PT2289352T - Agente para autilização em caso de intoleraâcia à frutose - Google Patents

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Harry Wyrobnik Isaak
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Description

De acordo com a presente invenção, os termos "alimentos" e "géneros alimentícios" são utilizados como sinónimos. Eles também incluem alimentação no sentido da alimentação animal. A frutose é uma cetohexose, é claro, e é uma energia importante que fornece o ingrediente da comida. Está presente como um componente de di- e oligossacáridos, mas também como frutose livre em inúmeros géneros alimentícios. Alimentos como frutas e sumos de frutas contém grandes quantidades de frutose, mas também a sacarose, que é dividida em frutose e glicose no organismo. A seguir, o termo "frutose contendo" é usado para significar todas as substâncias e géneros alimentícios que contenham frutose em forma pura ou a partir da qual a frutose pode ser libertada no trato digestivo. 0 "teor de frutose" de substâncias e géneros alimentícios refere-se a toda a frutose em um alimento ou substância contendo frutose, qualquer que seja a sua forma (por exemplo, também como parte da sacarose) contida em tal alimento ou substância.
Em contraste com a glicose, a frutose é assimilada nas células da mucosa do intestino delgado por meio de difusão mediada pelo transportador. A degradação enzimática começa no fígado pela ação da frutoquinase dependente de adenosina trifosfato (ATP), em que a frutose é convertida em frutose-1-fosfato. No fígado e nos rins, o fructose-l-fosfato é clivado em aldeído de glicerina e fosfato de dihidroxiacetona pela aldolase B.
Três tipos diferentes de transtorno do metabolismo da frutose são conhecidos em seres humanos, a saber, intolerância hereditária à frutose, intolerância intestinal à frutose e deficiência de frutose-1,6-difosfatase. Além disso, há fructosúria, que geralmente não requer tratamento de acordo com o pensamento científico atual. A intolerância hereditária à frutose (HFI) resulta de uma deficiência de aldolase B, uma enzima que ocorre na mucosa intestinal, no fígado, nos linfócitos e nos rins. Esta enzima geralmente quebra a fructosa-l-fosfato em fructosa-1,6-bifosfato através de estádios intermediários. Se uma deficiência de aldolase B estiver presente, ocorre um excesso de fructose-l-fosfato, levando a uma inibição da quebra de glicogênio e da gliconeogénese e, por sua vez, a hipoglicemia grave com surtos de transpiração, tremor, vómitos e cãibras após a ingestão de frutose. Acidoses, danos nos rins e aminoacidúria podem ocorrer se isso não for detetado. Em lactentes, o risco varia de hemorragias a síndrome de morte súbita infantil.
Os sintomas da intolerância generalizada à frutose intestinal são diferentes, e sua incidência apresenta uma tendência crescente, especialmente nos países industrializados ocidentais. É causada por uma desordem da absorção de frutose resultante do comprometimento dos processos de transporte na mucosa do intestino delgado. Os afetados sofrem de sintomas abdominais pouco claros e, como resultado da degradação bacteriana dos carboidratos que passam pelo cólon, a produção de gases intestinais aumenta. Os sintomas incluem, por exemplo, um sentimento de inchaço, flatulência, dor de estômago como cólica, diarreia aquosa e sons intestinais. Isso geralmente é diagnosticado incorretamente como cólon irritável. A deficiência de fructose-1,6-difosfatase envolve um defeito desta enzima chave na gliconeogénese. Isso provoca um aumento nos níveis de lactato no sangue após a exposição à frutose e hipoglicemia em jejum, com lactacidose, convulsões, hipotensão muscular e coma. O desenvolvimento de fígado gordo também leva à hepatomegalia.
Nem todos os distúrbios do metabolismo da frutose levam necessariamente a uma intolerância severa à frutose. No entanto, mesmo em distúrbios leves do metabolismo da frutose, as deficiências de saúde são frequentemente observadas, o que só pode ser influenciado por uma mudança de dieta até agora. 0 consumo excessivo de alimentos contendo frutose também pode levar a deficiências de saúde.
Os sintomas e queixas acima mencionados só podem ser evitados até agora, mantendo uma dieta livre de frutose, sacarose e sorbitol. No entanto, é muito difícil para aqueles afetados manter essa dieta, uma vez que a frutose está contida em todas as frutas e muitos vegetais e é amplamente utilizada como adoçante pela indústria de alimentos. Todos os alimentos que contêm, por exemplo, sacarose (açúcar doméstico) também devem ser evitados. Essa dieta, que é realmente muito rigorosa no caso de intolerância hereditária à frutose, não é apenas dificil de manter, também é extremamente desfavorável do ponto de vista fisiológico nutricional e prejudica consideravelmente a qualidade de vida dos afetados. Não só os afetados, mas também a comunidade especializada, composta por médicos, especialistas, cientistas nutricionais, conselheiros nutricionais, jornalistas especializados, etc., tem assumido por décadas que não há alternativa para manter a dieta descrita acima. Pesquisa centrada em uma alternativa a esta dieta manteve-se mal sucedida até à data. Um agente que tornaria possível fazer manter essa dieta e permitiria que a ingestão de alimentos contendo frutose satisfaça assim uma necessidade urgente de muitas pessoas afetadas que existem há décadas. Superaria um preconceito estabelecido no mundo especializado e entre os afetados e significaria uma melhoria muito considerável e um passo dramático nas opções terapêuticas e nutricionais da intolerância à frutose, uma vez que, além de manter uma dieta, simplesmente não houve nenhuma terapia disponível até agora. Tal agente também colocaria um fim para os esforços ainda infrutíferos do mundo especializado para permitir que aqueles afetados comessem normalmente e consumissem refeições com frutose sem sofrerem efeitos colaterais. A importância de tal agente torna-se muito clara se alguém também leva em consideração que as pessoas afetadas pela intolerância hereditária à frutose são ameaçadas pelas consequências mais severas e mais perigosas para sua saúde se, por exemplo, inconscientemente, inconscientemente ou involuntariamente, consumam frutose. Tudo isso se aplicaria ainda mais a um agente que, além disso, não teve efeitos negativos sobre a saúde. A importância de tal agente torna-se muito clara se alguém também leva em consideração que as pessoas afetadas pela intolerância hereditária à frutose são ameaçadas pelas consequências mais severas e mais perigosas para sua saúde se, por exemplo, inconscientemente, inconscientemente ou involuntariamente, consumam frutose. Tudo isso se aplicaria ainda mais a um agente que, além disso, não tenha efeitos negativos sobre a saúde. A importância de tal agente torna-se muito clara se alguém também leva em consideração que as pessoas afetadas pela intolerância hereditária à frutose são ameaçadas pelas consequências mais severas e mais perigosas para sua saúde se, por exemplo, inconscientemente, inconscientemente ou involuntariamente, consumam frutose. Tudo isso se aplicaria ainda mais a um agente que, além disso, não teve efeitos negativos sobre a saúde.
Assim, é um objetivo da presente invenção proporcionar um agente eficaz que possa ser utilizado não apenas em distúrbios mais leves do metabolismo da frutose, mas também na intolerância hereditária e intestinal à frutose e na deficiência de frutose-1,6-difosfatase, especialmente em ordem para permitir o consumo de géneros alimentícios normalmente com frutose, mesmo que a intolerância à frutose esteja presente. Além disso, é um objeto da invenção possibilitar que pessoas com a intolerância à frutose adotam alimentos que não tenham permissão para comer até agora, devido ao seu conteúdo em frutose. Além disso, o objetivo é fornecer um agente que pode reduzir ou prevenir a ocorrência de sintomas de intolerância à frutose após a ingestão de frutose.
Estes objetos são resolvidos pelo objeto como descrito nas reivindicações 1 a 10. Por conseguinte, o objeto da invenção é um agente que pode resolver problemas descritos acima. O agente contém isomerase de glicose. Uma isomerase de glicose no sentido desta invenção é uma enzima que é capaz de converter frutose em glicose. Esta conversão também pode ser conseguida por uma isomerase de xilose.
No sentido desta invenção, uma isomerase de xilose é assim também uma isomerase de glicose. Um possivel método para produzir uma isomerase de xilose é descrito em Yamanaka, Biochimica et Biophysika Acta, número 151 (3) , 1968, 670- 680, "Purification, Crystallization and Properties of the D-Xylose-Isomerase from Lactobacillus brevis" e em Yamanaka, Methods in Enzymology, edição 41, 1971, 466-471, "D-Xylose Isomerase from Lactobacillus brevis".
Consequentemente, a invenção proporciona um agente para administração oral para utilização no tratamento da intolerância à frutose, o agente compreendendo: - isomerase de glicose; - excipientes e/ou veiculos farmaceuticamente aceitáveis; e - adicionando iões metálicos selecionados de Mn2+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Co2+ e Cu2+ ou suas misturas; mas excluindo o uso de um agente contendo 5-D-frutose desidrogenase. 0 agente de acordo com a presente invenção pode provocar a conversão da frutose em alimentos ou em pasta alimentar em glucose. Por conseguinte, a frutose não está disponível para o metabolismo bacteriano nos intestinos caracterizados pela fermentação e um excesso de fructose-l-fosfato no fígado ou em outro lugar não pode mais ocorrer. Isso também pode prevenir um aumento nos níveis de lactato no sangue. 0 objeto da invenção é, portanto, um agente que reduz a biodisponibilidade da frutose no corpo humano ou animal com a ajuda da isomerase de glicose.
Um assunto da invenção é também um agente que, com a ajuda da isomerase de glicose, reduz a quantidade de frutose disponível para o corpo humano ou animal ou para bactérias intestinais que se colonizam no mesmo.
Também aqui descrito é um agente para uso no caso de intolerância à frutose, que contém isomerase de glicose.
Também aqui descrito é o uso de isomerase de glicose no caso de intolerância à frutose. A isomerase de glicose, que pertence ao grupo das isomerases, é uma enzima que tem a propriedade de converter D-fructose em D-glucose e vice-versa. Aqui, estabelece-se um equilíbrio de aproximadamente 50% de glicose e 50% de frutose, dependendo da temperatura ambiente. Enquanto a frutose é absorvida lentamente pelo intestino delgado, a glicose é um açúcar que é facilmente digerido e absorvido rapidamente. A invenção baseia-se, assim, na frutose ingerida sendo convertida em glicose in vivo por isomerase de glicose que é consumida simultaneamente ou pelo menos pouco antes ou depois disso. A enzima então visa alcançar o equilíbrio acima mencionado convertendo a frutose em glicose. No entanto, a glicose é absorvida muito rapidamente, de modo que o equilíbrio não pode ser alcançado. A enzima continua a converter a frutose ainda disponível na polpa de alimentos em glicose até que a frutose seja deixada. A dose de isomerase de glicose pode ser selecionada de tal forma que, mesmo que sejam consumidas quantidades maiores de frutose,
Os géneros alimentícios, no sentido desta invenção, também compreendem, entre outras coisas, produtos alimentares para usos nutricionais específicos, alimentos para fins médicos especiais, alimentos médicos, suplementos alimentares, suplementos dietéticos, suplementos dietéticos, alimentos saudáveis, nutracêuticos e aditivos alimentares.
De uma maneira particularmente fácil, a invenção facilita a transformação da frutose em um alimento em uma forma que evite os problemas que acompanham a intolerância à frutose. Assim, a invenção também permite que as pessoas afetadas pela intolerância à frutose adotem esses alimentos, o que deve ser evitado até agora por causa do conteúdo de frutose. A seguir, a invenção será descrita adicionalmente em seus vários aspetos. Se o termo agente é usado abaixo, isso sempre significa um produto alimentar ou uma composição farmacêutica. A isomerase de glicose é um composto que tem sido conhecido por mais de 4 0 anos e só foi usado para sacarificação de amido até à data. Na indústria, é usado para a conversão de glicose em frutose, bem como para a conversão de frutose em glicose.
Até agora, a isomerase de glicose não estava no campo médico/ farmacêutico, em particular no caso de intolerância à frutose em seres humanos ou animais. Assim, a invenção aqui descrita é a primeira indicação médica para isomerase de glicose.
Os agentes de acordo com a presente invenção podem ser tomados oralmente antes das refeições, com refeições ou imediatamente após as refeições, para que possam exercer o seu efeito de conversão sobre a frutose na polpa de alimentos. De preferência, os agentes de acordo com a presente invenção são tomados imediatamente antes das refeições, durante as refeições ou imediatamente após as refeições. É preferível que os agentes de acordo com a presente invenção contenham ainda aditivos que sejam farmaceuticamente aceitáveis e/ou aceitáveis para produtos alimentares, tais como extensores, aglutinantes, estabilizadores, conservantes, aromatizantes, etc. Tais aditivos são comummente utilizados e bem conhecidos para a produção de composições farmacêuticas, dispositivos médicos, géneros alimentícios, géneros alimentícios para usos nutricionais específicos, alimentos para fins médicos especiais, alimentos médicos, suplementos alimentares, suplementos dietéticos, suplementos dietéticos, alimentos saudáveis, nutracêuticos e aditivos alimentares e especialistas neste campo sabem quais os aditivos em que os montantes são adequados para formas de apresentação específicas. Particularmente preferencialmente, os agentes de acordo com a presente invenção contêm como aditivos fosfato dicálcico, lactose, amido modificado, celulose microcristalina, maltodextrina e/ou fibrasol. A invenção pode ser formulada sob qualquer forma que seja adequada para a via de administração pretendida. Para administração oral, os agentes de acordo com a presente invenção são preferencialmente formulados na forma de cápsulas (revestidas ou não revestidas), comprimidos (revestidos ou não revestidos), cápsulas contendo grânulos revestidos ou não revestidos, grânulos ou micro- ou mini-comprimidos, comprimidos prensados de grânulos revestidos ou não revestidos, drageias ou micro ou mini-comprimidos, tampas de gel ou, na forma liquida, como solução, gotas, suspensão ou gel. A formulação do agente de acordo com a presente invenção como um pó é particularmente adequada para uma mistura para um género alimentício. 0 pó pode ser polvilhado em uma refeição ou pode ser misturado em uma polpa ou uma bebida. É particularmente adequado se o agente oferecido como pó em massa é embalado em quantidades de dosagem únicas, tal como em sacos ou cápsulas individuais, ou se for fornecido num aparelho de dosagem. É especialmente preferível se os agentes de acordo com a presente invenção são formulados como um pó ou como grânulos em cápsulas ou como um comprimido que é administrado por via oral. 0 ingrediente ativo isomerase de glicose está contido em excipientes e/ou veículos aceitáveis. 0 termo "transportador aceitável" refere-se a um transportador para uso farmacêutico que dirige o ingrediente ativo para o seu local alvo e que não tem efeitos negativos para o recetor, humano ou animal. No entanto, a forma exata do transportador não é decisiva. A quantidade total do transportador e/ou excipientes de um agente contendo isomerase de glicose é de preferência entre 5 e 99,9% em peso, mais preferencialmente entre 10 e 95% em peso e ainda mais preferencialmente entre 25 e 90% em peso da composição.
Os excipientes e/ou veículos adequados incluem maltodextrina, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, celulose microcristalina, dextrose, farinha de arroz, estearato de magnésio, ácido esteárico, croscarmelose sódica, glicolato de amido e sódio, crospovidona, sacarose, gomas vegetais, lactose, metilcelulose, povidona, carboximetilcelulose, amido de milho, amido modificado, fibrasol, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose e semelhantes (incluindo suas misturas). Os veículos preferidos incluem carbonato de cálcio, estearato de magnésio, maltodextrina, fosfato dicálcico, amido modificado, celulose microcristalina, fibrasol, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas.
Os vários ingredientes e o excipiente e/ou veículo são misturados e formados na forma desejada utilizando métodos comuns. A forma de apresentação destinada a administração oral de acordo com a presente invenção, tal como um comprimido ou cápsula, pode ser revestida com um revestimento resistente a valores de pH baixos. Isso torna possível que a enzima ou enzimas sejam liberadas somente quando atingem o intestino delgado. Também pode ser utilizado um revestimento que não é resistente a valores baixos de pH, mas que proporciona libertação retardada da respetiva enzima a baixos valores de pH. Também é possível preparar o agente de acordo com o presente invento sob a forma de grânulos, grânulos ou micro ou mini-comprimidos revestidos (ver acima) que podem ser enchidos em cápsulas não revestidas ou que podem ser comprimidos em comprimidos não revestidos. Os revestimentos adequados são, por exemplo, ftalato de acetato de celulose, derivados de celulose, goma-laca, derivados de polivinilpirrolidona, ácido acrílico, derivados de ácido poliacrílico e metacrilato de polimetilo (PMMA), como Eudragit® (da Rohm GmbH, Darmstadt), em particular Eudragit® FS30D (liberta o constituinte ou constituintes ativos começando a um pH de cerca de 6,8) e Eudragit® L30D-55 (liberta o constituinte ou constituintes activos a partir de um pH de cerca de 5,5). Se for desejado liberar a (s) enzima (s) já a um valor de pH inferior, isto pode ser conseguido, por exemplo, pela adição de solução de hidróxido de sódio ao agente de revestimento Eudragit® L30D-55, porque, neste caso, os grupos carboxilo do metacrilato seja neutralizado. Por conseguinte, este revestimento será dissolvido, por exemplo, já com um valor de pH de 4,0, desde que 5% dos grupos carboxilo sejam neutralizados. A adição de cerca de 100 g de solução de hidróxido de sódio a 4% a 1 kg de Eudragit® L30D-55 resultaria numa neutralização de cerca de 6% dos grupos carboxilo. Mais detalhes sobre métodos de formulação e métodos de administração podem ser encontrados no21a edição de "Remington: The Science & Practice of Pharmacy", publicado em 2005 por Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, EUA, no Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (Editor James Swarbrick) e no Prof. Bauer "Lehrbuch der Pharmazeutischen Technologie", 18a edição, publicado em 2006 pela Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft (ISBN 3804-72222-9).
Outros veículos ou excipientes adequados farmaceuticamente aceitáveis para utilização na presente invenção incluem água, óleo mineral, etilenoglicol, propileno glicol, lanolina, estearato de glicerilo, estearato de sorbitano, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, acetona, glicerina, fosfatidilcolina, colato de sódio ou etanol. mas não estão limitados a isso.
As composições para utilização na presente invenção também podem compreender pelo menos um agente coemulsionante, que inclui monostearato de sorbitano oxietilenado, álcoois gordurosos, tais como álcool estearílico ou álcool cetílico, ou ésteres de ácidos gordos e polióis, tais como estearato de glicerilo, mas não é limitado a isso.
De preferência, os agentes a serem utilizados na presente invenção são proporcionados numa forma estabilizada. Geralmente, os métodos e procedimentos de estabilização que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem qualquer e todos os métodos para a estabilização de material químico ou biológico que são conhecidos na técnica, compreendendo, por exemplo, a adição de agentes químicos, métodos que se baseiam na modulação de temperatura; Métodos baseados em irradiação ou combinações destes. Os agentes químicos que podem ser utilizados de acordo com a presente invenção incluem, entre outros, conservantes, ácidos, bases, sais, antioxidantes, potenciadores da viscosidade, agentes emulsionantes, gelatinizantes e suas misturas.
Convencionalmente, a produção industrial de enzimas é realizada de forma tecnológica utilizando microrganismos adequados (bactérias, moldes, leveduras). As cepas são recuperadas a partir de ecossistemas naturais de acordo com um protocolo de rastreio especial, isolado como culturas puras, bem como melhoraram suas propriedades em relação ao espectro enzimático e desempenho de biossíntese (rendimento volume/tempo). As enzimas também podem ser produzidas usando métodos a serem desenvolvidos no futuro. A isomerase de glicose está comercialmente disponível (por exemplo, Novozymes A/S, Dinamarca e Danisco, Dinamarca) e geralmente é preparada de forma microbiológica com a ajuda do microrganismo Streptomyces murinus. No entanto, a invenção não está limitada às enzimas que estão comercialmente disponíveis no momento, mas geralmente se relaciona com enzimas que podem provocar a conversão de frutose - especificamente ou não especificamente - para a glicose. Um especialista na técnica pode preparar enzimas adicionais adequadas por métodos convencionais, por exemplo por mutagénese do gene que codifica a isomerase de glicose que está presente em Streptomyces murinus. As enzimas também podem ser preparadas com a ajuda de outros microrganismos, como fungos, em quantidades suficientes e as purezas requeridas, também pelo uso de métodos de engenharia genética que são comuns hoje. Se for desejado, por exemplo, para produzir as enzimas com outros microrganismos, a informação genética de um microrganismo que foi inicialmente encontrada por rastreio extensivo e que também foi comprovada como uma fonte adequada da enzima com as propriedades desejadas pode ser transferida para um microrganismo que é normalmente usado para a produção de enzimas. Também a modificação da (s) enzima (s) e a produção da (s) enzima (s) por meio de métodos que são atualmente conhecidos ou podem ser desenvolvidos no futuro na área de desenvolvimento de enzimas industriais e produção de enzimas, como engenharia genética, é possível. 0 uso e a maneira de realizar todos esses métodos para desenvolver e produzir a (s) enzima (s) com as purezas e atividades desejadas e com as propriedades desejadas, em particular em relação à estabilidade da (s) enzima (s) em vários valores de pH, no que se refere ao ótimo do valor do pH, a estabilidade a várias temperaturas e a temperatura ideal, são bem conhecidas por um especialista na técnica. As explicações no capítulo 2 (página 82 a página 130) do livro de texto "Lebensmittel-Biotechnologie und Ernãhrung "de Heinz Ruttloff, Jurgen Proll e Andreas Leuchtenberger, publicado por Springer Verlag 1997 (ISBN 3-540-61135-5) descrevem esses métodos em detalhes. Esses métodos também são descritos em "Advances in Fungal Biotechnology for Industru, Agriculture and Medicine" por Jan S. Tkacz, Lene Langeand (publicado em 2004, ISBN 0-306-47866-8), e em "Enzymes in Industry: Production and Applications" de Wolfgang Aehle (Editor), publicado em 2004, ISBN 3527295925 e em "Microbial Enzymes and Biotransformations" de Jose-Luis Barredo (Humana Press 2005, ISBN 1588292533). Tudo isso também se aplica às enzimas mencionadas abaixo que podem opcionalmente ser adicionadas ao agente de acordo com a presente invenção. A atividade da isomerase de glicose é definida em unidades de acordo com a presente invenção, pelo que uma unidade é a quantidade de isomerase de glicose que converte 1 g de frutose em glucose em 5 minutos a um pH de 7,5 e uma temperatura de 37°C a partir de um inicial Solução em peso a 10% em peso (isto é, 10 g de frutose + 90 g de água).
Numa atividade enzimática determinada de acordo com esta definição, o agente de acordo com a presente invenção deve conter isomerase de glicose numa quantidade ou atividade de 0,01 a 100 000 unidades de GIU (= glucose isomerase), de preferência 0,05 a 10 000 GIU e particularmente preferivelmente 0,1 a 1000 GIU por unidade de dose. A vasta gama das dosagens acima mencionadas pode ser explicada pelo facto de o (s) agente (s) de acordo com a presente invenção poderem ser aplicados em três tipos muito diferentes de intolerância à frutose, nomeadamente na intolerância hereditária à frutose, intolerância intestinal à frutose e frutose- Deficiência de 1,6-difosfatase, na sua variedade de diferentes severidades, e também em transtornos mais leves do metabolismo da frutose. Além disso, as diferentes dosagens também resultam do fato de serem administradas quantidades muito variáveis de frutose ao corpo, dependendo dos respetivos alimentos. A enzima ou as enzimas devem ser usadas em quantidade suficiente para que elas desenvolvam uma atividade enzimática suficientemente alta, ou seja, suficiente isomerase de glicose para converter uma quantidade de frutose consumida em uma refeição normal (por exemplo, O agente de acordo com a presente invenção pode compreender uma ou mais enzimas adicionais, tais como invertase (sin-beta-fructofuranosidase ou beta-fructosidase), lactase (sin-beta-galactosidase), maltase (sin-alfa-glucosidase), alfa-amilase, beta-amilase, glucoamilase, pullulanase, iso-amilase, amiloglucosidase, ciclomaltodextrina glucantransferase (CGTase). Essas enzimas têm a propriedade de libertar frutose e/ou glicose de substâncias e produtos alimentares contendo frutose e/ou glicose - isoladamente ou em combinação com uma ou mais dessas enzimas -, pelo que as enzimas pullulanase e isoamilase também aumentam a eficiência da glucoamilase e beta-amilase. Todas estas enzimas estão comercialmente disponíveis {por exemplo, BioCat Inc., Troy, EUA ou Novozymes A/S, Dinamarca ou Amano Enzymes Inc., Japão ou Sigma-Aldrich) e, até agora, nunca foram utilizados em combinação com a glicose no campo médico/ farmacêutico, em particular não no caso de intolerância à frutose. Assim, esta aplicação revela a primeira indicação médica para isomerase de glicose em combinação com qualquer ou todas estas enzimas.
Glucose isomerase em combinação com invertase, ou glucose isomerase em combinação com maltase, ou glucose isomerase em combinação com invertase e maltase.
Por exemplo, a referida invertase pode libertar frutose de, por exemplo, sacarose.
Por adição de uma ou mais destas enzimas ao agente de acordo com a presente invenção, a libertação endógena de frutose de substâncias que contêm frutose ou produtos alimentares, em particular a partir de sacarose, também pode ser promovida e acelerada, de modo que a conversão de frutose em glicose pode ocorrer antes. Por conseguinte, a adição de uma ou mais destas enzimas ao agente de acordo com a presente invenção pode ter o benefício de reduzir a quantidade requerida de isomerase de glicose. A atividade da invertase é medida em unidades Sumner (SU, teste disponível, por exemplo, da Bio-Cat Inc., Troy, Virgínia, EUA) . Uma SU é definida como a quantidade da enzima que converte 1 mg de sacarose em glicose e frutose sob condições de teste padrão dentro de 5 minutos a 20°C e um valor de pH de 4,5. Se o agente de acordo com a presente invenção também contém invertase, a atividade da invertase por unidade de dose deve estar compreendida entre 50 e 250 000 SU, de preferência entre 100 e 150 000 SU e particularmente preferencialmente entre 150 e 100 000 SU por unidade de dose. A atividade de maltase é definida em unidades, em que uma unidade é a quantidade de maltase que converterá maltose em D-glucose a uma taxa de um miligrama por minuto a 37°C e um pH de 4,0 em uma solução de 10% de maltose em peso.
Quando o agente de acordo com a presente invenção também contém maltase, a atividade por unidade de dose deve estar entre 100 e 100 000 unidades, de preferência entre 200 e 50 000 unidades e particularmente preferencialmente entre 500 e 20 000 unidades.
No caso da intolerância hereditária à frutose, é particularmente preferível se, além da isomerase de glicose, o ácido fólico numa quantidade de 1 mg a 100 mg, de preferência 2 mg a 50 mg e particularmente preferencialmente 3 mg a 10 mg por unidade de dose são adicionado ao (s) agente (s) de acordo com a presente invenção, à medida que o ácido fólico aumenta a atividade da aldolase B. O agente da invenção também compreende iões metálicos adicionados, especialmente catiões tais como Mn2+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Co2+ ou Cu2+, incluindo suas misturas, de preferência a uma proporção molar de 10-6 a 10-2. Para a (xilose) isomerase de glicose de Yamanaka descrita acima, um catião particularmente adequado é Mn2+.
Se o agente de acordo com a presente invenção for adicionado a um género alimentício antes de comer ou durante a produção, a atividade da isomerase de glicose deve estar entre 0,01 e 20000 unidades, de preferência entre 0,05 e 10000 unidades e particularmente preferencialmente entre 0,1 e 1000 unidades por grama de frutose em o género alimentício.
Os tamanhos de cápsulas mencionados abaixo referem-se aos tamanhos definidos pela Capsugel Belgium BVBA, Bornem, Bélgica. 0 tamanho das cápsulas deve ser escolhido de acordo com a formulação especificada do agente de acordo com a presente invenção.
Um agente de acordo com a presente invenção em cápsulas (por exemplo, de tamanho 3) pode conter, por exemplo, 15 mg de isomerase de glicose (atividade da GIU/mg de isomerase 1 de glucose) e 135 mg de fosfato dicálcico por cápsula.
Se forem utilizadas cápsulas, por exemplo, de tamanho 1, elas podem conter 50 mg de isomerase de glicose (atividade de GIU/mg de glucose isomerase 1), 5 mg de ácido fólico e 150 mg de maltodextrina por cápsula.
Um outro exemplo de uma composição para a produção de cápsulas consiste em cápsulas de tamanho 00 que contêm 300 mg de isomerase de glicose (atividade de GIU/mg de isomerase de glicose 1) e 170 mg de fosfato dicálcico por cápsula. A invenção pode, por exemplo, conter entre 0,01 e 100 000 unidades GIU {= unidades de isomerase de glicose) e entre 1 mg e 100 mg de ácido fólico por unidade de dose. Além disso, podem ser utilizados aditivos adequados na quantidade requerida. A invenção também pode conter entre 10 e 5 milhões de unidades de 5-D-fructose desidrogenase por unidade de dose.
Os agentes de acordo com a presente invenção podem ser utilizados para aliviar consideravelmente ou eliminar os sintomas e deficiências de saúde causadas pela intolerância à frutose. A invenção apresentada aqui é adequada para uso no caso da intolerância à frutose e para o tratamento terapêutico da intolerância à frutose.
REIVINDICAÇÕES 1. Agente para administração oral para utilização no tratamento da intolerância à frutose, o agente que compreende: - isomerase de glicose; - excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis; e - adicionou iões metálicos selecionados de Mn2+, Mg2+, Ca2+, Zn2+, Fe2+, Co2+ e Cu2+ ou suas misturas; mas excluindo o uso de um agente contendo 5-D-frutose desidrogenase. 2. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que a utilização compreende (a) redução da biodisponibilidade da frutose no corpo de um humano ou animal ou (b) redução da quantidade de frutose disponível para o corpo humano ou animal ou para bactérias intestinais colonizando-se após a ingestão de um alimento ou substância contendo frutose. 3. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os excipientes e/ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de maltodextrina, carbonato de cálcio, fosfato dicálcico, fosfato tricálcico, celulose microcristalina, dextrose, farinha de arroz, estearato de magnésio, ácido esteárico, croscarmelose sódica, glicolato de amido de sódio, crospovidona, sacarose, gomas vegetais, lactose, metilcelulose, povidona, carboximetilcelulose, amido de milho, amido modificado, fibrasol, gelatina, hidroxipropilmetilcelulose e suas misturas. 4. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis são selecionados de água, óleo mineral, etilenoglicol, propileno glicol, lanolina, estearato de glicerilo, estearato de sorbitano, miristato de

Claims (5)

  1. isopropilo, palmitato de isopropilo, acetona, glicerina, fosfatidilcolina, colate de sódio e etanol.
  2. 5. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 1, em que os excipientes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis são adicionalmente selecionados de, pelo menos, um agente coemulsionante, que inclui monostearato de sorbitano oxietilenado, álcoois gordos, tais como álcool estearílico ou álcool cetílico, ou ésteres de gorduroso ácidos e polióis, tais como o estearato de glicerilo.
  3. 6. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 1 que é (i) um género alimentício ou (ii) uma composição farmacêutica.
  4. 7. Agente para utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a intolerância à frutose é intolerância intestinal à frutose.
  5. 8. Agente para utilização de acordo com a reivindicação 7, em que a intolerância intestinal à frutose é causada por uma desordem da absorção de frutose.
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