PT658159E - Derivados de arilideno e de heteroarilideno-oxindol como inibidores da tirosina quinase - Google Patents

Derivados de arilideno e de heteroarilideno-oxindol como inibidores da tirosina quinase Download PDF

Info

Publication number
PT658159E
PT658159E PT94918379T PT94918379T PT658159E PT 658159 E PT658159 E PT 658159E PT 94918379 T PT94918379 T PT 94918379T PT 94918379 T PT94918379 T PT 94918379T PT 658159 E PT658159 E PT 658159E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
hydroxy
oxindole
methylene
tetralyl
compound
Prior art date
Application number
PT94918379T
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Longo
Fabrizio Orzi
Angelo Crugnola
Franco Buzzetti
Dario Ballinari
Gabriella Maria Brasca
Mariangela Mariani
Original Assignee
Pharmacia & Upjohn Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia & Upjohn Spa filed Critical Pharmacia & Upjohn Spa
Publication of PT658159E publication Critical patent/PT658159E/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/36—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/37—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/41—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups, other than cyano groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C327/00—Thiocarboxylic acids
    • C07C327/38—Amides of thiocarboxylic acids
    • C07C327/40—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C327/42—Amides of thiocarboxylic acids having carbon atoms of thiocarboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

G5B
DESCRIÇÃO “DERIVADOS DE ARILIDENO E DE HETEROARILIDENO-OXINDOL COiMO INIBIDORES DA TIROSINA QUINASE” A presente invenção diz respeito a novos derivados de 3-arilideno e 3-heteroarilideno-2-oxindol, a um processo para a sua preparação, às composições farmacêuticas que os contêm e à sua utilização como agentes terapêuticos. A patente de invenção WO 91/13055 descreve derivados de anl- e heteroariletenileno que apresentam actividade inibidora da tirosina quinase. A patente.de invenção ΈΡ-Α-0525472 diz respeito a compostos derivados de índolil-metileno-oxindol úteis como inibidores da tirosina quinase. A patente de invenção WO 92/07830 descreve antagonistas peptídicos de oxindol úteis no tratamento de cancros das células pequenas de mamíferos. A patente de invenção EP-A-0549348 diz respeito a compostos heterociclicos de arilideno úteis como inibidores da tirosina quinase. A presente invenção proporciona compostos de fórmula geral (I)
na qual o símbolo Y representa um sistema de anel bicíclico escolhido de entre tetralina e 2 quinolina, os símbolos R1 e R2 representam, cadá um, independentemente, um átomo de hidrogénio:ou um grupo alquilo Cj-Có ou alcanoíl o C2-C6; o símbolo m representa o número 0, 1 ou 2, o símbolo n representa o número 1, 2 ou 3; o símbolo'R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo nh2, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; e em que ou o símbolo m representa o número 1 ou 2 ou o símbolo R4 representa um átomo de halogéneo ou um grupo NH2. A presente invenção inclui no seu âmbito todos os seus isómeros e estereoisómeros possíveis, em particular os isómeros Z e E e as suas misturas, e os metabolitos e os precursores ou bio-precursores metabólitos (também conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I). ;0 radical alquilo nos grupos ãlcanoílo, pode ser uma cadeia alquilo linear ou ramificada. Um grupo alcanoílo C2-Cé é de preferência um grupo alcanoílo C2-C4, em particular acetilo, propionilo ou butirilo. IO halogéneo é de preferência flúor, cloro ou bromo, em particular flúor ou cloro. : O termo “tetralina” o qual provém da marca registada TETRALIN* significa de preferência um sistema de anel 5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno.
Quando o símbolo Y representa tetralina, de preferência o substituinte oxindolilideno encontra-se no radical benzeno enquanto que o(s) grupo(s) de * fórmula geral R'0- podem encontrar-se em qualquer dos anéis.
Quando a tetralina é substituída na posição Γ pelo substituinte oxindolilideno, de preferência pelo menos um grupo de fórmula geral -OR1 encontra-se presente nas posições 2’, 4’, 5’ e/ou 8’. Analogamente, quando a tetralina se encontra substituída na posição 2’ pelo substituinte oxindolilideno, de preferência pelo menos um grupo de fórmula geral -OR1 encontra-se presente nas posições Γ; 3’, 4’, 5’ e/ou 8’.
Quando o símbolo Y representa quinolma o grupo oxindolilideno encontra-sé de. preferência ligado na posição 4’ ou 5’ do anel quinolma enquanto que os substituintes de fórmula geral R]0 se encontram em qualquer dos anéis do referido sistema de anel.
Quando o símbolo Y representa quinolma, ele é de preferência substituído nas posições 4’ ou 5’ pelo substituinte oxindolilideno e pelo menos um t substituinte de fórmula geral OR’ encontra-se presente, de preferência na posição 8’. Às posições preferidas da substituição para os substituintes R4 e -OR' são as posições 4 é 5, em particular a posição 5.
Os sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico dos compostos de acordo com a presente invenção incluem sais de adição de ácido, com ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos nítrico, clorídrico, bromídrico, sulfurico, perclórico e fosfórico, ou ácidos orgânicos, por exemplo ácidos acético, propiónico, glicólico, láctico, oxálico, malónico, málico, maleico, tartárico, cítrico, benzóico, cinâmico, mandélico é salicílico, e sais com bases inorgânicas, por exemplo bases de metais alcalinos, especialmente sódio ou potássio, ou bases de metais alcalino-terrosos. 4 especialmehte cálcio ou magnésio, ou com bases orgânicas, por exemplo alquilaminas, de preferência trietilamina.
Conforme indicado anteriormente, a presente invenção inclui também no seio âmbito bioprecursores aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico (também conhecidos como pró-fármacos) dos compostos de fórmula geral (I), isto é compostos que têm uma fórmula diferente da fórmula geral (I) anterior, mas que, apesar de tudo, por administração a seres humanos são convertidos directamente ou indirectamente in vivo em um composto de formula geral (I).
Os compostos preferidos de acordo com a presente invenção são os compostos de fórmula geral (I), em que sujeitos às condições anteriores, o símbolo n representa o número 1, 2 ou 3; o símbolo m representa o número zero ou 1, os símbolos R1 e R2 representam, cada um, um átomo de hidrogénio; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Exemplos de compostos específicos de acordo com a presente invenção são os. compostos seguintes, os quais,, quando apropriado, podem ser diastereoisómeros Z ou E ou misturas Z, E dos referidos diastereoisómeros. 5-hidroxi-3-[(2’-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3-[(4'-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3 J[(2’-hidroxi-1 '-tetralilj-metilenoj^-oxindol; 5-amino-3 - [(4?-hidroxi-Γ-tetral il)-meti leno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(4,,5’-di-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3-[(4,,8’-di-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(4’,5,-di-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-;[(4,,8’-di-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3-[(r-hidroxi-2’-tetraIil)-metileno]-2-oxindol, 5 -hidroxi-3 - [(3 ’ -hidroxi-2 ’-tetralil)-metileno] -2-oxindol; 5 -hidroxi-3 -[(4 ’ -hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] -2-oxindol, 5-amino-3-| [(1 ’-hidroxi-2 ’-tetral il)-meti leno]-2-oxindol, 5-amino-3-[(3,-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-arnino-3-[(4’-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5-hidroxi-3-[(Γ ,4’-di-hidroxi-2 ’-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi- 3 - [(4 ’, 5 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] - 2 -oxindo 1; 5-hidroxi-3-[(4’,8,-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(3,,5,-di-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3 -[(3 ’ ,8 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] -2-oxindol; 5 - amino- 3 - [(1 ’ ,4 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetral il )-metileno] - 2-o xindol; 5-amino-3^[(4,,5,-di-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; -amino-3 - [(4 ’ ,8 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno]- 2-oxindol, 5 -amino-3 - [(3 ’, 57 -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] -2-oxindol; 5-amino-3-[(3\8’-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(r,4’,5,-tri-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3-[(l\4’,8’-tri-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(8’-hidroxi-5’-quinolil)-metileno]-2-oxindoI; 5-amino-3 -[(8 ’ -hidroxi- 5 ’ -quinolil)-meti leno]-2-oxindol; 6
5-hidroxi-3-[(8’-hidroxi-4’-quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(8’ -hidroxi-4 ’ -quinol il)-metileno] -2-oxindol, 5-bromo-3-[(8’-hidroxi-5’-quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5-fluoro-3-[(8’-hidroxi-5’-quinólil)-metileno]-2-oxindol; e, se for o caso, os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
Pode obter-se os compostos de fórmula geral (I), tais como definidos anteriormente, e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, por um processo que compreende a condensação de um aldeído de fórmula geral (II)
CHO (II ) na qual os símbolos Y, n e R1 têm os significados definidos antes, com um composto
I de fórmula geral (III)
m ( III ) na qual os;símbolos m, Rx e R4 têm os significados definidos antes; e, se assim se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I), e/ou, se assim se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, se assim se 7 desejar, convertendo um sal em um composto livre, e/ou, se assim se desejar, separando uma mistura de isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.
Cada um dos substituintes -OR1 e -CHO num composto de fórmula geral (II) pode encontrar-sé independentemente em qualquer dos radicais de anel dos sistemas de anel biciclico.
Pode realizar-se a condensação de um composto de fórmula geral (II) com um composto de fórmula geral (III) de acordo com métodos conhecidos conforme se descreve a seguir. Por exemplo, pode realizar-se nas condições da reacção de Íínoevanagel conforme descrito, por exemplo, por G. Jones em Organic Reactions 15, 204 (1967). Catalisadores apropriados são bases orgânicas tais como piridina, piperidina ou dietilamma. Pode realizar-se a condensação no seio de um solvente orgânico inerte, por exemplo pindina, etanol, metanol, benzeno ou dioxano a temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e cerca de 100°C. De preferência, realiza-se a reacção no seio de uma solução etanólica quente na presença de catalisador de piperidina.
Pode converter-se um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I) de acordo com métodos conhecidos. Por exemplo, pode realizar-se a deseterificação de um composto de fórmula geral (I) em que um ou mais dos grupos -OR1 e/ou -OR2 metoxi se encontram presentes para se obter o derivado hidroxi substituído correspondente por exemplo com tribrometo de boro, conforme descrito por J. F. N. McOmie em Tetrahedron 24, 2289 (1968). Pode realizar-se á reacção no seio de um solvente orgânico inerte tal como diclorometano 8 8
ou benzenosob atmosfera inerte (por exemplo azoto) a temperaturas compreendidas entre cerca de -78°G e cerca da temperatura ambiente. À alquilação de um composto de um fórmula geral (I), na qual -OR1 e/ou -OR2; representa um grupo hidroxi, de modo a obter-se o composto correspondente de fórmula geral (I), na quàl -OR1 e/ou -OR2 representa um grupo alcoxi CrQ, pode ser obtida, por exemplo, mediante reacção com hidreto de sódio e iodéto de alquilo Ci-C6 em um solvente aromático de ponto de ebulição elevado tal como o xileno. A .acilação de um composto de fórmula geral (1), na qual -OR1 e/ou -ORi representa Um grupo hidroxi, de modo a obter-se o composto correspondente de fórmula geral (I), na qual -OR1 e/ou -OR2 representa um grupo alcanoíloxi CrC6, pode realizar-se, por exemplo, mediante reacção com um anidrido de ácido carboxílico , apropriado na presença de um agente básico a temperaturas compreendidas entre a temperatura ambiente e as temperaturas de refluxo.
Pode realizar-se a salificação eventual de um composto de fórmula geral (I) bem como a conversão de um sal num composto livre, e a separação de uma mistura de isómeros nos isómeros individuais, por meio de métodos convencionais. Por exemplo, pode realizar-se a separação de uma mistura de isómeros geométricos, por. exempló os isómeros Z e E, mediante cristalização fraccionada a partir de um solvente apropriado ou mediante cromatográfia, quer cromatografia de coluna ou HPLC. ·
Pode obter-se os compostos de fórmula geral (II) de acordo com métodos conhecidos a partir de compostos de fórmula geral (IV) 9 9
na qual os símbolos Y, n e R1 têm os significados definidos antes.
Por exemplo, quando o composto de fórmula geral (IV) contém grupos fenólicos, isto é, RlO- representa um grupo hidroxi, pode aplicar-se o método bem conhecido : de Reimer-Tiemann. Assim, trata-se o composto fenólico com clorofórmio e hidróxidos alcalinos no seio de uma solução aquosa ou hidroalcoólica. Um outro método útil para a síntese de aldeídos aromáticos ou fenólicos foi descrito por H. Gross et al. em Chem. Ber. 96, 308 (1963). Por consequência, pode tratar-se um composto de fórmula geral (IV) com um éter diclorometíhco, por exemplo éter diclorometil-metílico, na presença de um catalisador de Fnedel-Crafts tal como o tetracloreto de titânio ou tricloreto de alumínio no seio de um solvente inerte tal como o diclorometano ou o nitrobenzeno a temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e cerca de 60°C.
Os compostos de fórmula geral (III) e (IV) são conhecidos ou podem ser obtidos por métodos conhecidos.
Quando nos novos compostos de acordo com a presente invenção e nos produtos intermediários utilizados para a sua preparação existirem grupos presentes que necessitam de ser protegidos antes das reacçÕes descritas anteriormente serem realizadas,, eles podem ser protegidos antes de a reacção ter lugar e então
V 10 desprotegidos no final da reacção, de acordo com métodos bem conhecidos em química orgânica.
Os novos compostos proporcionados pela presente invenção são referidos como “os compostos da invenção”.
Farmacologia
Os compostos de acordo com a presente invenção possuem uma actividadé imbidora específica da tirosma quinase. Julga-se que os mibidores da tirosina quinase podem ser de grande importância no controlo da reprodução celular descontrolada, isto é em perturbações da reprodução celular. Deste modo, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser úteis no tratamento de perturbações patológicas da proliferação em mamíferos, incluindo seres humanos.
Pode assim tratar-se um ser humano ou um animal, por exemplo um mamífero, por um método que compreende a administração ao mesmo de uma quantidade eficaz sob o ponto de vista terapêutico de um dos compostos de acordo com a presente invenção. Deste modo, pode melhorar-se o estado do ser humano ou do animal. Pode conseguir-se uma melhoria do estado de doença ou da perturbação da qual o ser humano Ou o animal sofre. Exemplos típicos de tais perturbações são tumores, incluindo leucemia tal como leucemia mieloblástica, linfoma, sarcoma, neuroblastóma, tumor de Wilm e neoplasma maligno da bexiga, da mama, do pulmão ou; da tiróide; e psoriase. Os compostos de acordo com a presente invenção podem também ser úteis na inibição do desenvolvimento da placa ateromatõsa e no controlo de angiogénese e como agentes anti-metastáticos.
Estudos recentes sobre a base molecular ou transformação neoplásica 11 11
identificaram uma família de genes, designados como oncogenes, cuja expressão aberrante provoca tumorigenése. Por exemplo, os vírus do tumor de ARN possuem uma tal sequência oncogénica cuja expressão determina a conversão neoplàsica de células infectadas. Diversas das suas proteínas codificadas pelo oncogene, tais como pp6.0wrc, p70S3S'>es, p]30saã'lPs e p70gas'tãr apresentam actividade da proteína tirosina quinase, ou seja eles catalisam a transferência do γ-fosfáto a partir do trifosfato de adenosina (ATP) para os resíduos de tirosina no substrato proteico. Em células normais, .vários receptores do factor de crescimento, por exemplo os receptores para PDGF, EGF, α-TGF e insulina, apresentam actividade de tirosina quinase. A ligação do factor de crescimento (GF) activa o receptor da tirosina qumase de modo a sofrer autofosforilação e a fosforilar moléculas muito próximas na tirosina. Por consequência, pensa-se que a fosforilação desses receptores da tirosina quináse desempenha um papel importante na transdução de sinal e que a função principal da actividade da tirosina quinase em células normais consiste em regular o crescimento das células. A perturbação desta actividade por tirosina quinases oncogénicas que sãò ou sobreproduzidas e/ou apresentam especificiade para o substrato alterada podem provocar perda do controlo do crescimento e/ou transformação neoplàsica. Por consequência, pode ser útil um inibidor específico da tirosina quinase na investigação do mecanismo da carcinogénese, da proliferação celular e diferenciações e pode ser eficaz na prevenção e na quimioterapia do cancro e em outras condições proliferativas patológicas, por exemplo conforme mencionado anteriorménte. A actividade específica da tirosina da proteína quinase desses compostos encontra-se ilustrada, por exemplo, pelo facto de eles serem activos nos ,2; seguintes ensaios in vitro e in vivo descritos a seguir.
Ensaio in vitro
Purificação da p45 v-abl quinase. A enzima utilizada no nosso teste foi a p45 v-abl tirosina quinase que representa o domínio catalítico da tirosina quinase de Abelson (isolada a partir de vírus da leucemia murina de Abelson). A p45 v-abl quinase foi produzida e isolada conforme descrito por Wang et al. em J. Biol. Chem. 260. 64 (1985) e por Ferguson et al. em J. Biol. Chem. 260. 3652 (1985) e em Biochem. J.. 257. 321 (1989).
Ensaio da p45 v-abl Quinase. Realizou-se a fosforilação de (Val')-Angiotensina II mediante incubação com 40 ng de abl-quinase purificada e (γ-32Ρ)-ΑΤΡ, em 50 ml de tampão que contém Tris-HCl 25 mM, pH 8,0, MgCl2 10 miM e ditiotreitol 0,1 mM (tampão de quinase). Incubou-se a mistura reaccional durante o tempo indicado à temperatura de 30°C e interrompeu-se a reacção mediante adição de 50 μΐ de ácido tricloroacético a 5 %. Após uma breve incubação sobre gelo, centrifugaram-se os tubos. Marcaram-se os sobrenadantes sobre quadrados de papel de fosfocelulose (Whatman P-81) e lavaram-se extensivamente com ácido acético. Mediu-se á radioactividade ligada aos quadrados secos de fosfocelulose em um contador de cintilação líquida. Calcularam-se os valores de CI50 a partir de determinações em triplicado de cada ponto experimental. Ensaiou-se cada ínibidor para concentrações compreedidas entre 0 e 400 mg na presença de concentrações fixas de péptido (2 mM) e ATP (50 μΜ).
Ensaio in vivo
Ensaio da inibição do crescimento de células K562. Incubou-se 1 ml de células K.562 desenvolvidas em suspensão, durante 66 horas com ou sem 10 % de i soro fetal de vitela na presença de 1 pCi de [3-H]-Timidina. Colheram-se as células, lavaram-se três vezes com PBS frio é trataram-se com ácido tricloroacético a 5 % durante 5 minutos sobre gelo. Após uma lavagem em etanol : éter a 2:1, extraiu-se o ADN com NaOH 0,5 N. durante 2 horas à temperatura ambiente. Contou-se o extracto num contador de cintilação líquida.
Os valores da actividade inibidora para um grupo representativo de compostos de acordo com a presente invenção, obtidos tanto no ensaio in vitro de p45 v-abl quinase como no ensaio da inibição do crescimento de células K562 de leucemia mieloide crónica humana in vivo descrito anteriormente, encontram-se indicados a seguir no Quadro 1.
Quádro 1. Inibição de p45 v-abl quinase e crescimento de células K562
Composto CI50 v-abl (μΜ) K562 FCE 27518 6,9 1,2 FCE 27996 2,6' 0,62 FCE 28337 2,32 11,5 FCE 28360 4,7 6,25
No quadro : FCE 27518 significa : 5-amino-3-[(8’-hidroxi-5’-qumolil)-metileno]-2--oxindol; FCE 27996 significa : 5-bromo-3-[(8’-hidroxi-5'-quinolil)-metileno]-2- -oxindol; FCE 28337 significa : 5-hidroxi-3-[(4’-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2- -oxindol; 14 FCE 28360 significa : 5-amino-3-[(l\4’-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]- -2-oxindol.
Como se pode apreciar dos resultados da actividade ilustrados no Quadro 1, os compostos de acordo com a presente invenção são dotados de propriedades biológicas valiosas.
Tendo em conta a sua actividade elevada e a baixa toxicidade, os compostos de acordo com a presente invenção podem ser utilizados com segurança em medicina. 0s compostos de acordo com a presente invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem, por exemplo por via oral, sob a forma de comprimidos, cápsulas, comprimidos revestidos com açúcar ou com uma película, soluções ou suspensões líquidas; por via rectal, sob a forma de supositórios; por via parentérica, por exemplo por via intramuscular, ou por injecção ou infusão intravenosa; ou por via tópica. A dosagem depende da idade, do peso, do estado do paciente e da via de administração; por exemplo, a dosagem adoptada para administração por via oral do composto 5-bromo-3-[(8,-hidroxi-5’-quinolil)-metileno]-2-oxindol a seres humanos adultos pode variar entre cerca de 10 e cerca de 150 - 200 mg por dose, 1 a 5 vezes ao dia. Como é evidente, esses regimes de dosagem podem ser ajustados de modo a proporcionarem a resposta terapêutica óptima A invenção inclui composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico em associação com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico (o qual
'V
pode ser um veículo ou um díluente).
As composições farmacêuticas que contêm os compostos da invenção são normalmente preparadas seguindo métodos convencionais e são administradas em uma forma apropriada sob o ponto de vista farmacêutico.
Por exemplo, as formas orais sólidas podem conter, conjuntamente com o composto activo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, èstearato de magnésio ou de cálcio, e/ou polietilenoglicóis; agentes ligantes, por exemplo amidos, goma arábica, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes de desintegração, por exemplo um amido^ ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido e sódio, misturas efervescentes, corantes; edulcorantes; agentes molhantes, tais como lecitina, polisorbatos, lauril-sulfatos; e, de uma maneira geral, substâncias não tóxicas e inactivas sob o ponto de vista farmacológico utilizadas em formulações farmacêuticas. Pode preparar-se as referidas preparações farmacêuticas de uma maneira conhecida, por exemplo, mediante mistura, granulação, formação de comprimidos, processos de revestimento com açúcar ou com película. A dispersão líquida para administração oral pode ser, por exemplo, xaropes, emulsões e suspensões. ,0xarope pode conter, como veiculo, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
As suspensões e as emulsões podem conter, como veículo, por exemplo, 16 16
uma goma natural, agar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool poli-vinílico. Às suspensões ou soluções para injecções intramusculares podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo água estéril, azeite, oleato de etilo, glicóis, por exemplo propilenoglicol, e, se desejado, uma quantidade apropriada de cloridrato de lidocaína.
As soluções para injecções ou infusões intravenosas podem conter, como veículo, por exemplo, água estéril oú, de preferência, elas podem encontrar-se sob a forma de soluções salinas isotónicas estéreis e aquosas.
Os supositórios podem conter, conjuntamente com o composto activo, um veículo aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, por exemplo manteiga de cacau, polietilenoglicol, um agente. tensioactivó de éster de ácido gordo de polioxietilenosorbitano ou lecitina.
Podem preparar-se as composições para aplicação tópica, por exemplo cremes, loções ou pastas, mediante mistura do ingrediente activo com um excipiente oleaginoso ou emulsionante convencional.
Um objecto da presente invenção é também o uso de um composto de fórmula gèral (I), tal como definido anteriormente, na preparação de uma composição farmacêutica para utilização como mibidor da tirosma quinase, em particular no tratamento das perturbações patológicas citadas anteriormente. À presente invenção proporciona igualmente produtos que contêm um composto da invenção, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e 17 7<,f
'/ ,-V
J um agente; antitumor adicional tal como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anti-cancro.
Pretende-se que a expressão “agente antitumor” compreenda tanto um fármaco antitumor individual como “cocktails” isto é uma mistura de tais fármacos, de acordo com a prática clínica.
Exemplos de agentes antitumor que podem ser formulados com um composto da invenção ou, altemativamente, podem ser administrados em um método combinado de tratamento, incluem doxorubicina, daunomicina, epirubicina, idarubicina, etoposido, fluoro-uracilo, melfalano, ciclofosfamida, bleomicina, vinblastina e. mitomicina ou misturas de dois ou mais dos mesmos.
Os compostos da invenção podem, por consequência, ser utilizados num tratamento para melhorar um cancro. Eles podem ser administrados a um paciente que sofre de um cancro susceptível de ser tratado com um agente antitumor, por exemplo um glicosido antraciclínico tal como doxorubicina, daunomicina, epirubicina ou idarubicina conforme mencionado anteriormente, conjuntamente com o agente antitumor.
Pode administrar-se um composto de acordo com a invenção e um agente antitumor tal como um glicosido antraciclínico para melhorar o estado de um paciente que tem uma leucemia tal como leucemia mioblástica, linfoma, sarcoma, neuroblastóma, tumor de Wilm ou neoplasma maligno da bexiga, da mama, do i pulmão ou da tiróide.
Os exemplos seguintes ilustram mas não limitam a invenção. 18
0 A J
Exemplo 1 5-Mdroxi-3;-[(8’-hidroxi-5’-quinolil)-metileno]-2-oxindol
Aquecesse durante 3 horas a uma temperatura compreendida entre 60 e 70°C e sob atmosfera de azoto uma solução de 8-hidroxiquinolina-5-carboxaldeído (173 mg, 1 mmol), 5-hidroxi-2-oxindol (149 mg, 1 mmol) e piperidina (60 mg, 0,7 mmol) em etanol absoluto (10 ml). Em seguida, arrefece-se a mistura reaccional e evapora-se sob vazio até à secura. Submete-se o resíduo a cromatografia de coluna sobre gel dè sílica utilizando diclorometano/etanol a 4 % como eluente para se obter o composto do título puro com um rendimento de cerca de 60 %. .
Como alternativa, concentra-se a mistura reaccional sob vazio e arrefece-se então a uma temperatura compreendida entre 0 e 5°C, filtra-se o precipitado e lava-se o resíduo com etanol arrefecido com gelo e, fmalmente, seca-se sob vazio. Obtém-se compostos com pureza mais elevada mediante cristalização ulterior a partir de.etanol.
Ci8Hi2N2O3 requer: C 71,05 H 3,98 N9,20 encontrada: C 71,01 H3,85 N9,15 EM m/z 304 RMN δ ppm : 6,5 - 6,7 (m, 3H), 7,20 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,93 (s, 1H); 8,33 (dd, 1H), 8,85 (bs, 1H), 8,93 (dd, 1 Η), 10,30 (bs, 1H).
De acordo, com o processo descrito anteriormente, pode preparar-se os compostos seguintes : 5-amino-3-[(8,-hidroxi-5,-quinolil)-metileno]-2-oxindol; N 9,72 C18H,2N202 requer: C 74,98 H 4,20 Η 4,31 Ν 9,43 encontrada: C 74,76 EM m/z 288 RMN δ ppm : 6,4 - 6,6 (m, 3H), 7,18 (d, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,34 (dd, 1H), 8,93 (dd, 1 Η), 10,14 (bs, 1H). 5-hidroxi-3-[(2’-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3:-[(4’-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxindol, RMN δ ppm : 1,69 (m, 4H), 2,5 - 2,7 (m, 4H), 6,57 (d, 1H), 6,62 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,26 (d, 1H), 7,53 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 9,8 (bs, 1H>, 10,17 (s, 1H). 5-amino-3-[(2’-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-;[(4’-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(4’,5’-di-liidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(4,,8’:-di-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-:[(4’,5 ’-di-hidroxi-1 ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5-amino-3-[(4’,8,-di-liidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3-[(l ’-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(3,-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-hidroxi-3-[(4,-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(r-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3r[(3’-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-arnino-3 h [(4’-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] -2-oxindol; 5-hidroxi-3-[( 1 ,,4’-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5 -hidroxi-3 -[(4 ’, 5 ’ -di-hi droxi-2 ’ -tetrali l)-metileno] -2 -oxindol; 20 5-hidroxi-3t[(4\8’-di-hidroxi-2 Mefralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3 τ[(3 ’ ,5 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5-hidròxi-3-[(3 ’,8’-di-hidroxi-2’-tetraIil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[( 1 \4’-di-hidroxi-2’-tetralil)-rnetileno]-2-oxindol, RMN δ ppm: 1,69 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 6,86 (s, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,15 (dd, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 8,4 (bs, 1H), 9,7 (bs, 3H), 10,7í (s, l H). 5-amino-3 -[(4 ’ ,5 ’-di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5 -amino-3 - [(4 ’ ,8 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] - 2-oxindol; 5-amino-3-Í(3,,5’-di-hidroxi-2’-tetralil)-inetileno]-2-oxmdol; 5-ammo-3-[(3,,8,-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5-hidroxi-37[(l ’ ,4’,5’-tri-hidroxi-2 ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(l ,,4’,8,-tri-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(8’-hidroxi-4’-quinolil)-meíileno]-2-oxmdol; 5-amino-3 - [(8 ’ -hidroxi-4 ’ -quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5 -bromo-3 -[(8 ’ -hidroxi-5 ’ -quinolil)-metileno] -2-oxindol RMN δ ppm : 6,76 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,3 - 7,4 (m, 2H), 7,6 - 7,7 (m, 2H), 7,89 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,8 - 9,0 (m, 4H), 10,66 (s, 1H), 10,77 (s, 1H); e 5-fluoro-3-[(8’-hidroxi-5’-qumolil)-metileno]-2-oxindol; r RMN δ ppm : 6,8 - 6,9 (m, 2H), 7,04 (ddd, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,63 (dd, 1H), 7,89 (d, 1H), 8,08 (s, 1H), 8,37 (dd, 1Ή), 8,94 (dd, 1H), 10,5 (bs, 1H), 10,65 (s, 1H). 21
Exemplo 2 1,4-di-hidrpxi-2-tetralincarboxaldéído A uma solução de 1,4-di-hídroxi-tetralina (1,640 g, 0,010 mol) em diclorometano (50 ml) adiciona-se tetracloreto de titânio (5,69 g, 0,03 mol). Em seguida, adiciona-se gota a gota sob agitação vigorosa éter 1,1-dicloro-dimetílico (1,73 g, 0,015 mol) e agita-se a mistura reaccional durante mais três horas à temperatura ambiente. Finalmente, adiciona-se com arrefecimento com gelo 10 ml de ácido clorídrico a 5 %. Separá-se a fase orgânica e extrai-se repetidamente e fase f aquosa residual com éter. Lava-se as fases orgânicas reunidas com uma solução saturada de soro fisiológico, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se sob vazio. Cristaliza-se o resíduo em benzeno, ou, altemativamente, submete-se a cromatografia intermitente sobre gel de sílica com benzeno/acetato de etilo a 85:15 para se obter o composto do título puro com um rendimento de cerca de 60 % (1,080 g), P.F. 145°C. EM m/z 180 RMN δ ppm : 10,4 (bs, OH), 9,7 (s, ÇHO), 9,1 (bs, OH), 6,9 (s, 1H arom), 2,8 (m, 5-CH2, 8-CH2), 1,9 (m, 6-CH2, 7-CH2).
Exemplo 3
Pode preparar-se comprimidos pesando, cada um deles, 0,150 g e contendo 25 mg da substância activa, pela maneira seguinte :
Composição (para 10 000 comprimidos): 5-amino-3-[(8,-hidroxi-5,-quinolil)-metileno]-2-oxindol 250 g
Lactose 800 g 22
Amido de milho 415 g
Talco em pó 30 g
Estearato de magnésio . 5g
Mistura-se o S-amino-S-t^-hidroxi-S^quinoliO-metileno^-oxindol, a lactose e metade do amido de milho; força-se então a mistura através de um peneiro com um tamanho da malha igual a 0,5 mm.
Suspende-se 10 g de amido de milho em 90 ml de água quente e utiliza-se a pasta resultante para granular o pó. Seca-se o granulado, reduz-se a pó num peneiro com um tamanho da malha igual a 1,4 mm e em seguida adiciona-se a quantidade restante de amido, talco e estearato de magnésio, mistura-se cuidadosamente e processa-se para formar comprimidos.,
Lisboa·,. 26 de Outubro de 2000 '

Claims (10)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula geral (I)
    na qual o símbolo Ύ representa um sistema de anel bicíclico escolhido de entre tetralina e quinolina; os símbolos Rl e R2 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-Cô ou alcanoílo C2-C6; o símbolo m representa o número 0, 1 ou 2; o símbolo n representa o número 1, 2 ou 3; o símbolo R4 representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo NH2; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico; e em que ou o símbolo n representa o número 1 ou 2 ou o símbolo R4 representa um átomo de halogéneo ou um grupo NH2
  2. 2. Composto de fórmula, geral (I) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, o símbolo in representar o número 1, 2 ou 3; 2 o símbolo rti representar o número 0 ou 1; os símbolos R1 e R2 representarem, cada um, um átomo de hidrogénio; o símbolo R4 representar um átomo de hidrogénio ou um grupo amino; ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 caractêrizado pelo facto de ser escolhido de entre 5-hidroxi-3-[(2’-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5-hidroxi-37[(4,-hidroxi-l,-tetralil)-metilerio]-2-oxindo1; 5-amino-3-[(2,-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(4’-hidroxi-1 ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(4’,5,-di-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3 -[(4 ’ ,85 -di-hidroxi-Γ -tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[f4’,5’-di-hidroxi-r-tetralil)-metileno]-2-oxmdol; 5-amino-3-[(4’,8’-di-hidroxi-l ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3^[(l’-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5-hidfoxi-3r[(3,-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; t . · . 5 -hidroxi-3 -[(4 ’ -hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[( 1 ,-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5 -amino-3 - [(3 ’ -hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileiío] -2-oxindol; 5-amino-3-[(4,-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(r,4,-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5 -hidroxi-3 -[(4 ’ ,5 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno] -2-oxindol, 5-hidroxi-3. [(4’,8’-di-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 3 3
  4. 4. Processo para a preparação de um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, compreendendo o processo a condensação de um aldeído de fórmula geral (II)
    na qual os símbolos Y, n e R1 têm os significados definidos antes na reivindicação 1, com um composto de fórmula geral (ΙΠ)
    na qual os isímbolos m, R2 e R4 têm os significados definidos antes; e, se assim se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um outro composto de fórmula geral (I), e/ou, se assim se desejar, convertendo um composto de fórmula geral (I) em um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e/ou, se assim se desejar, convertendo um sal em um composto livre, e/ou, se assim se desejar, separando |uma mistura dè isómeros de um composto de fórmula geral (I) nos isómeros individuais.
  5. 5. Composição farmacêutica que contém um veículo e/ou diluente apropriados, e como princípio activo, um composto de fórmula geral (I) de acordo com a reivindicação 1 ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico.
    5-hidroxi-3-[(3\5’-di-hidroxi-2’-tetralil)-rnetileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(3? ,8 ’-di-hidroxi-2 ’-tetralil)-metileno]-2-oxindol, 5 -amino-3 - [(1,4 ’ -di-hidroxi-2 ’ -tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[Í(4’,5,-di-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3 - [(4 ’ ,8’-di-hidroxi-2 ’-tetralil)-metileno] - 2-oxindol, 5-amino-3-[(3’,5’-di-hidroxi-2,-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3-[(38 ’-di-hidroxi-2 ’-tetral íl )-m etileno] - 2-oxindol; 5-hidroxi-3 τ[( Γ ,4’ ,5’ -tri-hidroxi-2 ’ -tetrali 1 )-metileno]-2-oxindol, 5-hidroxi-3-[( 1 ’,4’,8’-tn-hidroxi-2’-tetralil)-metileno]-2-oxindol; 5-hidroxi-3-[(8,-hidroxi-5’-quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5-amino-3 - [(8 ’ -hidroxi- 5 ’ -qumol il)-metileno]-2-oxindol, 5 -hidroxi-3 - [(8 ’ -hidroxi -4 ’ -quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5-anuno-3-[í(8’-hidroxi-4’-quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5-bromo-3 - [(8’ -hidroxi- 5 ’ -quinolil)-metileno]-2-oxindol; 5-fluoro-3-[(8’-hidroxi-5’-qUinolil)-metileno]-2-oxindol; encontrando-se cada composto sob a forma dos diastereoisómeros Z ou E ou uma sua mistura; e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, para uso como inibidor da tirosina quinase.
  7. 7. Composto ou sal, tal como reivindicado na reivindicação 6, para utilização como agente antiproliferativo.
  8. 8. Composto ou sal, tal como reivindicado na reivindicação 6, para utilização como agente anti-metastático ou anti-cancro, na inibição do desenvolvimento da placa ateromatosa ou no controlo de angiogénese. 5 5
  9. 9 Utilização de um composto de fórmula geral (I), tal como definido na i reivindicação 1, na preparação de uma composição farmacêutica para uso como inibidor da tirosina quinase.
  10. 10. Produtos que contêm um composto de fórmula geral (I), tal como definido na reivindicação 1, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, e um agente antitumor adicional como uma preparação combinada para uso simultâneo, separado ou sequencial em terapia anti-cancro. Lisboa, -26 de Outubro de 2000
    i
PT94918379T 1993-07-01 1994-05-26 Derivados de arilideno e de heteroarilideno-oxindol como inibidores da tirosina quinase PT658159E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939313638A GB9313638D0 (en) 1993-07-01 1993-07-01 Arylidene and heteroarylidene oxindole derivatives and process for their preparation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT658159E true PT658159E (pt) 2001-01-31

Family

ID=10738142

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT94918379T PT658159E (pt) 1993-07-01 1994-05-26 Derivados de arilideno e de heteroarilideno-oxindol como inibidores da tirosina quinase

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5656654A (pt)
EP (2) EP0987263B1 (pt)
JP (1) JP3737826B2 (pt)
KR (1) KR950702979A (pt)
CN (1) CN1111454A (pt)
AT (2) ATE360013T1 (pt)
AU (1) AU679754B2 (pt)
CA (1) CA2142472A1 (pt)
DE (2) DE69434955T2 (pt)
DK (1) DK0658159T3 (pt)
ES (2) ES2300132T3 (pt)
FI (1) FI950859A0 (pt)
GB (1) GB9313638D0 (pt)
GR (1) GR3034854T3 (pt)
HU (1) HUT72047A (pt)
IL (1) IL110131A0 (pt)
MX (1) MX9404885A (pt)
NZ (1) NZ267423A (pt)
PL (1) PL307741A1 (pt)
PT (1) PT658159E (pt)
RU (1) RU95108244A (pt)
WO (1) WO1995001349A1 (pt)
ZA (1) ZA944730B (pt)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5880141A (en) * 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US6906093B2 (en) 1995-06-07 2005-06-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
US6147106A (en) 1997-08-20 2000-11-14 Sugen, Inc. Indolinone combinatorial libraries and related products and methods for the treatment of disease
HUP9800757A3 (en) * 1996-01-17 1998-08-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Intimal thickening inhibitors containing oxyindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
GB9610964D0 (en) * 1996-05-24 1996-07-31 Pharmacia & Upjohn Spa Substituted tetralylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
GB9611797D0 (en) * 1996-06-06 1996-08-07 Pharmacia Spa Substituted quinolylmethylen-oxindole analogues as tyrosine kinase inhibitors
GB9613021D0 (en) * 1996-06-21 1996-08-28 Pharmacia Spa Bicyclic 4-aralkylaminopyrimidine derivatives as tyrosine kinase inhibitors
EP1247803A3 (en) * 1996-08-23 2002-10-16 Sugen, Inc. Indolinone compounds suitable for modulation of protein kinases
US5917028A (en) * 1996-10-29 1999-06-29 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human phosphoprotein
AU7622698A (en) * 1996-12-05 1998-06-29 Sugen, Inc. Use of indolinone compounds as modulators of protein kinases
US6051593A (en) 1997-06-20 2000-04-18 Sugen, Inc. 3-(cycloalkanoheteroarylidenyl)-2- indolinone protein tyrosine kinase inhibitors
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6133305A (en) 1997-09-26 2000-10-17 Sugen, Inc. 3-(substituted)-2-indolinones compounds and use thereof as inhibitors of protein kinase activity
US6531502B1 (en) 1998-01-21 2003-03-11 Sugen, Inc. 3-Methylidenyl-2-indolinone modulators of protein kinase
JP2002504529A (ja) 1998-02-27 2002-02-12 ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ アズ リプレゼンティッド バイ ザ シークレタリー デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ 二置換ラベンダスティンａ類似体およびこれらの類似体を含む薬学的組成物
US6043254A (en) * 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
DE19815020A1 (de) * 1998-04-03 1999-10-07 Boehringer Ingelheim Pharma Neue substituierte Indolinone, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US6569868B2 (en) 1998-04-16 2003-05-27 Sugen, Inc. 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
US6525072B1 (en) * 1998-08-31 2003-02-25 Sugen, Inc. Geometrically restricted 2-indolinone derivatives as modulators of protein kinase activity
JP2002532492A (ja) 1998-12-17 2002-10-02 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー サイクリン−依存性キナーゼ、特にｃｄｋ２のインヒビターとしての４−アルケニル（及びアルキニル）オキシドール
US6153634A (en) 1998-12-17 2000-11-28 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-azolo-oxindoles
EP1149093A1 (en) 1998-12-17 2001-10-31 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-aryloxindoles as inhibitors of jnk protein kinases
CN1158283C (zh) 1998-12-17 2004-07-21 霍夫曼-拉罗奇有限公司 作为蛋白激酶抑制剂的4-和5-吡嗪基羟吲哚
US6492398B1 (en) 1999-03-04 2002-12-10 Smithkline Beechman Corporation Thiazoloindolinone compounds
GB9904933D0 (en) 1999-03-04 1999-04-28 Glaxo Group Ltd Compounds
US6624171B1 (en) 1999-03-04 2003-09-23 Smithkline Beecham Corporation Substituted aza-oxindole derivatives
EP1165513A1 (en) * 1999-03-24 2002-01-02 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6689806B1 (en) 1999-03-24 2004-02-10 Sugen, Inc. Indolinone compounds as kinase inhibitors
US6878733B1 (en) 1999-11-24 2005-04-12 Sugen, Inc. Formulations for pharmaceutical agents ionizable as free acids or free bases
US6313310B1 (en) 1999-12-15 2001-11-06 Hoffmann-La Roche Inc. 4-and 5-alkynyloxindoles and 4-and 5-alkenyloxindoles
EP1259234B9 (en) * 1999-12-30 2007-02-14 Sugen, Inc. 3-heteroarylidenyl-2-indolinone compounds for modulating protein kinase activity and for use in cancer chemotherapy
US6620818B1 (en) 2000-03-01 2003-09-16 Smithkline Beecham Corporation Method for reducing the severity of side effects of chemotherapy and/or radiation therapy
MY128450A (en) 2000-05-24 2007-02-28 Upjohn Co 1-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-3-(pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives
CA2410509A1 (en) 2000-06-02 2001-12-13 Sugen, Inc. Indolinone derivatives as protein kinase/phosphatase inhibitors
US6504034B2 (en) 2001-01-23 2003-01-07 Hoffmann-La Roche Inc. Naphthostyrils
WO2002096361A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Sugen, Inc. 5-aralkylsulfonyl-3- (pyrrol-2-ylmethylidene)-2-indolinone derivatives as kinase inhibitors
BR0306785A (pt) * 2002-01-07 2004-11-09 Eisai Co Ltd Deazapurinas e seus usos
NZ561215A (en) 2005-02-22 2010-12-24 Univ Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and uses thereof
CN102115469A (zh) * 2011-03-21 2011-07-06 浙江大学 吲哚啉-2-酮类衍生物的制备和用途
US9296730B2 (en) 2012-10-26 2016-03-29 Regents Of The University Of Minnesota Aurora kinase inhibitors
US10487054B2 (en) 2017-04-21 2019-11-26 Regents Of The University Of Minnesota Therapeutic compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9000950D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa New arylvinylamide derivatives and process for their preparation
GB9000939D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Erba Carlo Spa Improvement in the total synthesis of erbstatin analogs
GB9004483D0 (en) * 1990-02-28 1990-04-25 Erba Carlo Spa New aryl-and heteroarylethenylene derivatives and process for their preparation
WO1992007830A2 (en) * 1990-10-29 1992-05-14 Pfizer Inc. Oxindole peptide antagonists
GB9115160D0 (en) * 1991-07-12 1991-08-28 Erba Carlo Spa Methylen-oxindole derivatives and process for their preparation
EP0549348A1 (en) * 1991-12-24 1993-06-30 PHARMACIA S.p.A. Arylidene-heterocyclic derivatives, process for their preparation and their use as tyrisine kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DE69425637D1 (de) 2000-09-28
DK0658159T3 (da) 2000-12-18
ES2152317T3 (es) 2001-02-01
ATE360013T1 (de) 2007-05-15
PL307741A1 (en) 1995-06-12
CA2142472A1 (en) 1995-01-12
KR950702979A (ko) 1995-08-23
IL110131A0 (en) 1994-10-07
FI950859A (fi) 1995-02-24
ZA944730B (en) 1995-07-13
AU679754B2 (en) 1997-07-10
JPH08500847A (ja) 1996-01-30
ES2300132T3 (es) 2008-06-01
HU9500954D0 (en) 1995-05-29
AU6971994A (en) 1995-01-24
DE69434955D1 (de) 2007-05-31
DE69434955T2 (de) 2008-01-17
DE69425637T2 (de) 2001-05-03
ATE195734T1 (de) 2000-09-15
MX9404885A (es) 1995-01-31
WO1995001349A1 (en) 1995-01-12
NZ267423A (en) 1996-03-26
RU95108244A (ru) 1997-03-20
JP3737826B2 (ja) 2006-01-25
EP0987263A2 (en) 2000-03-22
GB9313638D0 (en) 1993-08-18
FI950859A0 (fi) 1995-02-24
EP0658159B1 (en) 2000-08-23
EP0987263B1 (en) 2007-04-18
HUT72047A (en) 1996-03-28
EP0658159A1 (en) 1995-06-21
EP0987263A3 (en) 2003-10-15
GR3034854T3 (en) 2001-02-28
CN1111454A (zh) 1995-11-08
US5656654A (en) 1997-08-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT658159E (pt) Derivados de arilideno e de heteroarilideno-oxindol como inibidores da tirosina quinase
AU670488B2 (en) Vinylene-azaindole derivatives and process for their preparation
EP0752985B1 (en) Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5409949A (en) Methylen-oxindole derivatives compositions and tyrosine kinase inhibition therewith
EP0741726A1 (en) Substituted 3-arylidene-7-azaoxindole compounds and process for their preparation
EP0700388B1 (en) Substituted beta-aryl and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives as tyrosine kinase inhibitors
US5436235A (en) 3-aryl-glycidic ester derivatives
US5639884A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
US5587385A (en) Arylidene-heterocyclic derivatives and process for their preparation
CA2163115C (en) N-substituted beta-aryl- and beta-heteroaryl-alpha-cyanoacrylamide derivatives and process for their preparation
MXPA95004895A (es) Derivados de beta-aril- y beta-heteroaril-alfa-cianoacrilamida n-substituidos y proceso para supreparac