui a que é aceitável para uso veterinário bem como para uso farmacêutico humano. “Sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico” significa sais que são aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, conforme definido anteriormente, e que possuem uma actividade farmacológica desejada. Tais sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como o ácido bromídrico, o ácido clorídrico, o ácido nítrico, o ácido fosfórico, o ácido sulfúrico e similares; ou com ácidos orgânicos tais como o ácido acético, o ácido benzeno-sulfónico, o ácido 9 benzóico, o ácido cânfora-sulfónico, o ácido /7-clorobenzeno-sulfónico, o ácido cinâmico, o ácido cítrico, o ácido ciclopentanopropiónico, o ácido 1,2-etano--dissulfónico, o ácido etano-sulfónico, o ácido fumárico, o ácido gluco-heptónico, o ácido glucónico, o ácido glutâmico, o ácido glicólico, o ácido hexanóico, o ácido heptanóico, o ácido o-(4-hidroxibenzoíl)-benzóico, ácido 2-hidroxietano-sulfónico, o ácido hidroxinaftóico, o ácido láctico, o ácido lauril-sulfurico, o ácido maleico, o ácido málico, o ácido malónico, o ácido mandélico, o ácido metano-sulfónico, o ácido 4-metilbiciclo[2,2,2]oct-2-eno-l-carboxílico, o ácido 4,4’-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico), o ácido mucónico, o ácido 2--naftaleno-sulfónico, o ácido oxálico, o ácido 3-fenil-propiónico, o ácido propiónico, o ácido pirúvico, o ácido salicílico, o ácido esteárico, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido terc.-butilacético, o ácido p-tolueno-sulfónico, o ácido trímetilacético e similares.A third aspect of the present invention relates to processes for the preparation of the compounds of Formula I. Unless otherwise indicated, the following terms used in the specification and claims are as follows: "Alkyl", " such as (C1 -C4) alkylthio, (C1 -C4) alkyl or (C1 -C4) alkyloxy means a straight or branched chain saturated hydrocarbon radical having from one to the number of carbon atoms optionally substituted by one to three halogen atoms ( for example, optionally substituted C1-4 alkylthio includes methylthio, ethylthio, 2,2,2-trifluoroethylthio, etc. The optionally substituted C1-6 alkyl includes methyl, trifluoromethyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl, etc. The optionally substituted (C1-4) alkyloxy includes methoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, ethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy , and "Alkanoyl" means the radical -C (O) R with one to the number of carbon atoms designated (for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl, etc.). Cycloalkyl (C ^))) cycloalkyl (C ^))) cycloalkyloxy or (C ^ ^)) cycloalkyl (C _t)) alkyloxy means a radical saturated monocyclic hydrocarbonate having three to six carbon atoms (for example, (C1-4) cycloalkyl includes cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals; and (C3-6) cycloalkyloxy includes cycloalkyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy and cyclohexyloxy). "Aryl", such as in aryl, (C1 -C4) alkyl, aryloxy and aryl (C1 -C4) alkyloxy, means an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon containing from 6 to 14 carbon atoms and includes fused monocyclic or aromatic carbocyclic rings ( for example, phenyl, naphthyl, anthracenyl, phenanthrenyl, etc.) optionally substituted by one or two radicals chosen from halogen and cyano. "Heteroaryl", such as in heteroaryl, heteroaryl (C1-4) alkyl, heteroaryloxy and heteroaryl (C1-4 alkyloxy, means an organic radical derived from an aromatic hydrocarbon containing from 5 to 14 carbon atoms, 1 to 5 of which are heteroatoms N, O or S, and includes monocyclic, fused heterocyclic and fused carbocyclic and aromatic heterocyclic rings (e.g., thienyl, furo, pyrrolyl, pyrimidinyl, isoxazolyl, oxazolyl, indolyl, benzo [b] thienyl, isobenzofuranyl, purinyl, pyridyl, pyrazolyl, pyrazinyl, etc.) optionally substituted by one or two radicals independently selected from halogen atoms and cyano groups. or "iodo." Tetraethylene "means the radical of formula -CH 2 '(CH 2) 2'CH 2 -." Disposable group "has the conventionally associated meaning with the same in organic synthetic chemistry, i.e., a leaving group or atom under alkylation conditions and includes halogen atoms and alkane- or arenesulfonyloxy groups, such as methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, benzene- sulfonyloxy and tosyloxy and thienyloxy, dihalophosphinoyloxy, tetrahalophosphoxy, and the like. "Organometallic base" means a base capable of reacting with an organic compound to obtain a "metallated" compound of the general formula R-Met 1 in which the symbol Met 1 represents an electrovalent monovalent metal element typically an alkyl metallic base and preferably an alkali metal alkyl base (e.g., n-butyllithium, n-butylsodium, n-butyl potassium and the like). "Animal" includes humans, non-human mammals, e.g. dogs, cats, rabbits, cattle, horses, sheep, goats, pigs and deer, and non-mammals, for example birds and the like. "Disease" specifically includes any unhealthy condition of an animal or a part thereof and includes an unhealthy condition which may be caused by or resulting from medical or veterinary therapy applied to that animal, i.e. the "side effects "Of such therapy. "Optional" or "optionally" means that the subsequently described event or circumstance may or may not occur and that the description includes instances in which the event or circumstance occurs and instances in which it does not occur. For example, the phrase "which group is optionally substituted by one to eight halogen atoms" means that the group in question may or may not be substituted so as to fall within the scope of the invention. "Protecting group" has the conventional meaning associated therewith in synthetic organic chemistry, i.e., a group that selectively blocks a reactive site in a multifunctional compound such that a chemical reaction can be performed selectively at another unprotected reactive site and which may be readily removed once the selective reaction is complete. "Protective agent" means an agent which will react with a multifunctional compound and will create a protecting group on the reactive nitrogen atoms. "Protected" with reference to a compound or group means a derivative of a compound or group in which the reactive site or the reactive sites are blocked by protecting groups. "Deprotection" refers to the elimination of any protecting groups present after the selective reaction has been performed. "Pharmaceutically acceptable" means that it is useful in the preparation of a pharmaceutical composition which is generally safe, non-toxic and neither biological nor otherwise undesirable and includes that which is acceptable for veterinary use as well as for use human pharmacist. "Pharmaceutically acceptable salts" means salts which are pharmaceutically acceptable as defined above and which have a desired pharmacological activity. Such salts include acid addition salts formed with inorganic acids such as hydrobromic acid, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid and the like; or with organic acids such as acetic acid, benzenesulfonic acid, benzoic acid, camphorsulfonic acid, β-chlorobenzenesulfonic acid, cinnamic acid, citric acid, cyclopentanepropionic acid, 1,2-ethane disulfonic acid, ethanesulfonic acid, fumaric acid, glucoheptonic acid, gluconic acid, glutamic acid, glycolic acid, hexanoic acid, heptanoic acid, o- ( 4-hydroxybenzoyl) benzoic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, hydroxynaphthoic acid, lactic acid, lauryl sulfuric acid, maleic acid, malic acid, malonic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-ene-1-carboxylic acid, 4,4'-methylenebis (3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic acid), 2-naphthalenesulfonic acid, oxalic acid, 3-phenyl propionic acid, propionic acid, pyruvic acid, salicylic acid, stearic acid, succinic acid, tartaric acid, tert-butylacetic acid, p-toluenesulfonic acid, trimethylacetic acid and the like.

Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico incluem também sais de adição de base que podem ser formados quando os protões acídicos presentes são susceptíveis de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. Bases inorgânicas inaceitáveis incluem hidróxido de alumínio, hidróxido de cálcio, hidróxido de potássio, carbonato de sódio e hidróxido de sódio. Bases orgânicas aceitáveis incluem dietanolamina, etanolamina, iV-metilglucamma, trietanolamma, trometamina e similares. cW-Oxido”, quando se refere a um composto de fórmula geral I, significa um composto em que os átomos de azoto se encontram num estado oxidado, isto é, 0_N. Pode preparar-se os N-óxidos dos compostos de fórmula geral I por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria.Pharmaceutically acceptable salts also include base addition salts which may be formed when the acidic protons present are capable of reacting with inorganic or organic bases. Unacceptable inorganic bases include aluminum hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate and sodium hydroxide. Acceptable organic bases include diethanolamine, ethanolamine, N-methylglucamine, triethanolamine, tromethamine, and the like. cW-Oxide ", when referring to a compound of Formula I, means a compound in which the nitrogen atoms are in an oxidized state, i.e., The N-oxides of the compounds of Formula I can be prepared by procedures known to those of ordinary skill in the art.

•V “Quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico” significa a quantidade que, quando administrada a um animal para o tratamento de uma doença, é suficiente para efectuar um tal tratamento da doença. O termo “q.b.” significa a adição de uma quantidade suficiente para se conseguir uma função estabelecida, por exemplo, para levar a solução ao volume desejado (i.e., 100%). “Tratar” ou “tratamento” de uma doença inclui: (1) prevenir a doença de ocorrer num animal que pode encontrar-se pré-disposto à doença mas não experimentou ainda ou apresenta sintomas da doença, (2) inibir a doença, isto é, interromper o seu desenvolvimento, ou (3) aliviar a doença, isto é, provocar a regressão da doença.V "Therapeutically effective amount" means the amount which, when administered to an animal for the treatment of a disease, is sufficient to effect such treatment of the disease. The term " q.s. " means the addition of an amount sufficient to achieve an established function, for example, to bring the solution to the desired volume (i.e., 100%). "Treating" or "treating" an illness includes: (1) preventing disease from occurring in an animal that may be predisposed to the disease but has not yet experienced or exhibited symptoms of the disease, (2) inhibiting the disease, is, discontinue its development, or (3) alleviate the disease, i.e., cause disease regression.

Isomerismo é o fenómeno pelo qual os compostos têm fórmulas moleculares idênticas mas diferem pela natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou pelo arranjo dos seus átomos no espaço. Os isómeros que diferem pelo arranjo dos seus átomos no espaço são designados por “estereoisómeros” Os estereoisómeros que não são imagens no espelho uns dos outros são designados por “diastereómeros” e os estereoisómeros que são imagens no espelho não sobreponíveis são designados por “enantiómeros” ou por vezes isómeros ópticos. Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado um “centro de quiralidade”.Isomerism is the phenomenon by which compounds have identical molecular formulas but differ by the nature or sequence of binding of their atoms or by the arrangement of their atoms in space. Isomers which differ by arrangement of their atoms in space are referred to as " stereoisomers " Stereoisomers which are not mirror images of each other are referred to as " diastereomers " and stereoisomers which are non-overlapping mirror images are referred to as " enantiomers " or sometimes optical isomers. A carbon atom attached to four non-identical substituents is termed a "center of chirality."

Um composto com um centro de quiralidade tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta e pode existir quer como um enantiómero individual ou como uma mistura de enantiómeros. Uma mistura que contém quantidades iguais de formas enantioméricas individuais de quiralidade oposta é denommada uma "7Sã “mistura racémica”. Um composto que tem mais do que um centro de quiralidade tem 2"'1 pares enantioméncos, em que o símbolo n representa o número de centros de quiralidade. Os compostos com mais do que um centro de quiralidade podem existir quer como diastereómeros individuais ou como uma mistura de diastereómeros, denominada uma “mistura diastereomérica”.A compound having a chirality center has two enantiomeric forms of opposite chirality and can exist either as an individual enantiomer or as a mixture of enantiomers. A mixture containing equal amounts of individual enantiomeric forms of opposite chirality is termed a " Racemic mixture ". A compound having more than one center of chirality has 2 " 1 enantiomeric pairs, where n is the number of centers of chirality. Compounds with more than one center of chirality may exist either as single diastereomers or as a mixture of diastereomers, termed a " diastereomeric mixture ".

Quando se encontra presente um centro de quiralidade um estereoisómero pode ser caracterizado pela configuração absoluta desse centro de quiralidade. A configuração absoluta refere-se ao arranjo no espaço dos substituintes ligados ao centro de quiralidade. Os substituintes ligados ao centro de quiralidade em consideração são ordenados de acordo com a Seqitence Rule de Cahn, Ingold e Prelog e a descrição absoluta R ou S é citada entre parênteses seguida por um hífen e o nome químico do composto.When a chiral center is present a stereoisomer may be characterized by the absolute configuration of that center of chirality. The absolute configuration refers to the arrangement in the space of the substituents attached to the center of chirality. The substituents attached to the center of chirality under consideration are ordered according to the Seqitence Rule of Cahn, Ingold and Prelog and the absolute description R or S is quoted in parentheses followed by a hyphen and the chemical name of the compound.

Os compostos de fórmula geral I podem existir como estereoisómeros individuais ou misturas de estereoisómeros. Por exemplo, os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) ou (d) podem conter centros de quiralidade nas posições 5 e/ou 6 do radical 5,6-di-hidro--2,4( l//,3//)-pinmidinadiona. Quando os centros de quiralidade se encontram presentes em ambas as posições 5 e 6 são possíveis dois pares enantioméricos (isto é, o par enantiomérico 5R,6S/5S,6R, também referido como os iómeros cis, e o par enantiomérico 5R,6RJ5S,6S, também referido como os isómeros trans). Para as finalidades do presente pedido de patente de invenção quando se faz referência a um composto de fórmula geral I pelo nome ou pela fórmula e não se designa a configuração, deve entender-se que a referência se aplica a todas as configurações possíveis do composto. 12 12The compounds of formula I may exist as individual stereoisomers or mixtures of stereoisomers. For example, compounds of formula I in which R 5 represents a group of formula (c) or (d) may contain 5 and / or 6 position chiral centers of the 5,6-dihydro- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. When the chiral centers are present in both positions 5 and 6 two enantiomeric pairs (i.e. the enantiomeric pair 5R, 6S / 5S, 6R, also referred to as the cis iomers, and the enantiomeric pair 5R, 6R, 5S, 6S, also referred to as the trans isomers). For the purposes of the present application for a patent where a compound of formula I is referred to by the name or the formula and the designation is not meant, it is to be understood that the reference applies to all possible configurations of the compound. 12 12

Os compostos de fórmula geral I são designados de acordo com as regras de nomenclatura aceitáveis geralmente consistentes com “Chemical Abstracts”. Por exemplo, o composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi e os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio: é denominado 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(1//,3//)- -pirimidinadiona quando o símbolo Z representa um grupo CH e o símbolo R7 representa um grupo metilo; é designado por 4-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l--il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-díona quando o símbolo Z representa um átomo de azoto e o símbolo R7 representa um grupo metilo. FARMACOLOGIA E UTILIDADE:The compounds of formula I are designated according to acceptable nomenclature rules generally consistent with "Chemical Abstracts". For example, the compound of formula I wherein R1 is methoxy and R2, R3 and R4 are each hydrogen: it is named 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl ) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione when Z is CH and R7 is methyl; is designated 4- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5- (2 H, //) -dione when Z is a nitrogen and R7 is methyl. PHARMACOLOGY AND UTILITY:

Determinou-se a farmacologia do αι-adrenorreceptor dos compostos de acordo com a presente invenção por processos reconhecidos na especialidade. Descrevem-se no Exemplo 38 ensaios in vitro para medir o efeito relativo dos compostos em estudo sobre a contracção mediada pelo αι-adrenorreceptor do músculo aórtico isolado do rato e o músculo liso isolado da bexiga urinária do coelho. Os ensaios in vitro para medir o efeito relativo dos compostos em estudo sobre a contracção mediada pelo αι-adrenorreceptor do músculo liso arterial humano isolado e do músculo liso prostático e da bexiga urinária encontram-se descritos no Exemplo 39. Um ensaio in vivo para medir os efeitos do abaixamento da tensão arterial dos compostos em estudo em ratos normotensos e espontaneamente hipertensos encontra-se descrito no Exemplo 40. Um ensaio in vivo para medir o efeito dos compostos em estudo sobre a manutenção reflexa da tensão arterial basal como resposta à mudança de postura desde supina até vertical encontra-se descrito no Exemplo 41. Um ensaio in vivo para medir o efeito relativo 13 dos compostos em estudo sobre os aumentos de tensão arterial e intrauretral mediados pelo αι-adrenorreceptor encontra-se descrito no Exemplo 42.The pharmacology of α-adrenoceptor of the compounds of the present invention has been determined by methods recognized in the art. In vitro tests are described in Example 38 to measure the relative effect of the compounds under study on the α-adrenoceptor mediated contraction of rat isolated aortic muscle and isolated smooth muscle of the rabbit urinary bladder. In vitro assays to measure the relative effect of the test compounds on contraction mediated by the α 1 -adrenoceptor of isolated human arterial smooth muscle and prostatic smooth muscle and urinary bladder are described in Example 39. An in vivo assay for measuring the effects of lowering blood pressure of the test compounds in normotensive and spontaneously hypertensive rats is described in Example 40. An in vivo assay to measure the effect of the test compounds on baseline blood pressure maintenance response in response to change of posture from supine to vertical is described in Example 41. An in vivo assay to measure the relative effect of the test compounds on the α-adrenoceptor-mediated increases in blood and intraurethral blood pressure is described in Example 42.

Em resumo, ensaiou-se os compostos de acordo com a presente invenção pelos processos descritos anteriormente e descobriu-se que inibem selectivamente os oti-adrenorreceptores que medeiam o estado contráctil do músculo liso prostático e do tracto urinário inferior. Os compostos de acordo com a presente invenção diminuirão a resistência do fluxo urinário de saída, sem produzir efeitos de abaixamento da tensão arterial e/ou a hipotensão de postura que se encontram associados com os antagonistas previamente descritos do aradrenorreceptor.In summary, the compounds of the present invention have been tested by the procedures described above and have been found to selectively inhibit the oti-adrenoreceptors which mediate the contractile state of prostatic smooth muscle and the lower urinary tract. The compounds of the present invention will decrease the resistance of the outflow urine without producing blood pressure lowering effects and / or posture hypotension which are associated with the previously described antagonists of the aradrenoreceptor.

Por consequência, os compostos de acordo com a presente invenção são úteis no tratamento de condições que se encontram relacionadas directa ou indirectamente com uropatias obstrutivas, particularmente a obstrução devida à hiperplasia prostática benigna. ADMINISTRAÇÃO E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA:Accordingly, the compounds of the present invention are useful in the treatment of conditions which are directly or indirectly related to obstructive uropathies, particularly obstruction due to benign prostatic hyperplasia. ADMINISTRATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION:

De uma maneira geral, os compostos de fórmula geral I serão administrados em quantidades eficazes sob o ponto de vista terapêutico através de quaisquer dos modos habituais e aceitáveis na especialidade, quer individualmente ou em combinação com um outro composto de fórmula geral I ou com um outro agente terapêutico. Uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico pode variar entre limites afastados dependendo da gravidade da doença, da idade e do estado de saúde relativa do paciente, da potência do composto usado e de outros factores. Quantidades terapeuticamente eficazes de compostos de fórmula geral I podem variar entre 0,1 micrograma por quilograma de peso do corpo (pg/kg) por dia e um miligrama por quilograma de peso do corpo (mg/kg) por dia, tipicamente 1 14 p.g/kg/dia até 10 pg/kg/dia. Por consequência, uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico para um humano com 80 kg pode variar entre 8 pg/dia e 800 mg/dia, tipicamente 80 pg/dia até 0,8 mg/dia.In general, the compounds of Formula I will be administered in therapeutically effective amounts by any of the methods customary and acceptable in the art, either individually or in combination with another compound of Formula I or with another therapeutic agent. A therapeutically effective amount may vary between far limits depending upon the severity of the disease, the age and relative health of the patient, the potency of the compound used, and other factors. Therapeutically effective amounts of compounds of Formula I may range from 0.1 microgram per kilogram body weight (pg / kg) per day to one milligram per kilogram body weight (mg / kg) per day, typically 14 pg / kg / day to 10 pg / kg / day. Accordingly, a therapeutically effective amount for a human of 80 kg may range from 8 pg / day to 800 mg / day, typically 80 pg / day to 0.8 mg / day.

Um técnico com conhecimentos normais na arte do tratamento de tais doenças estará em condições, sem experimentação indevida e confiança em conhecimentos pessoais e a descrição deste pedido de patente de invenção, de conseguir determinar uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de fórmula geral I para uma dada doença.A person skilled in the art in the art of treating such diseases will be able, without undue experimentation and confidence in personal knowledge and the description of this application, to be able to determine a therapeutically effective amount of a compound of general formula I for a given disease.

De uma maneira geral, os compostos de fórmula geral I serão administrados como composições farmacêuticas através de uma das vias seguintes: oral, sistémica (por exemplo, transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parentérica (por exemplo, intramuscular, intravenosa ou subcutânea). As composições podem assumir a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de libertação retardada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou qualquer outra composição apropriada e são constituídos por, de uma maneira geral, um composto de fórmula geral I em combinação com pelo menos um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração e não afectam de maneira adversa o benefício terapêutico do composto de fórmula geral I. Um tal excipiente pode ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou, no caso de uma composição de aerossol, um excipiente gasoso que se encontra geralmente disponível a um perito na especialidade.In general, the compounds of formula I will be administered as pharmaceutical compositions via one of the following routes: oral, systemic (e.g., transdermal, intranasal or suppository) or parenteral (e.g., intramuscular, intravenous or subcutaneous) routes. The compositions may take the form of tablets, lozenges, capsules, semi-solids, powders, delayed-release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols, or any other suitable composition and are generally composed of general formula I in combination with at least one pharmaceutically acceptable excipient. Acceptable excipients are non-toxic, aid in administration and do not adversely affect the therapeutic benefit of the compound of Formula I. Such excipient may be any solid, liquid, semi-solid or, in the case of an aerosol composition, an gaseous excipient which is generally available to one skilled in the art.

Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glicose, lactose, sacarose, gelatina, malte, arroz, farinha, giz, gel de sílica, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite em pó desnatado e similares. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser escolhidos de entre água, etanol, glicerol, propileno-glicol e diversos óleos, incluindo os com origem no petróleo, de origem animal, de origem vegetal ou de origem sintética (por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, etc.). Os veículos líquidos preferidos particularmente para soluções injectáveis, incluem água, soro fisiológico, dextrose aquosa e glicóis.Solid pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, sucrose, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica gel, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, powdered milk skim and the like. The liquid and semi-solid excipients may be selected from water, ethanol, glycerol, propylene glycol, and various oils, including oils, of animal origin, of vegetable origin or of synthetic origin (for example, peanut oil , soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc.). Preferred liquid carriers particularly for injectable solutions include water, saline, aqueous dextrose and glycols.

Podem utilizar-se gases comprimidos para dispersar o composto de fórmula geral I sob a forma de aerossol. Os gases inertes apropriados para esta finalidade são o azoto, o dióxido de carbono, o óxido nitroso, etc. Outros veículos farmacêuticos apropriados e as suas formulações encontram-se descritos em A. R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17a ed. Easton, Pa.: Mack Publishing Company. A quantidade de um composto de fórmula geral I na composição pode variar entre limites afastados dependendo do tipo de formulação, do tamanho de uma unidade de dosagem, do tipo de excipientes e de outros factores conhecidos dos especialistas na matéria de ciências farmacêuticas. De uma maneira geral, a composição final compreenderá entre 0,000001% e 10,0% em peso do composto de fórmula geral I, de preferência entre 0,00001% em peso e 1,0% em peso, sendo o restante constituído pelo excipiente ou pelos excipientes.Compressed gases may be used to disperse the compound of formula I as an aerosol. Inert gases suitable for this purpose are nitrogen, carbon dioxide, nitrous oxide, etc. Other suitable pharmaceutical carriers and their formulations are described in A. R. Alfonso Remington's Pharmaceutical Sciences 1985, 17th ed. Easton, Pa .: Mack Publishing Company. The amount of a compound of formula I in the composition may vary between far limits depending upon the type of formulation, the size of a dosage unit, the type of excipients and other factors known to those of skill in the field of pharmaceutical sciences. In general, the final composition will comprise from 0.000001% to 10.0% by weight of the compound of Formula I, preferably from 0.00001% by weight to 1.0% by weight, the balance being the remainder. excipient or excipients.

De preferência, adminístra-se a composição farmacêutica em uma forma de dosagem unitária individual para o tratamento contínuo ou sob uma forma de dosagem unitária individual ad libitum quando se requer especificamente o alívio dos sintomas. As composições farmacêuticas representativas que contêm um composto de fórmula geral I encontram-se descritas no Exemplo 37. 16 16Preferably, the pharmaceutical composition is administered in an individual unit dosage form for continuous treatment or in a single unit dosage form ad libitum where symptom relief is specifically required. Representative pharmaceutical compositions containing a compound of Formula I are described in Example 37.

QUÍMICA:CHEMISTRY:

Compostos de fórmula geral I:Compounds of formula I:

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I pelo processo descrito no Esquema Reaccional I seguinte.The compounds of Formula I can be prepared by the procedure described in Reaction Scheme I below.

Esquema I R3 R4Scheme I R3 R4

1. 2. desprotecção quando for necessário Ί1. 2. Deprotection when necessary Ί

I em que o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3, R4 e RD têm os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I.I wherein L is a leaving group and each of R1, R2, R3, R4 and RD are as defined above in the Summary of the Invention with respect to general formula I.

De uma maneira geral, pode preparar-se os compostos de fórmula geral l mediante alquilação de uma 1-fenilpiperazina eventualmente substituída de fórmula geral 2 com um composto de fórmula geral 3, ou um seu derivado protegido e, despromovendo em seguida quando necessário. Pode realizar-se a alquilação no estado puro a uma temperatura compreendida entre 100 e 250°C e, tipicamente, 17 ?si compreendida entre 150 e 200°C e de preferência compreendida entre 180 e 190°C, necessitando de 1 a 3 horas, (para mais pormenores veja-se o Exemplo 24, infra ). Como alternativa, pode realizar-se a reacção no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, acetinitrilo, MAf-dimetilformamida (DMF), N--metilpirrolidona (NMP), qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, por exemplo, de preferência o acetonitrilo) com uma base presente apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, 2,4,6--trimetilpiridina, etc., de preferência carbonato de potássio) e eventualmente um sal de iodo presente (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de lítio, íodetos de tetetralquilamónio tais como iodeto de tetrametilamómo e similares, etc., de preferência iodeto de sódio) a uma temperatura compreendida entre 40 e 90°C, tipicamente compreendida entre 70 e 85°C e de preferência a refluxo, requerendo 6 a 72 horas (para mais pormenor veja-se o Exemplo 25, infra.).In general, the compounds of formula 1 can be prepared by alkylation of an optionally substituted 1-phenylpiperazine of formula 2 with a compound of formula 3, or a protected derivative thereof, and then demoting it when necessary. The alkylation in the pure state may be carried out at a temperature in the range of 100 to 250 ° C and typically in the range of from 150 to 200 ° C and preferably in the range of 180 to 190 ° C, requiring from 1 to 3 hours , (for further details see Example 24, infra). Alternatively, the reaction may be carried out in a suitable inert organic solvent (for example, acetonitrile, N -dimethylformamide (DMF), N-methylpyrrolidone (NMP), any appropriate mixture of suitable solvents, for example, preferably acetonitrile) with a suitable present base (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, 2,4,6-trimethylpyridine, etc., preferably potassium carbonate) and optionally an iodine salt present for example sodium iodide, lithium iodide, tetetral alkylammonium iodides such as tetramethylammonium iodide and the like, etc., preferably sodium iodide) at a temperature in the range of 40-90øC, typically in the range of 70-85øC and preferably at reflux, requiring 6 to 72 hours (for further details see Example 25, infra.).

Pode efectuar-se a desprotecção quando se encontra presente um grupo protector do átomo de azoto por quaisquer meios que eliminem o grupo protector e proporcionem o produto desejado com um rendimento razoável. Uma descrição pormenorizada das técnicas aplicáveis aos grupos protectores e à sua eliminação pode ser encontrada em T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. Por exemplo, realiza-se um método conveniente de desprotecção quando o grupo protector é o 2-(trimetilsilil)-etoximetilo com fluoreto de tetrabutilamónio no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, tetra-hidrofurano (THF), hexametilfosforamida (HMPA), qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 65°C, tipicamente entre 20 e 25°C e de preferência a cerca 18Deprotection may be effected when a protecting group on the nitrogen atom is present by any means which removes the protecting group and provides the desired product in a reasonable yield. A detailed description of the techniques applicable to the protecting groups and their elimination can be found in T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc. 1981. For example, a convenient method of deprotection is carried out when the protecting group is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl with tetrabutylammonium fluoride in an appropriate inert organic solvent (for example, tetrahydrofuran ( THF), hexamethylphosphoramide (HMPA), any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably THF) at a temperature in the range of 10-65øC, typically 20-25øC and preferably about 18øC.

/ * de 25°C, e necessita de 8 a 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 27, infra ). Pode efectuar-se a desprotecção quando o grupo protector é o grupo metoximetilo com ácido clorídrico concentrado no seio de um solvente apropriado, tipicamente uma mistura de água/álcool a (9:1-1:9) (por exemplo, água/metanol, /etanol, /isopropanol, /qualquer mistura apropriada de álcoois apropriados, etc.) e de preferência água/isopropanol a (7:1), a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 70 e 90°C e de preferência aproximadamente à temperatura de refluxo, necessitando de 2 a 14 horas./ * of 25 ° C, and requires 8 to 24 hours (for further details see Example 27, infra). Deprotection may be carried out when the protecting group is the methoxymethyl group with concentrated hydrochloric acid in a suitable solvent, typically a (9: 1-1: 9) water / alcohol mixture (e.g. water / methanol, ethanol, isopropanol, any suitable mixture of suitable alcohols, etc.) and preferably water / isopropanol (7: 1) at a temperature of from 20 to 100øC, typically from 70 to 90øC and preferably at approximately the reflux temperature, requiring from 2 to 14 hours.

Além disso, quaisquer grupos hidroxi presentes no composto de fórmulas gerais 2 ou 3 devem ser protegidos çom um grupo protector apropriado (por exemplo, benzilo, /wra-metoxibenzilo, 1-naftilmetilo, etc., de preferência benzilo). Um processo conveniente de desprotecção de um grupo hidroxi protegido por um radical benzilo é através da hidrogenação catalítica. Realiza-se a hidrogenação com um catalisador apropriado (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio, acetato de paládio, etc., de preferência 10% Pd/C) na presença de formato de amónio e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 66°C, tipicamente compreendida entre 63 a 66°C e de preferência a refluxo. Como alternativa, elimina-se o grupo benzilo mediante tratamento do composto protegido com o catalisador sob atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 0 e 50 psi, tipicamente compreendida entre 10 e 20 psi e de preferência a cerca de 15 psi, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 23 e 27°C e de preferência a 25°C. na qual o EsquemaIn addition, any hydroxy groups present in the compound of the general formulas 2 or 3 must be protected with an appropriate protecting group (for example benzyl, N-methoxybenzyl, 1-naphthylmethyl, etc., preferably benzyl). A convenient process of deprotecting a hydroxy group protected by a benzyl radical is through catalytic hydrogenation. Hydrogenation is carried out with a suitable catalyst (for example, 10% palladium on charcoal (10% Pd / C), palladium hydroxide, palladium acetate, etc., preferably 10% Pd / C) in the presence of formate of ammonium and in a suitable solvent, typically an alcohol (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably methanol, at a temperature comprised between 50 and 66øC, typically comprised between 63 to 66 ° C and preferably at reflux. Alternatively, the benzyl group is removed by treatment of the protected compound with the catalyst under hydrogen atmosphere at a pressure comprised between 0 and 50 psi, typically comprised between 10 and 20 psi, and preferably at about 15 psi, at a temperature in the range of 20-50 ° C, typically at a temperature of 23-27 ° C, preferably at 25 ° C. in which the Scheme

Como alternativa, pode preparar-se os compostos de fórmula geral I símbolo R5 tem os significados definidos antes pelo processo descrito no de Reacção II seguinte.Alternatively, the compounds of formula I may be prepared. R 5 is as defined above by the process described in Reaction II below.

Esquema IIScheme II

1. H-R5 (Formula 4) 2. desprotecção quando for necessário R21. H-R 5 (Formula 4) 2. deprotection when necessary R2

R1R1

R5 I em que o símbolo L representa um grupo elíminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3, R4 e R3 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I.R5 is wherein L is an ellipinable group and each R1, R2, R3, R4 and R3 are as defined above in the Summary of the Invention with respect to general formula I.

Um método alternativo para a preparação dos compostos de fórmula geral I compreende a alquilação de um composto de fórmula geral H-R5 (Fórmula 4), ou de um seu derivado protegido, com um composto de fórmula geral 5 e então, quando necessário, promovendo a sua desprotecção. Realiza-se a alquilação na presença de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, fluoreto de tetrabutilamónio, 20 20An alternative method for the preparation of the compounds of formula I comprises the alkylation of a compound of formula H-R 5 (Formula 4), or a protected derivative thereof, with a compound of formula 5 and then, where necessary, promoting their deprotection. The alkylation is carried out in the presence of an appropriate base (for example, sodium carbonate, tetrabutylammonium fluoride,

cloreto de benziltrimetilamónio com hidróxido de sódio, hidróxido de tetrabutilamónio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência carbonato de potássio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, THF, acetonitrilo, misturas de tolueno e água, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 20 e 25°C e de preferência a cerca de 20°C, e requere 1 a 24 horas (para mais pormenores veja-se os Exemplos 30 e 31, infra.). Realiza-se a desprotecção conforme se índica no Esquema Reaccional I.benzyltrimethylammonium chloride with sodium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, etc., preferably potassium carbonate) and in an appropriate inert organic solvent (for example, DMF, THF, acetonitrile, mixtures of toluene and water, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably THF) at a temperature in the range of 10-40øC, typically in the range of 20-25øC and preferably at about 20øC , and requires 1 to 24 hours (for details see Examples 30 and 31, infra). The deprotection is carried out as indicated in Reaction Scheme I.

Como alternativa, realiza-se a alquilação do composto de fórmula geral 4 mediante tratamento do composto de fórmula geral 4 com um agente de sililação apropriado (por exemplo, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HDMS), N,0--bistrimetilsililacetamida, hexametilsiloxano, etc., de preferência HDMS) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, ácido trifluorometano--sulfónico, DMF, NMP, THF, DME, tolueno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluorometano--sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 180°C e de preferência a cerca de 90°C, durante 6 a 24 horas e fazendo então reagir com 1 equivalente molar do composto de fórmula geral 5 puro ou no seio de um solvente orgânico inerte (por exemplo, ácido trifluoro--metano-sulfónico, benzeno anidro, 1,2-diclorobenzeno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluorometano-sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 60 e 150°C, tipicamente compreendida entre 60 e 110°C e de preferência a cerca de 70°C, durante 0,25 a 15 horas. Procedendo conforme descrito anteriormente prepara-se o composto de fórmula geral I seguinte: fumarato de 1 -(3-{4-[2-metoxifenilpiperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil-2,4(1//,3//)-pirimidinediona, P.F. 216-218°C;Alternatively, the compound of formula 4 is alkylated by treating the compound of formula 4 with a suitable silylating agent (for example, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (HDMS), N Hexamethylsiloxane, etc., preferably HDMS) in an appropriate inert organic solvent (e.g., trifluoromethanesulfonic acid, DMF, NMP, THF, DME, toluene, any appropriate mixture of suitable solvents, etc., preferably trifluoromethanesulfonic acid) at a temperature in the range of 100 to 180øC, typically in the range of 150 to 180øC and preferably at about 90øC for 6 to 24 hours and then reacting with 1 molar equivalent of the pure compound of formula 5 or in an inert organic solvent (for example, trifluoromethanesulfonic acid, anhydrous benzene, 1,2-dichlorobenzene, any suitable mixture of suitable solvents, etc., of preferably trifluoro acid is in the range of 60 to 150 ° C, typically in the range of 60 to 110 ° C and preferably at about 70 ° C for 0.25 to 15 hours. Proceeding as described above the following compound of formula I is prepared: 1- (3- {4- [2-Methoxyphenylpiperazin-1-yl] propyl} -5,6-dimethyl-2,4 (1 / 3 H) -pyrimidinedione, mp 216-218 ° C;

Anal.: Calcul. Para C20H28N4O3C2H2O2: C, 59,01; H, 6,60; N, 11,47%; Encontrada: C, 58,95, H, 6,61; N, 11,36%.Anal .: Calc. For C 20 H 28 N 4 O 3 C 2 H 2 O 2: C, 59.01; H, 6.60; N, 11.47%; Found: C, 58.95, H, 6.61; N, 11.36%.

Composto de Fórmula geral 2:Compound of general Formula 2:

Os compostos de fórmula geral 2 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 2 fazendo reagir um composto de fórmula geral 6:The compounds of general formula 2 are commercially available or may be prepared by methods known to those of ordinary skill in the art. For example, compounds of formula 2 can be prepared by reacting a compound of formula 6:

R1 R2 6 na qual os símbolos R1 e R2 têm, cada um, os mesmos significados que no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I, com cloridrato de bis(cloroetil)-amina. Pode realizar-se a reacção com uma base apropriada presente, tipicamente uma base de azoto (por exemplo, trietilamina, 7V,yV-di-isopropiletilamma, etc.) ou uma base de sal carbonato (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, etc.) e de preferência carbonato de potássio e, eventualmente, um sal de iodo presente (por exemplo, iodeto de sódio, iodeto de lítio, iodetos de tetraalquilamónio tais como iodeto de tetrametilamónio e similares, etc., de preferência iodeto de sódio) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, n-butanol, 22Wherein R 1 and R 2 each have the same meanings as in the Summary of the Invention with respect to general formula I with bis (chloroethyl) amine hydrochloride. The reaction may be carried out with a suitable base present, typically a nitrogen base (for example, triethylamine, 7 V, γ-diisopropylethylamine, etc.) or a carbonate salt base (for example, potassium carbonate, sodium chloride, cesium carbonate, etc.) and preferably potassium carbonate and optionally a present iodine salt (for example sodium iodide, lithium iodide, tetraalkylammonium iodides such as tetramethylammonium iodide and the like, etc., preferably sodium iodide) in an appropriate inert organic solvent (for example n-butanol,

VV

terc.-butanol, éter 2-metoxietílico (diglima), 2-etoxietanol, xileno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência diglima) a uma temperatura compreendida entre 110 e 170°C, tipicamente compreendida entre 140 e 165°C e de preferência a refluxo, requerendo 2 a 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 13, infra.). Como alternativa, pode realizar-se a reacção pura a uma temperatura compreendida entre 150 e 300°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 180 e 200°C e de preferência a cerca de 180°C, requerendo 2 a 5 horas.tert-butanol, 2-methoxyethyl ether (diglyme), 2-ethoxyethanol, xylene, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably diglyme) at a temperature in the range of 110-170øC, typically in the range of 140-165 ° C and preferably at reflux, requiring 2 to 24 hours (for further details see Example 13, infra.). Alternatively, the pure reaction may be carried out at a temperature in the range of 150-300 ° C, typically at a temperature of 180-200øC and preferably at about 180øC, requiring 2 to 5 hours.

De preferência, realiza-se a reacção fazendo reagir o clondrato de bis(cloroetil)-amina Gom um sal de adição de ácido do composto de fórmula geral 6, de preferência o sal cloridrato, no seio de um solvente apropriado (por exemplo, xilenos, diglima, o-diclorobenzeno, n-hexanol, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência o-diclorobenzeno/n-hexano (10:1)) a uma temperatura compreendida entre 140 e 180°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 160 e 180°C e de preferência a refluxo, requerendo 1 a 8 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 14, infra ).Preferably, the reaction is carried out by reacting the bis (chloroethyl) amine hydrochloride With an acid addition salt of the compound of formula 6, preferably the hydrochloride salt, in a suitable solvent (for example, xylenes , diglyme, o-dichlorobenzene, n-hexanol, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably o-dichlorobenzene / n-hexane (10: 1)) at a temperature in the range of 140-180 ° C, typically at temperature in the range of 160 to 180 ° C and preferably at reflux, requiring 1 to 8 hours (for details see Example 14, infra).

Pode também preparar-se os compostos de fórmula geral 2 fazendo reagir um composto de fórmula geral 7:The compounds of formula 2 can also be prepared by reacting a compound of formula 7:

RR

7 na qual o símbolo L representa um grupo eliminável, tipicamente um átomo de halogéneo e de preferência flúor, e cada um dos símbolos R1 e R2 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I, com uma piperazina 1-metalada eventualmente protegida, tipicamente uma 1-piperazinida de lítio protegida e de preferência 4-benzil-1-piperazinida de lítio e desprotegendo em seguida. Prepara-se a piperazina 1-metalada protegida fazendo arrefecer a solução de piperazina protegida no seio de um solvente orgânico inerte apropriado, de preferência um éter (por exemplo, THF, éter dietílico, monoglima, diglima, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF), a uma temperatura compreendida entre -70 e 10°C, tipicamente compreendida entre -35 e 5°C e de preferência a cerca de 0°C, adicionando uma base organometálica, tipicamente uma base alquilmetálica e de preferência uma base de metal alcalino de alquilo (por exemplo, n-butil-lítio, π-butilsódio, /i-butilpotássio, etc., de preferência /7-butil-lítio), com uma velocidade tal que a mistura reaccional permanece a uma temperatura inferior a 15°C, de preferência inferior a 5°C, e deixando então prosseguir a reacção a uma temperatura compreendida entre -70 e 45°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre -10 e 35°C e de preferência a cerca de 25°C, durante 10 minutos a 1 hora.In which L is a leaving group, typically a halogen atom and preferably fluorine, and each R1 and R2 are as defined above in the Summary of the Invention with respect to the general formula I with a piperazine 1- optionally protected metal hydride, typically a protected lithium 1-piperazinide and preferably lithium 4-benzyl-1-piperazinide and then deprotecting. The protected 1-metallated piperazine is prepared by cooling the protected piperazine solution in a suitable inert organic solvent, preferably an ether (for example, THF, diethyl ether, monoglyme, diglyme, any suitable mixture of suitable solvents, etc.). , preferably THF) at a temperature in the range of -70 to 10øC, typically in the range of -35 to 5øC and preferably at about 0øC, by adding an organometallic base, typically an alkylmetal base and preferably an alkali metal alkali metal base (for example, n-butyllithium, π-butylsodium, n-butyl potassium, etc., preferably β-butyllithium) at such a rate that the reaction mixture remains at a preferably at a temperature below 15 ° C, preferably below 5 ° C, and then allowing the reaction to proceed at -70 to 45 ° C, typically at -10 to 35 ° C and preferably at about of 25 ° C for 10 minutes to 1 hour.

Realiza-se a reacção com o composto de fórmula geral 7 mediante arrefecimento de uma solução que contém a piperazina 1-metalada a uma temperatura compreendida entre -60 e 15°C, tipicamente compreendida entre -45 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, adicionando o composto de fórmula geral 7 e deixando então prosseguir a reacção a uma temperatura compreendida entre -10 e 30°C, tipicamente compreendida entre 15 e 25°C e de preferência a cerca de 25°C, durante 30 minutos a 48 horas. Um processo conveniente de desprotecção quando o 24 // 24 // // grupo protector é o grupo benzilo consiste no tratamento com um catalisador apropriado (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio, acetato de paládio, etc. de preferência 10% Pd/C) sob uma atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 0 e 50 psi, de preferência compreendida entre 10 e 20 psi e de preferência a cerca de 15 psi, e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência o metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 23 e 27°C e de preferência a 25°C. Outros pormenores das fases da reacção indicados neste e no parágrafo anterior encontram--se indicados no Exemplo 16, infra.The reaction is carried out with the compound of formula 7 by cooling a solution containing 1-metallated piperazine at a temperature of from -60 to 15øC, typically from -45 to 10øC and preferably from about by adding the compound of formula 7 and then allowing the reaction to proceed at a temperature in the range of -10 to 30øC, typically in the range of 15-25øC and preferably at about 25øC for 30øC. minutes to 48 hours. A convenient process of deprotection when the protecting group is the benzyl group consists of treatment with a suitable catalyst (for example, 10% palladium on charcoal (10% Pd / C), palladium hydroxide, palladium acetate, etc., preferably 10% Pd / C) under a hydrogen atmosphere at a pressure in the range of 0-50 psi, preferably in the range of 10-20 psi, preferably at about 15 psi, and in an appropriate solvent, typically an alcohol (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.), and preferably methanol, at a temperature in the range of 20-50 ° C, typically at a temperature in the range of from and 27 ° C and preferably 25 ° C. Further details of the reaction steps indicated in this and the previous paragraph are given in Example 16, infra.

Um processo conveniente para a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo pirrol-l-ilo consiste em fazer reagir uma 4-(2-aminofenil)-piperazina protegida, de preferência 4-(2-aminofenil)--piperazina-1-carbaldeído, com 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano e desprotegendo em seguida. Realiza-se a reacção com o 1-carbaldeído no seio de um solvente apropriado, tipicamente um ácido (por exemplo, ácido acético concentrado, ácido propiónico, ácido trifluoroacético, qualquer mistura apropriada de ácidos apropriados, etc.) e de preferência ácido acético concentrado, a uma temperatura compreendida entre 100 e 150°C, tipicamente compreendida entre 110 e 120°C e de preferência a refluxo, e requere 1 a 3 horas. Pode efectuar-se a desprotecção com uma base forte (por exemplo, hidróxido de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de potássio, qualquer mistura apropriada de bases, etc., de preferência hidróxido de sódio) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo. etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 65°C, tipicamente compreendida entre 50 e 55°C e de preferência a cerca de 50°C, requerendo entre 3 e 6 horas.A process suitable for the preparation of a compound of formula 2 wherein R1 is pyrrol-1-yl consists in reacting a protected 4- (2-aminophenyl) -piperazine, preferably 4- (2-aminophenyl) ) -piperazine-1-carbaldehyde, with 2,5-dimethoxytetrahydrofuran and then deprotecting. The reaction is carried out with the 1-carbaldehyde in a suitable solvent, typically an acid (for example, concentrated acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, any suitable mixture of suitable acids, etc.) and preferably concentrated acetic acid , at a temperature in the range of 100 to 150 ° C, typically in the range of 110 to 120 ° C and preferably at reflux, and requires 1 to 3 hours. Deprotection may be effected with a strong base (e.g., sodium hydroxide, lithium hydroxide, potassium hydroxide, any suitable mixture of bases, etc., preferably sodium hydroxide) in a suitable solvent, typically a alcohol (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably methanol, at a temperature in the range of 20-65øC, typically in the range of 50-55øC and preferably at about 50 ° C, requiring between 3 and 6 hours.

Pode preparar-se o 4-(2-aminofenil)-piperazina-l-carbaldeído fazendo reagir 1-cloro-2-nitrobenzeno com piperazina-1-carbaldeído para se obter o 4-(2-nitro--fenil)-piperazina-l-carbaldeído e reduzindo em seguida. Realiza-se a reacção entre o 1-carbaldeído e o 2-nitrobenzeno no seio de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, NMP, acetomtnlo, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 80°C e de preferência a cerca de 100°C e requere entre 20 e 50 horas. Pode efectuar-se a redução com um agente redutor químico apropriado (por exemplo, boreto de níquel, cloreto estanoso, etc., de preferência boreto de níquel) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 65°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 50 e 65°C e de preferência a cerca de 60°C, requerendo entre 1 a 20 horas. Como alternativa, pode efectuar-se a redução sob atmosfera de hidrogénio a uma pressão compreendida entre 0 e 50 psi, tipicamente compreendida entre 10 e 20 psi e de preferência a cerca de 15 psi, com um catalisador apropriado (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio, acetato de paládio, etc. de preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, 2< 2<1-Chloro-2-nitrobenzene can be prepared by reacting 4- (2-aminophenyl) piperazine-1-carbaldehyde to give 4- (2-nitro-phenyl) 1-carbaldehyde and then reducing. The reaction is carried out between 1-carbaldehyde and 2-nitrobenzene in a suitable solvent (for example, DMF, NMP, acetonitrile, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of from 50 and 100 ° C, typically comprised between 60 and 80 ° C and preferably at about 100 ° C and requires between 20 and 50 hours. Reduction may be effected with an appropriate chemical reducing agent (for example, nickel boride, stannous chloride, etc., preferably nickel boride) in a suitable solvent, typically an alcohol (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably methanol, at a temperature of from 20 to 65 ° C, typically at a temperature of from 50 to 65 ° C and preferably at about 60 ° C, 1 to 20 hours. Alternatively, the reduction under hydrogen atmosphere may be effected at a pressure comprised between 0 and 50 psi, typically comprised between 10 and 20 psi, and preferably at about 15 psi, with a suitable catalyst (e.g. % on carbon (10% Pd / C), palladium hydroxide, palladium acetate, etc., preferably 10% Pd / C) and in a suitable solvent, typically an alcohol (for example, ethanol, methanol, 2 <

isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 50°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 23 e 27°C e de preferência a 25°C, requerendo entre 5 e 40 horas. Outros pormenores das fases de reacção indicadas anteriormente neste exemplo e no parágrafo anterior encontram-se indicados no Exemplo 17, infra.isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably methanol, at a temperature of from 20 to 50 ° C, typically at a temperature of from 23 to 27 ° C, preferably at 25 ° C, 40 hours. Further details of the reaction steps given earlier in this example and the previous paragraph are set forth in Example 17 below.

Um processo conveniente para a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R2 representa um grupo hidroxi compreende a desmetilação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R2 representa um grupo metoxi. Efectua-se a desmetilação mediante aquecimento no seio de um ácido aquoso apropriado (por exemplo, ácido bromídrico aquoso, cloridrato de piridina, qualquer mistura apropriada de ácidos apropriados, etc., de preferência ácido bromídrico aquoso) a uma temperatura compreendida entre 100 e 200°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 120 e 140°C e de preferência a refluxo, durante 5 a 20 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 18, infra.). Compostos de fórmula geral 3:A process suitable for the preparation of a compound of general formula 2 in which R2 is hydroxy comprises the demethylation of a compound of formula 2 in which R2 is methoxy. The demethylation is carried out by heating in an appropriate aqueous acid (for example, aqueous hydrobromic acid, pyridine hydrochloride, any appropriate mixture of suitable acids, etc., preferably aqueous hydrobromic acid) at a temperature in the range of 100-200 Preferably at reflux for 5 to 20 hours (for further details see Example 18, infra.). Compounds of general formula 3:

De uma maneira geral, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 mediante alquilação de um composto de fórmula geral H-R5 (Fórmula 4), ou de um seu derivado protegido, com um composto de fórmula geral 8:In general, the compounds of formula 3 can be prepared by alkylation of a compound of the general formula H-R 5 (Formula 4), or a protected derivative thereof, with a compound of the general formula 8:

δ na qual cada um dos símbolos L representa um grupo eliminável e os símbolos R3 e R4 têm os significados definidos no Sumário da Invenção com respeito à fórmula 27 geral I, e desprotegendo então quando necessário. Realiza-se a reacção na presença de uma base apropriada (por exemplo, halogeneto de tetraalquilamónio, tal como fluoreto de tetra-n-butilamónio, brometo de tetra-w-butilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio e similares, hidróxido de tetraalquilamónio, cloreto de tetraalquilamónio com hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc., de preferência brometo de tetra-«-butilamónio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, THF, DMF, acetomtrilo, misturas de tolueno e água, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 20 e 30°C e de preferência a cerca de 25°C, e requer l a 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 19, mira.). A alquilação pode ter lugar quer num ou simultaneamente nos dois átomos de azoto secundários do anel presentes no composto de fórmula geral 3. Um grupo protector apropriado do átomo de azoto pode facilitar a direcção da alquilação. Grupos protectores apropriados incluem metoximetilo, 2-(trimetilsilil)-etoxi-metilo, terc.-butiloxicarbonilo, benziloxicarbo-nilo, etc., de preferência metoximetilo. Realiza-se a desprotecção procedendo conforme descrito anteriormente com respeito ao Esquema Reaccional I (para mais pormenores veja-se o Exemplo 20, infra ).δ wherein each L is a leaving group and R 3 and R 4 are as defined in the Summary of the Invention with respect to general formula I, and then deprotecting when necessary. The reaction is carried out in the presence of a suitable base (for example, tetraalkylammonium halide, such as tetra-n-butylammonium fluoride, tetra-n-butylammonium bromide, benzyltrimethylammonium chloride and the like, tetraalkylammonium hydroxide, tetraalkylammonium chloride with potassium hydroxide, potassium carbonate, etc., preferably tetra-n-butylammonium bromide) and in an appropriate inert organic solvent (for example, THF, DMF, acetomethyl, mixtures of toluene and water, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of 10-40øC, typically in the range of 20-30øC and preferably at about 25øC, and requires 24 hours (for further details see Example 19, see.). The alkylation may take place either at one or simultaneously at the two secondary nitrogen ring atoms present in the compound of formula 3. An appropriate protecting group on the nitrogen atom may facilitate the alkylation direction. Suitable protecting groups include methoxymethyl, 2- (trimethylsilyl) -ethoxy-methyl, tert-butyloxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, etc., preferably methoxymethyl. The deprotection is carried out by proceeding as described above with respect to Reaction Scheme I (for further details see Example 20, infra).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio mediante desbenzilação do composto correspondente de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo. Realiza-se a desbenzilação com formato de amónio na presença de um catalisador de paládio (por exemplo, paládio a 10% sobre carvão (10% Pd/C), hidróxido de paládio húmido a 20% sobre carvão, negro de paládio, etc., de '7SÍ preferência 10% Pd/C) e no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, metanol, etanol, 2-etoxietanol, qualquer mistura apropriada de álcoois apropriados, etc.) e de preferência metanol a uma temperatura compreendida entre 50 e 66°C, tipicamente compreendida entre 62 e 66°C e de preferência a refluxo, e requer entre 3 e 96 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 21, infra ).Compounds of formula 3 in which R6 is hydrogen may be prepared by debenzylation of the corresponding compound of formula 3 in which R6 is benzyl. The ammonium formate debenzylation is carried out in the presence of a palladium catalyst (for example, 10% palladium on charcoal (10% Pd / C), 20% palladium hydroxide on charcoal, palladium black, etc.). preferably 10% Pd / C) and in a suitable solvent, typically an alcohol (e.g., methanol, ethanol, 2-ethoxyethanol, any suitable mixture of suitable alcohols, etc.) and preferably methanol The reaction mixture is heated to a temperature in the range of 50 DEG to 66 DEG C., typically in the range of 62 DEG to 66 DEG C., preferably at reflux, and requires from 3 to 96 hours (for details see Example 21 below).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^)alquilo, (C3^)cicloalquilo, (C3^)cicloalquil(Ci^)alquilo ou um grupo escolhido de entre aril(Ci_t)alquilo e heteroarilo(Ci ^jalquilo (grupo arilo e heteroarilo esses que podem ser eventualmente ainda substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (Q^jalquiloxi, (Ci^)alquilo e arilo) mediante reacção de um composto correspondente de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com 1 equivalente molar de um agente de alquilação apropriado (por exemplo, iodometano, brometo de benzilo, brometo de 4--metilbenzilo, brometo de ciclo-hexilmetilo, brometo de pirazin-2-ilmetilo, brometo de tien-2-ilmetilo, brometo de fur-3-ilmetilo, brometo de bifenil-2-ilmetilo, etc.) na presença de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência carbonato de potássio). Realiza-se a reacção na presença de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, NMP, THF, DME, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 22 e 70°C, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 40 e 65°C e de preferência a cerca de 40°C, e requer entre 5 e 24 horas. 29Compounds of general formula 3 in which R 5 is a group of the formula (a) wherein R 6 is C 1-6 alkyl, (C 3-8) cycloalkyl, (C 3-8) cycloalkyl ( C 1-10 alkyl or a group selected from aryl C 1-10 alkyl and C 1-10 heteroaryl which may optionally be further substituted by one to three radicals selected from halo, cyano, (C 1-6 alkyloxy, (C1-4) alkyl and aryl) by reaction of a corresponding compound of general formula 3 in which R6 is hydrogen with 1 molar equivalent of an appropriate alkylating agent (for example iodomethane, benzyl bromide, 4-methylbenzyl bromide, cyclohexylmethyl bromide, pyrazin-2-ylmethyl bromide, thien-2-ylmethyl bromide, fur-3-ylmethyl bromide, biphenyl-2-ylmethyl bromide, etc.) in the presence of a Suitable base (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate sodium hydride, etc., preferably potassium carbonate). The reaction is carried out in the presence of a suitable solvent (for example, DMF, NMP, THF, DME, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of 22 to 70øC, typically at a temperature comprised between 40 and 65 ° C and preferably at about 40 ° C, and requires between 5 and 24 hours. 29

'V7V7

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo hidroxi e os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente um grupo etileno mediante hidrólise de uma 3- ou l-(l-cianocicloprop-l-ilmetil)-2,4-( 1//,3//)--pirimidinadiona ou 1 -(1 -cianocicloprop-1 -ilmetil)-2,4,6( 1 //,3//,5//)-pirimidina-triona correspondentes, respectivamente, para se obter o ácido 1--ciclopropanocarboxílico correspondente, fazendo reagir o ácido carboxílico com cloroformato de metilo para se obter o carboxilato de metoxicarbonilo correspondente e reduzindo então o carboxilato. Pode realizar-se a hidrólise mediante aquecimento do nitrilo com ácido (por exemplo, ácido clorídrico concentrado, ácido acético, ácido sulfurico, ácido trifluoroacético, qualquer mistura apropriada de ácidos apropriados, etc., tipicamente uma mistura de ácido acético concentrado e ácido clorídrico concentrado e de preferência aproximadamente 20% v/v de ácido acético/ácido clorídrico concentrado) a uma temperatura compreendida entre 50 e 150°C, tipicamente compreendida entre 100 e 120°C e de preferência a refluxo, durante 1 a 5 horas.Compounds of formula 3 in which L is hydroxy and R 3 and R 4 together form an ethylene group by hydrolysis of a 3- or 1- (1-cyanocycloprop-1-ylmethyl) -2 , 4- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione or 1- (1-cyanocycloprop-1-ylmethyl) -2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidine trione corresponding respectively to give the corresponding 1-cyclopropanecarboxylic acid by reacting the carboxylic acid with methyl chloroformate to give the corresponding methoxycarbonyl carboxylate and then reducing the carboxylate. The hydrolysis may be carried out by heating the nitrile with acid (for example, concentrated hydrochloric acid, acetic acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, any suitable mixture of suitable acids, etc., typically a mixture of concentrated acetic acid and concentrated hydrochloric acid and preferably about 20% v / v acetic acid / concentrated hydrochloric acid) at a temperature in the range of 50 to 150øC, typically in the range of 100 to 120øC and preferably at reflux for 1 to 5 hours.

Realiza-se a conversão do ácido carboxílico no carboxilato de metoxicarbonilo no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, THF, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, éter, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) sob uma atmosfera inerte (por exemplo, árgon, azoto, etc.) a uma temperatura compreendida entre -20 e 20°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, e requer entre 0,2 e 2 horas. Pode efectuar-se a redução do carboxilato com um agente redutor químico apropriado (por exemplo, boro-hidreto de sódio, boro-hidreto de lítio, etc., de preferência boro-hidreto de sódio) a uma temperatura compreendida 507>f entre Ο e 25°C, tipicamente compreendida entre 10 e 20°C e de preferência entre a cerca de 20°C, requerendo entre 1 e 3 horas. Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo metano-sulfoniloxi e os símbolos R3 e R4 formam conjuntamente um grupo etileno mediante o tratamento do composto correspondente de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo hidroxi com cloreto de metano-sulfonilo no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, piridina, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, requerendo entre 0,5 e 2 horas.The conversion of the carboxylic acid into the methoxycarbonyl carboxylate is carried out in a suitable inert organic solvent (for example, THF, methylene chloride, 1,2-dichloroethane, ether, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably THF) under an inert atmosphere (e.g., argon, nitrogen, etc.) at a temperature of from -20 to 20øC, typically from 0 to 10øC, preferably at about 0øC, and requires between 0.2 and 2 hours. Reduction of the carboxylate may be effected with an appropriate chemical reducing agent (for example, sodium borohydride, lithium borohydride, etc., preferably sodium borohydride) at a temperature comprised between 50 - and 25 ° C, typically comprised between 10 and 20 ° C and preferably between about 20 ° C, requiring between 1 and 3 hours. Compounds of formula 3 in which L is a methanesulfonyloxy group and R 3 and R 4 together form an ethylene group by treatment of the corresponding compound of formula 3 in which L is a (e.g., methylene chloride, dichloroethane, pyridine, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably methylene chloride) at a temperature in the range of from 0 ° C to 0 ° C. 25 ° C, typically comprised between 0 and 10 ° C and preferably at about 0 ° C, requiring between 0.5 and 2 hours.

Pode preparar-se as 3- e 1-(1-cianocicloprop-l-ilmetil)-2,4( 1//,3//)--pirimidinadionas ou 1 -(1 -cianocicloprop-1 -ilmetil)-2,4,5( 1//,3//, 5/Z)-pirimidina-trionas apropriadas mediante alquilação de um composto de fórmula geral H-R~, ou o seu derivado protegido, com metano-sulfonato de 1-cianocicloprop-1-il-metilo. Realiza-se a alquilação na presença de uma base (por exemplo, hidreto de sódio, hidreto de potássio, carbonato de potássio, hexametildisilazida de lítio, etc., de preferência hidreto de sódio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, THF, acetonitrilo, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 20 e 70°C, tipicamente compreendida entre 50 e 60°C e de preferência a cerca de 50°C, e requer entre 4 e 24 horas.The 3- and 1- (1-cyanocycloprop-1-ylmethyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinediones or 1- (1-cyanocycloprop-1-ylmethyl) 4,5 (1 H, 3 H, 5 Z) -pyrimidine triones by alkylation of a compound of the general formula HR-1 or protected derivative thereof with 1-cyanocycloprop-1-yl methanesulfonate -methyl. The alkylation is carried out in the presence of a base (for example, sodium hydride, potassium hydride, potassium carbonate, lithium hexamethyldisilazide, etc., preferably sodium hydride) and in an appropriate inert organic solvent DMF, THF, acetonitrile, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of 20-70øC, typically in the range of 50-60øC and preferably at about 50øC , and requires between 4 and 24 hours.

Prepara-se o metano-sulfonato de 1 -cianocicloprop- 1-ilmetilo mediante 31/. '*x s*-- tratamento do 1-cianocicloprop-l-ilmetanol com cloreto de metano-sulfonilo no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, cloreto de metileno, dicloroetano, piridina. qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência cloreto de metileno) a uma temperatura compreendida entre 0 e 25°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, requerendo entre 0,5 e 2 horas.1-Cyanocycloprop-1-ylmethyl methane sulfonate is prepared by 31/1. treatment of 1-cyanocycloprop-1-ylmethanol with methanesulfonyl chloride in an appropriate inert organic solvent (e.g., methylene chloride, dichloroethane, pyridine, any suitable mixture of suitable solvents, etc.). , preferably methylene chloride) at a temperature ranging from 0 to 25 ° C, typically from 0 to 10 ° C, preferably at about 0 ° C, requiring from 0.5 to 2 hours.

Prepara-se o 1-cianocicloprop-l-ilmetanol mediante conversão do ácido 1--ciano-propano-l-carboxílico em 1-cianopropano-l-carboxilato de metoxicarbonilo e reduzindo então o carboxilato A conversão do ácido carboxílico no carboxilato de metoxicarbonilo e a sua redução subsequente no álcool correspondente são ambas realizadas de uma maneira análoga à descrita antenormente para a preparação dos compostos de fórmula geral 3 a partir do ácido 1-ciclopropanocarboxílico correspondente. Outros pormenores das fases da reacção indicados anteriormente e nos parágrafos anteriores encontram-se indicados no Exemplo 22, inífa.1-Cyanocycloprop-1-ylmethanol is prepared by conversion of 1-cyano-propane-1-carboxylic acid to methoxycarbonyl 1-cyanopropane-1-carboxylate and then reducing the carboxylate. Conversion of the carboxylic acid to the methoxycarbonyl carboxylate and their subsequent reduction in the corresponding alcohol are both carried out in a manner analogous to that described earlier for the preparation of the compounds of general formula 3 from the corresponding 1-cyclopropanecarboxylic acid. Further details of the reaction steps given above and in the foregoing paragraphs are given in Example 22, init.

Pode preparar-se o ácido 1-cianociclopropano-l-carboxílico fazendo reagir 1,2-dibromoetano com cianoacetato de etilo. Realiza-se a reacção na presença de um hidróxido de amónio quaternário aquoso (por exemplo, hidróxido de trietilbenzil--amónio, hidróxido de tetrabutilamónio, etc., de preferência hidróxido de trietilbenzilamónio) a uma temperatura compreendida entre 0 e 50°C, tipicamente compreendida entre 10 e 30°C e de preferência a cerca de 22°C, requerendo entre 0,5 e 2 horas (para mais pormenores veja-se R. K. Singh, S. Saníshefsky,./. Org. Chem. (1975) 40, 2969).1-Cyanocyclopropane-1-carboxylic acid can be prepared by reacting 1,2-dibromoethane with ethyl cyanoacetate. The reaction is carried out in the presence of an aqueous quaternary ammonium hydroxide (for example, triethylbenzylammonium hydroxide, tetrabutylammonium hydroxide, etc., preferably triethylbenzylammonium hydroxide) at a temperature of from 0 to 50 ° C, typically preferably from about 10 DEG to 30 DEG C., preferably at about 22 DEG C., requiring between 0.5 and 2 hours (for further details see RK Singh, S. Sanishefsky, J. Org. , 2969).

Pode preparar-se os iV-óxidos dos compostos de fórmula geral 3 mediante tratamento de uma forma não oxidada do composto de fórmula geral 3 com um agente oxidante (por exemplo, ácido trifluoroperacético, ácido pennaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido 3-cloroperoxibenzóico, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, de preferência cloreto de metileno), a uma temperatura compreendida entre -10 e 25°C, tipicamente compreendida entre 0 e 10°C e de preferência a cerca de 0°C, requerendo entre 1 e 14 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 23, infra ).The i -oxides of the compounds of formula 3 can be prepared by treating in an oxidized form the compound of formula 3 with an oxidizing agent (for example, trifluoroperacetic acid, pentaaleic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, 3- chloroperoxybenzoic acid, etc.) in a suitable inert organic solvent (for example a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride, preferably methylene chloride) at a temperature of from -10 to 25øC, typically from 0 to 10 Preferably at about 0 ° C, requiring between 1 and 14 hours (for further details see Example 23, infra).

Compostos de fórmula geral 4:Compounds of general formula 4:

Os compostos de fórmula geral 4 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio fazendo reagir um éster de ácido acético de fórmula geral R7CH2C(0)0R na qual o símbolo R7 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I (por exemplo, isovalerato de etilo, metoxiacetato de metilo, etc.) com formato de etilo para se obter um 3-oxopropionato correspondente, fazendo reagir o 3--oxopropionato com tioureia para se obter a 2-tioxo-4( 1 //,3//)-pinmidinaona correspondente e convertendo então a tioxopirimidinaona na pirimidinadiona correspondente. A reacção entre o éster do ácido acético e o formato de etilo tem lugar na presença de uma base apropriada (por exemplo, sódio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, etóxido de sódio, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, éter dietilico, etanol, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência éter dietilico) a uma temperatura compreendida entre -10 e 40°C, tipicamente compreendida entre 0 e 25°C e de preferência a cerca 33 de 10°C, requerendo entre 20 e 90 horas. Realiza-se a reacção com tioureia no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 50 e 80°C e de preferência a cerca de 75°C, requerendo entre 1 e 10 horas. Efectua-se a conversão da tioxopirimidinaono na pirimidinadiona com um ácido aquoso (por exemplo, ácido clorídrico concentrado) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, água, etanol, DMSO, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) a uma temperatura compreendida entre 50 e 120°C, tipicamente compreendida entre 70 e 110°C e de preferência a cerca de 100°C, e requer entre 2 e 12 horas (para mais pormenores veia-se o Exemplo 2, infra ).The compounds of formula 4 are commercially available or can be prepared by procedures known to those of ordinary skill in the art. For example, compounds of formula 4 in which R 6 is hydrogen may be prepared by reacting an acetic acid ester of the general formula R 7 CH 2 C (O) O R where R 7 is as defined above in the Summary of the invention with respect to general formula I (e.g., ethyl isovalerate, methyl methoxyacetate, etc.) in ethyl formate to give a corresponding 3-oxopropionate, by reacting 3-oxopropionate with thiourea to give 2- -thioxo-4 (1 H, 3 H) -pyrimidinone and then converting the thioxopyrimidinone to the corresponding pyrimidinedione. The reaction between the acetic acid ester and the ethyl formate takes place in the presence of an appropriate base (e.g., sodium, sodium hydride, potassium hydride, sodium ethoxide, etc.) in an appropriate solvent diethyl ether, ethanol, THF, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably diethyl ether) at a temperature of from -10 to 40øC, typically from 0 to 25øC and preferably from about 33øC to about 30øC. of 10 ° C, requiring between 20 and 90 hours. The reaction is carried out with thiourea in a suitable solvent, typically an alcohol (for example ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably ethanol, at a temperature in the range of 20 to 100 ° C , typically comprised between 50 and 80øC and preferably at about 75øC, requiring between 1 and 10 hours. The thioxopyrimidinone is converted to the pyrimidinedione with an aqueous acid (e.g., concentrated hydrochloric acid) in a suitable solvent (e.g., water, ethanol, DMSO, any suitable mixture of suitable solvents, etc.) at a temperature preferably between 50 and 120Â ° C, typically comprised between 70 and 110Â ° C and preferably at about 100Â ° C, and requires between 2 and 12 hours (see Example 2, infra) for details.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^)alquilo, (C3^)cicloalquilo, (C3_6)cicloalquil(CM)alquilo ou um grupo escolhido de entre aril(C..4)alquilo e heteroalquil(CM)alquilo (em que os grupos arilo e heteroarilo são eventualmente ainda substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (Ci^)alquiloxi, (Ci.6)alquilo e arilo) mediante a reacção de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com 1 equivalente molar de um agente de alquilação apropriado na presença de uma base apropriada. Realiza-se a reacção procedendo conforme descrito anteriormente para os compostos de alquilação de fórmula geral 3 em que o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio (para mais pormenores veia-se o Exemplo 5, infra ).Compounds of formula 4 in which R 'is a group of the formula (a) wherein R6 is (C1-6) alkyl, (C3-6) cycloalkyl, (C3-6) cycloalkyl ( (C1-4) alkyl or a group selected from aryl (C1-4) alkyl and heteroalkyl (C1-4) alkyl (wherein the aryl and heteroaryl groups are optionally further substituted by one to three radicals selected from halo, cyano, alkyloxy, (C1-6) alkyl and aryl) by reacting a corresponding compound of formula 4 in which R6 represents a hydrogen atom with 1 molar equivalent of an appropriate alkylating agent in the presence of an appropriate base. The reaction is carried out by proceeding as described above for the alkylation compounds of general formula 3 in which R6 is hydrogen (see Example 5, infra) for more details.

Como alternativa, pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^ialquilo, heterociclo(C ^alquilo, aril(C,^)alquilo ou heteroaril(C..4)alquilo e certos derivados protegidos dos compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) mediante tratamento de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de sililação apropriado (por exemplo, 1,1,1,3,3,3-hexametildisilazano (HDMS), MO-bistrimetilsililacetamida, hexametilsiloxano, etc., de preferência HDMS) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, ácido tnfluorometano-sulfónico, DMF, NMP, THF, DME, tolueno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluorometano-sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 180°C e de preferência a cerca de 90°C, durante 6 a 24 horas e fazendo então reagir com 1 equivalente molar do agente de alquilação (por exemplo, acetato de metoximetilo, brometo de benzilo, etc.) puro ou no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, ácido trifluoro-metano-sulfónico, benzeno anidro, tolueno, 1,2-diclorobenzeno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência ácido trifluoro--metano-sulfónico) a uma temperatura compreendida entre 60 e 150°C, tipicamente compreendida entre 60 e 110°C e de preferência a cerca de 70°C, durante 0,25 até 15 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 6, infra.).Alternatively, the compounds of formula 4 in which R3 is a group of the formula (a) wherein R6 is C1-4 alkyl, C1-4 alkyl, aryl, (C 1 -C 4) alkyl and heteroaryl and certain protected derivatives of compounds of general formula 4 in which R 5 is a group of formula (a) by treatment of a corresponding compound of formula 4 in which the symbol R6 represents a hydrogen atom with a suitable silylating agent (for example, 1,1,1,3,3,3-hexamethyldisilazane (HDMS), MO-bistrimethylsilylacetamide, hexamethylsiloxane, etc., preferably HDMS) in a Suitable inert organic solvent (e.g., trifluoromethanesulfonic acid, DMF, NMP, THF, DME, toluene, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably trifluoromethanesulfonic acid) at a temperature in the range of 100 to 180øC , typically comprised in preferably at about 90 ° C for 6 to 24 hours and then reacted with 1 molar equivalent of the alkylating agent (for example, methoxymethyl acetate, benzyl bromide, etc.), pure or in an appropriate inert organic solvent (for example trifluoro-methanesulfonic acid, anhydrous benzene, toluene, 1,2-dichlorobenzene, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably trifluoro-methanesulfonic acid) at a temperature in the range of 60 to 150øC, typically in the range of 60 to 110øC and preferably at about 70øC for 0.25 to 15 hours (for details see Example 6, infra) .

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R7 representa um grupo ciano fazendo reagir (Z)-l-ciano-2-etoxi-Af-etoxicarbonil-acrilamida com um 35 composto de fórmula geral NH2R6, ou um seu derivado protegido, na qual o símbolo R6 tem os significados definidos no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I. Realiza-se a reacção no seio de um solvente apropriado (por exemplo, água, etanol, 2-metoxietanol, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência água) a uma temperatura compreendida entre 30 e 100°C, tipicamente compreendida entre 50 e 70°C e de preferência a cerca de 60°C, e requer entre 0,1 e 2 horas (para mais pormenores veia-se o Exemplo 1, infra.).Compounds of formula 4 in which R 5 is a group of the formula (a) in which R 7 is cyano group can be prepared by reacting (Z) -1-cyano-2-ethoxy-2-ethoxycarbonyl -acrylamide with a compound of formula NH 2 R 6, or a protected derivative thereof, wherein R 6 is as defined in the Summary of the Invention with respect to general formula I. The reaction is carried out in an appropriate solvent water, ethanol, 2-methoxyethanol, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably water) at a temperature in the range of 30 to 100øC, typically in the range of 50-70øC and preferably at about 60øC ° C, and requires between 0.1 and 2 hours (for further details see Example 1, infra.).

Pode preparar-se os compostos protegidos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) mediante a reacção de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente protector apropriado (por exemplo, cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, di-terc.-butildicarbonato, etc ). Por exemplo, pode preparar-se um composto protegido de fórmula geral 4 na qual o grupo protector é o grupo 2-(trimetilsilil)-etoximetilo fazendo reagir o composto não protegido com cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoxi-metilo na presença de uma base apropriada (por exemplo, di-isopropiletilamina, dietilanilina, carbonato de potássio, hidreto de sódio, etc., de preferência hidreto de sódio) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, cloreto de metileno, THF, DMF, NMP, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 0 e 30°C, tipicamente compreendida entre 20 e 30°C e de preferência a cerca de 22°C, requerendo entre 1 e 16 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 7, infra ).Protected compounds of general formula 4 in which R5 is a group of formula (a) can be prepared by reacting a corresponding compound of formula 4 in which R6 is hydrogen with a protective agent (e.g., 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride, di-tert-butyldicarbonate, etc.). For example, a protected compound of formula 4 in which the protecting group is the 2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl group can be prepared by reacting the unprotected compound with 2- (trimethylsilyl) -ethoxy-methyl chloride in the presence of a suitable base (e.g., diisopropylethylamine, diethylaniline, potassium carbonate, sodium hydride, etc., preferably sodium hydride) in a suitable solvent (for example, methylene chloride, THF, DMF, NMP, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of 0 to 30øC, typically in the range of 20-30øC, preferably at about 22øC, requiring from 1 to 16 hours (see, for further details, Example 7, infra).

Pode preparar-se um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) em que o símbolo Z representa um grupo de fórmula geral C(R9), os símbolos R7 e R9 formam conjuntamente um grupo de 36 36A compound of formula 4 wherein R 5 is a group of the formula (a) wherein Z is C (R 9), R 7 and R 9 together form a group of 36 36

fórmula -(CH2)4- e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio (i.e., 5, 6, 7, 8,--tetra-hidro-2,4(l//,3//)-quinazolina-diona) mediante hidrólise da 4-etoxi-5,6,7,8--hexa-hidro-2(3//)-quinazolinaona. Realiza-se a hidrólise com um ácido (por exemplo, ácido clorídrico) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 85°C, tipicamente compreendida entre 60 e 70°C e de preferência a cerca de 65°C, e requere entre 0,5 e 5 horas (para mais pormenores veja-se C. Bischoff e E. Schrõder, J. f prakt. Chemie 1985, 327, 129-132). Prepara-se a 4-etoxi-5,6,7,8-hexa-hidro--2(3//)-quinazolinaona fazendo reagir 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo com cianamida. Realiza-se a reacção com a cianamida no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc) e de preferência etanol, a uma temperatura compreendida entre 25 e 100°C, tipicamente compreendida entre 50 e 80°C e de preferência a cerca de 75°C, e requere entre 1 e 40 horas.and R9 represents a hydrogen atom (ie, 5,6,7,8,8-tetrahydro-2,4 (1 H, 3 H) quinazolin-dione) by hydrolysis of 4-ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2 (3 H) -quinazolinone. The hydrolysis is carried out with an acid (e.g., hydrochloric acid) in a suitable solvent, typically an alcohol (e.g., ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably ethanol, a temperature of between 50 and 85 ° C, typically between 60 and 70 ° C and preferably at about 65 ° C, and requires between 0.5 and 5 hours (for further details see C. Bischoff and E. Schroeder, J. Chem., 1985, 327, 129-132). 4-Ethoxy-5,6,7,8-hexahydro-2 (3 H) -quinazolinone is prepared by reacting ethyl 2-oxocyclohexanecarboxylate with cyanamide. The reaction is carried out with the cyanamide in a suitable solvent, typically an alcohol (eg ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably ethanol, at a temperature in the range of 25 to 100ø C, typically comprised between 50 and 80øC and preferably at about 75øC, and requires between 1 and 40 hours.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) mediante alquilação de um composto correspondente de fórmula geral P-R5 na qual o símbolo P representa um grupo protector (por exemplo, benzilo, 2-(trimetilsilil)-etoximetilo, terc.-butiloxicarbonilo, etc.) e o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (b) na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, iodometano, brometo de benzilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de ciclo-hexilmetilo, brometo de pirazin-2-ilmetilo, brometo de tien-2-ilmetilo, brometo de fur-3-ilmetilo, brometo de bifenil-2-ilmetilo, etc.) e desprotegendo S': 37 depois. Por uma maneira análoga, pode preparar-se um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) e o símbolo R6 representa um grupo benzilo mediante alquilação de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com brometo de benzilo e desprotegendo em seguida.Compounds of formula 4 in which R5 is a group of formula (b) can be prepared by alkylation of a corresponding compound of formula P-R5 in which P is a protective group (for example benzyl , 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl, tert-butyloxycarbonyl, etc.) and R " represents a group of formula (b) wherein R6 is hydrogen with an appropriate alkylating agent (for example, iodomethane, benzyl bromide, 4-methylbenzyl bromide, cyclohexylmethyl bromide, pyrazin bromide -2-ylmethyl bromide, thien-2-ylmethyl bromide, fur-3-ylmethyl bromide, biphenyl-2-ylmethyl bromide, etc.) and deprotecting S ': 37 thereafter. In an analogous manner, a compound of formula 4 wherein R 5 is a group of formula (b) and R 6 is benzyl may be prepared by alkylation of a corresponding compound of formula 4 in which the R6 represents a hydrogen atom with benzyl bromide and then deprotecting.

Realiza-se a alquilação com pelo menos 2 equivalentes molares do agente de alquilação na presença de uma quantidade em excesso de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência hidreto de sódio) e no seio de um solvente apropriado (por exemplo, DMF, NMP, THF, DME, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 20 e 80°C, tipicamente compreendida entre 30 e 50°C e de preferência a cerca de 50°C, requerendo entre 4 e 40 horas.The alkylation is carried out with at least 2 molar equivalents of the alkylating agent in the presence of an excess amount of an appropriate base (for example, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, sodium hydride, etc., of preferably sodium hydride) and in a suitable solvent (for example, DMF, NMP, THF, DME, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably DMF) at a temperature of from 20 to 80øC, typically preferably between 30 and 50øC and preferably at about 50øC, requiring between 4 and 40 hours.

Pode efectuar-se a desprotecção por quaisquer meios que eliminem o grupo protector sem eliminar o radical representado pelo símbolo R6. Por exemplo, pode efectuar-se a desprotecção quando o grupo protector é o grupo benzilo sob condições semelhantes às descritas anteriormente para a desbenzilação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo (para mais pormenores veja-se o Exemplo 9, infra.). Pode efectuar-se a desprotecção quando o grupo protector é o grupo 2-(trimetilsilil)-etoximetilo sob as condições descritas anteriormente para a desprotecção de um composto de fórmula geral I analogamente protegido.Deprotection may be effected by any means which removes the protecting group without eliminating the radical R6. For example, deprotection may be carried out when the protecting group is the benzyl group under conditions similar to those described above for the debenzylation of a compound of formula 3 in which R6 is benzyl (for further details see Example 9, infra.). Deprotection may be carried out when the protecting group is 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl group under the conditions described above for the deprotection of an analogously protected compound of formula I.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um grupo hidroximetilo mediante reacção de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio com paraformaldeído. Realiza-se a reacção na presença de uma base aquosa (por exemplo, hidróxido de sódio aquoso, hidróxido de potássio aquoso, etc.) a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 40 e 60°C e de preferência a cerca de 50°C, e requer entre 40 e 90 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 3, infra.).Compounds of formula 4 in which R7 is hydroxymethyl may be prepared by reacting a corresponding compound of formula 4 in which R7 is hydrogen with paraformaldehyde. The reaction is carried out in the presence of an aqueous base (e.g., aqueous sodium hydroxide, aqueous potassium hydroxide, etc.) at a temperature in the range of 20 to 100øC, typically in the range of 40-60øC and preferably at about 50 ° C, and requires between 40 and 90 hours (for further details see Example 3, infra.).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um grupo hidroximinometilo mediante conversão de um composto correspondente de fórmula geral 4 na qual o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio num derivado de 2,4-dioxo-5(l//,3//)-pinmidmocarbaldeído através da reacção modificada de Reimer-Tiemann (veja-se Gupta, V. S. e Huennekens, F. M. (1967), Biochemistry, 6(7), 2168) e fazendo reagir então o carbaldeído com cloridrato de hidroxilamina. Realiza-se a conversão no carbaldeído com clorofórmio na presença de hidróxido de sódio aquoso a uma temperatura compreendida entre 10 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 80°C e de preferência a refluxo, e requer entre 0,5 e 15 horas. Realiza-se a reacção com cloridrato de hidroxilamina na presença de acetato de potássio e no seio de um solvente apropriado (por exemplo, água, metanol, água/metanol a 1/1, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência água/metanol a 1/1) a uma temperatura compreendida entre 20 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 90°C e de preferência a refluxo, e requer entre 0,2 e 5 horas. Outros pormenores das fases reaccionais indicadas antes encontram-se proporcionados no Exemplo 4, infra.).Compounds of formula 4 in which R7 is a hydroxyimino methyl group can be prepared by conversion of a corresponding compound of formula 4 in which R7 is hydrogen to a 2,4-dioxo-5- ( 1 H, 3 H) -pyrimidinedicarboxamide via the modified Reimer-Tiemann reaction (see Gupta, VS and Huennekens, FM (1967), Biochemistry, 6 (7), 2168) and then reacting the carbaldehyde with hydrochloride of hydroxylamine. The conversion to the carbaldehyde is carried out with chloroform in the presence of aqueous sodium hydroxide at a temperature in the range of 10 to 100øC, typically in the range of 60-80øC and preferably at reflux, and requires between 0.5 and 15 hours . The reaction is carried out with hydroxylamine hydrochloride in the presence of potassium acetate and in a suitable solvent (for example, water, methanol, water / methanol 1/1, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably water / methanol 1/1) at a temperature comprised between 20 and 100øC, typically in the range of 60-90øC and preferably at reflux, and requires between 0.2 and 5 hours. Further details of the reaction steps outlined above are given in Example 4, infra.).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um grupo arilo ou hereroarilo eventualmente substituído fazendo reagir um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, l-fluoro-4--iodobenzeno, bromobenzeno, 2-bromopiridina, etc.) na presença de uma fonte de cobre apropriada (por exemplo, óxido de cobre (I), bronze de cobre, brometo de cobre (I), etc., de preferência óxido de cobre (I)) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, 2,4,6-tnmetilpiridina, dietilanilina, NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência 2,4,6--trimetilpiridina) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 175°C e de preferência a refluxo, requerendo entre 4 e 20 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 8, infra.).Compounds of formula 4 in which R6 is optionally substituted aryl or hereroaryl may be prepared by reacting a compound of formula 4 in which R6 is hydrogen with an appropriate alkylating agent (for example , 1-fluoro-4-iodobenzene, bromobenzene, 2-bromopyridine, etc.) in the presence of a suitable copper source (e.g., copper (I) oxide, copper bronze, copper (I) bromide, etc. , preferably copper (I) oxide) in a suitable inert organic solvent (for example, 2,4,6-trimethylpyridine, diethylaniline, NMP, any appropriate mixture of suitable solvents, etc., preferably 2.4 , 6-trimethylpyridine) at a temperature of from 100 to 180øC, typically from 150 to 175øC and preferably at reflux, requiring from 4 to 20 hours (see Example 8, infra. ).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) na qual o símbolo X representa um grupo C(O) fazendo reagir um composto de fórmula geral H2NC(0)NHR6 (por exemplo, ureia, benzilureia, etc.) com malonato de alquilo de fórmula geral (R8)2C(COOR)2, na qual cada um dos símbolos R6 e R8 tem os significados definidos antes no Sumário da Invenção com respeito à fórmula geral I. Realiza-se a reacção na presença de uma base (por exemplo, metóxido de sódio, butóxido de terc. de potássio, hidreto de sódio, etc. de preferência metóxido de sódio) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, etanol, metanol, isopropanol, qualquer mistura apropriada de álcoois, etc.) e de preferência metanol, a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, tipicamente compreendida entre 60 e 70°C e de preferência a refluxo (para mais pormenores veja-se o Exemplo 10, infra.).Compounds of formula 4 in which R 5 represents a group of formula (c) in which X is C (O) may be prepared by reacting a compound of the general formula H 2 CN (O) NHR 6 (for example (R 8) 2 C (COOR) 2, wherein each of R 6 and R 8 are as defined above in the Summary of the Invention with respect to general formula I. The reaction is carried out in the presence of a base (for example, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydride, etc. preferably sodium methoxide) in a suitable solvent, typically an alcohol , ethanol, methanol, isopropanol, any suitable mixture of alcohols, etc.) and preferably methanol, at a temperature of from 50 to 100øC, typically from 60 to 70øC and preferably at reflux (for further details see Example 10, infra.).

Compostos de fórmula geral 5: 40 40Compounds of general formula 5: 40

De uma maneira geral, prepara-se os compostos de fórmula geral 5 fazendo reagir um composto de fórmula geral 2 com um composto de fórmula geral 8. Realiza-se a reacção na presença de uma base apropriada (por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidreto de sódio, etc., de preferência carbonato de sódio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, acetonitrilo, DMF, NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência acetonitrilo) a uma temperatura compreendida entre 50 e 85°C, tipicamente compreendida entre 70 e 80°C e de preferência a refluxo, e requer entre 2 e 16 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 28, infra.).In general, the compounds of formula 5 are prepared by reacting a compound of formula 2 with a compound of formula 8. The reaction is carried out in the presence of an appropriate base (for example sodium carbonate, carbonate potassium, cesium carbonate, sodium hydride, etc., preferably sodium carbonate) and in an appropriate inert organic solvent (e.g., acetonitrile, DMF, NMP, any appropriate mixture of suitable solvents, etc., of preferably acetonitrile) at a temperature in the range of 50-85Â ° C, typically in the range of 70-80Â ° C and preferably at reflux, and requires between 2 and 16 hours (for further details see Example 28, infra.).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 5 na qual o símbolo L representa um grupo hidroxi e os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um grupo metilo mediante acilação de um composto de fórmula geral 2 com um halogeneto de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropionilo protegido (por exemplo, cloreto de 3-benziloxi-2,2--dimetilpropilo) para se obter o 3-hidroxi-2,2-dimetil-l-(4-fenil-piperazin-l-il)-l--propano protegido correspondente e reduzindo então e desprotegendo para se obter o 2,2-dimetil-3-(4-fenilpiperazin-l-il)-l-propanol correspondente. Realiza-se a acilação no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, e qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) e requer 0,1 a 6 horas a cerca de 0°C. Pode efectuar-se a redução com um agente de redução químico apropriado (por exemplo, hidreto de alumínio e lítio, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 1 e 30 horas a refluxo. Realiza-se convenientemente a desprotecção quando o grupo protector é o grupo benzilo mediante hidrogenação catalítica de transferência de fase (por exemplo, formato de ?s4 amónio, Pd/C; etc.) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, metanol qualquer mistura apropriada de álcoois apropriados, etc.), durante 2 a 14 horas a refluxo. Pode converter-se o 1-propanol no l-cloro-2,2-dimetil-3-(4--ferúlpiperazin-1 -il)-propano correspondente fazendo-o reagir com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, cloreto de /Molueno-sulfonilo, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo cloreto de metileno, piridina, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 0,1 e 12 horas a cerca de 25°C.Compounds of formula 5 in which L is hydroxy may be prepared and R 3 and R 4 each represent a methyl group by acylation of a compound of general formula 2 with a 3-hydroxy- 2,2-dimethylpropionyl chloride (e.g., 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropyl chloride) to provide 3-hydroxy-2,2-dimethyl-1- (4-phenylpiperazin-1-yl) -l-propane and then reducing and deprotecting to give the corresponding 2,2-dimethyl-3- (4-phenylpiperazin-1-yl) -1-propanol. The acylation is carried out in a suitable solvent (for example, benzene, methylene chloride, and any appropriate mixture of suitable solvents, etc.) and requires 0.1 to 6 hours at about 0 ° C. Reduction may be effected with an appropriate chemical reducing agent (e.g., lithium aluminum hydride, etc.) in an appropriate solvent (for example, THF, any appropriate mixture of suitable solvents, etc.) requiring between 1 and 30 hours at reflux. Deprotection is conveniently carried out when the protecting group is the benzyl group by catalytic hydrogenation of phase transfer (for example,? 4 ammonium formate, Pd / C, etc.) in a suitable solvent, typically an alcohol (eg methanol, any suitable mixture of suitable alcohols, etc.) for 2 to 14 hours at reflux. The 1-propanol can be converted into the corresponding 1-chloro-2,2-dimethyl-3- (4-ferulpiperazin-1-yl) propane by reacting it with a suitable halogenating agent (e.g. (For example methylene chloride, pyridine, any suitable mixture of suitable solvents, etc.) requiring 0.1 to 12 hours at about 25 ° C.

Prepara-se o halogeneto de 3-hídroxi-2,2-dimetilpropionilo protegido mediante metilação de cianoacetato de etilo para se obter o ácido 2-ciano-2--metilpropiónico, reduzindo o ácido propiónico e protegendo para se obter o 3--hidroxi-2,2-dimetil-propanenotrilo protegido, hidrolisando o 3-hidroxi-2,2--dimetilpropanonitrilo protegido para se obter o ácido 3-hidroxi-2,2--dimetilpropiónico e convertendo então o ácido propriómco no halogeneto de ácido correspondente. Pode efectuar-se a metilação com um agente de metilação apropriado (por exemplo, iodometano, etc.) na presença de uma base (por exemplo hidróxido de trietilbenzil-amónio, etc.) no seio de um solvente apropnado (por exemplo, água, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 1 e 12 horas a cerca de 20°C. Realiza-se a redução mediante a reacção do ácido propiónico com cloroformato de metilo durante 0,1 a 2 horas a uma temperatura compreendida entre -5 e 0°C e fazendo reagir então com um agente redutor químico apropriado (por exemplo, boro-hidreto de sódio, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) durante 1 a 4 horas a cerca de 20°C. Pode efectuar-se a protecçâo 7>f quando o grupo protector é um grupo benzilo mediante reacção do 3-hidroxi-2,2--dimetilpropanonitrilo não protegido com brometo de benzilo durante 1 a 4 horas a cerca de -5°C. Pode efectuar-se a hidrólise com uma base aquosa (por exemplo, hidróxido de sódio a 10%, etc.) no seio de um solvente apropriado, tipicamente um álcool (por exemplo, metanol, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc ), durante 2 a 12 horas a refluxo. A conversão do halogeneto de ácido pode ter lugar com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, cloreto de oxalilo, etc.) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc.) requerendo entre 1 e 6 horas a cerca de 25°C. Outros pormenores das fases reaccionais indicadas neste e no parágrafo anterior encontram-se indicados no Exemplo 29, infra.The protected 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionyl halide is prepared by methylation of ethyl cyanoacetate to provide 2-cyano-2-methylpropionic acid, reducing propionic acid and protecting to obtain 3-hydroxy -2,2-dimethylpropanenitrile, hydrolyzing the protected 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile to give 3-hydroxy-2,2-dimethylpropionic acid and then converting the corresponding acid to the corresponding acid halide. Methylation may be effected with an appropriate methylating agent (eg iodomethane, etc.) in the presence of a base (for example triethylbenzylammonium hydroxide, etc.) in a suitable solvent (e.g. water, any appropriate mixture of suitable solvents, etc.) requiring between 1 and 12 hours at about 20 ° C. The reduction is carried out by reacting the propionic acid with methyl chloroformate for 0.1 to 2 hours at -5 to 0 ° C and then reacting with a suitable chemical reducing agent (for example, borohydride sodium, etc.) in a suitable solvent (for example, THF, any appropriate mixture of suitable solvents, etc.) for 1 to 4 hours at about 20øC. Protection can be effected 7> g when the protecting group is a benzyl group by reaction of the unprotected 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile with benzyl bromide for 1 to 4 hours at about -5 ° C. The hydrolysis may be effected with an aqueous base (e.g., 10% sodium hydroxide, etc.) in an appropriate solvent, typically an alcohol (e.g., methanol, any appropriate mixture of suitable solvents, etc.), for 2 to 12 hours at reflux. The conversion of the acid halide may take place with an appropriate halogenating agent (for example, oxalyl chloride, etc.) in a suitable solvent (for example, benzene, methylene chloride, any suitable mixture of suitable solvents, etc.). .) requiring between 1 and 6 hours at about 25 ° C. Further details of the reaction steps indicated in this and the previous paragraph are given in Example 29, infra.

Compostos de fórmula geral 6:Compounds of general formula 6:

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral 6 mediante redução de um mtrobenzeno correspondente. Pode efectuar-se a redução com um agente redutor químico apropriado ou mediante hidrogenação catalítica e realiza-se por uma maneira análoga à descrita anteriormente para a redução do 4-(2-nitrofenil)-l--piperazinacarbaldeído na preparação do composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo pirrol-l-ilo. Os nitrobenzenos apropriados para a preparação dos compostos de fórmula geral 6 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por processos conhecidos dos técnicos com conhecimentos normais na matéria. Por exemplo, pode preparar-se 2-oxinitrobenzenos apropriados fazendo reagir 2-fluoronitrobenzeno com um álcool apropriado (por exemplo, um álcool em (C^) tal como metanol, etanol, 2,2,2-trifluoroetanol e similares; um cicloálcool (C3.6) tal como ciclopropilmetanol, 2-ciclo-hexiletanol e similares; um 43 álcool arílico tal como fenol e similares; um anl(C|_0-álcool tal como álcool benzílico e similares; um heteroálcool tal como 2-piridinol e similares; um hetero-(Ci^)-álcool tal como 2-piridinometanol e similares; etc.) na presença de uma base forte (por exemplo, butóxido terc. de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, hexametildisilazida de lítio, etc., de preferência butóxido terc. de potássio). Realiza--se a reacção no seio de um solvente apropriado (por exemplo, 1,2-dimetoxietano, THF, éter terc.-butilmetílico, qualquer mistura apropriada de solventes, etc., de preferência 1,2-dimetoxietano) a uma temperatura compreendida entre -30 e 30°C, tipicamente compreendida entre -20 e 20°C e de preferência a cerca de -10°C, e requer entre 0,2 e 2 horas.(para mais pormenores veja-se o Exemplo 11, infra.).Compounds of general formula 6 can be prepared by reduction of a corresponding m -benzene. The reduction may be effected with an appropriate chemical reducing agent or by catalytic hydrogenation and is carried out in a manner analogous to that described above for the reduction of 4- (2-nitrophenyl) -1-piperazinecarbaldehyde in the preparation of the compound of general formula 2 wherein R1 is pyrrol-1-yl. Suitable nitrobenzenes for the preparation of compounds of general formula 6 are commercially available or can be prepared by procedures known to those of ordinary skill in the art. For example, suitable 2-oxinitrobenzenes may be prepared by reacting 2-fluoronitrobenzene with an appropriate alcohol (for example, a C) álcool álcool alcohol such as methanol, ethanol, 2,2,2-trifluoroethanol and the like; Such as cyclopropylmethanol, 2-cyclohexylethanol and the like, an aryl alcohol such as phenol and the like, a C1-6 alcohol such as benzyl alcohol and the like, a heteroalcohol such as 2-pyridinol and the like (eg, potassium butoxide, sodium hydride, potassium hydride, lithium hexamethyldisilazide, etc.) in the presence of a strong base (for example potassium tert-butoxide, sodium hydride, potassium hydride, etc.). The reaction is carried out in a suitable solvent (for example, 1,2-dimethoxyethane, THF, tert-butyl methyl ether, any suitable mixture of solvents, etc., preferably 1,2-dimethoxyethane) at a temperature of from -30 to 30 ° C, typically It is preferably from -20 to 20 ° C, preferably at about -10 ° C, and requires from 0.2 to 2 hours (see Example 11, infra) for details.

Como alternativa, pode preparar-se- 2-oxinitrobenzenos apropriados fazendo reagir um 2-nitrofenol correspondente com um composto de fórmula geral R-L, na qual o símbolo L apresenta um grupo eliminável (tipicamente metano-sulfoniloxi) e o símbolo R1 representa um grupo 2-propinílo, um grupo escolhido de entre alquilo (Cw), (C3_6)cicloalquilo e (C3^)cicloalquilo(Ci_l)alquilo (grupo esse que é eventualmente ainda substituído por um a três átomos de halogéneo) ou um grupo escolhido de entre aril(C ^alquilo e heteroanl(C i_;)alquilo (grupo arilo esse e grupo heteroarilo esse que podem ser ainda eventualmente substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (Ci^)alquiloxi, (Ci^)alquilo e arilo), na presença de uma base apropriada, tipicamente uma base azotada (por exemplo, trietilamina, MAf-diisopropiletilamina, etc.) ou uma base de sal carbonato (por exemplo, carbonato de potássio, carbonato de sódio, carbonato de césio, etc.) e de preferência carbonato de potássio, no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, NMP, THF, DMSO, qualquer mistura apropriada de solventesAlternatively, suitable 2-oxinitrobenzenes may be prepared by reacting a corresponding 2-nitrophenol with a compound of formula RL, wherein L has a leaving group (typically methanesulfonyloxy) and R 1 is a group 2 (C3-6) cycloalkyl and (C3-) cycloalkyl (C1-6) alkyl (which group is optionally further substituted by one to three halogen atoms) or a group selected from aryl (C1-4 alkyl) and heteroaryl (C1-6) alkyl (aryl group) and heteroaryl group which may optionally be substituted by one to three radicals selected from halo, cyano, (C1-4) alkyloxy, (C1-4) alkyl and aryl), in the presence of a suitable base, typically a nitrogenous base (for example, triethylamine, MA-diisopropylethylamine, etc.) or a carbonate salt base (for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc. .) and preferably carbonate in an appropriate inert organic solvent (for example, DMF, NMP, THF, DMSO, any suitable solvent mixture

apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 60 e 160°C, tipicamente compreendida entre 140 e 160°C e de preferência a cerca de 150°C, requerendo entre 10 e 24 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 12, infra.).suitable, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of 60 to 160øC, typically in the range of 140øC to 160øC and preferably at about 150øC, requiring between 10 and 24 hours (for further details, Example 12, infra.).

Compostos de fórmula geral 7:Compounds of formula 7:

Os compostos de fórmula geral 7 encontram-se disponíveis no comércio ou podem ser preparados por métodos conhecidos dos técnicos com conhecimentos correntes na matéria. Por exemplo, pode preparar-se um composto de fórmula geral 7 na qual o símbolo L representa um átomo de flúor, o símbolo R1 representa um grupo oxazol-2-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio (isto é, 2--fluoro-l-oxazol-2-ilbenzeno) fazendo reagir cloreto do ácido 2-fluorobenzóico com bromidrato de 2-bromoetilamina para se obter o 2-fluoro-l-(4,5-di-hidrooxazol-2-ilo) e oxidando em seguida. Realiza-se a reacção com bromidrato de 2-bromoetilamina na presença de uma base apropriada, tipicamente uma base azotada (por exemplo, trietilamina, TV.yV-di-isopropiletilamma, etc., de preferência trietilamina) e no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, DMF, tolueno, THF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência benzeno) a uma temperatura compreendida entre 50 e 110°C, tipicamente compreendida entre 100 e U0°C e de preferência a refluxo, e requer entre 2 e 20 horas. Pode realizar-se a oxidação com um agente de oxidação apropriado (por exemplo, hidrato de peróxido de níquel, dióxido de manganês, etc., de preferência hidrato de peróxido de níquel) no seio de um solvente apropriado (por exemplo, benzeno, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, decalina, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência benzeno) a uma " ?}7 temperatura compreendida entre 20 e 150°C, tipicamente compreendida entre 50 e 120°C e de preferência a refluxo, e requer entre 2 e 40 horas. Outros pormenores das fases do processo indicadas neste parágrafo são proporcionados no Exemplo 15, infra.Compounds of general formula 7 are commercially available or can be prepared by methods known to those of ordinary skill in the art. For example, a compound of formula 7 wherein L is fluorine, R 1 is oxazol-2-yl, and R 2 is hydrogen (i.e. 2- fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene) by reacting 2-fluorobenzoic acid chloride with 2-bromoethylamine hydrobromide to give 2-fluoro-1- (4,5-dihydrooxazol-2-yl) and oxidizing then. The reaction is carried out with 2-bromoethylamine hydrobromide in the presence of an appropriate base, typically a nitrogenous base (for example, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine etc., preferably triethylamine) and in an appropriate solvent (e.g., benzene, methylene chloride, DMF, toluene, THF, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably benzene) at a temperature in the range of 50 to 110øC, typically in the range of 100 to 10øC and preferably at reflux, and requires between 2 and 20 hours. Oxidation may be carried out with a suitable oxidising agent (for example, nickel peroxide hydrate, manganese dioxide, etc., preferably nickel peroxide hydrate) in a suitable solvent (for example, benzene, methylene, 1,2-dichloroethane, decalin, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably benzene) to a " A temperature between 20 and 150 ° C, typically comprised between 50 and 120 ° C and preferably at reflux, and requires between 2 and 40 hours. Further details of the process steps set forth in this paragraph are provided in Example 15, infra.

Processos adicionais:Additional Processes:

Pode preparar-se compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c), na qual o símbolo X representa um grupo CH(OH) e um dos símbolos R8 representa um grupo m-hidroxi ou um grupo de fórmula geral (d), na qual um dos símbolos R8 representa um grupo c/.v-hidroxi, mediante hidroxilação de um composto correspondente de fórmula geral I na qual o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (a) ou (b), respectivamente, em que o símbolo Z representa um grupo CH. Pode realizar-se a hidroxilação mediante tratamento com um ácido (por exemplo, ácido fórmico, ácido trifluoroacético, etc.) e /V-bromo-succmimida no seio de um solvente aquoso apropriado (por exemplo, misturas aquosas a 9:1 até 1:9 de DMSO, DMF, etc., de preferência DMSO/água a 5:1) a uma temperatura compreendida entre 0 e 40°C, tipicamente compreendida entre 10 e 25°C e de preferência a cerca de 20°C, requerendo entre 4 e 24 horas, seguida pela neutralização a pH 7-8 mediante tratamento com uma base aquosa apropriada (por exemplo, bicarbonato de sódio aquoso, bicarbonato de potássio, hidrogenofosfato dissódico, etc., de preferência bicarbonato de sódio aquoso) a uma temperatura compreendida entre -10 e 30°C de preferência a cerca de 10°C durante 10 a 30 minutos (para mais pormenores veja-se o Exemplo 35, infra ).Compounds of general formula I wherein R5 is (c), wherein X is CH (OH) and one of R8 is m-hydroxy or a (d) in which one of R8 is a hydroxy group, by hydroxylation of a corresponding compound of formula I in which R " represents a group of formula (a) or (b), respectively, wherein Z is CH. Hydroxylation can be carried out by treatment with an acid (for example, formic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and N -bromosuccinimide in an appropriate aqueous solvent (for example, aqueous 9: 1 to 1 : 9 of DMSO, DMF, etc., preferably DMSO / water 5: 1) at a temperature in the range of 0 to 40øC, typically in the range of 10-25øC, preferably at about 20øC, between 4 and 24 hours, followed by neutralization at pH 7-8 by treatment with an appropriate aqueous base (e.g., aqueous sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, disodium hydrogenphosphate, etc., preferably aqueous sodium bicarbonate) at a temperature preferably at -10 to 30øC, preferably at about 10øC for 10 to 30 minutes (for further details see Example 35, infra).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R6 46 46Compounds of general formula I in which R6 is selected from the group consisting of

representa um átomo de hidrogénio mediante desbenzilação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo. Realiza-se a desbenzilação sob condições análogas às descritas anteriormente para a desbenzilação de um composto de fórmula geral 3(a) na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo (para mais pormenores veja-se o Exemplo 32, infra ).represents a hydrogen atom by debenzylation of a compound of formula I wherein R6 is benzyl. The debenzylation is carried out under conditions analogous to those described above for the debenzylation of a compound of formula 3 (a) in which R6 is benzyl (for further details see Example 32, infra).

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo (Ci^)alquilo, (C3.s)cicloalquilo, (C3^)cicloalquil(Ci_4)alquilo ou um grupo escolhido de entre aril(Ci.^alquilo e heteroaril(C] .^alquilo (grupos arilo e heteroarilo esses que podem ser ainda eventualmente substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, ciano, (C^alquiloxi, (Ci^)alquilo ou anlo) mediante a reacção de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, sulfato de dimetilo, brometo de benzilo, brometo de 4-metilbenzilo, brometo de ciclo-hexilmetilo, cloreto de pirid-2-ilmetilo, cloreto de 1,6--dimetilbenzilo, cloreto de 4-clorobenzilo, brometo de pirazin-2-il-metilo, brometo de tien-2-ilmetil, brometo de fur-3-ilmetilo, brometo de bifenil-2-il-metilo, etc ). Tipicamente, realiza-se a reacção na presença de uma base apropriada (por exemplo, halogeneto de tetraalquilamónio tal como fluoreto de tetrabutilamónio, cloreto de benziltrimetilamónio e similares, hidróxido de tetraalquilamónio, cloreto de tetraalquilamónio com hidróxido de potássio, carbonato de potássio, etc., de preferência fluoreto de tetrabutilamónio) e no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, THF, DME, DMF, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência THF) a uma temperatura compreendida entre 10 e 50°C, tipicamente compreendida entre 20 e 25°C e de preferência a cerca 47 de 20°C, e requer entre 1 e 20 horas (para mais pormenores veja-se o Exemplo 33, infra.)Compounds of formula I in which R6 is (C1-4) alkyl, (C3s) cycloalkyl, (C3-) cycloalkyl (C1-4) alkyl, or a group selected from aryl (C1-4) (aryl and heteroaryl groups which may be further optionally substituted by one to three radicals selected from halo, cyano, (C 1-6 alkyloxy, C 1-6 alkyl) or alkyl) by reaction of a compound of formula I wherein R6 is hydrogen with an appropriate alkylating agent (for example, dimethyl sulfate, benzyl bromide, 4-methylbenzyl bromide, cyclohexylmethyl bromide, pyridyl chloride -2-ylmethyl bromide, 1,6-dimethylbenzyl chloride, 4-chlorobenzyl chloride, pyrazin-2-yl methyl bromide, thien-2-ylmethyl bromide, fur-3-ylmethyl bromide, biphenyl- 2-yl-methyl, etc.) The reaction is typically carried out in the presence of a suitable base (for example tetraalkylammonium halide such as tetrabutylammonium fluoride, benzyltrimethylammonium chloride and the like, tetraalkylammonium hydroxide, tetraalkylammonium chloride with potassium hydroxide, potassium carbonate, etc., preferably tetrabutylammonium fluoride) and in an appropriate inert organic solvent (for example , THF, DME, DMF, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably THF) at a temperature comprised between 10 and 50 ° C, typically comprised between 20 and 25 ° C and preferably at about 47 ° C , and requires between 1 and 20 hours (for further details see Example 33, infra).

Pode-se preparar os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo arilo ou heteroarilo eventualmente substituídos mediante a reacção de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio com um agente de alquilação apropriado (por exemplo, 1--fluoro-4-iodobenzeno, bromobenzeno, 2-bromopiridina, etc.) na presença de uma fonte de cobre apropriada (por exemplo, óxido de cobre (I), bronze de cobre, brometo de cobre (I), etc., de preferência óxido de cobre (I)) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, 2,4,6-trimetilpiridina, dietilanilina, NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência 2,4,6--trimetilpiridina) a uma temperatura compreendida entre 100 e 180°C, tipicamente compreendida entre 150 e 170°C e de preferência a refluxo, requerendo entre 4 e 24 horas.The compounds of formula I wherein R6 is optionally substituted aryl or heteroaryl may be prepared by reaction of a compound of formula I wherein R6 is hydrogen with an appropriate alkylating agent ( for example, 1-fluoro-4-iodobenzene, bromobenzene, 2-bromopyridine, etc.) in the presence of an appropriate copper source (e.g., copper (I) oxide, copper bronze, copper (I) , etc., preferably copper (I) oxide) in a suitable inert organic solvent (e.g., 2,4,6-trimethylpyridine, diethylaniline, NMP, any suitable mixture of suitable solvents, etc., preferably 2 , 4,6-trimethylpyridine) at a temperature in the range of 100 to 180øC, typically in the range of 150-170øC and preferably at reflux, for 4 to 24 hours.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo mediante halogenação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio. Pode realizar-se a halogenação com um agente de halogenação apropriado (por exemplo, NCS, NBS, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, DMF, DMSO, l,3-dimetil-3,4,5,6-tetra-hidro-2(l//)-pirimidinona (DMPU), NMP, qualquer mistura apropriada de solventes apropriados, etc., de preferência DMF) a uma temperatura compreendida entre 0 e 100°C, tipicamente compreendida entre 20 e 60°C e de preferência a cerca de 20°C, requerendo entre 1 e 48 horas. 48 48Compounds of formula I wherein R2 is halogen can be prepared by halogenation of a compound of formula I wherein R2 is hydrogen. The halogenation may be carried out with an appropriate halogenating agent (for example, NCS, NBS, etc.) in an appropriate inert organic solvent (e.g., DMF, DMSO, 1,3-dimethyl-3,4,5 Tetrahydro-2 (1 H) -pyrimidinone (DMPU), NMP, any appropriate mixture of suitable solvents, etc., preferably DMF) at a temperature in the range of 0 to 100øC, typically in the range of 20 and 60 ° C, preferably at about 20 ° C, requiring between 1 and 48 hours. 48 48

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I sob a forma de sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico mediante reacção das formas de base livre de um composto de fórmula geral I com um ácido inorgânico ou orgânico aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. Como alternativa, pode preparar-se os sais de adição básicos aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I mediante reacção das formas de ácido livre dos compostos de fórmula geral I com bases inorgânicas ou orgânicas aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico. Os ácidos e as bases inorgânicas e orgânicas apropriadas para a preparação dos sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de fórmula geral I encontram-se indicados na secção das definições do presente pedido de patente de invenção. Como alternativa, pode preparar-se as formas de sais dos compostos de fórmula geral I mediante utilização de sais dos materiais iniciais ou intermediários.The compounds of formula I may be prepared in the form of pharmaceutically acceptable acid addition salts by reacting the free base forms of a compound of formula I with an inorganic or organic acid acceptable under the dot view. As an alternative, the pharmaceutically acceptable basic addition salts of the compounds of formula I can be prepared by reacting the free acid forms of the compounds of formula I with inorganic or organic bases acceptable from the pharmaceutical point of view . Suitable inorganic and organic acids and bases for the preparation of the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of Formula I are listed in the definitions section of the present application. Alternatively, the salt forms of the compounds of formula I can be prepared by the use of salts of the starting or intermediate materials.

Pode preparar-se as formas de ácido livre ou de base livre dos compostos de fórmula geral I a partir da forma de sal de adição de base correspondente ou de sal de adição de ácido correspondente. Por exemplo, pode converter-se os compostos de fórmula geral I numa forma de sal de adição de ácido na base livre correspondente mediante tratamento com uma base apropriada (por exemplo uma solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio, etc.). Pode converter-se os compostos de fórmula geral I numa forma de sal de adição de base no ácido livre correspondente mediante tratamento com um ácido apropriado (por exemplo, ácido clorídrico, etc.).The free acid or free base forms of the compounds of formula I can be prepared from the corresponding base addition salt form or the corresponding acid addition salt. For example, the compounds of formula I may be converted into an acid addition salt form in the corresponding free base by treatment with an appropriate base (for example an ammonium hydroxide solution, sodium hydroxide, etc.). The compounds of formula I may be converted into a base addition salt form in the corresponding free acid by treatment with an appropriate acid (for example, hydrochloric acid, etc.).

Pode preparar-se os /V-óxidos dos compostos de fórmula geral I mediante tratamento de uma forma não oxidada do composto de fórmula geral I com um agente de oxidação (por exemplo ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido 49 perbenzóico, ácido peracético, ácido meto-cloroperoxibenzóico, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropriado (por exemplo, um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno) a cerca de 0°C. Como alternativa, pode preparar-se os N--óxidos dos compostos de fórmula geral I a partir do N-óxido de um material inicial apropriado.The oxides of the compounds of formula I can be prepared by treatment of an oxidized form of the compound of formula I with an oxidizing agent (for example trifluoroacetic acid, permaleic acid, perbenzoic acid, peracetic acid, methoxy-chloroperoxybenzoic acid, etc.) in an appropriate inert organic solvent (for example, a halogenated hydrocarbon such as methylene chloride) at about 0 ° C. Alternatively, the N-oxides of the compounds of formula I can be prepared from the appropriate N-oxide of an appropriate starting material.

Pode preparar-se os compostos de fórmula geral I numa forma não oxidada a partir dos N-όχidos dos compostos de fórmula geral I mediante tratamento com um agente redutor (por exemplo, enxofre, dióxido de enxofre, trifenil-fosfma, boro--bidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, etc.) no seio de um solvente orgânico inerte apropnado (por exemplo, acetonitrilo, .etanol, dioxano aquoso, etc.) a uma temperatura compreendida entre 0 e 80°C.The compounds of formula I may be prepared in an unstimulated form from the N-oxides of the compounds of formula I by treatment with a reducing agent (for example, sulfur, sulfur dioxide, triphenylphosphine, boron-bidre lithium, sodium borohydride, phosphorus trichloride, tribromide, etc.) in a suitable inert organic solvent (e.g., acetonitrile, ethanol, aqueous dioxane, etc.) at a temperature ranging from 0 to 80ø W.

Como será óbvio para um perito na matéria, pode preparar-se os compostos de fórmula geral I sob a forma dos isómeros individuais ou misturas de isómeros. Os isómeros que são diastereómeros apresentam propriedades físicas distintas (por exemplo, pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e são facilmente separados recorrendo a essas diferenças. Por exemplo, pode separar-se os diastereómeros mediante cromatografía ou, de preferência, mediante técnicas de separação/resolução com base nas diferenças de solubilidade. Pode separar-se os isómeros ópticos fazendo reagir a mistura racémica com um agente de resolução opticamente activo para formar um par de compostos diastereoméricos. Separa-se então os isómeros por qualquer das técnicas descritas anteriormente para a separação de diastereómeros e isola-se o isómero opticamente puro, conjuntamente com o agente de resolução, por quaisquer meios práticos dos quais não resultarão qualquer racemização. Muito embora a resolução dos isómeros ópticos possa ser realizada 50 50As will be obvious to one skilled in the art, the compounds of Formula I may be prepared in the form of the individual isomers or mixtures of isomers. Isomers which are diastereomers have distinct physical properties (e.g., melting points, boiling points, solubilities, reactivity, etc.) and are readily separated by such differences. For example, the diastereomers may be separated by chromatography or, preferably, by separation / resolution techniques based on the differences in solubility. Optical isomers can be separated by reacting the racemic mixture with an optically active resolving agent to form a pair of diastereomeric compounds. The isomers are then separated by any of the techniques described above for the separation of diastereomers and the optically pure isomer is isolated, together with the resolving agent, by any practical means from which no racemization will result. Although the resolution of the optical isomers can be performed 50 50

recorrendo a derivados diastereoméricos covalentes dos compostos de fórmula geral I, prefere-se complexos dissociáveis, por exemplo sais diastereoméricos cristalinos. Os ácidos de resolução apropriados incluem ácido tartárico, ácido o-nitrotartranílico, ácido mandéilico, ácido málico, os ácidos 2-arilpropiónicos em geral e o ácido cânfora- sulfónico.by using covalent diastereomeric derivatives of the compounds of formula I, it is preferred to dissociable complexes, for example crystalline diastereomeric salts. Suitable resolution acids include tartaric acid, o-nitrotartranilic acid, mandelic acid, malic acid, 2-arylpropionic acids in general and camphorsulfonic acid.

Podem também separar-se os isómeros individuais dos compostos de fórmula geral I recorrendo a métodos tais como a cristalização directa ou selectiva ou por qualquer outro método conhecido de um técnico com conhecimentos normais na matéria. Pode encontrar-se uma descrição mais pormenorizada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos de fórmula geral I em Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). Como alternativa, pode preparar-se os isómeros individuais dos compostos de fórmula geral I utilizando as formas isoméricas dos materiais iniciais.The individual isomers of the compounds of formula I may also be separated by methods such as direct or selective crystallization or by any other method known to one of ordinary skill in the art. A more detailed description of the techniques applicable to solving stereoisomers of compounds of Formula I can be found in Jean Jacques, Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981). Alternatively, the individual isomers of the compounds of formula I can be prepared using the isomeric forms of the starting materials.

Em resumo, um aspecto da presente invenção é um processo para a preparação de um composto de fórmula geral I:Briefly, one aspect of the present invention is a process for the preparation of a compound of Formula I:

I na qual: o símbolo R1 representa um grupo alquiloxi(Ci^) (grupo esse que é eventualmente ainda substituído por um a três átomos de halogéneo); o símbolo R2 representa um grupo halo, hidro, hidroxi ou (Ci^)alquilo; 51 7% os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou formam conjuntamente um grupo etileno; e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geralIn which: R 1 is C 1-6 alkyloxy (which group is optionally substituted by one to three halogen atoms); R2 is halo, hydro, hydroxy or (C1 -C4) alkyl; R3 and R4 are each a hydrogen atom or a methyl group or together form an ethylene group; and R3 is a group of formula

na qual: o símbolo Z representa um átomo de azoto ou um grupo de fórmula geral C(R9), na qual o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo(Ci^); o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo escolhido de entre alquil(Ci^), (C^jcicloalquiUC^alquilo ou um grupo escolhido de entre arilo, heteroarilo, aril(Ci_t)alquilo e heteroaril(Ci_,)alquilo (em que os grupos arilo e heteroarilo são eventualmente substituídos ainda por um ou três radicais escolhidos de entre halo (C^jalquiloxi, (Ci^)alquilo; o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci^) (grupo esse que é ainda eventualmente substituído por um grupo hidroxi); e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus TV-óxidos, processo esse que compreende: (a) a alquilação de um composto de fórmula geral 3:in which: Z is nitrogen or C (R9), in which R9 is hydrogen or C1-4 alkyl; R6 represents a hydrogen atom or a group selected from C1-6 alkyl, C1-6 cycloalkylC1-6 alkyl or a group selected from aryl, heteroaryl, aryl (C1 -C4) alkyl and heteroaryl (C1 -C4) alkyl (in the aryl and heteroaryl groups are optionally further substituted by one or three radicals selected from halo (C1-4) alkyloxy, (C1-4) alkyl, R7 is hydrogen or C1-4 alkyl (group is further optionally substituted by a hydroxy group), and the pharmaceutically acceptable salts and their TV-oxides, which process comprises: (a) alkylating a compound of the general formula 3:

RiR4 L——R5 ou um seu derivado protegido, na qual o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R3, R4 e R5 tem os significados definidos antes com respeito à fórmula geral I, com um composto de fórmula geral 2: R1Or a protected derivative thereof, wherein L is a leaving group and each of R 3, R 4 and R 5 are as defined above with respect to general formula I with a compound of formula 2: R1

2 ou um seu derivado protegido, na qual cada um dos símbolos R1 e R2 tem os significados definidos antes com respeito à fórmula geral 1, e, em seguida, desprotegendo quando necessário; ou (b) a alquilação de um composto de fórmula geral H-R5 com um composto de fórmula geral 5: R* R4 5 na qual o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3 e R4 tem os significados definidos antes com respeito à formula geral I; e (c) eventualmente a desbenzilação ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio; (d) a alquição eventual ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo alquilo(Ci^) ou2 or a protected derivative thereof, wherein each of R1 and R2 is as defined above with respect to general formula 1, and then deprotecting when necessary; or (b) alkylating a compound of formula H-R 5 with a compound of formula 5: wherein L is a leaving group and each R1, R2, R3 and R4 have the as defined above with respect to general formula I; and (c) optionally further debenzylation of a compound of formula I in which R6 is benzyl to give a compound of formula I in which R6 is hydrogen; (d) further optionally alking out a compound of formula I wherein R6 is hydrogen to provide a compound of formula I wherein R6 is C1-4 alkyl or

53 5353 53

(C3^)cicloalquil(C|_4)alquilo ou um grupo escolhido de entre arilo, heteroarilo, anl(C|_i)alquilo e heteroanl(C i_t)alquilo (grupos arilo e heteroarilo esses que podem ser ainda eventualmente substituídos por um a três radicais escolhidos de entre halo, (Ci^)alquiloxi, (C,^)alquilo); (e) a oxidação ulterior eventual de um composto de fórmula geral I para se obter um derivado N-àxido; (f) a redução ulterior eventual de um derivado jV-óxido de um composto de fórmula geral I para se obter uma forma não oxidada; (g) a conversão ulterior eventual de um composto de fórmula geral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (h) a conversão ulterior eventual de uma forma salina de um composto de fórmula geral I numa forma não salina.(C ^ ^)) cycloalkyl (C |4)) alkyl or a group selected from aryl, heteroaryl, (C _i)) alkyl and heteroaryl (C_) alquilo) alkyl (which aryl and heteroaryl groups may be further substituted by a three radicals selected from halo, (C1-4) alkyloxy, (C1-4) alkyl); (e) optionally oxidizing a compound of formula I to give an N-oxide derivative; (f) any possible further reduction of a β-oxide derivative of a compound of formula (I) to form an unoxidized form; (g) optionally converting a compound of formula (I) to a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (h) optionally converting a salt form of a compound of formula I to a non-salt form.

Em qualquer dos processos anteriores, uma referência à fórmula geral I refere-se a uma fórmula tal que os símbolos Z, R1, R2, R3, R4, R\ R6 e R7 são tal como definidos nas suas definições mais latas indicadas no Sumário da Invenção, aplicando-se os processos particularmente bem às formas de realização presentemente preferidas. EXEMPLOS: EXEMPLO 1 1 -(4-Metoxibenzil)-5-ciano-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo RJ representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo 4-metoxibenzilo e o símbolo R7 representa um grupo ciano.In any of the foregoing processes, a reference to general formula I refers to a formula such that the symbols Z, R 1, R 2, R 3, R 4, R 6, R 6 and R 7 are as defined in their definitions more cans indicated in the Summary of Invention, the processes applying particularly well to the presently preferred embodiments. The following is the preparation of a compound of general formula 4 in which R 3 is as defined in formula (I) a group of formula (a) wherein Z is CH, R6 is 4-methoxybenzyl and R7 is cyano.

Aquece-se durante 10 minutos a cerca de 70°C uma mistura de (Z)-l-ciano--2-etoxi-A-etoxicarbonilacril-amida (I g, 4,71 mmol), 4-metoxibenzilamina (1,29 g, 9,42 mmol) e água (15 ml). Arrefece-se a mistura reaccional e trata-se com 1 ml de ácido clorídrico 10 N. Isola-se os sólidos, lava-se com água, seca-se in vacuo e recristaliza-se em etanol/clorofórmio para se obter a l-benzil-5-ciano-l-(4--metoxibenzil)-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (788 mg, 3,06 mmol). EXEMPLO 2 5-prop-2-il-2,4( 1 //,3/f)-pinmidmadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa o grupo prop-2-ilo.A mixture of (Z) -1-cyano-2-ethoxy-Î ± -ethoxycarbonylacrylamide (I g, 4.71 mmol), 4-methoxybenzylamine (1.29 g) g, 9.42 mmol) and water (15 mL). The reaction mixture is cooled and treated with 1 ml of 10N hydrochloric acid. The solids are isolated, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from ethanol / chloroform to give 1- benzyl-5-cyano-1- (4-methoxybenzyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (788 mg, 3.06 mmol). EXAMPLE 2 5-Prop-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidione The following is the preparation of a compound of Formula 4 wherein R 5 is a) wherein Z is CH, R6 is hydrogen and R7 is prop-2-yl.

Arrefece-se à temperatura de 0°C uma suspensão de sódio (2,84 g, 123,5 mmol) em 27 ml de éter dietílico anidro e adiciona-se, gota a gota, uma mistura de isovalerato de etilo (23,04 ml, 153 mmol), formato de etilo (16,65 ml, 206 mmol) e 19 ml de éter dietílico anidro. Arrefece-se a mistura durante 48 horas à temperatura de 0°C e deixa-se em repouso durante 24 horas à temperatura de 25°C e concentra--se depois in vacuo. Agita-se o resíduo durante 7 horas a refluxo com toureia (5,95 g, 78 mmol) e 44 ml de etanol absoluto. Concentra-se a mistura e dissolve-se o resíduo em 40 ml de água. Lava-se a solução com éter dietílico, trata-se com ácido clorídrico concentrado e arrefece-se a 0°C. Isola-se os sólidos e recristaliza-se em etanol. Suspende-se os cristais em 11 ml de ácido cloroacético aquoso a 10% e aquece-se a suspensão durante 8 horas a refluxo e depois arrefece-se. Isola-se os sólidos e recristaliza-se em etanol para se obter a 5-propl-2-il-2,4( 1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 284-286°C.A suspension of sodium (2.84 g, 123.5 mmol) in 27 ml of anhydrous diethyl ether is cooled to 0øC and a mixture of ethyl isovalerate (23.04 g mL, 153 mmol), ethyl formate (16.65 mL, 206 mmol) and 19 mL of anhydrous diethyl ether. The mixture is cooled for 48 hours at 0 ° C and allowed to stand for 24 hours at 25 ° C and then concentrated in vacuo. The residue is stirred for 7 hours at reflux with thiourea (5.95 g, 78 mmol) and absolute ethanol (44 ml). Concentrate the mixture and dissolve the residue in 40 ml of water. The solution is washed with diethyl ether, treated with concentrated hydrochloric acid and cooled to 0 ° C. The solids are collected and recrystallized from ethanol. The crystals are suspended in 11 ml of 10% aqueous chloroacetic acid and the suspension is heated at reflux for 8 hours and then cooled. The solids are collected and recrystallized from ethanol to give 5-propl-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, m.p. 284-286 ° C.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 2, mas substituindo o isovalerato de etilo pelo metoxiacetato de metilo obtém-se a 5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidina-diona. EXEMPLO 3 5-Hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa o grupo hidroximetilo.Proceeding as described in Example 2, but substituting methyl methoxyacetate for ethyl isovalerate gives 5-methoxy-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidine-dione. EXAMPLE 3 5-Hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of formula 4 in which R 5 is a group of formula Z is CH, R6 is hydrogen and R7 is hydroxymethyl.

Aquece-se durante 90 horas à temperatura de 50°C uma mistura de uracilo (9 g, 80,3 mmol), paraformaldeído (3 g) e 125 ml de hidróxido de potássio 0,42 N. Dilui-se a mistura reaccional com 350 ml de água, agita-se com uma resina permutadora de iões Dowex® 50 (30 g, forma H, 100-200 malhas), filtra-se, concentra-se in vaciio até um volume de 20 ml e arrefece-se. Isola-se os sólidos e recristaliza-se em 50 ml de água para se obter a 5-hidroximetil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona (9,5 g, 65,04 mmol), P.F. 260-300°C (dec). EXEMPLO 4 5-Hidroximinometil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa o grupo hidroxiiminometilo.A mixture of uracil (9 g, 80.3 mmol), paraformaldehyde (3 g) and 125 ml of 0.42 N potassium hydroxide is heated for 90 hours at 50 ° C. The reaction mixture is diluted with 350 ml of water, is shaken with a Dowex® 50 ion exchange resin (30 g, H-form, 100-200 mesh), filtered, concentrated in vacuo to a volume of 20 ml and cooled. The solids are collected and recrystallized from 50 ml of water to give 5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (9.5 g, 65.04 mmol), mp 260-300 ° C (dec). EXAMPLE 4 5-Hydroximinomethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of formula 4 in which R 5 is a group of formula (a) in which Z is CH, R6 is hydrogen and R7 is hydroxyiminomethyl.

Aquece-se a refluxo uma mistura de uracilo (6 g, 53,5 mmol), hidróxido de sódio a 50% (12 ml, 150 mmol) e 5 ml de clorofórmio e adiciona-se mais 20 ml de clorofórmio no decurso de 15 minutos. Aquece-se a mistura durante 4 horas a refluxo e concentra-se em seguida à temperatura de 50°C utilizando um aspirador de água. Dissolve-se o resíduo em 5 ml de água e trata-se a solução com ácido clorídrico 5 N. Cromatografa-se a solução sobre Dowex® 50 eluindo com água para se obter o 2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeido (1,79 g, 11,2 mmol).A mixture of uracil (6 g, 53.5 mmol), 50% sodium hydroxide (12 mL, 150 mmol) and 5 mL of chloroform is heated at reflux and a further 20 mL of chloroform is added over the course of 15 minutes. The mixture is heated at reflux for 4 hours and then concentrated at 50 ° C using a water aspirator. The residue is dissolved in 5 ml of water and the solution is treated with 5 N hydrochloric acid. The solution is chromatographed on Dowex® 50 eluting with water to give 2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde (1.79 g, 11.2 mmol).

Aquece-se a refluxo uma mistura de 2,4-dioxo-5( 1//,3//)--pirimidinacarbaldeído (1,79 g, 12,8 mmol), metanol (35 ml) e água (35 ml) e em seguida adiciona-se uma mistura de cloridrado de hidroxilamina (905 irig, 13 mmol), acetato de potássio (1,28 g, 13 mmol) e 15 ml de água. Arrefece-se a mistura e isola--se os sólidos, lava-se com água e recristaliza-se em água/metanol para se obter a 5--hidroxiimino-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (1,68 g, 10,8 mmol). EXEMPLO 5 1 -Benzíl-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.To a reflux a mixture of 2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde (1.79 g, 12.8 mmol), methanol (35 mL) and water (35 mL) and then a mixture of hydroxylamine hydrochloride (905 mg, 13 mmol), potassium acetate (1.28 g, 13 mmol) and 15 mL of water is added. The mixture is cooled and the solids are isolated, washed with water and recrystallized from water / methanol to give 5-hydroxyimino-methyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidinedione (1.68 g, 10.8 mmol). EXAMPLE 5 1 -Benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of formula 4 wherein R 1 is (a) wherein Z is CH, R6 is benzyl and R7 is methyl.

Agita-se durante 12 horas à temperatura de 25°C uma mistura de timina (7,68 g, 61 mmol), brometo de benzilo (10,55 g, 61 mmol), carbonato de potássio (17,05 g, 123 mmol) e DMF (90 ml). Despeja-se a mistura reaccional em 500 ml de água e extrai-se com acetato de etilo (3x200 ml). Lava-se o extracto reunido com água (5x100 ml), seca-se (Na2S04) e concentra-se in vácuo. Cristaliza-se o resíduo emA mixture of thymine (7.68 g, 61 mmol), benzyl bromide (10.55 g, 61 mmol), potassium carbonate (17.05 g, 123 mmol ) and DMF (90 ml). The reaction mixture is poured into 500 ml of water and extracted with ethyl acetate (3 x 200 ml). The combined extract is washed with water (5 x 100 ml), dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. The residue is crystallized in

”7S4 hexano/acetato de etilo para se obter a 1 -benzil-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pmmidinadiona (9,4 g, 43,9 mmol), P.F. 170-173°C.Hexane / ethyl acetate to give 1-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (9.4 g, 43.9 mmol), mp 170-173ø W.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 5, mas substituindo o brometo de benzi lo e/ou a 5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente obtém-se os compostos seguintes de fórmulas gerais 3 e 4: substituindo a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o cloreto de pirid-4-ilmetilo obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-metil-1-pirid-4-ilmetil-2,4(1//,3//)--pirimidmadiona; substituindo a 5-etil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se a l-benzil-5-etil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 154-155°C; substituindo a 5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-5-propil--2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-5--trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 194-195°C; substituindo a 6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 4-benzil-6--metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona, P.F. 143-146°C; substituindo o 2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído obtém-se a 1-benzil-2,4--dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído; substituindo a 6-ciano-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadíona obtém-se a l-benzil-6--ciano-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona; substituindo a 2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1-benzil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona; substituindo o brometo de 4-metoxibenzilo obtém-se a l-(4-metoxibenzil)-5-metil--2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de 2,4-dimetilbenzilo obtém-se a l-(2,4-dimetilbenzil)-5--metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de 2-metilbenzito obtém-se a l-(2-metilbenzil)-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de bifenil-3-ilmetilo obtém-se a 1-bifenil-3-ilmetil-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo o brometo de ciclo-hexilmetilo obtém-se a 1-ciclo-hexilmetil-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona, substituindo o cloreto de pirazin-2-ilmetilo obtém-se a 1 -pirazin-2-ilmetil-5-metil--2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de pirid-4-ilmetilo obtém-se a l-pirid-4-ilmetil-5-metil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona, substituindo o cloreto de pirid-3-ilmetilo obtém-se a l-pirid-3-ilmetil-5-metil- -2,4( l^,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de fiir-2-ibnetilo obtém-se a l-fur-2-ilmetil-5-metil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de fur-3-ilmetilo obtém-se a l-fur-3-ilmetil-5-metil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o cloreto de tien-2-ilmetilo obtém-se a l-tien-2-ilmetil-5-metil- -2,4(1//,3//)-pirimidinadiona; e substituindo o iodeto de metilo obtém-se a l,5-dimetil-2,4( 1//,3//)--pirimidinadiona. EXEMPLO 6 1 -Metoximeti 1-5 -metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona sv^f O que se segue é a preparação de um composto derivado protegido de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo C(CH3), o símbolo R7 representa um grupo metilo e o grupo protector é o grupo metoximetilo.Proceeding as described in Example 5, but replacing benzyl bromide and / or 5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione with a different starting material gives the following compounds of general formulas 3 and 4: substituting 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and pyrid-4-ylmethyl chloride there is obtained 3- (3- chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1-benzyl-5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 154 -155 ° C; substituting 5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 1-benzyl-5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 194 -195 ° C; substituting 6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione there is obtained 4-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3- , 5 (2 H, 4 H) -dione, MP 143-146 ° C; substituting 2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde yields 1-benzyl-2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde; substituting 6-cyano-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 1-benzyl-6-cyano-5-methyl-2,4 (1 H, //) - pyrimidinedione; substituting 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 1-benzyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 4-methoxybenzyl bromide gives 1- (4-methoxybenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 2,4-dimethylbenzyl bromide for 1- (2,4-dimethylbenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 2-methylbenzyl bromide gives 1- (2-methylbenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting biphenyl-3-ylmethyl bromide there is obtained 1-biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting cyclohexylmethyl bromide for 1-cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, substituting pyrazin-2-ylmethyl chloride yields 1-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting pyrid-4-ylmethyl chloride for 1-pyrid-4-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione replacing pyrid-3-ylmethyl chloride there is obtained 1-pyrid-3-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 2-trimethylphosphinyl chloride for 1-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting fur-3-ylmethyl chloride there is obtained 1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting thien-2-ylmethyl chloride for 1-thien-2-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; and substituting methyl iodide for 1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. EXAMPLE 6 1-Methoxymethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a protected derivative compound of formula 4 in which R 5 represents a group of formula (a) wherein Z is C (CH 3), R 7 is methyl, and the protecting group is methoxymethyl.

Aquece-se durante 16 horas com agitação à temperatura de 90°C e brevemente a refluxo uma mistura de timina (100 g, 0,79 mmol), ácido trifluorometano-sulfónico (2 ml, 20 mmol) e HDMS (418 ml, 1,98 mol) e destila-se então in vacuo à temperatura de 80°C para eliminar o HMDS em excesso. Trata-se a mistura com ácido de trifluorometano-sulfónico (1,5 ml, 20 mmol) e em seguida adiciona-se acetato de metoximetilo (88 ml, 0,89 mol) com uma velocidade tal que a temperatura da reacção não excede os 95°C. Aquece-se a mistura durante 20 mmutos à temperatura de 70°C e destila-se então in vacuo para eliminar o acetato de trimetilsililo formado como subproduto. Despeja-se a mistura reaccional em 800 ml de isopropanol e agita-se durante 18 horas. Isola-se os sólidos, lava-se com acetato de etilo e seca-se para se obter a 1 -metoximetil-5-metil-2,4( l//,3//)-pinmidinadiona . (116 g, 0,68 mol).A mixture of thymine (100 g, 0.79 mmol), trifluoromethanesulfonic acid (2 mL, 20 mmol) and HDMS (418 mL, 1 mmol) were added dropwise over 16 hours with stirring at 90øC and briefly at reflux. , 98 mol) and then distilled in vacuo at 80 ° C to eliminate excess HMDS. The mixture is treated with trifluoromethanesulfonic acid (1.5 ml, 20 mmol) and then methoxymethyl acetate (88 ml, 0.89 mol) is added at such a rate that the reaction temperature does not exceed 95 ° C. The mixture is heated for 20 minutes at 70 ° C and then distilled in vacuo to remove the trimethylsilyl acetate formed as a by-product. The reaction mixture is poured into 800 ml of isopropanol and stirred for 18 hours. The solids are collected, washed with ethyl acetate and dried to give 1-methoxymethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. (116 g, 0.68 mol).

Procedendo de uma maneira análoga à descrita no Exemplo 5, mas substituindo a timina e/ou acetato de metoximetilo por materiais iniciais diferentes, obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral 4: substituindo a 5,6-dimetil-2,4(l//,37/)-pirimídinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a l-benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 187-189°C; substituindo a 5-metoximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a 1 -benzil-5-metoximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 134-136°C, 60 * ,ν substituindo a 6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a l-benzil-6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 228-230°C; substituindo a 5-hidroxiiminometil-2,4(l//,3/7)-pirimidinadiona e o brometo de benzilo obtém-se a l-benzil-5-hidroxiiminometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 172-174°C; e substituindo a /7-tolueno-sulfonato de 2,2,2-tnfluoroetilo obtém-se a 1-(2,2,2--trifluoro-etoxi)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 7 l -[2-(Trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto protegido de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio e o grupo protector é o grupo 2-(trimetilsililetoxi)-metilbenzilo.By proceeding in a manner analogous to that described in Example 5, but substituting thymine and / or methoxymethyl acetate for different starting materials, the following compounds of formula 4 are obtained by substituting 5,6-dimethyl-2,4 (1 Yl} -pyrimidinedione and benzyl bromide affords 1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 187-189 ° C; substituting 5-methoxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and benzyl bromide gives 1-benzyl-5-methoxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidinedione, mp 134-136 ° C, 60%, substituting 6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and benzyl bromide gave 1-benzyl-6-dimethyl- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 228-230 ° C; substituting 5-hydroxyiminomethyl-2,4 (1 H, 3 R) -pyrimidinedione and benzyl bromide gave 1-benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidinedione, mp 172-174 ° C; and substituting 2,2,2-trifluoroethyl 7-toluenesulfonate there is obtained 1- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H- /) pyrimidinedione. EXAMPLE 7 1- [2- (Trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a protected compound of formula 4 wherein R 5 is (a) wherein Z is CH, R7 is hydrogen and the protecting group is 2- (trimethylsilylethoxy) -methylbenzyl group.

Lava-se uma solução de hidreto de sódio a 60% (2 g, 50 mmol) em óleo mineral com hexanos (2x20 ml) e arrefece-se à temperatura de 0°C. Dilui-se a mistura com DMF (200 ml) e em seguida adiciona-se, gradualmente, no decurso de 30 minutos, uracilo (5,6 g, 50 mmol). Trata-se a mistura com cloreto de 2--(trimetilsilil)-etoximetilo (8,8 ml, 50 mmol) e deixa-se aquecer até 25°C e em repouso durante 4 horas. Dilui-se a mistura reaccional com 500 ml de água e extrai--se com éter dietílico (4x100 ml). Lava-se o extracto reunido com salmoura, seca-se (Na^SCL), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo a 2:1 para se obter a l-[2--(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (1,8 g, 7,4 mmol), P.F. 120--122°C. «7SfA solution of 60% sodium hydride (2 g, 50 mmol) in mineral oil is washed with hexanes (2 x 20 mL) and cooled to 0 ° C. The mixture is diluted with DMF (200 mL) and then uracil (5.6 g, 50 mmol) is added portionwise over 30 minutes. The mixture is treated with 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride (8.8 mL, 50 mmol) and allowed to warm to 25 ° C and stand for 4 hours. The reaction mixture is diluted with 500 ml of water and extracted with diethyl ether (4 x 100 ml). The combined extract is washed with brine, dried (Na2 SO4), filtered and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with 2: 1 hexanes / ethyl acetate to give 1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H- ) -pyrimidinedione (1.8 g, 7.4 mmol), mp 120-122 ° C. «7Sf

Procedendo conforme descrito no Exemplo 7, mas substituindo o uracilo e/ou o cloreto de 2-(trimetilsilil)-etoximetilo por um material inicial diferente obtém-se os seguintes compostos protegidos de fórmula geral 4: substituindo a 5-prop-2-il-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e o dicarbonato de di--terc.-butilo obtém-se a 5-prop-2-il-2,4-dioxo( 1//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc.-butilo; substituindo a 5-metiltio-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o dicarbonato de di-terc.--butilo obtém-se o 5-metiltio-2,4-dioxo(l//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc --butil; substituindo a 5-fur-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e o dicarbonato de di-terc.--butilo obtém-se o 5-fur-2-il-2,4-dioxo(l//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc.--butil, substituindo a 5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-[2-(trimetilsilil)--etoximetil]-5-hidroximetil-2,4( 1//,3//)-1 -pirimidinadiona; e substituindo a 5-hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-[2--(trimetilsilil)-etoximetil]-5-hidroximetil-2,4 (1//,3//)-1-pirimidinadiona. EXEMPLO 8 1- e 3-(4-Fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo 4-fluorofenilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo e um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) na qual o símbolo Z um grupo CH, o 62Proceeding as described in Example 7, but substituting a different starting material for uracil and / or 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl chloride, the following protected compounds of general formula 4 are obtained: substituting 5-prop-2-yl -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and di-tert-butyl dicarbonate gave 5-prop-2-yl-2,4-dioxo (1 H, Tert-butyl] -1-pyrimidinecarboxylate; substituting 5-methylthio-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and di-tert-butyl dicarbonate gave 5-methylthio-2,4-dioxo (1 H, 3 H) Tert -butyl) -1-pyrimidinecarboxylate; substituting 5-fur-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and di-tert-butyl dicarbonate gave 5-fur-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -1-pyrimidinecarboxylate, substituting 5-methoxy-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there was obtained 1- [2 - (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -1-pyrimidinedione; and substituting 5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -1-pyrimidinedione. EXAMPLE 8 1- and 3- (4-Fluorophenyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of formula 4 in which R3 represents a group of formula (a) wherein Z is CH, R6 is 4-fluorophenyl and R7 is methyl and a compound of formula 4 wherein R5 is a group of formula (b) in which Z is CH,

símbolo R6 representa um grupo 4-fluorofenilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.R6 is 4-fluorophenyl and R7 is methyl.

Aquece-se durante 12 horas a refluxo com agitação e sob atmosfera de árgon uma mistura de timina (5 g, 39,6 mmol), 1-fluoro-4-iodobenzeno (9,68 g, 5 m, 43,6 mmol), óxido de cobre (I) (6,24 g, 43,6 mmol) e 2,4,6-trimetilpiridina (200 ml). Arrefece-se então a mistura reaccional à temperatura de 25°C, dilui-se com 300 ml de cloreto de metileno, lava-se com ácido sulfurico a 5% (5x300ml) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 1:1 para se obter a l-(4-fluoro-feml)-5-metil-2,4--(l//,3//)-pirimidinadiona (1,85 g, 9,2 mmol), P.F. 212-214°C e a 3-(4-fluorofenil)--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (2,39 g, 10,2 mmol), P.F. 229-231°C.A mixture of thymine (5 g, 39.6 mmol), 1-fluoro-4-iodobenzene (9.68 g, 5 m, 43.6 mmol) is heated under reflux with stirring under argon atmosphere, , copper (I) oxide (6.24 g, 43.6 mmol) and 2,4,6-trimethylpyridine (200 ml). The reaction mixture is then cooled to 25 ° C, diluted with 300 ml of methylene chloride, washed with 5% sulfuric acid (5 x 300 ml) and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with 1: 1 hexane / ethyl acetate to give 1- (4-fluoro-phenyl) -5-methyl-2,4- , 3 H) -pyrimidinedione (1.85 g, 9.2 mmol), mp 212-214 ° C and 3- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2,4 (1 H, /) pyrimidinedione (2.39 g, 10.2 mmol), mp 229-231 ° C.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 8, mas substituindo o l-fluoro-4--iodobenzeno pelo bromobenzeno obtém-se a 5-meti 11 -feml-2,4( 1 //,3//)-pirimidina-diona, P.F. 200-202°C e a 5-metil-3-fenil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 258--260°C. EXEMPLO 9 3 - Benzil-5-metil-2,4( l//,3 Ef)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (b) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.Proceeding as described in Example 8, but replacing 1-fluoro-4-iodobenzene with bromobenzene gives 5-methylphenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidine-dione, PF 200 -202 ° C and 5-methyl-3-phenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 258-260 ° C. EXAMPLE 9 3-Benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 S) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of formula 4 in which R 5 is a group of formula ) in which Z is CH, R6 is benzyl and R7 is methyl.

Aquece-se a refluxo durante 1,5 horas uma mistura de l,3-dibenzil-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona (2 g, 6,5 mmol), 3 g de paládio a 5% sobre carvão e 63 formato de amónio 0,4 N (250 ml em metanol). Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se in vácuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol a 95:5 para se obter a 3--benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 208-210°C.A mixture of 1,3-dibenzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (2 g, 6.5 mmol), 3 g of 5% palladium on charcoal and 0.4 N ammonium formate (250 ml in methanol). The reaction mixture is then filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by silica gel column chromatography eluting with 95: 5 methylene chloride / methanol to give 3-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidinedione, mp 208-210 ° C.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 9, mas substituindo a 1,3--dibenzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, por materiais iniciais diferentes, prepara-se os seguintes compostos de fórmula geral 4: substituindo a 2,4-dibenzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2--benzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona, P.F. 141-142°C, substituindo a l,3-dibenzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona óbtém-se a 3--benzil-5,6-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; e substituindo a l,3-dibenzil-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--benzil-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 10 1 -Benzil-5,5-dimetil-2,4,6( 1//,3//,5//)-pirimidinatriona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 4 na qual o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) na qual o símbolo X representa um grupo C(O), o símbolo R6 representa um grupo benzilo e cada um dos símbolos R8 representa um grupo metilo.Proceeding as described in Example 9, but substituting 1,3-dibenzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for different starting materials, the following compounds of general formula 4: substituting 2,4-dibenzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione, 2-benzyl-6-methyl-1 , 2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione, mp 141-142 ° C, substituting 3-dibenzyl-5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3-benzyl-5,6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; and substituting 3-dibenzyl-6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3-benzyl-6-methyl-2,4 (1 H, ) -pyrimidinedione. EXAMPLE 10 1-Benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione The following is the preparation of a compound of Formula 4 in which the symbol R 5 represents a group of formula (c) wherein X is C (O), R 6 is benzyl and R 8 is methyl.

Aquece-se a refluxo durante 6 horas uma mistura de metóxido de sódio (0,343 g, 14,9 mmol), benzilureia (1,6 g, 10,6 mmol), dimetilmalonato de dietilo (1,9 g, 10 mmol) e 15 ml de metanol. Concentra-se a mistura reaccional e agita-se o resíduo com 30 ml de água à temperatura de 5°C e em seguida adiciona-se ácidoA mixture of sodium methoxide (0.343 g, 14.9 mmol), benzylurea (1.6 g, 10.6 mmol), diethyl dimethylmalonate (1.9 g, 10 mmol) and potassium carbonate are heated at reflux for 6 hours and 15 ml of methanol. The reaction mixture is concentrated and the residue is stirred with 30 ml of water at 5 ° C and then

clorídrico. Isola-se os sólidos, lava-se com água e seca-se para se obter a 1-benzil--5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidmatriona, P.F. 136-137°C. EXEMPLO 11 4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 6 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluorometoxi e o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4.hydrochloric. The solids are collected, washed with water and dried to give 1-benzyl-5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinedione , Mp 136-137 ° C. EXAMPLE 11 4-Fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline The following is the preparation of a compound of formula 6 wherein R 1 is 2,2,2-trifluoromethoxy and R2 is a fluorine atom in the 4-position.

Adiciona-se uma solução de triíluoroetanol (88 g, 64 ml, 88 mol) a uma suspensão de butóxido terc. de potássio (98,8 g, 0,88 mol) em 1,2-dimetoxietano (145 ml) de modo.tal que a temperatura da reacção permaneça inferior a 11°C. Arrefece-se então a mistura durante 1,5 horas a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C e adiciona-se, no decurso de 2,5 horas, a uma solução de 2,4--difluoronitrobenzeno (135 g, 0,85 mol) em 1,2-dimetoxietano (150 ml) a -10°C. Arrefece-se a mistura durante 1 hora à temperatura de -10°C e adiciona-se então uma solução aquosa de di-hidrogeno-fosfato de potássio (13 g, 130 ml). Aquece-se a mistura a 25°C e adiciona-se 7 g de di-hidrogeno-fosfato de potássio sólido. Dilui-se a mistura com 600 ml de éter metil-terc.-butílico e 300 ml de água e separa-se a camada orgânica, dilui-se com 100 ml de éter metil-terc.-butílico, lava-se com água (2x400 ml), filtra-se através de 2 g de celite e concentra-se in vacuo para se obter o 4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-nitrobenzeno (13 g, 57,2 mmol).A solution of trifluoroethanol (88 g, 64 ml, 88 mol) is added to a suspension of tert-butoxide. of potassium (98.8 g, 0.88 mol) in 1,2-dimethoxyethane (145 ml) so that the reaction temperature remains below 11 ° C. The mixture is then cooled for 1.5 hours at 0-5 ° C and added over 2.5 hours to a solution of 2,4-difluoronitrobenzene (135 g, 85 mol) in 1,2-dimethoxyethane (150 ml) at -10 ° C. The mixture is cooled for 1 hour at -10 ° C and an aqueous solution of potassium dihydrogen phosphate (13 g, 130 ml) is then added. The mixture is heated to 25 ° C and 7 g of solid potassium dihydrogen phosphate is added. The mixture is diluted with 600 ml of methyl tert-butyl ether and 300 ml of water and the organic layer is separated, diluted with methyl tert-butyl ether (100 ml), washed with water ( 2x400 ml), filtered through 2 g of celite and concentrated in vacuo to give 4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -nitrobenzene (13 g, 57.2 mmol).

Hidrogena-se durante 17 horas com agitação uma suspensão de hidróxido de paládio a 20% sobre carvão (30 mg) em 3 ml de acetato de etilo e em seguida adiciona-se uma solução de 4-fluoro-2-trifluoroetoxinitrobenzeno (3 g, 13 mmol) em 6 ml de acetato de etilo. Hidrogena-se a mistura durante 16 horas com agitação, filtra-se sobre celite, lava-se com 10 ml de acetato de etilo, dilui-se com cloreto de hidrogénio 4,3 M (3 ml, 13 mmol em isopropanol) e concentra-se in vácuo. Retoma--se o resíduo com 25 ml de acetato de etilo e concentra-se a suspensão, dilui-se com 25 ml de acetato de etilo, volta a concentrar-se e dilui-se com 5 ml de acetato de etilo. Agita-se a suspensão durante 17 horas, dilui-se com 10 ml de acetato de etilo e agita-se durante 5 horas. Isola-se os sólidos, lava-se com 3 ml de acetato de etilo e seca-se in vacvo à temperatura de 60°C para se obter o clondrato de 4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina (2,5 g, 10,4 mmol), P.F. 203-204°C. EXEMPLO 12 2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-anilina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 6 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluorometoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.A suspension of 20% palladium hydroxide on charcoal (30 mg) in 3 ml of ethyl acetate is hydrogenated for 17 hours with stirring and then a solution of 4-fluoro-2-trifluoroethoxyinitrobenzene (3 g, 13 mmol) in 6 mL of ethyl acetate. The mixture is hydrogenated for 16 hours with stirring, filtered on celite, washed with 10 ml of ethyl acetate, diluted with 4.3 M hydrogen chloride (3 ml, 13 mmol in isopropanol) and concentrated in vacuo. The residue is taken up in 25 ml of ethyl acetate and the suspension is concentrated, diluted with 25 ml of ethyl acetate, concentrated again and diluted with 5 ml of ethyl acetate. The suspension is stirred for 17 hours, diluted with ethyl acetate (10 ml) and stirred for 5 hours. The solids are collected, washed with 3 ml of ethyl acetate and dried in vacuo at 60Â ° C to give 4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -aniline (2.5 g, 10.4 mmol), mp 203-204 ° C. EXAMPLE 12 2- (2,2,2-Trifluoroethoxy) -aniline The following is the preparation of a compound of formula 6 wherein R1 is 2,2,2-trifluoromethoxy and R2 is hydrogen atom.

Aquece-se durante 16 horas à temperatura de 140°C uma mistura de 2-nitrofenol (18,8 g, 135 mmol), /wra-tolueno-sulfonato de 2,2,2-trifluoroetilo (34,36 g, 135 mmol), carbonato de potássio (18,7 g, 135 mmol) e 200 ml de DMF. Arrefece-se então a mistura reaccional, dilui-se com 600 ml de água e extrai-se com éter/hexanos (1:1; 3x400 ml). Lava-se os extractos reunidos com bicarbonato de sódio saturado (3x100 ml) e salmoura, seca-se (NaS04), fíltra-se e concentra-se para se obter o l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-nitrobenzeno (27 g, 117 mmol) sob a forma de um óleo.A mixture of 2,2-trifluoroethyl 2-nitrophenol (18.8 g, 135 mmol), 2,2,2-trifluoroethyl sulfamate (34.36 g, 135 mmol) ), potassium carbonate (18.7 g, 135 mmol) and 200 ml of DMF. The reaction mixture is then cooled, diluted with 600 ml of water and extracted with ether / hexanes (1: 1, 3 x 400 ml). The combined extracts are washed with saturated sodium bicarbonate (3 x 100 mL) and brine, dried (NaSO 4), filtered and concentrated to give 1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2- nitrobenzene (27 g, 117 mmol) as an oil.

Hidrogena-se durante 18 horas com agitação à temperatura de 25°C e 15 psi de pressão uma mistura de l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-nitrobenzeno (15 g, 68 mmol), 66 100 mg de hidrato de óxido de platina e 80 ml de etanol absoluto. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a 9:1 para se obter a 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina (10,4 g, 54,5 mol), P.F. 49-50°C. EXEMPLO 13 l-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.A mixture of 1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-nitrobenzene (15 g, 68 mmol), 661 mg of hydrate, is hydrogenated for 18 hours with stirring at 25øC and 15 psi pressure of platinum oxide and 80 ml of absolute ethanol. The reaction mixture is then filtered and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography eluting with 9: 1 hexane / ethyl acetate to afford 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline (10.4 g, 54.5 g mol), mp 49-50 ° C. EXAMPLE 13 1- [2- (2,2,2-Trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine The following is the preparation of a compound of formula 2 wherein R1 is 2,2,2-trifluoroethoxy and R2 is hydrogen.

Aquece-se durante 8 horas a refluxo uma mistura de 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--amlina (2,85 g, 14,9 mmol), cloridrato de bis-(2-cloroetil)-amina (2,66 g, 14,9 mmol), carbonato de potássio (2,06 g, 14,9 mmol), iodeto de sódio (0,45 g, 3 mmol) e éter bis-(2-metoxietílico) (7,3 ml). Arrefece-se então a mistura reaccional, trata-se com hidróxido de amónio concentrado, despeja-se em 30 ml de água e extrai-se com acetato de etilo (3x30 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (2x30 ml) e com salmoura (1 x30 ml), seca-se (MgS04), e concentra-se in vacuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) para se obter a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil-piperazina (2,93 g, 11,2 mmol), P.F. 107-108°C.A mixture of 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) amine (2.85 g, 14.9 mmol), bis- (2-chloroethyl) amine hydrochloride (2 , Potassium carbonate (2.06 g, 14.9 mmol), sodium iodide (0.45 g, 3 mmol) and bis- (2-methoxyethyl) ether (7.3 g, ml). The reaction mixture is then cooled, treated with concentrated ammonium hydroxide, poured into 30 ml of water and extracted with ethyl acetate (3 x 30 ml). The combined extracts are washed with water (2 x 30 ml) and brine (1 x 30 ml), dried (MgSO4), and concentrated in vacuo. The residue is purified by silica gel column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95: 5) to give 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenylpiperazine (2, 93 g, 11.2 mmol), mp 107-108 ° C.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 13, mas substituindo a 2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-anilina por materiais iniciais diferentes prepara-se os seguintes compostos de fórmula geral 2: substituindo a 4-cloro-2-metoxianilina obtém-se a 1 -(4-cloro-2-metoxifenil)--piperazina sob a forma de um óleo; 67 substituindo a 4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina obtém-se a l-[4-cloro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina sob a forma de uma espuma; substituindo a 4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se o cloridrato de l-[4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazina, P.F. 206-208; substituindo a 5-fluoro-2-metoxianilina obtém-se a l-(5-fluoro-2-metoxifenil)--piperazina, P.F. 181-183°C; substituindo a 4-fluoro-2-etoxianilina obtém-se a l-(4-fluoro-2-etoxifenil)- -piperazina sob a forma de um óleo; substituindo a 2-(trifluorometoxi)-anilina obtém-se a l-(2-trifluorometoxifenil)--piperazina sob a forma de um óleo; substituindo a 4-fluoro-2-metoxianilina e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se o cloridrato de l-(4-fIuoro-2-metoxifenil)--piperazina, P.F. 202-204°C; substituindo a 5-cloro-2-metoxianilina obtém-se a 1-(5-cloro-2-metoxifenil)- -piperazina; substituindo a 5-cloro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-anilina obtém-se a l-[5-cloro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina, substituindo o 2-aminobifenilo obtém-se a l-bifenil-2-ilpiperazina sob a forma de um óleo; substituindo a 4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se a l-[4-metil-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina, P.F. 215°C (dec); 68 - substituindo a 4-metoxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina obtém-se a 1 -[4-metoxi-2--(2,2,2-trifIuoroetoxi)-piperazina, substituindo a 2-trifluorometilanilina obtém-se a l-(2-trifluorometilfenil)--piperazina; substituindo a 2-n-propilanilina obtém-se a 1-(2-n-propilfenil)-piperazina, P.F. 213--215°C; substituindo a 2-neopentoxianilina obtém-se a 1 -(2-neopentoxifenil)-piperazina, substituindo a 2-(2-propiniloxi)-anilina obtém-se a l-[2-(2-propiniloxi)-fenil]- -piperazina; substituindo a 2-ciclopropilanilina obtém-se o dicloridrato de l-(2-ciclopropilfenil)--piperazma, P.F. 124-133°C; substituindo a 2-benzilanilina obtém-se a l-(2-benzilfenil)-piperazina; substituindo a jV-(2-aminofenil)-acetamida obtém-se a jV-(2-piperazin-l-ilfenil)- -acetamida; substituindo a jV-(2-aminofenil)-trifluoroacetamida obtém-se a jV-(2-piperazin-1 --ilfenil)-trifluoroacetamida; substituindo a 4-metil-2-metoxianilina obtém-se a l-(4-metil-2-metoxifenil)- -piperazina, P.F. 207-224°C; substituindo a 2-bromo-4-fluoroanilina obtém-se a l-(2-bromo-4-fluorofenil)- -piperazina; substituindo a 2,4-di(2,2,2-trifluoroetoxi)-anilina obtém-se a l-[2,4-di(2,2,2- -trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina; e substituindo a 2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-metilanilina obtém-se a l-[2-(2,2,2- -trifluoroetoxi)-4-metilfenil]-piperazina. EXEMPLO 14 l-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4.Proceeding as described in Example 13, but replacing 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline with different starting materials the following compounds of general formula 2 are prepared: substituting 4-chloro-2-methoxyaniline for 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine as an oil; Substituting 4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -aniline for 1- [4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine under form of a foam; substituting 4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline and recrystallizing from a solution of hydrochloric acid in alcohol gives 1- [4-fluoro-2- (2,2- 2,2-trifluoro-ethoxy) -phenyl] -piperazine, mp 206-208; substituting 5-fluoro-2-methoxyaniline for 1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine, m.p. 181-183 ° C; substituting 4-fluoro-2-ethoxyaniline for 1- (4-fluoro-2-ethoxyphenyl) piperazine as an oil; substituting 2- (trifluoromethoxy) aniline for 1- (2-trifluoromethoxyphenyl) piperazine as an oil; substituting 4-fluoro-2-methoxyaniline and recrystallizing from a solution of hydrochloric acid in alcohol gives 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride, m.p. 202-204 ° C; substituting 5-chloro-2-methoxyaniline for 1- (5-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine; substituting 5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -aniline for 1- [5-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine, 2-aminobiphenyl there is obtained 1-biphenyl-2-ylpiperazine as an oil; substituting 4-methyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline and recrystallizing from a solution of hydrochloric acid in alcohol gives 1- [4-methyl-2- (2,2,2- -trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine, mp 215 ° C (dec); By substituting 4-methoxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline for 1- [4-methoxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) piperazine, there is obtained 2- -trifluoromethylaniline there is obtained 1- (2-trifluoromethylphenyl) piperazine; substituting 2-n-propylaniline for 1- (2-n-propylphenyl) piperazine, m.p. 213-215 ° C; substituting 2-neopentoxyaniline for 1- (2-neopentoxyphenyl) piperazine, replacing 2- (2-propynyloxy) aniline there is obtained 1- [2- (2-propynyloxy) -phenyl] -piperazine ; substituting 2-cyclopropylaniline for 1- (2-cyclopropylphenyl) piperazine dihydrochloride, m.p. 124-133 ° C; substituting 2-benzylaniline for 1- (2-benzylphenyl) piperazine; substituting N - (2-aminophenyl) acetamide gave N - (2-piperazin-1-yl-phenyl) -acetamide; substituting N- (2-aminophenyl) -trifluoroacetamide yields N - (2-piperazin-1-ylphenyl) -trifluoroacetamide; substituting 4-methyl-2-methoxyaniline for 1- (4-methyl-2-methoxyphenyl) piperazine, m.p. 207-224 ° C; substituting 2-bromo-4-fluoroaniline for 1- (2-bromo-4-fluorophenyl) piperazine; substituting 2,4-di (2,2,2-trifluoroethoxy) aniline for 1- [2,4-di (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine; and substituting 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -2-methylaniline for 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -4-methylphenyl] piperazine. EXAMPLE 14 1- [4-Fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine The following is the preparation of a compound of formula 2 wherein R1 is 2.2 , 2-trifluoroethoxy and R2 represents a fluorine atom at the 4-position.

Aquece-se a refluxo durante 4 horas uma mistura de cloridrato de bis(2--cloroetil)-amina (14,3 g, 80 mmol), cloridrato de 2-(4-fluoro-2,2,2--trifluoroetoxianilina (20 g, 81 mmol), preparado tal como no Exemplo 11, o--diclorobenzeno (40 ml) e /7-hexanol (4 ml). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 80°C, dilui-se então lentamente com 100 ml de acetato de etilo e deixa-se arrefecer até 25°C. Isola-se os sólidos, lava-se com 20 ml de acetato de etilo e seca--se in vácuo a uma temperatura compreendida entre 60 e 65°C para se obter o dicloridrato de l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-píperazina (20,1 g, 56,4 mmol), P.F. 208-210°C. EXEMPLO 15 2-Fluoro-1 -oxazol-2-ilbenzeno O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 7 na qual o símbolo L representa um átomo de flúor, o símbolo R1 representa um grupo oxazol--2-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.A mixture of bis (2-chloroethyl) amine hydrochloride (14.3 g, 80 mmol), 2- (4-fluoro-2,2,2-trifluoroethoxyaniline hydrochloride ( 20 g, 81 mmol), prepared as in Example 11, o-dichlorobenzene (40 ml) and 7-hexanol (4 ml) was added dropwise and the reaction mixture was allowed to cool to 80øC, then diluted slowly with 100 ml of ethyl acetate and allowed to cool to 25 DEG C. The solids were collected, washed with 20 ml of ethyl acetate and dried in vacuo at 60-65 ° C 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -piperazine dihydrochloride (20.1 g, 56.4 mmol), mp 208-210øC. The following is the preparation of a compound of formula 7 in which L is fluorine, R1 is oxazol-2-yl, and the symbol R2 represents a hydrogen atom.

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de ácido 2-fluorobenzóico (4,5 g, 32,14 mmol), cloreto de oxalilo (4,1 ml, 48,2 ml), DMF (2 gotas) e 40 ml de cloreto de metileno. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, agita-se então durante cerca de 12 horas e concentra-se. Adiciona-se lentamente o resíduo a uma 70 ./ suspensão de bromidrato de 2-bromoetilamina (5,7 g, 28 mmol), trietilamina (21 ml, 160 mmol) e 200 ml de benzeno. Aquece-se a mistura durante 12 horas a refluxo, deixa-se arrefecer até 25°C, agita-se durante mais 12 horas e dilui-se com água. Separa-se a camada aquosa e extrai-se com cloreto de metileno (2x50 ml). Seca-se os extractos reunidos (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo sobre gel de sílica mediante cromatografia de coluna eluindo com hexanos/acetato de etilo (5:1) para se obter o 2-fluoro-l-(4,5-di-hidro-oxazol-2-il)-benzeno (1,96 g, 11,9 mmol).A mixture of 2-fluorobenzoic acid (4.5 g, 32.14 mmol), oxalyl chloride (4.1 mL, 48.2 mL), DMF (2 drops) and 40 mL of methylene chloride. The reaction mixture is allowed to cool to 25 ° C, then stirred for about 12 hours and concentrated. The residue is slowly added to a 70% suspension of 2-bromoethylamine hydrobromide (5.7 g, 28 mmol), triethylamine (21 mL, 160 mmol) and benzene (200 mL). The mixture is heated at reflux for 12 hours, allowed to cool to 25 ° C, stirred for an additional 12 hours and diluted with water. Separate the aqueous layer and extract with methylene chloride (2 x 50 mL). The combined extracts are dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified on silica gel by column chromatography eluting with hexanes / ethyl acetate (5: 1) to give 2-fluoro-1- (4,5-dihydrooxazol-2-yl) (1.96 g, 11.9 mmol).

Aquece-se a refluxo durante 24 horas uma mistura de 2-fluoro-l-(4,5-di--hidroxooxazol-2-il)-benzeno (4,5 g, 27,3 mmol), 7 g de hidrato de peróxido de níquel e 40 ml de benzeno. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, filtra--se em seguida e concentra-se mediante evaporação rotativa. Purifica-se o resíduo mediante CTomatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (5:1) para se obter o 2-fluoro-l-oxazol-2-ilbenzeno (0,5 g, 3,07 mmol). EXEMPLO 16 1 -(2-Oxazol-2-ilfenil)-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo oxazol-2-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.A mixture of 2-fluoro-1- (4,5-dihydroxooxazol-2-yl) -benzene (4.5 g, 27.3 mmol), 7 g of nickel peroxide and 40 ml of benzene. The reaction mixture is allowed to cool to 25 ° C, then filtered and concentrated by rotary evaporation. Purify the residue by column chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (5: 1) to give 2-fluoro-1-oxazol-2-ylbenzene (0.5 g, 3.07 mmol ). EXAMPLE 16 1 - (2-Oxazol-2-ylphenyl) -piperazine The following is the preparation of a compound of formula 2 wherein R1 is an oxazol-2-yl group and R2 is a hydrogen.

Arrefece-se à temperatura de 0°C uma mistura de A-benzilpiperazina (3,56 g, 20,2, mmol) e THF (25 ml) e adiciona-se n-butil-lítio (2,5 M em hexanos, 7,6 ml, 19 mmol). Arrefece-se a mistura durante 30 minutos com agitação à temperatura de 0°C, agita-se durante 1 hora à temperatura de 25°C, arrefece-se em seguida até 0°C e adiciona-se lentamente 2-fluoro-1-oxazol-2-ilbenzeno (1,1 g, 6,75 mmol). Deixa--se aquecer a mistura reaccional até 25°C, agita-se em seguida durante 90 minutos eA mixture of N-benzylpiperazine (3.56 g, 20.2 mmol) and THF (25 mL) is cooled to 0 ° C and n-butyllithium (2.5 M in hexanes, 7.6 mL, 19 mmol). The mixture is cooled for 30 minutes with stirring at 0 ° C, stirred for 1 hour at 25 ° C, then cooled to 0 ° C and 2-fluoro-1- oxazol-2-ylbenzene (1.1 g, 6.75 mmol). The reaction mixture is allowed to warm to 25 ° C, it is stirred for 90 minutes and

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dilui-se com água. Separa-se a camada aquosa e extrai-se com acetato de etilo (3x30 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura, seca-se (MgSO^j) e concentra-se. Purifíca-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (9:1) para se obter a 4-benzil-1-(2-oxazol-2-ilfenil)--piperazina (0,805 g, 2,52 mmol).diluted with water. The aqueous layer is separated and extracted with ethyl acetate (3x30 ml). The combined extracts are washed with brine, dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography eluting with hexanes / ethyl acetate (9: 1) to give 4-benzyl-1- (2-oxazol-2-ylphenyl) -piperazine (0.805 g , 2.52 mmol).

Agita-se durante 4 horas à temperatura de 25°C sob atmosfera de hidrogénio (15 psi) uma mistura de 4-benzil-l-(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina (0,906 g, 2,84 mmol), obtida no parágrafo anterior, 1 g de paládio a 10% sobre carvão e 20 ml de metanol. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se mediante evaporação rotativa para se obter a 1 ,-(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina (0,480 g, 2,1 mmol).A mixture of 4-benzyl-1- (2-oxazol-2-ylphenyl) -piperazine (0.906 g, 2.84 mmol) is stirred for 4 hours at 25øC under a hydrogen atmosphere (15 psi), obtained in the previous paragraph, 1 g of 10% palladium on charcoal and 20 ml of methanol. The reaction mixture is then filtered and concentrated by rotary evaporation to give 1 - (2-oxazol-2-yl-phenyl) -piperazine (0.480 g, 2.1 mmol).

Procedendo conforme descrito no Exemplo 16, mas substituindo o 2,4--difluoro-l-oxazol-2-il-benzeno obtém-se a l-(4-fluoro-2-oxazol-2-ilfenil)--piperaztna. EXEMPLO 17 1 -(2-pirrol-1 -ilfenil)-piperazina O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo pirrol-l-ilo e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.Proceeding as described in Example 16, but substituting 2,4-difluoro-1-oxazol-2-yl-benzene for 1- (4-fluoro-2-oxazol-2-yl-phenyl) -piperazine. EXAMPLE 17 1 - (2-Pyrrol-1-yl-phenyl) -piperazine The following is the preparation of a compound of formula 2 wherein R1 is pyrrol-1-yl and R2 is hydrogen.

Aquece-se durante 48 horas à temperatura de 100°C uma mistura de 1-cloro--2-nitrobenzeno (6,54 g, 41,5 mmol), piperazina-l-carboxaldeíxo (4,7 g, 41,5 mmol) e DMF (18 ml). Arrefece-se então a mistura reaccional, dilui-se com água e extrai-se com acetato de etilo (3x). Lava-se os extractos reunidos com água, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna 72 sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (98:2) para se obter o 4--(2-nitrofenil)-piperazina-l-carbaldeído (3,2 g, 13,7 mmol).A mixture of 1-chloro-2-nitrobenzene (6.54 g, 41.5 mmol), piperazine-1-carboxaldehyde (4.7 g, 41.5 mmol) ) and DMF (18 ml). The reaction mixture is then cooled, diluted with water and extracted with ethyl acetate (3x). The combined extracts are washed with water, dried (MgSO4), filtered and concentrated. The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with methylene chloride / methanol (98: 2) to give 4- (2-nitrophenyl) piperazine-1-carbaldehyde (3.2 g, 13.7 mmol).

Agita-se durante cerca de 12 horas à temperatura de 25°C sob atmosfera de hidrogénio (15 psi) uma mistura de 4-(2-nitrofeml)-piperazina-l-carbaldeído (3,57 g, 15,2 mmol), obtido tal como no parágrafo anterior, paládio a 10% sobre carvão e 50 ml de etanol. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se para se obter o 4--(2-aminofenil)-piperazina-l-carbaldeído (2,91 g, 14,1 mmol), P.F. 129-133°C.A mixture of 4- (2-nitrophenyl) piperazine-1-carbaldehyde (3.57 g, 15.2 mmol) is stirred for about 12 hours at 25øC under a hydrogen atmosphere (15 psi), obtained as in the previous paragraph, 10% palladium on charcoal and 50 ml of ethanol. The reaction mixture is then filtered and concentrated to afford 4- (2-aminophenyl) piperazine-1-carbaldehyde (2.91 g, 14.1 mmol), m.p. 129-133 ° C.

Aquece-se durante 1,75 hora a refluxo uma mistura de 4-(2-aminofenil)--piperazina-l-carbaldeído (1,27 g, 6,2 mmol), 2,5-dimetoxitetra-hidrofurano (1,13 g, 8,6 mmol) e 4 ml de ácido acético concentrado. Arrefece-se então a mistura reaccional com um banho de gelo, dilui-se com água/gelo e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com um hidróxido de sódio aquoso e em seguida com água, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se. Purifica--se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (97,5/2,5) para se obter o 4-(2-pirrol-l-ilfenil)--piperazina-l-carbaldeído (1,12 g, 4,4 mmol) sob a forma de um óleo.A mixture of 4- (2-aminophenyl) piperazine-1-carbaldehyde (1.27 g, 6.2 mmol), 2,5-dimethoxytetrahydrofuran (1.13 g, 8.6 mmol) and 4 mL of concentrated acetic acid. The reaction mixture is then cooled with an ice bath, diluted with water / ice and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with aqueous sodium hydroxide and then with water, dried (MgSO4), filtered and concentrated. The residue is purified by silica gel column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (97.5 / 2.5) to give 4- (2-pyrrol-1-yl-phenyl) -piperazine-1 (1.12 g, 4.4 mmol) as an oil.

Aquece-se durante 14 horas à temperatura de 50°C uma mistura de 4-(2--pirrol-l-ilfenil)-piperazina-l-carbaldeído (1,12 g, 4,4 mmol), hidróxido de sódio (440 mg, 11 mmol) e 10 ml de metanol. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até cerca de 25°C e distribui-se então entre 20 ml de água e 30 ml de dicloroetano. Separa-se a camada aquosa e extrai-se com dicloroetano (3x30 ml). Lava-se o dicloroetano reunido com salmoura e seca-se (K2C03). Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com um gradiente de 1 a 5% de metanol/O,1 % de trietilamina/dicloroetano para se obter a 1 -(2-pirrol- 1-il--fenil)-pirazina (0,77 g, 3,4 mmol).A mixture of 4- (2-pyrrol-1-yl-phenyl) -piperazine-1-carbaldehyde (1.12 g, 4.4 mmol), sodium hydroxide (440 mg, 11 mmol) and 10 mL of methanol. The reaction mixture is allowed to cool to about 25 ° C and is then partitioned between 20 ml of water and 30 ml of dichloroethane. The aqueous layer is separated and extracted with dichloroethane (3x30 ml). The combined dichloroethane is washed with brine and dried (K 2 CO 3). The residue is purified by column chromatography on silica gel eluting with a gradient of 1 to 5% methanol / 0.1% triethylamine / dichloroethane to give 1- (2-pyrrol-1-yl-phenyl) ) -pyrazine (0.77 g, 3.4 mmol).

Procedendo conforme descrito no Exemplo 17, mas substituindo o 1 -cloro-2--nitrobenzeno pelo 4-cloro-3-nitrotolueno obtém-se a l-(4-metil-2-pnTol-l-ilfenil)--piperazina. EXEMPLO 18 l-[2-(2,2,2-Trifluoroetoxi)-4-hidroxifenil]-piperazina O seguinte é a preparação de um composto de fórmula geral 2 na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio.Proceeding as described in Example 17, but replacing 1-chloro-2-nitrobenzene by 4-chloro-3-nitrotoluene gives 1- (4-methyl-2-pyrrol-1-ylphenyl) piperazine. EXAMPLE 18 1- [2- (2,2,2-Trifluoroethoxy) -4-hydroxyphenyl] piperazine The following is the preparation of a compound of formula 2 wherein R1 is 2,2,2-trifluoroethoxy and R2 is hydrogen.

Aquece-se a refluxo durante 17 horas uma mistura de l-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-4-metoxifenil]-piperazina (1,87 g, 6,4 mmol) e 5 ml de ácido bromídrico aquoso a 48%. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional e concentra-se então in vactto. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de etanol a cerca de 55°C e arrefece--se a solução até 0°C. Isola-se os sólidos, lava-se com etanol frio (3x10 ml) e seca-se in vactto a cerca de 80°C se obter o bromidrato de l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-4--hidroxifemij-piperazina, P.F. 190-194°C. Anal.: Calcd. Para Ci2H14F3N202 · (HBr)o.5 · H20: C, 43,00; H, 5,27; N, 8,37%; Encontrada: C, 43,41, H, 4,97; N, 8,36%. EXEMPLO 19 l-metoximetil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um derivado protegido de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, os símbolos R3 e 74 R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R7 representa um grupo metilo e o grupo protector é o grupo metoximetilo.A mixture of 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -4-methoxyphenyl] piperazine (1.87 g, 6.4 mmol) and 5 mL of hydrobromic acid 48% aqueous solution. The reaction mixture is allowed to cool and then concentrated in vacuo. The residue is dissolved in 10 ml of ethanol at about 55øC and the solution is cooled to 0øC. The solids are collected, washed with cold ethanol (3 x 10 mL) and dried in vacuo at about 80 ° C to give 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -4- hydroxyphenyl) piperazine, mp 190-194 ° C. Anal .: Calcd. For C12 H14 F3 N2 O2 • (HBr) ν · H2 O: C, 43.00; H, 5.27; N, 8.37%; Found: C, 43.41, H, 4.97; N, 8.36%. EXAMPLE 19 1-Methoxymethyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a protected derivative of a compound of Formula 3 in which L is chlorine, R 3 and R 4 are each hydrogen and R 5 is a group of the general formula (a) in which Z is CH, R7 is methyl and the protecting group is methoxymethyl.

Aquece-se com agitação vigorosa a uma temperatura compreendida entre 25 e 35°C até se obter uma solução quase homogénea uma mistura de l-metoximetil-5--metil-2,4( l//,3//)-pinmidinadiona (115 g, 0,68 mol), preparada tal como no Exemplo 6, hidróxido de sódio (29,7 g, 0,74 mol), brometo de tetra-n-butilamónio (10,9 g, 30 mmol) e DMF (350 ml). Arrefece-se então a mistura até 25°C e adiciona--se l-bromo-3-cloropropano (73,5 ml, 0,75 mol). Aquece-se a mistura durante 16 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre 25 e 35°C e em seguida distribui-se entre 250 ml de acetato de etilo e 600 ml de água. Extrai-se a camada aquosa com acetato de etilo (4x50 ml) e lava-se os extractos reunidos com hidróxido de sódio diluído e com água, seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se in vacuo para se obter a 1 -metoximetil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4( I //,3//)-pirimidinadiona (154,5 g, 0,63 mol) sob a forma de um óleo.A mixture of 1-methoxymethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione is heated under vigorous stirring at 25-35 ° C to a nearly homogeneous solution 115 g, 0.68 mol), prepared as in Example 6, sodium hydroxide (29.7 g, 0.74 mol), tetra-n-butylammonium bromide (10.9 g, 30 mmol) and DMF ( 350 ml). The mixture is then cooled to 25 ° C and 1-bromo-3-chloropropane (73.5 ml, 0.75 mol) is added. The mixture is heated for 16 hours with stirring at 25-35 ° C and then partitioned between 250 ml of ethyl acetate and 600 ml of water. The aqueous layer is extracted with ethyl acetate (4 x 50 ml) and the combined extracts are washed with dilute sodium hydroxide and water, dried (MgSO4), filtered and concentrated in vacuo to give 1-methoxymethyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (154.5 g, 0.63 mol) as an oil.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 19, mas substituindo a 1--metoximetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente, obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral 3 ou um seu derivado protegido, substituindo a l-benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 48-50°C; substituindo a 4-benzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2-(3--cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; substituindo a 2-benzil-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 4-(3--cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; substituindo a l-(4-metoxibenzil)-5-ciano-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-1 -(4-metoxibenzil)-5-ciano-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-etil-2J4(l//,3//)-pirimidinadiona sob a forma de um óleo; substituindo a l-benzil-5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona sob a forma de um óleo; substituindo a l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-l -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona sob a forma de um óleo; substituindo a l-benzil-6-rnetil-2,4(l/f,3//)-pirimidmadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-6-metil-2,4(lf/,3/f)-pinmidinadiona; substituindo a 3-benzil-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-benzil-l--(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3f/)-pirimidinadiona, substituindo a 5-metil-l-fenil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3- -cloropropil)-5-metil-1 -fenil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-3-fenil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-(3- -cloropropil)-5-metil-3-fenil-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a l-(4-fluorofenil)-5-metil-2;,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-1 -(4-fluorofenil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidínadiona; substituindo a 3-(4-fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1--(3-cloropropil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5-ciano-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-5-ciano-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; 76 76By proceeding as described in Example 19, but substituting a different starting material for 1-methoxymethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, the following compounds of formula 3 or a protected derivative thereof, by substituting 1-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5- 2,4 (1 / 7,3 H) -pyrimidinedione, mp 48-50 ° C; substituting 4-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione for 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-1 , 2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione; substituting 2-benzyl-6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione there is obtained 4- (3-chloropropyl) -6-methyl-1 , 2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione; substituting 1- (4-methoxybenzyl) -5-cyano-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5- cyano-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-ethyl- , 3 H) -pyrimidinedione in the form of an oil; substituting 1-benzyl-5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione gave 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-propyl- 3 H) -pyrimidinedione in the form of an oil; substituting 1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3- (3-chloropropyl) -1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as an oil; substituting 1-benzyl-6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 F] -pyrimidinedione; substituting 3-benzyl-6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -6- (3 H) -pyrimidinedione, replacing 5-methyl-1-phenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -5- 1-phenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 5-methyl-3-phenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1- (3-chloropropyl) -5-methyl-3- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2, 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) ) -1- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 3- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1- (3-chloropropyl) -3- (4-fluorophenyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-5-cyano-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione gave 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5- 3 H) -pyrimidinedione; 76 76

substituindo a l-bifenil-3-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1--bifeml-3-ilmetil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-(2-metilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-l-(2-metilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-ptrimidinadiona; substituindo a l-(2,4-dimetilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-1 -(2,4-dimetilbenzil)-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-(4-metoxibenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-1 -(4-metoxibenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidmadiona; substituindo a l-ciclo-hexilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-1 -ciclo-heximetil-5-rnetil-2,4(l//,3//)-pinmidtnadiona, substituindo a 5-metil-l-pirazin-2-il-2?4(l//,3/f)-pirimidinadiona obtém-se a 3--(3-cloropropil)-5-metil-l-pirazin-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído obtém-se a 1--benzil-3-(3-cloropropil)-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarbaldeído; substituindo a l-fur-2-il-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-fur-2-il--3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l^,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l,5-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)--1,5-dimetil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-l-tien-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3- -(3-cloropropil)-5-metil-l-tien-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-fur-3-il-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-fur-3-il- -3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-l-pirid-4-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3- -(3-cloropropil)-5-metil-1 -pirid-4-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a l-benzil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3--(3-cloropropil)-2,4( l //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 5-metil-l-pirid-3-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3- -cloropropil)-5-metil-1 -pirid-3-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a 5-metil-l-pirid-2-il-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3- -cloropropil)-5-metil-1 -pind-2-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, substituindo a 3-benzil-5,6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-benzil- -l-(3-cloropropiI)-5,6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1-benzil--3-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 72-74°G;. substituindo a 3-benzil-5-metil-2,4(l//;3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-benzil-l--(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l/f,3^0-pinntidmadiona, sob a forma de um óleo; substituindo a l-benzil-5-trifluorometil-2,4(1/7,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 1--benzil-3-(3-cloropropil)-5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 100--101°C; substituindo a 5-hidroximetil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 17/,3//)-pinmidina-diona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-hidroximetil-l-[2-(trimetilsil)-etoximetil]--2,4( 17/,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-1 -[2-(trimetilsil)-etoximetil]-5-metoxi-2,4( 17/,3//)-piri-midinadiona; substituindo o 5-prop-2-il-2,4-dioxo-(l//,3//)-1-pirimidmacarboxilato de terc.-butilo obtém-se o 3-(3-cloropropil)-5-prop-2-il-2,4-dioxo-2,4( 1//,3//)-1-pirimidina-carbo-xilato de terc.-butilo; 78 substituindo a l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-l-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo o 5-metiltio-2,4-dioxo-(l//,3//)-1-pirimidinacarboxilato de terc.-butilo obtém-se o 3-(3-cloropropil)-5-metiltio-2,4-dioxo-( l//,3//)-pirimidina-carboxilato de terc.-butilo; e substituindo o 5-fur-2-il-2,4-dioxo-( 1//,3//)-1 -pirimidinacarboxilato de terc.-butilo obtém-se o 3-(3-cloropropil)-5-fur-2-il-2,4-dioxo-(l//,3//)-1-pirimidina-carboxilato de terc.-butilo. EXEMPLO 20 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R" representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo.substituting 1-biphenyl-3-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 1-biphenyl-3-ylmethyl-3- (3-chloropropyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1- (2-methylbenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -1- (2-methylbenzyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1- (2,4-dimethylbenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -1- (2,4-dimethylbenzyl ) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1- (4-methoxybenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -1- (4-methoxybenzyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-cyclohexylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 3- (3-chloropropyl) -1-cyclohexymethyl-5- , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, substituting 5-methyl-1-pyrazin-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3- ( 3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrazin-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde gave 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -2,4-dioxo- 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde; substituting 1-fur-2-yl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 1-fur-2-yl-3- (3-chloropropyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 3- (3-chloropropyl) -1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione gave 3- (3-chloropropyl) pyrimidinedione; substituting 5-methyl-1-thien-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-thien-2 -yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-fur-3-yl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 1-fur-3-yl-3- (3-chloropropyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-4 -yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, substituting 1-benzyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione gave 1-benzyl-3- ( 3-chloropropyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 5-methyl-1-pyrid-3-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-3 -yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, substituting 5-methyl-1-pyrid-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there was obtained 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyridin-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, substituting 3-benzyl-5,6- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -5,6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5,6-dimethyl-2- , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 72-74 ° C. substituting 3-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -5- 3-O-pinnidadione in the form of an oil: substituting 1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4 (1 H) -pyrimidinedione for 1-benzyl-3- - (3-chloropropyl) -5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 100-101 ° C, substituting 5-hydroxymethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ] -2,4 (17 H, 3 H) -pyrimidine-dione yields 3- (3-chloropropyl) -5-hydroxymethyl-1- [2- (trimethylsily) ethoxymethyl] -2,4- (Trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -5-methoxy-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, there is obtained 3- (3 chloro-4-chloropropyl) -1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -5-methoxy-2,4 (17 H) -pyrimidinedione replacing 5-prop-2-yl-2,4- (3-chloropropyl) -5-prop-2-yl-2,4-dioxo-2,4 (3 H) -pyrimidine- 1 H, 3 H) -1-pyrimidine-carboxylate; substituting 1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5-methyl-2,4 (1 H, //) -pyrimidinedione 3- (3-chloropropyl) -1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione is obtained; substituting tert-butyl 5-methylthio-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -1-pyrimidinecarboxylate there is obtained 3- (3-chloropropyl) -5-methylthio-2,4- dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidine carboxylate; and substituting tert-butyl 5-fur-2-yl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -1-pyrimidinecarboxylate there was obtained 3- (3-chloropropyl) -5- fur -2-yl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -1-pyrimidine carboxylate. EXAMPLE 20 3- (3-Chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of Formula 3 wherein L is of chlorine, R 3 and R 4 are each hydrogen and R 4 is hydrogen; represents a group of formula (a) wherein Z is CH, R6 is hydrogen and R7 is methyl.

Aquece-se à temperatura de 60°C uma mistura de l-metoximetíl-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (40,4 g, 0,16 mol) e isopropanol (200 ml) e adiciona-se 200 ml de ácido clorídrico concentrado a refluxo com uma velocidade tal que a mistura reaccional se mantém a um refluxo suave. Aquece-se a mistura durante 3 horas a refluxo e em seguida destila-se para eliminar o subproduto metanólico. Aquece-se a mistura durante 4,5 horas à temperatura de 92°C, arrefece--se até 25°C, despeja-se em 650 ml de água, satura-se com hidróxido de sódio e extrai-se com acetato de etilo (5x300 ml). Lava-se os extractos reunidos com bicarbonato de sódio e com água e concentra-se in vacuo. Recristaliza-se o resíduo 79/>f em tolueno/isopropanol (10:1, 55 ml) e isola-se os sólidos, lava-se com hexanos e seca-se à temperatura de 60°C (15 g da Ia colheita). Concentra-se as águas mães e isola-se os sólidos, seca-se (2a colheita) e reúne-se com a primeira colheita para se obter a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona (19,8 g, 94 mmol), P.F. 145-147°C. EXEMPLO 21 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo.A mixture of 1-methoxymethyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (40.4 g, , 16 mol) and isopropanol (200 ml) and 200 ml of concentrated hydrochloric acid is refluxed at such a rate that the reaction mixture is maintained at gentle reflux. The mixture is heated at reflux for 3 hours and then distilled to remove the methanolic byproduct. The mixture is heated for 4.5 hours at 92øC, cooled to 25øC, poured into 650 ml of water, saturated with sodium hydroxide and extracted with ethyl acetate (5x300 ml). The combined extracts are washed with sodium bicarbonate and water and concentrated in vacuo. The residue is recrystallized from toluene / isopropanol (10: 1, 55 ml) and the solids are isolated, washed with hexanes and dried at 60 ° C (15 g of la ). Concentrate the mother liquor and isolate the solids, dry (2nd crop) and collect with the first crop to give 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 / 3 H) -pyrimidinedione (19.8 g, 94 mmol), mp 145-147 ° C. EXAMPLE 21 3- (3-Chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of Formula 3 wherein L is R 3 and R 4 are each hydrogen and R 5 is a group of the formula (a) in which Z is CH, R 6 is hydrogen and R7 is methyl.

Aquece-se durante 3 horas a refluxo sob atmosfera de árgon uma mistura de l-benzil-3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (1 g, 3,41 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 19, 1 g de paládio a 10% sobre carvão e 340 ml de formato de amónio 0,1 M/metanol. Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, filtra-se em seguida e concentra-se in vacuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para se obter a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)--pirimidinadiona (0,52 g, 2,57 mmol), P.F. 117-121 °C.A mixture of 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (1 g, 3 mmol) , 41 mmol), prepared as described in Example 19, 1 g of 10% palladium on charcoal and 340 ml of 0.1 M ammonium formate / methanol. The reaction mixture is allowed to cool to 25 ° C, then filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1) to give 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, (0.52 g, 2.57 mmol), mp 117-121 ° C.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 21, mas substituinto a 1-benzil--3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente, obtém-se os compostos seguintes de fórmula geral 3 ou um seu derivado protegido: ”7>f substituindo a 4-benzil-2-(3-cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazma-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2-(3-cloropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-diona, substituindo a 2-benzil-2-(3-cloropropil)-6-metil-l ,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 4-(3-cIoropropil)-6-metil-1,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-diona; substituindo a 3-benzil-1 -(3-cloropropil)-5-metil-2,4( 1 Z/,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 3-benzil-l-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se a l-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 3-benzil-1 -(3 -cloropropil)-6-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona; substituindo a l-benzil-3-(3-cloropropil)-5-trifluotometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadio- na obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-tnfluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a 1 -benzil-3-(3 -cloropropil)-6-metil-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-l-(3-cloropropil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém- -se a 3-(3-cloropropil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-benzil-5-metil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinadiona obtém-se a 5--metil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinadiona; e substituindo a 1 -benzil-3-(3 -cloropropil)-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 22Proceeding as described in Example 21 but substituting 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione by a different starting material is obtained the following compounds of general formula 3 or a protected derivative thereof: 7>, substituting 4-benzyl-2- (3-chloropropyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H- , 4 H) -dione there is obtained 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5- (2 H, 4 H) -dione, substituting 2 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione there is obtained 4- (3-chloropropyl) -6- 1,2,4-triazine-3,5- (2 H, 4 H) -dione; substituting 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 Z, 3 H) -pyrimidinedione gave 1- (3-chloropropyl) -5- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione gave 1- (3-chloropropyl) -5,6- dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1- (3-chloropropyl) -6- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3- (3-chloropropyl) -5-trifluoromethyl- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3- (3-chloropropyl) -6- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-1- (3-chloropropyl) -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -5- , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1-benzyl-5-methyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinedione there was obtained 5-methyl-2,4,6 (1 H, 1 H -pyrimidinedione; and substituting 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3-chloropropyl) -5- , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. EXAMPLE 22

Metano-sulfonato de l-(benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l H,3H)-pirimidin-3-ilmetil)- -cicloprop-1 -ilmetilo 81 811- (Benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- (1H, 3H) -pyrimidin-3-ylmethyl) -cycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate 81 81

O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um grupo metano-sulfoniloxi, os símbolos R3 e R4 considerados conjuntamente representam um grupo tetrametileno e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.The following is the preparation of a compound of formula 3 in which L is a methanesulfonyloxy group, R 3 and R 4 taken together are a tetramethylene group and R 5 is (a) in which Z is CH, R6 is benzyl and R7 is methyl.

Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre -5°C e 0°C uma mistura de ácido 1-ciano-l-propanocarboxílico (2 g, 18 mmol), trietilamina anidra (3,3 ml, 23,5 mmol) e 25 ml de THF e adiciona-se uma mistura de cloroformato de metilo (1,7 ml, 21,5 mmol) e THF (10 ml) com uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional se mantenha compreendida entre -5°C e 0°C. Agita-se a mistura durante 30 minutos, arrefece-se até 0°C e filtra-se (lavando até ao fim com THF (5x10 ml)). Arrefece-se o filtrado reunido até 0°C sob atmosfera de árgon e adiciona-se a uma mistura de boro-hidreto de sódio (2,04 g, 53,9 mmol) e 12,5 ml de água a <10°C. Agita-se a mistura durante 2 horas à temperatura de 25°C, trata-se com ácido clorídrico a 10% e concentra-se. Trata-se a mistura residual com bicarboanto de sódio a 10% e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se a camada orgânica com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (7:3) para se obter o 1-cianociclo-prop-1-ilmetanol (1,16 g, 11,9 mmol) sob a forma de um óleo.A mixture of 1-cyano-1-propanecarboxylic acid (2 g, 18 mmol), anhydrous triethylamine (3.3 mL, 23.5 mmol) and 25 ml of THF is added and a mixture of methyl chloroformate (1.7 ml, 21.5 mmol) and THF (10 ml) is added at a rate such that the temperature of the reaction mixture is between -5øC and 0øC ° C. The mixture is stirred for 30 minutes, cooled to 0øC and filtered (washing to completion with THF (5 x 10 mL)). The combined filtrate is cooled to 0 ° C under an argon atmosphere and added to a mixture of sodium borohydride (2.04 g, 53.9 mmol) and water (12.5 mL) at < 10 ° W. The mixture is stirred for 2 hours at 25 ° C, treated with 10% hydrochloric acid and concentrated. The residual mixture is treated with 10% sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried (MgSO4) and concentrated to dryness. The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (7: 3) to give 1-cyanocycloprop-1-ylmethanol (1.16 g, 11.9 mmol) under form of an oil.

Arrefece-se sob atmosfera de árgon a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma mistura de 1-cianocicloprop-1-ilmetanol (4,31 g, 44,4 mmol), obtido tal 82 ?s£ como no parágrafo anterior, trietilamina (9,04 ml, 64,8 mmol) e 78 ml de cloreto de metileno e adiciona-se lentamente cloreto de metano-sulfonilo (4,67 ml, 59,9 mmol). Arrefece-se a mistura durante 3 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C, dilui-se em seguida com água e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto com bicarbonato de sódio a 5%, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura para se obter o metano-sulfonato de 1-ciano-cicloprop-l--ilmetilo.A mixture of 1-cyanocycloprop-1-ylmethanol (4.31 g, 44.4 mmol), obtained in such a manner as in the previous paragraph, is cooled under argon at 0 to 5 ° C, triethylamine (9.04 mL, 64.8 mmol) and methylene chloride (78 mL) and methanesulfonyl chloride (4.67 mL, 59.9 mmol) is added slowly. The mixture is cooled for 3 hours with stirring at 0-5Â ° C, then diluted with water and extracted with methylene chloride. The extract is washed with 5% sodium bicarbonate, dried (MgSO4) and concentrated to dryness to give 1-cyano-cycloprop-1-ylmethane methanesulphonate.

Adiciona-se uma mistura do metano-sulfonato de 1-cianocicloprop-l-ilmetilo e DMF (78 ml) a uma mistura de l-benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (9,1 g, 42,2 mmol), hidreto de sódio a 60% (1,95 g, 48,8 mmol) e DMF (117 ml) a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C. Aquece-se a mistura durante 20 horas a uma temperatura compreendida entre 45 e 55°C, dilui-se então com 20 ml de água e com 20 ml de cloreto de amónio saturado e extrai-se com acetato de etilo. Lava-se o extracto com água e em seguida com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para se obter a l-benzil-3-(l--cianocicloprop-l-ilmetil)-5-meti 1-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (10,4, 35,2 mmol).A mixture of 1-cyanocycloprop-1-ylmethyl methanesulfonate and DMF (78 ml) is added to a mixture of 1-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione ( 9.1 g, 42.2 mmol), 60% sodium hydride (1.95 g, 48.8 mmol) and DMF (117 mL) at 0-5 ° C. The mixture is heated for 20 hours at 45-55 ° C, then diluted with 20 ml of water and 20 ml of saturated ammonium chloride and extracted with ethyl acetate. The extract is washed with water and then brine, dried (MgSO4) and concentrated to dryness. The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1) to give 1-benzyl-3- (1-cyanocycloprop-1-ylmethyl) -5-methyl- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (10.4, 35.2 mmol).

Aquece-se a refluxo durante 2 horas uma mistura de l-benzil-3-(l--cianocloprop-l-ilmetil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (10,4 g, 35,2 mmol), 37,4 ml de ácido acético e 164,4 ml de ácido clorídrico concentrado. Dilui-se então a mistura reaccional com 150 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno. Extrai--se o extracto com hidróxido de sódio a 5% (3x). Trata-se a fase aquosa reunida com ácido clorídrico a 10% e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto de cloreto de metileno com água, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura para se obter o ácido l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidin-3-ilmetil)-l-ciclopro-panocarboxílico (11,03 g, 35,1 mmol).A mixture of 1-benzyl-3- (1-cyanocloprop-1-ylmethyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (10.4 g) g, 35.2 mmol), 37.4 ml of acetic acid and 164.4 ml of concentrated hydrochloric acid. The reaction mixture is then diluted with 150 ml of water and extracted with methylene chloride. Extract the extract with 5% sodium hydroxide (3x). The combined aqueous phase is treated with 10% hydrochloric acid and extracted with methylene chloride. The methylene chloride extract is washed with water, dried (MgSO4) and concentrated to dryness to give 1- (1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- (1, 3 H) -pyrimidin-3-ylmethyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid (11.03 g, 35.1 mmol).

Arrefece-se à temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon uma mistura de ácido 1 -(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pirimidin-3-ilmetil)-1 -ciclopropano-carboxílico (11 g, 35 mmol), tnetilamina (6,46 ml, 45,6 mmol) e THF (138 ml) e adiciona-se uma mistura de cloroformato de metilo (3,23 ml, 42 mmol) e THF (20 ml) com uma velocidade tal que a temperatura da mistura reaccional permanece igual a 0°C. Arrefece-se a mistura durante 30 minutos com agitação a uma temperatura compreendida entre 0 e 2°C e filtra-se então (lavando com THF (3 x 50 ml). Arrefece-se o filtrado reunido a uma temperatura de 0°C sob atmosfera de árgon e adiciona-se a uma mistura de boro-hidreto de sódio (3,29 g, 87 mmol) e 23,3 ml de água a &lt;10°C. Agita-se a mistura durante 2 horas, dilui-se com 20 ml de água, trata-se com ácido clorídrico a 10%, dilui-se com 40 ml de salmoura e extrai-se com acetato de etilo (4x100 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se até à secura. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (7:3) para se obter o l -(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pirimidm-3 -ilmetil)-cicloprop-1 - -ilmetanol (9,52 g, 31,7 mmol), P. F. 81,5°C.A mixture of 1- (1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidin-3-ylmethyl) -1-cyclopropanecarboxylic acid (11 g, 35 mmol), triethylamine (6.46 mL, 45.6 mmol) and THF (138 mL) and add a mixture of methyl chloroformate (3.23 mL, 42 mmol ) and THF (20 ml) at such a rate that the temperature of the reaction mixture remains at 0 ° C. The mixture is cooled for 30 minutes at 0-2 ° C and then filtered (washing with THF (3 x 50 ml). The combined filtrate is cooled to 0 ° C under argon. (3.29 g, 87 mmol) and water (23.3 ml) at <10 ° C. The mixture is stirred for 2 hours, diluted with ethyl acetate washed with water (20 ml), treated with 10% hydrochloric acid, diluted with 40 ml of brine and extracted with ethyl acetate (4 x 100 ml). The combined extracts were washed with brine, dried The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (7: 3) to give the ol- (1-benzyl-5-methyl-2 , 4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidin-3-ylmethyl) -cycloprop-1-ylmethanol (9.52 g, 31.7 mmol), mp 81.5 ° C.

Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C sob atmosfera de árgon uma mistura de l-(l-benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidin-3-ilmetil)--cicloprop-1-ilmetanol (1,95 g, 6,5 mmol), tnetilamina (1,32 ml, 9,5 mmol) e 20 ml de cloreto de metileno e adiciona-se lentamente cloreto de metano-sulfonilo (0,69 ml, 8,85 mmol). Agita-se a mistura arrefecida durante 2 horas a uma temperatura *‘,%f compreendida entre 0 e 5°C, dilui-se então com 20 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno. Lava-se o extracto com bicarbonato de sódio a 5%, seca-se (MgS04) e concentra-se para se obter o metano-sulfonato de 1 -(l-beiml-5-metil--2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pinmidin-3 -ilmetil)-cicloprop-1 -ilmetilo. EXEMPLO 23 3 -(3 -Cloropropil)-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pirimidin-1 -ilmetilpirídina-1 -óxido O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 3 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, o símbolo Z representa um grupo CH, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo R6 representa um grupo l-oxidopind-4-ilmetilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.A mixture of 1- (1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidin-3 1-ylmethanol (1.95 g, 6.5 mmol), triethylamine (1.32 mL, 9.5 mmol) and methylene chloride (20 mL), and methanol- sulfonyl chloride (0.69 mL, 8.85 mmol). The cooled mixture is stirred for 2 hours at a temperature ranging from 0 to 5 ° C, then diluted with 20 ml of water and extracted with methylene chloride. The extract was washed with 5% sodium bicarbonate, dried (MgSO4) and concentrated to give 1- (1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- ( 1 H, 3 H) -pyrimidin-3-ylmethyl) -cycloprop-1-ylmethyl. EXAMPLE 23 3- (3-Chloropropyl) -5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidin-1-ylmethylpyridine-1-oxide The following is the preparation of a compound of general formula 3 in which L is chlorine, Z is CH, R 3 and R 4 are each hydrogen and R 3 is (a) in wherein R6 is 1-oxidopind-4-ylmethyl and R7 is methyl.

Arrefece-se à temperatura de 0°C uma mistura de 3-(3-cloropropil)-5-metil--1 -pirid-4-il-2,4-( 1 //,3//)-pirimidinadiona (0,54 g, 1,84 mmol), preparada de acordo com o Exemplo 4, e 20 ml de cloreto de metileno, trata-se com ácido 3--cloroperoxibenzóico (grau técnico 0,55 g, 2,2 mmol), agita-se durante 10 horas e distribui-se então entre 20 ml de bicarbonato de sódio aquoso e 50 ml de cloreto de metileno. Separa-se a camada orgânica, lava-se com sulfato de sódio a 10% (1x10 ml) e com salmoura (1 x 10 ml) e concentra-se in vacuo para se obter o 3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-pinmidin-1 -il-metilpiridina-1 -óxido (0,53 g, 1,7 mmol). EXEMPLO 24 3-{3-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4( 1//,3//)- -pirimidinadiona “77f 0 que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, o símbolo R2 representa um átomo de cloro na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo.A mixture of 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-4-yl-2,4- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (0) is cooled to 0 ° C , 54 g, 1.84 mmol), prepared according to Example 4, and 20 ml of methylene chloride, treated with 3-chloroperoxybenzoic acid (technical grade 0.55 g, 2.2 mmol), stirred for 10 hours and then partitioned between 20 ml of aqueous sodium bicarbonate and 50 ml of methylene chloride. The organic layer is separated, washed with 10% sodium sulfate (1x10 ml) and brine (1 x 10 ml) and concentrated in vacuo to give 3- (3-chloropropyl) -5- 2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidin-1-yl-methylpyridine-1-oxide (0.53 g, 1.7 mmol). EXAMPLE 24 3- {3- [4- (4-Chloro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione " The following is the preparation of a compound of formula I in which R1 is methoxy, R2 is chlorine at the 4-position, R3 and R4 are each a and R5 is (a) wherein Z is CH, R6 is hydrogen and R7 is methyl.

Aquece-se durante 2 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre 180 e 190°C uma mistura de 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimi-dinadiona (223 mg, 0,98 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 19, e 1--(4-cloro-2-metoxi-fenil)-piperazina (200 mg, 0,98 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 12, deixa-se arrefecer até 25°C e purifica-se em seguida mediante cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica, eluindo com cloreto de metileno(cloreto de metileno/metanol/hidróxido de amónio--60:10:1) (7:3) para se obter a 3-{3-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona. Recristaliza-se a base livre numa solução de cloreto de hidrogénio em metanol para se obter o cloridrato de 3-{4-[4--(4-cloro-2-metoxifeml)-piperazm-1 -il]-propil} -5 -metil-2,4( l //,3/f)-pirimidinadio-na, P.F. 182-184°C. Anal.: Calcd. Para C^H^CIN^ · (HCl)2: C, 48,25; H, 5,92; N, 11,84%; Encontrada: C, 48,55; H, 5,81; N, 11,85%,A mixture of 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione is heated for 2 hours with stirring at a temperature in the range of 180 to 190 ° C 223 mg, 0.98 mmol), prepared as described in Example 19, and 1- (4-chloro-2-methoxy-phenyl) -piperazine (200 mg, 0.98 mmol), prepared as described in Example 12, allowed to cool to 25 ° C and then purified by preparative thin layer chromatography on silica gel, eluting with methylene chloride (methylene chloride / methanol / ammonium hydroxide 60: 10: 1) (7 : 3) to give 3- {3- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, /) pyrimidinedione. The free base is recrystallized from a solution of hydrogen chloride in methanol to provide 3- {4- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 182-184 ° C. Anal .: Calcd. Calc'd for C 20 H 28 ClN 4 • (HCl) 2: C, 48.25; H, 5.92; N, 11.84%; Found: C, 48.55; H, 5.81; N, 11.85%,

Procedendo conforme descrito no Exemplo 24, mas substituindo a 4-(4--cloro-2-metoxifenil)-piperazina e/ou 3-(3-cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimi-dinadiona por um material inicial diferente obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral l : 86 substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi-fenil]-piperazina e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3Z/)-pi-rimidinadiona, P.F. 180-182°C; Anal.: Calcd. para C20H24ClN4O3 · C4H4O4: C, 49,19; H, 4,84; N, 9,57%; Encontrada: C, 49,29; H, 4,78; N, 9,40%, substituindo a 1 -(2-fur-2-ilfeníl)-piperazina e o 3-(3-cloropropil-5-metil-2,4-dioxo-( 1//,3//)- pirimidi-nacarboxilato de 1-terc.-butilo e recristalizando em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4-(2-fur-2-ilfenil)-piperazin-l-il]-propil}-5- -metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 225-226°C; substituindo a l-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-piperazina e o 3-(3-cloropropil-5-metil--2,4-dioxo-( 1H,3 //)-pinmidmacarboxilato de 1-terc.-butilo e recristalizando em uma solução de ácido bromídrico em álcool obtém-se o bromidrato de 3-{3-[4-(4-fluoro--2-hidroxifeml)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 265-268°C, Anal.: Calcd. para C,8H23FN4C&gt;3*HBr: C, 41,24; H, 4,81, N, 10,69%; Encontrada; C, 41,44; H, 4,91; N, 10,61%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazma e o 3-(3-cloropropil-5-metiltio-2,4-dioxo-( 1//,3//)--pirimidina-carboxilato de 1-terc.-butilo obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-fluoro-2--trifluoroetoxifenil)-piperazin-1-il]-propil }-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 183-186°C (dec); Anal.: Calcd. para C2oH25F4N403-HC1: C, 46,83; H, 4,91; N, 10,92%; Encontrada: C, 46,91; H, 5,01; N, 10,79%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-triíluoroetoxi)-fenil]-piperazina e o 3-(3--cloropro-pil-5-prop-2-il-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidina-carboxilato de 1-terc.-butilo obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-fluoro-(4-fluoro-2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)- ”7SÍ -piperazin-1 -il]-propil} -5-prop-2-il-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona, P. F. 204-206°C; Anal.: Calcd. para C22H28F4N403*(HC1)1.5*(H20)o.5: C, 49,26; H, 5,73; N, 10,45%; Encontrada: C, 46,57; H, 5,62; N, 10,42%; e substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxí)-fenil]-piperazina e o 3-(3-cloropropil-5--fur-2-il-2,4-dioxo-( 1 //,3//)-1-pirimidinacarboxilato de l-terc.-butilo e recristalizan-do em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4--(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-fiir-2-il-2,4(1//,3//)-pirimi-dinadiona, P.F. 202-206°C; Anal.: Calcd. para C23H25F3N403»C2H2C)4. C, 52,81; H, 4,78; N, 9,85%; Encontrada: C, 52,68; H, 4,89; N, 9,61%; EXEMPLO 25 l-Benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(1//,3//)- -pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo metilo.Proceeding as described in Example 24 but substituting 4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine and / or 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, ) -pyrimidinedione by a different starting material the following compounds of general formula 1: 86 are obtained by substituting 1- [4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy-phenyl) -piperazine and recrystallizing from To a solution of fumaric acid in alcohol there is obtained 3- {3- [4- (4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} - 5-methyl-2,4 (1 H, 3 Z) -pyrimidinedione, mp 180-182øC; Anal .: Calcd for C 20 H 24 ClN 4 O 3 • C 4 H 4 O 4: C, 49.19; H, 4.84; N , 9.57% Found: C 49.29, H 4.78, N 9.40%, substituting 1- (2-fur-2-yl-phenyl) -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidinecarboxylate and recrystallizing from a solution of oxalic acid in alcohol yields 3- { 3- [4- (2-fur-2-ylphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 225-226 ° C; substituind (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) piperazine and 1-tert-butyl 3- (3-chloropropyl-5-methyl-2,4-dioxo- (1H, 3 H) -pyrimidine carboxylate and recrystallizing from a solution of hydrobromic acid in alcohol gave 3- {3- [4- (4-fluoro-2-hydroxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2 , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 265-268 ° C, Anal .: Calcd. Calc'd for C 8 H 23 FN 4 C &gt; 3 HBr: C, 41.24; H, 4.81, N, 10.69%; Found; C, 41.44; H, 4.91; N, 10.61%; substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl-5-methylthio-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidine carboxylate there was obtained 3- {3- [4-fluoro-2-trifluoroethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 183-186 ° C (dec.); Anal .: Calcd. for C20 H25 F4 N4 O3 · HCl: C, 46.83; H, 4.91; N, 10.92%; Found: C, 46.91; H, 5.01; N, 10.79%; substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl-5-prop-2-yl-2,4-dioxo - (1 H, 3 H) -pyrimidine carboxylate there was obtained 3- {3- [4- (2-fluoro- (4-fluoro-2,2,2- -piperazin-1-yl] -propyl} -5-prop-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 204-206 ° C; Anal .: Calcd for C 22 H 28 F 4 N 4 O 3 • (HCl) 1.5 * (H 2 O) δ: C, 49.26; H, 5.73; N, 10.45% Found: C, 46.57; , Replacing 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl-5-fur-2-yl- 2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -1-pyrimidinecarboxylate and recrystallized from a solution of oxalic acid in alcohol there was obtained 3- {3- [ 4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-fur-2-yl-2,4 (1 H, 3 H) - pyrimidinedione, mp 202-206 ° C; Anal .: Calcd for C 23 H 25 F 3 N 4 O 3 • C 2 H 2 C 4 • C 52.81, H 4.78, N 9.85% Found: C, 52.68; H, 4.89, N, 9.61% EXAMPLE 25 1-Benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl ) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of Formula I wherein R1 represents a methoxy group, R 2, R 3 and R 4 are each a hydrogen atom and R 'is a group of the formula (a) wherein Z is CH, R 6 is benzyl group and R7 is methyl.

Agita-se durante 8 horas a refluxo uma mistura de l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (550 mg, 1,87 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 19, l-(2-metoxifenil)-piperazina (367 g, 1,87 mmol), iodeto de sódio (623 g, 3,75 mmol), carbonato de potássio (260 mg, 181 mmol) e acetonitrilo (50 ml). Despeja-se então a mistura reaccional em 200 ml de água e extrai-se com cloreto de metileno (3 x 100 ml). Seca-se os extractos reunidos (Na2S04) e concentra-se in vácuo Purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo a (l: 1) para se obter a 1 -benzil-3-{ 3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( l//,3//)-pirimi-dinadiona (800 mg, 1,78 mmol) sob a forma de um óleo. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool para se obter o cloridrato de l--benzil-3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidi-nadiona, P.F. 195-198°C. Anal.: Calcd. para C26H32N403*(HC1)2: C, 59,88; H, 6,57; N, 10,74%; Encontrada: C, 59,71; H, 6,64; N, 10,73%.A mixture of 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (550 mg, 1.87 mmol ), prepared as described in Example 19, 1- (2-methoxyphenyl) piperazine (367 g, 1.87 mmol), sodium iodide (623 g, 3.75 mmol), potassium carbonate (260 mg, ) and acetonitrile (50 ml). The reaction mixture is then poured into 200 ml of water and extracted with methylene chloride (3 x 100 ml). The combined extracts were dried (Na 2 SO 4) and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1) to give 1-benzyl-3- - {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (800 mg, 1.78 mmol) as an oil. The free base is recrystallized from a solution of hydrochloric acid in alcohol to provide 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 195-198 ° C. Anal .: Calcd. Calc'd for C 26 H 32 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 59.88; H, 6.57; N, 10.74%; Found: C, 59.71; H, 6.64; N, 10.73%.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 25, mas substituindo a 3-(3--cloropropil)-l-benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e/ou a l-(2-metoxifenil)--piperazina por materiais iniciais diferentes prepara-se os seguintes compostos de fórmula geral I ou os seus derivados protegidos: substituindo a 3 -benzil-1 -(3 -cloropropil)-5-metil-2,4( 1 H,3H)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil-l-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 209-211°C; Anal.: Cald. para C26H32N403‘(HC1)2: C, 59,88; H, 6,57; N, 10,74%; Encontrada: C, 59,85; H, 6,57; N, 10,70%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina obtém-se o cloridrato de -l-benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 87-89°C; Anal.: Calcd. para C27H3xF3N403«HC1: C, 55,91; H, 6,08; N, 9,66%; Encontrada: C, 56,20; H, 5,96; N, 9,33%; substituindo a l-(5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-{3-[5-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin- l-il]-propil}-5-metil-2,4-( 1//,3//)--pirimidinadiona, P.F. 165-167°C; Anal.: Calcd. para C26H31FN403»(HC1)2: C, 55,88; H, 6,16; N, 10,38%, Encontrada: C, 57,67; H, 6,20; N, 10,30%; substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e recristalizando em uma solução ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 1--benzil-3-{3-[4-(4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--metil-2,4-( l//,3//)-pinmidinadiona, P.F. 156-158°C; Anal.: Calcd. para C, 55,07; H, 5,22; N, 8,29%, Encontrada: C, 55,22; H, 5,16; N, 8,30%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-1 -benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}--5,6-dimetil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 239-241°C; Anal.: Calcd. para C27H34N403*(HC1)2: C, 60,55; H, 6,77; N, 10,46%; Encontrada: C, 60,33, H, 6,79; N, 10,37%, substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4-(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 178-180°C; Anal.: Calcd. para C26H31FN403»(HC1)2: C, 57,50; H, 6,20; N, 10,32%; Encontrada: C, 57,42; H, 6,14; N, 10,13%; substituindo a l-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazina obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-{3-[4-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4-(1//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 184-186°C; Anal.: Calcd. para C26H3iC1N403»(HCI)2: C, 55,86; H, 5,96; N, 10,00%; Encontrada: C, 55,53; H, 5,85; N, 9,95%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-l-benzil-5-trifluorometil-2,4(lH,3H)-pirimidinadio-na obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}--5-trifluorometil-2,4-(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 240-241°C; Anal.. Calcd. para C26H29F3N403-(HC1)2: C, 54,26, H, 5,43; N, 9,73%; Encontrada: C, 53,97, H, 5,40; N, 9,59%; 90Proceeding as described in Example 25, but substituting 3- (3-chloropropyl) -1-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and / or 1- (2- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, s) pyridine-2-carboxylic acid tert-butyl ester 3H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3-benzyl-1- {3- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 3 H) -pyrimidinedione, mp 209-211 ° C; Anal .: Cald. Calc'd for C 26 H 32 N 4 O 3 '(HCl) 2: C, 59.88; H, 6.57; N, 10.74%; Found: C, 59.85; H, 6.57; N, 10.70%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine for 1-benzyl-3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 87-89 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 31 F 3 N 4 O 3 • HCl: C, 55.91; H, 6.08; N, 9.66%; Found: C, 56.20; H, 5.96; N, 9.33%; substituting 1- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- {3- [5-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 165-167 ° C; Anal .: Calcd. for C26 H31 FN3 O3 (HCl) 2: C, 55.88; H, 6.16; N, 10.38%. Found: C, 57.67; H, 6.20; N, 10.30%; substituting 1- [4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and recrystallizing from a fumaric acid solution in alcohol gave 1-benzyl-3- {3- [4- (4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2,4- (1 H, 3 H ) -pyrimidinedione, mp 156-158 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C, 55.07; H, 5.22; N, 8.29%. Found: C, 55.22; H, 5.16; N, 8.30%; substituting 3- (3-chloropropyl) -1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- {3- [ 4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 239-241 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 34 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 60.55; H, 6.77; N, 10.46%; Found: C, 60.33, H, 6.79; N, 10.37%, substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 178-180 ° C; Anal .: Calcd. for C26 H31 FN3 O3 (HCl) 2: C, 57.50; H, 6.20; N, 10.32%; Found: C, 57.42; H, 6.14; N, 10.13%; substituting 1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- {3- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 184-186 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 26 H 31 ClN 3 O 3 (HCl) 2: C, 55.86; H, 5.96; N, 10.00%; Found: C, 55.53; H, 5.85; N, 9.95%; substituting 3- (3-chloropropyl) -1-benzyl-5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- {3- [4- (2- -methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 240-241 ° C; Anal. Calcd. Calc'd for C 26 H 29 F 3 N 4 O 3 - (HCl) 2: C, 54.26; H, 5.43; N, 9.73%; Found: C, 53.97, H, 5.40; N, 9.59%; 90

substituindo a 3-(3-cloropropil)-5-ciano-l-(4-metoxibenzil)-2,4(lH,3H)-pirimidina-diona obtém-se o cloridrato de 5-ciano-l-(4-metoxibenzil)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-l-íl]-propil}-2,4-(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 248-249°C (dec); Anal.. Calcd. para C27H3iN504*(HCl)i.5: C, 57,67; H, 6,18; N, 12,46%, Encontrada: C, 57,68; H, 6,02; N, 12,36%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-(3--{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 145-146°C, Anal.. Calcd. para C, 57,22; H, 5,26, N, 8,61%; Encontrada: C, 57,07; H, 5,28; N, 8,46%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloro)-propil-l--(2,4-dimetilbenzil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 3--(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-(2,4-dimetil-benzil)-~5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 113-115°C; Anal.: Calcd. para C29H37F3N403*(HC1)2: C, 55,04; H, 6,16; N, 8,85%; Encontrada: C, 55,33; H, 6,00; N, 8,64%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cIoro)-propil-l--(2-metilbenzil)-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propil)-1 -(2-metil-benzil)-2,4( 1 //,3//)--pirimidinadiona, P.F. 172-174°C; Anal.: Calcd. para C28H34F3N403»HC1: C, 57,93; H, 6,16; N, 9,65%; Encontrada: C, 57,86; H, 6,02; N, 9,55%, substituindo a 3-(3-cloropropil)-1 -benzil-5-propil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 202-204°C; Anal.: Calcd. para 91 C28H36N403«HC1: C, 65,03; H, 7,28, N, 10,88%; Encontrada: C, 65,07; H, 7,24; N, 10,74%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-l-benzil-5-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 1 -benzil-3-(3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-eti 1-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 183-185°C; Anal.: Calcd. para C27H34N403»(HC1)2: C, 60,55; H, 6,77; N, 10,46%; Encontrada: C, 60,40; H, 6,86; N, 10,25%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e l-bifenil-3-il-metil-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 1--bifenil-3-ilmetil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l--2,4(1//,3/7)-pirimidinadiona, P.F. 93-94°C; Anal.: Calcd. para C33H33F3N403*HC1: C, 63,06, H, 5,77; N, 8,92%; Encontrada: C, 6,166, H, 5,90; N, 8,50%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropiI)-l--benzi 1-5-eti 1-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-{3--[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazm-l-il]-propil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pinmidi-nadiona, P.F. 180-181°C; Anal.: Calcd. para C28H33F3N403»HC1: C, 58,56; H, 6,11; N, 9,76%; Encontrada: C, 58,83, H, 6,11; N, 9,77%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-(3-cloropropil)-3--benzil-5-metil-2,4(l//,3/7)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil-l-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 17/,3//)-pinmidma-diona, P.F. 210-212°C; Anal.: Calcd. para C26H31FN403»(HC1)2: C, 57,88; H, 6,16; N, 10,38%; Encontrada: C, 57,50; H, 6,18; N, 10,62%; substituindo a l-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 1-benzil--3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-dimetil-2,4(l//, 92 92?s4 3//)-pirimidmadiona, P.F. 221-222°C; Anal.: Calcd. para C28H33F3N403*(HC1)u: C, 58,37; H, 6,06; N, 9,72%; Encontrada: C, 58,38, H, 5,96; N, 9,58%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-3- -benzil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil- -1 -(3- {4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)- -pirimidinadiona, P.F. 168-169°C; Anal.: Calcd. para C27H3iF3N403»(HCl)i.9: C, 55,01, H, 5,69; N, 9,50%; Encontrada: C, 54,95; H, 5,59; N, 9,43%, substituindo a l-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l- -ciclo-hexilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 1- ciclo-hexilmetil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-l-Ll}-propil)-5-me- til-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 130-132°C; Anal.: Calcd. para C27H37F3N403»HC1: C, 57,99; H, 6,88; N, 10,02%; Encontrada: C, 58,01; H, 6,80; N, 9,87%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--pirazin-2-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-5-metil-1 -pirazin-2-ilmetil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 149-15l°C; Anal.: Calcd. para C25H29F3N603*C4H404: C, 53,08; H, 5,44, N, 12,81%; Encontrada: C, 52,87; H, 5,13; N, 12,83%, substituindo a l-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-benzil-l-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-benzil--1 -{3-[4-[4-cloro-2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil }-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimi-dinadiona, P.F. 194-195°C; Anal.: Calcd. para C26H31C1N403«(HC1)2: C, 55,63; H, 6,03; N, 9,98%; Encontrada: C, 55,82; H, 5,94; N, 9,85%; substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-benzil-l-(3--cloropropil)-l-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3--benzil-l-(3-{4-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-me-til-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 251-252°C; Anal.: Calcd. para C27H3oF3C1N403*HC1: C, 53,55, H, 5,49; N, 9,25%; Encontrada: C, 53,74; H, 5,26, N, 9,37%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-propil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 1--benzil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-propil-2,4-(l//,3/y)-pirimidinadiona, P.F. 178°C; Anal.: Calcd. para C29H35F3N403»HC1: C, 59,03; H, 6,32; N, 9,49%; Encontrada: C, 59,08, H, 6,26; N, 9,52%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazma e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-l-5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)-5-tnfluo-rometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 125-127°C; Anal.: Calcd. para C27H28F6N403‘HC1: C, 52,65; H, 4,91, N, 9,10%, Encontrada: C, 52,44; H, 4,76, N, 8,92%; substituindo a l-benzil-3-cloropropil)-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidina-carbaldeído e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 1 -benzi 1-3- { 3 -[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil J -2,4-dioxo-5( 1 /í,3f/)-pirimi-dinocarbaldeído, P.F. 198°C; Anal.: Calcd. para C26H30N404«(C4H404)o.j: C, 64,37, H, 6,16; N, 10,72%; Encontrada: C, 64,07; H, 6,25; N, 11,12%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-ciano-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a l-benzil-3-(3-{4-[2- 94 - 94 -substituting 3- (3-chloropropyl) -5-cyano-1- (4-methoxybenzyl) -2,4 (1 H, 3H) -pyrimidine-dione hydrochloride 5-cyano-1- (4-methoxybenzyl ) -3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2,4- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 248-249 ° C ( dec); Anal. Calcd. Calc'd for C 27 H 31 N 5 O 4 • (HCl): C, 57.67; H, 6.18; N, 12.46%. Found: C, 57.68; H, 6.02; N, 12.36%; substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 1-benzyl-3- (3- - {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 145-146 ° C, Anal. Calcd. Calc'd for C, 57.22; H, 5.26, N, 8.61%; Found: C, 57.07; H, 5.28; N, 8.46%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloro) propyl-1- (2,4-dimethylbenzyl) -5-methyl- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} propyl) -1- (2,4-dimethyl-benzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 113-115 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 29 H 37 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 55.04; H, 6.16; N, 8.85%; Found: C, 55.33; H, 6.00; N, 8.64%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloro) propyl-1- (2-methylbenzyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1- ( 2-methyl-benzyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 172-174 ° C; Anal .: Calcd. for C 28 H 34 F 3 N 4 O 3 • HCl: C, 57.93; H, 6.16; N, 9.65%; Found: C, 57.86; H, 6.02; N, 9.55%, substituting 3- (3-chloropropyl) -1-benzyl-5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- - {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 202-204 ° C; Anal .: Calcd. for C 28 H 36 N 4 O 3 • HCl: C, 65.03; H, 7.28, N, 10.88%; Found: C, 65.07; H, 7.24; N, 10.74%; substituting 3- (3-chloropropyl) -1-benzyl-5-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- (3- [4- (2- 1-yl] -propyl} -5-ethyl-1,2,4- (1H, 3H) -pyrimidinedione, mp 183-185 ° C Anal .: Calcd for C 27 H 34 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 60.55; H, 6.77; N, 10.46% Found: C, 60.40; H, 6.86; N, 10.25%, substituting 1- [2- 2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 1-biphenyl-3-ylmethyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidin-3-ylmethyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) - for C 33 H 33 F 3 N 4 O 3 • HCl: C, 63.06; H, 5.77; N, 8.9. Found: C, 6.166, H, 5.90, N, 8.50%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3- chloropropyl) -1-benzyl-5-ethyl-1,2,4- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 1-benzyl-3- {3- [4- (2- - (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl) -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione , Mp 180-181 ° C; Anal .: Calcd. for C 28 H 33 F 3 N 4 O 3 • HCl: C, 58.56; H, 6.11; N, 9.76%; Found: C, 58.83, H, 6.11; N, 9.77%; substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 1- (3-chloropropyl) -3-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 R) 3-benzyl-1- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2,4 (17β, ) -pyrimidinedione, mp 210-212 ° C; Anal .: Calcd. for C26 H31 FN4 O3 (HCl) 2: C, 57.88; H, 6.16; N, 10.38%; Found: C, 57.50; H, 6.18; N, 10.62%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-benzyl-5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 1-benzyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 9β, 9a S) -pyrimidinedione, mp 221-222 ° C; Anal .: Calcd. for C 28 H 33 F 3 N 4 O 3 • (HCl): C, 58.37; H, 6.06; N, 9.72%; Found: C, 58.38, H, 5.96; N, 9.58%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -3-benzyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3-benzyl-1- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 168-169 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 31 F 3 N 4 O 3 • (HCl) i.9: C, 55.01, H, 5.69; N, 9.50%; Found: C, 54.95; H, 5.59; N, 9.43%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-cyclohexylmethyl-5-methyl-2- , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 1-cyclohexylmethyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazm hydrochloride yl) -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 130-132 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 37 F 3 N 4 O 3 • HCl: C, 57.99; H, 6.88; N, 10.02%; Found: C, 58.01; H, 6.80; N, 9.87%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-pyrazin-2-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 / 3-yl) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin fumarate -1-yl} -propyl) -5-methyl-1-pyrazin-2-ylmethyl-2,4 (1H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 149-151 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 25 H 29 F 3 N 6 O 3 • C 4 H 404: C, 53.08; H, 5.44, N, 12.81%; Found: C, 52.87; H, 5.13; N, 12.83%, substituting 1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine and 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3-benzyl-1- {3- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 194-195 ° C; Anal .: Calcd. for C26 H31 ClN4 O3 • (HCl) 2: C, 55.63; H, 6.03; N, 9.98%; Found: C, 55.82; H, 5.94; N, 9.85%; substituting 1- [4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3-benzyl-1- (3-chloropropyl) -1-5- 1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3-benzyl-1- (3- {4- [4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine hydrochloride yl) -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 251-252 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 27 H 30 F 3 ClN 4 O 3 · HCl: C, 53.55; H, 5.49; N, 9.25%; Found: C, 53.74; H, 5.26, N, 9.37%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5- -propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 1-benzyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] ] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 178 ° C; Anal .: Calcd. for C 29 H 35 F 3 N 4 O 3 • HCl: C, 59.03; H, 6.32; N, 9.49%; Found: C, 59.08, H, 6.26; N, 9.52%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -1-5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 1-benzyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) - 5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 125-127 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 28 F 6 N 4 O 3 · HCl: C, 52.65; H, 4.91, N, 9.10%. Found: C, 52.44; H, 4.76, N, 8.92%; substituting 1-benzyl-3-chloropropyl) -2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidine carbaldehyde and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 1-benzyl fumarate 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl] -2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde, mp 198øC ; Anal .: Calcd. for C26 H30 N4 O4 • (C4 H404) Î »max: C, 64.37, H, 6.16; N, 10.72%; Found: C, 64.07; H, 6.25; N, 11.12%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-cyano-2,4 (1 H, yl) -pyrimidinedione there is obtained 1-benzyl-3- (3- {4- [2-

-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-ciano-2,4(1//,3//)-pirimidina-diona, P.F. 142-143°C; Anal.: Calcd. para C27H28FjN503«(HC 1) 12*(H2O)0.5: C, 57,50; H, 5,18, N, 12,42%, Encontrada: C, 55,93; H, 5,22; N, 11,94%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--fur-2-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-fur-2-il-metil-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 132-134°C, Anal.: Calcd. para C25H29F3N404»(HC1)2: C, 51,81; H, 5,39; N, 9,66%; Encontrada. C, 51,89; H, 5,44, N, 9,55%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--trifluorometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4-(2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-trifluorometil-2,4(l//,3//)-pi-rimidinadiona, P.F. 225-226°C; Anal.: Calcd. para C20H22F6N4O3*(HCl)2: C, 43.06; H, 4,43; N, 10,04%; Encontrada: C, 43,12; H, 4,59; N, 9,81%; substituindo a 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-l,5-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3--(4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l ,5-dimetil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona, P.F. 212-213°C; Anal.: Calcd. para ¢21^^3^03^(1-10)2: C, 49,12; H, 5,69; N, 10,91%; Encontrada: C, 48,97; H, 5,68; N, 10,77%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-(3-cloropropil)-5-metil--2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-(3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 196--197°C; Anal.: Calcd. para C19H25FN403«(HC1)2: C, 49,79; H, 6,16; N, 12,22%; Encontrada. C, 50,13; H, 6,37; N, 12,27%; substituindo a l-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-(3-cloropropil)-3-benzil-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool o fumarato de l-(3-(4-[2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-feml]--piperazin-1 -íl j-propil)-3-benzil-5,6-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pinmidmadiona, P.F. 125-127°C; Anal.. Calcd. para C28H33F3N303«C2H202. C, 58,62; H, 5,84; N, 8,55%; Encontrada: C, 58,63; H, 5,67; N, 8,42%; substituindo a l-[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o clondrato de 1-(3-(4--[4-cloro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il J -propil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)--pirimidinadiona, P.F. 205-206°C; Anal.: Calcd. para C2oH24ClF3N403*(HCl)2: C, 43,53; H, 5,10; N, 10,15%; Encontrada: C, 43,77; H, 5,10; N, 10,13%; substituindo a l-(4-cloro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-(3-cloropropil)-5-metil--2,4( l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-(3-[4-(4-cloro-2--metoxifeml)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidmadiona, P.F. 154--155°C; Anal.: Calcd. para C,9H25C1N4(MHC1)2: C, 44,05; H, 6,37; N, 10,81%, Encontrada: C, 44,26; H, 6,08; N, 10,46%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-1 -tien-2-ilmetil-2,4( l//,3//)-pirimidmadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-- (4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l -il}-propil)-5-metil-1 -tien-2-il-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 103-106°C; Anal.. Calcd. para C25H29SF3N403«(HC1)2: C, 53,03; H, 5,48; N, 9,89%; Encontrada: C, 53,25, H, 5,31, N, 9,52%, substituindo a 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pmmidinacarbaldeído e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-(3-(4-[2- -(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propil)-2,4-dioxo-5( 1 //,3//)-pirimidina-carbaldeído, P.F. 175°C; Anal.: Calcd. para ¢^^3^04^413404: C, 57,58; H, 5,14; N, 8,66%; Encontrada: C, 57,42; H, 5,13; N, 8,61%; substituindo a l-[24-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4--[4-hidroxi-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-1 -il} -propil)-5 -metil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 232-242°C; Anal.: Calcd. para QoH^Fs^O^HCl: C, 49,63; H, 5,59; N, 11,02%; Encontrada: C, 49,62; H, 5,65, N, 10,66%, substituindo a 1-(2-(2,2,2-tiifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-l--fur-3-ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-fur-3-il-metil-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 128-131°C; Anal.: Calcd. para C25H29F3N404»(HC1)2: C, 50,26; H, 5,57; N, 9,38%; Encontrada: C, 50,55; H, 5,25; N, 9,22%, substituindo a 1-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-(3-cloropropil)-5,6--dimetil-2,4(l//,3//)-pirtmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fiimárico em álcool obtém-se o fumarato de l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazin-l-il}-propil)-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 201-203°C, Anal.: Calcd. para C21H27F3N403»C4H404: C, 53,95; H, 5,61, N, 10,06%; Encontrada: C, 53,92; H, 5,71; N, 10,00%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-5-metil-l-pirid-4-ilmetil-2,4( l//,3//)-pirimidinadio-na e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di-(3-(3-[2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-l-pirid-4-ilme-til-2,4(l//,3/7)-pirimidinadiona), P.F. 210-212°C; Anal.. Calcd. para (C25H31N503)2-C4H404: C, 66,33; H, ,659; N, 13,68%, Encontrada: C, 63,49; H, 6,65; N, 13,58%; substituindo a 1-benzil-3-(3-cloropropil)-5,6-dimetil-2,4(1/7,377)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-benzil-1 -{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5,6-dimetil-2,4( l//,3//)-pi-rimidinadiona, P.F. 164-166°C; Anal.: Calcd. para C^F^^^s^C^tFLtC^: C, 64,35; H, 6,62; N, 9,68%; Encontrada; C, 64,57; H, 6,67; N, 9,71%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-1 -pind-4-ilmetil-2,4( l //,3//)-pirirmdmadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)-5-metil-1 -pirid-4-ilmetil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 122-124°C; Anal.: Calcd. para C26H3oF3N503eC4H404: C, 56,07; H, 5,49; N, 10,90%; Encontrada: C, 56,36; H, 5,55; N, 10,61%; substituindo a 3-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3 - {3 - [4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il] -propil} -6-metil-2,4( 1 //,3//)--pirimidinadiona, P.F. 232-234°C; Anal.. Calcd. para Ci9H26N403«(HCl)2: C, 51,19; H, 6,68; N, 12,56%; Encontrada: C, 51,11; H, 6,47; N, 12,44%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de l-benzil-3-(3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-2,4(177,3//)-pirimidinadiona; Anal.: Calcd. para C26H29F3N403*(HC1)2: C, 53,43; H, 5,52; N, 9,59%; Encontrada: C, 53,22; H, 5,34; N, 9,37%; substituindo a l-[4-metil-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-cyano-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidine-dione, mp 142-143 ° W; Anal .: Calcd. Calc'd for C 27 H 28 FN N 5 O 3 • (HCl) 12 * (H 2 O) 0.5: C, 57.50; H, 5.18, N, 12.42%, Found: C, 55.93; H, 5.22; N, 11.94%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 / 3- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1-methyl- -fur-2-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 132-134 ° C, Anal .: Calcd for C25H29F3N4O4 (HCl) 2: C , 51.81, H, 5.39, N, 9.66%, Found: C, 51.89; H, 5.44; N, 9.55%; substituting 1- [2- , 2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- (4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-trifluoromethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione , Mp 225-226 ° C Anal .: Calcd for C 20 H 22 F 6 N 4 O 3 * (HCl) 2: C, 43.06; H, 4.43; N, 10.04% Found: C, 43.12; H, 59: N, 9.81%, substituting 1- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- (4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -fe nyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, m.p. 212-213 ° C; Anal .: Calcd. for C21H23N3O3 (1-10) 2: C, 49.12; H, 5.69; N, 10.91%; Found: C, 48.97; H, 5.68; N, 10.77%; substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 1- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there was obtained 1-benzyl-3- (3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidinedione, mp 196-197øC Anal .: Calcd for C 19 H 25 FN 4 O 3 • (HCl) 2: C, 49.79; H, 6.16; N, 12.22% Found: C, 50.13; H, 6.37, N, 12.27%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1- (3-chloropropyl) -3-benzyl- 6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from fumaric acid in alcohol the fumarate of 1- (3- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy ) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -3-benzyl-5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 125-127 ° C; Calcd for C 28 H 33 F 3 N 3 O 3 • C 2 H 20 2 • C, 58.62, H, 5.84, N, 8.55% Found: C, 58.63; H, 5.67; N, 8.42%; 1- (4-chloro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, there is obtained 1- (3- (4- [4- 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, 206 ° C; Anal .: Calcd. for C20 H24 ClF3 N4 O3 * (HCl) 2: C, 43.53; H, 5.10; N, 10.15%; Found: C, 43.77; H, 5.10; N, 10.13%; substituting 1- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazine and 1- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there was obtained 1- (3- [4- (4-chloro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 154 Calc'd for C 9 H 25 ClN 4 (MHCl) 2: C, 44.05; H, 6.37; N, 10.81%, Found: C, 44.26; , 10.46%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-thien- 2-ylmethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3- (4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin hydrochloride 1-thien-2-yl-2,4 (1H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 103-106 ° C; Anal. Calcd for C 25 H 29 SF 3 N 4 O 3 • ( Found: C, 53.25; H, 5.31; N, 9.52%, substituting 1- (2-chlorophenyl) - (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarbaldehyde and recrystallizing in a solution of fumaric acid in alcohol there is obtained 1- benzyl-3- (3- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -2,4-dioxo-5- (1 H, pyrimidine carbaldehyde, mp 175øC; Anal .: Calcd. Calc'd for C 24 H 33 N 4 O4: 404: C, 57.58; H, 5.14; N, 8.66%; Found: C, 57.42; H, 5.13; N, 8.61%; substituting 1- [24-hydroxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, (4-hydroxy-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5- -methyl-2,4 (1H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 232-242 ° C; Anal .: Calc'd for C 19 H 28 F 4 N 2 O 3 · HCl: C, 49.63; H, 5.59; N , 11.02%; Found: C, 49.62; H, 5.65; N, 10.66%, substituting 1- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -1-fur-3-ylmethyl-5-methyl-2,4- (1 H, 1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3): δ H-NMR (CDCl 3):? , 55, H, 5.25, N, 9.22%, substituting 1- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1- (3-chloropropyl) -5,6- dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fiimaric acid in alcohol 1- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dimethyl- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 201-203 ° C, Anal .: Calcd. Calc'd for C 21 H 27 F 3 N 4 O 3 • C 4 H 404: C, 53.95; H, 5.61, N, 10.06%; Found: C, 53.92; H, 5.71; N, 10.00%; substituting 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol, (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4 (1 H, 3/7) -pyrimidinedione), mp 210-212 ° C; Anal. Calcd. for (C25 H31 N5 O3) 2 - C4 H4 O4: C, 66.33; H,, 659; N, 13.68%, Found: C, 63.49; H, 6.65; N, 13.58%; substituting 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5,6-dimethyl-2,4 (1 / 7,377) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 3-benzyl- 1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, 166 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd: C, 64.35; H, 6.62; N, 9.68%; Found; C, 64.57; H, 6.67; N, 9.71%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyridin-4-ylmethyl-2,4 (1 / 3-yl) pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin fumarate -1-yl} -propyl) -5-methyl-1-pyrid-4-ylmethyl-2,4 (1H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 122-124 ° C; Anal .: Calcd. for C26 H30 F3 N5 O3 and C4 H4 O4: C, 56.07; H, 5.49; N, 10.90%; Found: C, 56.36; H, 5.55; N, 10.61%; substituting 3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) 1-yl] -propyl} -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 232-234 ° C; Anal. Calcd. for C 19 H 26 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 51.19; H, 6.68; N, 12.56%; Found: C, 51.11; H, 6.47; N, 12.44%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 1-benzyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -2,4- , 3 H) -pyrimidinedione; Anal .: Calcd. Calc'd for C 26 H 29 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 53.43; H, 5.52; N, 9.59%; Found: C, 53.22; H, 5.34; N, 9.37%; substituting 1- [4-methyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 / 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution

de ácido fumárico em álcool obtém-se o fiimarato de 3-(3-{4-[4-metil-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 89-90°C; Anal: Calcd. para CjiH^FjN^HBr: C, 48,38; H, 5,41; N, 10,75%; Encontrada: C, 48,73; H, 5,62, N, 10,51%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-6--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidina-diona, P.F. 218-220°C; Anal: Calcd. para C2oH25F3N403»(HC1)2. C, 48,10; H, 5,44; N, 11,22%; Encontrada: C, 47,85, H, 5,48; N, 11,08%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-l-pirid-3-ilmetil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propil)-5-metil-l -pirid-3-ilmetil-2,4(\H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 158-160°C; Anal: Calcd. para C26H3oF3N503-C4H404 C, 56,55; H, 5,93; N, 10,30%; Encontrada: C, 56,27; H, 5,82; N, 10,05%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazin-1 -il}-propil)-5-metil-l -fenil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 190--192°C; Anal: Calcd. para C26H29F3N404-C4H404: C, 58,25; H, 5,38; N, 9,06%; Encontrada: C, 58,11; H, 5,45, N, 9,20%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]- 99 -piperazin-1 -il}-propil)-5-metil-3-fenil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; Anal.: Calcd. para C, 57,41; H, 5,46, N, 8,93%; Encontrada: C, 57,37; H, 5,45; N, 8,63%; substituindo a l-(3-cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o clorídrato de l-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1-il]-propil)-6-metil-2,4(1//,3//)- -pirimidinadiona, P.F. 228-230°C; Anal.: Calcd. para Ci9H26N403*(HCl)2: C, 51,39; H, 6,66; N, 12,62%; Encontrada: C, 51,14; H, 6,36; N, 12,38%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-píperazina e a l-(3-cloropropil)-6--metil-2,4(l//,3//)-pirímidinadiona obtém-se o clorídrato de l-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il) -propil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 217-219°C; Anal.: Calcd. para C20H25F3N4(V(HC1)2: C, 48,10; H, 5,44; N, 11,22%; Encontrada: C, 47,96; H, 5,46; N, 11,15%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-6-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o clorídrato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-piperazm-1 -il]-propil}-6-metil-2,4(l//,3//)-pinmidmadiona, P.F. 235-237°C, Anal.: Calcd. para C.gH^FNA^HCl^: C, 49,20; H, 6,21; N, 12,08%; Encontrada: C, 49,02; H, 6,22; N, 12,01%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-metil-l--pirid-3-ilmetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fixmarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)--piperazin-l-il]-propil}-5-metil-l-pirid-3-ilmetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona;of fumaric acid in alcohol there is obtained 3- (3- {4- [4-methyl-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) - 5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 89-90 ° C; Anal. Calcd. Calc'd for C 19 H 28 F 3 N 4 H 3 R: C, 48.38; H, 5.41; N, 10.75%; Found: C, 48.73; H, 5.62, N, 10.51%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -6-methyl-2,4 (1 3 H) -pyrimidine-dione, mp 218-220 ° C; Anal. Calcd. for C20 H25 F3 N4 O3 (HCl) 2. C, 48.10; H, 5.44; N, 11.22%; Found: C, 47.85, H, 5.48; N, 11.08%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4 (1 / 3-yl) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin fumarate -1-yl} -propyl) -5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4 (1H, 3H) -pyrimidinedione, MP 158-160 ° C; Anal. Calcd. Calc'd for C 26 H 30 F 3 N 5 O 3 · C 4 H 4 O 4: C, 56.55; H, 5.93; N, 10.30%; Found: C, 56.27; H, 5.82; N, 10.05%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-methyl-1-phenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 190-192 ° C; Anal. Calcd. for C26 H29 F3 N4 O4 Â · C4 H4 O4: C, 58.25; H, 5.38; N, 9.06%; Found: C, 58.11; H, 5.45, N, 9.20%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1-3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 1- {3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -9-piperazin-1-yl} -propyl) -5-methyl-3-phenyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; Anal .: Calcd. Calc'd for C, 57.41; H, 5.46, N, 8.93%; Found: C, 57.37; H, 5.45; N, 8.63%; substituting 1- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) 1-yl] -propyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 228-230 ° C; Anal .: Calcd. for C 19 H 26 N 4 O 3 · (HCl) 2: C, 51.39; H, 6.66; N, 12.62%; Found: C, 51.14; H, 6.36; N, 12.38%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 1- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 1- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl) -propyl) -6-methyl-2,4 (1 3 H) -pyrimidinedione, mp 217-219 ° C; Anal .: Calcd. for C 20 H 25 F 3 N 4 (V (HCl) 2: C 48.10, H 5.44, N 11.22% Found: C 47.96, H 5.46, N 11.15%, replacing 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3 - {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 235-237 Anal. Calc'd for CgHH FFN HHCl:: C, 49.20; H, 6.21; N, 12.08%; Found: C, 49.02; H, 6.22 (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4- 1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl ] -propyl} -5-methyl-1-pyrid-3-ylmethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione;

Anal.: Calcd. para C25H3oFN503»C4H404: C, 57,90; H, 6,03; N, 11,64%; Encontrada: C, 58,07; H, 5,93; N, 11,34%; 100 substituindo a l-(4-fluoro-2-etoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-etil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido hidrobrómico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-etoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 224-227°C; Anal.: Calcd. para C21H29FN403«HBr. C, 44,54; H, 5,52; N, 9,89%; Encontrada: C, 44,22; H, 5,48, N, 9,76%; substituindo a l-(4-fluoro-2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-oxazol-2-ilfenil)--piperazin-l-il]-propil}-5mietil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 207-210°C, Anal.: Calcd. para C2iH24FN503eC2H204: C, 54,86; H, 5,20; N, 13,91%; Encontrada: C, 54,71; H, 5,30, N, 13,93%; substituindo a l-(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-metil--2,4(17/,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido oxálico em álcool obtém-se o oxalato de 3-{3-[4-[(2-oxazol-2-ilfenil)-piperazin-l-il]-propil}-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 214-215°C, Anal.: Calcd. para C21H25N503'C2H204: C, 55,13; H, 6,11; N, 13,85%; Encontrada: C, 55,22; H, 5,70; N, 14,15%; substituindo 3-(3-cloropropil)-5-metil-l-pirid-2-ilmetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-l-pirid-2-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona; Anal.: Calcd. para C2JH3iN503»(C4H404)i.5»(H20)o:25: C, 59,27; H, 6,02; N, 11,15%; Encontrada: C, 59,25; H, 6,13, N, 11,27%; 101 substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-6-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-2,4(lZ/,3//)-pirimidinadiona, P.F. 227--229°C; Anal.: Calcd. para C19H25FN403*(HC1)2: C, 48,82; H, 6,20; N, 11,98%; Encontrada: C, 48,72; H, 5,87; N, 11,72%; substituindo a 2-(3-cloropropil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di(2- {3 -[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -6-metil-1,2,4-triazina-3,5 -(2//, 4//)-diona), P.F. 235-237°C; Anal.: Calcd. para (C^H^FNsOj^FLA: C, 56,93; H, 6,57; N, 16,60%; Encontrada: C, 56,97; H, 6,59; N, 16,54%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 4-(3-cloropropil)-6--metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di[4-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(l//, 3//)-diona], P.F. 242-245°C; Anal.: Calcd. para (^9^^3^03)2^4^()4: C, 51,48; H, 5,45; N, 14,29%; Encontrada: C, 51,20; H, 5,29; N, 14,20%, substituindo a 4-(3-cloropropil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 4-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)--diona, P.F. 204-206°C; Anal.: Calcd. para C, 54,54, H, 6,24; N, 14,45%; Encontrada: C, 54,28; H, 6,38, N, 14,65%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 4-(3-cloropropil)-6-metil--l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 4-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)- 102 102Anal .: Calcd. Calc'd for C 25 H 30 FN 5 O 3 • C 4 H 404: C, 57.90; H, 6.03; N, 11.64%; Found: C, 58.07; H, 5.93; N, 11.34%; Replacing 1- (4-fluoro-2-ethoxyphenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of hydrobromic acid in alcohol there is obtained 3- {3- [4- (4-fluoro-2-ethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl-2,4 (1 / 3 H) -pyrimidinedione, mp 224-227 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 21 H 29 FN 4 O 3 • HBr. C, 44.54; H, 5.52; N, 9.89%; Found: C, 44.22; H, 5.48, N, 9.76%; substituting 1- (4-fluoro-2-oxazol-2-yl-phenyl) -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing in a solution of oxalic acid in alcohol there is obtained 3- {3- [4- (4-fluoro-2-oxazol-2-ylphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2- , 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 207-210 ° C, Anal .: Calcd. Calc'd for C 21 H 24 FN 3 O 3, C 2 H 20 4: C, 54.86; H, 5.20; N, 13.91%; Found: C, 54.71; H, 5.30, N, 13.93%; substituting 1- (2-oxazol-2-yl-phenyl) -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4 (3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of oxalic acid in alcohol there is obtained 3- {3- [4 - [(2-oxazol-2-yl-phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H- , 3 H) -pyrimidinedione, mp 214-215 ° C, Anal .: Calcd. Calc'd for C 21 H 25 N 5 O 3 · C 2 H 2 O 4: C, 55.13; H, 6.11; N, 13.85%; Found: C, 55.22; H, 5.70; N, 14.15%; substituting 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1-pyrid-2-ylmethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave fumarate of 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-1-pyrid-2-methyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidinedione; Anal .: Calcd. for C 21 H 31 N 5 O 3 • (C 4 H 404) 1.5 (H 2 O) δ: 25: C, 59.27; H, 6.02; N, 11.15%; Found: C, 59.25; H, 6.13, N, 11.27%; Substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there was obtained the hydrochloride of 3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-2,4 (1 H) -pyrimidinedione, mp 227 - 229 ° C; Anal .: Calcd. for C 19 H 25 FN 4 O 3 • (HCl) 2: C, 48.82; H, 6.20; N, 11.98%; Found: C, 48.72; H, 5.87; N, 11.72%; substituting 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gives di (2- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5- (2 H, dione), mp 235-237 ° C; Anal .: Calcd. Found: C, 56.97; H, 6.59; N, 16.54%; Found: C, 56.97; H, 6.59; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 4- (3-chloropropyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 / 4-yl) -dione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol there is obtained di [4- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (1 H, 3 H) -dione], mp 242-245 ° C; The title compound was prepared from the title compound as a white solid, mp 218-221øC (dec): Found: C, 51.20; H, 29, N, 14.20%, substituting 4- (3-chloropropyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol there is obtained 4- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 fumarate (2 H, 4 H) -dione, mp 204-206 ° C; Anal .: Calcd for C, 54.54; H, 6.24; N, 14.45%; , 28, H, 6.38, N, 14.65%, substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 4- (3-chloropropyl) -6-methyl-1 , 2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gives 4- {3- [4- (4-fluoro- 2-methoxyphenyl) -102

-piperazin-1-il]-propil}-6-metil-triazina-3,5(2//,4//)-diona), P.F. 193-195°C; Anal.: Calcd. para CwHajNjOj-GtHA: C, 51,75; H, 5,90; N, 13,72%, Encontrada: C, 51,93; H, 5,56; N, 13,91%; substituindo a l-(2-trifluorometoxifenil)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-etil--2,4(1 //,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido hidrobrómico em álcool obtém-se o hidrobrometo de 3-{3-[4-(2--trifluorometoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 64-73°C; Anal.: Calcd. para C20H25F3N403*(HBr)o.25: C, 53,78; H, 5,70; N, 12,54%, Encontrada: C, 54,39; H, 6,09; N, 12,61%; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(l//,3//)-pirimidinadio-na, P.F. 186-188°C; Anal.: Calcd. para C21H27F4N403-(Ha)2: C, 47,46; H, 5,31; N, 10,54%; Encontrada: C, 47,67; H, 5,34; N, 10,64%, substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazma e a 3-(3- -cloropropil)-6-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-2,4(l//,3//)-piriniidina-diona, P.F. 225-228°C; Anal.: Calcd. para C20H24F4N4O3«(HCl)2: C, 46,12; H, 5,06; N, 10,83%, Encontrada: C, 46,28, H, 4,98, N, 10,66%; substituindo o metano-sulfonato de l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a -1 -(1 -benzil-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)_pirmndin-3-ilmetil)-cicloprop- j -ilmetilo obtém-se a l-benzil-3-(l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-ilmetil}--cicloprop-l-ilmetil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona como um óleo; 7 103 substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a l-benzil-3-(3-cloropropil)--5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 168-169°C; Anal.: Calcd. para C27H33FN404*(C+H404)o.5'(H20)o.5: C, 61,80; H, 6,44, N, 9,94%; Encontrada: C, 61,72; H, 6,25; N, 10,02%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-benzil-3-(3--cloropropil)-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de l-benzil-3-(3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(1//,3//,5//)--pirimidinatriona, P.F. 176-177°C; Anal.: Calcd. para C2SH33F3N4CVC4H4O4: C, 58,00; H, 5,63, N, 8,45%; Encontrada: C, 58,20; H, 5,62; N, 8,48%; substituindo a 1-benzil-3-(3-cloropropil)-5,5-dimetil-2,4,6(1//,3//,5//)-pirimidina-triona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 1 -benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil)-5,5-dimetil--2,4,6(1//, 3//, 5//)-pirimidinatriona, P.F. 184°C; Anal.: Calcd. para C27H34N4O4-C4H4O4.(CH4)03: C, 61,95; H, 6,60; N, 9,171%; Encontrada: C, 62,00; H, 6,89; N, 9,45%, substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e l-(3-cloropropil)-3-(4--fluorofenil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e obtém-se o cloridrato de l-3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-3-(4-fluorofenil)-5-metil-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 220-222°C; Anal.: Calcd. para C26H28F4H403«(HCl)2e(H20Vi: C, 52,46; H, 5,11; N, 9,41%; Encontrada: C, 52,21; H, 4,91;N, 9,26%; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l-pirid-4--ilmetil-5-metil-2,4(l//,3//)*Pinmidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)--piperazin-1 -il]-propil} -1 -pirid-4-ilmetil-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona;-piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione), m.p. 193-195 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 19 H 27 N 4 O 2 út; H, 5.90; N, 13.72%, Found: C, 51.93; H, 5.56; N, 13.91%; substituting 1- (2-trifluoromethoxyphenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of hydrobromic acid in alcohol there is obtained 3- {3- [4- (2-trifluoromethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrobromide, Mp 64-73 ° C; Anal .: Calcd. for C20 H25 F3 N4 O3 • (HBr) Î': C, 53.78; H, 5.70; N, 12.54%. Found: C, 54.39; H, 6.09; N, 12.61%; substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-ethyl-2,4 (1 H, 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 186-188 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 21 H 27 F 4 N 4 O 3 - (H 2) 2: C, 47.46; H, 5.31; N, 10.54%; Found: C, 47.67; H, 5.34; N, 10.64%, substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidin-dione, mp 225-228 ° C; Anal .: Calcd. for C 20 H 24 F 4 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 46.12; H, 5.06; N, 10.83%, Found: C, 46.28, H, 4.98, N, 10.66%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine methanesulfonate and 1- (1-benzyl-5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 1-benzyl-3- (1- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-ylmethyl) 1-ylmethyl} cycloprop-1-ylmethyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as an oil; 733 substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 5-yl) pyrimidinetrile and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol there was obtained 1-benzyl-3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxy-phenyl) -piperazin fumarate yl] -propyl} -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione, mp 168-169 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 27 H 33 FN 4 O 4 • (C + H 404) o 5 '(H 2 O) δ: C, 61.80; H, 6.44; N, 9.94%; Found: C, 61.72; H, 6.25; N, 10.02%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5,5-dimethyl-2,4,6- 3-yl) pyrimidinetrile fumarate and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 1-benzyl-3- (3- {4- [2- (2,2,2- -trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione, mp 176-177 ° W; Anal .: Calcd. Calc'd for C 24 H 33 F 3 N 4 C 4 -C 4 H 4 O 4: C, 58.00; H, 5.63, N, 8.45%; Found: C, 58.20; H, 5.62; N, 8.48%; substituting 1-benzyl-3- (3-chloropropyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidine-trione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol there is obtained 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione, mp 184 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 34 N 4 O 4 · C 4 H 4 O 4 · (CH 4) 3: C, 61.95; H, 6.60; N, 9.171%; Found: C, 62.00; H, 6.89; N, 9.45%, substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1- (3-chloropropyl) -3- (4-fluorophenyl) -5- 2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and there is obtained 3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl hydrochloride propyl) -3- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 220-222 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 26 H 28 F 4 H 4 O 3 • (HCl) 2e (H2 O: C, 52.46: H, 5.11: N, 9.41%) Found: C 52.21, H 4.91, N, 9.26%; substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-pyrid-4-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) Pinnidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -1-pyrid- 4-ylmethyl-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione;

Anal.: Calcd. para C25H3oFN503*(C4H404)1.5: C, 58,03; H, 5,65; N, 10,91%, Encontrada: C, 57,92; H, 5,71; N, 11,00%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l--(4-fluorofenil)-5-metil-2,4(l//',3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3--{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxifenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-(4-fluorofenil)-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 166-168°C; Anal.. Calcd. para C26H28F4N403«HC1-(C4H1oO)oj: C, 56,34; H, 5,56; N, 9,66%; Encontrada: C, 56,06; H, 5,76; N, 9,36%; substituindo a l-(2-pirro-l-ilfenil)-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidmadiona obtém-se o hidrobrometo de 3-{3-[4-(2-pirrol-l-ilfenil)--piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 249-252°C; Anal.: Calcd. para C22H27N502»HBr: C, 55,60; H, 5,95; N, 14,80%; Encontrada: C, 55,49; H, 6,10; N, 14,04%; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e 3-(3-cloropropil)-5--metil-2,4-dioxo-( 1 //,37/)-pirimidin-1 -ílmetilpindina 1-óxido obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4-dioxo-(l//,3//)-pirimidin-l-ilmetilpiridina 1-óxido, P.F. 120-122°C; Anal.: Calcd. para C26H30F3N5O4-(C4H4O4)l.5: c, 54,31; H, 5,13; N, 9,906%; Encontrada: C, 54,55, H, 5,15, N, 9,93%, • '3? 105 / Μ substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e 3-(3-cloropropil)-l-(2,2,2--trifluoroetoxi)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o hidrobrometo de 3--{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propilJ-1-(2,2,2-trifluoroetoxi)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 179-181°C; Anal.: Calcd. para C2iH26F4N403«HBr: C, 46,76; H, 5,05; N, 10,39%; Encontrada: C, 47,13; H, 5,15; N, 10,21%; substituindo e a 3-(3-cloropropil)-l-[2-(trimetilsilil)-etoxi-metil]-2,4(l//,3//)- -pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}- -propil)-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-l-[2-(tnmetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-[2-(trime- tilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 2-(3-cloropropil)-6--metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2--(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxifenil)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-4-[2-(tri-metilsilil)-etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; substituindo a l-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina e a 2-(3-cloropropil)-6-metil-4--[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona obtém-se a 2--{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)--etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(2//,4Z/)-diona; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3--cloropropil)-5-hidroximetil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidina- diona obtém-se a 3-(3-{4-fluoro-2-(2.,2,2-tnfluoroetoxifeml)-fenil]-piperazm-l-il{--propil)-5-hidroximetil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-(2-clorofeml)-piperazina e a 3-(3-cloropropil)-5-metil-l-[2--(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-(4-(2--clorofenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4-(2//, 4//)-pirimidinadiona, substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3- -cloropropil)-5-fluoro-l -[2-(tnmetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--fluoro-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidmadiona; substituindo a l-[2-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 3-(3--cloropropil)-5-cloro-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--cloro-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona; substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-[2- -(trimetilsilil)-etoximetil]-5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-(4--[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1-il}-1-[2-(trimetilsilil)-etoxime-til]-5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona como óleo; substituindo a l-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a l-[2-(trimetilsilil)--etoximetil]-5-hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se a 3-(3-{4-[2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-5-hidro-ximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona como óleo; e substituindo a l-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina e a 2-(3- -cloropropil)-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona 107 obtém-se a 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxifenil)-fenil]-piperazin-l-il}--propil)-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona. EXEMPLO 26 3-3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--dimetilamino-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um derivado protegido de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-tnfluoroetoxi, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R7 representa um grupo dimetil-amino e o grupo protector é um grupo 2-(trimetilsilil)--etoxi-metilo.Anal .: Calcd. for C25 H30 FN503 * (C4 H404) 1.5: C, 58.03; H, 5.65; N, 10.91%, Found: C, 57.92; H, 5.71; N, 11.00%; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1- (4-fluorophenyl) -5-methyl-2,4 (1 H- 3 - [(2,2,2-trifluoroethoxyphenyl) -piperazin-1-yl} -propyl) -1- (4 (R) -hydroxy- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 166-168 ° C; Anal. Calcd for C 26 H 28 F 4 N 4 O 3 · HCl (C 4 H 10) N, 9.66%; Found: C, 56.06; H, 5.76; N, 9.36%, substituting 1- (2-pyrrol-1-yl-phenyl) - piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1-5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there was obtained 3- {3- [4- (2-pyrrol- -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 249-252 ° C Anal .: Calcd for C 22 H 27 N 5 O 2 • HBr : Found: C, 55.49; H, 6.10; N, 14.04%, substituting 1- [2- (2 , 2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 3 R) -pyrimidin-1-ylmethylpyridine 1-oxide 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1- yl} -propyl) -5-methyl-2,4-dioxo- (1 H, 3 H) -pyrimidin-1-ylmethylpyridine 1-oxide, m.p. 120-122 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 26 H 30 F 3 N 5 O 4 - (C 4 H 4 O 4) 1.5: c, 54.31; H, 5.13; N, 9.906%; Found: C, 54.55; H, 5.15; N, 9.93%; 105 / Μ substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1- (2,2,2-trifluoroethoxy) -5-methyl-2,4 (1 / 3 - [(4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl] -1- (2,2,2- -trifluoroethoxy) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 179-181 ° C; Anal .: Calcd. for C21 H26 F4 N4 O3 • HBr: C, 46.76; H, 5.05; N, 10.39%; Found: C, 47.13; H, 5.15; N, 10.21%; substituting 3- (3-chloropropyl) -1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxy-methyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione gave 3- (3- { 4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, //) -pyrimidinedione; substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} propyl) -1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] 2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione there is obtained 2- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxyphenyl) -phenyl] -piperazine -l-yl} -propyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione; substituting 1- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazine and 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -1,2,4-triazine- (2 H, 4 H) -dione, 2- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -6-methyl -4- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione; substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-hydroxymethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl ] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3- {4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxyphenyl) phenyl] piperazin- 1-yl {-propyl) -5-hydroxymethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione; substituting 1- (2-chlorophenyl) piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-methyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) 3- (4- (2-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4- - (2 H, 4 H) -pyrimidinedione, substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5- fluoro-1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- (3- {4- [4-fluoro- , 2-fluoro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidin- -pyrimidinedione, substituting 1- [2- (4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 3- (3-chloropropyl) -5-chloro-1- [2- - (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-chloro-1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine and 1- [2- - (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -5-methoxy-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione yields 3- (3- (4- [4-fluoro-2- , 2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -5-methoxy-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as oil ; substituting 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3- (3- {4- [2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -5- 3,4-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as oil; and substituting 1- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazine and 2- (3-chloropropyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione, there is obtained 2- (3- {4- [4-fluoro- 2-trifluoroethoxyphenyl) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2 H- , 4 H) -dione. EXAMPLE 26 3- {4- [4-Fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-dimethylamino-1- [2- trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a protected derivative of a compound of Formula I wherein R1 is 2,2, 2-trifluoroethoxy, R2 represents a fluorine atom at the 4-position, R3 and R4 are each hydrogen, and R5 is a group of formula (a) wherein Z is CH3 group, R7 is a dimethylamino group and the protecting group is a 2- (trimethylsilyl) -ethoxy-methyl group.

Aquece-se num tubo fechado durante 3 horas à temperatura de 130°C uma mistura de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazml-l-il}-propil)--5-cloro-l-[2-(trimetilsihl)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (0,5 g, 0,84 mmol), preparada tal como descrito no Exemplo 25, dimetilamina aquosa (40%, 3 ml) e 3 ml de etanol. Concentra-se a mistura reaccional e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5 + hidróxido de amónio a 3%) para se obter a 3-(3-{4-[4--fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-dimetilamino-l-[2--(trimetil-sihl)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (0,26 g, 0,44 mmol). EXEMPLO 27 3-{3-[4-(2-(2,2,2-Trifluoroetoxifenil)-piperazin-l -il]-propil )-2,4( 1//,3 H)--pirimidinadiona 108 - 108 -A mixture of 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1- yl} -propyl) -5-chloro-1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (0.5 g, 0.84 mmol) as described in Example 25, aqueous dimethylamine (40%, 3 ml) and 3 ml of ethanol. The reaction is concentrated and the residue is purified by silica gel column chromatography eluting with methylene chloride / methanol (95: 5 + 3% ammonium hydroxide) to give 3- (3- {4- - [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-dimethylamino-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (0.26 g, 0.44 mmol). EXAMPLE 27 3- {3- [4- (2- (2,2,2-Trifluoroethoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 108-108 -

O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral l na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, os símbolo R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH e os símbolos R6 e R7 representam, cada um, um átomo de hidrogénio.The following is the preparation of a compound of formula 1 in which R1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, R2, R3 and R4 are each hydrogen and R5 is hydrogen, represents a group of formula (a) wherein Z is CH and R6 and R7 are each hydrogen.

Agita-se durante 24 horas à temperatura de 25°C uma mistura de 3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 il }-propil)-1 -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona (273 mg, 0,5 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 25, fluoreto de tetrabutilamónio (2 mmol) e THF (5 ml). Concentra-se em seguida à mistura reaccional e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel sílica eluindo com acetato de etilo para se obter a 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazín-1 -il} -propil)-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadíona (160 mg, 0,39 mmol). Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de cloreto de hidrogénio em etanol para se obter o cloridrato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--fenil]-piperazin-l-il}-propil)-2,4(l//,3//)-piridiminadiona, P.F. 247-249°C. Anal.: Calcd. para C19H23F3N403*(HC1)2: C, 47,01; H, 5,19; N, 11,54%, encontrada: C, 46,84; H, 5,18; N, 11,34%.A mixture of 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1- - [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (273 mg, 0.5 mmol), prepared as described in Example 25, tetrabutylammonium fluoride (2 mmol) and THF (5 mL). It is then concentrated to the reaction mixture and the residue is purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate to give 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (160 mg, 0.39 mmol). The free base is recrystallized from a solution of hydrogen chloride in ethanol to provide 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin- yl} -propyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 247-249 ° C. Anal .: Calcd. for C 19 H 23 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 47.01; H, 5.19; N, 11.54% found: C, 46.84; H, 5.18; N, 11.34%.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 27, mas substituindo a 3-(3-{4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-l-[2-(trimetilsilil)-etoxi-me-til]-2,4(l//,37/)-piridiminadiona por um material inicial diferente obtém-se os seguintes compostos de fórmula geral I: substituindo a 3-(3-{4-[4-fIuoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il}--propil)-l -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3- &quot;7Sf - {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il }-propi 1)-2,4( 1 //,3//)-pin-midinadiona; P.F. 187°C. Anal.: Calcd. para C19H22F4N4OC4H4O4: C, 50,55; H, 4,80; N, 10,25%; Encontrada: C, 50,46; H, 4,75; N, 10,13%; substituindo a 2-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il}-propil)-6--metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizan-do em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de di[2-(3--{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-6-metil-l,2,4-triazina-3,5-(2//,4//)-diona, P.F. 213-215°C. Anal.: Calcd. para (CuF^FjNjOj^^FLA,: C, 51,96; H, 5,40; N, 14,43%; Encontrada: C, 52,23; H, 5,38, N, 14,35%; substituindo a 2-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazina-l-il]-propil)-6-metil-4--[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 2--{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-6-metil-l,2,4-triazina-3,5-(2/7,4//)-diona; P.F. 201-203°C; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l-il}--propil)-5-hidroximetil-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando em uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)-5-hidroxime-til-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 181°C; Anal.: Calcd. para C2oH24F4N404*(C4H404)o.5: C, 50,18; H, 5,49; N, 10,18%; Encontrada: C, 49,98; H, 5,49; N, 10,01%; substituindo a 3-{3-[4-(2-clorofenil)-piperazina-l-il]-propil}-5-metil-l-[2-(trimetil-silil)-etoximetil]-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4--(2-clorofenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-piri-midinadiona, P.F. 240-242°C; Anal.: Calcd. para C18H23C1N402*HCHH20)o,75: C, 52,37; H, 6,23; N, 13,57%; Encontrada: C, 52,14; H, 6,03, N, 13,54%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il} - -propil)-5-fluoro-l-[2-(tnmetilsÍlil)-etoximetil]-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona obtém--se o cloridrato de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}--propil}-5-fluoro-2,4(1/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 187-189°C; Anal.: Calcd. para C19H21F5N403*(HC1)2: C, 43,77; H, 4,44; N, 10,74%; Encontrada: C, 43,52; H, 4,35, N, 10,83%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il{- -propil)-5-cloro-l -[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(1/7,3//)rpinmidinadiona e recris-talizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-cloro--2,4(l/7,3/7)-pi-rimidinadiona, P.F. 210-212°C; Anal.: Calcd. paraProceeding as described in Example 27, but substituting 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -1- [2- (trimethylsilyl) ethoxy] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione by a different starting material yields the following compounds of Formula I: substituting 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4- , 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol there was obtained 3- (3-methyl-7S- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pin-midinadione; Mp 187 ° C. Anal .: Calcd. for C 19 H 22 F 4 N 4 OC 4 H 4 O 4: C, 50.55; H, 4.80; N, 10.25%; Found: C, 50.46; H, 4.75; N, 10.13%; substituting 2- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione and recrystallized from a solution of fumaric acid in alcohol gave di [2- (3- - {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5- , 4 H) -dione, mp 213-215 ° C. Anal .: Calcd. Calc'd for C 20 H 18 F 3 N 3 O 3 F 2 N 3 O 3: Calc'd: C, 51.96: H, 5.40: N, 14.43% Found: C, 52.23: H, 5.38, N, 14.35%; substituting 2- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl) -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -1,2 , 4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 2- {3- [4- (4-fluoro-2- -methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5- (2,7,4-h) -dione; Mp 201-203 ° C; substituting 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-hydroxymethyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gives 3- (3- {4- [4-fluoro- 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 181 ° C ; Anal .: Calcd. for C20 H24 F4 N4 O4 • (C4 H404) Î': C, 50.18; H, 5.49; N, 10.18%; Found: C, 49.98; H, 5.49; N, 10.01%; substituting 3- {3- [4- (2-chlorophenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4- 3- {3- [4- (2-chlorophenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H) -pyrimidinedione hydrochloride , 3 H) -pyrimidinedione, mp 240-242 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 18 H 23 ClN 4 O 2 • H CHO 2 0): 75: C, 52.37; H, 6.23; N, 13.57%; Found: C, 52.14; H, 6.03, N, 13.54%; substituting 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-fluoro-1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 / 7,3 / 7) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2- trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl} -5-fluoro-2,4 (1 / 7,3 H) -pyrimidinedione, mp 187-189 ° C; Anal .: Calcd for C 19 H 21 F 5 N 40 3 H, 4.35, N, 10.83%, substituting 3- (4-chlorophenyl) (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine-1-yl) -propyl) -5-chloro-1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -2,4 (1 / 7,3 H) -pyridinimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [4-fluoro-2- - (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-chloro-2,4 (1 / 7,3 / 7) -pyrimidinedione, mp 210-212 Anal. Calcd for

Ci9H2iF4N403«C4H404»(CH40)o.5: C, 47,28; H, 4,56, N, 9,39%; Encontrada: C, 47,44; H, 4,28; N, 9,08%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l -il}- -propil)-5-dimetilamino-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3 -(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil] -piperazin-1 -il} -propil)--5-dimetilamino-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona, P.F. 182-184°C; Anal.: Calcd. para C2iH27F4N503eC4Fl404: C, 50,93; H, 5,30; N, 11,88%; Encontrada: C, 50,82; H, 5,35; N, 11,62%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-1 -il}- -propil}-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetíl]-5-metoxi-2,4(l/7,3/7)-pirimidinadiona o 1117&gt;f cloridrato de 3-(3- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)--5-metoxi-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 188-189°C; Anal.: Calcd. para C2oF[24F4N404«(HC1)2: C, 45,04; H, 4,91; N, 10,51%; Encontrada: C, 44,88; H, 4,87; N, 10,40%; substituindo a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l-il}- -propil}-l-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-5-hidroximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-hidro-ximetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 143°C; Anal.: Calcd. para C20H2.5F3N4O4-C2H2O2: C, 51,41; H, 5,34; N, 9,89%, Encontrada: C, 51,15, H, 5,56; N, 10,29%; e substituindo a 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazína-l-il}- -propil}-6-metil-4-[2-(trimetilsilil)-etoximetil]-1,2,4-triazina-3,5(277,4//)-diona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 2-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)--6-metil-l,2,4-triazina-3,5(2//,4//)-diona; P.F. 204-206°C. Anal.: Calcd. para C,9H23F4N503*(C4H404)o.5: C, 49,63; H, 4,92; N, 13,15%; Encontrada: C, 49,03; H, 5,12; N, 13,19%. EXEMPLO 28 1-Bromo-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-1-il}-propano O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 5 na qual o símbolo L representa um átomo de bromo, o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2--trifluoroetoxi e os símbolos R\ R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio. 112C 19 H 40 F 4 N 4 O 3: C 4 H 404 (CH 4 0): C, 47.28; H, 4.56, N, 9.39%; Found: C, 47.44; H, 4.28; N, 9.08%; substituting 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5-dimethylamino-1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -2,4 (1 / 7,3 / 7) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gives 3- (3- {4- [4- fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-dimethylamino-2,4 (1 / 7,3 / 7) -pyrimidinedione, 184 ° C; Anal .: Calcd. for C21 H27 F4 N5 O3 C4 F4 404: C, 50.93; H, 5.30; N, 11.88%; Found: C, 50.82; H, 5.35; N, 11.62%; substituting 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl} -1- [2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl] -5-methoxy-2,4 (1 / 7,3 / 7) -pyrimidinedione 1117 &gt; 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy ) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-methoxy-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 188-189 ° C Anal .: Calcd for C 20 F [ 24F4N404 (HCl) 2: C, 45.04, H, 4.91, N, 10.51% Found: C 44.88, H 4.87, N, 10.40%, substituting 3 - (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl} -1- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] - 5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [2- (2,4- 2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-hydroxymethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 143 DEG C. Anal .: Calcd for C 20 H 25 F 3 N 4 O 4 - C 2 H 2 O 2: C, 51.41; H, 5.34; N, 9.89%; Found: C, 51.15; H, 5.56; N, 10.29%; to 2- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) i) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl} -6-methyl-4- [2- (trimethylsilyl) -ethoxymethyl] -1,2,4-triazine-3,5 (277.4% ) -dione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 2- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin fumarate yl) -propyl) -6-methyl-1,2,4-triazine-3,5 (2 H, 4 H) -dione; Mp 204-206 ° C. Anal .: Calcd. for C 9 H 23 F 4 N 5 O 3 · (C 4 H 404) δ: C, 49.63; H, 4.92; N, 13.15%; Found: C, 49.03; H, 5.12; N, 13.19%. EXAMPLE 28 1-Bromo-3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propane The following is the preparation of a compound of formula wherein L is bromine, R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy and R 1 and R 4 are each hydrogen. 112

Aquece-se durante 16 horas a refluxo sob atmosfera de árgon uma mistura de 4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (2,37 g, 9,1 mmol), l-bromo-3--cloropropano (14,34 g, 9 ml, 91,1 mmol), carbonato de potássio (1,88 g, 13,6 mmol) e acetonitrilo (40 ml). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até 25°C, filtra-se em seguida e concentra-se in vacuo. Concentra-se ainda o resíduo à temperatura de 60°C in vacuo para eliminar o l-bromo-3-cloropropano em excesso. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com hexano/acetato de etilo (1:1) para se obter uma mistura de 1-cloro- e 1-bromo--3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propano (1,4 g). EXEMPLO 29 l-Cloro-2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propano O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral 5 na qual o símbolo L representa um átomo de cloro, o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2--trifluoroetoxi e o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio e os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um grupo metilo.A mixture of 4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine (2.37 g, 9.1 mmol), 1-bromo- 3-chloropropane (14.34 g, 9 mL, 91.1 mmol), potassium carbonate (1.88 g, 13.6 mmol) and acetonitrile (40 mL). The reaction mixture is allowed to cool to 25 ° C, then filtered and concentrated in vacuo. The residue is further concentrated at 60 ° C in vacuo to remove excess 1-bromo-3-chloropropane. The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with hexane / ethyl acetate (1: 1) to give a mixture of 1-chloro- and 1-bromo-3- {4- [2- (2 , 2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propane (1.4 g). EXAMPLE 29 1-Chloro-2,2-dimethyl-3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propane The following is the preparation of a compound of formula 5 in which L is chlorine, R1 is 2,2,2-trifluoroethoxy and R2 is hydrogen and R3 and R4 are each independently hydrogen, a methyl group.

Agita-se durante 2 horas à temperatura de 20°C uma mistura de cianoacetato de etilo (5 g, 4 ml, 44 mmol), cloreto de trietilbenzilamónio (10,05 g, 44 mmol), iodometano (11 ml, 177 mmol) e 88 ml de hidróxido de sódio a 50%. Dilui-se em seguida a mistura reaccional com 220 ml de água e separa-se a fase aquosa, lava-se com éter dietílico, trata-se com ácido clorídrico concentrado e extrai-se com éter dietílico (3 x 50 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura (1 x 50 ml), seca--se (MgS04) e concentra-se para se obter o ácido 2-ciano-2-metilpropiónico (4,3 g, 37,5 mmol).A mixture of ethyl cyanoacetate (5 g, 4 mL, 44 mmol), triethylbenzylammonium chloride (10.05 g, 44 mmol), iodomethane (11 mL, 177 mmol) and 88 ml of 50% sodium hydroxide. The reaction mixture is then diluted with 220 ml of water and the aqueous phase is separated, washed with diethyl ether, treated with concentrated hydrochloric acid and extracted with diethyl ether (3 x 50 ml). The combined extracts are washed with brine (1 x 50 mL), dried (MgSO4) and concentrated to give 2-cyano-2-methylpropionic acid (4.3 g, 37.5 mmol).

Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre -5o e 0°C sob atmosfera de árgon uma mistura de ácido 2-ciano-2-metilpropíónico (4,1 g, 36,1 mmol), trietilamina anidra (6,6 ml, 46,9 mmol) e THF (70 ml) e adiciona-se cloroformato de metilo (3,4 ml, 43,3 mmol). Agita-se a mistura durante l hora, filtra-se à temperatura de 0°C (lavando com THF), e volta a arrefecer-se até 0°C sob atmosfera de árgon e em seguida adiciona-se uma mistura de boro-hidreto de sódio (4,1 g, 108 mmol) e 25 ml de água fria com uma velocidade tal que a mistura reaccional permaneceu a uma temperatura inferior a 10°C. Agita-se a mistura durante 2,5 horas à temperatura de 20°C, trata-se com ácido clorídrico a 10%, lava-se com salmoura (1 x 40 ml) e extrai-se com acetato de etilo (4 x 40 ml). Lava-se os extractos reunidos com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (7:3) para se obter o 3-hidroxi-2,2-dimetil-propanonitrilo (2,7 g, 27,1 mmol).A mixture of 2-cyano-2-methylpropionic acid (4.1 g, 36.1 mmol), anhydrous triethylamine (6.6 mL, 46 mmol) and triethylamine are cooled to 0 DEG- , 9 mmol) and THF (70 mL) and add methyl chloroformate (3.4 mL, 43.3 mmol). The mixture is stirred for 1 hour, filtered at 0 ° C (washing with THF), and recooled to 0 ° C under argon, and then a mixture of borohydride (4.1 g, 108 mmol) and 25 mL of cold water was added at such a rate that the reaction mixture remained at less than 10 ° C. The mixture is stirred for 2.5 hours at 20 ° C, treated with 10% hydrochloric acid, washed with brine (1 x 40 ml) and extracted with ethyl acetate (4 x 40 ml). The combined extracts are washed with brine, dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (7: 3) to give 3-hydroxy-2,2-dimethyl-propanenitrile (2.7 g, 27.1 mmol).

Lava-se uma solução de hidreto de sódio a 60% (367,1 mg, 15,3 mmol) com hexano (3x2 ml) e suspende-se em DMF (2 ml). Arrefece-se a suspensão até -10°C e em seguida adiciona-se uma mistura de 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanonitrilo (1,4 g, 13,9 mmol) e DMF (8 ml). Arrefece-se a mistura durante 2,5 horas com agitação a uma temperatura compreendida entre -10 e -5°C e seguida adiciona-se brometo de benzilo (1,7 ml, 13,9 mmol). Arrefece-se a mistura durante 2 horas com agitação à temperatura de -5°C, dilui-se com 10 ml de água e extrai-se com éter dietílico (3 x 10 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1x10 ml) e com salmoura (1 x 10 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se para se obter o 3-benziloxi-2,2--dimetilpropanonitrilo (2,5 g, 13,2 mmol).A solution of 60% sodium hydride (367.1 mg, 15.3 mmol) is washed with hexane (3 x 2 mL) and suspended in DMF (2 mL). The suspension is cooled to -10 ° C and then a mixture of 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile (1.4 g, 13.9 mmol) and DMF (8 ml) is added. The mixture is cooled for 2.5 hours with stirring at -10 to -5 ° C and then benzyl bromide (1.7 mL, 13.9 mmol) is added. The mixture is cooled for 2 hours with stirring at -5 ° C, diluted with water (10 ml) and extracted with diethyl ether (3 x 10 ml). The combined extracts are washed with water (1 x 10 ml), brine (1 x 10 ml), dried (MgSO4) and concentrated to provide 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropanenitrile (2.5 g, 13.2 mmol).

Aquece-se durante oito horas a refluxo e concentra-se em seguida uma mistura de 3-benziloxi-2,2-dimetilpropanonitrilo (2,5 g, 13,2 mmol), 10 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10% e 150 ml de metanol. Dissolve-se o resíduo em 30 ml de água e lava-se a solução com diclorometano (2 x 10 ml), trata-se com ácido clorídrico a 10% e extrai-se com acetato de etilo (4 x 20 ml). Lava-se os extractos reunidos com água e salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se para se obter o ácido 3-benziloxi-2,2-dimetilpropiónico (1,6 g, 7,5 mmol).The mixture is heated at reflux for 8 hours and then a mixture of 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropanenitrile (2.5 g, 13.2 mmol), 10 ml of 10% aqueous sodium hydroxide and 150 ml methanol. Dissolve the residue in 30 ml of water and wash the solution with dichloromethane (2 x 10 ml), treat with 10% hydrochloric acid and extract with ethyl acetate (4 x 20 ml). The combined extracts are washed with water and brine, dried (MgSO4) and concentrated to provide 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionic acid (1.6 g, 7.5 mmol).

Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma mistura de ácido 3-benziloxi-2,2-dimetilpropiónico (1,6 g, 7,5 mmol), benzeno (10 ml) e DMF (2 gotas) e adiciona-se então lentamente cloreto de oxalilo (0,98 ml, 11,2 mmol). Agita-se a mistura durante 1,5 horas a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em 10 ml de benzeno e volta a concentrar-se a solução (repete-se uma vez). Dissolve-se então o resíduo em 6 ml de benzeno e arrefece-se a solução até 0°C e adiciona-se a uma mistura fria (0°C) de 1 --[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina (2,1 g, 8,24 mmol) e 6 ml de benzeno. Arrefece-se a mistura durante 15 horas à temperatura de 0°C e em seguida adiciona--se trietilamina (3 ml, 21,3 mmol). Agita-se a mistura durante mais 20 minutos, dilui-se com 10 ml de carbonato de sódio saturado e extrai-se com cloreto de metileno (3x15 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1 x 10 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (8:2) para se obter a 3-benziloxi-2,2--dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanona (2,8 g, 6,4 mol). 115 ?$4A mixture of 3-benzyloxy-2,2-dimethylpropionic acid (1.6 g, 7.5 mmol), benzene (10 ml) and DMF (2 drops) are cooled to 0-5øC and oxalyl chloride (0.98 mL, 11.2 mmol) is then slowly added. The mixture is stirred for 1.5 hours at 20-25 ° C and concentrated. The residue is dissolved in 10 ml of benzene and the solution is again concentrated (repeated once). The residue is dissolved in 6 ml of benzene and the solution is cooled to 0 ° C and added to a cold (0 ° C) mixture of 1- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine (2.1 g, 8.24 mmol) and benzene (6 mL). The mixture is cooled for 15 hours at 0 ° C and then triethylamine (3 mL, 21.3 mmol) is added. The mixture is stirred for another 20 minutes, diluted with saturated sodium carbonate (10 ml) and extracted with methylene chloride (3 x 15 ml). The combined extracts are washed with water (1 x 10 ml), dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (8: 2) to give 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1- {4- [2- (2,2- , 2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -1-propanone (2.8 g, 6.4 mol). 115

Arrefece-se à temperatura de 0°C uma suspensão de hidreto de alumínio e lítio (0,49 g, 12,8 mmol) e THF (5 ml) e adiciona-se a uma solução de 3-benziloxi--2,2-dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanona (2,8 g, 6,4 mol) em 12 ml de THF. Aquece-se a mistura durante 2 horas a refluxo, dilui-se lentamente com água, filtra-se e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em água e extrai-se a solução com cloreto de metileno (4 x 30 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1 x 25 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (8.2) para se obter o 3-benziloxi-2,2-dimetil-l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--fenil]-piperazin-l-il}-propano (2,6 g, 6,2 mol).A suspension of lithium aluminum hydride (0.49 g, 12.8 mmol) and THF (5 mL) is cooled to 0øC and added to a solution of 3-benzyloxy-2,2 dimethyl-1- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -1-propanone (2.8 g, 6.4 mol) in 12 mL of THF . The mixture is heated at reflux for two hours, is slowly diluted with water, filtered and concentrated. The residue is dissolved in water and the solution is extracted with methylene chloride (4 x 30 ml). The combined extracts are washed with water (1 x 25 ml), dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (8.2) to give 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1- {4- [2- (2,2,2- trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propane (2.6 g, 6.2 mol).

Aquece-se durante 1 hora a refluxo uma mistura de 3-benziloxi-2,2-dimetil--l-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propano (2,5 g, 6 mol), 2,8 g de paládio a 10% sobre carvão, formato de amónio (3,8 g, 59,6 mmol) e metanol (130 ml). Deixa-se arrefecer a mistura reaccional até cerca de 25°C, filtra-se em seguida sobre celite (lavando com metanol e com 20 ml de carbonato de sódio saturado) e concentra-se. Dissolve-se o resíduo em água e extrai-se a solução com cloreto de metileno (3 x 20 ml). Seca-se os extractos reunidos (MgS04) e concentra-se.A mixture of 3-benzyloxy-2,2-dimethyl-1- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} - propane (2.5 g, 6 mol), 2.8 g of 10% palladium on charcoal, ammonium formate (3.8 g, 59.6 mmol) and methanol (130 ml). The reaction mixture is allowed to cool to about 25 ° C, then filtered over celite (washing with methanol and 20 ml of saturated sodium carbonate) and concentrated. Dissolve the residue in water and extract the solution with methylene chloride (3 x 20 ml). The combined extracts are dried (MgSO4) and concentrated.

Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (8:2) para se obter o 2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l-propanol (1,6 g, 5,1 mol).The residue is purified by chromatography on silica gel eluting with hexanes / ethyl acetate (8: 2) to give 2,2-dimethyl-3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ) -phenyl] -piperazin-1-yl} -1-propanol (1.6 g, 5.1 mol).

Agita-se durante 8 horas a uma temperatura compreendida entre 20 e 25°C uma mistura de 2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-l--propanol (991 mg, 2,9 mol), trietilamina (0,4 ml, 2,9 mmol), cloreto de p-tolueno--sulfonilo (678 mg, 3,4 mmol), 4-dimetilaminopiridina (35 mg, 0,29 mmol) e 15 ml de cloreto de metileno. Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se e purifica--se o resíduo mediante cromatografia sobre gel de sílica eluindo com hexanos/acetato de etilo (95:5) para se obter o l-cloro-2,2-dimetil-3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-iIJ-propano (238 mg, 0,67 mol). EXEMPLO 31 l-Benzil-3-{3-[4-(2-metoxifeml)-piperazin-l-il]-propil}-5-hidroximinometil- -2,4( l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R&quot; representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo benzilo e o símbolo R7 representa um grupo hidroximinometilo.A mixture of 2,2-dimethyl-3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -amide is stirred for 8 hours at 20-25 ° C yl} -1-propanol (991 mg, 2.9 mol), triethylamine (0.4 mL, 2.9 mmol), p-toluenesulfonyl chloride (678 mg, 3.4 mmol), 4- dimethylaminopyridine (35 mg, 0.29 mmol) and 15 mL of methylene chloride. The reaction mixture is then filtered and concentrated and the residue is purified by silica gel chromatography eluting with hexanes / ethyl acetate (95: 5) to give 1-chloro-2,2-dimethyl- 3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propane (238 mg, 0.67 mol). EXAMPLE 31 1-Benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-hydroxymethyl-2, 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione O which is the preparation of a compound of formula I in which R1 is methoxy, R2, R3 and R4 are each hydrogen and R7 is hydrogen; represents a group of formula (a) wherein Z is CH, R6 is benzyl and R7 is hydroxyimethyl.

Agita-se durante 24 horas à temperatura de 25 °C uma mistura de l-bromo-3--[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propano (1,09 g, 3,5 mmol), preparado conforme descrito no Exemplo 25, l-benzil-5-hidroxiiminometil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (0,86 g, 3,5 mmol), fluoreto de tetrabutilamónio (4,5 g, 17,5 mmol) e acetonitrilo (50 ml). Concentra-se então a mistura reaccional in vacuo e dissolve-se o resíduo em 50 ml de acetato de etilo. Lava-se a solução com água (3 x 50 ml) e com salmoura (1 x 50 ml) e purifica-se mediante cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (95:5) e hidróxido de amónio a 1% para se obter a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxi-fenil)-piperazin-l-il]-propilí-5--hidroxiimino-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (250 mg, 0,6 mmol). Recristaliza--se a base livre a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool para se obter o fumarato de l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazm-l-il]-propil j-5-hidroximino- metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 198-200°C; Anal.: Calcd. para C26H31N504-C4H404: C, 59,78, H, 6,02; N, 11,62%; Encontrada: C, 59,74; H, 6,03; N, 11,83%.A mixture of 1-bromo-3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propane (1.09 g, 3.5 mmol) is stirred for 24 hours at 25 ° C. , prepared as described in Example 25, 1-benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (0.86 g, 3.5 mmol), tetrabutylammonium fluoride (4.5 g , 17.5 mmol) and acetonitrile (50 ml). The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate. The solution is washed with water (3 x 50 ml) and brine (1 x 50 ml) and purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with methylene chloride / methanol (95: 5) and hydroxide 1-ammonium 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxy-phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-hydroxyimino-methyl-2,4 (1 3-yl) pyrimidinedione (250 mg, 0.6 mmol). The free base is recrystallized from a solution of fumaric acid in alcohol to provide 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-hydroxyimino-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 198-200 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C26 H31 N5 O4 Â · C4 H4 O4: C, 59.78; H, 6.02; N, 11.62%; Found: C, 59.74; H, 6.03; N, 11.83%.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 31, mas substituindo a l -bromo--3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propano e/ou 1 -benzil-5-hidroxiiminometil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona por um material inicial diferente obtém-se os compostos seguintes de fórmula geral I: substituindo a l-cloro-3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazina-l-il}--propano e a 5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool obtém-se o clondrato de 3-(3-{4-[4--fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidro-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 186-189°C; Anal.: Calcd. para Ci9H24F4N503»(HCl)2: C, 44,10; H, 5,06, N, 10,83%; Encontrada: C, 43,99; H, 5,16; N, 10,78%; e substituindo a 1 -cloro-2,2-dimetil-3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazma-l-il}-propano e a l-benzil-3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]--piperazin-l-il}-2,2-dimetilpropil)-5-metil-2,4(17/, 3//)-pirimidinadiona. EXEMPLO 32 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (a) na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo. &quot;7ϋProceeding as described in Example 31, but substituting 3-bromo-3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propane and / or 1-benzyl-5-hydroxyiminomethyl-2,4 (1 3-yl) -pyrimidinedione by a different starting material the following compounds of Formula I are obtained: substituting 1-chloro-3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2- trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazine-1-yl} -propane and 5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of hydrochloric acid in 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6- dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 186-189 ° C; Anal .: Calcd. for C 19 H 24 F 4 N 5 O 3 • (HCl) 2: C, 44.10; H, 5.06, N, 10.83%; Found: C, 43.99; H, 5.16; N, 10.78%; and substituting 1-chloro-2,2-dimethyl-3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propane and 1 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -2,2-dimethylpropyl) -5-methyl-2,4- 17 H, 3 H) -pyrimidinedione. EXAMPLE 32 3- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of a compound of formula I in which R1 is methoxy, R2, R3 and R4 are each hydrogen and R3 is a group of formula (a) wherein Z represents a CH group, R6 is hydrogen and R7 is methyl. &quot; 7

Aquece-se a refluxo durante 10 horas uma mistura de l-benzil-3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil }-5-metil-2,4( l//,3//)-pirimidinadiona (809 mg, 1,8 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 25, 800 mg de paládio a 10% sobre carvão e formato de amónio 0,1 N (180 ml, 18 mmol em metanol). Filtra-se então a mistura reaccional e concentra-se in vácuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia sobre 30 g de gel de sílica eluindo com acetato de etilo para se obter a 3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil J-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (459 mg, 1,28 mmol), P.F. 168-170°C. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em metanol para se obter o cloridrato de 3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3/f)-pirimidinadiona, P.F. 245--248°C. Anal.: Calcd. para Ci9H26N403«(HCl)2: C, 50,99; H, 6,71; N, 12,52%; Encontrada: C, 51,06, H, 6,47; N, 12,58%.A mixture of 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2,4 (1, (809 mg, 1.8 mmol), prepared as described in Example 25, 800 mg of 10% palladium on charcoal and 0.1 N ammonium formate (180 ml, 18 mmol in methanol ). The reaction mixture is then filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by chromatography on silica gel (30 g) eluting with ethyl acetate to give 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl] -5-methyl -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (459 mg, 1.28 mmol), mp 168-170 ° C. The free base is recrystallized from a solution of hydrochloric acid in methanol to provide 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 245-248 ° C. Anal .: Calcd. for C 19 H 26 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 50.99; H, 6.71; N, 12.52%; Found: C, 51.06; H, 6.47; N, 12.58%.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 32, mas substituindo a 1-benzil--3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil) -5-metil-2,4( 1 //,3/7)-pinmidmadio-na, por outros materiais iniciais preparou-se os seguintes compostos de fórmula geral I: substituindo a l-benzil-3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)--5-propil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)-5-propil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 135-137°C; Anal.: Calcd. para C22H29F3N403*(HC1)2: C, 48,85, H, 6,06; N, 10,36%; Encontrada: C, 48,84; H, 5,95; N, 10,21%; substituindo a 3-benzil-l-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-{3-[4-(2-metoxifenil)--píperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 239-242°C; Anal.: 119Proceeding as described in Example 32, but substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H- , The following compounds of formula I were prepared by substituting 1-benzyl-3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperidin- ] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- (3- {4- [2- , 2,2-trifluoro-ethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-propyl-2,4 (1H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 135-137 ° C; Anal .: Calcd. for C 22 H 29 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 48.85, H, 6.06; N, 10.36%; Found: C, 48.84; H, 5.95; N, 10.21%; substituting 3-benzyl-1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 1- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride, mp 239-242 ° C; Anal .: 119

Calcd. para ^9Η26Ν403·(ΗΟ)2: C, 52,90; H, 6,54; N, 12,98%; Encontrada: C, 53,32; H, 6,53; N, 13,13%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2-metoxifeml)-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 240--242°C; Anal.: Calcd. para CI9H25FN403-(HC1)2: C, 50,78; H, 6,05; N, 12,46%; Encontrada: C, 50,60; H, 6,03; N, 12,22%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}--propil]-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidina-diona, P.F. 169-171°C; Anal.: Calcd. para ¢20^3^()3^0)2: C, 47,93, H, 5,47; N, 11,18%, Encontrada: C, 48,06, H, 5,52; N, 10,88%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil--2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-1 -il]-propil}-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona, P.F. 237-239°C; Anal.: Calcd. para C2oH28N403»(HC1)2: C, 53,93; H, 6,78; N, 12,58%; Encontrada: C, 53,73, H, 6,77; N, 12,36%; substituindo a 1 -benzil-3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil J -5-metoxi-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil)-5-metoximetil-2,4(l//, 3//)-pinmidinadiona sob a forma de uma espuma; Anal.. Calcd. para C2oH28N404»C4H404: C, 56,13; H, 6,47; N, 10,91%; Encontrada: C, 56,22; H, 6,47; N, 11,02%; m?id substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(5-fIuoro-2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4( 1 /7,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(5-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l -il]-propilj -5-metil-2,4( 1/7, 3//)-pirimidinadiona, P.F 270°C (dec); Anal.: Calcd. para C19H25FN403«(HC1)2: C, 55,27; H, 6,35; N, 13,57%; Encontrada: C, 55,03; H, 6,30; N, 13,56%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-trifluoro-metil-2,4(1/7,3//)-pirímidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2- metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-trifluorometil-2,4(l/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 257°C (dec); Anal.: Calcd. para C19H23F3N403'(HC1)U: C, 50,42; H, 5,36; N, 12,38%; Encontrada: C, 50,36; H, 5,62; N, 12,21%; substituindo a 1 -benzil-3-{3-[4-(4-fluoro-2(2,2,2-trifluoroetoxi)-feníl)-piperazin-l--il]-propil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-metil-2,4(l/7,3//)-pirimidina-diona, P.F. 190-192°C; Anal.: Calcd. para C^fW^CVC^C^: C, 51,40; H, 5,03; N, 9,99%; Encontrada: C, 51,45; H, 5,07; N, 9,92%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4-(1 //,3//)-pirimidmadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-l-il]-propil}-5-etil-2,4(1/7,3//)-pirimidinadiona, P.F. 244-246°C; Anal.: Calcd. para C20H28N4O3«(HCl)2 C, 52,87; H, 6,88; N, 12,33%; Encontrada. C, 53,06, H, 6,71; N, 12,27%; substituindo a l-benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]--propil}-5-etil-2,4(l/7,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5-etil-2,4( 177,3/7)-pirimidinadio- na, P.F. 169-171°C (dec); Anal.: Calcd. para C21H27N403«(HC1)2: C, 49,13; H, 5,69; N, 10,91%, Encontrada: C, 49,01; H, 5,82; N, 11,20%; substituindo a 3-benzil-1 - {3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin- 1-il]- -propil}-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-{3-[4-(2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 //,3//)-pmmidina-diona, P.F. 202-203°C; Anal.: Calcd. para C20H25F3N4O3*(HCl)2: C, 47,25; H, 5,54; N, 11,02%; Encontrada. C, 46,98; H, 5,73; N, 10,82%; substituindo a 1 -benzil-3- {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-propil- -2,4(1 //,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)--piperazin-l -il]-propil}-5-propil-2,4( l//,3//)-pinmidmadiona, P.F. 237-238°C; Anal: Calcd. para C21H30N4O3«(HCl)1.9: C, 59,63; H, 7,38; N, 13,24%; Encontrada: C, 53,24; H, 6,70; N, 11,54%; substituindo a 1 -benzil-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]--propil}-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de 3-{3-[4--(2-(2,2,2-trifIuoroetoxi)-fenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,6-dimetil-2,4(l//,3//)-piri-midinadiona, P.F. 198-199°C; Anal.: Calcd. para C2iH27F3N403»(HC1)2: C, 48,28; H, 5,78, N, 10,72%, Encontrada: C, 48,26; H, 5,81; N, 10,77%; substituindo a l -benzil-3-(4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)--5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(1//,3//,5//)-pirimidi-natriona, P.F. 200°C; Anal.. Calcd. para C21H27F3N404«(C4H404)o.5*(CH40)i: C, 52,31; H, 6,27; N, 9,96%; Encontrada: C, 51,95; H, 5,91; N, 10,35%; substituindo a l-benzil-3-{3-[2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil--2,4,6( l//,3//,5/y)-pirimidinatxiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 196°C; Anal.: Calcd. para C2oH28N404«C4H404*(H20)o?:5: C, 56,13, H, 6,48, N, 10,91%; Encontrada: C, 56,02; H, 6,43; N, 10,85%; substituindo a l-benzil-3-(3-(4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il(--propil)-2,2-dimetilpropil)-5-metil-2,4(l//,3/7)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-2,2-dimetilpropil)-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona, P.F. 143-144°C; Anal.: Calcd. para C22H29F3N403«C4H404: C, 54,73; H, 5,83; N, 9,82%, Encontrada: C, 54,77; H, 5,81; N, 9,78%; substituindo a 1 -benzil-3-{ 3-[4-(4-fluoro-2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil }- -5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(4-fluoro-2--metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 171°C; Anal.: Calcd. para C2oH27FN404»(C4H404)o.5*(H20)U5: C, 54,26; H, 6,52; N, 11,50%; Encontrada: C, 54,07; H, 6,35; N, 11,39%; substituindo a l-benzil-3-(l-(4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l -il-me-til J -cicliprop 1 -il-metil)-5-metil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(1-(4--[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-ilmetil}-cicloprop-l-il-metil)-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona sob a forma de uma espuma; Anal.: Calcd. para C22H27F3N404*(C4H404),.5: C, 53,67; H, 5,31; N, 8,94%; Encontrada: C, 53,61; H, 5,50; N, 8,90%; substituindo a l-benzil-3-{l-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-ilmetil]-cicloprop-l-il--metil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{l-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-l-ilmetil]-cicloprop-l-il-metil}-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimi-dinadiona sob a forma de uma espuma; Anal.: Calcd. para C2l H28N403-C4H404: C, 58,11, H, 6,59; N, 10,84%; Encontrada: C, 58,38; H, 6,50; N, 10,52%; substituindo a 1 -benzil-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 --il}-propil)-5,5-dimetil-2,4,6(l//,3//,5//)-pirimidinatriona e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-(3-{4-[4--fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil] -piperazin-1 -íl} -propil)-5,5-dimetil-2,4,6( 1H, 3//,5//)-pirimidinatriona, P.F. 132°C; Anal: Calcd. para C21H26F4N4O4‘(C4H4O4)0.5*(H2O)k25: C, 49,77; H, 5,54; N, 10,09%, Encontrada: C, 49,69; H, 5,44; N, 9,96%; EXEMPLO 33 3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil}-l ,5-dimetil-2,4( 1//,3//)- -pirimidinadiona O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, o símbolo R2 representa um átomo de hidrogénio, os símbolos R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (a), na qual o símbolo Z representa um grupo CH e os símbolos R6 e R7 representam, cada um, um grupo metilo.Calcd. for â € ƒâ € ƒâ € ƒ9: 26: 403 (ΗΟ): C, 52.90; H, 6.54; N, 12.98%; Found: C, 53.32; H, 6.53; N, 13.13%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, ) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 240-224 ° C; Anal .: Calcd. for C 19 H 25 FN 4 O 3 - (HCl) 2: C, 50.78; H, 6.05; N, 12.46%; Found: C, 50.60; H, 6.03; N, 12.22%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl] -5-methyl-2,4 (1 3-yl) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl } -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidine-dione hydrochloride, mp 169-171 ° C; Anal .: Calc'd for C 20 H 20 N 3 O 2: C , 47.93, H, 5.47; N, 11.18%, Found: C, 48.06; H, 5.52; N, 10.88%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) pyrimidin-1-yl] -propyl} -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidin- -pyrimidinedione, mp 237-239 ° C; Anal .: Calcd. for C 20 H 28 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 53.93; H, 6.78; N, 12.58%; Found: C, 53.73, H, 6.77; N, 12.36%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl] -5-methoxy-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl) -5-methoxymethyl-2,4- 3-yl) -pyrimidinedione as a foam; Anal. Calcd. for C20 H28 N4 O4 • C4 H4 O4: C, 56.13; H, 6.47; N, 10.91%; Found: C, 56.22; H, 6.47; N, 11.02%; (5-fluoro-2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1, 7, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- {3- [4- (5-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl] -5-methyl-2,4 (1 / 7, 3 H) -pyrimidinedione, MP 270 ° C (dec); Anal .: Calcd. Calc'd for C 19 H 25 FN 4 O 3 • (HCl) 2: C, 55.27; H, 6.35; N, 13.57%; Found: C, 55.03; H, 6.30; N, 13.56%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-trifluoromethyl-2,4 (1 / 7,3 H) -pyrimidinedione there is obtained 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-trifluoromethyl-2,4 (1 H) -pyrimidinedione hydrochloride, mp 257 ° C (dec); Anal .: Calcd. for C 19 H 23 F 3 N 4 O 3 '(HCl): C, 50.42; H, 5.36; N, 12.38%; Found: C, 50.36; H, 5.62; N, 12.21%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gave 3- {3- [4- (4-fluoro-2- (2,2,2- 2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1, 7 H) -pyrimidine-dione, mp 190-192 ° C; Anal .: Calcd. Calc'd for C 24 H 25 N 3 O: C, 51.40; H, 5.03; N, 9.99%; Found: C, 51.45; H, 5.07; N, 9.92%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 3- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl-2,4 (1 / 7,3 H) -pyrimidinedione hydrochloride, mp 244-246 ° C; Anal .: Calcd. for C 20 H 28 N 4 O 3 • (HCl) 2 C, 52.87; H, 6.88; N, 12.33%; Found. C, 53.06; H, 6.71; N, 12.27%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl-2,4 (1 / 7, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-ethyl-2,4 (177,3,7) -pyrimidinedione, mp 169-171 ° C (dec); Anal .: Calcd. for C 21 H 27 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 49.13; H, 5.69; N, 10.91%, Found: C, 49.01; H, 5.82; N, 11.20%; substituting 3-benzyl-1- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 3-yl) pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 1- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -promidin-dione, mp 202-203 ° C; Anal .: Calcd. for C 20 H 25 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 47.25; H, 5.54; N, 11.02%; Found. C, 46.98; H, 5.73; N, 10.82%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione 3- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5-propyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride, mp 237-238 ° C; Anal. Calcd. Calc'd for C 21 H 30 N 4 O 3 • (HCl) 1.9: C, 59.63; H, 7.38; N, 13.24%; Found: C, 53.24; H, 6.70; N, 11.54%; substituting 1-benzyl-3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-yl] propyl -5,6-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinadione, mp 198-199 ° C; Anal .: Calcd. for C 21 H 27 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 48.28; H, 5.78, N, 10.72%, Found: C, 48.26; H, 5.81; N, 10.77%; substituting 3-benzyl-3- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 5-yl) pyrimidinetrile fumarate and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [2- (2,2,2- trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidin-natrione, mp 200 ° C; Anal. Calcd. for C21 H27 F3 N4 O4 • (C4 H404) o.5 * (CH40) 1: C, 52.31; H, 6.27; N, 9.96%; Found: C, 51.95; H, 5.91; N, 10.35%; substituting 1-benzyl-3- {3- [2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, y) -pyrimidinatadione fumarate and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gives 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -5,5- dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione, mp 196 ° C; Anal .: Calcd. for C20 H28 N4 O4 • C4 H4 O4 • (H2 O) Î »: 5: C, 56.13, H, 6.48, N, 10.91%; Found: C, 56.02; H, 6.43; N, 10.85%; substituting 1-benzyl-3- (3- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl (propyl) -2,2-dimethylpropyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 R) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- (4- [2- (2,2- , 2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -2,2-dimethylpropyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 143-144 ° C; Anal Calcd for C 22 H 29 F 3 N 4 O 3 • C 4 H 404: C, 54.73; H, 5.83; N, 9.82% Found: C, 54.77; H, 5.81; N, 9.78%; 1-benzyl-3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinatrione fumarate and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol affords 3- {3- [4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) piperazin-1 -yl] -propyl} -5,5-dimethyl-2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione, mp 171 DEG C. Anal .: Calcd for C20 H27 FN4 O4 (C4 H404) Found: C, 54.07; H, 6.35; N, 11.39%; 1-benzyl-3- (1- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-ylmethyl] -cycliprop-1-ylmethyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H- ) -pyrimidinedione and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (1- (4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1- ylmethyl} -cycloprop-1-ylmethyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as a foam; Anal .: Calcd. for C 22 H 27 F 3 N 4 O 4 • (C 4 H 404), δ: C, 53.67; H, 5.31; N, 8.94%; Found: C, 53.61; H, 5.50; N, 8.90%; substituting 1-benzyl-3- {1- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] cycloprop-1-ylmethyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 2-methoxyphenyl) piperazin-1-ylmethyl] -cycloprop-1-yl ester The title compound was prepared as a white powder -methyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as a foam; Anal .: Calcd. for C21 H28 N4 O3 · C4 H4 O4: C, 58.11, H, 6.59; N, 10.84%; Found: C, 58.38; H, 6.50; N, 10.52%; substituting 1-benzyl-3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,5-dimethyl -2,4,6 (1 H, 3 H, 5 H) -pyrimidinatrione fumarate and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- (3- {4- [4- fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5,5-dimethyl-2,4,6 (1H, 3 H, 5 H) -pyrimidinetrione, mp 132øC; Anal. Calcd. Calc'd for C 21 H 26 F 4 N 4 O 4 '(C 4 H 4 O 4) 0.5 * (H 2 O): C, 49.77; H, 5.54; N, 10.09%. Found: C, 49.69; H, 5.44; N, 9.96%; EXAMPLE 33 3- {3- [4- (2-Methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. The following is the preparation of a compound of formula I wherein R 1 is methoxy, R 2 is hydrogen, R 3 and R 4 are each hydrogen and R 5 is general formula (a) in which Z is CH and R6 and R7 are each methyl.

Agita-se durante 4 horas à temperatura de 25°C uma mistura de 3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -5-metil-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona (550 mg, 1,53 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 32, sulfato de dimetilo (193 mg, 1,53 mmol) e fluoreto de tetrabutilamónio 0,1 N (100 ml, 10 mmol em THF). Concentra-se então a mistura reaccional in vacito e purifica-se o resíduo mediante cromatografia de coluna sobre gel de sílica eluindo com acetato de etilo para se obter a 3 - {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil}-1,5-dimetil-2,4( 1 //,3//)- pirimi-dinadiona, sob a forma de um óleo. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool para se obter o cloridrato de 3-{3-[4-(2--metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -1,5-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pirímidinadiona, P. F. 256-258°C. Anal.: Calcd. para C20H28N4O3*(HCl)2: C, 53,93; H, 6,79, N, 12,58%; Encontrada: C, 54,05; H, 6,87; N, 12,58%.A mixture of 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -5-methyl-2,4 (1, (300 mg, 1.53 mmol), prepared as described in Example 32, dimethyl sulfate (193 mg, 1.53 mmol) and 0.1 N tetrabutylammonium fluoride (100 mL, 10 mmol) mmol in THF). The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue is purified by silica gel column chromatography eluting with ethyl acetate to give 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1- yl] -propyl} -1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione as an oil. The free base is recrystallized from a solution of hydrochloric acid in alcohol to provide 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -1,5- dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 256-258 ° C. Anal .: Calcd. for C 20 H 28 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 53.93; H, 6.79, N, 12.58%; Found: C, 54.05; H, 6.87; N, 12.58%.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 33, mas substituindo a 3-{3-[4--(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -1,5-dimetil-2,4( 1 //,3//)-pirimidinadiona e/ou o sulfato de dimetilo por outros materiais iniciais preparou-se os seguintes compostos de fórmula geral I: substituindo a l-{ 3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}-5-dimetil-2,4( 1//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o cloridrato de l-{3-[4-metoxifenil)-piperazin-l-il]--propil}-3,5-dimetil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 242-244°C; Anal.: Calcd. para C20H28N4O3-(HCl)2: C, 53,93; H, 6,78, N, 12,58%; Encontrada: C, 53,70, H, 6,92; N, 12,58%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-l -il]-propil) -5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloreto de 4-clorobenzilo obtém-se o cloridrato de 1 -(4-clorobenzil)-3-{3-[4-(2-2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil)-piperazin-1 -il]-propil}-5- -metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 170-172°C; Anal.: Calcd. para C27H30ClF3N4O3»HCl: C, 55,20; H, 5,31; N, 9,53%; Encontrada: C, 55,01; H, 5,24; N, 9,56%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil]-5--metil-2,4(l//,3//)-pinrrudinadiona e cloreto de 3-clorobenzilo obtém-se o cloridrato de 1 -(3-(clorobenzil)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 142-144°C; Anal.: Calcd. para C27H30ClF3N4O3»HCl: C, 55,03; H, 5,33; N, 9,50%; Encontrada: C, 54,80; H, 5,27; N, 9,46%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloridrato de 2-picolilo cloreto e recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidmadiona, P.F. 134-135°C; Anal.: Calcd. para C26H30F3N5O3«C4H4O4: C, 56,07; H, 5,49; N, 10,90%; Encontrada: C, 55,82; H, 5,64; N, 11,05%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-l-il]-propil}- -5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloreto 2-clorobenzilo obtém-se o cloridrato de l-(2-clorobenzil)-3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 152-153°C; Anal.: Calcd. para C27H30ClF3N4O3*HCl: C, 55,20; H, 5,31; N, 9,53%; Encontrada: C, 54,99; H, 5,38; N, 9,56%; substituindo a 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)--5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona e cloreto de 2,6-dimetilbenzilo e 126 7# recristalizando a partir de uma solução de ácido fumárico em álcool obtém-se o fumarato de 3-{3-[4-(2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil}-5-metil--l-(2,6-dimetilbenzil)-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 121-124°C; Anal.: Calcd. para C29^^^31^4()3^414404: C, 58,40; H, 6,09; N, 8,26%; Encontrada: C, 58,63; H, 6,14; N, 8,36%; e substituindo a 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil--2,4(1//,3//)-pirimidinadiona e cloreto de 4-metilbenzilo obtém-se o cloridrato de 3--(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il]-propil)-l-(4-metilbenzil)-5-me-til-2,4(l//,3//)-pinmidinadiona, P.F. 141-143°C; Anal.: Calcd. para C2sH33F3N403*(HC1)2: C, 55,89; H, 5,99; N, 9,12%; Encontrada: C, 56,18; H, 5,99; N, 9,31%, EXEMPLO 34 1 -(4-Metoxibenzil)-3 - {3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -2,4-dioxo--5( 1 //,3//)-pirimidinacarboxamida O que se segue é a preparação de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo metoxi, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um átomo de hidrogénio e o símbolo R' representa um grupo de fórmula geral (a), na qual o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R6 representa um grupo 4--metoxifenilo e o símbolo R7 representa um grupo carbamoílo.Proceeding as described in Example 33, but substituting 3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} -1,5-dimethyl-2,4 (1 H, 2-yl) -pyrimidinedione and / or dimethyl sulfate by other starting materials the following compounds of formula I were prepared: substituting 1- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] - propyl} -5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride there is obtained 1- {3- [4-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] -propyl} -3- , 5-dimethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 242-244 ° C; Anal .: Calcd. for C 20 H 28 N 4 O 3 - (HCl) 2: C, 53.93; H, 6.78, N, 12.58%; Found: C, 53.70, H, 6.92; N, 12.58%; substituting 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-yl] propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, (4-chlorobenzyl) -3- {3- [4- (2-2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl) piperazin-1-yl] 1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 170-172 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 30 ClF 3 N 4 O 3 • HCl: C, 55.20; H, 5.31; N, 9.53%; Found: C, 55.01; H, 5.24; N, 9.56%; substituting 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl] -5-methyl-2,4 (1 H, ) - pinrrudinadione and 3-chlorobenzyl chloride there is obtained 1- (3- (chlorobenzyl) -3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] - piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 142-144 ° C; Anal .: Calcd for C 27 H 30 ClF 3 N 4 O 3 • HCl: C, 55 Found: C, 54.80, H, 5.27, N, 9.46%, substituting 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione hydrochloride and 2-picolyl hydrochloride Recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol gives 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 134-135 ° C; Anal .: Calcd for C 26 H 30 F 3 N 5 O 3 • C 4 H 4 O 4: C, 56.07; H, 5.49; N, 10.90% Found: C 55.82, H 5.64, N 11.05%, substituting 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl- 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and 2-chlorobenzyl chloride there is obtained 1- (2-chlorobenzyl) -3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) ) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP 152-153 ° C; Anal .: Calcd. for C 27 H 30 ClF 3 N 4 O 3 • HCl: C, 55.20; H, 5.31; N, 9.53%; Found: C, 54.99; H, 5.38; N, 9.56%; substituting 3- {3- [4- (2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, yl) -pyrimidinedione and 2,6-dimethylbenzyl chloride and recrystallizing from a solution of fumaric acid in alcohol yields 3- {3- [4- (2- (2,2,2- 2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl} -5-methyl-1- (2,6-dimethylbenzyl) -2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, Calc'd for C 294 H 31 N 4 O 3: 414 404: C, 58.40; H, 6.09; N, 8.26%; Found: C, 58.63; And substituting 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and 4-methylbenzyl chloride there is obtained 3- (3- {4- [2- (2,2,2- -trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl] -propyl) -1- (4-methylbenzyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, mp 141-143 For C 21 H 33 F 3 N 4 O 3 • (HCl) 2: C, 55.89; H, 5.99; N, 9.12%; Found: C, 56.18; H, 5.99; N , 9.31%. EXAMPLE 34 1- (4-Methoxybenzyl) -3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin- 1-yl] -propyl} -2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarboxamide The following is the preparation of a compound of Formula I wherein R1 is methoxy , R 2, R 3 and R 4 are each hydrogen and R 'is (a), wherein Z is CH, R 4 is 4-methoxyphenyl and R7 is carbamoyl.

Aquece-se a refluxo durante 4 dias uma mistura de 5-ciano-1-(4--metoxibenzil)-3-{ 3 -[4-(2-metoxifenil)-piperazin-1 -il]-propil} -2,4( 1 //,3//)-pinmidi-nadiona (450 mg, 0,92 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 25, e 4 ml de ácido trifluoroacético. Concentra-se então a mistura reaccional in vácuo e dissolve-se o resíduo em cloreto de metileno. Lava-se a solução com hidróxido de 127 7$4 sódio aquoso a 10% e em seguida com água, seca-se (Na2S04), filtra-se e concentra--se in vacuo. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia em camada fina preparativa sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (97:3) para se obter a l-(4-metoxibenzil)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l-il]-propil}--2,4-dioxo-5( 1 //,3//)-pinmidinacarboxamida, sob a forma de uma espuma. Recristaliza-se a base livre a partir de uma solução de ácido clorídrico em álcool para se obter o cloridrato de l-(4-metoxibenzil)-3-{3-[4-(2-metoxifenil)-piperazin-l--il]-propil}-2,4-dioxo-5(l//,3//)-pirimidinacarboxamida, P.F. 157-158°C. Anal.: Calcd. para C^HasNjCMHClfc: C, 53,06; H, 6,30; N, 11,46%; Encontrada: C, 53,35; H, 5,90; N, 11,12%. EXEMPLO 35 c/.s-3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-feml]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di--hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4( 1 //,3//)-pinmidinadiona O que se segue é a preparação dos isómeros cis de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R3 representa um grupo de fórmula geral (c), na qual o símbolo X representa um grupo CH(OH), o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e um dos símbolos R8 representa um grupo hidroxi e o outro representa um grupo metilo.A mixture of 5-cyano-1- (4-methoxybenzyl) -3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl] propyl} 4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (450 mg, 0.92 mmol), prepared as described in Example 25, and 4 ml of trifluoroacetic acid. The reaction mixture is then concentrated in vacuo and the residue is dissolved in methylene chloride. The solution is washed with 10% aq. Sodium hydroxide and then with water, dried (Na2SO4), filtered and concentrated in vacuo. The residue is purified by preparative thin layer chromatography on silica gel eluting with methylene chloride / methanol (97: 3) to give 1- (4-methoxybenzyl) -3- {3- [4- (2- methoxyphenyl) -piperazin-1-yl] -propyl} -2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarboxamide as a foam. The free base is recrystallized from a solution of hydrochloric acid in alcohol to provide 1- (4-methoxybenzyl) -3- {3- [4- (2-methoxyphenyl) piperazin-1-yl hydrochloride ] -propyl} -2,4-dioxo-5 (1 H, 3 H) -pyrimidinecarboxamide, mp 157-158 ° C. Anal .: Calcd. Calc'd for C 21 H 18 N 3 OCl 4 HCl: C, 53.06; H, 6.30; N, 11.46%; Found: C, 53.35; H, 5.90; N, 11.12%. EXAMPLE 35 cis-3- (3- {4- [4-Fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5,6- 5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of the cis isomers of a compound of formula I in which the R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, R 2 is fluorine at the 4-position, R 3 and R 4 are each hydrogen and R 3 is c) in which X is CH (OH), R6 is hydrogen and one of R8 is hydroxy and the other is methyl.

Arrefece-se a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C uma mistura de 3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il {-propil)-5-metíl-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona (1,12 g, 2,52 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 32, ácido trifluoroacético (0,86 g, 7, 56 mmol), 0,82 ml de água e DMSO 128A mixture of 3- (3- {4- [4-Fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl { propyl) -5-methyl-2,4- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (1.12 g, 2.52 mmol), prepared as described in Example 32, trifluoroacetic acid (0.86 g, 7.65 mmol), water (0.82 ml) and DMSO

(22 ml) e adiciona-se A-bromo-succinimida (3,02 g/ml, 0,58 ml, 10,08 mmol). Agita-se a mistura no escuro à temperatura de 25°C, trata-se com bicarbonato de sódio a 5%, agita-se durante 1 hora, dilui-se com 10 ml de água e extrai-se então com acetato de etilo (4 x 20 ml). Lava-se os extractos reunidos com água/salmoura (1:1, 1 x 30 ml), seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromatografia intermitente sobre gel de sílica eluindo com cloreto de metileno/metanol (93:7) para se obter a m-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2- -trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona (0,49 g, 103 mmol), P.F. 110°C. Recristaliza-se a base livre (0,49 mg, 1,01) a partir de uma solução de ácido fumánco em metanol para se obter o fumarato de c/.s-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l--il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (493 mg, 0,83 mmol), P.F. 155°C; Anal.: Calcd. para C2oH26F405*C4H404·: C, 48,49; H, 5,09; N, 9,42%; Encontrada: C, 48,33; H 5,08; N, 9,61%.(22 ml) and A-bromosuccinimide (3.02 g / ml, 0.58 ml, 10.08 mmol) is added. The mixture is stirred in the dark at 25 ° C, treated with 5% sodium bicarbonate, stirred for 1 hour, diluted with water (10 ml) and then extracted with ethyl acetate ( 4 x 20 ml). The combined extracts are washed with water / brine (1: 1, 1 x 30 ml), dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified by flash chromatography on silica gel eluting with methylene chloride / methanol (93: 7) to give m-3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,4- 2- (trifluoromethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4- (1 H, /) pyrimidinedione (0.49 g, 103 mmol), mp 110 ° C. The free base (0.49 mg, 1.01) is recrystallized from a solution of fumaric acid in methanol to give cis -3- (3- {4- [4-fluoro- 2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4- 1 H, 3 H) -pyrimidinedione (493 mg, 0.83 mmol), mp 155øC; Anal .: Calcd. Calc'd for C20 H26 F4 O5 • C4 H4 O4 •: C, 48.49; H, 5.09; N, 9.42%; Found: C, 48.33; H 5.08; N, 9.61%.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 35, mas substituindo a 3-(3-{4--[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(1//,3//)--pirimidinadiona pela 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-l-il}- -propil)-5-metil-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona obtém-se o fumarato de cA-3-(3-{4-[2--(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-piperazin-1 -il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di--hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona, P.F. 125-126°C. Anal.: Calcd. para C2oH27FjN405.(C4H404)o.5*(H20)o.75: C, 49,67; H, 5,78, N, 10,53%; Encontrada: C, 49,73; H, 5,55; N, 10,48%.Proceeding as described in Example 35, but substituting 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione for 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoro-ethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl yl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione there is obtained α-3- (3- {4- [2- (2,2,2- -trifluoro-ethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1 H, /) pyrimidinedione, mp 125-126 ° C. Anal .: Calcd. for C 20 H 27 FN N 4 O 5 (C 4 H 404) .delta. (H2 O) .delta .: C, 49.67; H, 5.78, N, 10.53%; Found: C, 49.73; H, 5.55; N, 10.48%.

EXEMPLO 35AEXAMPLE 35A

Dissolve-se o fiimarato de cis-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)--fenil]-piperazin-1 -Uj -propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pin-midinadiona, preparada conforme descrito anteriormente, em etanol até a uma concentração de 20 mg/ml. Injecta-se uma fracção de 2,0 ml numa coluna Chiralpak AS (2 x 250 cm) e elui-se com hexano/etanol/dietilamina (90:9.9:0,1) a 8,0 ml/min, controlando o eluído por absorção UV a 238 nm. O enantiómero (+) é eluído em primeiro lugar e o enantiómero (-) em segundo lugar.The cis-3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl) propyl) -5,6- dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pin-midinadione, prepared as described above, was dissolved in ethanol to a concentration of 20 mg / ml. A 2.0 ml fraction is injected onto a Chiralpak AS column (2 x 250 cm) and eluted with hexane / ethanol / diethylamine (90: 9.9: 0.1) at 8.0 ml / min, controlling the eluate by UV absorption at 238 nm. The (+) - enantiomer is eluted first and the (-) enantiomer second.

Após injecções e eluições repetidas, reúne-se as fracções altamente enriquecidas no enantiómero (+) e concentra-se para se obter 610 mg (1,28 mmol) da base livre. Dissolve-se este material em 10 ml de metanol quente, adiciona-se ácido fúmárico (128 mg, 1,28 mmol) e dissolve-se. Obtém-se uma suspensão de pó fino pela adição de 15 ml de acetato de etilo. Envelhece-se a suspensão à temperatura ambiente, filtra-se e seca-se sob vazio, e recristaliza-se os sólidos para se obter 400 mg de enantiómero (+) do fúmarato de m-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4-(l//,3tf)-pinmidinadiona. P.F. 183,5-192,1°C, [&lt;x]D+13,2° (c=0,34, MeOH). Analisa-se o produto utilizando uma coluna analítica Chiralpak AS, e verificou-se que consistia em 94,9% do enantiómero (+) e 5,1% do enantiómero (-).After repeated injections and elutions, the highly enriched fractions are pooled to the (+) - enantiomer and concentrated to give 610 mg (1.28 mmol) of the free base. Dissolve this material in 10 mL of hot methanol, add fumaric acid (128 mg, 1.28 mmol) and dissolve. A fine powder slurry is obtained by the addition of 15 ml of ethyl acetate. The suspension is aged at ambient temperature, filtered and dried under vacuum, and the solids are recrystallized to give 400 mg of (+) - enantiomer of m-3- (3- {4- [4- fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2 , 4- (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. Mp 183.5-192.1 ° C, [&lt; x] D + 13.2 ° (c = 0.34, MeOH). The product is analyzed using a Chiralpak AS analytical column and was found to consist of 94.9% (+) enantiomer and 5.1% (-) enantiomer.

De maneira análoga, reuniram-se as fracções altamente enriquecidas no enantiómero (-) e concentrou-se para se obter 540 mg da base livre. Dissolveu-se este material em 10 ml de metanol quente e adicionou-se 130 mg de ácido fúmárico e dissolveu-se. Obteve-se uma suspensão de um pó fino por adição de 15 ml de acetato de etilo. Envelheceu-se a suspensão à temperatura ambiente, filtrou-se e secou-se sob vazio, para se obter 356 mg do enantiómero (-) do fúmarato de cis-3- 130 7% -(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi--5-metil-5,6-di-hidro-2,4(1//,3//)-pirimidinadiona, P.F.: 169,5-178,0°C, [a]D+13,2° (c=0,48, MeOH). Analisou-se o produto utilizando uma coluna analítica Chiralpak AS e verificou-se que era constituído por 91,9% do enantiómero (-) e 8,1% do enantiómero (+). EXEMPLO 36 /ram'-3-(3-{4-[4-Fluoro-2-(2,2,2-tnfluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di--hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona O que se segue é a preparação dos isómeros írans de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio e o símbolo R5 representa um grupo de fórmula geral (c) ná qual o símbolo X representa um grupo CH(OH), o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e um dos símbolos R8 representa um grupo hidroxi e o outro representa um grupo metilo.In an analogous manner, the highly enriched fractions were pooled to the (-) enantiomer and concentrated to provide 540 mg of the free base. This material was dissolved in 10 ml of hot methanol and 130 mg of fumaric acid was added and dissolved. A fine powder suspension was obtained by the addition of 15 ml of ethyl acetate. The suspension was aged at ambient temperature, filtered and dried in vacuo to provide 356 mg of (-) enantiomer of cis -3- (3- {4- [4-fluoro -2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione, MP: 169.5-178.0 ° C, [α] D + 13.2 ° (c = 0.48, MeOH). The product was analyzed using a Chiralpak AS analytical column and was found to be 91.9% (-) enantiomer and 8.1% (+) enantiomer. EXAMPLE 36 [3- (3- {4- [4-Fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl} propyl) -5,6- 5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione The following is the preparation of the trans isomers of a compound of formula I in which the symbol R1 represents a 2,2,2-trifluoroethoxy group, R2 represents a fluorine atom at the 4-position, R3 and R4 are each hydrogen, and R5 is a group of formula (c ) in which X is CH (OH), R6 is hydrogen and one of R8 is hydroxy and the other is methyl.

Aquece-se durante 14 horas à temperatura de 50°C uma mistura de c/s-3-(3--{4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5--metil-5,6-di-hidro-2,4(l//,3//)-pirimidinadiona (600 mg, 1,42 mmol), preparada conforme descrito no Exemplo 35, mono-hidrato do ácido /wra-tolueno-sulfónico (1,2 g, 6,3 mmol) e DMSO (46 ml). Deixa-se arrefecer a mistura até cerca de 25°C, leva-se a pH neutro mediante tratamento com bicarbonato de sódio saturado e extrai--se com acetato de etilo (4 x 30 ml). Lava-se os extractos reunidos com água (1 x 20 ml) e com salmoura, seca-se (MgS04) e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante carga em placas de sílica preparativa e desenvolvendo duas vezes com cloreto de metileno/metanol (93:7) para se obter a /ra«s-3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2--trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5,6-di-hidroxi-5-metil-5,6-di-hidro-2,4-(l//,3//)-pirimidinadiona (102 mg, 0,21 mmol) sob a forma de uma espuma. EXEMPLO 37 O que se segue constitui formulações farmacêuticas representativas que contêm um composto de fórmula geral I.A mixture of cis-3- (3- {4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl] piperazin-1-yl 5-methyl-5,6-dihydro-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione (600 mg, 1.42 mmol), prepared as described in Example 35, Î ± -toluene sulfonic acid monohydrate (1.2 g, 6.3 mmol) and DMSO (46 mL). The mixture is allowed to cool to about 25 ° C, brought to neutral pH by treatment with saturated sodium bicarbonate and extracted with ethyl acetate (4 x 30 ml). The combined extracts are washed with water (1 x 20 ml) and brine, dried (MgSO4) and concentrated. The residue is purified by charging on preparative silica plates and developing two times with methylene chloride / methanol (93: 7) to yield 3- [3- (4- [4-fluoro-2 - (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5,6-dihydroxy-5-methyl-5,6-dihydro-2,4- ( 1 H, 3 H) -pyrimidinedione (102 mg, 0.21 mmol) was obtained as a foam. The following are representative pharmaceutical formulations which contain a compound of formula I.

FORMULAÇÃO ORALORAL FORMULATION

Uma solução representativa para administração oral contém:A representative solution for oral administration contains:

Composto de Fórmula geral I 100-1000 mg Ácido cítrico mono-hidratado 105 ma 18 mgCompound of General Formula I 100-1000 mg Citric acid monohydrate 105 mg to 18 mg

Hidróxido de sódioSodium hydroxide

Aromatizante Água q.b. para 100 ml FORMULAÇÃO INTRAVENOSA Uma solução representativa para administração intravenosa contém: Composto de Fórmula geral I 10-100 mgAromatizing Water q.s. to 100 ml INTRAVENOUS FORMULATION A representative solution for intravenous administration contains: Compound of Formula I 10-100 mg

Dextrose Mono-hidratada q.b. para tomar isotónica Ácido cítrico mono-hidratado 1,05 mgDextrose Monohydrate q.s. to take isotonic Citric acid monohydrate 1.05 mg

Hidróxido de sódio 0,18 mg Água para Injecção q.b. para 1,0 mlSodium hydroxide 0.18 mg Water for Injection q.s. to 1.0 ml

FORMULAÇÃO PARA COMPRIMIDOSFORMULATION FOR TABLETS

Uma forma representativa de comprimido de um composto de fórmula geral I contem:A representative tablet form of a compound of Formula I contains:

Composto de Fórmula geral I 1%Compound of General Formula I 1%

Celulose Microcristalina 73% Ácido esteárico 25% Sílica Coloidal 1% EXEMPLO 38 a\ -Adrenorreceptor In Vitro, Ensaio Funcional no Tecido Isolado de Coelho e deMicrocrystalline Cellulose 73% Stearic Acid 25% Colloidal Silica 1% EXAMPLE 38 In Vitro Intersorbent, Functional Assay on Isolated Rabbit Tissue and

Rato O que se segue descreve ensaios in vitro para a medição do efeito relativo dos compostos em estudo sobre a contracção mediada pelo aradrenorreceptor do músculo liso aórtico isolado de rato e do músculo liso da bexiga urinária isolado de coelho. Isolaram-se aortas toráxicas de ratos e mergulharam-se imediatamente em solução de Krebs (que compreende em concentrações mM: NaCl, 118,5; NaHC03,Mouse The following describes in vitro assays for the measurement of the relative effect of the compounds under study on rat-isolated aortic smooth muscle aradrenoreceptor-mediated contraction and rabbit isolated urinary bladder smooth muscle. Thoracic aortas were isolated from rats and immediately immersed in Krebs solution (comprising mM: NaCl, 118.5; NaHC03,

corticosterona, 0,03; propanolol, 0,001; ácido ascórbico, 0,1; e indometacina, 0,01). Dissecaram-se as aortas isentas de tecido estranho e cortou-se então um anel de secção recta com aproximadamente 3 mm de comprimento a partir do segmento mais próximo. Suspenderam-se verticalmente os anéis aórticos em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se com uma solução de Kreb mantida à temperatura de 37°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02 Aplicou-se uma tensão de repouso de 1 g a cada anel aórtico e reajustou-se em 133 133corticosterone, 0.03; propanolol, 0.001; ascorbic acid, 0.1; and indomethacin, 0.01). The foreign tissue-free aortas were dissected, and a straight section ring approximately 3 mm long was cut from the nearest segment. The aortic rings were vertically suspended in 10 ml of tissue baths and bathed with a Kreb solution maintained at 37 ° C and constantly aerated with a gaseous mixture of 95% O 2 and 5% CO 2. a resting tension of 1 g each aortic annulus was obtained and readjusted in 133 133

seguida periodicamente para manter uma tensão de repouso de l g no decurso do ensaio.followed periodically to maintain a resting voltage of 1 g during the test.

Esvaziaram-se bexigas urinárias e isolaram-se a partir de coelhos. Dissecaram-se as bexigas isentas de tecido estranho e em seguida cortou-se tecido do colo da bexiga em anéis de secção recta acima da ureta até aproximadamente um terço da via superior da bexiga. Cortou-se o colo da bexiga paralelamente às fibras longitudinais do músculo para se obter uma secção plana de tecido do músculo e em seguida cortou-se uma secção plana paralelamente ao músculo longitudinal para se obter diversas tiras planas. Suspenderam-se as tiras de tecido de bexiga verticalmente em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se com uma solução de Kreb mantida à temperatura de 33°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02. Aplicou-se uma tensão de repouso de 5 g a cada tira de bexiga urinária. Deixou-se relaxar as tiras até a uma tensão de repouso de 1 g e em seguida reajustou-se periodicamente para manter a tensão de repouso de 1 g no decurso do ensaio.Urinary bladders were emptied and isolated from rabbits. The foreign-tissue-free bladders were dissected and then tissue from the bladder neck was cut into rings of straight section above the urethra to approximately one-third of the upper bladder route. The bladder neck was cut parallel to the longitudinal fibers of the muscle to provide a flat section of muscle tissue and then a flat section parallel to the longitudinal muscle was cut to obtain several flat strips. The bladder tissue strips were suspended vertically in 10 ml tissue baths and bathed with a Kreb solution maintained at 33øC and constantly aerated with a gaseous mixture consisting of 95% of 2% and 5% of C02. A resting tension of 5 g was applied to each strip of urinary bladder. The strips were allowed to relax to a resting tension of 1 g and then readjusted periodically to maintain the resting tension of 1 g during the course of the test.

Deixou-se equilibrar preparações da tira de bexiga urinária e de anel aórtico durante 60 minutos período esse durante o qual se substituiu a solução do banho de 15 em 15 minutos. Expôs-se então o tecido a uma solução de banho que contém norepinefrina (0,1 a 10 μΜ) e uma vez produzida a contracção de estado estacionário expôs-se o tecido a uma solução de banho isenta de norepinefrina, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Expôs-se os anéis aórticos a norepinefrina e as tiras de bexiga urinária a fenilefrina de uma maneira de contracção cumulativa. Ou seja, expôs-se o tecido isolado a uma solução do banho que contém uma solução limiar tanto de norepinefrina como de fenilefrinaBalloon preparations of the urinary bladder and aortic ring were allowed to equilibrate for 60 minutes during which time the bath solution was replaced every 15 minutes. The tissue was then exposed to a bath solution containing norepinephrine (0.1 to 10 μΜ) and once the steady-state contraction was produced, the tissue was exposed to a norepinephrine-free bath solution, replacing the solution twice every 5 minutes for 30 minutes. Aortic rings were exposed to norepinephrine and urinary bladder strips to phenylephrine in a manner of cumulative contraction. That is, the isolated tissue was exposed to a bath solution containing a threshold solution of both norepinephrine and phenylephrine

até se atingir uma resposta contràctil de estado estacionário e em seguida aumentou-se cumulativamente a concentração de agonista por incrementos de 0,5 log até se atingir uma resposta máxima ou próxima do máximo. A norepinefrina produziu uma contracção mediada pelo αι-adrenorreceptor dependente da concentração dos anéis aórticos. A fenilefrina produziu uma contracção mediada pelo oti-adrenorreceptor dependente da concentração das tiras de bexiga urinária.until a steady state contractile response was achieved and then the agonist concentration was cumulatively increased by 0.5 log increments until a maximal or near maximal response was achieved. Norepinephrine produced a contraction mediated by α-adrenoceptor dependent concentration of the aortic rings. Phenylephrine produced a concentration-dependent oti-adrenoreceptor-mediated contraction of the urinary bladder strips.

Expôs-se o tecido a uma solução isenta de agonista, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Após ter sido estabelecida uma tensão de linha de base e sido reajustada a 1 g, expôs-se o tecido a uma solução de banho que contém o composto em estudo, substituindo a solução de 15 em 15 minutos durante 60 minutos. Na presença do composto em estudo, expôs-se novamente o tecido quer à norepinefrina ou fenilefrina de uma maneira de concentração cumulativa, aumentando a concentração de agonista até se obter uma resposta máxima ou próxima do máximo.The tissue was exposed to an agonist-free solution, replacing the solution twice every 5 minutes for 30 minutes. After a baseline tension was established and readjusted to 1 g, the tissue was exposed to a bath solution containing the test compound, substituting the solution every 15 minutes for 60 minutes. In the presence of the test compound, the tissue was either exposed to either norepinephrine or phenylephrine in a cumulative concentration manner, increasing the concentration of agonist until a maximal or near maximal response was obtained.

Determinou-se a razão de concentração (CR) de agonista necessária para produzir respostas equiactivas na ausência e na presença do composto em estudo.The agonist concentration ratio (CR) was determined to yield equivative responses in the absence and presence of the test compound.

Com base na razão de concentração, a concentração do ensaio (molar) do composto em estudo, e a relação: pA2 = - log Icomposto em estudo! CR- 1 calculou-se o log negativo da constante de dissociação (pA2) para cada composto em estudo nos cq-adrenorreceptores tanto para o tecido aórtico como para o tecido da bexiga urinária. 135Based on the concentration ratio, the concentration of the test (molar) of the test compound, and the ratio: pA2 = - log I compound under study! CR-1, the negative log of the dissociation constant (pA2) for each test compound in the α-adrenoceptors was calculated for both aortic tissue and urinary bladder tissue. 135

Procedendo tal como descrito no Exemplo 38, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e verifícou-se que inibiam selectivamente as contracções mediadas pelo αi-adrenorreceptor do músculo liso da bexiga urinária isolada de coelho. Pelo contrário, a prazosina, um antagonista do ai-adrenorreceptor que tem sido prescrito para o tratamento de BPH, inibiu selectivamente as contracções mediadas pelo oii--adrenorreceptor do músculo liso aórtico isolado de rato. EXEMPLO 39 ai-Adrenorreceptor In Vitro, Ensaio Funcional em Tecido Isolado de Ser Humano O que se segue descreve ensaios in vitro para a medição do efeito relativo dos compostos em estudo sobre as contracções mediadas pelo ai-adrenorreceptor do músculo liso arterial isolado e da bexiga urinária de seres humanos.Proceeding as described in Example 38, the compounds of Formula I were tested and found to selectively inhibit the contractions mediated by the rabbit isolated urinary bladder smooth muscle α-adrenoceptor. In contrast, prazosin, an α-adrenoceptor antagonist that has been prescribed for the treatment of BPH, has selectively inhibited the contractions mediated by the rat α-adrenoceptor isolated from the aortic smooth muscle. EXAMPLE 39 In Vitro α-Adrenoreceptor, Functional Assay in Isolated Human Tissue The following describes in vitro assays for the measurement of the relative effect of the compounds under study on the contractions mediated by the ai-adrenoreceptor of the isolated arterial smooth muscle and the bladder urinary system of human beings.

Obtiveram-se vasos sanguíneos arteriais humanos pós-mortem e mergulharam-se imediatamente em uma solução de soro fisiológico fria. No decurso de 24 horas da remoção colocou-se o tecido arterial isolado em solução de Kreb (compreendendo em concentrações mM: NaCl, 118,5; NaHC03, 25; dextrose, 5; KC1, 4,8; CaCl2, 2,5; MgS04, 1,2; KH2P04, 1,2; cocaína, 0,03; corticosterona, 0,01; propranolol, 0,001; ácido ascórbico, 0,1, e indometacina, 0,01). Dissecou-se as artérias isentas de tecido estranho e cortou-se em seguida em anéis de secção recta com aproximadamente 3 mm de comprimento. Suspendeu-se os anéis arteriais verticalmente em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se com uma solução de Kreb mantida à temperatura de 37°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02. Aplicou-se uma tensão de repouso compreendida entre 1 e 1,5 g a cada anel e em seguida reajustou-se periodicamente para manter uma tensão de repouso de 1 g durante o ensaio. 136 1367&gt;fPostmortem human arterial blood vessels were obtained and immersed immediately in a cold saline solution. Within 24 hours of removal, the arterial tissue was isolated in Kreb solution (comprising mM: NaCl, 118.5, NaHC03, 25, dextrose, 5, KCl, 4.8, CaCl2, 2.5; MgSO4, 1.2, KH2PO4, 1,2, ***e, 0.03, corticosterone, 0.01, propranolol, 0.001, ascorbic acid, 0.1, and indomethacin, 0.01). The foreign tissue-free arteries were dissected and then cut into straight-section rings approximately 3 mm in length. The arterial rings were suspended vertically in 10 ml of tissue baths and bathed with a Kreb solution maintained at 37øC and constantly aerated with a gaseous mixture of 95% CO 2 and 5% CO 2. A resting tension comprised between 1 and 1.5 g was applied to each ring and then readjusted periodically to maintain a resting tension of 1 g during the test. 136 1367 & g

Obteve-se o tecido do músculo liso prostático e do colo da bexiga de seres humanos seguindo cistoprostatectomias radicais ou prostatectomias radicais e mergulhou-se imediatamente em solução de Kreb. Dissecou-se o tecido prostático e da bexiga isento de tecido estranho e em seguida cortaram-se tiras de tecido com 0,8 a 1,2 cm de comprimento e 3 a 5 mm de largura e suspenderam-se verticalmente em 10 ml de banhos de tecido e banharam-se numa solução de Kreb mantida à temperatura de 37°C e arejada constantemente com uma mistura gasosa constituída por 95% de 02 e 5% de C02 Aplicou-se uma tensão de repouso compreendida entre 0,75 e 1 g a cada tira de músculo e em seguida reajustou-se periodicamente para manter uma tensão de repouso de 1 g no decurso do ensaio.The prostate smooth muscle tissue and the bladder colon of humans were obtained by following radical cistoprostatectomies or radical prostatectomies and immediately immersed in Kreb's solution. The prostatic and bladder tissue free of foreign tissue were dissected and then strips of tissue 0.8 to 1.2 cm long and 3 to 5 mm wide were cut and suspended vertically in 10 ml of baths of tissue and bathed in a Kreb solution maintained at 37 ° C and constantly aerated with a gaseous mixture consisting of 95% CO 2 and 5% CO 2 A resting tension comprised between 0.75 and 1 g each muscle strip and then readjusted periodically to maintain a resting tension of 1 g during the course of the test.

Deixou-se equilibrar durante 60 minutos as preparações do anel arterial e do anel do colo da bexiga e prostático período esse durante o qual se substituiu a solução do banho de 15 em 15 minutos. Expôs-se então o tecido a uma solução de banho que contém norefmeprina (1 a 10 μΜ) e uma vez produzida uma contracção de estado estacionário expôs-se o tecido a uma solução de banho isenta de norepinefrína, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Expôs-se o anel arterial e as preparações de tira prostática e do colo da bexiga a norepinefrína de uma maneira de concentração cumulativa. Ou seja, expôs-se o tecido isolado a uma solução de banho que contém uma concentração limiar de norepinefrína até se obter uma resposta contráctil de estado estacionário e em seguida aumentou-se cumulativamente a concentração de norepinefrína por incrementos de 0,5 log até se atingir uma resposta máxima ou próxima do máximo. A norepinefrína produziu uma contracção dependente mediada pelo ap 137 137The preparations of the arterial ring and bladder neck ring were allowed to equilibrate for 60 minutes and a prostatic period during which the bath solution was replaced every 15 minutes. The tissue was then exposed to a bath solution containing norepinephrine (1 to 10 μΜ) and once steady state contraction had occurred, the tissue was exposed to a norepinephrine-free bath solution, replacing the twice-solution of 5 in 5 minutes for 30 minutes. The arterial ring and the prostatic strip and bladder neck preparations were exposed to norepinephrine in a cumulative concentration manner. That is, the isolated tissue was exposed to a bath solution containing a threshold concentration of norepinephrine until a steady-state contractile response was obtained and then the norepinephrine concentration was cumulatively increased by 0.5 log increments until maximum or near maximum. Norepinephrine produced apopically mediated contraction 137

-adrenorreceptor das preparações de anel arterial e da tira prostática e de colo da bexiga.-adrenoreceptor of the arterial ring preparations and of the prostatic and bladder neck strips.

Expôs-se então o tecido a uma solução isenta de norepinefrina, substituindo a solução duas vezes de 5 em 5 minutos durante 30 minutos. Após se ter estabelecido uma tensão de linha de base e se ter reajustado a 1 g, expôs-se o tecido a uma solução de banho que contém o composto em estudo, substituindo a solução de 15 em 15 minutos durante 60 minutos. Na presença do composto em estudo, expôs-se novamente o tecido à norepinefrina de uma maneira de concentração cumulativa, aumentando a concentração de norepinefrina até se alcançar uma resposta máxima ou próxima do máximo.The tissue was then exposed to a norepinephrine-free solution, replacing the solution twice every 5 minutes for 30 minutes. After a baseline strain had been established and readjusted to 1 g, the tissue was exposed to a bath solution containing the test compound, substituting the solution every 15 minutes for 60 minutes. In the presence of the test compound, the tissue was again exposed to norepinephrine in a cumulative concentration manner, increasing the concentration of norepinephrine until a maximal or near maximal response was achieved.

Determinou-se a razão de concentração (CR) de norepinefrina necessária para produzir respostas equiactivas na ausência e na presença do composto em estudo. Com base na razão de concentração, a concentração do ensaio (molar) do composto em estudo, e a relação: pA2 = - log [composto em estudol CR - 1 calculou-se o log negativo da constante de dissociação (pA2) para cada composto em estudo para os αι-adrenorreceptores para as preparações de anel arterial e de anel prostático e do colo da bexiga urinária.The concentration ratio (CR) of norepinephrine required to produce equative responses in the absence and presence of the test compound was determined. Based on the concentration ratio, the concentration of the test compound (molar), and the ratio: pA2 = - log [student compound CR-1, the negative log of the dissociation constant (pA2) was calculated for each compound in a study for the α-adrenoceptors for the arterial ring and prostatic ring preparations and the cervix of the urinary bladder.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 39, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e verificou-se que inibiam selectivamente as contracções mediadas pelo aj-adrenorreceptor dos músculos lisos do colo prostático e do colo da bexiga em seres humanos. Pelo contrário, a prazosina, inibia não selectivamente as m7s! contracções mediadas pelo αι-adrenorreceptor tanto do músculo prostático isolado/colo da bexiga como do músculo liso arterial isolado de seres humanos. EXEMPLO 40Proceeding as described in Example 39, the compounds of formula I were tested and found to selectively inhibit the aj-adrenoreceptor mediated contractions of smooth muscles of the prostatic neck and bladder neck in humans. In contrast, prazosin did not selectively inhibit mitos! contractions mediated by the α-adrenoceptor both of the isolated prostate / bladder colon and of the arterial smooth muscle isolated from humans. EXAMPLE 40

Rato In Vivo, Ensaio da Tensão Arterial O que se segue descreve um ensaio in vivo para a medição do efeito dos compostos em estudo sobre a tensão arterial em ratos normotensos e espontaneamente hipertensos.In Vivo Mouse, Blood Pressure Assay The following describes an in vivo assay for measuring the effect of the compounds under study on blood pressure in normotensive and spontaneously hypertensive rats.

Deixou-se em jejum durante horas 18 horas ratos normotensos ou espontaneamente hipertensos (0,25 a 0,45 kg) e anestesiaram-se com éter. Isolou-se a veia femoral direita e canulou-se com uma cânula de polietileno cheia de fluido para a administração da pílula grande dos compostos das substâncias em estudo. Isolou-se a artéria femoral direita e canulou-se com uma cânula de polietileno cheia com fluido ligada a um transdutor de pressão externo para seguir a tensão arterial média (MAP).Normotensive or spontaneously hypertensive mice (0.25 to 0.45 kg) were fasted for 18 hours and anesthetized with ether. The right femoral vein was isolated and cannulated with a fluid filled polyethylene cannula for administration of the large pill of the compounds of the test substances. The right femoral artery was isolated and cannulated with a polyethylene cannula filled with fluid attached to an external pressure transducer to monitor the mean arterial pressure (MAP).

Colocou-se os ratos em retardadores e deixou-se recuperar da anestesia. Decorrido um período de 30 minutos para estabilização, administrou-se os compostos em estudo ou o veículo, i.v., e controlou-se continuamente a tensão arterial durante pelo menos 4 horas após a administração.The rats were placed in retarders and allowed to recover from the anesthesia. After a period of 30 minutes for stabilization, the test compounds or vehicle, i.v., were administered and blood pressure was continuously monitored for at least 4 hours after administration.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 40, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e verificou-se que eram consideravelmente menos potentes do que a prazosina na produção de efeitos abaixadores da tensão arterial. EXEMPLO 41Proceeding as described in Example 40, the compounds of formula I were tested and found to be considerably less potent than prazosin in the production of lowering blood pressure effects. EXAMPLE 41

Rato In Vivo, Ensaio de Inclinação-RespostaRat In Vivo, Tilt-Response Test

V 139 V 139V 139 V 139

0 que se segue descreve um ensaio in vivo em ratos normotensos para medir a propensão dos compostos em estudo para inibir a manutenção do reflexo de níveis de tensão arterial basais em resposta a uma inclinação vertical.The following describes an in vivo assay in normotensive mice to measure the propensity of the test compounds to inhibit the maintenance of the reflex of basal blood pressure levels in response to a vertical inclination.

Deixou-se em jejum ratos normotensos (0,25 a 0,45 kg) durante 18 horas e anestesiou-se com éter. Isolou-se a veia femoral direita e canulou-se com uma cânula de polietileno cheia com fluido para a administração de uma pílula grande das substâncias em estudo. Isolou-se a artéria femoral direita e cânulou-se com uma cânula de polietileno cheia com fluido ligada a um transdutor de pressão externo para controlar a tensão sanguínea arterial média (MAP).Normotensive mice (0.25 to 0.45 kg) were fasted for 18 hours and anesthetized with ether. The right femoral vein was isolated and cannulated with a fluid filled polyethylene cannula for the administration of a large pill of the test substances. The right femoral artery was isolated and cannulated with a polyethylene cannula filled with fluid attached to an external pressure transducer to control mean arterial blood pressure (MAP).

Restringiu-se os ratos numa posição supina e deixou-se recuperar da anestesia. Após um período de 30 minutos para estabilização, admimstrou-se os compostos em estudo ou o veículo, i.v., e seguiu-se continuamente a tensão arterial enquanto os ratos se inclinavam verticalmente de 30 a 60 graus desde a posição supina aos 15, 30 e 45 minutos após a administração.The rats were restrained in a supine position and allowed to recover from the anesthesia. After a period of 30 minutes for stabilization, study compounds or vehicle, iv, were administered and blood pressure was continuously monitored while rats tilted vertically from 30 to 60 degrees from the supine position at 15, 30, and 45 minutes after administration.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 41, ensaiou-se os compostos de fórmula geral I e descobriu-se que eram consideravelmente menos potentes do que a prazosina na inibição da manutenção reflexa dos níveis de tensão arterial basais em resposta à inclinação vertical. EXEMPLO 42 Cão In Vivo, Ensaio da Tensão Arterial e Intrauretral O que se segue descreve um ensaio in vivo para a medição do efeito relativo dos compostos em estudo sobre os aumentos da estimulação induzida no nervoso hipogástrico na tensão intrauretal e nos aumentos induzidos pela fenileffina na tensão arterial diastólica no cão anestesiado.Proceeding as described in Example 41, the compounds of formula I were tested and found to be considerably less potent than prazosin in inhibiting the reflex maintenance of basal blood pressure levels in response to vertical inclination. EXAMPLE 42 In Vivo Dog, Arterial and Intraurethral Blood Test The following describes an in vivo assay for the measurement of the relative effect of the compounds under study on increases in hypogastric nerve induced stimulation in intraurethral tension and in phenylephrine-induced increases in diastolic blood pressure in the anesthetized dog.

Deixa-se em jejum durante 12 a 18 horas cães Mongrel (10 a 20 kg) e anestesiam-se com pentobarbital sódico (35 mg/kg, i.v.). Introduz-se um tubo endotraqueal e em seguida ventila-se mecanicamente os pulmões com ar ambiente. Isola-se a veia femoral direita e canula-se com duas cânulas de polietileno, uma para a administração de uma infusão contínua de pentobarbital sódico (5 a 10 mg/kg/hr) e a outra para a administração de uma pílula grande das substâncias em estudo. Isola-se e canula-se a artéria femoral direita na aorta abdominal com uma cânula de polietileno cheia com fluido ligada a uma transdutor de pressão exterior para controlar a pressão aórtica diastólica (DAP). Expõe-se a bexiga através de uma incisão abdominal na linha média ventral e esvazia-se de urina através de uma agulha de calibre 22. Cânula-se a bexiga através de uma incisão com o bisturi com um cateter de balão cheio com água ligado a um transdutor de pressão externo para o controlo da pressão intrauretal prostática (IUP). Isola-se cuidadosamente o nervo hipogástrico direito (HGN) e liga-se a um eléctrodo de Dastre para a estimulação do nervo.Mongrel dogs (10 to 20 kg) are fasted for 12 to 18 hours and anesthetized with sodium pentobarbital (35 mg / kg, i.v.). An endotracheal tube is introduced and then mechanically ventilated the lungs with ambient air. The right femoral vein is isolated and cannulated with two polyethylene cannulas, one for the administration of a continuous infusion of sodium pentobarbital (5 to 10 mg / kg / hr) and the other for the administration of a large pill of the substances in study. The right femoral artery is isolated and cannulated into the abdominal aorta with a polyethylene cannula filled with fluid attached to an external pressure transducer to control diastolic aortic pressure (DAP). The bladder is exposed through an abdominal incision in the ventral midline and emptied of urine through a 22 gauge needle. The bladder is cannulated through an incision with the scalpel with a balloon catheter filled with water connected to an external pressure transducer for the control of intraurethral pressure (IUP). The right hypogastric nerve (HGN) is carefully isolated and ligated to a Dastre electrode for nerve stimulation.

Deixa-se estabilizar a preparação durante pelo menos 30 minutos e deve ter tido uma IUP basal estável durante não menos do que 15 minutos antes do início do protocolo do ensaio. Estimula-se o HGN (20-50 V, 10 Hz, 10 msec trem de impulsos durante 10 sec) para induzir um aumento mensurável de IUP e em seguida administra-se fenilefrina (PE) mediante injecção de uma pílula grande (0,5 a 0,6 pg/kg, i.v.) para induzir um aumento mensurável de DUP. Repete-se a estimulação do HGN e a injecção da pílula grande de PE de 5 em 5 minutos até se consíguirem três aumentos consecutivos reprodutíveis de IUP e DAP. Administra-se veículo (0,1 a 0,3 ml/kg) e 20 minutos mais tarde repete-se a estimulação do HGN e a injecção 141 da pílula grande de PE. Administrou-se então o composto em estudo e, 20 minutos mais tarde, repetiu-se a estimulação do HGN e a injecção da pílula grande de PE. Adminstrou-se o composto em estudo aproximadamente de 20 em 20 minutos, aumentando a dose até se obter uma inibição máxima ou próxima do máximo dos aumentos de IUP e DAP.The preparation is allowed to stabilize for at least 30 minutes and must have had a stable baseline IUP for not less than 15 minutes prior to the initiation of the test protocol. HGN (20-50 V, 10 Hz, 10 msec pulse train for 10 sec) is stimulated to induce a measurable increase in IUP and then phenylephrine (PE) is administered by injection of a large pellet (0.5 to 0.6 pg / kg, iv) to induce a measurable increase in DUP. Stimulation of HGN and injection of the large PE pellet is repeated every 5 minutes until three consecutive reproducible increases of IUP and DAP are achieved. Vehicle (0.1 to 0.3 ml / kg) is administered and 20 minutes later the stimulation of HGN and injection 141 of the large PE pill is repeated. The test compound was then administered and, 20 minutes later, stimulation of HGN and injection of the large PE pellet was repeated. The test compound was administered approximately every 20 minutes, increasing the dose until maximum or near maximal inhibition of IUP and DAP increases.

Procedendo conforme descrito no Exemplo 42, ensaiaram-se os compostos de fórmula geral I e descobriu-se que inibiam selectivamente os aumentos da HGN induzidos pela estimulação do IUP. Pelo contrário, a prazosina inibia os aumentos de IUP e DAP de uma maneira análoga.Proceeding as described in Example 42, the compounds of Formula I were tested and found to selectively inhibit increases in HGN induced by stimulation of IUP. In contrast, prazosin inhibited increases in IUP and DAP in an analogous manner.

Lisboa, 18 de Julho de 2001 O Agente Oficia! da Propriedade IndustriaiLisbon, July 18, 2001 The Official Agent! of Industry Property

Claims (14)

Reivindicações 1. Composto de fórmula geral I R1 R3 R4 r2ÍlÍ“nwn ^-RS I na qual: o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi; o símbolo R2 representa um átomo de halogéneo ou de hidrogénio ou um grupo hidroxi ou (Ci-Có)alquilo; os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou conjuntamente formam um grupo etileno, e o símbolo R representa um grupo de fórmula geral 0K RS * —N / // 0 V na qual: o símbolo Z representa N ou C(R9); o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo, ciclo-hexilmetilo, piridilmetilo, pirazinilmetilo, furilmetilo, tienilmetilo, bifenilmetilo ou um grupo escolhido de entre benzilo e fenilo (grupo esse que é ainda eventualmente substituído por um a três radicais escolhidos de entre cloro, flúor, metilo ou metoxi) e o símbolo R7 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroximetilo, metilo ou etilo e o símbolo R9 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e os seus N-óxidos.A compound of formula I wherein: R1 is 2,2,2-trifluoroethoxy; R2 is a halogen or hydrogen atom or a hydroxy or (C1 -C6) alkyl group; R3 and R4 are each a hydrogen atom or a methyl group or together form an ethylene group, and R8 is a group of the symbol: wherein: Z represents N or C (R9); R6 is hydrogen, methyl, cyclohexylmethyl, pyridylmethyl, pyrazinylmethyl, furylmethyl, thienylmethyl, biphenylmethyl or a group selected from benzyl and phenyl (which group is optionally further substituted by one to three radicals selected from chloro, fluoro, methyl or methoxy) and R7 is hydrogen, hydroxymethyl, methyl or ethyl, and R9 is hydrogen or methyl; and the pharmaceutically acceptable salts thereof and the N-oxides thereof. 2. Compostos de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, os símbolos R2, R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo, designadamente 3-(3-{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5--metil-2,4(l//,3//)-pirimidmadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.Compounds according to claim 1 wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2, R 3 and R 4 are each hydrogen, R6 is hydrogen and R7 is methyl, namely 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl ) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and the pharmaceutically acceptable salts thereof. 3. Composto de acordo com a reivindicação 2 que é o cloridrato de 3-(3--{4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//,3//)-piri-midinadiona.A compound according to claim 2 which is 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5- methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinadione. 4. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo metilo, designadamente a 3-(3- - {4-[2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1-il }-propil)-5-metil-2,4( 1//,3//)-piri-midinadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.A compound according to claim 1 wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2 is 4-fluorine, R 3 and R 4 are each hydrogen, R 6 is hydrogen and R 7 is methyl, namely 3- (3- {4- [2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and its pharmaceutically acceptable salts. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4 que é o fumarato de 3-(3- - {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-1 -il} -propil)-5-metil-2,4( 1H, 3//)-pirimidinadiona.A compound according to claim 4 which is 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} propyl) -5-methyl-2,4 (1H, 3 H) -pyrimidinedione. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo etilo, designadamente a 3-(3--{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-metil-2,4(l//, 3//)-pirimidinadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.A compound according to claim 1 wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2 is 4-fluorine, R 3 and R 4 are each hydrogen, R6 is hydrogen and R7 is ethyl, especially 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,4-trifluoro-2- 2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and the pharmaceutically acceptable salts thereof. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6 que é o cloridrato de 3-(3-- {4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil] -piperazin-1 -il} -propil)-5-etil-2,4( 1 //, 3//)-pinmidinadiona.A compound according to claim 6 which is 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} propyl) -5-ethyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. 8. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que o símbolo R1 representa um grupo 2,2,2-trifluoroetoxi, o símbolo Z representa um grupo CH, o símbolo R2 representa um átomo de flúor na posição 4, os símbolos R3 e R4 representam, cada um, um átomo de hidrogénio, o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R7 representa um grupo hidroximetilo, designadamente a 3-(3-{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazm-l-il}-propil)-5-hidroxi--metil-2,4-(l//,3//)-pinmidinadiona e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.A compound according to claim 1 wherein R 1 is 2,2,2-trifluoroethoxy, Z is CH, R 2 is 4-fluorine, R 3 and R 4 are each hydrogen, R6 is hydrogen and R7 is hydroxymethyl, namely 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2- -trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} -propyl) -5-hydroxy-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione and its pharmaceutically acceptable salts . 9. Composto de acordo com a reivindicação 8 que é o fumarato de 3-(3--{4-[4-fluoro-2-(2,2,2-trifluoroetoxi)-fenil]-piperazin-l-il}-propil)-5-hidroxi-metil--2,4(1 H, 3//)-pirimidinadiona.A compound according to claim 8 which is 3- (3- {4- [4-fluoro-2- (2,2,2-trifluoroethoxy) -phenyl] -piperazin-1-yl} propyl) -5-hydroxy-methyl-2,4 (1 H, 3 H) -pyrimidinedione. 10. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 a 9 em combinação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1 to 9 in combination with a pharmaceutically acceptable excipient. 11. Processo para a preparação de um composto de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9 e dos seus aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico e dos seus N-óxidos, processo esse que compreende: (a) a alquilação de um composto de fórmula geral 3: r’r« L-Z^-rS o ou de um seu derivado protegido, na qual o símbolo L representa um grupo eliminável, e cada um dos símbolos R3, R4 e R3 têm os significados definidos antes com respeito à fórmula geral I, com um composto de fórmula geral 2: ou um seu derivado protegido, na qual cada um dos símbolos R1 e R2 tem os significados definidos antes com respeito à fórmula geral I, e, em seguida, desprotegendo quando necessário; ou R1A process for the preparation of a compound according to any one of claims 1-9 and pharmaceutically acceptable salts and their N-oxides, which process comprises: (a) alkylating a compound of formula general formula 3 or a protected derivative thereof, wherein L is a leaving group, and each of R 3, R 4 and R 3 are as defined above with respect to general formula I, with a compound of formula 2: or a protected derivative thereof, wherein each of R1 and R2 is as defined above with respect to general formula I, and then deprotecting when necessary; or R1 2 (b) a alquilação de um composto de fórmula geral H-R5, na qual o símbolo R5 tem os significados definidos antes na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral 5:(B) alkylating a compound of formula H-R 5, wherein R 5 is as defined in claim 1, with a compound of formula 5: 5 5 5?ί4 na qual o símbolo L representa um grupo eliminável e cada um dos símbolos R1, R2, R3 e R4 têm os significados definidos antes na reivindicação 1 com respeito à formula geral I; e (c) eventualmente a desbenzilação ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um grupo benzilo para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio; (d) a alquição eventual ulterior de um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 representa um átomo de hidrogénio para se obter um composto de fórmula geral I na qual o símbolo R6 tem os significados definidos antes na reivindicação 1 com a excepção do átomo de hidrogénio; (e) a oxidação de um composto de fórmula geral I para se obter um derivado N-óxido; (f) a redução de um derivado iV-óxido de um composto de fórmula geral I para se obter uma forma não oxidada; (g) a conversão de um composto de fórmula geral I num seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e (h) a conversão de uma forma salina de um composto de fórmula geral I numa forma não salina.Wherein L is a leaving group and each R1, R2, R3 and R4 are as defined in claim 1 with respect to general formula I; and (c) optionally further debenzylation of a compound of formula I in which R6 is benzyl to give a compound of formula I in which R6 is hydrogen; (d) further optionally alking out a compound of formula I wherein R6 is hydrogen to provide a compound of formula I in which R6 is as defined in claim 1 with the exception of hydrogen atom; (e) oxidizing a compound of Formula I to provide an N-oxide derivative; (f) reducing an iV-oxide derivative of a compound of formula I to form an unstaminated form; (g) converting a compound of formula I into a pharmaceutically acceptable salt thereof; and (h) converting a salt form of a compound of formula I to a non-salt form. 12. Compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1-9 como substâncias farmaceuticamente activas, em particular para o tratamento de uma doença que envolve directa ou indirectamente uma obstrução do tracto urinário inferior provocada por hiperplasia prostática benigna.Compounds according to any one of claims 1-9 as pharmaceutically active substances, in particular for the treatment of a disease involving directly or indirectly a lower urinary tract obstruction caused by benign prostatic hyperplasia. 13. Utilização dos compostos de acordo com uma qualquer das reivindicações 1 -9 para a preparação de medicamentos. 6Use of the compounds according to any one of claims 1-9 for the preparation of medicaments. 6 14. Utilização dos compostos de acordo com a reivindicação 13 para a preparação de medicamentos para o tratamento de um doença que envolve directa ou indirectamente uma obstrução do tracto urinário inferior provocada por hiperplasia prostática benigna. Lisboa, 18 de Julho de 2001 O Agente Oficia! da Propriedade IndustrialUse of the compounds of claim 13 for the preparation of medicaments for the treatment of a disease which involves directly or indirectly a lower urinary tract obstruction caused by benign prostatic hyperplasia. Lisbon, July 18, 2001 The Official Agent! of Industrial Property
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