PT2350082E

PT2350082E - Sal de colina e trometamina de licofelona

Info

Publication number: PT2350082E
Application number: PT97444012T
Authority: PT
Inventors: Wolfgang Albrecht; Hans-Günter Striegel; Stefan Laufer
Original assignee: C A I R Biosciences Gmbh
Priority date: 2008-10-31
Filing date: 2009-10-30
Publication date: 2015-04-30
Also published as: AU2009309575B2; PL2350082T3; CN102264741B; CA2741941A1; MX2011004298A; US8519155B2; NZ592378A; JP2012506899A; KR20110126582A; ES2534772T3; CY1116205T1; CN102264741A; JP5628816B2; HRP20150387T1; CA2741941C; AU2009309575A1; EP2350082B1; WO2010049525A1; KR101688238B1; ZA201103911B

Description

DESCRIÇÃO

SAL DE COLINA E TROMETAMINA DE LICOFELONA A presente invenção refere-se a sais de colina de Licofelona, a um processo para a sua preparação, a uma preparação farmacêutica contendo um tal sal e à sua utilização.

Licofelona é a designação da INN de um inibidor promissor de cilcooxigenase e 5-lipoxigenase que é adequado para o tratamento de doenças reumatoides e para o tratamento preventivo de distúrbios induzidos por alergia, em relação ao qual ver, por exemplo, Drugs of the Future 1995, 20 (10) :1007-1009. Além disso, a Licofelona tem propriedades condroprotetoras (documento WO-A 03/020267) , gastroprotetoras (documento WO-A 03/097041) e antineoplásicas (documento WO-A 08/012110).

Nenhuma das ditas referências descreve um sal de Licofelona. É meramente mencionado que compostos de pirrol anelados representados pela fórmula geral

podem formar sais de adição de base, por exemplo, sais com bases inorgânicas, tais como hidróxido de sódio ou de potássio, ou com bases orgânicas, como mono-, di- ou trietanolamina, e semelhantes. A solubilidade de Licofelona e, portanto, a sua biodisponibilidade é muito baixa. Além disso, Licofelona sofre degradação quando armazenada a temperaturas elevadas durante várias semanas. A presente invenção baseia-se no objetivo de proporcionar uma forma adicional de Licofelona que é melhorada em relação à sua solubilidade. Um objeto adicional é proporcionar uma forma de Licofelona que também é melhorada em relação à estabilidade .

Agora surpreendentemente foi encontrado que estes objetos são alcançados pelo sal de colina de Licofelona. A presente invenção refere-se, portanto a sais de colina de ácido

6- (4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-5-ilacético da fórmula I

Breve descrição das figuras:

Estas mostram na

Fig. 1, o difratograma de raios-X em pó de (A) o sal de colina preparado no exemplo IA e (B) o sal de colina preparado no exemplo 1B;

Fig. 2, o espectro de infravermelho do sal de colina preparado no exemplo 1B; e

Fig. 5, a soma de impurezas conhecidas e desconhecidas na

Licofelona, sal de colina de Licofelona (preparado no Exemplo 1 B) e sal de trometamina de Licofelona (preparado no exemplo 2) após o armazenamento em temperaturas elevadas durante (A) quatro semanas e (B) 8 semanas.

Os sais de colina da invenção podem ser caracterizados pelo seu diagrama de difração por raios X (difratograma em pó) . De acordo com uma forma de realização, a invenção refere-se a duas formas cristalinas a) e b) de um sal de colina cujos diagramas de difração por raios X têm os seguintes valores caracteristicos 2Θ (± 0,2), determinados com um difratómetro de raios-X em pó Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe,

Alemanha), utilizando a radiação CuKal monocromática e um detector de Vantac (valores em °2Θ (± 0,2): a) 8,7, 12,3, 13,8, 14,2, 14,5 , 15,5, 18,6, 21,5; ou b) 9, 0, 9, 4, 12,5, 15,4, 16,2, 17, 1,20,0, 20,3, 21, 6.

De acordo com uma forma de realização particular, a invenção refere-se a um sal de colina com o diagrama de difração de raios X mostrado na Figura IA ou Figura 1B.

Os sais de colina da invenção também podem ser caracterizados pelo seu espectro de IV. De acordo com uma forma de realização, a invenção refere-se a um sal de colina tendo um pico no espectro de IV em 1580 ± 0,5 e um pico em 1358 ±0,5 cirT1 De acordo com uma forma de realização particular, a invenção refere-se a um sal de colina, tendo o espectro de IV mostrado na Figura 2.

Os sais de colina podem ser produzidos dissolvendo Licofelona em etanol anidro a 50 °C, adicionando uma solução de colina em metanol à Licofelona dissolvida durante o aquecimento a 65°C, evaporando uma parte do solvente enquanto se permite que a mistura arrefeça, adicionando éter dietílico, e recuperando o precipitado.

Alternativamente, os sais de colina podem ser produzidos dissolvendo Licofelona em etanol anidro a 75 °C, adicionando uma solução de colina em água à Licofelona dissolvida, enquanto se mantém a temperatura a 75°C, agitando em refluxo, permitindo que a mistura arrefeça até 35°C, adicionando uma primeira porção de éter dietílico em 15 minutos, enquanto se mantém a temperatura a 35 °C, adicionando uma segunda porção de éter dietílico em 30 minutos, enquanto se mantém a temperatura a 35°C, arrefecendo a suspensão em 2 horas até 23 °C, agitando a esta temperatura durante cerca de 15 h, arrefecendo adicionalmente a suspensão em 2 h até -13 °C, agitando a esta temperatura durante cerca de 2 h, e recuperando o precipitado.

Os sais de colina da invenção apresentam uma melhor solubilidade quando comparados ao ácido livre e também com os sais de trometamina. Os sais de colina de Licofelona são mais estáveis que o ácido livre quando armazenados a temperaturas moderadamente elevadas durante várias semanas.

Os sais de Licofelona da invenção provaram ser um potente inibidor de ciclooxigenase e/ou lipoxigenase. Destacam-se para um forte efeito analgésico e para um efeito inibitório semelhante sobre as enzimas ciclo oxigenase (CO) e lipoxigenase (LO) (CI5oLO/CI5oCO~1 ) . Eles podem, portanto, ser utilizados no tratamento de distúrbios associados com uma mudança no metabolismo do ácido araquidónico. Menção particular deve ser feita a doenças reumatoides e à prevenção de doenças induzidas por alergia. Os sais de Licofelona da invenção, representam assim um eficaz agente anti- inflamatório, analgésico, antipirético e antialérgico e possuem uma atividade antibroncoconstritora e adicionalmente podem ser utilizados para a profilaxia da trombose e profilaxia de choque anafilático e séptico e para o tratamento de distúrbios dermatológicos, tais como a psoríase, urticária e exantemas crónicos e agudos de origem alérgica e não alérgica. Além disso, eles podem ser utilizados para o tratamento da hipercolesterolemia.

Os sais de Licofelona da invenção podem ser administrados tanto como ingrediente ativo terapêutico único ou como uma mistura com outros ingredientes ativos terapêuticos. Eles podem ser administrados como tal, mas geralmente são administrados na forma de uma composição farmacêutica, ou seja, como uma mistura do ingrediente ativo com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis, especialmente veículos, diluentes e/ou aditivos. 0 composto ou a composição pode ser administrada, por exemplo, por via entérica, por exemplo, via oral ou retal ou parentérica, por exemplo, por via subcutânea, intravenosa ou intramuscular, mas é dada preferivelmente em formas farmacêuticas orais. A natureza da composição farmacêutica e do veículo ou diluente farmacêutico depende do modo desejado de administração. Composições orais podem ser na forma, por exemplo, de comprimidos ou cápsulas, podendo compreender excipientes convencionais, tais como ligantes (por exemplo, xarope, acácia, gelatina, sorbitol, tragacanto ou polivinilpirrolidona), cargas (por exemplo, lactose, açúcar, amido de milho, fosfato de cálcio, sorbitol ou glicina), lubrificantes (por exemplo, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol, ou dióxido de silício), desintegrantes (por exemplo, amido) ou agentes humectantes (por exemplo, lauril sulfato de sódio) . Produtos líquidos orais podem estar na forma de suspensões aquosas ou oleosas, soluções, emulsões, xaropes, elixires ou pulverizações, etc. ou podem estar na forma de pós secos para reconstituição com água ou outro veículo adequado. Tais produtos líquidos podem compreender aditivos convencionais, por exemplo, agentes de suspensão, aromatizantes, diluentes ou emulsificantes. Soluções ou suspensões com veículos farmacêuticos convencionais podem ser empregues para administração parentérica.

Os sais de Licofelona da presente invenção são particularmente adequados para a preparação de soluções de Licofelona para a administração parentérica. Por exemplo, os sais podem ser proporcionados como um pó que é dissolvido num solvente adequado antes da administração. Solventes adequados são bem conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, solução salina a 0,9% com 10% de etanol. Além disso, a solução pode conter mais agentes auxiliares, tais como aqueles utilizados para formulações parentéricas, por exemplo, álcoois de açúcar e semelhantes. O tratamento com Licofelona ocorre pela administração de uma quantidade eficaz de Licofelona, geralmente formulada de acordo com a prática farmacêutica, ao indivíduo a ser tratado, de preferência um mamífero, em particular um ser humano . Se este tipo de tratamento é indicado e a forma na qual deve ser realizado depende do caso individual e está sujeito a uma avaliação médica (diagnóstico), que toma em conta os sinais, sintomas e/ou disfunções presentes, e dos riscos de desenvolvimento de sinais particulares, sintomas e/ou disfunções, e outros fatores. 0 tratamento geralmente ocorre através de uma administração diária única ou múltipla, opcionalmente, em conjunto ou alternadamente com outros ingredientes ativos ou produtos contendo ingredientes ativos, de modo que uma dose diária de cerca de 10 mg a cerca de 2000 mg e em particular 10 mg a cerca de 1000 mg é fornecida ao indivíduo a ser tratado.

Os seguintes exemplos ilustram a invenção sem a limitar.

Difratogramas de raios-X em pó foram registrados em difratómetro de raios-X em pó Bruker-AXS D8 Advance (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha). O suporte da amostra foi girado num plano paralelo à sua superfície a 20 rpm durante a medição. As condições de medição foram as seguintes: Radiação: Cu Ka, Fonte 40 kV/40 mA, fenda de divergência 0,6 mm, fenda de anti-dispersão 5,59 mm, fenda detetora 10,28 mm, ângulo de partida 2o, ângulo final 55°, Etapa 0,016° 20. Os dados brutos foram avaliados usando o programa EVA (Bruker-AXS, Karlsruhe, Alemanha).

Espectros de IV foram registrados num Avatar de Thermo Nicolet 330 FT-IR equipado com unidade ATR Diamond de duração inteligente para medições diretas (modo de medição: variação 4000, 0-500,0 cm-1, limite de detecção (absoluto) 0,075; sensibilidade 50).

Exemplo 1 A. Preparação de sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-5-ilacético 0,25 mol (94,97 g) de Licofelona foram dissolvidas em 1,050 ml de etanol a 50°C. 74,02 ml de uma solução de colina a 45% em metanol (correspondente a 0,2625 mol de colina) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 65 °C e mantida nesta temperatura por 30 min. Posteriormente, o banho de óleo foi removido e aprox. 950 ml do solvente foram removidos por evaporação. 500 ml de éter dietílico foram adicionados e o precipitado branco foi filtrado, lavado com 200 ml de éter dietílico e seco a 30 °C em vácuo.

Rendimento: 97,9 g (=81%), pureza química (HPLC): 99,7% (teor de água: 2,2%)

Um diagrama de difração de raios X do sal de colina é mostrado na Figura IA. B. Preparação de sal de colina de ácido 6-(4-Clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético

Licofelona (2,45 kg) foi suspensa em etanol (6,6 1). A suspensão foi aquecida a 75 °C. 50% de colina aquosa (1,65 kg) foi introduzida, mantendo a temperatura a 75 °C e a linha foi lavada com etanol (3,2 1) . A solução resultante foi agitada sob refluxo (77 °C) durante 30 minutos, filtrada num cartucho de filtro 0,3 pm e o filtro foi lavado com etanol quente (2,5 1) . A solução foi arrefecida a 35 °C e éter dietílico (19,3 1) foi adicionado em 15 minutos, mantendo a temperatura a 35 °C. Éter dietílico (30,9 1) foi adicionado em 30 minutos mantendo a temperatura a 35 °C. A suspensão foi arrefecida em 2 horas até 23 °C, agitada a esta temperatura durante cerca de 15 h, adicionalmente arrefecida até -13 °C em 1 hora e agitada a esta temperatura durante 2 h. O produto foi centrifugado e o bolo foi lavado com éter dietílico frio (7,7 1). O bolo húmido foi seco em aprox. 30 °C durante 72 h.

Rendimento: 2,7 kg (= 87%), pureza química (HPLC): 99,84% (teor de água: 3,5%)

Diagrama de difração de raios-X e espectro de IV do sal de colina são mostrados nas Figuras 1B e 2, respetivamente. Exemplo 2 (Exemplo de referência)

Preparação de sal de trometamina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético

Licofelona (2,25 kg) foi suspensa em etanol (59,2 1). A suspensão foi aquecida até 47 °C até à dissolução. Trometamol (0,79 kg) foi introduzido, mantendo a temperatura a 47 °C e a suspensão resultante foi agitada a 47 °C durante 1 h. Éter diisopropílico (14,8 1) foi adicionado em 15 minutos, mantendo a temperatura a 47 °C. A suspensão foi arrefecida em 3 horas a 27 °C, agitada a esta temperatura durante cerca de 1 h, arrefecida adicionalmente até -13 °C em 1 hora e agitada a esta temperatura durante 2 h. 0 produto foi centrifugado e o bolo foi lavado com éter diisopropí lico frio (7,1 1) . 0 bolo húmido foi seco em aprox. 80 °C durante 15 h.

Rendimento: 2,73 kg (= 92%), pureza química (HPLC):> 99,9% (teor de água: 0,1%)

Exemplo 3

Composição farmacêutica compreendendo sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético

Comprimidos contendo os seguintes ingredientes foram preparados de uma forma convencional 127,2 mg de sal de colina de Licofelona (correspondente a 100 mg de ácido livre de Licofelona) 20 mg de carboximetilcelulose de sódio 90 mg de celulose microcristalina 116 mg de Sepistab 16 mg de Kollidon 5 mg de Talco 3 mg de estearato de Mg

Comprimidos contendo os seguintes ingredientes foram preparados de forma convencional. 63, 6 mg de sal de colina de Licofelona (correspondente a 50 mg de ácido livre de Licofelona) 8 mg de Kollidon VA 64 120 mg de Pharmaburst 25 mg de Kollidon CL 290 mg de manitol 5 mg de estearato de Mg Exemplo 4

Solubilidade de sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético e sal de trometamina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético em comparação com ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético. 4.1. Solubilidade em 2-pirrolidona

Aprox. 500 mg de Licofelona (ácido livre) ou o sal correspondente (exemplos IA e 2) foram suspensos em 1 ml de 2-pirrolidona e misturados durante 30 min. A temperatura foi mantida a 25 °C. Após a centrifugação, a concentração de

Licofelona no sobrenadante foi determinada por HPLC com deteção de UV. Os resultados estão resumidos no quadro 1.

4.2. Solubilidade em Fluido Intestinal em Jejum Simulado (FaSSIF)

FaSSIF foi preparado de acordo com a literatura (por exemplo, Marques M, Dissolution Technologies, maio 2004). FaSSIF em branco foi preparado dissolvendo 1,74 g de péletes de NaOH, 19,77 g de Na2HP04. H20 e 30,93 g de NaCl em 5 1 de água. O valor do pH foi ajustado para 6,5 com NaOH a 1 N. O FaSSIF pronto para utilização foi preparado dissolvendo 3,3 g de taurocolato de sódio em 500 ml de FaSSIF em branco. Depois, 11,8 ml de uma solução de 100 mg/ml de lecitina em diclorometano foram adicionados e depois, o solvente de diclorometano foi removido sob vácuo a 40 °C. Posteriormente, a solução transparente foi transferida para um balão graduado de 2 1 e completado o volume com FaSSIF em branco.

Estudos de solubilidade foram realizados com Licofelona (ácido livre), sal de trometamol de Licofelona (exemplo 2) e sal de colina de Licofelona (exemplo IA) . Os artigos de ensaio foram colocados numa proveta, FaSSIF e uma barra de agitação magnética foram adicionados e a mistura foi agitada com um agitador magnético. Após 15 min, amostras foram retiradas, filtradas e o filtrado transparente foi analisado por HPLC para determinar a concentração de Licofelona. 0 teste de dissolução foi realizado em 100 ml de FaSSIF e 30 ml de FaSSIF. O menor volume foi selecionado a fim de simular a relação fisiológica entre o fármaco e volume de fluido intestinal.

Exemplo 5

Estabilidade de sal de colina de ácido 6-(4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirroli zin-5-ilacético e sal de trometamina de ácido 6- (4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-5-ilacético em comparação com ácido 6- (4-Clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-diidro-lH-pirroliz in-5-ilacético.

As matérias-primas (a) Licofelona, (b) sal de colina de Licofelona (exemplo IA) e (c) sal de trometamina de Licofelona (exemplo 2) foram armazenadas em recipientes abertos a 40, 50, 60 e 70 °C, bem como a 40°C com 75% de humidade relativa. As amostras foram analisadas após períodos de armazenamento de 4 e 8 semanas. Um método validado foi aplicado para a quantificação das cinco impurezas conhecidas, bem como de impurezas desconhecidas. Os resultados são mostrados nas Figs. 5A e 5B.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 03020267 A [0002] • WO 03097041 A [0002] • WO 08012110 A [0002]

Documentos não relacionados com patentes citados na descrição • Drugs of fhe Future, 1995, vol. 20 (10), 1007-1009 [0002] • MARQUES M. Dissolution Technologies, May 2004 [0033]

Lisboa, 10 de Abril de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Sal de colina de ácido 6- (4-clorofenil)-2,2-dimetil-7-fenil-2,3-dihidro-lH-pirrolizin-5-ilacético de fórmula I
2. Composição farmacêutica que compreende o sal da Reivindicação 1, e um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
3. Utilização do sal da Reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para o tratamento de uma doença reumatoide.
4. Sal da Reivindicação 1 para utilização no tratamento de uma doença reumatoide. Lisboa, 10 de Abril de 2015