PT2891651T - Sal de amina e cristais do mesmo - Google Patents

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ethyl
trifluoro
thio
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PT138321781T
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Inventor
Tani Kousuke
Kinoshita Akihiro
Hanada Keisuke
Aratani Yoshiyuki
Nekado Takahiro
Shimabukuro Atsushi
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Ono Pharmaceutical Co
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Description

DESCRIÇÃO
SAL DE AMIMA Ξ CRISTAIS DO MESMO
[Campo da técnica] A presente invenção refere-se a: um sal de ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-OXO-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico ou a uma mistura diastereomérica do mesmo e 4-piperidinometanol; um cristal do mesmo; ou a um clatrato de ciclodextrina do mesmo (doravante, por vezes referido como o composto da presente invenção): e refere-se a uma composição farmacêutica contendo o mesmo.
Em relação a um sintoma em que a bexiga não pode ser esvaziada (esvaziamento incompleto da bexiga), que resulta de uma contração insuficiente na micção, foi recentemente proposta uma nova terminologia de bexiga hipoativa. A bexiga hipoativa é causada pela disfunção da contração da bexiga, isto é, uma condição clínica em que a contratilidade do detrusor da bexiga está diminuída (hipoatividade do detrusor), ou uma combinação de disfunção do relaxamento uretral (disfunção de passagem do trato urinário inferior), isto é, uma condição clínica com um relaxamento insuficiente do esfíncter uretral e disfunção da contração da bexiga, que é classificada em bexiga hipoativa neurogénica, bexiga hipoativa miogénica, bexiga hipoativa induzida por fãrmacos, bexiga hipoativa relacionada com a idade e bexiga hipoativa induzida por outros fatores (por exemplo, bexiga hipoativa devido a obstrução do trato urinário inferior, infeção e stress, etc.) dependendo das causas.
Como um composto capaz de tratar a bexiga hipoativa, o ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-naetil-l, 7-octadien-l-il] ciclopentil}etil) tio] - 1,3-tiazol-4-carboxílico, que tem um efeito de contrair o detrusor da bexiga e relaxar o esfíncter uretral, é conhecido (veja-se a Literatura de patente 1).
Contudo, até hoje, nenhum documento divulgou o sal de ácido 2 -[(2 -{ (IR,5R)-2 -oxo- 5 -[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1.3- tiazol-4-carboxílico e 4-piperidinometanol, os cristais do mesmo e o polimorfismo.
[Lista de citações] [Literatura de patente] [Literatura de patente 1] W02010/143661 [Sumário da invenção] [Problema a ser resolvido pela invenção] 0 ácido 2-[(2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l- il] ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico tem um forte efeito de contração do detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral e é muito útil como um agente terapêutico para a bexiga hipoativa. Contudo, o ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1.3- tiazol-4-carboxílico é uma substância oleosa amorfa e, portanto, é muito difícil de manusear e é instável como uma substância farmacológica durante a preparação de uma substância farmacológica para a produção de uma preparação oral.
Uma vez que as doenças crónicas como a bexiga hipoativa requerem uma administração do fãrmaco a longo prazo, um agente terapêutico que tenha, evidentemente, um efeito forte, tenha um baixo risco de efeitos secundários e possa ser administrado por via oral, é desejável, quando a segurança e conveniência dos pacientes são tidas em consideração.
Quando uma preparação oral para a administração a longo prazo é produzida, em particular, a substância farmacológica da mesma deverá ser estável frente ao calor, humidade ou semelhante e deverá ser segura. Quando uma substância farmacológica pode ser obtida numa forma estável como uma forma de cristal, é altamente vantajosa do ponto de vista da estabilidade, armazenamento a longo prazo, capacidade de manuseamento, facilidade de preparação do fãrmaco ou semelhante. Consequentemente, a aquisição de um cristal de uma substância farmacológica que seja quimicamente estável e segura é um problema crítico para a produção de medicamentos.
[Meios para resolução do problema]
Os inventores da presente invenção tentaram cristalizar sais de ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentiljetil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico e 25 bases seguras que foram aprovadas como medicamentos, incluindo sais com metais alcalinos (potássio, sódio e semelhantes) , sais com metais alcalinoterrosos (cálcio, magnésio e semelhantes) e sais com aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis como trietilamina, dietanolamina, dieiclohexilamina, lisina e arginina. Contudo, nenhum dos sais podia ser cristalizado. Os inventores da presente invenção examinaram adicionalmente um grande número de bases de cerca de 100 tipos, sob várias condições para cristalização, e como resultado descobriram que o sal de ácido 2-[(2-{(lR,5R)-2-oxo-5-[(lE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico e 4- piperidinometanol pode ser um cristal quimicamente estável e seguro. Portanto, a presente invenção foi alcançada.
Nomeadamente, a presente invenção refere-se a: 1. um sal de um composto representado pela fórmula (I)
d) (em que,
representa uma configuração a,
representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária) ou uma mistura diastereomérica do mesmo e 4-piperidinometanol; um cristal do mesmo; ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo; 2. o sal, o cristal do mesmo ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em 1 acima, em que o composto representado pela fórmula (I) é ácido 2- [ (2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8 -trifluoro-4-hidroxi-4 -metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol- 4-carboxílico,· 3. o sal, o cristal do mesmo ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em 1 acima, em que o composto representado pela fórmula (I) é uma mistura diastereomérica de ácido 2-[ (2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7.8.8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico; 4. o sal, o cristal do mesmo ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em 3 acima, em que o diastereómero de ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[ (IE,4S)- 7.8.8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é ácido 2-[(2-{(IS,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4- hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1,3 - tiazol-4-carboxí lico,* 5. 2-[(2 -{(IR,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1.3- tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, uma mistura diastereomérica do mesmo, um cristal do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo; 6. 2-[(2-{ (IS,5R)-2-oxo-5 -[(IE,45)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1.3- tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, um cristal do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo; 7. uma mistura de 2- [ (2-{ (IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octa-dien-l- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol e um diastereómero do mesmo: 2- [ (2-{(IS,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol -4 -carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, um cristal dos mesmos, ou um clatrato de ciclodextrina dos mesmos; 8. um composto representado pela fórmula (II)
(II) (em que
representa uma configuração oí,
representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária) , um cristal do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo; 9. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a, aproximadamente, 9,05, 9,44, 12,61, 13,96 e 18,09° num espectro de difração de raios-X em pó; 10. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em 9 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a, aproximadamente, 9,05, 9,44, 12,61, 13,96, 18,09, 18,91, 19,42, 20,53, 21,77, 22,60, 23,38 e 24,59° num espectro de difração de raios-X em pó; 11. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo substancialmente o mesmo espectro de difração de raios-X em pó que o espectro de difração de raios-X em pó mostrado na Fig. 1; 12. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 9 a 11 acima, que tem uma forma cristalina tendo um início de um pico endotérmico a aproximadamente 118 °C na calorimetria de varrimento diferencial; 13. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 9 a 11 acima, que tem uma forma cristalina tendo o gráfico de calorimetria de varrimento diferencial mostrado na Fig. 2; 14. o cristal ou clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a, aproximadamente, 8,91, 9,71, 11,97, 13,23 e 15,88° num espectro de difração de raios-X em pó; 15. o cristal ou clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em 14 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a, aproximadamente, 8,91, 9,71, 11,97, 13,23, 15,88, 18,63, 19,02, 21,02, 22,91 e 23,85° num espectro de difração de raios-X em pó; 16. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo substancialmente o mesmo espectro de difração de raios-X em pó que o espectro de difração de raios-X em pó mostrado na Fig. 3; 17. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 14 a 16 acima, que tem uma forma cristalina tendo um início de um pico endotérmico a aproximadamente 113 °C na calorimetria de varrimento diferencial; 18. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 14 a 16 acima, que tem uma forma cristalina tendo o gráfico de calorimetria de varrimento diferencial mostrado na Fig. 4; 19. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a, aproximadamente, 9,11, 13,43, 16,16, 17,77 e 18,69° num espectro de difração de raios-X em pó; 20. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em 19 acima, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a, aproximadamente, 9,11, 13,43, 16,16, 17,77, 18,69, 19,24, 19,86, 21,19, 22,72 e 24,20° num espectro de difração de raios-X em pó; 21. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 1 a 8 acima, que tem uma forma cristalina tendo substancialmente o mesmo espectro de difração de raios-X em pó que o espectro de difração de raios-X em pó mostrado na Fig. 5,- 22. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 19 a 21 acima, que tem uma forma cristalina tendo um início de um pico endotérmico a aproximadamente 118 °C na calorimetria de varrimento diferencial; 23. o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 19 a 21 acima, que tem uma forma cristalina tendo o gráfico de calorimetria de varrimento diferencial mostrado na Fig. 6,- 24. uma composição farmacêutica que contém como um ingrediente ativo: um sal de um composto representado pela fórmula (I)
(D (em que
representa uma configuração a,
representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária) ou uma mistura diastereomérica do mesmo e 4-piperidinometanol; um cristal do mesmo; ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo; 25. uma composição farmacêutica contendo o cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo descrito em qualquer um de 9 a 23 acima; 26. a composição farmacêutica descrita em 24 ou 25 acima para utilização na contração do detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral; 27. a composição farmacêutica para utilização como descrito em 26 acima, para utilização na prevenção, tratamento e/ou melhoria da disfunção de contração da bexiga e/ou disfunção de relaxamento uretral; e 28. a composição farmacêutica para utilização como descrito em 27 acima, em que disfunção de contração da bexiga e/ou a disfunção de relaxamento uretral são bexiga hipoativa.
[Efeitos da invenção]
Uma vez que o composto da presente invenção é um cristal quimicamente muito estável, o composto pode ser armazenado durante um longo tempo e é muito útil como uma substância farmacológica de medicamentos.
Adicionalmente, uma vez que o composto da presente invenção tem um efeito de contração do detrusor da bexiga e de relaxamento do esfíncter uretral, o composto melhora a disfunção de contração da bexiga e/ou disfunção de relaxamento uretral e é eficaz como um agente para a prevenção e/ou tratamento da bexiga hipoativa. Além disso, o composto é também eficaz como um agente para melhorar vários sintomas de bexiga hipoativa. Consequentemente, quando o composto da presente invenção, que é um cristal estável, é utilizado como uma substância farmacológica e é preparada uma preparação oral para administração a longo prazo, a preparação pode ser um agente terapêutico altamente eficaz para a bexiga hipoativa.
[Breve descrição dos desenhos] A Fig. 1 mostra o espectro de difração de raios-X em pó da Forma cristalina A de 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol (doravante, por vezes abreviado como Composto 18). 0 termo ÀintensidadeÀ na figura significa a intensidade de difração. A Fig. 2 mostra o gráfico da calorimetria de varrimento diferencial da Forma cristalina A do Composto 18. A Fig. 3 mostra o espectro de difração de raios-X da
Forma cristalina B do Composto 18. 0 termo ÀintensidadeÀ na figura significa a intensidade de difração. A Fig. 4 mostra o gráfico da calorimetria de varrimento diferencial da Forma cristalina B do Composto 18. A Fig. 5 mostra o espectro de difração de raios-X da Forma cristalina C do Composto 18. 0 termo ÀintensidadeÀ na figura significa a intensidade de difração. A Fig. 6 mostra o gráfico da calorimetria de varrimento diferencial da Forma cristalina C do Composto 18. [Descrição das formas de realização] A presente invenção refere-se (1) ao sal de ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[ (IE,4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (doravante, por vezes abreviado como Composto 17) e 4-piperidinometanol, (2) um sal de um diastereómero do Composto 17 e 4- piperidinometanol, (3) um sal de uma mistura diastereomérica do Composto 17 numa razão arbitrária e 4-piperidinometanol, (4) cristais de (1) a (3) acima, (5) clatratos de ciclodextrina de (1) a (4) acima, e (6) composições farmacêuticas contendo (1) a (5) acima. 0 Composto 17 é um composto representado pela seguinte fórmula
e descrito no Exemplo 17 do documento W02010/143661. A menos que seja especificamente indicado de outro modo no presente documento, é aparente para os peritos na especialidade que o símbolo
representa uma ligação ao lado distante do papel (ou seja, configuração a); o símbolo
representa uma ligação ao lado frontal do papel (ou seja, configuração β); e o símbolo
representa uma configuração a, configuração β ou uma mistura das mesmas. Vários sais do Composto 17 foram preparados e examinados para cristalização através do seguinte método.
Nomeadamente, o Composto 17 (10 mg) foi dissolvido em metanol (200 μΐ) e várias bases foram adicionadas ao mesmo. Posteriormente, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e a trituração foi levada a cabo utilizando vários solventes. Para o exame, acetato de etilo, metil t-butil éter, n-hexano e semelhantes foram utilizados como os solventes.
Embora o exame para a cristalização tenha sido levado a cabo utilizando 100 sais ou mais, não foi possível obter sólidos cristalinos exceto para o sal com 4- piperidonometanol. Por exemplo, sais com metais alcalinos (potássio, sódio e semelhantes) e sais com metais alcalinoterrosos (cálcio, magnésio e semelhantes), que foram aprovados como medicamentos e sais do Composto 17 com aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis como trietilamina, dietanolamina, diciclohexilamina, lisina e arginina, e com 4-piperidinoetanol, 4-metilpiperidina e 4-hidroxipiperidina, que têm estruturas muito semelhantes às de 4-piperidinometanol, foram substâncias oleosas amorfas.
Alguns dos resultados são mostrados abaixo.
[Quadro 13
Além disso, foi examinado o polimorfismo do sal do Composto 17 e 4-piperidinometanol. 0 polimorfismo foi confirmado por análise de difração de raios-X em pó, calorimetria de varrimento diferencial e termogravimetria. A análise de difração de raios-X em pó, calorimetria de varrimento diferencial e termogravimetria podem ser medidas, por exemplo, sob as condições descritas nos Exemplos abaixo.
Como um resultado de investigação extensiva por parte dos inventores da presente invenção, foi demonstrado que existe mais do que um polimorfismo para o Composto 18, que é o sal do Composto 17 e 4-piperidinometanol. Embora todos os cristais sejam estáveis e preferíveis, a Forma cristalina C (a forma cristalina obtida no Exemplo 18(3) na presente memória descritiva) é preferível entre eles. 0 composto da presente invenção pode ser convertido num clatrato de ciclodextrina utilizando ciclodextrina α, β ou y, ou uma mistura das mesmas, através de qualquer dos métodos descritos nas memórias descritivas das Publicação de Patente Japonesa N.°s JP-B-S50-3362, JP-B-S52-31404 e JP-B-S61-52146. Ao se converter no clatrato de ciclodextrina, uma vez que a estabilidade é aumentada e a solubilidade em água é aumentada, o composto é conveniente no caso de utilização como um fármaco. A inclusão do composto da presente invenção em ciclodextrina pode ser determinada por análise de calorimetria de varrimento diferencial ou difração de raios-X em pó.
Existem diastereómeros para o Composto 17 e o Composto 18. Consequentemente, a presente invenção também inclui um sal de um diastereõmero do Composto 17 e 4-piperidinometanol, um sal de uma mistura diastereomérica do Composto 17 numa razão arbitrária e 4-piperidinometanol, diastereoméros do Composto 18 e uma mistura diastereomérica do Composto 18 numa razão arbitrária.
Existem sete diastereómeros possíveis para o Composto 17. Um exemplo dos diastereómeros do Composto 17 é o seguinte composto, que pode existir com o Composto 17 em equilíbrio:
Ácido 2-[(2-{(IS,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro- 4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1.3- tiazol-4-carboxílico (o composto descrito no Exemplo 20 do documento W02010/143661). Uma mistura diastereomérica do Composto 17 significa uma mistura de qualquer dois ou mais tipos selecionados a partir do Composto 17 e dos sete diastereómeros do mesmo. Na presente invenção, como a mistura diastereomérica do Composto 17, todas as misturas diastereoméricas que contêm o Composto 17 são preferíveis. Contudo, uma mistura diastereomérica contendo o Composto 17 e ácido 2-[(2-{(IS,5R)-2-OXO-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]- 1.3- tiazol-4-carboxílico é mais preferível, e uma mistura do Composto 17 e ácido 2-[ (2-{(IS,5R)-2-oxo-5-[(IE, 4S)- 7.8.8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l- il] ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxílico é particularmente preferível. 0 composto ácido 17,2-[(2-{(lS,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7.8.8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-
il] ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico ou uma mistura do mesmo é, por vezes, representado pela fórmula (I) abaixo. 0) (Na fórmula
representa uma configuração a,
representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária).
Existem sete diastereómeros possíveis para o Composto 18. Um exemplo dos diastereómeros do Composto 18 é 2-[(2-{ (IS,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}eti!)tio]- 1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, que pode existir com o Composto 18 em equilíbrio. Uma mistura diastereomérica do Composto 18 significa uma mistura de qualquer dois ou mais tipos selecionados a partir do Composto 18 e dos sete diastereómeros do mesmo. Na presente invenção, como a mistura diastereomérica do Composto 18, todas as misturas diastereoméricas que contêm o Composto 18 são preferíveis. Contudo, uma mistura diastereomérica contendo o Composto 18 e 2-[ (2-{(IS,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol é mais preferível, e uma mistura do Composto 18 e 2-[(2-{(lS,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol é particularmente preferível. 0 Composto 18, 2 - [ (2 - { (IS,5R)-2-OXO-5-[ (IE,4S)-7,8,8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol ou uma mistura do mesmo é, por vezes, representada pela fórmula (II) abaixo. (II) (Na fórmula
representa uma configuração a, representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária).
Adicionalmente, o composto representado pela fórmula (II) é, por vezes, descrito como 2 - [ (2-(l-ambo-(5R)-2-oxo- 5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metilocta-l,7-dien- 1-il]ciclopentil}etil)sulfanil]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol.
Aqui, embora a percentagem de excesso diastereomérico (e.d.) do Composto 17 ou Composto 18 não esteja particularmente limitada, a percentagem é preferivelmente desde 60 até 100 % de e.d., mais preferivelmente desde 60 a 99,9 % de e.d. e de forma particularmente preferida desde 80 a 99 % de e.d.
Adicionalmente, a mistura diastereomérica do Composto 17 ou Composto 18 numa razão arbitrária é preferivelmente uma mistura na qual a percentagem do Composto 17 ou Composto 18 é 80 % ou mais e 99,9 % ou menos da mistura total e mais preferivelmente uma mistura na qual a percentagem do Composto 17 ou Composto 18 é 90 % ou mais e 99 % ou menos da mistura total.
Além disso, é preferível uma mistura na qual a razão do Composto 17:diastereómero é cerca de 9:1. Igualmente, é preferível uma mistura na qual a razão do Composto 18:diastereómero é cerca de 9:1. 0 sal da mistura diastereomérica do Composto 17 e 4- piperidinometanol pode formar um cristal. Além disso, o Composto 18 pode formar um cristal com os diastereómeros do mesmo.
[Métodos de preparação do composto da presente invenção]
Os compostos da presente invenção podem ser preparados modificando e combinando de forma apropriada os métodos conhecidos na técnica, por exemplo, métodos descritos nos panfletos da Publicação Internacional N.° WO 2010/143661, Synlett 2002, N. ° 1.239-242 ou Comprehensive Organic
Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2a Edição (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) , métodos mostrados abaixo ou métodos mostrados nos Exemplos. [Toxicidade] 0 composto da presente invenção causa menos efeitos secundários e é, portanto, suficientemente seguro para ser utilizado como um fãrmaco.
[Aplicações a medicamentos]
Uma vez que o composto da presente invenção atua sobre os músculos lisos, particularmente o detrusor da bexiga e o esfíncter uretral, para promover a contração do detrusor da bexiga e o relaxamento do esfíncter uretral, ele pode melhorar a disfunção de contração da bexiga e disfunção de relaxamento uretral e é, portanto, eficaz como um agente para utilização na prevenção e/ou tratamento da bexiga hipoativa. Adicionalmente, o composto da presente invenção é eficaz como um agente para utilização na melhoria de vários sintomas associados com a bexiga hipoativa, por exemplo, fluxo de urina lento, fluxo de urina dividido, fluxo de urina bloqueado, micção atrasada, perda de pressão abdominal, sensação de urina residual, incontinência por extravasamento, anurese e/ou goteio de urina depois da micção. 0 composto da presente invenção é particularmente eficaz para utilização como um agente para melhoria do fluxo de urina dividido, fluxo de urina bloqueado, perda de pressão abdominal, sensação de urina residual, incontinência por extravasamento, anurese e/ou goteio de urina depois da micção. 0 composto da presente invenção também é eficaz na prevenção e/ou tratamento de estenose do canal espinal, espondilose cervical, doenças do sistema nervoso periférico, doenças imunitárias (esclerose lateral amiotrófica (ELA), esclerose múltipla, síndrome de Sjôgren, reumatismo articular crónico, doenças autoimunes como eritematoides sistémicos, respostas de rejeição depois do transplante de órgãos, etc.), doenças alérgicas (por exemplo, asma brônquica, inflamação nasal alérgica, inflamação conjuntival alérgica, dermatite atópica, alergia alimentar, etc.), morte celular nervosa, dismenorreia, nascimento prematuro, aborto espontâneo, calvície, doenças retinianas neurais como glaucoma, disfunção erétil, artrite, lesão pulmonar, pulmão fibroide, enfisema, bronquite, doenças respiratórias obstrutivas crónicas, lesão hepática, hepatite aguda, cirrose, choque, nefrite (por exemplo, nefrite aguda, nefrite crónica, etc.), disfunção renal, pancreatite, síndrome de resposta inflamatória sistémica, sépsis, síndrome hemofagocítica, síndrome de ativação de macrõfagos, doença de Still, doença de Kawasaki, lesão por queimadura, doenças granulomatosas crónicas, colite ulcerosa, doença de Crohn, hipercitoquinemia em diálise, disfunção orgânica múltipla, doenças ósseas (fratura óssea, refratura, fratura intratável, disfunção de adesão óssea, articulação falsa, osteohalistéria, doença óssea de Paget, espondilite rígida, metástase óssea de cancro, artrose deformante, degradação de osso-cartilagem em doenças semelhantes às mesmas etc.). 0 composto da presente invenção, pode ser administrado em combinação com outros fármacos como um agente combinado para a finalidade de 1) suplementar e/ou potenciar os efeitos profiláticos e/ou terapêuticos do composto, 2) melhorar a farmacocinética e absorção do composto, reduzir a dose do composto, e/ou 3) aliviar os efeitos secundários do composto.
Em relação ao agente de combinação do composto da presente invenção e outros fármacos, pode ser administrado em combinação com outros fármacos sob a forma de uma mistura na qual os dois ingredientes são misturados numa preparação ou em preparações separadas. A administração dos dois ingredientes em preparações separadas inclui a administração simultânea e administração com um intervalo de tempo. Na administração com um intervalo de tempo, é possível que o composto da presente invenção seja administrado antecipadamente e os outros fármacos sejam administrados mais tarde ou seja possível que outros fármacos sejam administrados antecipadamente e o composto da presente invenção seja administrado mais tarde, em que os modos de administração dos dois ingredientes podem ser os mesmos ou diferentes uns dos outros.
Exemplos de fármacos adequados para suplementar e/ou potenciar os efeitos do composto da presente invenção incluem inibidores de acetilcolinesterase (por exemplo, distigmina e neoestigmina, etc.) e antagonistas dos recetores al (por exemplo, tamsulosina, prazosina, alfuzosina, naftopidilo, urapidilo, etc.). Não existe qualquer limitação particular em relação à razão de peso do composto da presente invenção frente aos outros fármacos.
Os outros fármacos podem ser uma combinação de fármacos do mesmo tipo ou dois ou mais tipos diferentes. 0 outro fármaco para suplementar e/ou potenciar os efeitos do composto da presente invenção incluem, não só fármacos atualmente encontrados, mas também fármacos que serão encontrados com base no mecanismo anterior.
No caso em que um agente de combinação do composto da presente invenção seja utilizado com os outros fármacos para as finalidades anteriores, ele é normalmente administrado por via sistémica ou local, ou oral ou parentérica.
Embora a dose possa variar dependendo do tipo de fármaco e possa depender da idade, peso, sintomas, efeitos terapêuticos pretendidos, métodos de administração, momento de tratamento, etc., o composto da presente invenção pode ser normalmente administrado oralmente numa dose que varia desde 1 ng até 100 mg, cada vez, por adulto uma ou várias vezes ao dia ou, pode ser administado por via parentérica a uma dose que varia desde 0,1 ng até 10 mg, cada, vez, por adulto uma ou várias vezes ao dia ou, alternativamente, pode ser continuamente administrado por via intravenosa ao longo de um período de 1 a 24 h por dia.
Uma vez que a dose pode variar dependendo de várias condições como descrito anteriormente, existe um caso em que a dose é suficiente com uma quantidade menor do que a dose descrita anteriormente, enquanto existe um caso em que é necessária a administração com um âmbito maior que o âmbito descrito anteriormente.
No caso onde o composto da presente invenção ou o agente de combinação do composto da presente invenção e outro fármaco é administrado, pode ser utilizado como preparações sólidas internas ou preparações líquidas internas para administração oral ou injetáveis, preparações externas, supositórios e inalações etc. para administração parentérica.
Exemplos de preparações sólidas internas adequadas para administração oral incluem comprimidos, pílulas, cápsulas, pós e grânulos. As cápsulas incluem cápsulas rígidas e cápsulas moles.
As preparações sólidas internas podem ser preparadas utilizando apenas um ou mais ingredientes ativos ou por mistura de um ou mais ingredientes ativos com, por exemplo, um excipiente (lactose, manitol, glucose, celulose microcristalina, amido, etc.), um aglutinante (hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, metassilicato aluminato de magnésio, etc.), urn desintegrante (carboximetilcelulose de cálcio, etc.), um lubrificante (estearato de magnésio, etc.), um estabilizador ou urn auxiliar de dissolução (ácido glutâmico, ácido asparagínico, etc.) com formulação através de técnicas conhecidas na técnica. Se necessário, as preparações sólidas podem ser recuperadas com um agente de revestimento (por exemplo, açúcar branco, gelatina, hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, etc.) e podem ser cobertas com duas ou mais camadas. Cápsulas de materiais absorvíveis, por exemplo, gelatina, também estão incluídas.
Exemplos de preparações líquidas internas adequadas para administração oral incluem soluções aquosas farmaceuticamente aceitáveis, agentes de suspensão, agentes emulsionantes, xaropes, elixires, etc. Em tal preparação líquida, uma ou mais substâncias ativas são dissolvidas, suspensas ou emulsionadas num diluente que é geralmente utilizado na técnica (por exemplo, água destilada, etanol, uma solução mista dos mesmos, etc.). As preparações líquidas podem conter um agente humectante, um agente de suspensão, um agente emulsionante, um agente edulcorante, um agente aromatizante, um agente aromático, um conservante, um agente de tamponamento, etc.
Formulações externas para a administração parentérica incluem, por exemplo, pomadas, géis, cremes, cataplasmas, pensos transdérmicos, linimento, aerossóis, inalações e pulverizações. Uma tal preparação inclui uma ou mais substâncias ativas e é preparada através de métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica.
As pomadas são preparadas por métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica. Por exemplo, uma pomada pode ser preparada triturando ou fundindo uma ou mais substâncias ativas numa base. A base de pomada é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comummente utilizadas na técnica. Exemplos de tais bases de pomada incluem ácidos gordos superiores e ésteres de ácidos gordos superiores (ácido adípico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido oleico, adipato, miristato, palmitato, estearato, oleato, etc.), ceras (cera de abelha, cera dura, ceresina, etc.), tensioativos (fosfato de polioxietilenalquil éter, etc.), álcoois superiores (cetanol, álcool estearílico, álcool cetoestearílico etc.), óleo de silicone (dimetilpolisiloxano, etc.), hidrocarbonetos (vaselina hidrofílica, vaselina branca, lanolina purificada, parafina líquida, etc.), glicóis (etilenoglicol, dietilenoglicol, propilenoglicol, polietilenoglicol, macrogóis, etc.), óleos vegetais (óleo de rícino, azeite, óleo de sésamo, terebintina, etc.), óleos animais (óleo de marta, óleo de ovo, esqualano, esqualeno, etc.), água, aceleradores de absorção e agentes antiprurido. Estas bases de pomada podem ser utilizadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais das mesmas. As pomadas podem incluir adicionalmente um humidificante, um conservante, um estabilizador, um antioxidante, um aroma, etc.
Os géis são preparados por métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica. Por exemplo, um gel pode ser preparado por fusão de uma ou mais substâncias ativas numa base. A base de gel é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comummente utilizadas na técnica. Exemplos de tais bases de gel incluem álcoois inferiores (etanol, álcool isopropílico, etc.), agentes de gelificação (carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, etilcelulose, etc.), agentes de neutralização (trietanolamina, diisopropanolamina, etc.), tensioativos (monoestearato de polietilenoglicol, etc.), gomas, água, aceleradores de absorção e agentes antiprurido. Estas bases de gel podem ser utilizadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais das mesmas. Os géis podem incluir adicionalmente um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.
Os cremes são preparados por métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica. Por exemplo, um cremes pode ser preparado por fusão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas numa base. A base de creme é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comummente utilizadas na técnica. Exemplos de tais bases de creme incluem ésteres de ácidos gordos superiores, álcoois inferiores, hidrocarbonetos, álcoois polihídricos (propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, etc.), álcoois superiores (2-hexildecanol, cetanol, etc.), emulsionantes (éteres alquílicos de polioxietileno, ésteres de ácidos gordos, etc.), água, aceleradores de absorção e agentes antiprurido. Estas bases de creme podem ser utilizadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais das mesmas. Os cremes podem incluir adicionalmente um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.
As cataplasmas são preparadas por métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica. Por exemplo, uma cataplasma pode ser preparada fundindo uma ou mais substâncias ativas numa base, amassando, seguido por revestimento uniforme num suporte. A base de cataplasma é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comummente utilizadas na técnica. Exemplos de tais bases de cataplasma incluem espessantes (por exemplo, ácido poliacrílico, polivinilpirrolidona, goma arábica, amido, gelatina, metilcelulose, etc.), agentes humectantes (por exemplo, ureia, glicerina, propilenoglicol etc.), cargas (caulino, óxido de zinco, talco, cálcio, magnésio, etc.), água, solubilizantes, espessantes e agentes antiprurido. Estas bases de cataplasma podem ser utilizadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais das mesmas. As cataplasmas podem incluir adicionalmente um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.
Os pensos transdérmicos são preparados por métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica. Por exemplo, um penso transdérmico pode ser preparado por fusão de uma ou mais substâncias ativas numa base e revestindo de forma uniforme a fusão sobre um suporte. A base de penso transdérmico é selecionada a partir daquelas conhecidas ou comummente utilizadas na técnica. Exemplos de tais bases de penso transdérmico incluem bases poliméricas, óleos e gorduras, ácidos gordos superiores, espessantes e agentes antiprurido. Estas bases de penso transdérmico podem ser utilizadas sozinhas ou como uma mistura de duas ou mais das mesmas. Os pensos transdérmicos podem incluir adicionalmente um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.
Os linimentos são preparados por métodos conhecidos ou comummente utilizados na técnica. Por exemplo, um linimento pode ser preparado por dissolução, suspensão ou emulsificação de uma ou mais substâncias ativas num ou mais selecionados a partir de água, álcoois (etanol, polietilenoglicol, etc.), ácidos gordos superiores, glicerina, sabões, emulsionantes e agentes de suspensão. Os linimentos podem incluir adicionalmente um conservante, um antioxidante, um aroma, etc.
Os aerossóis, inalações e pulverizações podem conter um estabilizador, como bissulfito de sódio ou um agente de tamponamento, por exemplo, um agente isotónico como cloreto de sódio, citrato de sódio ou ácido cítrico que confere isotonicidade, além de um diluente que é comummente utilizado na técnica.
As preparações injetáveis para administração parentérica podem ser, por exemplo, soluções, suspensões, emulsões e preparações injetáveis sólidas, que são dissolvidas ou suspensas em solventes em utilização. Tal preparação injetável é utilizada por dissolução, suspensão ou emulsif icação de uma ou mais substâncias ativas num solvente. Exemplos de solventes adequados incluem água destilada injetável, solução salina fisiológica, óleos vegetais, propilenoglicol, polietilenoglicol, álcoois como etanol e combinações dos mesmos. As preparações injetáveis podem incluir estabilizadores, auxiliares de dissolução (por exemplo, ácido glutâmico, ácido asparagínico, Polysorbate 80° etc.), agentes de suspensão, agentes emulsionantes, agentes suavizantes, tampões e conservantes. As preparações injetáveis são preparadas por esterilização ou desinfeção nas etapas finais. Preparações sólidas asséticas, por exemplo, preparações sólidas liofilizadas, também podem ser utilizadas por desinfeção ou dissolução em água destilada injetável assética ou noutros solventes, antes da utilização.
Exemplos de inalações para administração parentérica incluem aerossóis, pós para inalação ou líquidos para inalação. Os líquidos para inalação podem ser dissolvidos ou suspensos em água ou outro meio adequado antes da utilização.
As inalações são preparadas por métodos conhecidos na técnica.
Por exemplo, um líquido para inalação é preparado através da seleção de conservantes apropriados (cloreto de benzalcónio, parabeno, etc.), corantes, tampões (fosfato de sódio, acetato de sódio etc.), agentes isotónicos (cloreto de sódio, glicerina concentrada, etc.), espessantes (polímero de carboxivinilo, etc.) e absorventes, dependendo da necessidade.
Um pó para inalação é preparado através da seleção apropriada de lubrificantes (ácido esteárico, os seus sais, etc.), aglutinantes (amido, dextrina, etc.), excipientes (lactose, celulose, etc.), corantes, conservantes (cloreto de benzalconio, parabeno, etc.) e absorventes, dependendo da necessidade.
Para a administração de líquidos para inalação, pulverizadores (atomizadores e nebulizadores) são normalmente utilizados. Para administração de pós para inalação, inaladores para a administração de fãrmacos em pó são normalmente utilizados.
Outras composições para administração parentérica incluem, uma ou mais substâncias ativas e são, por exemplo, supositórios para administração intrarretal e pessários para administração intravaginal.
[Exemplos] A presente invenção será explicada em detalhe nos Exemplos. Contudo, a presente invenção não está limitada pelos Exemplos.
Os solventes nos parênteses indicados na porção separada por cromatografia e TLC representam solventes de eluição ou revelação utilizados e a sua razão é uma razão em volume.
Os dados de RMN são dados de RMN em 300 MHz a menos que especificado o contrário.
Os parênteses nos dados de RMN representam solventes utilizados para a medição.
Na presente memória descritiva, a medição de raios-X em pó, calorimetria de varrimento diferencial e termogravimetria de um cristal foram levadas a cabo sob as seguintes condições, a menos que especificamente indicado de outro modo. cCondições de medição para raios-X em pó> D8 Discover com GADDS: BRUKER axs
Raios-X: Cu/40 kV, 40 mA, distância até ao detetor: 24,920 cm, período de medição: 180 segundos, detetor: detetor Hi-STAR (PSPC bidimensional) cCondições de medição para a calorimetria de varrimento diferencial (DSC)>
Intervalo de temperatura: 25 a 200 °C
Taxa de aumento de temperatura: 10 °C/min ou 5,0 °C/min
Taxa de fluxo de gás: N2, 40 ml/min ou Ar, 40 ml./min Bandeja de amostras: padrão de alumínio 40 ul
Os compostos utilizados no presente documento foram denominados por um programa de computador que atribui nomes químicos de acordo com a regras da IUPAC, ACD/Name Batch (marca comercial registada), ou de acordo com a nomenclatura da IUPAC. Por exemplo,
foi denominado como ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7,8,8 -trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxílico.
[Exemplos de preparação]
Exemplo 1: 4,5,5-trifluoro-N-metoxi-N-metil-4-pentenamida (Composto 1)
Cloridrato de N,O-dimetilhidroxiamina (3,5 g), cloridrato de l-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida (6,9 g) e trietilamina (9,2 ml) foram adicionados a uma solução de ácido 4,5,5-trifluoropent-4-enoico (N.0 CAS 110003-22-0 (5,0 g)) em solução de cloreto de metileno (64 ml) num banho de água fria e agitação foi levada a cabo à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi concentrada e diluída com acetato de etilo. A solução diluída foi lavada com ácido clorídrico a 1 N, água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro; e concentrada para obter o composto do título (6.4 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo:hexano = 1:2); RMN (CDC13) : δ 2,51-2,77 (m, 4H), 3,19 (s, 3H) , 3,69 (s, 3H) .
Exemplo 2: 6,7,7-trifluoro-3-oxo-6-heptenoato de etilo (Composto 2)
Acetato de etilo (4,8 ml) foi lentamente adicionado gota a gota a uma solução de hexametildisilazida de lítio/tetrahidrofurano (1 M, 48 ml) a -78 °C, seguido por agitação durante 30 min. A solução do composto 1 (6,4 g) em tetrahidrofurano anidro (33 ml) foi lentamente adicionada gota a gota à solução de reação à mesma temperatura seguida por agitação durante 30 min. À solução de reação, foi adicionado ácido clorídrico a 2 N (30 ml) , seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 20:1 15:1) para obter o composto do título (4,94 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,63 (acetato de etilo:hexano = 1:2); RMN (CDC13) : δ 1,29 (t, J=7,1 Hz, 3H), 2,50-2,71 (m, 2H) , 2,83 (t, J=7,2 Hz, 2H) , 3,47 (s, 2H) , 4,21 (q, 2H) .
Exemplo 3: 6,7,7-trifluoro-6-hepteno-l,3-diol (Composto 3)
Uma solução de composto 2 (4,71 g) em terc-but.il metil éter (52 ml) foi lentamente adicionada gota a gota um hidreto de boro e lítio (1,4 g) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 4 h. A solução de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de cloreto de amónio sob arrefecimento com gelo e lavada com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; seca com sulfato de sódio; e concentrada para obter o composto do título (3,87 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,31 (acetato de etilo:hexano = 2:1); RMN (CDCI3) : δ 1,66-1,83 (m, 4H) , 2,17-2,66 (m, 2H) , 3,71-4,06 (m, 3H).
Exemplo 4: 6,7,7-trifluoro-1-[(l-fenil-lH-tetrazol-5- il)tio]-6-hepten-3-ol (Composto 4) 0 Composto 3 (3,87 g) foi dissolvido em tolueno (50 ml) e uma solução aquosa a 2 N de hidróxido de sódio (50 ml) , e brometo de tetrabutilamónio (700 mg) e cloreto de tosilo (4,10 g) foram adicionados ao mesmo sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação durante 30 min. À solução de reação foi adicionado 1-fenil-lH-tetrazol-5-tiol (4,60 g) , seguido por agitação a 60 °C durante a noite. A solução de reação foi vertida em água e extraída com terc-butil metil éter. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; seca com sulfato de sódio; e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 4:1 -> 7:3) para obter o composto do título (5,43 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,37 (acetato de etilo:hexano = 2:1); RMN (CDC13) : δ 1,64-1,83 (m, 2H) , 1,88-2,02 (m, 2H) , 2,31-2,61 (m, 2H) , 3,34-3,88 (m, 3H) , 7,46-7,69 (m, 5H) . Exemplo 5: 6,7,7-trifluoro-1-[(l-fenil-lH-tetrazol-5- il)tio]-6-hepten-3-ona (Composto 5)
Brometo de potássio (830 mg), 2,2,6,6-tetrametilpiperidine-l-oxilo (199 mg) e uma solução aquosa de hipoclorito de sódio (10 %, 6,1 ml) foram adicionados a uma solução de acetonitrilo (32 ml) do composto 4 (2,18 g) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação durante 2 h. Uma solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à solução de reação à mesma temperatura, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (2,17 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,50 (acetato de etilo:hexano = 1:2); RMN (CDCI3) : δ 2,48-2,77 (m, 4H) , 3,14 (t, J=6,4Hz, 2H) , 3,57 (t, J=6,4Hz, 2H), 7,54 (s, 5H).
Exemplo 6:6,7,7-trifluoro-3-metil-1-[(1-fenil-1H-tetrazol- 5-il)tio]-6-hepten-3-ol (Composto 6)
Uma solução de brometo de metilmagnésio/éter dietílico (3,0 M, 4,2 ml) foi adicionada a uma solução de tetrahidrofurano anidro (22 ml) do composto 5 (2,17 g) a -78 °C. A solução misturada foi agitada durante 30 min à mesma temperatura e durante 30 min sob arrefecimento com gelo. Uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio foi adicionada à solução de reação sob arrefecimento com gelo, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 7:3) para obter o composto do título (1.88 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,39 (acetato de etilo:hexano = 1:2); RMN (CDC13) : δ 1,29 (s, 3H) , 1,69-1,92 (m, 2H) , 1,99-2,19 (m, 2H) , 2,30-2,59 (m, 2H) , 3,33-3,67 (m, 2H) , 7,42-7,70 (m, 5H) .
Exemplo 7: 6,7,7-trifluoro-3-metil-l-[(1-fenil-lH-tetrazol- 5-il)sulfonil]-6-hepten-3-ol (Composto 7)
Heptamolibdato de hexa-amónio tetrahidratado (318 mg) e perõxido de hidrogénio aquoso (30 %, 1,8 ml) foram adicionados a uma solução de metanol (26 ml) do composto 6 (1,84 g) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A solução aquosa saturada de tiossulfato de sódio foi adicionada à solução de reação sob arrefecimento com gelo, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (2,0 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,41 (acetato de etilo:hexano=l:2); RMN (CDCI3) : δ 1,30 (s, 3H) , 1,69-1,86 (m, 2H) , 2,06- 2,24 (m, 2H) , 2,30-2,57 (m, 2H) , 3,80-4,00 (m, 2H) , 7,51- 7,78(m, 5H).
Exemplo 8: 1-fenil-5-({6,7,7-trifluoro-3-metil-3- [(trimetilsilil)oxi]- 6-hepten-1-il}sulfonil)-lH-tetrazol (Composto 8)
Imidazol (524 mg) e cloreto de trimetilsililo (0,79 ml) foram adicionados a uma solução de composto 7 (2,0 g) em dimetilformamida (11 ml) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 5 h. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 9:1) para obter o composto do título (2.16 g) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,72 (acetato de etilo:hexano=l:2); RMN (CDC13) : δ 0,15 (s, 9H) , 1,35 (s, 3H) , 1,66-1,86 (m, 2H), 1,96-2,19(m, 2H), 2,25-2,46(m, 2H), 3,74-3,88(m, 2H), 7,56-7,67(m, 3H), 7,68-7,74(m, 2H).
Exemplo 9: 2-({2-[(1R,2S,5S)-2-(acetiloxi)-5- formilciclopentil]etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Composto 9)
Trietilamina (3,7 ml) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (1,7 g) foram adicionados a uma solução de dimetil sulfõxido (4,0 ml)/acetato de etilo (8,0 ml) de 2-({2-[(IR,2S,5S)-2-(acetiloxi)-5-(hidroximetil)ciclopentil] etil}tio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (500 mg) (veja-se o composto 7 descrito 110 panfleto da Publicação Internacional N. 0 WO 2006/129788) a 10 °C, seguidos por agitação à temperatura ambiente durante 30 min. À solução de reação, foi adicionado ácido clorídrico a 1 N, seguido por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (497 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,27 (hexano:acetato de etilo=2:1); RMN iCDCI3) : δ 1,32-1,49 (m, 3H) 1,78-2,15(m, 9H) 2,35-2,51(m, 1H) 2,69-2,84(m, 1H) 3,10-3,31(m, 2H) 4,32- 4,48(m, 2H) 5,29-5,37(m, 1H) 8,02 (s, 1H) 9,67(d, J=2,74 Hz, 1H).
Exemplo 10: 2-{ [2- ((IR,2S,5R)-2-(acetiloxi)-5-{ (IE) -7,8,8- trifluoro-4-metil-4-[(trimetilsilil)oxi]-1,7-octadien-l-il}ciclopentil)etil]tio}-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (Composto 10)
Uma solução de hexametildisilazida de potássio/tolueno (0,5 M, 4,8 ml) foi lentamente adicionada gota a gota a uma solução de 1,2-dimetoxietano (8,0 ml) de composto 8 (1,13 g) a -78 °C, seguida por agitação à mesma temperatura durante 30 min. À solução de reação, uma solução de 1,2-dimetoxietano (5,0 ml) de composto 9 (461 mg) foi lentamente adicionada gota a gota à mesma temperatura. Depois de agitação à mesma temperatura durante 30 min, a temperatura foi aumentada até 0 °C. Foi adicionada uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 8:1) para obter o composto do título (703 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,71 (acetato de etilo: hexano=l: 2) ,· RMN (CDCI3) : δ 0,10 (s, 9H) , 1,39 (t, J=7,1Hz, 3H) , 1,49- 2,48(m, 17H) , 3,10-3,40 (m, 2H) , 4,40(q, J=7,1Hz, 2H) , 5,18-5,53(m, 3H), 8,02 (s, 1H).
Exemplo 11: Ácido 2-[(2-{(IR,2S,5R)-2-hidroxi-5-[(1E)- 7,8,8 -trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il] ciclopentilJet.il) tio] -1,3-tiazol-4- carboxílico (Composto 11) A uma solução de etanol (6,0 ml) de composto 10 (7 03 mg) , solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (2,4 ml) foi adicionada sob arrefecimento com gelo, seguida por agitação à temperatura ambiente durante a noite. À solução de reação, ácido clorídrico a 1 N foi adicionado à mesma temperatura, seguido por agitação durante 30 min. Água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (538 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,21 (acetato de etilo:metanol=5:1); RMN (CDC13) : δ 1,19 (s, 3H) , 1,32-1,50 (m, 2H) , 1,61- 1, 92 (m, 4H) , 1,94-2,56 (m, 8H) , 2,81-2,99 (m, 1H) , 3,49- 3,6 7(m, 1H) , 4,56(m, 1H) , 5,27-5,62(m, 2H) , 8,08 (s, 1H) . Exemplo 12 : Ácido 2-[(2-{ (1R,2S,5R)-2-(acetiloxi)-5-[(1E)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l- 11] ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 12) ácido acético anidro (0,33 ml) foi adicionado a uma solução de piridina (6,0 ml) de composto 11 (538 mg) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi vertida em ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (589 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,27(acetato de etilo:metanol=5:1); RMN (CDCI3) : δ 1,16-1,21 (m, 3H) , 1,34-2,54 (m, 17H) , 3,10-3,53(m, 2H), 5,33-5,61(m, 3H), 8,11 (s, 1H).
Exemplo 13:
Acetato de (10S,12Ξ,13aR,16S,16aR)-10-metil-8-oxo-10-(3,4,4-trifluoro-3-buten-l-il)-1,10,11,13a,14,15,16,16a-oc-tahidro-2H,8H-7,4- (azeno)ciclopenta[j] [1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-il (forma de baixa polaridade: composto 13A)
Acetato de (10R,12E,13aR,16S,16aR)-10-metil-8-oxo-10-(3,4,4 -trifluoro-3-buten-l-il)-l,10,ll,13a,14,15,16,16a-oc-tahidro-2H,8H-7,4-
(azeno)ciclopenta[j][1,5,7]oxaditiaciclopentadecin-16-ilo (forma de alta polaridade: composto 13B) A uma solução de tolueno (58 ml) de composto 12 (589 mg), 4,4-dimetilaminopiridina (567 mg) foi adicionada à temperatura ambiente. A solução de reação foi aquecida até 100 °C e cloreto de 2,4,6-triclorobenzoilo (0,37 ml) foi adicionado à mesma. Depois de agitação durante 15 min, foi levado a cabo o arrefecimento até à temperatura ambiente. A solução de reação foi vertida numa solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 15:1) para obter os compostos do título (composto 13A: 200 mg, composto 13B: 120 mg) tendo as seguintes propriedades físicas:
Composto 13A: TLC: Rf 0,49 (acetato de etilo:hexano=l:4); RMN (CDC13) : δ 1,32-2,22 (m, 14H) , 2,27-2,50 (m, 3H) , 2,55-2,75 (m, 2H), 2,78-3,00 (m, 2H), 3,22-3,40 (m, 1H), 5,26-5,35(m, 1H), 5,37-5,50(m, 1H), 5,55-5,71(m, 1H), 7,98 (s, 1H) .
Composto 13B: TLC: Rf 0,46 (acetato de etilo:hexano=l:4); RMN (CDCI3) : δ 1,32-2,61 (m, 19H) , 2,80-3,01 (m, 2H) , 3,18-3,32(m, 1H), 5,26-5,36(m, 1H), 5,44-5,69(m, 2H), 7,96 (s, 1H).
Exemplo 14: Ácido 2-[(2-{(IR,2S,5R)-2-hidroxi-5-[(IE,4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-i13ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 14)
Composto 13A (200 mg) foi dissolvido num solvente misto de metanol (1,0 ml) e tetrahidrofurano (2,0 ml), e uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 2 N (0,62 ml) foi adicionada, seguida por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi vertida em ácido clorídrico a 1 N e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (190 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,21 (acetato de etilo:metanol=5:1); RMN (CDC13) : δ 1,19 (s, 3H) , l,33-l,52(m, 2H) , 1,59- 2,14(m, 7H), 2,20(d, J=6,6Hz, 2H), 2,25-2,51(m, 3H), 2,81-3,01(m, 1H), 3,50-3,67(m, 1H) , 4,51-4,59 (m, 1H), 5,31-5,54(m, 2H) , 8,07 (s, 1H) .
Exemplo 15: 2-[(2-{(lR,2S,5R)-2-hidroxi-5-[(lE,4S)-7,8,8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Composto 15)
Carbonato de potássio (340 mg) e iodeto de metilo (0,09 ml) foram adicionados a uma solução de dimetilformamida (2,1 ml) do composto 14 (190 mg), seguido por agitação à temperatura ambiente durante a noite. A solução de reação foi vertida em água e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para obter o composto do título (196 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,36 (acetato de etilo:hexano=l:1); RMN (CDCI3) : δ 1,18 (s, 3H) , 1,29-1,49 (m, 2H) , 1,53- 1,88(m, 4H), 1,91-2,11(m, 3H), 2,19(d, J=6,2Hz, 2H), 2,27-2,52(m, 3H), 2,82-2,97(m, 1H), 3,50-3,68(m, 1H), 3,92 (s, 3H) , 4,42-4,53 (m, 1H) , 5,30-5,51 (m, 2H) , 7,98 (s, 1H).
Exemplo 16: 2-[(2-{(1R,5R)-2-OXO-5-[ (IE,4S)-7,8,8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de metilo (Composto 16)
Diisopropiletilamina (0,43 ml) e complexo de trióxido de enxofre-piridina (196 mg) foram adicionados a uma solução de dimetil sulfóxido (1,4 ml)/acetato de etilo (2,8 ml) do composto 15 (196 mg) sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação durante 15 min. Água foi adicionada à solução de reação, seguida por extração com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com ácido clorídrico a 1 N, água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano:acetato de etilo = 3:2) para obter o composto do título (152 mg) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,45 (acetato de etilo:hexano=l:1),· RMN (CDC13) : δ 1,16 (s, 3H) , 1,46-2,63 (m, 14H) , 3,37- 3,49(m, 2H), 3,91 (s, 3H), 5,45-5,57(m, 1H), 5,61-5,76(m, 1H), 8,01 (S, 1H).
Exemplo 17: Ácido 2 - [ (2 -{ (IR,5R)-2-oxo-5- [ (IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l- il]ciclopentil·}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico (Composto 17)
0 Composto 16 (152 mg) foi dissolvido em 1,2- dimetoxietano (2,0 ml)/água (1,0 ml), e hidróxido de lítio (16,0 mg) foi adicionado ao mesmo sob arrefecimento com gelo, seguido por agitação à temperatura ambiente durante 2 h. A solução de reação foi vertida numa solução aquosa a 5 % de hidrogenossulfato de potássio e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi lavada com água e salmoura saturada; seca com sulfato de sódio anidro e concentrada. 0 resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica (hexano: acetato de etilo = 1:1 metanol:acetato de etilo = 1:10) para obter o composto do título (127 mg, óleo viscoso, amorfo) tendo as seguintes propriedades físicas: TLC: Rf 0,20(acetato de etilo:metanol=5:1); RMN (CDC13) : δ 1,21 (s, 3H) , 1,55-1,80 (m, 3H) , 1,88- 2,60(m, 11H) , 3,37 (t, J=7,50 Hz, 2H) , 5,54(dd, J=14,82, 7,68 Hz, 1H) , 5,62-5,76(m, 1H) , 8,11 (s, 1H) .
Exemplo 18 : 2 - [ (2-{ (IR,5R)-2-0X0-5-[(lE,4S)-7,8,8- trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -1iazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol (Composto 18)
0 Composto 17 (7,0 g) foi pesado num balão em forma de beringela de 300 ml. Depois da adição de acetato de etilo (245 ml) ao mesmo e dissolução do Composto 17, 4-piperidinemetanol (1,744 g) foi adicionado e a solução foi agitada durante a noite. 0 cristal branco precipitado foi recolhido por filtração e seco sob pressão reduzida e o composto do título (8,7 g, cristal bruto) tendo as seguintes propriedades físicas foi obtido. TLC: Rf 0,18 (clorofórmio:metanol:água = 60:10:1); RMN (CD3 OD) : δ 1,13 (s, 3H) , 1,37-1,52 (m, 2H) , 1,62- 2,21 (m, 13H) , 2,30-2,60 (m, 4H) , 2,97 (dt, J=12, 9, 3,0
Hz, 2H) , 3,35-3,48 (m, 6H) , 5,51 (dd, J=15,3, 8,1 Hz, 1H), 5,64 (dt, J=15,3, 6,9 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H). A este respeito, verificou-se que este composto era uma mistura diastereomérica a partir dos dados de RMN anteriores. Adicionalmente, o composto foi examinado utilizando HPLC e continha um diastereómero do Composto 18 numa razão de cerca de 9:1 (Composto 18:diastereómero). Exemplo 18(1): Forma cristalina A de 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5 - [ (IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien- 1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol 0 Composto 18 (60 mg) foi pesado num frasco de vidro. Depois da adição de t-butil metil éter (300 μΐ) e isopropanol (300 μΐ) ao mesmo e dissolução do Composto 18 sob aquecimento a 40 °C, a solução foi agitada durante 60 minutos. t-Butil metil éter (900 μΐ) foi ainda adicionado à mesma e a solução foi agitada sob aquecimento à temperatura ambiente durante seis horas. A suspensão obtida foi adicionalmente agitada a 55 °C durante a noite. A suspensão foi recolhida por filtração e depois seca à temperatura ambiente sob pressão reduzida e o composto do título (30 mg, cristal) foi obtido. O espectro de difração de raios-X em pó do cristal obtido é mostrado no Quadro 2 e na Fig. 1 abaixo e o gráfico da calorimetria de varrimento diferencial é mostrado na Fig. 2. 0 início do pico endotérmico da Forma cristalina A do Composto 18 foi a 118 °C.
[Quadro 2]
Exemplo 18(2): Forma cristalina B de 2-[ (2-{(IR,5R)-2-oxo- 5-[(IE, 4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien- 1-il]ciclopentil} etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol 0 Composto 18 (5,0 g) foi pesado num balão em forma de beringela de 200 ml. Depois da adição de acetato de etilo (50 ml) e isopropanol (12,5 ml) ao mesmo e dissolução do Composto 18 sob aquecimento a 60 °C, a solução foi agitada durante 30 minutos. A solução foi arrefecida até 0 °C e agitada durante a noite. A suspensão obtida foi recolhida por filtração e depois seca à temperatura ambiente sob pressão reduzida e o composto do título (4,6 g, cristal) foi obtido. O espectro de difração de raios-X em pó do cristal obtido é mostrado no Quadro 3 e na Fig. 3 abaixo e o gráfico da calorimetria de varrimento diferencial é mostrado na Fig. 4. 0 início do pico endotérmico da Forma cristalina B do Composto 18 foi a 113 0C.
[Quadro 3]
Exemplo 18(3): Forma cristalina C de 2-[ (2-{(IR,5R)-2-oxo-5 - [ (IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-l,7-octadien- 1-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol 0 Composto 18 (50 mg) foi pesado num recipiente de vidro. Tetrahidrofurano (50 ml) foi adicionado ao mesmo e o Composto 18 foi dissolvido sob aquecimento a 40 °C. Depois de se deixar a solução em repouso a 5 °C durante 24 horas, o cristal branco precipitado foi recolhido por filtração e seco à temperatura ambiente sob pressão reduzida e assim foi obtido um cristal de semente (20 mg) da Forma cristalina C. 0 Composto 18 (5,0 g) foi pesado num balão em forma de beringela de 200 ml. Depois da adição de tetrahidrofurano (50 ml) ao mesmo e dissolução do Composto 18 sob aquecimento a 45 °C, a solução foi agitada durante 30 minutos. Depois de arrefecimento da solução até 0 °C, o cristal semente anterior foi adicionado à mesma e a solução foi agitada durante a noite. À suspensão obtida, n-heptano (25 ml) foi adicionado em gotas e a solução foi adicionalmente agitada a 0 °C durante cinco horas. Depois de aumentar a temperatura até à temperatura ambiente, a suspensão foi recolhida por filtração e depois seca à temperatura ambiente sob pressão reduzida e o composto do título (4,9 g, cristal) foi obtido. 0 espectro de difração de raios-X em pó do cristal obtido é mostrado no Quadro 4 e na Fig. 5 abaixo e o gráfico da calorimetria de varrimento diferencial é mostrado na Fig. 6. 0 início do pico endotérmico da Forma cristalina C do Composto 18 foi a 118 °C. lOuadro 41
Exemplo 19: clatrato de β-ciclodextrina de 2-[(2-((IR,5R)-2 -oxo- 5 -[(IE,4S)-7,8,8 -trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol (razão molar de mistura de 1:8)
Composto 18 (112,5 mg) e β-ciclodextrina (1,8 g) foram pesados e dissolvidos em água purificada (108 g) . Esta solução (18,3 g) foi pesada e dispensada em frascos, em cada um numa quantidade de 600 μΐ. Os frascos foram colocados num secador por congelação (Triomaster tipo A04: fabricado pela Kyowa Vacuum Engineering Co., Ltd) para liofilizar a solução e obteve-se o composto do título. 0s picos derivados a partir do Composto 18 RMN (D2 0): δ 7,83 (s, 1H) , 5,62-5,40 (m, 2H) , 3,40-3,15 (m, 6H) , 2,83 (dt, J = 3,0, 13,2 Hz, 2H) , 2,51 (m, 1H) , 2,40-1,45 (m, 16H), 1,35-1,08 (m, 2H), 1,03 (s, 3H).
Os picos derivados a partir de β-ciclodextrina RMN (D2 0): δ 4,93 (d, J = 3,9 Hz, 1 H) , 3,86-3,67 (m, 4H) , 3,54-3,40 (m, 2H).
Exemplo 20: Teste de estabilidade química
Em relação ao Composto 17 e Formas cristalinas A, B e C do Composto 18, o teste de estabilidade química foi levado a cabo de acordo com o método e a condição abaixo. <Método>
Num tubo de laboratório, foram pesados aproximadamente 1,5 a 3 mg de um composto de teste e armazenados sob as condições abaixo.
Depois do armazenamento, a percentagem residual (%) da amostra armazenada sob cada condição em relação à percentagem de área do componente principal na amostra armazenada a -20 °C foi calculada utilizando HPLC. Adicionalmente, o aspeto foi observado a olho nu e comparado com a amostra armazenada a -20 °C. cCondições de armazenamento e tempo de amostragem> 80 °C: Uma semana, duas semanas e um mês 60 °C: Duas semanas e um mês 40 °C: Duas semanas, uma semana, dois meses, quatro meses e seis meses 25 °C-60 % HR: Dois meses, quatro meses e seis meses 5 °C: Dois meses, quatro meses e seis meses 40 °C-75 % HR (aberto): Duas semanas, um mês, dois meses, quatro meses e seis meses 25 °C-40 % HR (aberto): Duas semanas, um mês e dois meses 25 °C-60 % HR (aberto): Duas semanas, um mês e dois meses 25 °C-75 % HR (aberto): Duas semanas, um mês e dois meses
2500 Lux: 10D, 20D
As amostras a serem comparadas com as amostras anteriores foram armazenadas a -20 °C. <Análise por HPLC>
Preparação da amostra
Uma amostra a ser avaliada foi dissolvida numa solução mista de acetonitrilo/20 mmol/1 KH2P04 aq. (pH 3,0 com H3PO4) (1/1) e foi preparada uma solução a 1,0 mg/ml (concentração como um sal) .
Condições de análise
Detetor: Absorciómetro de ultravioleta (comprimento de onda de medição: 215 nm)
Coluna: CHIRALCEL 0D-3R (150x4,6 mm, S-5 pm)
Temperatura da coluna: 25 °C
Fase móvel: Solução A: 20 mmol/1 KH2P04 aq. (pH 3,0 com H3PO4) , Solução B: Condição de gradiente de CH3CN: A/B=70/30 (0 min) - 40/60 (75-120 min) - 70/30 (120-135 min)
Taxa de fluxo: 0,5 ml/min
Intervalo de medição de área: 35 minutos
Quantidade carregada: 10 μΐ <Resultados>
Os resultados são mostrados abaixo.
[Quadro 5]
Durante o armazenamento sob cada condição, as percentagens residuais do Composto 17, que é amorfo, diminuíram e o Composto 17 era instável. Por outro lado, as percentagens residuais do Composto 18, que é um sólido cristalino, foram de 90 % ou mais em todas as formas cristalinas e estes compostos eram quimicamente muito estáveis.
[Exemplos biológicos] (1) Avaliação da atividade de contração do detrusor da bexiga cConstrução de espécimes incisos>
Ratos foram anestesiados com pentobarbital, seguido por incisão abdominal para remover as bexigas e as uretras. Os corpos das bexigas foram cortados na direção longitudinal para preparar espécimes em tiras com um tamanho de cerca de 10 x 3 mm. Adicionalmente, cada uma das uretras foi também cortada na direção longitudinal para preparar espécimes com um tamanho de cerca de 10 x 3 mm. Os espécimes preparados foram suspensos em tampão de Krebs (37 °C, 5 ml) , que foram arejados com um gás misto de 9 5 % de 02 e 5 % de C02. Os valores de tensão dos espécimes foram medidos utilizando um sistema Magnus equipado com um transdutor isométrico e um amplificador, e os valores medidos foram registados num computador através de um sistema de recolha de dados. <Efeitos dos compostos nas bexigas>
Os espécimes foram suspensos com uma carga de cerca de 0,5 g. Mais de 1 h depois, cloreto de potássio (100 mmol/1) foi adicionado e a resposta de contração máxima foi observada. Depois de lavagem com tampão de Krebs, os espécimes foram suspensos com uma carga de cerca de 0,5 g para estabilização. Uma solução de cloreto de potássio (7,5 mmol/1) foi adicionada para induzir a contração dos espécimes. Depois da resposta de indução de contração ser estabilizada, o composto de teste foi adicionado de uma forma cumulativa e a resposta foi observada antes e depois do tratamento com o fármaco. A alteração de tensão (%) de um composto de teste de cada concentração foi calculada definindo a contração evocada pela adição da solução de cloreto de potássio (mg) a 100 %. <Resultados>
Os resultados são mostrados abaixo. _[Quadro 6]_
0 composto 18 contraiu o detrusor da bexiga. Como tal, o composto da presente invenção é eficaz para a bexiga hipoativa.
[Exemplos de formulação]
Exemplo de formulação 1 A Forma cristalina C do composto 18 (5,0 g) , carboximetilcelulose de cálcio (20 g) , estearato de magnésio (10 g) e celulose microcristalina (920 g) foram misturados através de um método geral, seguido por compressão para produzir 10.000 comprimidos em que 0,5 mg do ingrediente ativo estavam presente em cada um dos comprimidos.
Exemplo de formulação 2 A Forma cristalina A do composto 18 (2,0 g) , manitol (500 g) e água destilada (10 1) foram misturados através de um método geral, seguido por esterilização através de um método geral. Um frasco foi preenchido com 1 ml da solução e submetido a liofilização através de um método geral. Obteve-se um total de 10.000 frascos em que 0,2 mg do ingrediente ativo estavam presentes em cada um dos frascos. [Aplicabilidade industrial]
Uma vez que o composto da presente invenção é um cristal quimicamente muito estável, o composto pode ser armazenado durante um longo tempo e é muito útil como uma substância farmacológica de medicamentos.
Adicionalmente, uma vez que o composto da presente invenção tem um efeito de contração do detrusor da bexiga e de relaxamento do esfíncter uretral, o composto melhora a disfunção de contração da bexiga e/ou disfunção de relaxamento uretral e é eficaz como um agente para a prevenção e/ou tratamento da bexiga hipoativa. Além disso, o composto é também eficaz como um agente para melhorar vários sintomas de bexiga hipoativa. Consequentemente, quando o composto da presente invenção, que é um cristal estável, é utilizado como uma substância farmacológica e é preparada uma preparação oral para administração a longo prazo, a preparação pode ser um agente terapêutico altamente eficaz para a bexiga hipoativa.
REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO A lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. Não constitui uma parte integrante do documento de patente europeu. Embora a compilação das referências tenha sido feita com grande cuidado, não são de excluir erros ou omissões e o EPO não aceita qualquer responsabilidade a esse respeito.
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Claims (15)

REIVINDICAÇÕES
1. Um sal de um composto representado pela fórmula (I)
(i) em que
representa uma configuração a,
representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária, ou uma mistura diastereomérica do mesmo e 4-piperidinometanol; um cristal do mesmo; ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.
2. 0 sal, o cristal do mesmo ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto representado pela fórmula (I) é ácido 2-[(2-{ (IR,5R)-2 -oxo- 5 -[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4 -metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
3. 0 sal, o cristal do mesmo ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo de acordo com a reivindicação 1, em que o composto representado pela fórmula (I) ê uma mistura diastereomérica de ácido 2-[(2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1- il] ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico.
4. 0 sal, ο cristal do mesmo ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo de acordo com a reivindicação 3, em que o diastereómero de ácido 2-[ (2-{(IR,5R)-2-oxo~5-[ (1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxílico é ácido 2 -[(2-{(IS,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi- 4-metil-l,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol- 4-carboxílico.
5. Um sal de acordo com a reivindicação 1, que é 2- [ (2-{(IR,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4 -metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, uma mistura diastereomérica do mesmo, um cristal do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.
6. Um sal de acordo com a reivindicação 1, que é 2- [ (2-{ (IS,5R)-2-oxo-5-[(IE,4S)-7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4 -metil-1,7-octadien-l-il]ciclopentil}etil)tio]-1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, um cristal do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.
7. Um sal de acordo com a reivindicação 1, que é uma mistura de 2-[(2-{(lS,5R)-2-oxo-5-[(1E,4S)-7,8,8-trifluoro- 4-hidroxi-4-metil-1,7-octadien-1-il]ciclopentil}etil)tio]- 1,3-tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol e um diastereómero do mesmo: 2-[(2-{(lS,5R)-2-oxo-5- [ (IE, 4S)- 7,8,8-trifluoro-4-hidroxi-4-metil-1,7-octa-dien-l- il]ciclopentil}etil)tio]-1,3 -tiazol-4-carboxilato de piperidin-4-ilmetanol, um cristal do mesmo, ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.
8. Um sal de acordo com a reivindicação 1, que é um composto representado pela fórmula (II)
íii) em que
representa uma configuração a,
representa uma configuração β e
representa uma configuração a, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária, um cristal do mesmo ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.
9. 0 cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a 9,05, 9,44, 12,61, 13,96 e 18,09° num espectro de difração de raios-X em pó.
10. 0 cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a 8,91, 9,71, 11,97, 13,23 e 15,88° num espectro de difração de raios-X em pó.
11. 0 cristal ou o clatrato de ciclodextrina do mesmo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que tem uma forma cristalina tendo picos 2Θ pelo menos a 9,11, 13,43, 16,16, 17,77 e 18,69° num espectro de difração de raios-X em pó.
12. Uma composição farmacêutica que contém como um ingrediente ativo: um sal de um composto representado pela fórmula (I)
(l) em que
representa uma configuração a,
representa uma configuração β e
representa uma configuração oí, uma configuração β ou uma mistura das mesmas numa razão arbitrária, ou uma mistura diastereomérica do mesmo e 4- piperidinometanol; um cristal do mesmo; ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo.
13. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 para utilização na contração do detrusor da bexiga e relaxamento do esfíncter uretral.
14. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 12 para utilização na prevenção, tratamento e/ou melhoria da disfunção de contração da bexiga e/ou disfunção de relaxamento uretral.
15. Um sal de um composto representado pela fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1 ou uma mistura diastereomérica do mesmo e 4-piperidinometanol; um cristal do mesmo; ou um clatrato de ciclodextrina do mesmo para utilização na prevenção e/ou tratamento da bexiga hipoativa.
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