PT705085E

PT705085E - Sistema de transporte transdermico de moleculas

Info

Publication number: PT705085E
Application number: PT94923196T
Authority: PT
Inventors: John J Masiz
Original assignee: John J Masiz
Priority date: 1993-06-23
Filing date: 1994-06-22
Publication date: 2000-09-29
Also published as: GR3033445T3; DE69423616T2; DE69423616D1; ES2146657T3; EP0705085A1; ATE190828T1; EP0705085B1; WO1995000088A1; CA2164109C; BR9406900A; DK0705085T3; EP0705085A4; AU7313694A; JPH09501414A; CA2164109A1

Description

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DESCRICAO "Sistema de transporte transdérmico de moléculas"

Antecedentes do Invento A administração transdérmica de drogas apresenta muitas vantagens em relação a outros tipos de administração de drogas. Com a administração transdérmica pode ser conseguida uma administração localizada de moléculas de droga, o que faz da administração transdérmica de drogas específica para um alvo. Ainda, a administração transdérmica de drogas evita as complicações gastrointestinais causadas pela administração oral. Embora a administração transdérmica de drogas apresente estas e outras vantagens, até agora não foi desenvolvido um sistema que possa administrar rápida e fiavelmente quantidades previsíveis de moléculas de droga através da pele. A evolução da administração transdérmica de drogas está centrada à volta da tecnologia de pensos. A tecnologia de pensos baseia-se na capacidade de manter um ingrediente activo em contacto constante com a epiderme. As moléculas de droga mantidas em tal estado durante períodos substanciais de tempo descobrirão eventualmente o seu caminho para a corrente sanguínea. Portanto, a tecnologia de pensos assenta na capacidade do corpo humano para assimilar moléculas de droga através da pele. A administração transdérmica de drogas usando a tecnologia de pensos foi aplicada recentemente para a administração de nicotina num esforço para ajudar os fumadores a deixarem o tabaco, para a administração de nitroglicerina aos doentes com angina, para a administração de hormonas de substituição às mulheres após a menopausa, etc. Estes sistemas convencionais de administração de drogas incluem um penso com um ingrediente activo, tal como uma droga, incorporado no mesmo, incluindo o penso também um adesivo para a fixação na pele de modo a colocar o ingrediente activo na proximidade imediata da pele.

Os problemas com a tecnologia de pensos abundam.

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Primeiramente, as moléculas da droga activa têm dificuldades em passar através da pele visto que a pele constitui uma barreira significativa. De facto, para que uma molécula de droga atinja a corrente sanguínea tem de passar através da epiderme, do estrato córneo (uma camada de células particularmente densa) da derme e da estrutura celular capilar. Em segundo lugar as condições reais existentes tais como a obesidade, o metabolismo e a eficácia circulatória do paciente podem impedir efectivamente que ocorra a administração transdérmica da droga. Em terceiro lugar, a tecnologia de pensos só pode ser usada em tratamentos que envolvem períodos de tratamento muito longos visto o caudal de moléculas de droga ser tão pequeno. Finalmente a aderência do penso à pele causa traumas extensos na pele bem como problemas cosméticos. Especificamente, muitos dos adesivos vulgarmente usados tendem a aderir agressivamente à pele de modo que a sua remoção possa causar irritação e trauma. De facto, os pensos seguintes usados por um dado indivíduo são muitas vezes aplicados em áreas diferentes da pele a fim de minimizar tal irritação e trauma.

Num esforço para melhorar a eficiência da administração transdérmica de drogas, a arte anterior ensina que misturando certos ingredientes individuais (promotores da penetração) com uma molécula de droga, a capacidade da molécula de droga para atravessar a pele aumenta um pouco. Por exemplo, a patente US n° 4 933 184 descreve o uso do mentol como promotor da penetração; a patente US n° 5 229 130 descreve o uso de óleo vegetal (óleo de soja e/ou coco) como promotor da penetração; e a patente US n° 4 440 777 descreve o uso do eucaliptol como promotor da penetração.

Embora misturar um promotor de penetração com uma molécula de droga ajude um pouco a aumentar a velocidade da administração da droga, ainda persistem problemas. Primeiramente, os supramencionados promotores da penetração constituem um sistema passivo e não um sistema activo. Portanto, como não estão ligados à molécula de droga, a penetração dos promotores significa necessariamente que a

85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ 3 molécula de droga tenha penetrado. De facto, a penetração da molécula de droga segundo a arte anterior é apenas um subproduto da penetração do promotor. Em segundo lugar, mesmo quando ocorrer a penetração da molécula de droga, a arte anterior não estabelece uma condição pela qual o afluxo de sangue à área de transporte seja melhorado de modo a maximizar a velocidade de absorção. Em terceiro lugar, a arte anterior não cria uma estrutura molecular que liberte facilmente a molécula de droga dentro do meio ácido que o sangue constitui, de modo a maximizar a disponibilidade biológica da droga. Finalmente, embora a arte anterior tenha aumentado a velocidade de transporte da molécula de droga transdermicamente, esta ainda não é suficientemente rápida para se eliminar (caso se queira) a necessidade de um penso. i

Portanto, um objecto do presente invento é proporcionar um sistema de transporte transdérmico que permita eficiente e facilmente a administração eficaz de um ingrediente activo através da pele, para o afluxo sanguíneo de um animal ou ser humano.

Sumário do Invento

Os problemas da arte anterior foram resolvidos pelo presente invento que proporciona um sistema eficiente, previsível e fiável de administração transdérmica de ingredientes activos que é suficientemente rápido para eliminar . (caso se queira) a necessidade de um penso. Mais especificamente, o presente invento cria um veículo molecular de administração transdérmica que contém, como parte integrante da molécula de administração transdérmica, a molécula de droga activa. Este conjunto lacteal molecularmente desinibido (ou "MULE": Molecularly Uninhibited Lacteal Ensemble) é constituído por quatro elementos, nomeadamente um vasodilatador, um promotor de penetração, o ingrediente activo e uma goma solúvel em água para ligar o vasodilatador, o promotor de penetração e o ingrediente activo. São muitas as vantagens do presente invento em relação à

85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ 4 arte anterior. Primeiramente a criação de uma unidade molecular singular que contém a molécula de droga e que a transporta transdermicamente constitui o primeiro sistema activo. Ao contrário da arte anterior, qualquer grau de penetração molecular relaciona-se directamente com a penetração da molécula de droga e portanto também é previsível. Em segundo lugar, o MULE promove o afluxo sanguíneo para o local de transporte/aplicação. Quaisquer que sejam o metabolismo, a obesidade ou a eficiência circulatória, o aspecto vasodilatador do MULE maximiza o afluxo sanguíneo para o local de transporte de modo a maximizar fiavelmente a absorção da molécula de droga. Em terceiro lugar o MULE é construído de maneira que, quando exposto a um meio ácido como o sangue, se desintegra, libertando portanto a molécula de droga. Este acontecimento assegura a disponibilidade biológica, de modo que as moléculas de droga ficam expostas ao afluxo sanguíneo e são capazes de serem assimiladas. Finalmente, o presente invento funciona com uma velocidade de transporte que elimina (caso se queira) a necessidade de um penso.

Descrição Detalhada do Invento O invento compreende a criação de um veículo molecular de transporte transdérmico que tem pelo menos quatro componentes incluindo o ingrediente activo. nas 0 primeiro elemento do MULEé um elemento que promove o afluxo de sangue, através de acção vasodilatadora e/ou através de acção revulsiva no local de transporte. Podem ser usados, por exemplo, revulsivos tópicos que são substâncias que proporcionam uma irritação dérmica moderada criando geralmente uma sensação de frio ou calor na área de aplicação. Esta sensação resulta do facto de que a irritação dérmica moderada traz o sangue para mais perto da superfície da pele e pode ser utilizada para promover o afluxo de sangue e o transporte eficaz do ingrediente activo/transportador. Preferivelmente, a natureza e a concentração do revulsivo no MULE são as estabelecidas pela "Food and Drug Administration"

85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ 5 monografias sobre analgésicos tópicos/revulsivos tópicos para drogas vendidas sem receita médica. Por exemplo, os revulsivos devem ser usados numa quantidade eficaz para causar uma irritação, tal como cerca de 1% no caso em que o mentol natural é usado como analgésico externo e cerca de 1 a 10% quando o mentol natural é usado como revulsivo tópico. Os vasodilatadores ou revulsivos adequados incluem mentol, salicilato de metilo, óleo de gaultéria, óleo de hortelã pimenta e capsicina, sendo preferido o mentol. O segundo elemento do MULE é um ingrediente que funciona como promotor da permeação ou penetração. Os promotores adequados incluem óleo vegetal ou uma mistura de óleo vegetal/álcool. Os óleos vegetais apropriados incluem óleo de amendoim, azeite, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de "monoi" e óleo de macadamia, sendo preferido o azeite. Os álcoois apropriados para a mistura de óleo vegetal/álcool incluem álcool etílico, álcool isopropílico, metanol e loção de casca de hamamélia. O azeite misturado com álcool isopropílico é a mistura de óleo vegetal/álcool preferida. O eucaliptol é outro exemplo apropriado de mistura de óleo vegetal/álcool. As relações apropriadas de óleo vegetal para álcool vão de cerca de 5:1 a cerca de 1:10, preferivelmente 1:2. As quantidades apropriadas de óleo vegetal ou mistura de óleo vegetal/álcool no MULE vão de cerca de 1% a cerca de 66% em peso, mais preferivelmente de cerca de 10% a cerca de 33,3% em peso. O terceiro elemento do MULE é o ingrediente activo. A expressão "ingrediente activo" é aqui usada para indicar qualquer material ou composição que se deseja administrar transdermicamente, especialmente drogas. Exemplos de ingredientes activos que podem ser usados de acordo com o presente invento incluem acebutolol, acetaminofeno, ácido aceto-hidroxâmico, acetofenazina, aciclovir, adrenocorticóides, alopurinol, alprazolam, hidróxido de alumínio, amantadina, ambenónio, amilorido, aminobenzoato de potássio, amobarbital, amoxicilina, anfetamina, ampicilina, androgénios, anestésicos, anticoagulantes, anticonvultivos tipo diona, medicamentos antitiróide, supressores do apetite, aspirina, atenolol, atropina, azatadina, bacampicilina, baclofeno, beclometasona, beladona, bendroflumetiazida, peróxido de benzoilo, benzotiazida, benzotropina, betametasona, betanecol, biperideno, bisacodilo, bromocriptina, bromodifen-hidramina, bromofeniramina, buclizina, bumetanida, busulfano, butabarbital, butaperazina, cafeína, carbonato de cálcio, captoprilo, carbamazepina, carbenicilina, carbidopa & levodopa, inibidores de carbinoxamina, anidrase carbónica., -carisoprodol, carfenazina, cáscara-sagrada, cefaclor, cefadroxilo, cefalexina, cefradina, clofedianol, hidrato de cloral, clorambucilo, cloranfenicol, clordiazepóxido, cloroquina, clorotiazida, clorotrianiseno, clorfeniramina, clorpromazina, clorpropamida, clorprotixeno, clortalidona, clorzoxazona, colestiramina, cimetidina, cinoxacina, clemastina, clidínio, clindamicina, clofibrato, clomifera, clonidina, clorazepato, cloxacilina, coloquicina, coloestipol, estrogénio conjugado, contraceptivos, cortisona, cromolina, ciclacilina, ciclandelato, ciclizina, ciclobenzaprina, ciclofosfamida, ciclotiazida, cicrimina, cipro-heptadina, danazol, dantron, dantroleno, dapsona, dextroanfetamina, dexametasona, dexclorfeniramina, dextrometorfano, diazepam, dicloxacilina, diciclomina, dietilestilbestrol, diflunisal, digitalina, diltiazem, dimenidrinato, dimetindeno, difenidramina, difenidol, difenoxilato & atropiva, difenilopiralina, dipiradamolo, disopiramida, disulfiram, divalporex, docusato de cálcio, docusato de potássio, docusato de sódio, doxiloamina, dronabinolefedrina, epinefrina, ergoloidmesilatos, ergonovina, ergotamina, eritromicinas, estrogénios esterifiçados, estradiol, estrogénio, estrona, estropiputa, ácido etarínico, etclorvinol, etinilestradiol, etopropazina, etosaximida, etotoína, fenoprofeno, fumarato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, flavoxato, flecainida, flufenazina, fluprednisolona, flurazepam, ácido fólico, furosemida, genfibrozil, glipizida, gliburida, glicopirrolato, compostos de ouro, griseofulvina, guaifenesina, guanabenzo, guanadrel, guanetidina, halazepam, haloperidol, hetacilina, hexobarbital, hidralazina, hidroclorotiazida, hidrocortisona (cortisol),

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ΕΡ 0 705 085/PT 8 bicarbonato de sódio, fosfato de sódio, fluoreto de sódio', espironolactona, sucrulfato, sulfacitina, sulf ametoxazolo’, sulfassalazina, sulfinpirazona, sulfisoxazolo, sulindac, talbutal, tamazepam, terbutalina, terfenadina, terfinidrato, teraciclinas, tiabendazolo, tiamina, tioridazina, tiotixeno, tiroblobulina, tiroide, tiroxina, ticarcilina, timolol, tocainida, tolazamida, tolbutamida, tolmetina, trozodona, tretinoína, triancinolona, triantereno, triazolam, triclormetiazida, antidepressivos tricíclicos, trid-hexetilo, trifluoroperazina, triflupromazina, tri-hexifenidilo, trimeprazina, trimetobenzamina, trimetoprim, tripclenamina, triprolidina, ácido valpróico, verapamilo, vitamina A, vitamina B-12, vitamina C, vitamina D, vitamina E, vitamina K e xantina. 0 elemento final, que é essencial para a criação do MULE é a adição de uma goma solúvel em água. A goma solúvel em água liga os três primeiros elementos do MULE conjuntamente no veículo único de transporte. As gomas solúveis em água apropriadas incluem ágar, goma arábica, de alfarroba, CMC, de carragenano, de "ghatti", de guár, de "karaya", de alfarrobeira, adragante e de xantano. A goma solúvel em água é usada numa quantidade que vai de cerca de 1% a cerca de 33,3% em peso, mais preferivelmente numa quantidade igual à do ingrediente activo usado. 0 MULE é criado colocando o promotor de penetração, o vasodilatador e/ou revulsivo e o ingrediente activo num recipiente misturador e agitando a combinação durante tempo suficiente para se conseguir uma mistura uniforme. A goma solúvel em água é depois adicionada lentamente enquanto se continua com a agitação. Depois de completa a adição da goma, a agitação continua até se conseguir a uniformidade da mistura. Caso se queira, podem ser adicionados outros agentes inactivos.

Embora, 0 MULE transporte as moléculas de droga tão eficientemente que é eliminada a necessidade de um penso, pode ainda ser usado um penso quando se queira. Pensos

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ΕΡ 0 705 085/PT 9 pré-embaiados, pré-impregnados com o MULE podem tornar controláveis doses pré-absorvidas. Contudo, se é usado um penso em conjunto com o MULE do presente invento, preferivelmente o penso é uma camada sem respiração sobre a qual é colocado o ingrediente activo. Camadas sem respiração apropriadas incluem folhas de plástico, polietileno, poli(cloreto de vinilo), papel encerado, papel de estanho, látex, etc., e suas combinações. Os peritos na arte reconhecerão que pode ser usada qualquer substância sem respiração (definida como uma substância que não permite a permuta de gases através de uma sua membrana) que não seja prejudicial para o ingrediente activo particular que é usado e que não provoque qualquer irritação após contacto. A camada sem respiração funciona para criar e controlar um microambiente apropriado no local do transporte. Um ambiente demasiado frio pode ter como resultado um pequeno afluxo de sangue para a barreira dérmica; os poros e outras aberturas naturais na barreira dérmica são apertados, impedindo por isso um transporte eficiente. Um ambiente demasiado quente pode aumentar a secreção e a transpiração e o escoamento de vapor através da barreira dérmica, criando uma actividade de transporte negativa. Um ambiente demasiado seco pode fazer que com que um elemento ou elementos do MULE evaporem rapidamente, perdendo a sua capacidade para transporte. A evaporação aumentada também gera uma pressão de transporte negativa. Um ambiente demasiado húmido pode causar a diluição do ingrediente activo, diminuindo- a capacidade do ingrediente activo e criando também uma actividade de transporte negativa. A camada sem respiração captura a temperatura e a humidade corporais mantendo portanto a temperatura mais eficiente para o transporte, a dimensão dos poros no ou próxima do máximo e o afluxo normal do sangue para o local. Além disso, como o vapor do corpo é capturado, é mantido um nível apropriado de humidade. Preferivelmente, a temperatura e a humidade no local de transporte são de cerca de 29,4-37,8°C (85-100°F) e 50-99% respectivamente. A camada sem respiração

85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ 10 também gera uma contrapressão osmótica positiva através da camada dérmica, actuando de maneira análoga ao denominado "efeito de estufa". O vapor admitido através da pele passa através do MULE, acumula-se ao longo da barreira sem respiração e depois recua através do MULE e através da pele. Como a temperatura é aproximadamente a temperatura do corpo, a dimensão dos poros é maximizada e o afluxo sanguíneo é suficiente de modo que o ingrediente activo pode ser facilmente assimilado pelo sangue através da camada dérmica. Caso se queira, a camada sem respiração, pode ser fixada, na pele por qualquer meio apropriado tal como com uma ligadura que tenha adesivo ou fechos. Na concretização preferida não é usado adesivo, em vez disso é usada compressão como é descrita abaixo em detalhe. A fim de aumentar ainda mais o afluxo de sangue para o local de transporte pode ser utilizada a compressão. Especificamente, a camada sem respiração pode ser aplicada firmemente à pele tal como com uma ligadura enrolada firmemente. Preferivelmente, a compressão no local de transporte é superior a 0 kPa (0 psi) mas inferior a cerca de 68,9 kPa (10 psi). Demasiada compressão pode resultar num afluxo diminuído do sangue. A pressão positiva também ajuda a forçar o MULE através da camada dérmica para contactar com o afluxo sanguíneo. A camada sem respiração e o material de ligadura podem ser convenientemente desenhados para se acomodarem em locais específicos de transporte. Por exemplo, a camada sem respiração e a ligadura podem ser feitas com a forma de uma luva para ser usada numa mão do indivíduo ou podem ser feitas com a forma de uma cinta para ser usada num braço ou numa perna do indivíduo.

Exemplo 1 Óleo vegetal mentol natural e o ingrediente activo são colocados num recipiente misturador. O conteúdo é depois agitado para se conseguir uma mistura uniforme. Adiciona-se 11 85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ depois, lentamente, goma de xantano com o conteúdo do recipiente de mistura a ser agitado continuamente. A agitação continua até ser conseguida uma mistura uniforme. Podem ser adicionados outros ingredientes inactivos e o conteúdo ser novamente agitado até se conseguir a uniformidade. O conteúdo é retirado do recipiente de mistura e é aplicado directamente à pele no local de transporte desejado massajando suavemente durante cerca de 60 segundos ou até a mistura desaparecer..

Lisboa, 16. JUN. 2000

Por JOHN J. MASIZ O AGENTE OFICIAL

ENG.· ANTÓNIO JOÃO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind.

Ruo dos Flores, 74 - 4.·

1BOO LISBOA

Claims

85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1 - Sistema de administração transdérmica para administrar um ingrediente activo através da pele de um corpo vivo, que compreende: a) um ingrediente activo; b) uns primeiros meios para promover o afluxo de sangue ao local de transporte do referido ingrediente activo através da referida pele, compreendendo os referidos primeiros meios um revulsivo tópico; c) uns segundos meios para promover a permeação do referido ingrediente activo através da referida pele; e d) uns terceiros meios para ligar o referido ingrediente activo e os referidos primeiros e segundos meios num veículo único de transporte, consistindo os referidos terceiros meios numa goma solúvel em água, libertando os referidos terceiros meios o referido ingrediente activo após contacto com o sangue.
2 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual o referido revulsivo tópico é escolhido do grupo constituído por mentol, salicilato de metilo, óleo de gaultéria, óleo de hortelã pimenta e capsicina.
3 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual os referidos segundos meios para promover a permeação compreendem um óleo vegetal.
4 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 2, no qual os referidos segundos meios para promover a permeação compreendem um óleo vegetal.
5 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 3, no qual os referidos segundos meios são 85 044 ΕΡ 0 705 085/ΡΤ 2/2 escolhidos do grupo constituído por óleo de amendoim, azeite, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de "monoi", óleo de macadamia e uma mistura de óleo vegetal/álcool.
6 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 4, no qual os referidos segundos meios são escolhidos do grupo constituído por óleo de amendoim, azeite, óleo de girassol, óleo de soja, óleo de "monoi", óleo de macadamia e uma mistura de óleo vegetal/álcool.
7 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1, no qual a referida goma solúvel em água é escolhida do grupo constituído por ágar, goma arábica, goma de alfarrobeira, CMC, goma de carragenano, goma de "ghatti", goma de "karaya", goma de "kadaya", goma de alfarroba, goma adragante e goma de xantano.
8 - Sistema de administração transdérmica de acordo com a reivindicação 1, que compreende ainda meios para controlar a temperatura e a humidade no local de transporte do referido ingrediente acfivo através da referida pele, compreendendo os referidos meios uma camada sem respiração. Lisboa, 16. JUH 2000 Por JOHN J. MASIZ

ENG* ANTÓNIO JOAO DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. λυβ das Flôres, 74 - 4/ ieoo LISBOA