PT2704724T - Formulação de suspensão de dipropionato de beclometasona melhorada para administração por inalação - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE SUSPENSÃO DE DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA MELHORADA PARA ADMINISTRAÇÃO POR INALAÇÃO" A presente invenção refere-se a uma formulação na forma de uma suspensão aquosa de partículas de fármaco de um corticosteroide para ser administrada por nebulização, caraterizada por uma distribuição ótima de tamanho de partícula. A invenção também se refere a processos para a preparação da referida formulação, os usos e os kits da mesma.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Desde há vários anos que é utilizado o método de administração de fármacos por inalação, e é a base do tratamento de doenças que limitam o fluxo respiratório, tal como a asma e a bronquite crónica.

As vantagens da inalação em comparação com a via sistémica incluem o facto de que o fármaco é libertado diretamente no local de ação, prevenindo assim os efeitos secundários sistémicos e resultando numa resposta clínica mais rápida e num índice terapêutico mais elevado.

Entre os vários tipos de fármacos que são administrados por inalação para o tratamento de doenças respiratórias, são de grande importância os corticosteroides insolúveis ou pouco solúveis em água, tais como o dipropionato de beclometasona (BDP), o furoato de mometasona, a flunisolida, a budesonida, o propionato de fluticasona e outros. Os referidos fármacos podem ser administrados por nebulização sob a forma de partículas micronizadas em suspensão numa fase aquosa, que normalmente também contém tensioativos e/ou outros excipientes. A eficácia desta forma de administração depende da colocação de uma quantidade suficiente de partículas no local de ação.

De modo a assegurar uma penetração eficaz no trato respiratório inferior do doente, isto é, bronquiolos e alvéolos, um dos parâmetros mais importantes é o tamanho de partícula, que deve ser de alguns micras.

As partículas com um diâmetro maior são ineficazes porque são depositadas na cavidade orofaríngea, e são portanto incapazes de alcançar os ramos terminais da árvore respiratória; também podem dar origem a efeitos secundários locais ou podem ser absorvidas através da mucosa bucal e dão origem a efeitos secundários sistémicos. É importante garantir uma administração correta, e por conseguinte, eficácia terapêutica, que é alcançada por uma dispersão homogénea das partículas em suspensão, sem a formação de agregados. Os referidos agregados podem realmente prejudicar a eficácia da nebulização, uma vez que as partículas com um diâmetro superior a 5 - 6 pm são incapazes de alcançar o local de ação preferencial. A formação de agregados, em especial "bolos", isto é, conjuntos de partículas em suspensão altamente compactas, também pode dar origem a problemas de distribuição e por conseguinte de uniformidade da dose durante o enchimento da formulação nos recipientes, tornando a administração terapeuticamente menos eficaz, uma vez que a dose pode ser transferida pelo paciente de forma incompleta, do frasco para a ampola do aparelho nebulizador.

Durante o fabrico da formulação também seria útil aumentar a molhabilidade do fármaco, de modo a aumentar a sua velocidade de dispersão na fase aquosa, uma etapa que é muitas vezes morosa.

Além disso, um requisito obrigatório que deve ser satisfeito por formulações farmacêuticas para nebulização é a esterilidade, tal como confirmado pelos diferentes atos e diretivas que regem a sua qualidade e segurança. A tendência atual é a de produzir formulações de inalação desprovidas de conservantes e bacteriostáticos e incluindo o menor número possível de excipientes, uma vez que tem sido relatado na literatura que algumas das substâncias vulgarmente utilizadas nas referidas formulações podem provocar reações alérgicas ou dão origem a irritação das mucosas respiratórias.

Por outro lado, a escolha limitada de excipientes pode tornar a tarefa de preparação de formulações fisicamente estáveis.

Estes problemas foram todos resolvidos pela formulação da presente invenção, caraterizada por uma distribuição de tamanho de partícula selecionada muito restrita e bem definida das partículas suspensas.

Nos documentos WO 00/25746, WO 03/086347 e WO 2004/054545, o requerente divulgou processos para a preparação de suspensões aquosas de corticosteroides para nebulização, mas os referidos documentos são omissos quanto a uma distribuição de tamanho de partícula das partículas em suspensão que satisfaça as caraterísticas descritas e reivindicadas tal como se segue.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Num primeiro aspeto, a presente invenção é dirigida a uma formulação farmacêutica estéril, isenta de gás propulsor para administração por nebulização, que compreende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado suspensas numa solução aquosa a uma concentração de 0,04 % p/v, em que i) não mais do que 10 % das referidas partículas em suspensão têm um diâmetro volumétrico [d (v, 0,1)] menor do que 0,7 micras, ii) não mais do que 50 % das referidas partículas têm um diâmetro volumétrico [d (v, 0,5)] compreendido entre 1,6 micras e 1,9 micras, e iii) pelo menos 90 % das referidas partículas têm um diâmetro volumétrico menor do que 4,7 micras, e em que as referidas partículas têm um intervalo de tamanho de partícula, definido como [d (v, 0,9) - d (v, 0,1)] / d (v, 0,5), compreendido entre 1,5 e 2,2 micras, em que o referido diâmetro volumétrico é determinado por difração de laser.

Numa segunda forma de realização, a invenção relaciona-se com o processo para a preparação da formulação mencionada anteriormente.

Numa terceira forma de realização, a invenção também se refere a um frasco cheio com a formulação livre reivindicada.

Numa quarta forma de realização, a invenção refere-se à formulação reivindicada para utilização para a prevenção e/ou tratamento de uma doença respiratória inflamatória ou obstrutiva, tal como a asma ou a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) , ou a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), que compreende a administração por inalação de uma quantidade eficaz da formulação da invenção.

Numa sexta forma de realização, a invenção refere-se à utilização da formulação reivindicada no fabrico de um medicamento para a prevenção e/ou tratamento de uma doença respiratória inflamatória ou obstrutiva, tal como a asma ou a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC).

Numa sétima forma de realização, a invenção refere-se a um kit que compreende: a) a formulação da invenção num frasco de dose unitária; e b) um nebulizador.

DEFINIÇÕES

Os termos "fármaco ativo", "ingrediente ativo", "ativo" e "substância ativa", "composto ativo" e "agente terapêutico" são usados como sinónimos. O termo "corticosteroides" refere-se a uma classe de ingredientes ativos que possui um sistema de anel ciclopentoperhidrofenantreno hidrogenado dotado com uma atividade anti-inflamatória. O termo "isenta de gás propulsor" indica que a formulação não é administrada em mistura com nenhum dos propulsores de aerossol comummente utilizados, tais como os hidrofluorocarbonetos, os hidrocarbonetos, os gases comprimidos e semelhantes. A expressão "insolúvel ou pouco solúvel em água" refere-se a um ingrediente ativo que possui uma solubilidade em água tal como definida na Farmacopeia Europeia Ed. 4a, 2004, página 2891.

Pelo termo "nebulização" entende-se a geração de goticulas de liquido muito finas, para inalação para os pulmões por meio de dispositivos adequados denominados por nebulizadores.

Pelo termo "estéril" entende-se um produto que satisfaz os critérios de esterilidade de acordo com a Farmacopeia Europeia (Ph. Eur., 1998, capítulos 2.6.1 e 5.1.1). Outros regulamentos para a esterilidade do produto final incluem a Farmacopeia US 23/NF18, 1995, páginas 1686-1690 e 1963-1975.

No presente pedido, o tamanho de particula é quantificado através da medição do diâmetro caraterístico da esfera equivalente, conhecido como diâmetro volumétrico, por difração de laser. O diâmetro volumétrico (VD) está relacionado com o diâmetro de massa (MD) através da densidade das partículas (assumindo uma densidade independente do tamanho para as partículas). A distribuição do tamanho de partícula é descrita por: i) o diâmetro médio volumétrico (VMD), que corresponde ao diâmetro de 50 por cento, em volume, das partículas [d (v, 0,5)], e ii) o VD (MD) em micras de 10 % e 90 % das partículas [d (v, 0,1) e d (v, 0,9)].

Após a aerossolização, o tamanho de partícula é expresso como o diâmetro aerodinâmico da massa (MAD) e a distribuição do tamanho de partícula como o diâmetro aerodinâmico médio da massa (MMAD). O MAD indica a capacidade das partículas de serem transportadas suspensas numa corrente de ar. 0 MMAD corresponde ao diâmetro aerodinâmico da massa de 50 por cento, em peso, das partículas.

No contexto das formulações em suspensão, a expressão "fisicamente estável" refere-se a formulações que exibem substancialmente nenhum crescimento no tamanho de partícula ou alteração na morfologia do cristal do ingrediente ativo ao longo de um período prolongado, são facilmente redispersíveis, e após a redispersão não floculam tão rapidamente como para impedir a reprodução de dosagem do ingrediente ativo. A expressão "fração respirável" refere-se a um índice da percentagem de partículas ativas que atingiriam os pulmões profundos num paciente. A fração respirável, também denominada por fração de partícula fina, é avaliada utilizando um aparelho in vitro adequado, tal como o Impactador em Cascata de Múltiplos Estágios ou o Impelente Líquido de Múltiplos Estágios (MLSI) de acordo com procedimentos relatados em Farmacopeias comuns. É calculada pela razão entre a dose administrada e a massa de partícula fina (anteriormente, dose de partícula fina). A dose emitida é calculada a partir da quantidade de ingrediente ativo recolhida no filtro, a dose administrada é calculada a partir da deposição cumulativa no aparelho, enquanto que a massa de partícula fina é calculada a partir da deposição nos estágios 3 (S3) para filtrar (AF), correspondendo a partículas <6,4 micras. O termo "prevenção" significa uma abordagem para a redução do risco de aparecimento de uma doença. O termo "tratamento" significa uma abordagem para a obtenção de resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados podem incluir, mas não estão limitados a, alívio ou melhoria de um ou mais sintomas ou condições, diminuição da extensão da doença, estado estabilizado (isto é, não agravado) da doença, prevenção da propagação da doença, atraso ou abrandamento da progressão da doença, melhoria ou paliação do estado da doença e remissão (seja parcial ou total), detetável ou indetetável. 0 termo também pode

significar o prolongamento da sobrevivência em comparação com a sobrevivência esperada caso não receba o tratamento. DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A formulação farmacêutica estéril, isenta de gás propulsor da invenção para administração por meio de nebulização compreende partículas cristalinas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado suspensas numa fase aquosa. A forma mono-hidratada é geralmente distinguida da forma anidra pelo seu padrão de difratometria de raios-X de pó.

As partículas micronizadas suspensas do fármaco são caraterizadas por uma distribuição de tamanho de partícula selecionada, restrita e bem definida, de tal modo que: i) não mais do que 10 % das referidas partículas em suspensão têm um diâmetro volumétrico [d (v, 0,1)] menor do que 0,7 micras, ii) não mais do que 50 % das referidas partículas têm um diâmetro volumétrico [d (v, 0,5)] compreendido entre 1.6 micras e 1,9 micras, de preferência entre 1,6 e 1,8 micras, e iii) pelo menos 90 % das referidas partículas [d (v, 0, 9) ] têm um diâmetro volumétrico igual ou menor do que 4.7 micras, de preferência igual ou menor do que 4,0 micras.

As partículas em suspensão também devem ter uma largura da distribuição de tamanho de partícula expressa como um intervalo compreendido entre 1,5 e 2,2, de preferência entre 1,5 e 2,1, mais preferencialmente entre 1.8 e 2,1. De acordo com Chew et al., J Pharm Pharmceut Sei 2002, 5, 162-168, o intervalo corresponde a [d (v, 0,9) - d (v, 0,1)] / d (v, 0,5).

De forma vantajosa, substancialmente todas as partículas em suspensão têm um diâmetro volumétrico compreendido entre 6 e 0,4 micras, de preferência entre 5,5 e 0,45 micras. 0 tamanho de partícula da substância ativa é determinado através da medição do diâmetro caraterístico da esfera equivalente, conhecido como o diâmetro volumétrico, por difração de laser, tal como descrito anteriormente, utilizando de preferência um aparelho Malvern, disponível em Malvern Instruments Ltd. A formulação de acordo com a invenção apresenta uma distribuição homogénea das partículas, bem como um nível maior de estabilidade física em comparação com as formulações da técnica anterior, uma vez que as partículas sedimentam mais lentamente e são menos suscetíveis de formar aglomerados.

Normalmente, a fase aquosa compreende um excipiente farmaceuticamente aceitável selecionado a partir do grupo que consiste em agentes molhantes, agentes de isotonicidade e, opcionalmente, estabilizadores e/ou tampões para ajustar o pH. O agente molhante pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 80 e monolaurato de sorbitano. O agente de isotonicidade é normalmente o cloreto de sódio.

Se estiver presente, o estabilizador pode ser selecionado a partir de agentes complexantes, tais como o ácido etilenodiaminotetracético (EDTA) ou um sal do mesmo, isto é, o sal dissódico, enquanto que o tampão pode ser um tampão cítrico ou de fosfato.

De forma vantajosa, o pH da formulação está compreendido entre 3,5 e 6,0.

Devido às caraterísticas de tamanho de partícula e, em especial, devido à elevada área de superfície, que é inversamente proporcional à distribuição de tamanho de partícula, as partículas de corticosteroide tornam-se mais molháveis e fáceis de serem dispersas e, por conseguinte, a formulação da invenção poderia ser preparada utilizando procedimentos comuns conhecidos na técnica. Por exemplo, a preparação pode ser realizada num turboemulsificador, um aparelho comummente utilizado na técnica.

Normalmente, o processo de preparação compreende as etapas que se seguem: a) uma solução aquosa que compreende os excipientes adequados é preparada num reservatório adequado, em seguida é transferida para um turboemulsificador que é proporcionado com uma turbina adaptada para a homogeneização da suspensão e, opcionalmente, com um agitador mecânico; b) o ingrediente ativo sob a forma de partículas micronizadas é adicionado à solução aquosa; c) as partículas em suspensão do ingrediente ativo são homogeneizadas por agitação.

De forma vantajosa, a preparação da formulação pode ser realizada utilizando um turboemulsificador de acordo com as condições descritas em WO 00/25746, ou de preferência sob vácuo de acordo com as condições descritas em WO 03/086374. A formulação da invenção deve ser estéril. A referida exigência de esterilidade pode ser satisfeita de modos diferentes.

Por exemplo, a formulação pode ser esterilizada sujeitando a suspensão aquosa, obtida a partir de um ingrediente ativo micronizado não estéril, a esterilização por vapor, de acordo com as condições divulgadas em EP 1599233.

Em alternativa, a formulação pode ser preparada em condições asséticas a partir de partículas micronizadas estéreis do corticosteroide.

Por sua vez, o corticosteroide micronizado estéril pode ser preparado submetendo primeiro o pó a micronização e, em seguida, a esterilização por irradiação ou aquecimento a seco.

De preferência, deve ser esterilizado por tratamento com raios gama sob as condições relatadas em WO 00/25746. Caso contrário, o corticosteroide micronizado pode ser esterilizado por aquecimento a seco, de acordo com as condições divulgadas em EP 1032396, um processo também conhecido como tindalização. O corticosteroide micronizado estéril também pode ser preparado submetendo primeiro o pó a esterilização por meio de irradiação com raios gama ou beta e, em seguida, a micronização estéril, de acordo com o ensinamento em WO 2007/062685. A etapa de micronização é normalmente realizada por moagem usando um moinho de energia fluida convencional, tal como o aparelho de moinho a jato. Dependendo do tipo de aparelho e da dimensão do lote, o especialista na técnica deve ajustar adequadamente os parâmetros de moagem, tais como a pressão operacional e a taxa de alimentação, para se obter o tamanho de partícula desejado.

De preferência, a micronização é realizada com a exclusão de humidade, mais preferencialmente, usando um gás inerte tal como o azoto.

De forma vantajosa, as partículas micronizadas do corticosteroide têm uma área de superfície específica compreendida entre 5,5 e 9,0 m2/g, de preferência entre 6,5 e 8,0 m2/g. A área de superfície específica é determinada pelo método de adsorção de azoto de Brunauer-Emmett-Teller (BET), de acordo com um procedimento conhecido na técnica.

Numa outra forma de realização, as partículas estéreis micronizadas do corticosteroide podem ser obtidas no tamanho de partícula desejado por cristalização, seguida por micronização, ambas sob condições asséticas. A concentração do BDP mono-hidratado é de 0,04 % p/v. A formulação da invenção também pode compreender um ou mais ingredientes ativos adicionais em suspensão ou dissolvidos na fase aquosa.

Outros ingredientes ativos que podem ser utilizados de forma vantajosa são aqueles que são úteis para o tratamento de doenças respiratórias, por exemplo, os agonistas beta2 de ação curta ou de ação longa tais como o salbutamol (albuterol), o fenoterol, o salmeterol e o formoterol ou sais dos mesmos, ou fármacos anticolinérgicos tais como o brometo de ipratrópio.

Numa forma de realização preferida, a formulação pode compreender o salbutamol sob a forma de sal de sulfato dissolvido na fase aquosa. A formulação da invenção pode ser distribuída em recipientes adequados, tais como frascos de múltiplas doses ou, de preferência, frascos de dose unitária para administração de dose única. Os referidos frascos podem ser feitos de vidro ou de materiais plásticos. Por exemplo, os materiais de plástico para preparar os frascos de dose unitária incluem, mas não estão limitados a, polietileno de baixa densidade, polietileno de alta densidade, polipropileno e poliésteres.

Os frascos de dose unitária podem ser pré-esterilizados ou, de preferência, podem ser cheios asseticamente usando a tecnologia de "soprar, encher e selar".

De forma vantajosa, os frascos de dose unitária podem ter um volume de 1 ml, 2 ml, 2,5 ml, 3 ml, 4 ml ou 5 ml, de preferência, de 2 ml.

Como consequência, a presente invenção também se refere a um frasco cheio com a formulação da invenção.

As formulações da invenção são destinadas para administração por nebulização, utilizando um aparelho adequado conhecido como nebulizador.

Pode ser utilizado qualquer nebulizador com a formulação da invenção.

Os referidos nebulizadores podem produzir as gotículas nebulizadas através de qualquer método conhecido pelos peritos na técnica, incluindo, mas não se limitando a, ar comprimido (jato), ondas ultrassónicas ou vibração.

Normalmente, a formulação é administrada utilizando nebulizadores de jato acoplados com compressores adequados como, por exemplo, LC PLUS® ou LC Sprint® (Pari GmbH, Alemanha) .

Por conseguinte, a invenção também é dirigida a um kit que compreende a formulação farmacêutica aqui proporcionada num frasco de dose unitária e um nebulizador. A administração da formulação da invenção pode ser indicada para a prevenção e/ou tratamento de uma ampla gama de condições, incluindo os distúrbios respiratórios, tais como a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC) e a asma de todos os tipos.

EXEMPLOS EXEMPLO 1: Formulação de suspensão estéril que compreende BDP anidro micronizado como ingrediente ativo A formulação de acordo com a invenção foi preparada a partir de um BDP anidro micronizado adequado, tornado estéril por irradiação gama a 3,17 KGy, tal como descrito em WO 00/25746. A formulação foi distribuída em frascos de dose unitária utilizando a tecnologia "soprar, encher e selar". A sua composição é apresentada na tabela 1.

Tabela 1

A eficiência da nebulização foi avaliada utilizando o nebulizador LC Sprint® (Pari GmbH, Alemanha) num Impelente Liquido de Múltiplos Estágios (MLSI), de acordo com os procedimentos descritos na Farmacopeia Europeia. A fração respirável de BDP acabou por ser de cerca de 24 %, com um MMAD das partículas de 7,5 micras (GSD1’ ± 1,8) . 1) GSD é o desvio padrão geométrico. EXEMPLO 2: Análise do tamanho de partícula das preparações obtidas de acordo com o exemplo 1

As caraterísticas dimensionais das partículas foram avaliadas utilizando um aparelho Malvern e por microscopia.

Este tipo de teste tira partido da difração de um raio laser pelas partículas para determinar a distribuição do tamanho das partículas em suspensão. 0 parâmetro considerado é o diâmetro volumétrico em ym de 10 %, 50 % e 90 % das partículas, expresso, respetivamente, como d (v, 0,1), d (v, 0,5) e d (v, 0,9), o qual é determinado assumindo que as partículas têm uma forma geométrica equivalente a uma esfera. Também é calculado o intervalo de tamanho de partícula, definido como d (v, 0,9) - d (v, 0,1)] / d (v, 0,5).

Os resultados são apresentados na tabela 2, com a finalidade de comparação com os que se referem a uma suspensão obtida tal como descrito em WO 03/086347.

Tabela 2 _

Tal como pode observar-se, a formulação de acordo com a invenção apresenta uma distribuição de tamanho de partícula mais restrita. EXEMPLO 3: Formulação de suspensão estéril que compreende BDP anidro micronizado e salbutamol como ingredientes ativos A formulação foi preparada tal como descrito no exemplo 1 e foi distribuída em frascos de dose unitária utilizando a tecnologia "soprar, encher e selar". A sua composição é apresentada na tabela 3.

Tabela 3

A eficiência da nebulização foi avaliada utilizando o nebulizador LC Sprint® (Pari GmbH, Alemanha) num Impelente Liquido de Múltiplos Estágios (MLSI), de acordo com os procedimentos descritos na Farmacopeia Europeia. A fração respirável de BDP acabou por ser de cerca de 24 %, enquanto que a de salbutamol acabou por ser de cerca de 36 %. 0 MMAD das partículas de BDP é 6,7 micras (GSD + 2,0) e o MMAD das partículas de salbutamol é 5,5 micras (GSD ± 2,2) .

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição

Documentos de não patente citados na descrição

Claims (15)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Uma formulação farmacêutica estéril, isenta de gás propulsor para utilização na prevenção e/ou tratamento de uma doença respiratória, selecionada de entre asma e doença pulmonar obstrutiva crónica, por nebulização para os pulmões, em que a referida formulação compreende partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado suspensas numa solução aquosa a uma concentração de 0,04 % p/v, em que i) não mais do que 10 % das referidas partículas em suspensão têm um diâmetro volumétrico [d (v, 0,1)] menor do que 0,7 micras, ii) não mais do que 50 % das referidas partículas têm um diâmetro volumétrico [d (v, 0,5)] compreendido entre 1,6 micras e 1,9 micras, e iii) pelo menos 90 % das referidas partículas [d (v, 0,9)] têm um diâmetro volumétrico igual ou menor do que 4,7 micras, e em que as referidas partículas têm um intervalo de tamanho de partícula, definido como [d (v, 0,9) - d (v, 0,1)] /d (v, 0,5), compreendido entre 1,5 e 2,2, e em que o referido diâmetro volumétrico é determinado por difração de laser.
2. 2. A formulação de acordo com a reivindicação 1, em que não mais do que 50 % das partículas em suspensão têm um diâmetro volumétrico compreendido entre 1,6 e 1,8.
3. 3. A formulação de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que pelo menos 90% das partículas em suspensão têm um diâmetro volumétrico igual ou menor do que 4,0 micras.
4. 4. A formulação de acordo com a reivindicação 3, em que o intervalo de tamanho de partícula está compreendido entre 1,5 e 2,1.
5. 5. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, em que a área de superfície específica das partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado está compreendida entre 5,5 e 9, 0 m2/g.
6. 6. A formulação de acordo com a reivindicação 5, em que a área de superfície específica está compreendida entre 6,5 e 8,0 m2 / g.
7. 7. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, em que a solução aquosa compreende um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir do grupo que consiste em agente molhante, um agente de isotonicidade e, opcionalmente, um estabilizador e/ou um tampão para ajustar o pH.
8. 8. A formulação de acordo com a reivindicação 7, em que o agente molhante é selecionado a partir do grupo que consiste em polissorbato 20, polissorbato 80 e monolaurato de sorbitano.
9. 9. A formulação de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o agente de isotonicidade é o cloreto de sódio.
10. 10. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, que compreende ainda um ou mais ingredientes ativos adicionais suspensos ou dissolvidos na fase aquosa.
11. 11. A formulação de acordo com a reivindicação 10, em que o ingrediente ativo adicional é o sulfato de salbutamol.
12. 12. A formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 11, em que as partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado são esterilizadas por irradiação gama ou por aquecimento a seco.
13. 13. Um processo para a preparação da formulação estéril da reivindicação 1-12, que compreende as etapas de: i) preparar uma solução aquosa num reservatório adequado; ii) transferi-la para um turboemulsificador que é proporcionado com uma turbina adaptada para homogeneizar uma suspensão e, opcionalmente, um agitador mecânico; iii) adicionar as partículas micronizadas de dipropionato de beclometasona mono-hidratado à solução aquosa para formar uma suspensão aquosa; e iv) homogeneizar as partículas suspensas por agitação. 14. 0 processo de acordo com a reivindicação 13, em que a suspensão aquosa da etapa iii) é submetida a esterilização por vapor.
14. 15. Um frasco cheio com uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.
15. 16. Um kit que compreende: (a) uma formulação de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12 num frasco de dose unitária; e (b) um nebulizador.