PT2524692E

PT2524692E - Penso adesivo analgésico anti-inflamatório para utilização externa

Info

Publication number: PT2524692E
Application number: PT117317859T
Authority: PT
Inventors: Taiki Shibata; Yuichiro Mabuchi; Kenichi Hattori; Takashi Kamakura
Original assignee: Teikoku Seiyaku Kk; Ibsa Inst Biochimique Sa
Priority date: 2010-01-07
Filing date: 2011-01-05
Publication date: 2014-09-18
Also published as: PL2524692T3; EP2524692A4; KR20120101720A; JP5748671B2; TW201141545A; ES2503215T3; EP2524692B1; CN102791267B; AU2011204228B2; CN102791267A; TWI482645B; JPWO2011083787A1; CA2786233C; CA2786233A1; US20120283671A1; SG182391A1; KR101797787B1; US8657798B2; AU2011204228A1; EP2524692A1

Description

DESCRIÇÃO

"PENSO ADESIVO ANALGÉSICO ΑΝΤΙ-INFLAMATÓRIO PARA UTILIZAÇÃO EXTERNA"

CAMPO TÉCNICO A presente invenção refere-se a um penso oleoso contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina, o qual tem excelente absorção e estabilidade transdérmica do referido fármaco, bem como reduzida irritação para a pele.

TÉCNICA ANTECEDENTE

Diclofenac hidroxietilpirrolidina, o qual é um dos sais de diclofenac, tem o ponto de fusão mais baixo do que o diclofenac sódico e é um medicamento adequado para uma preparação de absorção transdérmica (documento 1 de Patente). Também, como o diclofenac hidroxietilpirrolidina tem melhor solubilidade na água do que o diclofenac sódico e excelente compatibilidade com um material de base aquosa, tem sido desenvolvido até ao momento um cataplasma contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina (documento 2 de Patente). Contudo, em geral, o cataplasma tem problemas, tais como absorção transdérmica insuficiente do fármaco e reduzida adesividade à pele.

Documento 1 de Patente: Publicação de Patente Japonesa A 63-152372 1

Documento 2 de Patente: Publicação de Patente Japonesa A 6-305958

DIVULGAÇÃO DA INVENÇÃO

PROBLEMAS A SEREM RESOLVIDOS PELA INVENÇÃO

Os objectivos da presente invenção são resolver os problemas acima mencionados e proporcionar um penso externo contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina, o qual tem excelente absorção transdérmica do fármaco e reduzida irritação para a pele, bem como excelente estabilidade do fármaco.

MEIOS PARA RESOLVER OS PROBLEMAS

Como uma consequência do extensivo estudo da presente requerente para resolver os problemas acima mencionados, esta provou que os problemas foram resolvidos pela combinação do fármaco e solubilizadores específicos para formar um penso oleoso e, por fim, completou a presente invenção.

Mais especificamente, a presente invenção refere-se a um penso externo oleoso contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina preparado por laminação de uma camada de adesivo num suporte, em que a referida camada adesiva é caracterizada por compreender 5-50% em peso de copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno, 20-50% em peso de uma resina adesiva, 5-70% em peso de um agente suavizante e 0,5-20% em peso de um ou mais solubilizadores seleccionados de N-metil-2-pirrolidona, propilenoglicol e 2 dimetilsulfóxido como ingredientes essenciais e 0,5-20% em peso de diclofenac hidroxietilpirrolidina como um ingrediente activo.

EFEITO DA INVENÇÃO

Como o penso externo da presente invenção compreende a composição acima mencionada, a presente invenção tem os efeitos, tais como proporcionar um penso que tem excelente absorção transdérmica de diclofenac hidroxietilpirrolidina e reduzida irritação para a pele, bem como excelente preservação da estabilidade.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A Figura 1 é um gráfico mostrando o resultado do teste de permeabilidade da pele de rato in vitro num Exemplo 1 de Teste.

MELHOR MODO PARA REALIZAR A INVENÇÃO A quantidade de diclofenac hidroxietilpirrolidina da presente invenção é 0,5-20% em peso, de um modo preferido, 1-10% em peso. Quando a quantidade de diclofenac hidroxietilpirrolidina é 0,5% em peso ou menos, a eficácia farmacológica é insuficiente, e quando a quantidade é 20% em peso ou mais, tem efeitos adversos nas propriedades físicas da preparação, tal como cristalização do fármaco na preparação. 3

Como os solubilizadores de diclofenac hidroxietilpirrolidina da presente invenção, podem ser utilizados um ou mais agentes seleccionados de N-metil-2-pirrolidona, propilenoglicol e dimetilsulfóxido. Entre estes, o propilenoglicol é especialmente preferido. A quantidade é 0,5-20% em peso, de um modo preferido, 1-10% em peso. Quando a quantidade é 0,5% em peso ou menos, este mostra solubilidade insuficiente do fármaco na preparação e, consequentemente, provoca os efeitos adversos nas propriedades físicas da preparação, tais como diminuição da absorção transdérmica ou cristalização do fármaco na preparação. Também, quando a quantidade é 20% em peso ou mais, tem efeitos adversos nas propriedades físicas da preparação, tais como aumento da irritação para a pele e diminuição da coesão dos materiais de base. A quantidade de copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno utilizada na camada adesiva da presente invenção é 5-50% em peso, de um modo preferido, 10-30% em peso. Quando a quantidade é 5% em peso ou inferior, surge o problema de que uma coesão insuficiente da camada adesiva leva a resquícios dos materiais de base na pele, e quando a quantidade é 50% em peso ou superior, este adere demasiado para provocar redução da adesão ou diminuição da eficiência no processo de massagem.

Normalmente, uma resina adesiva é misturada com copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno para originar adesividade para a pele, e a quantidade é 20-50% em peso, de um modo mais preferido, 20-35% em peso. Quando a quantidade da resina adesiva é inferior a 20% em peso, a propriedade de adesão do penso externo torna-se pior, e quando a quantidade é superior a 50% em peso, este mostra demasiada adesividade e provoca irritação 4 física na pele ao remover o penso da pele. Exemplos da resina adesiva utilizada na presente invenção são uma ou mais resinas seleccionadas de resinas de colofónia, resinas de terpeno, resinas de petróleo, resinas de fenol, resinas de xileno e semelhantes, e são especialmente preferidas os ésteres de glicerol de colofónia hidrogenada e resinas de hidrocarbonetos saturados alicíclicos. A camada adesiva da presente invenção pode ainda conter um agente suavizante, tais como gorduras e óleos, por exemplo, parafina líquida, vaselina e semelhantes, borrachas líquidas, por exemplo, polibuteno, poliisobutileno, poliisopreno e semelhantes, e a quantidade é 5-70% em peso, de um modo mais preferido, 20-60% em peso. Especialmente, são preferidos a parafina líquida e polibuteno. A presente invenção pode ainda conter intensificadores de absorção transdérmica para aumentar a absorvibilidade transdérmica de diclofenac hidroxietilpirrolidina. Especificamente, os intensificadores de absorção transdérmica podem incluir, por exemplo, ésteres de ácidos gordos, tais como miristato de isopropilo, adipato de di-isopropilo e semelhantes, ácidos gordos superiores, tais como ácido esteárico, ácido oleico, ácido mirístico e semelhantes, aminas, tais como diisopropanolamina, trietanolamina e semelhantes, e tensioactivos, tais como monooleato de sorbitano, lauromacrogol e semelhantes. A camada adesiva da presente invenção pode ainda conter um polímero acídico. Quando a adição do polímero acídico ao penso oleoso da presente invenção, uma parte ou todo o sal de diclofenac hidroxietilpirrolidina é convertido para uma forma de 5 ácido livre de diclofenac e, consequentemente, a absorção transdérmica do fármaco é melhorada. Como o polímero acídico utilizado na presente invenção, o ácido poliacrílico é especialmente preferido e a sua quantidade é 0,1-10% em peso, de um modo mais preferido, 0,1-5% em peso.

Além disso, como os materiais de base utilizados na presente invenção, os materiais convencionalmente utilizados na preparação de um penso são opcionalmente seleccionados e adicionados adequadamente como apropriado, de modo a controlar a adesividade e estabilidade dos materiais de base. Em particular, pode estar contida, opcionalmente, uma quantidade apropriada de um polímero de absorção de água, tais como copolímero de polivinilpirrolidona, polivinilpirrolidona/acetato de vinilo e semelhantes, um agente de enchimento inorgânico, tais como dióxido de titânio, sílicas e semelhantes, um antioxidante, tal como dibutil-hidroxitolueno e semelhantes. O suporte do penso oleoso da presente invenção é, de um modo preferido, um material flexível e deformável, incluindo mas não limitado a um tecido tecido de poliéster, um tecido não tecido, uma película polimérica de baixa densidade e semelhantes, e o material pode ser opcionalmente seleccionado. O revestimento de libertação utilizado na presente invenção inclui, tais como tereftalato de polietileno, polipropileno, papel e semelhantes. O revestimento de libertação pode ser, opcionalmente, siliconado como apropriado para ajustar a força de remoção óptima. O penso oleoso da presente invenção pode ser preparado pelo seguinte método, por exemplo. A solução de fármaco é preparada 6 nos por dissolução do diclofenac hidroxietilpirrolidina solubilizadores acima mencionados, por aquecimento. Separadamente, o copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno, um agente suavizante (por exemplo, polibuteno, parafina liquida e semelhantes), uma resina adesiva e, opcionalmente, um antioxidante, um polímero acídico e semelhantes são misturados sob aquecimento com agitação. Aos materiais de base adesivos é adicionada a solução de fármaco, e a mistura é agitada até a solução se tornar uniforme. Por este motivo, a camada adesiva formada é espalhada num revestimento por um método conhecido e laminada num suporte. Depois, por corte do penso num tamanho e forma adequada, pode ser obtido o penso externo da presente invenção. Neste caso, a quantidade adequada da camada adesiva a ser revestida é 50-400 g/m , de um modo preferido, 100-200 g/m .

EXEMPLOS será explicada mais contudo a presente mesmos por quaisquer são "% em peso", a

Aqui a seguir, a presente invenção especificamente com os Exemplos abaixo, invenção não pretende estar limitada pelos meios. Os valores numéricos nos Exemplos menos que indicado em contrário.

Exemplos

De acordo com o método acima mencionado com fórmulas na Tabela 1, foi preparado o penso oleoso de cada Exemplo. 7

Tabela 1

Composição/Exemplo Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Diclofenac hidroxietilpirrolidina 5 5 5 5 N-Metil-2-pirrolidona 3 3 Propilenoglicol 5 Dimetilsulfóxido 3 Copolímero de bloco estireno-isopreno- estireno 11 11 11 11 Éster de glicerol de colofónia hidrogenada 25 30 25 30 Resina de hidrocarbonetos saturados alicíclicos 5 Polibuteno 10 10 5 10 Parafina líquida 43,5 38,5 45,5 37 Dibutil-hidroxitolueno 0,5 0,5 0,5 2 Lauromacrogol 2 Trietanolamina 1 Ácido poliacrílico 1 Total 100 100 100 100

Exemplo Comparativo

Utilizando o Exemplo 1 do documento 2 de Patente como uma referência, foi preparado o penso externo (cataplasma) do Exemplo 1 Comparativo com a fórmula na Tabela 2.

Tabela 2

Composição/Exemplo Comparativo Ex. Comp. 1 Diclofenac hidroxietilpirrolidina 1,3 Poliacrilato Sódico 4 Carboximetilcelulose Sódica 3 Gelatina 2 Polivinilpirrolidona 2 1,3-Butanediol 20 Solução de D-Sorbitol 20 Caulino 5 Óxido de Titânio 0,5 Hidróxido de Alumínio 0,8 Ácido Tartárico 0,3 Metilparabeno 0,1 Propilparabeno 0,05 Água Purificada quantidade apropriada Total 100

Exemplo 1 de Teste: Teste in vitro de permeabilidade da pele de Rato

Para estudar a absorvibilidade transdérmica de diclofenac hidroxietilpirrolidina no penso oleoso da presente invenção, foi conduzido um teste in vitro de permeabilidade da pele de rato nos Exemplos 1-4 e Exemplo 1 Comparativo. A pele abdominal excisada de ratos Wistar foi colocada numa célula de difusão Franz, e cada preparação de teste que foi cortada de forma circular (cp 14 mm) foi aplicada a esta. 0 lado receptor foi cheio 9 com solução salina tamponada com fosfato, e foi colocada em circulação água quente a 37 °C na camisa de água. A solução do lado do receptor foi amostrada em cada momento do decurso do tempo e foi medida a quantidade de diclofenac hidroxietilpirrolidina permeou a pele, por cromatografia líquida.

Os resultados estão mostrados na Figura 1.

Exemplo 2 de Teste: Teste primário de irritação da pele em coelho 0 teste primário de irritação da pele nos Exemplos 1-4 e Exemplo 1 Comparativo pelo método de Draize foi conduzido utilizando coelhos. Cada preparação de teste foi aplicada à pele posterior intacta e ferida dos coelhos, durante 24 horas, e depois removida. Uma, 24 e 48 horas após a remoção da preparação, a manifestação da pele foi visualmente avaliada de acordo com os critérios de avaliação da Tabela 3, e foi calculada a classificação da irritação de cada preparação de teste. Os critérios de avaliação para a classificação da irritação são mostrados na Tabela 3-1 e os resultados das medições são mostrados na Tabela 3-2. 10

Tabela 3-1

Critérios de Avaliação Formação de eritema e escara Valor Formação de edema Valor Sem eritema 0 Sem edema 0 Eritema muito leve 1 Edema muito leve 1 Eritema bem definido 2 Edema leve 2 Eritema moderado a grave 3 3 Edema moderado eritema Eritema grave a formação de 4 4 Edema grave escada suave

Classificação da irritação = [valor total uma e 48 horas após a remoção]/4

Avaliação da irritação: classificação da irritação = 0; sem irritação, 0 < classificação da irritação < 2; irritação leve, 2 < classificação da irritação < 5; irritação moderada, 5 < classificação da irritação; irritação grave

Tabela 3-2

Preparação de teste Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 1 Comp. Classificação da irritação 1,2 1,2 1/3 1/0 1/2 11

Exemplo de Teste 3: Teste de estabilidade

Nos Exemplos 1-4, foi avaliada a estabilidade do fármaco no penso. Após armazenar cada preparação de teste durante 6 meses, a 40 °C, a concentração do fármaco da amostra recolhida foi medida por cromatografia liquida. A proporção de fármaco remanescente (% em relação à quantidade inicial) de cada preparação após ser armazenada foi calculada utilizando uma quantidade de diclofenac hidroxietilpirrolidina em cada preparação antes do teste como a quantidade inicial (100%). Os resultados são mostrados na Tabela 4.

Tabela 4

Condição do armazenamento Ex. 1 Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Quantidade inicial 100, 0 100,0 100,0 100, 0 40 °C - 6 meses 98,9 98,1 97, 9 98, 1 A partir dos resultados acima de cada teste, verificou-se que o penso oleoso da presente invenção era tão seguro quanto o cataplasma do Exemplo Comparativo e o penso mostrou absorvibilidade transdérmica muito maior do que o cataplasma. Verificou-se também que o penso mostrou excelente estabilidade do fármaco. Ou seja, o penso externo oleoso contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina da presente invenção é um penso externo com excelente absorvibilidade transdérmica, segurança e estabilidade do fármaco.

Lisboa, 11 de Setembro de 2014 12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Penso externo oleoso contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina preparado por laminação de uma camada adesiva num suporte, em que a referida camada adesiva compreende 5-50% em peso de copolímero de bloco estireno-isopreno-estireno, 20-50% em peso de uma resina adesiva, 5-70% em peso de um agente suavizante e 0,5-20% em peso de um ou mais solubilizadores seleccionados de N-metil-2-pirrolidona, propilenoglicol e dimetilsulfóxido como ingredientes essenciais e 0,5-20% em peso de diclofenac hidroxietilpirrolidina como um ingrediente activo.
2. Penso externo contendo diclofenac hidroxietilpirrolidina, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a referida camada adesiva conter ainda um polímero acídico. Lisboa, 11 de Setembro de 2014 1