PT2215071E - Pró-fármacos de tetrahidrocanabinol, composição compreendendo pró-fármacos de tetrahidrocanabinol e metodos de utilização dos mesmos - Google Patents
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Description
DESCRIÇÃO
PRÓ-FARMACOS DE TETRAHIDROCANABINOL, COMPOSIÇÃO COMPREENDENDO PRÓ-FÁRMACOS DE TETRAHIDROCANABINOL E MÉTODOS
DE UTILIZAÇÃO DOS MESMOS
CAMPO São descritos no presente documento agentes f armaceuticamente ativos adequados para utilização farmacêutica tal como administração transdérmica a um mamífero, composições para administração transdérmica de
agentes farmaceuticamente ativos e tais composições para utilização no tratamento de doenças e distúrbios. ANTECEDENTES A dor é o sintoma relatado mais frequentemente e é um problema clínico comum que confronta o clínico. Milhões de pessoas nos EUA sofrem de dor grave que, de acordo com numerosos relatos recentes, é cronicamente sub-tratada ou é inadequadamente gerida. De forma semelhante, milhões de pessoas também sofrem de náusea grave e/ou emese frequente. Além disso, com demasiada frequência, muitos pacientes que sofrem de dor crónica, sub-tratada ou dor irretratável, também sofrem de falta de apetite, náusea e/ou emese frequente, de tal forma que um paciente é incapaz de receber doses terapêuticas eficazes de medicações analgésicas orais, exacerbando assim a sua dor. A utilidade clínica dos canabinoides, incluindo Δ9-tetrahidrocanabinol (A9-THC), para proporcionar analgesia ajudar a aliviar a náusea e emese, bem como estimular o apetite foi bem reconhecido. A "Síndrome de emaciação" geralmente descreve uma síndrome clínico, em que um indivíduo perdeu mais de 10% do seu peso corporal na ausência de infecções activas ou qualquer outra causa de perda de peso identificável. A perda de peso exemplificado num Síndrome de emaciação pode resultar de má absorção, diarreia, ingestão de alimentos reduzida ou metabolismo alterado. Enquanto que Síndrome de emaciação podem apresentar secundariamente a muitas doenças e condições, frequentemente se desenvolve como uma condição co-mórbida, secundária à quimioterapia e infeção pelo vírus da imunodeficiência humana (alias síndrome consuntiva do VIH) . Os canabinoides, tais como Δ9-ΤΗΟ, são eficazes no tratamento e alívio da síndrome consuntiva do VIH, incluindo, mas não limitado à síndrome consuntiva do VIH e síndrome consuntiva do VIH induzido por quimioterapia. Com efeito, A9-THC que está atualmente disponível numa dosagem oral, vendida sob o nome comercial Marinol®, para tratar esta indicação.
Anorexia é uma sensação de apetite deprimido. Em casos graves um indivíduo com anorexia pode experimentar uma perda clinicamente significativa de peso corporal. Anorexia pode aparecer como um sintoma secundário de muitas doenças, incluindo depressão grave, cancro, doença de Crohn, colite ulcerativa, demência, síndrome de artéria mesentérica superior e insuficiência renal crónica Anorexia pode também resultar do uso de certos fármacos, particularmente estimulantes e narcóticos tais como a cocaína e a heroína. Anorexia nervosa é um tipo específico de anorexia, a qual é uma desordem psiquiátrica descrevendo um distúrbio alimentar, caracterizada pelo baixo peso corporal e distorção da imagem corporal, com um medo obsessivo de ganhar peso. A administração de Δ 9-THC pode aumentar o apetite dos indivíduos que experimentaram anorexia que tenha resultado em perda de peso clinicamente significativa, incluindo indivíduos que sofrem de anorexia nervosa, tal como também indivíduos com anorexia secundárias a qualquer outro diagnóstico ou uso de drogas.
Uma percentagem notável da população dos Estados Unidos satisfaz os critérios de diagnóstico para distúrbios de utilização de álcool ("AUDs"). 0 consumo de quantidades excessivas de álcool resulta num conjunto complexo de efeitos farmacológicos que causam um impacto direto na capacidade de tratamento da condição. Estes efeitos causam um impacto direto no cérebro e incluem neurodegeneração progressiva, função executiva inadequada e dependência que levam a efeitos negativos induzidos pela abstinência. Sabe-se que os canabinoides, incluindo os pró-fármacos de A9-THC e A9-THC têm efeito neuroprotetores, ansioliticos e anticonvulsivos, que podem ser eficazes na prevenção de danos cerebrais adicionais em indivíduos com AUDs, enquanto diminuem simultaneamente a frequência das recaídas. A distonia é um transtorno neurológico do movimento, com muitas causas conhecidas, e caracterizada por contrações musculares contínuas e involuntárias, que causam movimentos de torção e repetitivos ou posturas anormais. Os canabinoides demonstraram reduzir os sintomas das contrações musculares que caracterizam este transtorno. A patologia etiológica de muitas doenças está relacionada com os processos inflamatórios causados pelo sistema imunitário de um indivíduo. A inflamação pode resultar de (1) uma resposta imunitária de outra forma apropriada a um trauma externo, tal como edema cerebral secundário a um traumatismo craniano fechado; (2) uma resposta imunitária hiperativa tal como com uma reação alérgica ou dermatite; ou (3) uma resposta autoimune inapropriada tal como o que causa determinadas formas de esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino e artrite. Independentemente da causa subjacente da inflamação, é terapeuticamente desejável, sob estas circunstâncias, regular o sistema imunitário e atenuar a resposta inflamatória. Foi mostrado que os canabinoides regulam várias etapas na resposta imunitária e poderiam mostrar algum benefício terapêutico no tratamento de determinadas doenças inflamatórias tais como a dermatite e psoríase. A artrite reumatoide afeta aproximadamente 0,5-1% da população dos Estados Unidos, e as doenças autoimunes em geral afetam mais do que 20 milhões de americanos. A dor associada com a artrite reumatoide pode normalmente ser descapacitante. Os canabinoides, tais como Δ 9THC, foram verificados como sendo úteis como tratamento adjuvante para a artrite reumatoide e dor articular secundárias a outras doenças autoimunes, tais como doença inflamatória do intestino, esclerose múltipla e lúpus eritematoso sistémico.
Abusadores crónicos de cannabis podem desenvolver sintomas de abstinência e dependência de experiência quando tentam interromper o uso da droga. Coletivamente dependência de cannabis e abstinência são aqui referidos como transtornos por uso de cannabis. Sabe-se na experiencia da técnica que os canabinoides, incluindo Δ9-THC, são úteis no tratamento de transtornos do uso de cannabis.
Em adição aos benefícios terapêuticos discutidos acima, canabinoides tais como ú9-THC, e ú9-Pró-drogas THC, oferecem uma variedade de benefícios farmacológicos, incluindo, mas não limitada a, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetor, terapia de substituição por abuso de marijuana e efeitos imunomoduladores.
Dado o benefício terapêutico, seria vantajoso desenvolver uma composição em que Δ 9--THC é entregue sistematicamente para atingir uma dose terapeuticamente eficaz. Infelizmente, tal como com outros canabinoides, Δ9-THC sofre substancial metabolismo na primeira passagem quando absorvidos a partir do intestino humano após administração por via oral. Além disso, a biodisponibilidade oral de qualquer produto que contém Δ9-THC é adicionalmente diminuída quando um paciente sofre de náusea ou emese, uma vez que evitam tomar a sua medicação oral ou a forma farmacêutica oral não permanece no trato gastrointestinal durante um período de tempo suficiente para alcançar uma dose terapêutica. Adicionalmente, devido à sua natureza altamente hidrofóbica, A9-THC é fracamente absorvido através de membranas tais como a pele de um mamífero, tal como um ser humano. Portanto, o sucesso da administração transdérmica de quantidades terapeuticamente eficazes de A9-THC a um mamífero com necessidade de tal tratamento dentro de um período de tempo razoável e sobre uma área de superfície adequada tem sido substancialmente limitado.
Portanto, Em vista do anteriormente mencionado, seria desejável distribuir quantidades terapeuticamente eficazes de A9-THC a um mamífero em necessidade das mesmas para o tratamento de uma ou mais condições médicas, tais como dor, náusea ou estimulação do apetite, através de uma via de administração que não depende da absorção a partir do trato gastrointestinal do mamífero e não está sujeita a metabolismo de primeira passagem após a absorção a partir do trato gastrointestinal. A via de administração não oral para a distribuição sistémica de A9-THC é a transdérmica.
Infelizmente, devido à sua natureza altamente hidrofóbica, A9-THC é fracamente absorvido através de membranas tais como a pele de um mamífero, tal como um ser humano. Portanto, o sucesso da administração transdérmica de quantidades terapeuticamente eficazes de A9-THC a um mamífero com necessidade de tal tratamento dentro de um período de tempo razoável e sobre uma área de superfície adequada tem sido substancialmente limitado. 0 documento WO 94/27533 A descreve formulações supositórias tendo estabilidade a longo prazo e contendo derivados de A9-THC prontamente biodisponíveis. Um artigo por Elsohly et al. (Farmacologia Bioquímica e Comportamento, 40 (3): 497-502 (1991)) investiga a biodisponibilidade de Δ 9-THC a partir de formulações de supositórios que contêm vários ésteres polares. Igualmente, US 4,933,363 A lida com composições e métodos para aceder a delta-9-tetrahidrocanabinol para o sistema do corpo a partir de um supositório. 0 documento WO 2006/029089 A é dirigido, inter alia, a A9-Compostos THC para a ligação covalente de moléculas imunogénicas para formar antigénios para a preparação de moléculas de ligação especifica para Δ 9 Tetrahidrocanabinol, ã9-Tetrahidrocanabinoides, e seus derivados e metabolitos. A epiderme e derme de muitos mamíferos, tais como humanos e porquinhos-da-índia, contém enzimas que são capazes de metabolizar agentes farmacêuticos ativos que passam através do estrato córneo. O processo metabólico que ocorre na pele dos mamíferos, tais como seres humanos, pode ser utilizado para distribuir quantidades farmaceuticamente eficazes de canabidiol à circulação sistémica 9-de um mamífero com necessidade das mesmas. São descritos no presente documento pró-fármacos de A9-THC que podem ser administrados transdermicamente a um mamífero, tal como um ser humano, de tal forma que o produto metabólico que resulta do metabolismo na pele é o A9-THC que está sistemicamente disponível para o tratamento de uma condição médica tal como a dor, náusea ou estimulação do apetite. Também são descritas no presente documento composições que compreendem h9-pró-fármacos adequados para a distribuição transdérmica a um mamífero em necessidade dos mesmos e métodos de utilização de pró-fármacos A9-THC.
Portanto, um avanço significativo na técnica ocorreria com o desenvolvimento de um profármaco de canabidiol capaz de distribuição transdérmica, composições adequadas para administração transdérmica que incluem pró-fármacos de Δ 9-THC e métodos de usar pró-fármacos de Δ 9-THC poderia ser desenvolvido pelo que o produto metabólico resultante foi A9-THC que é sistemicamente disponível para um mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Adicionalmente, composições farmacêuticas podem ser administradas por via sistémica através de outros meios, incluindo administração oral, bucal, sublingual, injeções, retal, vaginal e intranasal. 0 processo metabólico que ocorre nos mamíferos, tais como seres humanos, também pode ser utilizado para distribuir quantidades farmaceuticamente eficazes de canabidiol à circulação sistémica de um mamífero com necessidade das mesmas. São descritos no presente documento pró-fármacos de A9THC que podem ser administrados a um mamífero, tal como um ser humano, de tal forma que o produto metabólico que resulta do metabolismo na pele é A9-THCque está disponível para o tratamento de uma condição médica tal como dor, náusea ou estimulação do apetite. Também são descritas no presente documento composições que compreendem pró-fármacos adequados para a distribuição a um mamífero em necessidade dos mesmos e métodos de utilização de pró-fármacos de A9-THC.
Portanto, um avanço significante na técnica ocorreria se se pudesse desenvolver um profármaco A9-THC capaz de distribuição oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal ou vaginal; composições adequadas para distribuição oral, bucal, sublingual, injetável, tópica, folicular, nasal, ocular, retal, administração vaginal compreendendo pró-fármacos de A9-THC; e métodos de utilização de pró-fármacos de A9-THC no qual o produto metabólico resultante foi A9-THC que é sistemicamente disponível para um mamífero em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
Em adição aos benefícios de A9-THC administrado sistemicamente discutidos acima descobriu-se que os canabinoides, incluindo A9-THC, possuem benefícios localizados a partir da administração tópica. Por exemplo, descobriu-se que os canabinoides administrados topicamente são úteis para aliviar a dor e outras condições que se originam próximo à superfície da pele, incluindo, mas não limitado a, dor associada com nevralgia pós-herpética, zona, queimaduras, queratose actínica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contacto, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungóide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica e artrite psoriásica. Adicionalmente, canabinoides administrados topicamente são úteis para aliviar a dor e outras condições associadas com tecidos mais profundos, tais como dor neuropática periférica, incluindo mas não limitada à dor neuropática periférica associada com neuropatia diabética, espondilite anquilosante, síndrome de Reiter; gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor musculoesquelética, neuropática-complicações pós-operatórias polimiosite, tenosinovite não especifica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, e artrite reumatoide juvenil. Quando os canabinoides são administrados topicamente para tratar a dor e outras condições associadas com os tecidos mais profundos, incluindo dor neuropática periférica, pode ser útil co-administrar canabinoides sistemicamente.
De forma a alcançar estes benefícios locais, é vantajoso para o A9-THC ou um profármaco penetrar o estrato córneo mas não ser absorvido sistemicamente. Num tal caso, o A9-THC concentraria-se na pele e/ou unidade pilossebácea, maximizando assim o seu efeito local. Não só o efeito local aumenta o potencial terapêutico benéfico, mas diminui a frequência e gravidade dos efeitos secundários associados com a administração de canabinoides porque a quantidade de composto ativo que circula no paciente é minimizada. 0 Δ9-THC pode ser incorporado num profármaco com uma fração ativa que melhoraria o aspeto e/ou hidratação da pele.
Portanto, um avanço significativo na técnica ocorreria com o desenvolvimento de um profármaco de A9-THC capaz de distribuição tópica, de tal forma que penetra a camada exterior da pele mas não é absorvido para a circulação; composições adequadas para a distribuição tópica que compreendem pró-fármacos de A9-THC métodos de utilização de A9-THC em que o produto metabólico resultante seja A9-THC que está disponível no local de administração num mamífero numa quantidade terapeuticamente eficaz mas que não é absorvido sistemicamente. São descritos neste documento pró-fármacos de Δ9-THC, métodos para fazer pró-fármacos de A9-THC, composições compreendendo pró-fármacos de A9-THC e métodos de utilização de pró-fármacos de A9-THC.
SUMÁRIO A invenção pode ser definida pelas reivindicações anexas.
Consequentemente, num aspeto, a invenção fornece um composto tendo a fórmula:
em que R é selecionado a partir de um grupo que consiste em um éster peguilado, um éster hidroxilado, um éster hidroxilado ramificado, e um éster peguilado misto do ácido oxálico. 0 composto anterior pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em:
Num aspeto, a presente invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende: (a) o composto acima; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
Num aspeto, a presente invenção fornece a utilização do composto anterior para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica num mamífero selecionado a partir do grupo que consiste em: anorexia, náusea, emese, dor, síndrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, antitumor, esclerose lateral amiotrófica, glioblastoma multiforme, glioma, pressão intraocular aumentada, glaucoma, distúrbios de utilização de cannabis, síndrome de Tourette, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerígenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada a nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actinica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contato, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, sindrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculoesquelética, complicações pós-operatórias neuropáticas, polimiosite, tenosinovite não especifica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, e artrite reumatoide juvenil, em que o composto é administrado por via transdérmica.
Num aspeto, a presente invenção fornece a utilização do composto anterior para a preparação de um medicamento para administração a um mamífero que compreende as etapas de: (a) combinar o composto acima com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica; (b) criar uma forma farmacêutica adequada para a administração a um mamífero a partir da composição farmacêutica; e (c) administrar a forma farmacêutica a um mamífero, em que a composição farmacêutica é administrada por via transdérmica.
Breve descrição dos desenhos A Figura 1 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00120 (n=3), ALL00121 (n=2) e ALL00123 (n=3) com solução dadora de PG: etanol: H20 2,36:1, 18:1, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 2 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00121 (n=2) e ALL00123 (n=3) com formulação de gel, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 3 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00122 (n=2), e ALL00124 (n=2) com solução dadora de PG: etanol: H20 2,36:1, 18:1, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 4 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=3) , ALL00124 (n=2), e ALL00125 (n=3) com solução dadora de PG: ethanol:H20 2,36:1, 18:1, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 5 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=3), ALL00153 (n=3), e ALL00154 (n=l) com formulação de gel, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 6 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00117 (n=3), ALL00118 (n=3) e ALL00126 (n=2) com solução dadora de PG:H20:IPM 90:8:2, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 7 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=l), ALL00129
(n=3), e ALL00138 (n=2) com solução dadora de PG:H20:IPM 90:8:2, em que "n" é o número de amostras testadas. A Figura 8 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00127 (n=3), ALL00134 (n=3), e ALL00144 (n=2) com solução dadora de PG:H20:IPM 90:8:2, em que "n" é o número de amostras testadas. A figura 9 é um gráfico do perfil de permeação representativo de A9-tetrahidrocanabinol (n=2) e ALL00153 (n=3) em solução dadora de PG:H20:IPM 90:8:2, em que "n" é o número de amostras testadas. A figura 10 é um quadro de valores de Log P de Δ9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol. Os valores de Log P representam o coeficiente de partição de água/octanol e são calculados por ChemSketch versão 10,02 ((Advanced Chemistry Development; Toronto). Ontário, Canadá).
DESCRIÇÃO
Os cabeçalhos utilizados neste pedido de patente são fornecidos por conveniência apenas e não devem ser considerados que limitam as reivindicações de nenhuma maneira. As formas de realização ilustradas em qualquer cabeçalho podem ser combinadas com formas de realização ilustradas em qualquer outro cabeçalho.
Os compostos descritos no presente documento incluem pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de Δ9-ΤΗΟ. Uma forma de realização descrita no presente documento inclui pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de Δ9-ΤΗΟ que são adequados para a administração transdérmica e são metabolizados a Δ9-ΤΗΟ. Também são revelados pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de Δ9-ΤΗΟ que são adequados para qualquer via de administração. Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de Δ9-ΤΗΟ podem estar em qualquer forma adequada para administração a um mamífero tal como na forma de uma base livre, ácido livre, sal, éster, hidrato, anidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado, ou semelhante, desde que a base livre, sal, éster, hidrato, anidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, ou qualquer outro derivado farmacologicamente adequado seja terapeuticamente ativo ou passe por conversão dentro ou fora do corpo numa forma terapeuticamente ativa de Δ9-ΤΗΟ.
As composições descritas no presente documento compreendem pelo menos um pró-fármaco farmaceuticamente aceitável de Δ9-ΤΗΟ. Os pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis de A9-THC podem estar em qualquer forma adequada para administração a um mamífero tal como na forma de uma base livre, ácido livre, sal, éster, hidrato, anidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, derivado, ou semelhante, desde que a base livre, sal, éster, hidrato, anidrato, amida, enantiómero, isómero, tautómero, ou qualquer outro derivado farmacologicamente adequado seja terapeuticamente ativo ou passe por conversão dentro ou fora do corpo numa forma terapeuticamente ativa de A9-THC.
As composições descritas no presente documento incluem são aquelas para administração transdérmica, oral, bucal, sublingual, injetável, folicular, tópica, nasal, ocular, retal ou vaginal de pró-fármacos de A9-THC. As composições descritas no presente documento incluem opcionalmente um veículo ou portador para a administração transdérmica de um pró-fármaco de A9-THC, bem como incluem opcionalmente solventes, agentes espessantes, potenciadores da penetração, agentes humectantes, lubrificantes, emolientes, substâncias adicionadas para mascarar ou neutralizar um odor, fragrâncias, e substâncias adicionadas para melhorar a aparência ou textura da composição. 0 termo pró-fármaco conforme é utilizado no presente documento refere-se a um composto que passa por conversão química, através de um processo metabólico ou de outra forma, dentro do corpo do mamífero que recebe o composto, na sua forma ativa que tem efeitos médicos. São revelados pró-fármacos de A9-THC ilustrativos que incluem aqueles compostos de Fórmula (I):
em que
Ri é compreendido de um ligante biolábil (por exemplo, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster hidroxilado ramificado, monoéster de ácido succinico, éster peguilado misto do ácido oxálico, éster amino, éster amino cíclico, éster amino acilado, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato hidroxilado ramificado, carbonato de aminoalquilo, carbonato de aminoalquilo cíclico, carbonato de aminoalquilo acilado, carbonato de hidroxi-carbonilalquilo, carbamato, carbamato de alquilo, carbamato de aminoalquilo, carbamato de aminoalquilo acilado, carbamato de aminoalquilo cíclico, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato hidroxilado ramificado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, fosfato, difosfato, trifosfato ou outra estrutura de ligação biolábil adequada) e compreendem adicionalmente frações que podem ser selecionadas com a finalidade de controlar a taxa e a extensão da absorção e metabolismo, tal como absorção e metabolismo transdérmicos. Várias opções para RI são divulgadas no presente documento. Também é incluída no presente documento o ácido livre, base livre sal, éster, formas hidratadas, anidro, amida, enantiómero, isómero, tautómero, polimorfo, ou derivado dos mesmos dos compostos de Fórmula I.
Os compostos de Fórmula (I) de acordo com a invenção são compostos em que Ri é selecionado a partir de um grupo que consiste em um éster peguilado, um éster hidroxilado, um éster hidroxilado ramificado, e um éster peguilado misto do ácido oxálico. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" ou "sais", incluem o sal de um pró-fármaco de A9-THC adequado para administração a um mamífero e inclui aqueles preparados a partir dos ácidos fórmico, acético, propiónico, succínico, glicólico, glucónico, lático, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, glucurónico, maleico, fumárico, pirúvico, aspártico, glutâmico, benzóico, antranílico, mesílico, esteárico, salicílico, p-hidroxibenzoico, fenilacético, mandélico, embónico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, pantotenico, toluenossulfónico, 2-hidroxietanossulfónico, sulfanílico, ciclohexaminossulfónico, algénico, beta-hidroxibutírico, galactárico e galacturónico. A seguinte lista de sais farmaceuticamente aceitáveis não se destina a ser exaustiva, mas sim meramente ilustrativa, já que um perito na especialidade apreciaria que outros sais farmaceuticamente aceitáveis de A9-THC e pró-fármacos de A9-THC podem ser preparados.
Sais de adição de ácido podem ser preparados a partir das formas de base livre utilizando metodologia convencional envolvendo a reação da base livre com um ácido adequado. Ácidos adequados para a preparação de sais de adição de ácido incluem tanto ácidos orgânicos, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido salicílico, e semelhantes, bem como ácidos inorgânicos, por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, e semelhantes. A seguinte lista de ácidos orgânicos e inorgânicos não se destina a ser exaustiva mas sim meramente ilustrativa, já que um perito na especialidade apreciaria que outros ácidos podem ser utilizados para criar sais farmaceuticamente aceitáveis de A9-THC e pró-fármacos de A9-THC. Um sal de adição de ácido pode ser reconvertido na base livre através do tratamento com uma base adequada. Os sais básicos podem ser sais de metais alcalinos, por exemplo, sal de sódio.
Numa forma de realização, Ri é um éster, conforme reivindicado. A preparação de ésteres de A9-THC envolve a funcionalização do grupo hidroxilo que está presente dentro da estrutura molecular do A9-THC.
Noutra forma de realização, o éster de Ri é oxigenado. Noutra forma de realização, Ri é um éster oxigenado que é um oxaéster. Noutra forma de realização, Ri é um oxaéster que é peguilado. Em formas de realização adicionais, Ri é um oxaéster peguilado que pode ter 1 unidade de repetição de etilenoglicol, 2 unidades de repetição de etilenoglicol, 3 unidades de repetição de etilenoglicol, 4 unidades de repetição de etilenoglicol, 5 unidades de repetição de etilenoglicol, 6 unidades de repetição de etilenoglicol, 7 unidades de repetição de etilenoglicol, 8 unidades de repetição de etilenoglicol, 9 unidades de repetição de etilenoglicol, 10 unidades de repetição de etilenoglicol, 11 unidades de repetição de etilenoglicol, 12 unidades de repetição de etilenoglicol, 13 unidades de repetição de etilenoglicol, 14 unidades de repetição de etilenoglicol e 15 unidades de repetição de etilenoglicol. Numa forma de realização adicional, Ri é um éster que é hidroxilado. Numa forma de realização adicional, R., é um éster hidroxilado ramificado, É revelado que Ri pode ser um éster que é um éster alquílico. Ri pode ser um éster alquílico tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. É revelado que Ri pode ser um éster que é um éster amino tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino. Ri pode ser um éster amino que é um éster aminoalquí lico. Ri pode ser um éster amino que é um éster amino cíclico. Ri pode ser um éster aminoalquílico tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino e tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. Ri pode ser um éster amino que é um éster amino acilado. Ri pode ser um monoéster de ácido succinico. Numa forma de realização adicional, Ri é um éster peguilado misto do ácido oxálico. É revelado que Ri pode ser um carbamato. A preparação de carbamatos de A9-THC envolve a funcionalização do grupo hidroxilo que está presente dentro da estrutura molecular do A9-THC. Ri pode ser um carbamato que é um carbamato de alquilo. RI pode ser um carbamato de alquilo tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. RI pode ser um carbamato que é um carbamato de amino tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino. R1 pode ser urn carbamato de amino que é urn carbamato de alquilamino. R1 pode ser urn carbamato de alquilamino tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino e independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. RI pode ser um carbamato de aminoalquilo. RI pode ser um carbamato que é oxigenado. RI pode ser um carbamato oxigenado que é um oxacarbamato. RI pode ser um oxacarbamato que peguilado. Rl pode ser um oxacarbamato peguilado que pode ter 1 unidade de repetição de etilenoglicol, 2 unidades de repetição de etilenoglicol, 3 unidades de repetição de etilenoglicol, 4 unidades de repetição de etilenoglicol, 5 unidades de repetição de etilenoglicol, 6 unidades de repetição de etilenoglicol, 7 unidades de repetição de etilenoglicol, 8 unidades de repetição de etilenoglicol, 9 unidades de repetição de etilenoglicol, 10 unidades de repetição de etilenoglicol, 11 unidades de repetição de etilenoglicol, 12 unidades de repetição de etilenoglicol, 13 unidades de repetição de etilenoglicol, 14 unidades de repetição de etilenoglicol e 15 unidades de repetição de etilenoglicol. Rl pode ser um carbamato que é hidroxilado. Rl pode ser um carbamato hidroxilado ramificado. Rl pode ser um carbamato de hidroxicarbonilo. É revelado que Rl pode ser um carbonato. A preparação de carbonatos de A9-THC envolve a funcionalização do grupo hidroxilo que está presente dentro da estrutura molecular do A9-THC. o carbonato de Rl pode ser oxigenado. Rl pode ser um carbonato oxigenado que é um oxacarbonato. Rl pode ser um oxacarbonato que peguilado. Rl pode ser um oxacarbonato peguilado que pode ter 1 unidade de repetição de etilenoglicol, 2 unidades de repetição de etilenoglicol, 3 unidades de repetição de etilenoglicol, 4 unidades de repetição de etilenoglicol, 5 unidades de repetição de etilenoglicol, 6 unidades de repetição de etilenoglicol, 7 unidades de repetição de etilenoglicol, 8 unidades de repetição de etilenoglicol, 9 unidades de repetição de etilenoglicol, 10 unidades de repetição de etilenoglicol, 11 unidades de repetição de etilenoglicol, 12 unidades de repetição de etilenoglicol, 13 unidades de repetição de etilenoglicol, 14 unidades de repetição de etilenoglicol e 15 unidades de repetição de etilenoglicol. Ri pode ser um carbonato que é hidroxilado Ri pode ser um carbonato que é hidroxilado. Rl pode ser um carbonato hidroxilado ramificado. Rl pode ser um carbonato de hidroxicarbonilo. Rl pode ser um carbonato que é um carbonato de amino tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino. Rl pode ser um carbonato de amino que é um carbonato de alquilamino. Rl pode ser um carbonato de aminoalquilo tendo 1 grupo amino, 2 grupos amino, 3 grupos amino, 4 grupos amino e 5 grupos amino e independentemente tendo 1 carbono de alquilo, 2 carbonos de alquilo, 3 carbonos de alquilo, 4 carbonos de alquilo, 5 carbonos de alquilo, 6 carbonos de alquilo, 7 carbonos de alquilo, 8 carbonos de alquilo, 9 carbonos de alquilo, 10 carbonos de alquilo, 11 carbonos de alquilo, 12 carbonos de alquilo, 13 carbonos de alquilo, 14 carbonos de alquilo e 15 carbonos de alquilo. É revelado que Rl pode ser um fosfato. A preparação de fosfatos de A9-THC envolve a funcionalização do grupo hidroxilo que está presente dentro da estrutura molecular do A9-THC. Neste caso, o fosfato de A9-THC foi isolado na forma de sal de amónio. No entanto, os peritos na especialidade podem converter o fosfato de A9-THC a um sal de uma amina farmaceuticamente aceitável. Adicionalmente, os peritos na especialidade podem preparar sais numa razão fosfato:amina diferente. Conforme é ilustrado na estrutura a seguir, o fosfato de A9-THC teria uma estrutura de:
em que X e Y, podem ser iguais ou diferentes, e são selecionados a partir de um grupo que consiste em: hidrogénio, catiões que formam sais incluindo metais alcalinos (por exemplo, sódio e potássio), metais alcalinos terrosos (por exemplo, cálcio e magnésio); e catiões de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis (por exemplo, aminas quaternárias ou protonadas, incluindo alquilaminas, hidroxi-alquilaminas, monoaminas, diaminas e aminas de ocorrência natural). Exemplos de tais bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis incluem colina, betaina, cafeína, N, Ν'-dibenziletilenodiamina, dietilamina; 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N- etilpiperidina, glucamina, hidrabamina, isopropilamina, metilglucamina, morfolina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, hidróxido de tetrametilamónio, hidróxido de benzilmetilamónio, tris(hidroximetil)aminometano (TRIS), N-(2-hidroxietil)pirrolidina, piperazina, glucosamina, arginina, lisina e histidina. X e Y podem ser grupos substituintes diferentes. X e Y podem ser grupos substituintes iguais. X e Y podem ambos ser parte do mesmo grupo funcional, tal como piperazina. 0 fosfato pode ser selecionado a partir do grupo que consiste num difosfato e trifosfato, 0 composto pode ser o sal do di ou trifosfato.
Formas de realização adicionais da Fórmula I de acordo com a invenção incluem:
Os seguintes compostos são também revelados:
em que X e Y são selecionados a partir de um grupo que consiste em: hidrogénio, catiões que formam sais incluindo metais alcalinos, metais alcalinos terrosos, e catiões de bases orgânicas farmaceuticamente aceitáveis. São reveladas composições farmacêuticas que compreendem: (a) um pró-fármaco de A9-THC selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que Ri é selecionado a partir de um éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster hidroxilado ramificado, monoéster de ácido succínico, éster peguilado misto do ácido oxálico, éster amino, éster amino cíclico, éster amino acilado, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato hidroxilado ramificado, carbonato de aminoalquilo, carbonato de aminoalquilo cíclico, carbonato de aminoalquilo acilado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, carbamato, carbamato de alquilo, carbamato de aminoalquilo, carbamato de aminoalquilo acilado, carbamato de aminoalquilo cíclico, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato hidroxilado ramificado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, fosfato de dihidrogénio, sal de fosfato de metal alcalino, sal de fosfato de metal alcalino-terroso, e sal de fosfato de base orgânica; e (b) um excipiente farmacêutico.
Também é revelado um método de administrar um composto a um mamífero que compreende as etapas de: (a) combinar um composto selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que Ri é selecionado a partir de éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster hidroxilado ramificado, monoéster de ácido succínico, éster peguilado misto do ácido oxálico, éster amino, éster amino cíclico, éster amino acilado, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato hidroxilado ramificado, carbonato de aminoalquilo, carbonato de aminoalquilo cíclico, carbonato de aminoalquilo acilado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, carbamato, carbamato de alquilo, carbamato de aminoalquilo, carbamato de aminoalquilo acilado, carbamato de aminoalquilo cíclico, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato hidroxilado ramificado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, fosfato de dihidrogénio, sal de fosfato de metal alcalino, sal de fosfato de metal alcalino-terroso, e sal de fosfato de base orgânica; e com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica; (b) criar uma forma farmacêutica adequada para a administração a um mamífero a partir da composição farmacêutica; e (c) administrar a forma farmacêutica a um mamífero.
Também são divulgados métodos de administrar transdermicamente um pró-fármaco de A9-THC a um mamífero que compreende as etapas de: (a) selecionar um pró-fármaco de A9-THC a partir do grupo que consiste em:
em que Ri é selecionado a partir de éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster hidroxilado ramificado, monoéster de ácido succínico, éster peguilado misto do ácido oxálico, éster amino, éster amino cíclico, éster amino acilado, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato hidroxilado ramificado, carbonato de aminoalquilo, carbonato de aminoalquilo cíclico, carbonato de aminoalquilo acilado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, carbamato, carbamato de alquilo, carbamato de aminoalquilo, carbamato de aminoalquilo acilado, carbamato de aminoalquilo cíclico, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato hidroxilado ramificado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, fosfato de dihidrogénio, sal de fosfato de metal alcalino, sal de fosfato de metal alcalino-terroso, e sal de fosfato de base orgânica; e (b) combinar o pró-fármaco de A9-THC selecionado com um excipiente farmaceuticamente aceitável para formar uma composição farmacêutica; e (c) contactar a composição farmacêutica com a pele de um mamífero.
Também é revelado um método de tratamento de uma condição médica num mamífero que compreende as etapas de administrar um pró-fármaco de A9-THC selecionado a partir do grupo que consiste em:
em que Ri é selecionado a partir de um éster, éster oxigenado, oxaéster, éster peguilado, éster hidroxilado, éster hidroxilado ramificado, monoéster de ácido succinico, éster peguilado misto do ácido oxálico, éster amino, éster amino cíclico, éster amino acilado, carbonato, carbonato oxigenado, oxacarbonato, carbonato peguilado, carbonato hidroxilado, carbonato hidroxilado ramificado, carbonato de aminoalquilo, carbonato de aminoalquilo cíclico, carbonato de aminoalquilo acilado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, carbamato, carbamato de alquilo, carbamato de aminoalquilo, carbamato de aminoalquilo acilado, carbamato de aminoalquilo cíclico, oxacarbamato, carbamato peguilado, carbamato hidroxilado, carbamato hidroxilado ramificado, carbamato de hidroxi-carbonilalquilo, fosfato de dihidrogénio, sal de fosfato de metal alcalino, sal de fosfato de metal alcalino-terroso, e sal de fosfato de base orgânica; e 0 pró-fármaco de Δ9-ΤΗΟ resultante de Fórmula I pode ser mais hidrofílico que Δ9-ΤΗΟ e, portanto, mais solúvel em água. Os valores de logio do coeficiente de partição de água/octanol (log P) para Δ9-ΤΗΟ e vários pró-fármacos de A9-THC são mostrados na figura 10. Um pró-fármaco de A9-THC pode ter um valor de log P inferior ao do A9-THC. Um pró-fármaco de A9-THC pode ter um valor de log P superior ao do A9-THC. Um pró-fármaco de A9-THC pode ter um valor de log P que é aproximadamente igual ao do A9-THC.
Excipientes Farmacêuticos
As composições farmacêuticas descritas no presente documento podem, se for desejado, incluir um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo "excipiente" no presente documento significa qualquer substância, não um agente terapêutico em si, utilizada como um portador ou veiculo para administração de um agente terapêutico a um indivíduo ou adicionada a uma composição farmacêutica, por exemplo, para melhorar as suas propriedades de manuseamento ou armazenamento ou para permitir ou facilitar a formação de uma dose unitária da composição. Os excipientes incluem, por meio de ilustração e não limitação, solventes, agentes espessantes, potenciadores da penetração, agentes humectantes, lubrificantes, emolientes, substâncias adicionadas para mascarar ou neutralizar um odor, fragrâncias, e substâncias adicionadas para melhorar a aparência ou textura da composição. Quaisquer tais excipientes podem ser utilizados em quaisquer formas farmacêuticas de acordo com a presente divulgação. A lista anterior de excipientes não é destinada a ser exaustiva, mas meramente ilustrativa já que um perito na especialidade reconhecerá que excipientes adicionais podem ser utilizados para alcançar os objetivos desejados para a distribuição do pró-fármaco de A9-THC.
Composições da divulgação contendo excipientes podem ser preparadas através de qualquer técnica conhecida para um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico.
Numa forma de realização, os pró-fármacos de A9-THC descritos no presente documento podem ser combinados com um melhorador de penetração. Exemplos não limitantes de agentes potenciadores da penetração incluem ácidos gordos C8-C22 tais como ácido isoesteárico, ácido octanoico, e ácido oleico; álcoois gordos C8-C22 tais como álcool oleílico e álcool laurílico; ésteres de alquilo inferior de ácidos gordos C8-C22 tais como oleato de etilo, miristato de isopropilo, estearato de butilo, e laurato de metilo; ésteres de dialquilo(inferior) de diácidos C6-C22 tais como adipato de diisopropilo; monoglicéridos de ácidos gordos C8-C22 tais como monolaurato de glicerilo; éter de polietilenoglicol de álcool tetrahidrofurfurílico; polietilenoglicol, propilenoglicol; 2-(2-etoxietoxi)-etanol; éter monometílico de dietilenoglicol; éteres de alquilarilo de óxido de polietileno; éteres de monometilo de óxido de polietileno; éteres de dimetilo de óxido de polietileno; sulfóxido de dimetilo; glicerol; acetato de etilo; éster acetoacético; N-alquilpirrolidona; e terpenos. Potenciadores da penetração adicionais adequados para utilização podem ser encontrados no Pedido de Patente dos Estados Unidos N° 10/032,163, publicado como US 2002/-0111377 Ai, em 15 de agosto de 2002.
Numa forma de realização, os pró-fármacos de A9-THC descritos no presente documento podem ser combinados com agentes espessantes (também conhecidos como agentes gelificantes). o agente espessante usado no presente documento podem incluir polímeros aniônicos tais como ácido poliacrílico (CARBOPOL® por Noveon, Inc., Cleveland, Ohio), carboxipolimetileno, carboximetilcelulose e semelhantes, incluindo derivados de polímeros de Carbopol®, tais como Carbopol® Ultrez 10, Carbopol® 940, Carbopol® 941, Carbopol® 954, Carbopol® 980, Carbopol® 981, Carbopol® ETD 2001, Carbopol® EZ-2 e Carbopol® EZ-3, e outros polímeros tais como emulsificantes poliméricos de Pemulen®, e policarbófilos de Noveon®. Agentes espessantes, potenciadores e adjuvantes adicionais podem, no geral, ser encontrados em The Science and Practice of Pharmacy de Remington bem como em Handbook of Pharmaceutical
Excipients, Arthur H. Kibbe ed. 2000. Os agentes espessantes ou agentes de gelificação estão presentes numa quantidade suficiente para proporcionar as propriedades reológicas desejadas da composição. De forma ilustrativa, um ou mais agentes espessantes ou agentes de gelificação farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 0,1 %, cerca de 0,25 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,75 %, cerca de 1 %, cerca de 1.25 %, cerca de 1,5 %, cerca de 1,75 %, cerca de 2,0 %, cerca de 2,25 %, cerca de 2,5 %, cerca de 2,75 %, cerca de 3,0 %, cerca de 3,25 %, cerca de 3,5 %, cerca de 3,75 %, cerca de 4,0 %, cerca de 4,25 %, cerca de 4,5 %, cerca de 4,75 %, cerca de 5,0 %, cerca de 5,25 %, cerca de 5,5 %, cerca de 5,75 %, cerca de 6,0 %, cerca de 6,25 %, cerca de 6.5 %, cerca de 6,75 %, cerca de 7,0 %, cerca de 7,25 %, cerca de 7,5 %, cerca de 7,75 %, cerca de 8,0 %, cerca de 8.25 %, cerca de 8,5 %, cerca de 8,75 %, cerca de 9,0 %, cerca de 9,25 %, cerca de 9,5 %, cerca de 9,75 %, cerca de 10 %, cerca de 10,5 %, cerca de 11 %, cerca de 11,5 %, cerca de 12 %, cerca de 12,5 %, cerca de 13 %, cerca de 13.5 %, cerca de 14 %, cerca de 14,5 % ou cerca de 15 %. Numa forma de realização um agente neutralizante está opcionalmente presente para auxiliar na formação de um gel. Agentes neutralizantes adequados incluem hidróxido de sódio (por exemplo, como uma mistura aquosa), hidróxido de potássio (por exemplo, como uma mistura aquosa), hidróxido de amónio (por exemplo, como uma mistura aquosa), trietanolamina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-l, 3 propanodiol), aminometil propanol (AMP), tetrahidroxipropil etileno diamina, diisopropanolamina, Ethomeen C-25 (Armac Industrial Division), Di-2 (etilhexil) amina (BASF-Wyeotte
Corp., Intermediate Chemicals Division), triamilamina Jeffamine D-1000 (Jefferson Chemical Co.), b-Dimetilaminopropionitrito (American Cyanamid Co.), Armeen CD (Armac Industrial Division), Alamine 7D (Henkel Corporation), dodecilamina e morfolina. 0 agente neutralizante está presente numa quantidade suficiente para formar um gel que é adequado para o contacto com a pele de um mamífero.
Numa forma de realização, a formulação é um gel, uma pomada, um creme ou um penso transdérmico e compreende um pró-fármaco de A9-THC, opcionalmente um agente potenciador da penetração, um agente espessante, um álcool inferior, tal como etanol ou isopropanol; e água. Noutra forma de realização, a formulação é um gel, uma pomada, um creme ou um penso transdérmico, também compreendido de hidróxido de sódio ou trietanolamina ou hidróxido de potássio, ou uma combinação dos mesmos, numa quantidade suficiente, tal como é conhecido na técnica, para auxiliar o agente de gelificação na formação de um gel.
Numa forma de realização, uma solução de hidróxido de sódio é utilizada, tal como, por exemplo, solução de hidróxido de sódio a 0,1 N, solução de hidróxido de sódio a 0,2 N, solução de hidróxido de sódio a 0,5 N, solução de hidróxido de sódio a 1,0 N, solução de hidróxido de sódio a 1,5 N, solução de hidróxido de sódio a 2,0 N, ou qualquer outra solução adequada para proporcionar uma quantidade suficiente do hidróxido de sódio para a composição desejada. Numa forma de realização, a composição compreende de cerca de 1 % a cerca de 10 % de hidróxido de sódio a 0,1 N,
Formas de realização adicionais incluem as seguintes composições :
Formulação de gel utilizada com pensos transdérmicos (18 mg/ml de A9-THC ou pró-fármaco de A9-THC)
75,2 % propilenoglicol, USP
18,8 % água estéril para injeção, USP éter monoetílico de dietilenoglicol (Transcutol 6,0%
HP), EP/USP/NF hidroxietilcelulose (Natrosol®), NF baseado no 5,0% peso dos outros três componentes
Formulação em gel utilizada para esfregar na pele 72,5-67,5 % etanol absoluto, USP/NF
20,38-15,38 % água estéril para injeção, USP
NaOH a 0,1 N (NF) em água estéril para 4,72 %
injeção, USP
1-10 % A9-THC ou pró-fármaco de A9-THC
0,9% Carbopol 980®, NF
0,5 % miristato de isopropilo, USP/NF
Formulação de Gel
78,1 % etanol absoluto, USP/NF
15,3 % água estéril para injeção, USP
1.5 % trietanolamina, NF
3.5 % A9-THC ou pró-fármaco de A9-THC
1,0 % Carbopol 980®, NF
0,6 % miristato de isopropilo, USP/NF
Formulação de Gel etanol absoluto, USP/NF 5,0 % 91,75-82,75 %
propilenoglicol, USP
1-10 % A9-THC ou pró-fármaco de A9-THC cocoalguilaminas de polioxietileno (15) 1 2 5 % (Ethomeen® C/25)
0,5 % Carbopol 980®, NF
0,5 % miristato de isopropilo, USP/NF
As composições descritas no presente documento compreendem opcionalmente um ou mais agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis como excipientes. Exemplos não limitantes de tensioativos que podem ser utilizados como agentes humectantes em composições da divulgação incluem compostos de amónio quaternário, por exemplo cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio e cloreto de cetilpiridinio, sulfossuccinato de sódio de dioctilo, éteres de polioxietileno-alquilfenilo, por exemplo nonoxinol 9, nonoxinol 10, e octoxinol 9, poloxameros (copolimeros em bloco de polioxietileno e polioxipropileno), óleos e glicéridos de ácidos gordos de polioxietileno, por exemplo mono e diglicéridos cápricos/caprilicos de polioxietileno (8) (por exemplo, Labrasol™ de Gattefosse) , óleo de rícino de polioxietileno (35) e óleo de rícino hidrogenado de polioxietileno (40); éteres de alquilo de polioxietileno, por exemplo, éter cetostearílico de polioxietileno (20), ésteres de ácidos gordos de polioxietileno, por exemplo estearato de polioxietileno (40), ésteres de sorbitano de polioxietileno, por exemplo, polissorbato 20 e polissorbato 80 (por exemplo, Tween™ 80 de ICI), ésteres de ácidos gordos de propilenoglicol, por exemplo, laurato de propilenoglicol (por exemplo, Lauroglycol™ de Gattefossé), lauril sulfato de sódio, ácidos gordos e sais dos mesmos, por exemplo ácido oléico, oleato de sódio e oleato de trietanolamina, ésteres de ácidos gordos de glicerilo, por exemplo monoestearato de glicerilo, ésteres de sorbitano, por exemplo monolaurato de sorbitano, monooleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e monoestearato de sorbitano, tiloxapol, e misturas dos mesmos. Tais agentes humectantes, se presente, constituem em total cerca de 0,25 % até cerca de 15 %, cerca de 0,4 % até cerca de 10 %, ou cerca de 0,5 % até cerca de 5 %, do peso total da composição. De forma ilustrativa, um ou mais agentes humectantes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 0,25 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,75 %, cerca de 1 %, cerca de 1,25 %, cerca de 1,5 %, cerca de 1,75 %, cerca de 2,0 %, cerca de 2.25 %, cerca de 2,5 %, cerca de 2,75 %, cerca de 3,0 %, cerca de 3,25 %, cerca de 3,5 %, cerca de 3,75 %, cerca de 4,0 %, cerca de 4,25 %, cerca de 4,5 %, cerca de 4,75 %, cerca de 5,0 %, cerca de 5,25 %, cerca de 5,5 %, cerca de 5,75 %, cerca de 6,0 %, cerca de 6,25 %, cerca de 6,5 %, cerca de 6,75 %, cerca de 7,0 %, cerca de 7,25 %, cerca de 7.5 %, cerca de 7,75 %, cerca de 8,0 %, cerca de 8,25 %, cerca de 8,5 %, cerca de 8,75 %, cerca de 9,0 %, cerca de 9.25 %, cerca de 9,5 %, cerca de 9,75 % ou cerca de 10 %.
As composições descritas no presente documento compreendem opcionalmente um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo antiaderentes e/ou deslizantes) como excipientes. Lubrificantes adequados incluem, seja individualmente ou em combinação, behapato de glicerilo (por exemplo, Compritol™ 888); ácido esteárico e sais dos mesmos, incluindo magnésio (estearato de magnésio), estearatos de cálcio e sódio; óleos vegetais hidrogenados (por exemplo, Sterotex™); sílica coloidal; talco; ceras; ácido bórico; benzoato de sódio; acetato de sódio; fumarato de sódio; cloreto de sódio; DL-leucina; PEG (por exemplo, Carbowax™ 4000 e Carbowax™ 6000); oleato de sódio; lauril sulfato de sódio; e lauril sulfato de magnésio. Tais lubrificantes, se presente, constituem em total cerca de 0,1 % até cerca de 10 %, cerca de 0,2 % até cerca de 8 %, ou cerca de 0,25 % até cerca de 5 %, do peso total da composição. De forma ilustrativa, um ou mais lubrificantes farmaceuticamente aceitáveis estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6 %, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1,0 %, cerca de 1,1 %, cerca de 1,2 %, cerca de 1,3 %, cerca de 1,4 %, cerca de 1,5 %, cerca de 1.6 %, cerca de 1,7 %, cerca de 1,8 %, cerca de 1,9 %, cerca de 2,0 %, cerca de 2,1 %, cerca de 2,2 %, cerca de 2.3 %, cerca de 2,4 %, cerca de 2,5 %, cerca de 2,6 %, cerca de 2,7 %, cerca de 2,8 %, cerca de 2,9 %, cerca de 3.0 %, cerca de 3,1 %, cerca de 3,2 %, cerca de 3,3 %, cerca de 3,4 %, cerca de 3,5 %, cerca de 3,6 %, cerca de 3.7 %, cerca de 3,8 %, cerca de 3,9 %, cerca de 4,0 %, cerca de 4,1 %, cerca de 4,2 %, cerca de 4,3 %, cerca de 4.4 %, cerca de 4,5 %, cerca de 4,6 %, cerca de 4,7 %, cerca de 4,8 %, cerca de 4,9 %, cerca de 5,0 %, cerca de 5.1 %, cerca de 5,2 %, cerca de 5,3 %, cerca de 5,4 %, cerca de 5,5 %, cerca de 5,6 %, cerca de 5,7 %, cerca de 5.8 %, cerca de 5,9 %, cerca de 6,0 %, cerca de 6,1 %, cerca de 6,2 %, cerca de 6,3 %, cerca de 6,4 %, cerca de 6.5 %, cerca de 6,6 %, cerca de 6,7 %, cerca de 6,8 %, cerca de 6,9 %, cerca de 7,0 %, cerca de 7,1 %, cerca de 7.2 %, cerca de 7,3 %, cerca de 7,4 %, cerca de 7,5 %, cerca de 7,6 %, cerca de 7,7 %, cerca de 7,8 %, cerca de 7.9 %, cerca de 8,0 %, cerca de 8,1 %, cerca de 8,2 %, cerca de 8,3 %, cerca de 8,4 %, cerca de 8,5 %, cerca de 8.6 %, cerca de 8,7 %, cerca de 8,8 %, cerca de 8,9 %, cerca de 9,0 %, cerca de 9,1 %, cerca de 9,2 %, cerca de 9.3 %, cerca de 9,4 %, cerca de 9,5 %, cerca de 9,6 %, cerca de 9,7 %, cerca de 9,8 %, cerca de 9,9 % ou cerca de 10,0 %.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento compreendem opcionalmente um emoliente. Emolientes ilustrativos incluem óleo mineral, misturas de óleo mineral e álcoois de lanolina, álcool cetilico, álcool cetoestearilico, petrolato, petrolato e álcoois de lanolina, cera de ésteres de cetilo, colesterol, glicerina, monostearato de glicerilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, lecitina, caproato de alilo, extrato de Althea officinalis, álcool araquidílico, argobase EUC, dicaprilato/dicaprato de butilenoglicol, acácia, alantoina, carragenina, cetil dimeticona, ciclometicona, sucinato de dietilo, beenato de diidroabietilo, adipato de dioctilo, laurato de etilo, palmitato de etilo, estearato de etilo, laurato de isoamilo, octanoato, lanolina PEG-75, laurato de sorbitano, óleo de nozes, óleo de germe de trigo, amêndoa super refinada, sésamo super refinado, soja super refinada, palmitato de octilo, triglicérido caprilicio/cáprico e cocoato de glicerilo. Um emoliente, se estiver presente, está presente nas composições descritas no presente documento numa quantidade de cerca de 1 % até cerca de 30 %, cerca de 3 % até cerca de 25 %, ou cerca de 5 % até cerca de 15 %, em peso. De forma ilustrativa, um ou mais emolientes estão presentes numa quantidade total de cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, cerca de 15 %, cerca de 16 %, cerca de 17 %, cerca de 18 %, cerca de 19 %, cerca de 20 %, cerca de 21 %, cerca de 22 %, cerca de 23 %, cerca de 24 %, cerca de 25 %, cerca de 26 %, cerca de 27 %, cerca de 28 %, cerca de 29 %, ou cerca de 30 %, em peso.
Numa forma de realização, a composição compreende um conservante antimicrobiano. Conservantes antimicrobianos ilustrativos incluem ácidos, incluindo mas não limitados a ácido benzoico, ácido fenólico, ácido sórbico, álcoois, cloreto de benzetónio, bronopol, butilparabeno, cetrimida, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cresol, etilparabeno, imidureia, metil parabeno, fenol, fenoxietanol, álcool feniletilico, acetato fenilmercúrico, borato fenilmercúrico, nitrato fenilmercúrico, sorbato de potássio, propilparabeno, propionato de sódio, ou timerosal. O conservante antimicrobiano, se estiver presente, está presente numa quantidade de cerca de 0,1 % até cerca de 5 %, cerca de 0,2 % até cerca de 3 %, ou cerca de 0,3 % até cerca de 2 %, em peso, por exemplo, cerca de 0,2 %, 0,4 %, 0,6 %, 0,8 %, 1 %, 1,2 %, 1,4 %, 1,6 %, 1,8 %, 2 %, 2,2 %, 2,4 %, 2,6 %. 2,8 %, 3,0 %, 3,2 %, 3,4 %, 3,6 %, 3,8 %, 4 %, 4,2 %, 4,4 %, 4,6 %, 4,8 %, ou 5 %.
As composições descritas no presente documento opcionalmente compreendem um ou mais agentes emulsificantes. O termo "agente emulsificante" refere-se a um agente capaz de diminuir a tensão superficial entre uma fase não polar e polar e inclui compostos definidos noutro sitio como agentes "auto-emulsificantes". Agentes emulsificantes adequados podem ser provenientes de qualquer classe de agentes emulsificantes farmaceuticamente aceitáveis incluindo hidratos de carbono, proteínas, álcoois de alta massa molecular, agentes humectantes, ceras e sólidos finamente divididos. O agente emulsificante opcional, se estiver presente, está presente numa composição numa quantidade total de cerca de 1 % até cerca de 15 %, cerca de 1 % até cerca de 12 %, cerca de 1 % até cerca de 10 %, ou cerca de 1 % até cerca de 5 % em peso da composição. De forma ilustrativa, um ou mais agentes emulsificantes estão presentes numa quantidade total em peso de cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 11 %, cerca de 12 %, cerca de 13 %, cerca de 14 %, ou cerca de 15 %.
Noutra forma de realização, o solvente imiscível em água compreende propilenoglicol, e está presente numa composição numa quantidade de cerca de 1 % até cerca de 99 %, em peso da composição, por exemplo cerca de 1 %, cerca de 5 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 %, cerca de 95 % ou cerca de 99 %.
As composições descritas no presente documento podem compreender opcionalmente um ou mais agentes ligantes. Os agentes ligantes podem ser tanto secos com húmidos. Agentes ligantes secos podem incluir hidratos de carbono simples e complexos (por exemplo, sacarose, glucose, frutose, maltose, lactose, maltodextrinas, amido, amidos modificados, manitol, sorbitol, maltitol, xilitol, e eritritol), celulose, e derivados celulósicos (por exemplo, celulose microcristalina, carboximetilcelulose, e hidroxietilcelulose). Agentes ligantes húmidos podem incluir polivinil pirrolidona, metilcelulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose carboximetilcelulose, goma xantana, goma de carragenina, goma de alfarroba, alginatos, e acácia. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de seleccionar o agente de ligação apropriado e a concentração relativa do agente de ligação.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento podem conter desintegrantes, tal como amido glicolato de sódio, crospovidona, croscarmelose, celulose microcristalina e amido. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de seleccionar o desintegrante apropriado e a concentração relativa do desintegrante.
Numa forma de realização adicional, as composições divulgadas no presente documento podem conter lubrificantes, tais como estereato de magnésio, ácido esteárico e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, talco, óleos vegetais, e ceras. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de seleccionar o lubrificante apropriado e a concentração relativa do lubrificante.
As composições descritas no presente documento podem também compreender opcionalmente um ou mais potenciadores de sabor, tais como edulcorantes, incluindo aspartame, acesulfame de potássio, sucralose e sacarina ou agentes para mascarar o sabor, tais como aromatizantes. Dependendo do resultado desejado, um perito na especialidade de farmácia, farmacêutica, distribuição de fármacos, farmacocinética, medicina ou outra disciplina relacionada que compreende misturar um excipiente com um fármaco ou agente terapêutico para uma composição seria capaz de seleccionar o potenciador de sabor ou agente para mascarar o sabor apropriado e a concentração relativa do potenciador de sabor ou agente para mascarar o sabor.
Utilizações Terapêuticas
Numa forma de realização, as composições divulgadas no presente documento compreendem um ou mais pró-fármacos de A9-THC numa quantidade total de entre cerca de 0,1 % e cerca de 95 % em peso da composição, por exemplo, cerca de 0,1 %, cerca de 0,2 %, cerca de 0,3 %, cerca de 0,4 %, cerca de 0,5 %, cerca de 0,6 %, cerca de 0,7 %, cerca de 0,8 %, cerca de 0,9 %, cerca de 1 %, cerca de 2 %, cerca de 3 %, cerca de 4 %, cerca de 5 %, cerca de 6 %, cerca de 7 %, cerca de 8 %, cerca de 9 %, cerca de 10 %, cerca de 15 %, cerca de 20 %, cerca de 25 %, cerca de 30 %, cerca de 35 %, cerca de 40 %, cerca de 45 %, cerca de 50 %, cerca de 55 %, cerca de 60 %, cerca de 65 %, cerca de 70 %, cerca de 75 %, cerca de 80 %, cerca de 85 %, cerca de 90 % ou cerca de 95 %. O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" ou "quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz", tal como utilizado no presente documento refere-se a uma quantidade de composto ou agente que é suficiente para provocar a resposta terapêutica e/ou profilática necessária ou desejada, tal como o contexto de tratamento particular possa exigir.
Deverá entender-se que uma quantidade terapeuticamente e/ou profilacticamente eficaz de um fármaco para um indivíduo depende inter alia do peso corporal do indivíduo, bem como de outros fatores conhecidos para um perito na especialidade. Um "indivíduo" no presente documento ao qual um agente terapêutico ou composição do mesmo pode ser administrada, inclui mamíferos tais como um indivíduo humano de qualquer sexo e de qualquer idade, e também inclui qualquer animal não humano, particularmente um animal de companhia ou doméstico, de forma ilustrativa um gato, cão ou cavalo bem como animais de laboratório tais como porquinhos-da-índia
Os termos "tratar", "tratado", "tratando" e "tratamento" devem ser amplamente compreendidos como referindo-se a qualquer resposta a, ou antecipação de, uma condição médica num mamífero, particularmente um ser humano, e incluem mas não estão limitados a: (i) prevenir a ocorrência da condição médica num indivíduo, que pode ou não ser predisposto para a condição, mas que ainda não foi diagnosticado com a condição e, consequentemente, o tratamento constitui um tratamento profilático para a condição médica; (ii) inibir a condição médica, isto é, travar, abrandar ou ou atrasar o início, desenvolvimento ou progressão da condição médica; ou (iii) aliviar a condição médica, isto é, causar a regressão da condição médica. É revelado que uma quantidade terapeuticamente eficaz de um pró-fármaco de A9-THC pode ser administrada para tratar uma condição médica selecionada a partir do grupo que consiste em: anorexia, náusea, emese, dor, sindrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, anti-tumor, esclerose lateral amiotrófica, glioblastoma multiforme, glioma, pressão intraocular aumentada, glaucoma, distúrbios de utilização de cannabis, sindrome de Tourette, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerigenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada com nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actinica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contato, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, sindrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculoesquelética, complicações pós-operatórias neuropáticas, polimiosite, tenossinovite não especifica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, e artrite reumatoide juvenil.
Formas Farmacêuticas
Numa forma de realização, uma unidade de dosagem única de qualquer formulação compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz ou uma quantidade terapeuticamente e/ou profilaticamente eficaz de um pró-fármaco de A9-THC.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração transdérmica. Noutra forma de realização, as composições administráveis por via transdérmica estão adaptadas para administração em e/ou à volta do abdómen, costas, peito, pernas, braços, couro cabeludo ou outra superfície cutânea adequada e podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é administrado em pensos transdérmicos, pomadas, cremes, suspensões, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administrádas por via transdérmica incluem formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é colocado numa formulação de glicol ou gel.
Numa forma de realização, composições descritas no presente documento são adequadas para administração tópica. Noutra forma de realização, as composições administráveis por via tópica estão adaptadas para administração em e/ou à volta do abdómen, costas, peito, pernas, braços, couro cabeludo ou outra superfície cutânea adequada e podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é administrado em pensos transdérmicos, pomadas, cremes, suspensões, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração oral. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via oral incluem formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é administrado em comprimidos, cápsulas, suspensões, xaropes ou líquidos. Numa forma de realização adicional, a composição pode ser formulada como comprido ou cápsula de ação prolongada ou libertação prolongada. Numa forma de realização adicional, a forma farmacêutica oral pode ser revestida com revestimento entérico utilizando composições e técnicas conhecidas para um perito na especialidade.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração bucal.
Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via bucal podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é administrado em pastilhas, pulverizações, géis, pastas, comprimidos solúveis ou tiras solúveis.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração sublingual. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via sublingual podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é administrado em pastilhas, pulverizações, géis, pastas, comprimidos solúveis ou tiras solúveis .
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração injetável. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via injetável podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é administrado como uma injeção intravenosa, intratecal, subcutânea ou de depósito.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração retal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via retal podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é colocado em supositórios, pomadas, cremes, suspensões, soluções, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração vaginal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via vaginal podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de A9-THC é colocado em supositórios, pomadas, cremes, suspensões, soluções, loções, pastas, géis, pulverizações, espumas ou óleos.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração ocular. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via ocular podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de Δ9-ΤΗΟ é colocado em pomadas, suspensões, soluções, géis ou pulverizações.
Numa forma de realização, as composições descritas no presente documento são adequadas para administração nasal. Noutra forma de realização, as composições descritas no presente documento que são administráveis por via nasal podem incluir formulações nas quais o pró-fármaco de Δ9-ΤΗΟ é colocado em pomadas, suspensões, soluções, loções, pastas, géis, pulverizações ou névoas.
EXEMPLOS
Os exemplos que não se referem à invenção reivindicada são para propósitos ilustrativos somente.
Exemplo 1 SECÇÃO I. Sumário 0 objetivo foi sintetizar pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol e avaliar a permeação de Δ9- tetrahidrocanabinol e dos seus pró-fármacos através da pele abdominal humana in vitro. Nove pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol foram sintetizados e testados. Os pró-fármacos sintetizados de ã9-tetrahidrocanabinol foram analisados para estabilidade química numa formulação comparável à solução dadora para teste de difusão para rastrear a estabilidade química dos candidatos potenciais e decidir a capacidade do pró-fármaco suportar a formulação durante o curso do estudo de difusão. Os pró-fármacos sintetizados de ã9-tetrahidrocanabinol foram analisados para estabilidade em plasma para monitorizar a taxa de conversão a ã9-tetrahidrocanabinol. Os candidatos potenciais se converteriam prontamente a Δ9- tetrahidrocanabinol em plasma enquanto que os pró-fármacos se converteriam muito pouco. 0 procedimento foi realizado para rastrear compostos sem bioconversão à molécula parental. Células de difusão de fluxo contínuo foram utilizadas para os estudos de permeação. 0 recetor usado para os estudos de permeação foi etanol aquoso a 25 % ou PEG (polietileno glicol) 400 aquoso a 40 %. A solução dadora foi compreendida de PG (propileno glicol) a 100 %. 1:1:1 PG:etanol:H20, 2,36:1,18:1 PG:etanol:H20, ou uma formulação em gel esfregada Os valores de fluxo e de tempo de atraso do A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol foram obtidos a partir dos perfis de permeação. A acumulação de fármaco na pele depois de uma experiência de difusão de 24 h foi determinada como pmol/g de peso do tecido húmido.
SECÇÃO II. METODOLOGIA 1.0 Propósito: Sintetizar pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol e avaliar a permeação na pele humana de h9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol in vitro. Os seguintes compostos foram sintetizados e avaliados:
2.0 Detalhes da pele
As amostras de pele utilizadas nas experiências seguintes foram obtidas a partir de cirurgia de redução abdominal e dermatomizadas para uma espessura de aproximadamente 200 pm. As amostras de pele utilizadas no presente documento foram congeladas a -20 °C durante menos de seis meses. 3.0 Produtos químicos
Acetonitrilo (grau HPLC), ácido trifluoroacético, trietilamina, sulfato de gentamicina, miristato de isopropilo (IPM), acetona, 4-dimetilaminopiridina tetraetileno glicol monometil éter, 1-octanotiol, e hidróxido de sódio foram comprados através de Fisher Scientific (Fairlawn, NJ) . Metanol (grau HPLC), acetonitrilo (grau HPLC), N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida, N,N-dimetilglicina, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), Cloridrato de mono-Fmoc-1,4-butanodiamina e polietileno glicol 400 (PEG 400) foram comprados através de VWR (West Chester, PA) . Propilenoglicol (PG) , trietilenoglicol, trifósgeno, A9-tetrahidrocanabinol, e etanol absoluto, trifenol, anidrido succínico, N-formilglicina, sal de N-(2-nitrofenilsulfenil)-L-prolina diciclohexilamónio foram comprados de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) . Éter de petróleo, acetato de etilo, hexano, clorofórmio, sulfato de sódio anidro, cloreto de metileno, e diclorometano foram obtidos a partir da University of Kentucky Chemical Stores (Lexington, KY) . Árgon e azoto pré-purificado foram comprados a partir de Scott Gross Company (Lexington, KY). Carbopol® 980 foi obtido a partir de Noveon, Inc. (Clevele, OH) . Água nanopura foi obtida a partir de um sistema de filtração de água Ultrapura Barnstead NANOpure® Diamond™ (Dubuque, IA) . Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com procedimentos da literatura: ácido 3, 6, 9,12-tetraoxatridecanoico (Macromolecules, 39 (12), 3978 -3979, 2006.) e N- formilsarcosina (Patente US 5,684,161 (1997). 4.0 Síntese de pró-fármacos de A9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) 4.1 Síntese de ALL00117 (éster 3,6,9,12- tetraoxatridecanoílico de A9-tetrahidrocanabinol THC (68,6 mg, 0,218 mmol) foi dissolvido em 5 mL de diclorometano. A seguir, ácido 3,6,9,12- tetraoxatridecanoico (63,0 mg, 0,283 mmol) em diclorometano (1 ml) foi adicionado seguido de 4-dimetilaminopiridina (4,5 mg, 0,0218 mmol) e N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (76,5 mg, 0,371 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com hexano (6 ml) . filtrada, concentradas sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 4:1,2:1, 1:1,0:1). Frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida, dissolvidas em hexano com algumas gotas de acetato de etilo, filtradas e concentradas de novo para produzir ALL00117 (83 mg, 73 %) como um óleo.
Para ALL00117, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: δ = 6,57 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,42 (1H, d, J = 1.8, H-2); 5, 86-6, 90 (1H, m, H-10 4,42 (2H, s, 0CH2C02) ; 3,88-3,76 (2H, m, PEG); 3,75-3,64 (8H, m, PEG); 3,58-3,54 (2H, m, PEG); 3,39 (s, 3H, CH2OCH3) ; 3,11-3,03 (1H, m, H- 10a); 2,49 (2H, t, J = 8,3, ArCH2) ; 2,09-2,17 (2H, m) ; 1,85-1, 94 (1H, m) ; 1, 62-1,70 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,24-1,41 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-Me) ; 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.2 Síntese de ALL00118 (éster N,N-dimetilglicílico de Δ9-tetrahidrocanabinol). O mesmo procedimento como para ALL00117 partindo de N,N-dimetilglicina (60,3 mg) 0,585 mmol), THC (141 mg, 0,45 mmol), N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (158 mg, 0,765 mmol), 4-dimetilaminopiridina (9,3 mg, 0,045 mmol) em diclorometano (4,5 ml) produziu 143 mg (80 %) de ALL00118 como um óleo.
Para ALL00118, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,55 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1.8, H-2); 5,89-5, 92 (1H, m, H-10 3,43 (2H, s, COCH2) ; 3,04-3,12 (1H, m, H-lOa) ; 2,49 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ; 2,44 (6H, s, N(CH3)2); 2,09-2,16 (2H, m) ; 1,85-1, 93 (1H,
m) ; 1, 62-1,70 (4H, m) ; 1,52-1,61 (2H, m) ; 1,40 (3H, s, 6β-Me); 1,23-1,40 (5H, m); 1,08 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.3 Síntese de ALL00119 (carbonato de 3,6,9,12- tetraoxatridecilo de A9-tetrahidrocanabinol).
Tetraetileno glicol monometil éter (2208 mg, 0,00065 mol) foi dissolvido em diclorometano e a solução arrefecida num banho de gelo. Trifósgeno (56 mg, 0, 00019 mol) foi dissolvido em diclorometano e esta solução foi lentamente adicionada à solução de tetraetileno glicol monometil éter com agitação enquanto era mantido a 0 °C. A mistura foi mantida sob árgon e agitada durante três horas.
Tetrahidrocanabinol (170 mg, 0,00054 mol) foi dissolvido em 10 mL de diclorometano. Trietilamina (82 mg, 0, 00081 mol) foi adicionada gota a gota. A solução foi coberta com árgon, vedada e agitada durante três horas.
As duas soluções foram combinadas e permitidas chegar à temperatura ambiente. A mistura foi mantida sob árgon e deixada sob agitação durante a noite. O solvente foi reduzido a um pequeno volume sob azoto e hexano foi adicionado. O precipitado que se formou foi removido através de filtração. O filtrado foi levado à secura sob vácuo. O produto bruto foi reconstituído em hexano: cloreto de metileno 1:1.
Uma coluna de gel de sílica foi utilizada para purificar o material bruto usando hexano: acetato de etilo 1:1 como um eluente para produzir 112 mg (38 % de ALL00119. O produto purificado surgiu como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara.
Para ALL00119, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: õD = 6,56 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,50 (1H, d, J = 1,8, H-2) ; 5, 98-6,02 (1H, m, H-10 4,36-4,42 (2H, m, COOCH2) ; 3,79 (2H, t, J = 4,7, CH2OCH3) ; 3,63-3,71 (10H, m) ; 3, 54-3,57 (2H, m) ; 3,38 (3H, s, CH2OCH3) ; 3,13-3,21 (1H, m, H-lOa) ; 2,49 (2H, t, J = 78, ArCH2) ; 2,10-2,17 (2H, m) ; 1, 86-1, 94 (1H, m) ; 1,63-1,71 (4H, m) ; f52-l,62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,41 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-
Me) ; 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.4 Síntese de ALL00120 (éster N-formilglicílico de Δ9-tetrahidrocanabinol).
Tetrahidrocanabinol (134 mg, 0,00043 mol) , N-formilglicina (56 mg, 0,00054 mol), DMAP (5,3 mg, 0,00004 mol) foram combinados em 10 ml de diclorometano. A solução foi agitada durante 20 minutos à temperatura ambiente. DCC (124 mg, 0,00060 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante a noite à temperatura ambiente. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto e hexano foi adicionado. O precipitado que se formou foi removido através de filtração. 0 filtrado foi levado à secura sob vácuo. 0 produto bruto foi reconstituído em hexano: cloreto de metileno 1:1.
Uma coluna de gel de sílica foi utilizada para purificar o material bruto usando hexano: acetato de etilo 1:1 como um eluente. 0 produto purificado surgiu como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara (136,8 mg, 80 %).
Para ALL00120, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: δ = 8,29-8,31 (1H, m, CHO); 6,58 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,43 (1H, d, J = 1,8, H-2); 6,15 (1H, s 1, NH); 5,85-5,88 (1H, m, H-10 4,37 (2H, O sistema AB se dividiu em duas constantes de acoplamento adicionais J = 0,7 e J = 5,1, OCOCH2N) ; 2, 99-3, 06 (1H, m, H-lOa) ; 2,50 (2H, t, J = 7,8,
ArCH2) ; 2,11-2,18 (2H, m) ; 1, 86-1, 94 (1H, m) ; 1,62-1,70 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m); 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,40 (5H, m); 1,08 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.5 Síntese de ALL00121 (éster N-formilsarcosílico de Δ9-tetrahidrocanabinol). O mesmo procedimento como para ALL00117 (tempo de reação 3 h) , partindo de N-formilsarcosina (73,2 mg, 0,625 mmol), THC (157 mg, 0,5 mmol), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (144,4 mg, 0,70 mmol) e 4- dimetilaminopiridina (10,3 mg, 0,05 mmol) em diclorometano (7,5 ml) produziu 161 mg (78 %) de ALL00121 como um óleo.
Para ALL00121, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: (o espetro mostra uma mistura (—2:1) de dois rotâmeros), δ =(rotâmero principal) 8,16 (1H, s, CHO); 6,56 (1H, d, J = 1,6, H-4); 6,44 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5,87-5,91 (1H, m, H- 10); 4,36 (2H, Sistema AB, OCOCH2N) ; 3,11 (3H, s, NCH3) ; 2,99-3,10 (1H, m, H-lOa); 2,49 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ; 2,11-2,18 (2H, m) ; 1, 86-1, 95 (1H, m) ; 1,62- 1,71 (4H, m); 1,52-1,62 (2H, m); 1,41 (3H, s, δβ-Me); 1,23-1,40 (5H, m) ; 1,08 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, ch2ch3) . 4.6 Síntese de ALL00122 (oxalato de 3,6,9,12-tetraoxatridecilo de A9-tetrahidrocanabinol).
Tetraetileno glicol monometil éter (402 mg, 1,93 mmol) foi adicionado gota a gota a cloreto de oxalilo (1,63 mL, 1,93 mmol) com agitação e arrefecimento com água-gelo. A mistura foi permitida aquecer até à temperatura ambiente, foi agitada durante 20 min e concentrada sob pressão reduzida. Benzeno (0,3 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada de novo para fornecer 571 mg de um cloreto de éster mono-3,6,9,12-tetraoxatridecílico do ácido oxálico bruto. O cloreto de éster mono-3,6,9,12-tetraoxatridecílico do ácido oxálico bruto (269 mg, 0,90 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de THC (188,6 mg, 0,60 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (223 mg, 1,08 mmol) em diclorometano seco (3 ml) sob atmosfera de árgon com agitação e arrefecimento com gelo-água. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e duas porções adicionais de tanto 4-dimetilaminopiridina (44 mg) como o cloreto de monoéster do ácido oxálico bruto (54 mg) a cada 2 h com arrefecimento. A mistura foi agitada durante a noite, diluída com hexano, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 2:1, 1,0:1) para dar 189 mg (39 %) de ALL00122 como um óleo.
Para ALL00122, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: õD = 6,60 (1H, d, J = 1,6, H-4) ; 6,49 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5,99-6,03 (1H, m, H-10 4,46-4,57 (2H, m, COOCH2) ; 3,84 (2H, t, J = 4,9, CH2OCH3) ; 3, 62-3,72 (10H, m) ; 3, 52-3,56 (2H, m) ; 3,37 (3H, s, CH2OCH3) ; 3,04-3,12 (1H, m, H-lOa) ; 2,50 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ; 2,09-2,16 (2H, m) ; 1, 85-1, 93 (1H, m) ; 1,63-1,71 (4H, m) ; f52-l,61 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,41 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-
Me) ; 0,88 (3H, t, J = 6,9, CH2CH3) . 4.7 Síntese de ALL00123 (hemisuccinato de Δ9-tetrahidrocanabinol).
Uma mistura de THC (204,4 mg, 0,65 mmol) , anidrido succínico (91,1 mg, 0,91 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (187,8 mg, 0,91 mmol) em diclorometano (3,25 ml) foi agitado a temperatura ambiente durante 4 h. Uma quantidade adicional de anidrido succínico (43mg) e 4-dimetilaminopiridina (102 mg) foi adicionada e a agitação foi continuada durante a noite. Ácido acético glacial (351 mg, 5,85 mmol) foi adicionado com agitação e a mistura de reação foi diretamente submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano - acetato de etilo (gradiente 2:1, 1,0:1) para dar 133,8 mg (50 %) de ALL00123 como um óleo.
Para ALL00123, a RMN (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: õD = 6,55 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5,92-6,95 (1H, m, H-10 3,01-3,08 (1H, m, H-lOa); 2, 84-2, 97 (2H, m, CH2CH2C02H) ; 2,77-2,83 (2H, m, CH2CH2C02H) ; 2,49 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ; 2,10-2,17 (2H, m) ; 1,85-1, 93 (1H, m) ; 1,62-1,70 (4H, m) ; 1,52-1,61 (2H, m) ; 1,40 (3H, s, δβ-Me) ; 1,25-1,40 (5H, m) ; 1,08 (3H, s, 6a-Me) ; 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.8 Síntese de ALL00124 (4-aminobutil carbamato de4- aminobutilo de A9-tetrahidrocanabinol). A uma solução agitada de cloridrato de mono-Fmoc-1,4-butanodiamina (461 mg, 1,33 mmol) em solução aquosa saturada de NaHCCt (33,3 ml) e diclorometano (22,2 ml) foi adicionado trifósgeno (592 mg, 2,0 mmol) em diclorometano (5 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 1 h, o produto foi extraído com diclorometano (40 ml) , e a camada de diclorometano foi seca sobre Na2S04 anidro, e concentrada. O resíduo foi dissolvido em acetato de etilo e o produto foi precipitado com adição de hexano. Isocianato de fmoc-4-aminobutilo foi recolhido por filtração como um sólido branco (305 mg, 68 %).
Trietilamina foi adicionada a uma solução de THC (141,5 mg, 0,45 mmol) em DCM seco (0,4 mL) , Após agitar durante 5 minutos à temperatura sob atmosfera de árgon, solução de isocianato de Fmoc-4-aminobutilo em DCM seco (0,4 ml) foi adicionada e a agitação continuou durante a noite. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi submetido a cromatografia em gel de silica com hexano -acetato de etilo (gradiente 10:1,5:1,4:1,2:1) para dar 216 mg (74 %) de carbamato de Fmoc-4-aminobutilo. A uma solução agitada de carbamato de THC Fmoc-4-aminobutilo (202 mg, 0,31 mmol) em THF (3 mL) foi adicionado 1- octanotiol (227 mg, 1,55 mml), seguido por DBU (6,28 mg, 0,062 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 105 min a mistura de reação foi diluída com hexano (3 ml) e diretamente submetido a cromatografia em gel de sílica com diclorometano e metanol (gradiente 1:0, 20:1, 10:1, 5:1, 3:1,2:1,1:1) para dar 120 mg (90 %) de ALL00124 como um óleo. O composto deve ser armazenado a -20 °C imediatamente após a concentração com a finalidade de evitar a decomposição a THC.
Para ALL00124, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: δ = 6,52 (1H, d, J = 1,6, H-4); 6,47 (1H, d, J = 1,6, H-2); 5,96-6,01 (1H, m, H-10 5,44 (1H, t 1, J = 5,6, OCONH) ; 3,24-3,34 (2H, m) ; 3,15-3,24 (2H, m) ; 3,09-3,15 (1H, m, H-lOa) ; 2,75 (2H, t, J = 6,6); 2,48 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ; 2,20-2,32 (1H, m) ; 2,09-2,18 (2H, m) ; 1,48- 1,94 (21H, m); 1,42 (3H, s, δβ-Me); 1,23-1,42 (5H, m); 1,09 (3H, s, 6a-Me) ; 0,87 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.9 Síntese de ALL00125 (éster propilico de Δ9- tetrahidrocanabinol). N—(2—Nitrofenilsulfenil)-L-prolina foi libertado do seu sal de diciclohexilamónio (150 mg) por meio de extração de tampão citrato pH 3,5 com diclorometano. O mesmo procedimento como para ALL00117 (tempo de reação 1 h), partindo de N-(2-Nitrofenilsulfenil)-L-prolina, THC (76,8 mg, 0,244 mmol), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (70,4 mg, 0,34 mmol), 4- dimetilaminopiridina (3 mg, 0,024 mmol) em diclorometano produziu 102,7 mg (74,5 %) de éster THC N-Fmoc-prolilico como um óleo amarelo. O éster THC N-Fmoc-prolílico (99,7 mg) foi dissolvido em diclorometano seco contendo 10 % (v/v) de tiofenol e 1,5 % (v/v) de TFA. Após 15 min a mistura foi deitada em bicarbonato de sódio saturado frio e extraída com diclorometano (2 x 30 mL). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com água (30 ml) , secas sobre sulfato de sódio anidro, e concentradas a aproximadamente 2 ml. A solução do produto bruto foi submetida a cromatografia em gel de sílica com diclorometano-metanol (gradiente 100:0, 100:1,50:1,40:1,30:1). As frações combinadas contendo o produto foram diluídas com clorofórmio, concentradas a 25 °C a cerca de 10 ml, diluídas com clorofórmio e concentradas de novo a cerca de 1 ml. A solução do produto foi diluída com clorofórmio de novo (cerca de 20 ml) e concentrada até a secura. O óleo restante foi imediatamente dissolvido em 1 ml de clorofórmio, concentrado até a secura, e imediatamente dissolvido em 2 ml de clorofórmio para produzir uma solução mãe de ALL00125 (cerca de 30 mg/mL) que foi armazenada a -20 °C. As amostras necessárias para a recolha de dados foram preparadas concentrando a solução mãe imediatamente antes das experiências.
Para ALL00125, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: õD = 6,56 (1H, d, J = 1,6, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1,6, H-2) ; 5, 92-5, 95 (1H, m, H-10 4,03 (1H, t 1, J = 6,7);
3,10-3,21 (1H, m, H-lOa); 2,93-3,09 (2H, m); 2,49 (2H, t, J = 7,6, ArCH2) ; 2,20-2,32 (1H, m) ; 2,04-2,18 (3H, m) ; 1,75- 1,95 (6H, m) ; 1,63-1,71 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,41 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 5.0 Estudos de estabilidade plasmática
Aproximadamente 1 mg/ml de solução mãe de cada pró-fármaco foi preparada em 100 μΐ de etanol e 900 μΐ de acetonitrilo. A seguir, 10 μΐ de solução mãe foi misturada em 1 ml de plasma e submetidos a vórtex. As amostras foram mantidas seladas num frasco de âmbar e amostras forma obtidas para analisar a bioconversão no fármaco mãe. 6.,0 Estudos de permeação cutânea in vitro 6.1 Preparação de fluido recetor
Inicialmente etanol aquoso a 25 % foi usado para o fluido recetor, mas os perfis não foram típicos e não tiveram pontos de tempo suficiente para obter um perfil de fármaco linear. Uma comparação entre fluidos recetires de etanol aquoso a 25 % e PEG 400 aquoso a 40 % foi examinado. PO EG 400 a 40 % deu o perfil típico e teve concentrações mais altas do respetivo fármaco, deste modo foi o fluido recetor usado para o restante dos estudos de difusão. O fluido recetor foi preparado através da medição de 900 ml de H20 nanopura numa proveta. A H20 foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ (Millipore, Billerica, MA).
Adicionalmente, 75 mg de gentamicina foram adicionados à H20 filtrada e 400 ml de PEG 600 foram adicionados. 6.2 Preparação de formulações de fármaco
Quatro formulações diferentes foram utilizadas para carregar o compartimento dador. Os fármacos foram feitos em PG a 100 %, 1:1:1 PG:etanol:H20, 2,36:1,18:1 PG:etanol:H20, ou uma formulação de gel. Para as soluções, a quantidade apropriada de fármaco foi pesada num tubo de cultura de vidro silanizado e etanol foi adicionado para obter o fármaco em solução, depois PG foi adicionado e água foi adicionada por último. A formulação de gel estava compreendida de etanol absoluto, H20, miristato de isopropilo, Carbopol® 980, solução de hidróxido de sódio a 0,1 N e fármaco respetivo. 6.3 Experiências de permeação (i) Pele dermatomizada recolhida de abdominoplastia e armazenada a -20 °C foi usada para as experiências. Um sistema de células de difusão de fluxo contínuo PermeGear (In-Line, Hellertown, PA) foi utilizado para os estudos de permeação cutânea. (ii) As células de difusão foram mantidas a 32 °C com um banho de água circulante. Pele epidérmica humana foi disposta na célula de difusão com o estrato córneo (camada superior da pele) de frente para o compartimento dador. A área de permeação da pele foi de 0,95 cm2. Os dados foram recolhidos a partir de um dador de pele humana com três células de difusão por tratamento. (iii) A solução recetora foi etanol aquoso a 25 % ou PEG 400 aquoso a 40 % e a taxa de fluxo foi ajustada a 0,8 ml/h. Cada célula foi carregada com 50 ou 100 pL da respetiva formulação do fármaco (solução dadora) ou com 35 pL de formulação de gel que foi esfregada na pele durante 15 s com uma vareta revestida de Teflon. A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. As células de difusão foram cobertas com um tampão durante todo o período do estudo. (iv) As amostras foram recolhidas nos frascos de cintilação em incrementos de 3 h durante 24 h. Todas as amostras foram armazenadas a 4 °C até serem extraídas. Uma alíquota de 1 ml das amostras de difusão de etanol aquoso a 25 % em frascos de HPLC silanizados ou uma alíquota (500 pL) da amostra de difusão de PEG 400 a 40 % foi colocada num frasco de HPLC silanizado e 500 pL de acetonitrilo foram adicionados à amostra, tampados e submetidos a vórtice. (v) No final da experiência, o tecido cutâneo foi removido da célula de difusão, enxaguado com água nanopura, e secas com uma toalha de papel. A pele foi decapada duas vezes utilizando fita para livros (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover formulação do fármaco aderida à superfície do tecido. A área de pele em contacto com o fármaco foi cortada, picada e colocada num frasco de cintilação pré-pesado. Dez ml de acetonitrilo foram adicionados ao frasco e o fármaco foi extraído da pele através de agitação à temperatura ambiente durante a noite. As amostras foram analisadas por meio de HPLC. (vi) No final da experiência, uma alíquota de 10 pL da solução dadora foi removida e adicionada ao frasco de cintilação contendo 10 ml de acetonitrilo. Os frascos foram submetidos a vórtex e depois sonicados durante 15 min. Uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise. 7.0 Método analítico
δ. Ο Análise de dados A quantidade cumulativa de fármaco recolhido no compartimento recetor foi traçada como uma função do tempo. 0 valor de fluxo para uma dada experiência foi obtido a partir da inclinação de uma porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado versus traçado de tempo. 0 tempo de atraso foi obtido a partir da intercessão com x da porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. Os resultados combinados do pró-fármaco distribuído e Δ9-tetrahidrocanabinol a partir do pró-fármaco são listados como o "h9-tetrahidrocanabinol total". Estes valores representam os dados como equivalentes de Δ9-tetrahidrocanabinol total distribuídos sob a forma de Δ9-tetrahidrocanabinol e/ou pró-fármaco. SECÇÃO III. Quadros
Quadro 1. A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármaco de Δ9- tetrahidrocanabinol
Quadro 2. Dados de pemeação de A9-tetrahidrocanabinol (n =2) e ALL00117 (n=3) com solução dadora de PG a 100 %
Quadro 3. Dados de A9-tetrahidrocanabinol (n=3) e ALL00118 (n=3) com solução dadora de PG:etanol:H20 1:1:1
Quadro 4. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00117 (n=l), e ALLO0118(n=3) com formulação de _gel,_
Quadro 5. Dados de A9-tetrahidrocanabinol (n=2) com solução dadora de PG:etanol:H20 1:1:1 e taxa de fluxo maior
Quadro 6. Dados de A9-tetrahidrocanabinol (n=2) com solução dadora de PG:etanol:H20 1:1:1 e comparação de dois fluidos recetores diferentes
Quadro 7. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00120 (n=3), ALL00121 (n=2) e ALL00123 (n=3) com solução dadora de PG:etanol:H20 2,36:1,18:1,
Quadro 8. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00120 (n=3), ALL00121 (n=2) e ALL00123 (n=3) com formulação de gel
Quadro 9. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00119 (n=3), ALL00122 (n=2) e ALL00124 (n=2) com solução dadora de PG:etanol:H20 2,36:1,18:1,
Quadro 10. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=3), ALL00124 (n=2), e ALL00125 (n=3) com solução dadora de PG: ethanol:H20 2,36:1, 18:1
Quadro 11. Estabilidade plasmática de pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol
Exemplo 2 SECÇÃO I. Sumário 0 objetivo foi sintetizar pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol adicionais e avaliar a permeação de Δ9-tetrahidrocanabinol e dos seus pró-fármacos através da pele abdominal humana in vitro. Quatro pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol adicionais foram sintetizados, três dos quais foram testados. Os pró-fármacos sintetizados de Δ9-tetrahidrocanabinol foram analisados para estabilidade em plasma para monitorizar a taxa de conversão a Δ9-tetrahidrocanabinol. Os candidatos potenciais se converteriam prontamente a á9-tetrahidrocanabinol em plasma enquanto que teria somente conversão mínima de pró-fármacos estáveis. Células de difusão de fluxo contínuo foram utilizadas para os estudos de permeação. 0 recetor usado para os estudos de permeação foi PEG (polietileno glicol) 400 aquoso a 40 %. A solução dadora era compreendida de uma formulação em gel esfregada. Os valores de fluxo e de tempo de atraso do á9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol foram obtidos a partir dos perfis de permeação. A acumulação de fármaco na pele depois de uma experiência de difusão de 24 h foi determinada como pmol/g de peso do tecido húmido.
SECÇÃO II. METODOLOGIA 1.0 Propósito: Sintetizar pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol e avaliar a permeação na pele humana de A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol in vitro. Os seguintes compostos foram sintetizados:
2.0 Detalhes da pele
As amostras de pele utilizadas nas experiências seguintes foram obtidas a partir de cirurgia de redução abdominal e dermatomizadas para uma espessura de aproximadamente 200 pm. As amostras de pele utilizadas no presente documento foram congeladas a -20 °C durante menos de seis meses. 3.0 Produtos químicos Ácido trifluoroacético, trietilamina, sulfato de gentamicina, acetona, ácido (t- butildimetilsililoxi)acético. diclorometano (DCM), 4- dimetilaminopiridina (DMAP), e bicarbonato de sódio foram comprados através de Fisher Scientific (Fairlawn, NJ). Metanol (grau HPLC), acetonitrilo (grau HPLC), acetato de etilo, hexano, N,N'~diciclohexilcarbodiimida, cloridrato de ácido 3-dimetilaminopropiónico e polietileno glicol 400 (PEG 400) foram comprados através de VWR (West Chester, PA). Etanol absoluto USP, trifluoridrato de trietilamina, diacetonida de ácido ribónico, e A9-tetrahidrocanabinol foram comprados de Sigma-Aldrich (St Louis, MO). Sulfato de sódio anidro foi comprado de UK Stores (Lexington, KY) . Árgon e azoto pré-purifiçado foram comprados a partir de Scott Gross Company (Lexington, KY) . Carbopol® 980 foi obtido a partir de Noveon, Inc. (Clevele, OH). Água nanopura foi obtida a partir de um sistema de filtração de água Ultrapura Barnstead NANOpure® Diamond™ (Dubuque, IA). 4.0 Síntese de pró-fármacos de A9-tetrahidrocanabinol 4.1 Síntese de ALL00153 3-(dimetilamino)propionato de Δ9-tetrahidrocanabinol). THC (46 mg, 0,00015 mol), cloridrato de ácido 3-dimetilaminopropiónico (28 mg, 0,00018 mol), e DMAP (27 mg, 0,00022 mol) foram combinados em 1 ml de diclorometano seco. A solução foi agitada durante 5 min à temperatura ambiente. DCC (45 mg, 0,00022 mol) foi adicionado à mistura. A mistura foi deixada a agitar durante 3 h à temperatura ambiente. Diclorometano foi removido da mistura de reação sob corrente de azoto. A amostra foi reconstituída em acetonitrilo e os sólidos foram removidos por meio de filtração. A solução foi reduzida a um pequeno volume sob azoto. ALL00153 foi isolado utilizando uma coluna de HPLC C8 semipreparatória com tampão ACN: pH 3
como a fase móvel. O ACN foi removido da fração de eluente contendo ALL00153 por meio de evaporação rotatória sob pressão reduzida. O pH da camada aquosa restante foi ajustado a pH 8 usando bicarbonato de sódio a 1 %. A camada aquosa foi particionada com três vezes com DCM e as frações de DCM combinadas foram secam em sulfato de sódio. O DCM foi removido por meio de evaporação rotatória. 0 produto purificado surgiu como um óleo transparente e viscoso com uma cor âmbar clara. ALL00153 foi analisado por LC/MS em modo iónico positivo de eletropulverização. A massa do composto foi confirmada pela observação do ião molecular a 414,342 (M+l, 100 %) .
Para ALL00153, a 1H RMN (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D = 6,55 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5,93-5,97 (1H, m, H-10 3,02-3,09 (1H, m, H-lOa); 2,70-2,84 (4H, m, COCH2CH2) ; 2,45-2,53 (2H, m, CH2 benzilico) ; 2,32 (6H, s, N(CH3)2); 2,10-2,17 (2H, m) ; 1,86-1,95 (1H, m) ; 1, 64-1,73 (4H, m) ; 1,52-1, 64 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,40 (5H, m) ; 1,08 (3H, s, 6a-Me) ; 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.2 Síntese de ALL00154 (glicolato de Δ9-tetrahidrocanabinol). A uma solução agitada de THC (78,6 mg, 0,25 mmol) e ácido (t-butildimetilsililoxi)acético (71,4 mg, 0,375 mmol) em diclorometano (0,5 mL) , 4-dimetilaminopiridina foi adicionada (6,1 mg, 0,05 mmol) seguido por N,N'-diciclohexilcarbodiimida (103,2 mg, 0,5 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Quantidades adicionais de ácido (t-butildimetilsililoxi)acético (80 mg, 0,42 mmol) e N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (110 mg, 0,53 mmol) foram adicionados e a agitação foi continuada durante 1 h. A mistura foi diluída com hexano (1,5 ml), filtrada, concentradas sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 50:1, 40:1) para dar bis ( (t- butildimetilsililoxi)acetato de A9-tetrahidrocanabinol) (69,9 mg, 57,4 %) como um óleo. A seguir, (t-butildimetilsililoxi)acetato de Δ9- tetrahidrocanabinol) (67,8 mg) foi dissolvido em diclorometano seco (0,25 ml), arrefecido até -15 °C e tratado com 0,25 ml de solução a 2 M fria de trihidrofluoreto de trietilamina em diclorometano. A mistura de reação foi deixada a 5 °C durante 48 h. A mistura foi deitada num excesso de bicarbonato de sódio saturado aquoso/acetato de etilo arrefecido até 0 °C com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 30:1,20:1, 10:1) para dar 38,5 mg (74 %) de glicolato de A9-tetrahidrocanabinol) (ALL00154) como um óleo.
Para ALL00154, a 1H RMN (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D = 6,58 (1H, d, J = 1,6, H-4); 6,43 (1H, d, J = 2,0, H-2) ; 5, 82-5, 87 (1H, m, H-10 4,36-4,50 (2H, AB como parte de ABX, 8 linhas, COCH2) ; 3,01-3,09 (1H, m, H-lOa) ; 2,46-2,54 (2H, m, CH2 benzilico); 2,40 (1H, t(X como parte de ABX), J = 5,6, OH); 2,10-2,20 (2H, m); 1,86-1,95 (1H, m) ; 1, 62-1,72 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, 6β-
Me); 1,23-1,40 (5H, m); 1,09 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.3 Síntese de ALL00155 (D-ribonato de Δ9-tetrahidrocanabinol). THC (63,8 mg, 0,00018 m) e ácido ((2R,3R,4R)-2,3:4,5-di-O-isopropilideno-2,3,4,5-tetrahidroxipentanoico diacetonida de ácido ribónico (63,8 mg, 0,00026 mol) foram combinados em 0,5 ml de DCM. DMAP (2,1 mg, 0,00002 m) foi adicionado e a solução foi agitada brevemente. DCC (535,5 mg, 0,00026 m) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 h. Hexano (1,5 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada. O filtrado foi reduzido a um pequeno volume sob azoto. O produto (62,5 mg) foi isolado usando cromatografia de coluna de sílica e um hexano: acetato de etilo 80:20.
Para D-ribonato diacetonida de h9-tetrahidrocanabinol, a 1H RMN (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5h=6,56 (1H, d, Jab=2, Ο, H-4); 6,54 (1H, d, JAB=1,6, H-2); 5,99-6,03 (1H, m, H-10 4,94 (1H, d, J = 6,4); 4,39 (1H, dd, J.,=9,2, J2=6,4) ; 4,21-4,27 (1 H, m) ; 4,14 (1H, dd, J.,=8,8, J2=6,4) ; 4,01 (1H, dd, J.,=8,8, J2=5,2); 3,10-3,18 (1 H, m, H-lOa); 2,44-2,52 (2H, m, CH2 benzilico) ; 2,08-2,17 (2H, m) ; 1, 84-1, 92 (1H, m) ; 1,62-1,70 (4H, m) ; 1,51-1,60 (2H, m) ; 1,50 (3H, s, acetonida CH3) ; 1,42 (3H, s, acetonida CH3) ; 1,41 (3H, s, 6β-Μθ) ; 1,38 (3H, s, acetonida CH3) ; 1.23- 1,38 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-Me); 0,87 (3H, t, J = 7,0, CH2CR3) .
Entende-se que um perito na especialidade ordinário seria capaz de desproteger D-ribonato diacetonida de Δ9-tetrahidrocanabinol para formar ALL00155, usando um dos muitos métodos de desproteção de acetonida disponíveis. 4.4 Síntese de ALL00156 sal de amónio de fosfato de de Δ9-tetrahidrocanabinol). A uma solução agitada de solução THC (10,9 mg, 0,0347 mmol) em THF anidro (0,2 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon foi adicionada trietilamina (3,52 ml, 0,2253 mmol) seguido por de oxicloreto de fósforo (0,00635 ml, 0,0693 mmol). Após agitar durante 2 h a 0 °C, trietilamina (0,020 ml) foi adicionado seguido por água (0,030 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 h e o produto foi purificado usando uma coluna Waters SymmetryPrep® C8 (7,8 x 300 mm, tamanho de partícula 7 pm) e uma fase móvel consistindo em 70:30 (carbonato de amónio a 0,5 %: ACN) e deteção de UV a 230 nm (TR 15 min).
Para ALL00156, a RMN 9H (400 MHz, CDC13-CD30D -10:1)) foi conforme se segue: δ = 6,80 (1H, s 1, H-4); 6,41 (1H, s 1, H-10 6,38 (1H, s 1, H-2); 4,02 (8H, s 1, NH4) ; 3,30-3,35 (1H, m) ; 2,45 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ; 2,09-2,18 (2H, m) ; 1,86-1,94 (1 H, m); 1,50-1,71 (6H, m); 1,40 (3H, s, 6β-Μθ); 1.23- 1,40 (5H, m) ; 1,07 (3H, s, 6a-Me); 0,87 (3H, t, J = 6,8, CH2CH3) . ALL00156 foi analisado por LC/MS em modo iónico positivo de eletropulverização. A massa do composto foi confirmada pela observação do ião THC-P(0) (0H)0- a 393, 090 (M-l, 100 %) e o regulador de luz a 787,709 (13,5 %). 5.0 Estudos de estabilidade plasmática
Uma solução mãe de aproximadamente 1 mg/ml de cada pró-fármaco foi preparada em 100 ml de etanol e 900 ml de acetonitrilo. A seguir, 10 μΐ de solução mãe foi misturada em 1 ml de plasma e submetidos a vórtex. As amostras foram mantidas seladas num frasco de âmbar e amostras forma obtidas para analisar a bioconversão no fármaco mãe. 6.0 Estudos de permeação cutânea in vitro 6.1 Preparação de fluido recetor O fluido recetor foi preparado através da medição de 600 ml de H20 nanopura numa proveta. A H20 foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ (Millipore, Billerica, MA). A seguir, 50 mg de gentamicina foram adicionados à H20 filtrada e 400 ml de PEG 400 foram adicionados. 6.2 Preparação de formulações de fármaco
Os fármacos foram feitos numa formulação de gel. A formulação de gel estava compreendida de etanol absoluto, H20, Carbopol® 980, solução de hidróxido de sódio a 0,1 N e fármaco respetivo. 6.3 Experiências de permeação
Pele dermatomizada recolhida de abdominoplastia e armazenada a -20 °C foi usada para as experiências. Um sistema de células de difusão de fluxo continuo PermeGear (In-Line, Hellertown, PA) foi utilizado para os estudos de permeação cutânea.
As células de difusão foram mantidas a 32 °C com um banho de água circulante. Pele epidérmica humana foi disposta na célula de difusão com o estrato córneo (camada superior da pele) de frente para o compartimento dador. A área de permeação da pele foi de 0,95 cm2. Os dados foram recolhidos a partir de um dador de pele humana com três células de difusão por tratamento. A solução recetora foi PEG 400 aquoso a 40 % e a taxa de fluxo foi ajustada a 0,8 ml/h. Cada célula foi carregada com 50 μΐ de formulação de gel que foi esfregada na pele durante 15 seg com uma vareta revestida de Teflon. A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. As células de difusão foram cobertas com uma tampa durante todo o período do estudo.
As amostras foram recolhidas nos frascos de cintilação em incrementos de 3 h durante 24 h. Todas as amostras foram armazenadas a 4 °C até serem extraídas. Uma alíquota (500 pL) da amostra de difusão foi colocada num frasco de HPLC silanizado e 500 pL de acetonitrilo foram adicionados à amostra, tampados e submetidos a vórtice.
No final da experiência, a pele foi lavada com 700 pL de acetonitrilo e dos 700 pL de acetonitrilo uma alíquota de 10 pL foi diluída num frasco de cintilação contendo 10 ml de acetonitrilo. Os frascos foram submetidos a vórtex e depois sonicados durante 15 min. Uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise.
No final da experiência, o tecido cutâneo foi removido da célula de difusão, enxaguado com água nanopura durante 30 s, limpo com uma compressa embebida em álcool. A pele foi decapada duas vezes utilizando fita para livros (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover formulação do fármaco aderida à superfície do tecido. A área de pele em contacto com o fármaco foi cortada, picada e colocada num frasco de cintilação pré-pesado. Dez ml de acetonitrilo foram adicionados ao frasco e o fármaco foi extraído da pele através de agitação à temperatura ambiente durante a noite. As amostras foram analisadas por meio de HPLC. 7.0 Método analítico
δ . 0 Análise de dados A quantidade cumulativa de fármaco recolhido no compartimento recetor foi traçada como uma função do tempo. 0 valor de fluxo para uma dada experiência foi obtido a partir da inclinação de uma porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado versus traçado de tempo. 0 tempo de atraso foi obtido a partir da intercessão com x da porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. Os resultados combinados do pró-fármaco distribuído e Δ9-tetrahidrocanabinol a partir do pró-fármaco são listados como o "A9-tetrahidrocanabinol total". Estes valores representam os dados como equivalentes de Δ9-tetrahidrocanabinol total distribuídos sob a forma de Δ9- tetrahidrocanabinol e/ou pró-fármaco. SECÇÃO III. Quadros
Quadro 12. A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármaco de Δ9- tetrahidrocanabinol
Quadro 13. Dados de permeação de THC (n=3), ALL00153 (n=3), e ALL00154 (n=l) em formulação de gel com fluido recetor de PEG 400 aguoso a 40 %,
Quadro 14. Estabilidade plasmática de pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol % de pró-fármaco no tempo (h)
Exemplo 3 SECÇÃO I. Sumário 0 objetivo foi sintetizar pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol adicionais e avaliar a permeação de Δ9-tetrahidrocanabinol e dos seus pró-fármacos através da pele abdominal humana in vitro. Dez pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol foram sintetizados e oito foram testados. Os pró-fármacos sintetizados de Δ9-tetrahidrocanabinol foram analisados para estabilidade em plasma para monitorizar a taxa de conversão a Δ9-tetrahidrocanabinol. Os candidatos potenciais se converteriam prontamente a A9-tetrahidrocanabinol em plasma enquanto que os pró-fármacos se converteriam muito pouco. 0 procedimento foi realizadopara rastrear compostos sem bioconversão à fármaco parental. Células de difusão de fluxo continuo foram utilizadas para os estudos de permeação. 0 fluido recetor usado para os estudos de permeação foi PEG (polietileno glicol) 400 aquoso a 40 %. A solução dadora era compreendida de 90:8:2 propilenoglicol (PG) : H20:miristato de isopropilo (IPM) . Os valores de fluxo e de tempo de atraso do A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de A9-tetrahidrocanabinol foram obtidos a partir dos perfis de permeação. A acumulação de fármaco na pele depois de uma experiência de difusão de 24 h foi determinada como ymol/g de peso do tecido húmido.
SECÇÃO II. METODOLOGIA 1.0 Propósito: Sintetizar pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol e avaliar a permeação na pele humana de A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol in vitro. Os seguintes compostos foram sintetizados :
2.0 Detalhes da pele
As amostras de pele utilizadas nas experiências seguintes foram obtidas a partir de cirurgia de redução abdominal e dermatomizadas para uma espessura de aproximadamente 200 pm. As amostras de pele utilizadas no presente documento foram congeladas a -20 °C durante menos de seis meses. 3.0 Produtos químicos Ácido trifluoroacético, trietilamina, sulfato de gentamicina, miristato de isopropilo (IPM), diclorometano, bicarbonato de sódio, 4-dimetilaminopiridina, loreto de t-butildimetilsililo, 1-octanotiol, R-(+)-1-benzilglicerol, e Fmoc-N-(4- hidroxibutil)carbamato foram comprados através de Fisher Scientific (Fairlawn, NJ) . Metanol (grau HPLC), acetonitrilo (grau HPLC), N,N'~diciclohexilcarbodiimida, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), imidazol, trifluorometanossulfanato de zinco, N,N-dimetilglicina, e polietileno glicol 400 (PEG 400) foram comprados através de VWR (West Chester, PA) . Delta-9-Tetrahidrocanabinol, Propilenoglicol (PG), trietilenoglicol, (S)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo, (R)-( + )-2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-carboxilato de metilo, (R)—(—)— Solketal, sal de N-(2-nitrofenilsulfenil)glicina diciclohexilamónio, trifósgeno, trifluoridrato de trietilamina, e tiofenol foram comprados de Sigma-Aldrich (St Louis, MO). Clorofórmio e sulfato de sódio anidro foram obtidos a partir da University of Kentucky Chemical Stores (Lexington, KY) . Árgon e azoto pré-purificado foram comprados a partir de Scott Gross Company (Lexington, KY) . Água nanopura foi obtida a partir de um sistema de filtração de água Ultrapura Barnstead NANOpure® Diamond™ (Dubuque, IA). Os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com procedimentos da literatura: 5-carboxi-2,2,5- trimetil-1,3-dioxano (Macromolecules, 31,4061, 1998), ácido 3,6,9,12-tetraoxatridecanoico (Macromolecules, 39 (12), 3978 -3979, 2006), e N-(2-nitrofenilsulfenil)-β-alanina (JACS, 85, 3660, 1963) . 4.0 Síntese de pró-fármacos de A9-tetrahidrocanabinol (Δ9-THC) 4.1 Síntese de ALL00117 (éster 3,6,9,12- tetraoxatridecanoílico de A9-tetrahidrocanabinol THC (200 mg, 0,0004 mol) foi dissolvido em cerca de 10 mL de diclorometano. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. A seguir, ácido 3,6,9,12- tetraoxatridecanoico (43,3 mg, 0,195 mmol) em diclorometano (1,75 ml) foi adicionado seguido de 4-dimetilaminopiridina (1,8 mg, 0,015 mmol) e N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (49,5 mg, 0,24 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 4:1,2:1, 1:1,0:1). Frações contendo o produto foram concentradas sob pressão reduzida, dissolvidas em hexano com algumas gotas de acetato de etilo, filtradas e concentradas de novo para produzir ALL00117 (65,5 mg, 65 %) como um óleo.
Para ALL00117, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: δ = 6,57 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,42 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5, 86-6, 90 (1H, m, H-10 4,42 (2H, s, 0CH2C02) ; 3,88-3,76 (2H, m, PEG); 3,75-3,64 (8H, m, PEG); 3,58-3,54 (2H, m, PEG); 3,39 (s, 3H, CH2OCH3) ; 3,11-3,03 (1H, m, H- 10a); 2,49 (2H, t, J = 8,3, ArCH2) ; 2,09-2,17 (2H, m) ; 1,85-1, 94 (1H, m) ; 1, 62-1,70 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me); 1,24-1,41 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-
Me) ; 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.2 Síntese de ALL00118 (éster N,N-dimetilglicilico de Δ9-tetrahidrocanabinol). O mesmo procedimento como para ALL00117 (tempo de reação), partindo de N,N-dimetilglicina, THC (150 mg, 0,3 mmol), N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (49,5 mg, 0,24 mmol), 4-dimetilaminopiridina (1,8 mg, 0,015 mmol) em diclorometano (1,75 ml) produziu 8 mg (4 %) de ALL00118 como um óleo.
Para ALL00118, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: δ = 6,55 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1,8, H-2) ; 5,89-5, 92 (1H, m, H-10 3,43 (2H, s, COCH2) ; 3,04-3,12 (1H, m, H-lOa); 2,49 (2H, t, J = 7,8, ArCH2) ;
2,44 (6H, s, N(CH3)2); 2,09-2,16 (2H, m) ; 1,85-1, 93 (1H, m) ; 1, 62-1,70 (4H, m) ; 1,52-1,61 (2H, m) ; 1,40 (3H, s, 6β-Me); 1,23-1,40 (5H, m); 1,08 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.3 Síntese de ALL00126 (carbonato de (R)-2,3-dihidroxipropilo de A9-tetrahidrocanabinol). 0 (S)-2,3-Bis(t-butildimetilsililoxi)propan-l-ol foi preparado a partir de (R)- ( + )-1-benzilglicerol via reação com cloreto de t-butildimetilsililo na presença de imidazol e subsequente debenzilação catalítica (10 % de Pd/C). acetato de etilo). A uma solução agitada de (S)-2,3-bis(t-butildimetilsililoxi)propan-l-ol (129 mg, 0,3836 mmol) em diclorometano (0,6 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon foi adicionada trietilamina (38,8 mg, 53,5 pL, 0,3836 mmol), seguido por trifósgeno (37,9 mg, 0,1279 mmol) e a agitação continuou a 0 °C durante 3 h. A mistura foi subsequentemente transferida a uma solução de THC (88,0 mg, 0,28 mmol) e trietilamina (38,8 mg, 53,5 pL, 0,3836 mmol) em diclorometano (0,6 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon com agitação. A agitação prosseguiu a temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (3 ml) e filtrada. 0 filtrado foi concentrado, dissolvido em acetato de etilo (1 ml) e concentrado de novo. 0 resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 40:1,30:1,20:1) para dar 120,1 mg (65 %) de carbonato de THC (S)-2,3-bis (t- butildimetilsililoxi)propilo como um óleo. O carbonato de THC (S)-2,3-bis (t- butildimetilsililoxi)propilo foi dissolvidos em diclorometano (200 pL) , arrefecido até -15 °C e tratado com 200 pL de solução a 2 N fria de trihidrof luoreto de trietilamina. A mistura de reação foi deixada a 5 °C durante 65 h. A mistura foi deitada num excesso de bicarbonato de sódio saturado aquoso/acetato de etilo arrefecido até 0 °C com agitação vigorosa. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etilo. Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre sulfato de sódio anidro e concentrados. O resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 3:1, 2:1, 1:1) para dar 60,5 mg (77 %) de carbonato de (R)-2,3-dihidroxipropilo (ALL00126) como um óleo.
Para ALL00126, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDCI3) foi conforme se segue: 5D= 6,58 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,50 (1H, d, J = 1,6, H-2) ; 5, 96-6, 00 (1H, m, H-10 4,30-4,39 (2H, m) ; 4,00- 4,08 (1H, m) ; 3,64-3,81 (2H, m) ; 3,11-3,19 (1H, m, H-lOa); 2,58 (1H, d, J = 5,1); 2,46-2,53 (2H, m) ; 2,11-2,20 (2H, m) ; 2,07 (1H, t 1, J = 6,0); 1, 86-1, 95 (1H, m) ; 1,62-1,72 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m); 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,40 (5H, m); 1,09 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.4 Síntese de ALL00127 (4-aminobutil carbonato de4- aminobutilo de A9-tetrahidrocanabinol). A uma solução agitada de Fmoc-N-(4- hidroxibutil)carbamato (40,2 mg, 0,129 mmol) em diclorometano seco (0,5 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon foi adicionada trietilamina (13,05 mg, 18 pL, 0,129 mmol), seguido por trifósgeno (13,4 mg, 0,04515 mmol) e a agitação continuou a 0 °C durante 2 h. A mistura foi subsequentemente transferida a uma solução de THC (47,2 mg, 0,15 mmol) e trietilamina (15,2 mg, 20,9 pL, 0,15 mmol) em diclorometano (0,5 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon com agitação. A agitação foi continuada a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (3 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado, dissolvido em acetato de etilo (1 mL) e concentrado de novo para dar 87,3 mg de um produto bruto. O produto bruto foi purificado por meio de HPLC preparatória de fase normal (ZORBAX RX- SIL, 9,4 x 250 mm, 5 pm) com hexano-acetato de etilo (3:1) para dar 41,8 mg (50 %) de carbonato de 4-(Fmoc-amino)butilo de THC como um óleo. O carbonato de 4-(Fmoc-amino)butilo de THC (65,7 mg, 0,10 mmol) foi dissolvido em 1,5 ml de solução a 10 % (v/v) de 1-octanotiol em acetonitrilo. Uma solução de DBU (10 % (v/v), 37,2 pL) foi adicionada e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 5 min. A segunda porção de solução de DBU (37,2 pL) foi adicionada e a agitação foi continuada a emperatura ambiente durante 15 min. A mistura foi carregada diretamente em gel de sílica e submetido a cromatografia com diclorometano-metanol (gradiente 1:0, 30:1, 20:1, 10:1, 5:1) . As frações combinadas contendo o produto (carbonato de 4-aminobutilo de Δ9-Tetrahidrocanabinol) foram diluídas com clorofórmio, concentradas a 25 °C a ~ 0,3 mL, diluídas com clorofórmio e concentradas. O óleo restante (29 mg, 67 %) foi imediatamente dissolvido em clorofórmio e foi armazenado a -2 0 0 C.
Para ALL00127, a RMN 9H (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D= 6,56 (1H, d, J = 1,8, H-4); 6,50 (1H, d, J = 1,8, H-2) ; 5,98-6,12 (1H, m, H-10 4,20-4,32 (2H, m) ; 3,11-
3,19 (1H, m, H-lOa); 2,76 (2H, t, J = 7,0); 2,49 (2H, t, J = 7,8); 2,10-2,18 (2H, m) ; 1, 87-1, 94 (1H, m) ; 1,75-1,83 (2H, m) ; 1, 63-1,72 (4H, m) ; 1,50-1, 63 (6 H, m) ; 1,41 (3H, s, 6β-Μθ) ; 1,23-1,40 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 6, 9, CH2CH3) . 4.5 Síntese de ALL00129 (3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2- metipropanoato de A9-tetrahidrocanabinol). A uma solução agitada de THC (23,1 mg, 0,07346 mmol) e 5-carboxi-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano (15,4 mg, 0,08815 mmol) em diclorometano (0,4 ml) foi adicionado a 4-dimetilaminopiridina (1,5 mg, 0,007346 mmol) seguido por N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (20,5 mg, 0,09917 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. Porções adicionais de 5-carboxi-2,2,5-trimetil-1,3-dioxano (15 mg, 0,08611 mmol), 4-dimetilaminopiridina (3 mg, 0,0145 mmol) e N,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (18 mg, 0,08724 mmol) foram adicionadas e agitadas durante 3,5 h adicionais. A mistura foi diluída com hexano (0,4 ml), filtrada, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 10:1,8:1,5:1) para dar acetonido de 3-hidroxi-2-(hidroximetil)-2-metilpropanoato de THC (25,7 mg, 55 %) como um óleo.
Trifluorometanossulfonato de zinco (25 mg) foi adicionados a uma solução de acetonido de 3-hidroxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropanoato de THC (20,56 mg, 0,04369 mmol) e 1-octanotiol (100 pL) em diclorometano (1,4 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 3 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por meio de HPLC de fase normal (ZORBAX RX-SIL, 5 pm, 9,4 x 250 mm, hexano-acetato de etilo (1:1) para dar 8,36 mg (44 %) de 3-hidroxi-2- (hidroximetil)-2-metilpropanoato de THC (ALL00129) como um óleo. LC-MS foi como se segue: 431,201 (M+H+, 100 %) , 315,158 (92 %) . 4.6 Síntese de ALL00130 (glicinato de Δ9-tetrahidrocanabinol). N—(2—nitrofenilsulfenil)glicina foi libertada do sal de diciclohexilamónio por meio de extração de tampão citrato pH 3,5 com diclorometano. 0 mesmo procedimento como para ALL00134 (tempo total de reação 8 h) , partindo de THC (20,6 mg, N-(2- nitrofenilsulfenil)glicina (18,1 mg), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (19 mg) e 4-dimetilaminopiridina (0,8 mg) em diclorometano, com adições subsequentes (em três porções) de N- (2-nitrofenilsulfenil)glicina (25 mg) e
N, Ν'-diciclohexilcarbodiimida (26 mg) produziu, após HPLC de fase normal (ZORBAX RX-SIL, 5 pm, 9,4 x 250 mm, hexano-acetato de etilo 70:30), 5,1 mg de N-(2- nitrofenilsulfenil)glicinato de THC como um óleo amarelo. N-(2-nitrofenilsulfenil)glicinato de THC (6,1 mg, O, 0116 mmol) foi dissolvido a temperatura ambiente em diclorometano seco contendo 10 5 (v/v) de tiofenol e 1,5 (v/v) de TFA (100 pL) . Após 5 min a mistura foi extinta pela adição de 120 pL de trietilamina a 3 % em DCM (a 0 °C). A solução do produto bruto foi diretamente submetida a cromatografia em gel de sílica com diclorometano-metanol (gradiente 1:0, 20:1, 10:1, 5:1) . As frações combinadas contendo o produto foram diluídas com clorofórmio, concentradas a 25 °C a ~ 3 mL, diluídas com clorofórmio e concentradas de novo a ~0,5 mL. A solução do produto foi diluída com clorofórmio de novo (~5 mL) e concentrada até a secura. O óleo restante foi imediatamente dissolvido em clorofórmio, concentrado até a secura (2,49 mg, 58 %), e imediatamente dissolvido em clorofórmio para dar uma solução mãe de glicinato de THC (ALL00130) armazenada a -2 0 0 C .
Para ALL00130, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D= 6,56 (1H, d, J = 1,7, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5, 88-5, 92 (1H, m, H-10 3,70 (2H, Sistema AB, COCH2) ; 3, 00-3, 09 (1H, m, H-lOa) ; 2,46-2,55 (2H, m) ; 2,10- 2,20 (2H, m) ; 1,85-1, 98 (1H, m) ; 1, 62-1,73 (4H, m) ; 1,50-1,62 (5H, m); 1,41 (3H, s, δβ-Me); 1,23-1,40 (5H, m); 1,09 (3H, s, 6a-Me) ; 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.7 Síntese de ALL00133 (β-alaninato de Δ9-Tetrahidrocanabinol) O mesmo procedimento como para ALL00134 (tempo de reação 3 h) , partindo de THC (31,4 mg, 0,10 mmol), N-(2-nitrofenilsulfenil)-β-alanina (36,6 mg, 0,13 mmol), N,N'-diciclohexilcarbodiimida (34 mg, 0,165 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (5,1 mg, 0,025 mmol) em diclorometano (0,5 mL) produziu, após cromatografia em gel de silica com hexano-acetato de etilo (gradiente 10:1,6:1), 42,2 mg (78 %) de N-(2-nitrofenilsulfenil)β-alaninato de THC como um óleo amarelo. N-(2-nitrofenilsulfenil)β-alaninato de THC (35,8 mg, 0,0665 mmol) foi dissolvido a temperatura ambiente em diclorometano seco contendo 10 5 (v/v) de tiofenol e 1,5 (v/v) de TFA (150 pL) . Após 10 min a mistura foi extinta pela adição de 180 pL de trietilamina a 3 % em DCM (a 0 °C). A solução do produto bruto foi diretamente submetida a cromatografia em gel de sílica com diclorometano-metanol (gradiente 1:0, 30:1,20:1, 10:1, 7:1). As frações combinadas contendo o produto foram diluídas com clorofórmio, concentradas a 24 °C a ~ 3 mL, diluídas com clorofórmio e concentradas de novo a ~0,5 mL. A solução do produto foi diluída com clorofórmio de novo (~5 mL) e concentrada até a secura. O óleo restante foi imediatamente dissolvido em clorofórmio, concentrado até a secura (11,47 mg, 45 %) , e imediatamente dissolvido em clorofórmio para dar uma solução mãe de β-alaninato de THC (ALL00133) armazenada a -20°C.
Para ALL00133, a RMN TH (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D= 6,55 (1H, d, J = 1,5, H-4); 6,41 (1H, d, J = 1,5, H-2); 5,93-5,97 (1H, m, H-10 2,98-3,16 (3H, m, H-lOa e CH2N) ; 2, 66-2,84 (2H, m, COCH2) ; 2,45-2,53 (2H, m) ; 2,10- 2,20 (2H, m) ; 1,75-1, 99 (3H, m) ; 1, 62-1,73 (4H, m) ; 1,50-1,62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me) ; 1,23-1,40 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-Me) ; 0,88 (3H, t, J = 6,9, CH2CH3) . 4.8 Síntese de ALL00134 ((S)-2,3-dihidroxipropanoato de Δ9-Tetrahidrocanabinol) A uma solução agitada de THC (31,4 mg, 0,1 mmol) e (S)-4-carboxi-2,2-dimetil-1,3-dioxolano (22,1 mg, 0,13 mmol) em diclorometano (0,4 mL) , 4-dimetilaminopiridina (5,2 mg, 0,025 mmol) foi adicionado seguido por Ν,Ν'-diciclohexilcarbodiimida (34,0 mg, 0,165 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com hexano (0,4 ml) . filtrada, concentrada sob pressão reduzida e submetida a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 30:1,20:1)) para dar acetonido de (S) -2,3-dihidroxipropanoato de THC (22,7 mg, 51 %) como um óleo.
Trifluorometanossulfonato de zinco (10 mg, 0,0275 mmol) foi adicionado a uma solução de acetonido de (S)—2,3 — dihidroxipropanoato de THC (26,9 mg, 0,0532 mmol) e 1-octanotiol (93,4 mg, 111 pL, 0,6385 mmol) em diclorometano (1 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 21 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 4:1, 3:1,2:1) para dar 18,1 mg (84 %) de (S)—2,3 — dihidroxipropanoato de THC (ALL00134) como um óleo.
Para ALL00134, a RMN TH (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D= 6,59 (1H, d, J = 1,7, H-4); 6,44 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5,85-5, 89 (1H, m, H-10 4,50-4,55 (1H, m) ; 4,00- 4,14 (2H, m) ; 3,11 (1H, d, J = 5,7); 3,02-3,10 (1H, m, H- 10a); 2,47-2,54 (2H, m) ; 2,19 (1H, t, J = 6,8); 2,11-2,19 (2H, m) ; 1, 87-1, 94 (1H, m) ; 1,62-1,71 (4H, m) ; 1,52-1,62 (2H, m); 1,41 (3H, s, δβ-Me); 1,23-1,39 (5H, m); 1,09 (3H, s, 6a-Me) ; 0,88 (3H, t, J = 6,9, CH2CH3) . 4.9 Síntese de ALL00138 (carbonato de (S)—2,3 — dihidroxipropilo de A9-tetrahidrocanabinol). A uma solução agitada de R)- (-)-Solketal (22,2 mg, 0,168 mmol) em diclorometano (0,4 ml) a 0°C sob uma atmosfera de árgon, trietilamina (17,7 mg, 24,4 pL, 0,175 mmol), seguido por trifósgeno (16,6 mg, 0,056 mmol) e conforme agitação continuou a 0 °C durante 4 h. A mistura foi subsequentemente transferida a uma solução de THC (44,0 mg, 0,14 mmol) e trietilamina (18,4 mg, 25,4 pL, 0,182 mmol) em diclorometano (0,4 ml) sob atmosfera de árgon a 0 °C com agitação. A agitação prosseguiu a temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi diluída com acetato de etilo (2 ml) e filtrada. O filtrado foi concentrado, dissolvido em acetato de etilo (1 ml) e concentrado de novo. O resíduo foi submetido a cromatograf ia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 30:1, 20:1, 10:1) para dar 34,5 mg (52 %) de acetonido de carbonato de (S)—2,3— dihidroxipropilo de THC.
Trifluorometanossulfonato de zinco (12,1 mg, 0,0333 mmol) foi adicionado a uma solução de acetonido de carbonato de (S)—2,3— dihidroxipropilo de THC (30,5 mg, 0,06447 mmol) e 1-octanotiol (94,3 mg, 112 pL, 0,6447 mmol) em diclorometano (1 ml) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante 17 h. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido a cromatografia em gel de sílica com hexano-acetato de etilo (gradiente 3:1,2:1, 1:1) para dar 18,8 mg (67 %) de carbonato de (S)-2,3-dihidroxipropilo (ALL00138) como um óleo.
Para ALL00138, a RMN ΤΗ (400 MHz, CDC13) foi conforme se segue: 5D= 6,58 (1H, d, J = 1,7, H-4); 6,50 (1H, d, J = 1,8, H-2); 5,96-6,00 (1H, m, H-10 4,27-4,41 (2H, m); 4,00- 4,08 (1H, m) ; 3,64-3,81 (2H, m) ; 3,11-3,19 (1H, m, H-lOa); 2,46-2,52 (3H, m) ; 2,11-2,19 (2H, m) ; 1,85-1, 98 (2H, m) ; 1, 62-1,72 (4H, m) ; 1,52-1, 62 (2H, m) ; 1,41 (3H, s, δβ-Me); 1,23-1,40 (5H, m) ; 1,09 (3H, s, 6a-Me); 0,88 (3H, t, J = 7,0, CH2CH3) . 4.10 Síntese de ALL00144 (carbonato de (R)-2,3-dihidroxipropilo de A9-tetrahidrocanabinol). O mesmo procedimento como para ALL00134 partindo de THC (42,79 mg) 0,136 mmol), (R)-4-carboxi-2,2-dimetil- 1,3-dioxolano (23,85 mg, 0,163 mmol), N,N'- diciclohexilcarbodiimida (39,2 mg, 0,190 mmol) e 4-dimetilaminopiridina (3,3 mg, 0,027 mmol) em diclorometano produziu, após cromatografia em gel de silica com hexano-acetato de etilo 9:1, 46,96 mg (78 %) de acetonido de (R)- 2,3-dihidroxipropanoato de THC como um óleo.
Trifluorometanossulfonato de zinco (25 mg) foi adicionado a uma solução de acetonido de (R)-2,3-dihidroxipropanoato de THC (46,96 mg) e 1-octanotiol (100 pL) em diclorometano (1,6 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi filtrada, o filtrado foi concentrado e o resíduo foi submetido a cromatografia usando HPLC de fase normal (ZORBAX RX-SIL, 5 pm, 9,4 x 250 mm, hexano-acetato de etilo 65:35) para dar 11,85 mg (28 %) de (R)-2,3- dihidroxipropanoato de THC (ALL00144) como um óleo. LC-MS foi como se segue: 403,137 (M+H+, 100 %), 315,142 (61 %). 5.0 Estudos de estabilidade plasmática
Aproximadamente 1 mg/ml de solução mãe de cada pró-fármaco foi preparada em 100 pl de etanol e 900 pl de acetonitrilo. Dez (10 ml) de solução mãe foi misturada em 1 ml de plasma e submetidos a vórtex. As amostras foram mantidas seladas num frasco de âmbar e amostras forma obtidas para analisar a bioconversão no fármaco mãe. 6.0 Preparação de formulações de fármaco 6.1 Preparação de fluido recetor O fluido recetor foi preparado através da medição de 600 ml de H20 nanopura numa proveta. A H20 foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ (Millipore, Billerica, MA) . 50 mg de gentamicina foram adicionados à H20 filtrada e 400 ml de PEG 400 foram adicionados. 6.2 Preparação de formulações de fármaco
Os pró-fármacos foram feitos numa solução de PG:H20:IPM a 90:8:2. Para esta solução, a quantidade apropriada de fármaco foi pesada para um tubo de cultura de vidro silanizado e IPM foi adicionado, então 50 pL de PG para revestir o fármaco, depois 247 pL adicionais de PG foram adicionados e a solução dadora foi submetida a vórtex novamente. Finalmente 26 pL de água foram adicionados. 6.3 Experiências de permeação (i) Pele dermatomizada recolhida de abdominoplastia que foi armazenada a -20 °C foi usada para as experiências. Um sistema de células de difusão de fluxo continuo PermeGear (In-Line, Hellertown, PA) foi utilizado para os estudos de permeação cutânea. (ii) As células de difusão foram mantidas a 32 °C com um banho de água circulante. Pele epidérmica humana foi disposta na célula de difusão com o estrato córneo (camada superior da pele) de frente para o compartimento dador. A área de permeação da pele foi de 0,95 cm2. Os dados foram recolhidos a partir de um dador de pele humana com três células de difusão por tratamento. (iii) A solução recetora foi PEG 400 aquoso a 40 % e a taxa de fluxo foi ajustada a 0,8 ml/h. Cada célula foi carregada com 90-100 pL da respetiva formulação de fármaco (solução dadora). A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. As células de difusão foram cobertas com um tampão durante todo o período do estudo. (iv) As amostras foram recolhidas em frascos de cintilação em incrementos de 3 h durante 24h ou 1,5 h durante 12 h, então 3 h até 24 h. Todas as amostras foram armazenadas a 4°C até serem extraídas. Uma alíquota (500 pL) da amostra de difusão foi colocada num frasco de HPLC silanizado e 500 pL de acetonitrilo foram adicionados à amostra, tampados e submetidos a vórtice. (v) No final da experiência, o tecido cutâneo foi removido da célula de difusão, enxaguado com água nanopura, e secas com uma toalha de papel. A pele foi decapada duas vezes utilizando fita para livros (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover formulação do fármaco aderida à superfície do tecido. A área de pele em contacto com o fármaco foi cortada, picada e colocada num frasco de cintilação pré-pesado. Dez ml de acetonitrilo foram adicionados ao frasco e o fármaco foi extraído da pele através de agitação à temperatura ambiente durante a noite. As amostras foram injetadas diretamente sobre a HPLC ou as amostras foram diluídas lOx com acetonitrilo adicional antes de serem analisadas por meio de HPLC. (vi) No final da experiência, uma aliquota de 10 pL da solução dadora foi removida e adicionada ao frasco de cintilação contendo 10 ml de acetonitrilo. Os frascos foram submetidos a vórtex e depois sonicados durante 15 min. Uma aliquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise. 7.0 Método analítico
δ . Ο Análise de dados A quantidade cumulativa de fármaco recolhido no compartimento recetor foi traçada como uma função do tempo. 0 valor de fluxo para uma dada experiência foi obtido a partir da inclinação de uma porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. 0 tempo de atraso foi obtido a partir da intercessão com x da porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. Os resultados combinados do pró-fármaco distribuído e Δ9-tetrahidrocanabinol a partir do pró-fármaco são listados como o "á9-tetrahidrocanabinol total". Estes valores representam os dados como equivalentes de Δ9-tetrahidrocanabinol total distribuídos sob a forma de Δ9-tetrahidrocanabinol e/ou pró-fármaco. SECÇÃO III. Quadros
Quadro 15. Estabilidade plasmática de pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol
Quadro 16. A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármaco de Δ9- tetrahidrocanabinol
Quadro 17. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00117 (n=3), ALL00118 (n=3) e ALL00126 (n=2) com solução dadora de PG:H20:IPM 90:8:2,
Quadro 18. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=l), ALL00129 (n=3), e ALL00138 (n=3) com solução dadora _de PG:H20:IPM 90:8:2,_
Quadro 19. Dados de permeação de A9-tetrahidrocanabinol (n=2), ALL00127 (n=3), ALL00134 (n=3) e ALL00144 (n=2) com solução dadora de PG:H20:IPM 90:8:2,
Exemplo 4 SECÇÃO I. Sumário O objetivo foi sintetizar pró-fármacos de Δ9- tetrahidrocanabinol e avaliar a permeação de Δ9- tetrahidrocanabinol e dos seus pró-fármacos através da pele abdominal humana in vitro. Um pró-fármaco de Δ9- tetrahidrocanabinol foi sintetizado e testado. Células de difusão de fluxo continuo foram utilizadas para os estudos de permeação. 0 recetor usado para os estudos de permeação foi PEG 400 aquoso a 40 %. A solução dadora estava compreendida de 90:8:2 de PG:H20:IPM. Os valores de fluxo e de tempo de atraso do A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de A9-tetrahidrocanabinol foram obtidos a partir dos perfis de permeação. A acumulação de fármaco na pele depois de uma experiência de difusão de 24 h foi determinada como ymol/g de peso do tecido húmido.
SECÇÃO II. METODOLOGIA
1.0 Propósito: O propósito foi sintetizar pró-fármacos de A9-tetrahidrocanabinol e avaliar a permeação na pele humana de A9-tetrahidrocanabinol e pró-fármacos de Δ9-tetrahidrocanabinol in vitro. O seguinte composto foi sintetizado: ALL0Ô153 MW: 413,59 Fórmuia: c2gHs§hi03 2.0 Detalhes da pele
As amostras de pele utilizadas nas experiências seguintes foram obtidas por Cooperative Human Tissue Network. As amostras de pele utilizadas no presente documento foram congeladas a -20 °C durante menos de seis meses. 3.0 Estudos de permeação cutânea in vitro 3.1 Preparação de fluido recetor O fluido recetor foi preparado através da medição de 600 ml de H20 nanopura numa proveta. A H20 foi filtrada através de um filtro de 0,2 μ (Millipore, Billerica, MA) e 400 mL de PEG 400 foi adicionado. 3.2 Preparação de formulação de fármaco A formulação do fármaco estava composta de 90:8:2 de PG:H20:IPM. Para a solução, a quantidade apropriada de fármaco foi pesada para um tubo de cultura de vidro silanizado e 7 pL de IPM foi adicionado, A seguir, 50 pL de PG foi adicionado e submetida a vórtice para obter o fármaco em solução, então o PG restante (247 pL) foi adicionado. A água foi adicionada por último. Ambas as soluções dadoras eram saturadas. 3.3 Experiências de permeação
Pele dermatomizada recolhida de abdominoplastia, armazenada a -20°C, foi usada para as experiências. Um sistema de células de difusão de fluxo contínuo PermeGear (In-Line, Hellertown, PA) foi utilizado para os estudos de permeação cutânea.
As células de difusão foram mantidas a 32 °C com um banho de água circulante. Pele epidérmica humana foi disposta na célula de difusão com o estrato córneo (camada superior da pele) de frente para o compartimento dador. A área de permeação da pele foi de 0,95 cm2. Os dados foram recolhidos a partir de um dador de pele humana com três células de difusão por tratamento. A solução recetora foi PEG 400 aquoso a 40 % e a taxa de fluxo foi ajustada a 0,8 ml/h. Cada célula foi carregada com 100 pL da respetiva formulação de fármaco (solução dadora). A formulação foi aplicada para assegurar a cobertura completa. As células de difusão foram cobertas com um tampão durante todo o período do estudo.
As amostras foram recolhidas nos frascos de cintilação em incrementos de 3 h durante 24 h. Todas as amostras foram armazenadas a 4 °C até serem extraídas. Uma aliquota (500 pL) da amostra de difusão foi colocada num frasco de HPLC silanizado e 500 pL de acetonitrilo foram adicionados à amostra, tampados e submetidos a vórtice.
No final da experiência, o tecido cutâneo foi removido da célula de difusão, enxaguado com água nanopura, e secas com uma toalha de papel. A pele foi decapada duas vezes utilizando fita para livros (Scotch™, 3M, St. Paul, MN) para remover formulação do fármaco aderida à superfície do tecido. A área de pele em contacto com o fármaco foi cortada, picada e colocada num frasco de cintilação pré-pesado. Dez ml de acetonitrilo foram adicionados ao frasco e o fármaco foi extraído da pele através de agitação à temperatura ambiente durante a noite. As amostras foram analisadas por meio de HPLC.
No final da experiência, uma alíquota de 10 pL da solução dadora foi removida e adicionada ao frasco de cintilação contendo 10 ml de acetonitrilo. Os frascos foram submetidos a vórtex e depois sonicados durante 15 min. Uma alíquota de 1 ml foi removida e transferida para um frasco de HPLC silanizado para análise. 4.0 Método analítico
5.0 Análise de dados A quantidade cumulativa de fármaco recolhido no compartimento recetor foi traçada como uma função do tempo. O valor de fluxo para uma dada experiência foi obtido a partir da inclinação de uma porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. 0 tempo de atraso foi obtido a partir da intercessão com x da porção de estado estável da quantidade cumulativa de fármaco permeado vs. traçado de tempo. Os resultados combinados do pró-fármaco distribuído e Δ9-tetrahidrocanabinol a partir do pró-fármaco são listados como o "A9-tetrahidrocanabinol total". Estes valores representam os dados como equivalentes de Δ9-tetrahidrocanabinol total distribuídos sob a forma de Δ9-tetrahidrocanabinol e/ou pró-fármaco. SECÇÃO III. Quadros
Quadro 20. Dados de A9-tetrahidrocanabinol (n=2) e ALL00153 (n=3) em solução dadora de PG:etanol:H20:IPM 90:8:2
A utilização dos termos "um", "uma" e "a/o" e referências semelhantes no contexto da divulgação (especialmente no contexto das seguintes reivindicações) deve ser interpretada como abrangendo tanto o singular como o plural, a menos que indicado o contrário no presente documento ou seja claramente contradito pelo contexto. Todos os métodos descritos no presente documento podem ser realizados em qualquer ordem adequada a menos que indicado o contrário no presente documento ou seja claramente contradito pelo contexto. A utilização de qualquer e todos os exemplos, ou linguagem exemplar (por exemplo, tal como, preferido, preferivelmente) proporcionados no presente documento, é destinado meramente a ilustrar adicionalmente o conteúdo da revelação. Nenhuma linguagem na memória descritiva deve ser interpretada como indicando qualquer elemento não reivindicado como essencial para a prática da presente divulgação.
Conforme é utilizado no presente documento, os termos "cerca de" e "aproximadamente" quando se referem a um valor numérico devem ter seus significados diretos e comuns para um perito na especialidade ao qual a matéria revelada é mais proximamente relacionada ou a técnica relevante ao tema ou elemento em questão. Assim, como matéria geral, "cerca de" e "aproximadamente" ampliam o valor numérico. A recitação de intervalos de valores no presente documento é meramente destinada a servir como um método abreviado de se referir individualmente a cada valor separado que está dentro do intervalo, a menos que seja indicado de outro modo no presente documento.
DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO
Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.
Documentos de patente referidos na descrição • WO 9427533 A [0015] • US 4933363 A [0015] • WO 2006029089 A [0015] • US 10032163 B [0057] • US 20020111377 Ai [0057] • US 5684161 A [0094]
Documentos de não patente citados na descrição • ELSOHLY et al. Pharmacology Biochemistry and Behavior, 1991, vol. 40 (3), 497-502 [0015] • Macromolecules, 2006, vol. 39 (12), 3978-3979 [0094] [0163] • Macromolecules, 1998, vol. 31, 4061 [0163] • JACS, 1963, vol. 85, 3660 [0163]
Lisboa, 21 de Setembro de 2015
Claims (8)
- REIVINDICAÇÕES 1. Um composto que tem a fórmula:em que RI é selecionado a partir de um grupo que consiste em um éster peguilado, um éster hidroxilado, um éster hidroxilado ramificado, e um éster peguilado misto do ácido oxálico.
- 2. 0 composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo que consiste em:
- 3. Uma composição farmacêutica que compreende: (a) um composto conforme descrito na reivindicação 1; e (b) um excipiente farmaceuticamente aceitável.
- 4. Uma composição farmacêutica que compreende: a) um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo que consiste em:e (b) um excipiente farmacêutico.
- 5. A utilização do composto de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica num mamífero selecionado a partir do grupo que consiste em: anorexia, náusea, emese, dor, síndrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, antitumor, esclerose lateral amiotrófica, glioblastoma multiforme, glioma, pressão intraocular aumentada, glaucoma, distúrbios de utilização de cannabis, síndrome de Tourette, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerígenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada com nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actínica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoríase, prurido, dermatite de contato, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, síndrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, síndrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculoesquelética, complicações pós-operatórias neuropáticas, polimiosite, tenossinovite não específica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, e artrite reumatoide juvenil, em que o composto é administrado por via transdérmica.
- 6. A utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo que consiste em:para o preparação de um medicamento para o tratamento de uma condição médica selecionada a partir do grupo que consiste em: anorexia, náusea, emese, dor, sindrome de deterioração, deterioração por VIH, náusea e vómitos induzidos por quimioterapia, distúrbios de utilização de álcool, anti-tumor, esclerose lateral amiotrófica, glioblastoma multiforme, glioma, pressão intraocular aumentada, glaucoma, distúrbios de utilização de cannabis, sindrome de Tourette, distonia, esclerose múltipla, distúrbios inflamatórios do intestino, artrite, dermatite, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistémico, efeitos anti-inflamatórios, anticonvulsivos, antipsicóticos, antioxidantes, neuroprotetores, anticancerigenos, imunomoduladores, dor neuropática periférica, dor neuropática associada com nevralgia pós-herpética, neuropatia diabética, zona, queimaduras, queratose actinica, aftas e úlceras da cavidade oral, dor pós-episiotomia, psoriase, prurido, dermatite de contato, eczema, dermatite bolhosa herpetiforme, dermatite exfoliativa, micose fungoide, pênfigo, eritema multiforme grave (por exemplo, sindrome de Stevens-Johnson), dermatite seborreica, espondilite anquilosante, artrite psoriática, sindrome de Reiter, gota, condrocalcinose, dor articular secundária a dismenorreia, fibromialgia, dor músculoesquelética, complicações pós-operatórias neuropáticas, polimiosite, tenossinovite não especifica aguda, bursite, epicondilite, osteoartrite pós-traumática, sinovite, e artrite reumatoide juvenil; e em que o composto é administrado por via transdérmica.
- 7. Uma utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1, para a preparação de um medicamento para administração a um mamífero, a administração compreendendo as etapas de: (a) combinar um composto da reivindicação 1 com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica; (b) criar uma forma farmacêutica adequada para a administração a um mamífero a partir da composição farmacêutica; e (c) administrar a forma farmacêutica a um mamífero, em que a composição farmacêutica é administrada por via transdérmica.
- 8. Uma utilização de um composto para a preparação de um medicamento para administração a um mamífero, a administração compreendendo as etapas de: a) combinar um composto de acordo com a reivindicação 1, selecionado a partir do grupo que consiste em:com um excipiente farmacêutico para formar uma composição farmacêutica; (b) criar uma forma farmacêutica adequada para administração a um mamífero a partir da composição farmacêutica; e (c) administrar a forma farmacêutica a um mamífero, em que a composição farmacêutica é administrada por via transdérmica. Lisboa, 21 de Setembro de 2015
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