PT2211919E - Composições à base de gel de silicone para cicatrização de ferimentos e redução de cicatriz - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES À BASE DE GEL DE SILICONE PARA CICATRIZAÇÃO DE FERIMENTOS E REDUÇÃO DE CICATRIZ"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a composições contendo vários compostos de silicone, que são adequados para promover a cicatrização de ferimentos de pele e para a prevenção de cicatriz.

Antecedentes da Invenção

Os ferimentos de pele significativos, tais como os provocados por lesão ou cirurgia, levam, frequentemente, à cicatriz. Em muitos casos, a cicatriz resulta numa sensação de toque diminuída, perda de flexibilidade e perda de amplitude de movimento (quando as cicatrizes atravessam as articulações). A cicatriz também resulta em problemas cosméticos óbvios, particularmente quando na cara e mãos. Os ferimentos de pele estão também propensos a infecção e, mesmo com pensos convencionais, as infecções são bastante comuns. As vítimas de queimaduras são particularmente susceptíveis a infecções e, quando os ferimentos saram, podem deixar graves cicatrizes. Existe uma necessidade de métodos de tratamento de lesões de pele que minimize ou elimine a formação de cicatriz. 1 tais como os

Os pensos para ferimentos convencionais, feitos de gaze de algodão e de vários polímeros deixam muito a desejar, especialmente quando uma grande área de pele necessita de ser tapada pelo penso. A capacidade do penso permanecer no lugar e proteger o ferimento torna-se progressivamente mais comprometida à medida que a área do ferimento aumenta, enquanto, ao mesmo tempo, se torna progressivamente mais difícil a remoção do penso sem lesão do tecido subjacente. Os pensos para ferimentos devem esticar e ser flexíveis para se adaptarem ao movimento dos músculos e articulações; isto torna-se também mais difícil à medida que o curativo se torna maior. No caso de pensos faciais, pretende-se minimizar o impacto visual do curativo e, de facto, isto torna-se rapidamente impossível à medida que o tamanho do ferimento aumenta. Finalmente, os pensos para ferimentos convencionais requerem mudança frequente, o que é particularmente caro num ambiente hospitalar onde o valor temporal da equipa de profissionais e os custos de eliminação de desperdícios médicos são significativos. Existe uma necessidade de pensos para ferimentos melhorados que não possuam estas desvantagens.

Para responder a estas necessidades, têm sido desenvolvidos e comercializados uma variedade de produtos (Reviews: L. Borgognoni, Wound Repair and Regeneration (2002), 10:118-121; D. Leventhal et al. , Arch Facial Plast Surg (2006), 8:362-368).

Entre os que têm mais sucesso estão o gel de silicone em folhas ("SGS") e unguentos de gel de silicone e suas combinações. A utilização destes polímeros e géis à base de silicone provou reduzir o aparecimento de cicatrizes quando utilizados consistentemente durante períodos de tempo suficientemente extensos (Chan, KY, et al., Plast Reconstr Surg. (2005), 116: 101-1020; Signorini M, Clementonil MT., Aesthetic Plast Surg. 2 (2007), 31: 181-197; Chernoff WG, et al., Aesthetic Plast Surg. (2007) 31:495-500; Fonseca Capdevila E, et al. , Piei (2007) (em publicação); Sepehrmanesh M., Kompendium Dermatologie (2006), 1:30-12; Murison M, James W., J Plast Reconstr Aesthet Surg. (2006) , 59:437-439) . Não é prático utilizar folhas em zonas extensas e próximas de articulações e não podem ser facilmente utilizadas na cara e noutras áreas onde os contornos ou mobilidade da pele tornam dificil garantir o contacto e cobertura adequados. O isolamento é, geralmente, necessário para segurar a folha à pele. Os doentes podem também estar relutantes ao utilizar as folhas em áreas não vestidas durante o dia, tornando a confiança no tratamento um problema. Finalmente, as folhas devem ser frequentemente lavadas para prevenir complicações, tais como irritação e infecção.

Embora o mecanismo pelo qual as folhas de silicone e polímeros reduzem o aparecimento de cicatrizes não seja ainda conhecido, tem-se colocado a hipótese que o silicone proporciona uma função de barreira que, de algum modo, promove o processo de cicatrização. Isto pode envolver hidratação aumentada, controlo de pH, temperatura aumentada e controlo de tensão de oxigénio. A presença de compostos de silicone não especificados na cicatrização da pele tem sido proposta, de algum modo, como limitando a cicatriz. Estão agora disponíveis produtos comerciais formados a partir de polímeros à base de silicone e especificamente direccionado à cicatrização de ferimentos e ao tratamento de cicatrizes existentes. Exemplos específicos desses produtos comerciais incluem folhas Neosporin Scar Solutions™, folhas Cica-Care™, pensos para cicatriz Mepiform™ e gel de silicone Dermatix™. 3 Têm sido descritas composições de gel de polímero de silicone para tratamento de ferimentos (ver, por exemplo, a Patente US N° 5741509) . O documento WO 01/23011 AI descreve um método de tratamento tópico de cicatriz utilizando um aplicador médico e/ou um dispositivo de empacotamento para a aplicação tópica de um agente terapêutico tópico de gel fluido para cicatriz aí contido, caracterizado por o agente compreender uma composição compreendendo: 1-25% em peso de uma goma de silicone dimetil-hidroxi-(polidimetilsiloxano com terminação hidroxilo de elevado peso molecular) considerada como sendo equivalente a um gel de silicone; 1-40% em peso de um fluido de silicone possuindo uma viscosidade de 10 a 60000 mm2/s a 25 °C; 1-35% em peso de uma cera de silicone possuindo propriedades semi-oclusivas; e 1-90% em peso de um fluido de silicone volátil possuindo uma viscosidade de até e incluindo 5 mm2/s a 25 °C. O documento WO 2004/006972 AI descreve um penso de auto-secagem para ferimento para melhorar ou reduzir as cicatrizes existentes, utilizando uma composição compreendendo um fluido de silicone não volátil em mistura com sílica fumada que é um agente de formação de gel, um diluente de siloxano ciclico volátil e um elastómero de silicone na forma de uma mistura num fluido de silicone de viscosidade inferior. Embora os polímeros à base de silicone sejam eficazes em reduzir o aparecimento de 4 cicatrizes, as composições conhecidas devem ser aplicadas às cicatrizes durante períodos de tempo longos, de modo a alcançar resultados notáveis. Em particular, os géis de polímero à base de silicone são, tipicamente, utilizados nas cicatrizes durante cerca de 18 horas por dia, todos os dias, durante vários meses. 0 desconforto significativo pode resultar dos períodos longos durante os quais os polímeros à base de silicone devem ser utilizados na cicatriz. Também, o gel típico é um material viscoso que deixa uma camada relativamente espessa na pele, que é, na melhor das hipóteses, imperfeitamente camuflada com maquilhagem. Embora a camada de silicone se possa tornar praticamente invisível com métodos e materiais cosméticos sofisticados adequados, existem poucos doentes que possuem o tempo e recursos para utilizar estes métodos ou para empregar um cosmetologista profissional. A imperfeição resultante da aparência física pode desencorajar a confiança do doente com o protocolo de tratamento rigoroso e invulgarmente longo. Existe umanecessidade de uma composição de polímero de silicone eficaz que seja mais confortável, menos visível e que se torne mais facilmente imperceptível por cosméticos comuns.

Breve descrição da invenção A invenção proporciona um fluido de silicone topicamente aplicado que seca até uma película fina na pele. As composições da invenção reduzem as cicatrizes completas (cicatrizes hipertróficas e quelóides) após lesões cirúrgicas ou ferimentos acidentais e reduzem o tamanho e melhoram o aparecimento de determinadas cicatrizes completas. As composições da invenção contêm um siloxano cíclico como fluido base, com excelentes propriedades de expansão, que é compatível com uma vasta gama de 5 outros ingredientes cosméticos. As composições da invenção são relativamente não viscosas e são facilmente expansíveis em revestimento fino, uniforme. A presença de um siloxano cíclico também confere uma sensação sedosa suave à pele e as composições da invenção não são gordurosas e não deixam resíduo oleoso ou acumulação.

Breve descrição dos desenhos

Figura 1: Fotografias antes (A) e depois (B) de um doente tratado com uma composição de gel de silicone da presente invenção.

Descrição detalhada da invenção

As composições da invenção compreendem um siloxano cíclico, um fluido oclusivo de silicone, um gel oclusivo de silicone e um pó de resina de silicone como reivindicado na reivindicação 1. Em formas de realização preferidas, as composições compreendem, ainda, um éster de ácido gordo de ácido ascórbico ou seu sal.

As funções dos componentes são referidas para serem como se segue, mas não deve ser entendido que a invenção está, de algum modo, limitada no âmbito a estes mecanismos de acção particulares: 0 siloxano cíclico proporciona fluidez e uma textura lisa e agradável, permitindo a aplicação conveniente de uma película fina sobre uma área tão vasta quanto necessário. Pode também servir como um emoliente. 0 siloxano cíclico é volátil e evapora após aplicação para deixar os componentes remanescentes na forma de uma película oclusiva fina na pele. Os 6 componentes de fluido e gel oclusivos são materiais hidrofóbicos não voláteis que proporcionam uma barreira de humidade biocompativel, flexível que é adesiva à pele, emoliente, não irritante e não tóxica. 0 pó de resina de silicone é um agente de formação de película que confere à composição propriedades reológicas e tácteis adequadas, garantindo que a barreira produzida, após evaporação do siloxano cíclico, possui uma sensação suave, relativamente seca. Os três componentes de silicone não voláteis trabalham em conjunto para produzir uma barreira protectora de película fina que é especialmente útil em áreas do corpo que são difíceis de cobrir devido à mobilidade/elasticidade da pele, por exemplo, em volta das articulações e na cara, assim como partes do corpo com forma irregular. A película resultante que se forma após evaporação do siloxano cíclico é flexivel, resistente à água, contudo permeável a gás. 0 éster ascorbato é absorvido pelas células endoteliais e clivado in vivo a ascorbato, o que proporciona uma função antioxidante e crê-se que promove a síntese de colagénio normal.

Os siloxanos cíclicos são da fórmula

em que n = 4-6 e R1 e R2 são, em cada incidência, independentemente, H ou alquilo C1-C3. Os siloxanos cíclicos adequados incluem, mas não são limitados a siloxanos cíclicos permet ilados, que são, de um modo preferido, seleccionados de 7 materiais comercialmente disponíveis ciclotetrasiloxano (octametilciclotelrasiloxano) , (decametilciclopentasiloxano) (dodecametilciclo-hexasiloxano) e realização mais preferidas, ciclopentasiloxano. ciclopentasiloxano e ciclo-hexasiloxano suas misturas. Nas formas de o siloxano cíclico é 0 siloxano cíclico constitui entre cerca de 30-80% em peso das composições da invenção, de um modo preferido, entre cerca de 45-65%, de um modo mais preferido, entre cerca de 55-65%. O fluido oclusivo de silicone é um polialquilsiloxano possuindo uma viscosidade entre cerca de 50 e 500 mm -s (cSt) , de um modo preferido, entre cerca de 100 a 350 mm2 · s_1 (cSt) . Os polialquilsiloxanos adequados incluem, mas não são limitados a, poli(dimetilsiloxano) , poli(metiletilsiloxano) , poli(metilfenillsiloxano) e suas misturas. Particularmente preferido é o polidimetilsiloxano possuindo uma viscosidade de cerca de 200 mm2-s_1 (cSt). O fluido oclusivo de silicone constitui entre cerca de 1-15% em peso das composições da invenção, de um modo preferido, entre cerca de 2-10% e, de um modo mais preferido, entre cerca de 3-7%. 0 gel oclusivo de silicone é uma dispersão de um elastómero de silicone num óleo de silicone. Os elastómeros particularmente adequados são polímeros de silicone reticulados possuindo um peso molecular médio em excesso de 100000 (e. g., entre cerca de 100000 e 10000000). Os exemplos adequados incluem, mas não são limitados a, siloxanos reticulados (e. g., dimeticona ou derivados de dimeticona reticulado), copolímeros tais como copolímero de siloxano metilo-dimetilo estearilo, polissilicone-11 (uma borracha de silicone reticulado formada 8 pela reacção de silicone com terminação vinilo e (metil-hidro dimetilo) polisiloxano na presença de ciclometicona), polímero de dimeticona cetearilo/dimeticona vinilo (um copolímero de dimeticona cetearilo reticulado com polisiloxano dimetilo vinilo), polímero reticulado de dimeticona/dimeticona fenilo vinilo (um copolímero de dimetilpolisiloxano reticulado com dimetilsiloxano fenilo vinilo) e polímero reticulado de dimeticona/dimeticona vinilo (um copolímero de dimetilpolisiloxano reticulado com dimetilsiloxano vinilo). As composições preferidas da invenção compreendem polissilicone-11. 0 óleo de silicone dispersante pode ser qualquer líquido de silicone capaz de dispersar o elastómero. De um modo preferido, é um fluido de silicone não volátil. Exemplos adequados incluem, mas não são limitados a dimeticona, trimeticone fenilo, dimeticona fenilo, copoliol de dimeticona e copoliol de dimeticona alquilo. De um modo preferido, o gel oclusivo é uma dispersão de polissilicone-11 em feniltrimeticone. 0 gel oclusivo compreende entre cerca de 10-60% em peso das composições da invenção, de um modo preferido, entre cerca de 20-50% e, de um modo mais preferido, entre cerca de 30-40%. O elastómero de silicone, em conjunto com o fluido oclusivo de silicone, proporciona elasticidade favorável à película final formada na cicatriz. Isto é especialmente benéfico nas articulações e na cara, onde a pele é particularmente móvel. O pó de resina de silicone pode ser uma das muitas resinas de silicone de formação de película conhecidas na técnica dos cosméticos. Os silsesquioxanos, aproximadamente representados pela fórmula média (R3Si03/2)x, são particularmente adequados. Os silsesquioxanos, tipicamente preparados por hidrólise parcial de precursores alcoxi- e halo-alquilsilano, são estruturalmente mal 9 definidos, materiais reticulados insolúveis, compreendidos por uma combinação de unidades monoméricas de R3S1O-, -OSÍR2O- e RSi(0-)3. Os grupos R são geralmente grupos metilo, mas podem ser, em parte, substituídos por grupos alquilo inferior, vinilo e fenilo de modo a modificar as propriedades físicas do polímero. Os polimetilsilsesquioxanos (R=CH3) possuindo um tamanho de partícula de 4-8 pm são preferidos para utilização na presente invenção. 0 pó de resina de silicone compreende entre cerca de 1-10% em peso das composições da invenção, de um modo preferido, entre cerca de 1-5% e, de um modo mais preferido, entre cerca de 2-3%. Além das propriedades reológicas e tácteis conferidas pela adição do pó de resina de silicone, os silsesquioxanos são capazes de dispersar materiais adicionais em composições cosméticas, tais como pigmentos.

Os ésteres de ácido gordo de ácido ascórbico são ácido ascórbico acilado com grupos de ácido gordo simples ou múltiplos, em que os ácidos gordos possuem, tipicamente, 8 a 24 átomos de carbono e seus sais. Está comercialmente disponível uma variedade de ácidos ascórbicos tetra (C8-C24 acilo) e seus sais. Os ésteres de ácido gordo saturado mais resistentes a oxidação de ácido ascórbico são preferidos incluindo, mas não limitados a laurato de ascorbilo, miristato de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, isopalmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo e beeenato de ascorbilo e seus sais, e. g. , estearato de ascorbilo magnésio. O tetraisopalmitato de ácido ascórbico é particularmente preferido. Os ésteres podem ser preparados utilizando óleos ou gorduras naturais hidrogenados ou suas fracções e, como consequência, podem conter pequenas quantidades de vários ésteres mistos além do que corresponde à identidade nominal do material. 0 estearato de ascorbilo preparado a partir de óleo de canola, por exemplo, geralmente contém cerca de 4% de 10 resíduos de palmitato. 0 éster ascorbato é um componente opcional mas está, de um modo preferido, presente nas composições da invenção. A quantidade de éster ascorbato pode ser entre cerca de 0,1 e 2% em peso da composição, em algumas formas de realização entre cerca de 0,2 e 1% e, ainda noutras formas de realização, entre cerca de 0,3 e 0,7%. Como um ingrediente opcional, o éster ascorbato pode também estar presente em qualquer quantidade entre cerca de 0 e 0,1% em peso, além de até cerca de 2% em peso. Portanto, o éster de ácido ascórbico ou seu sal pode apresentar entre cerca de 0,01 e 2% em peso, por exemplo. Um especialista na técnica reconhecerá os efeitos benéficos antioxidantes da vitamina C, especialmente no que se refere à cicatrização de ferimentos. Ver, por exemplo, Lund, C.C.; Crandon, J.H. "Ascorbic Acid and Human Wound Healing," Annals of Surgery, 1941, 776-790.

Exemplos 1. Preparação de composição exemplar (Exemplo 1):

Agita-se uma mistura de ciclopentasiloxano (585 g) , dispersão de feniltrimeticone de polissilicone-11 (Gransil™ PM-Gel) (350 g) e polidimetilsiloxano 200 mm2 · s"1 (cSt) (40 g) e aquece-se, lentamente, a O O LO C. Enquanto o aquecimento prossegue, adiciona-se pó de polimetisilsequioxano, 4-8 pm (Tospearl™ 2000B) (25 g), seguido por tetraisopalmitato de ascorbilo (0,5 g) . Agita-se a mistura a 50 °C até estar homogénea, em seguida, arrefece-se à temperatura ambiente. 11 2. Ensaios in vivo (modelo de orelha de coelho):

Utilizando um punção de biopsia dérmica e um microscópio estereoscópico, fizeram-se ferimentos de 7-mm na superfície ventral de cada orelha de quatro coelhos Brancos da Nova Zelândia de 3-kg (6 ferimentos em cada orelha) . Os ferimentos envolveram a remoção completa do epitélio, derme e pericôndrio. Os ferimentos foram cobertos com uma película de poliuretano até a cicatrização estar completa (17 dias).

Os ferimentos numa orelha foram, depois, tratados uma vez por dia durante 18 dias por aplicação tópica da composição de gel de silicone do Exemplo 1. Os seis ferimentos na outra orelha serviram como controlos não tratados. Os animais foram sacrificados no dia 36 da experiência. 0 tecido de cicatriz foi recolhido, bissectado no ponto mais elevado da cicatriz e processado para análise histológica utilizando hematoxilina e coloração de eosina. Um observador que desconhecia o tratamento quantificou a elevação de cicatriz medindo o "índice de elevação de cicatriz" sob ampliação de 100X. 0 índice de elevação de cicatriz foi calculado como a área da derme cicatrizada (S) dividida pela área normal da derme (N), sendo a última baseada na altura da derme na pele não ferida, adjacente (R. Reid et al., J Plast Reconstr Aesthet Surg. (2006), 60:64-72). 0 índice médio de elevaçao de cicatriz nos animais de controlo (N=20 ) foi 1,68 e o índice médio de elevação de cicatriz nos animais tratados (N=19) foi 1, 40 (p=0,007 vs. controlo, teste-t em amostras independentes). 12 3. Resultados clínicos. A aplicação diária durante dois meses a uma grande cicatriz facial cirúrgica resultou em redução substancial na quantidade e visibilidade de tecido de cicatriz (Fig. 1).

Lisboa, 15 de Novembro de 2011 13

Claims (12)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição para produzir uma barreira protectora de película para a redução de cicatrizes completas após lesões cirúrgicas ou ferimentos acidentais compreendendo: - um siloxano cíclico; um fluido oclusivo de silicone na forma de um polialquilsiloxano seleccionado de poli(dimetilsiloxano), poli(metiletilsiloxano), poli(metilfenilsiloxano) e suas misturas possuindo uma viscosidade entre 50 e 500 mm1. s_1 (cSt); um gel oclusivo de silicone na forma de uma dispersão de um elastómero de silicone num óleo de silicone, caracterizado por o elastómero de silicone ser seleccionado de dimeticona reticulado, copolímero de siloxano metil-dimetilo estearilo, polissilicone-11, polímero reticulado de dimeticona cetearilo/dimeticona vinilo, polímero reticulado de dimeticona/dimeticona fenilo vinilo e polímero reticulado de dimeticona/dimeticona vinilo e o óleo de silicone é seleccionado de trimeticone fenilo, dimeticona fenilo, copoliol dimeticona e copoliol dimeticona alquilo um pó de resina de silicone na forma de silsesquioxano de polimetilo. 1 1 Composição da reivindicação 1, compreendendo ainda, um éster de ácido ascórbico ou seu sal.
2. 3. Composição da reivindicação 1, em que o siloxano cíclico constitui 30-80% em peso da composição, de um modo preferido, 45-65% em peso da composição, de um modo mais preferido, 55-65% em peso da composição.
3. 4. Composição da reivindicação 1, em que a viscosidade do fluido oclusivo de silicone é entre 100 e 350 mm .s (cSt).
4. 5. Composição da reivindicação 1, em que o polialquilsiloxano é polidimetilsiloxano e a viscosidade é 200 mm .s (cSt).
5. 6. Composição da reivindicação 1, em que o fluido oclusivo de silicone constitui 1-15% em peso da composição, de um modo preferido, 2-15% em peso da composição, de um modo mais preferido, 3-7% em peso da composição.
6. 7. Composição da reivindicação 1, em que o polímero de silicone reticulado é polissilicone-11.
7. 8. Composição da reivindicação 1, em que o óleo de silicone é trimeticona fenilo.
8. 9. Composição da reivindicação 1, em que o pó de resina de silicone compreende 1-10% em peso da composição, de um modo preferido, 1-5% em peso da composição, de um modo mais preferido, 2-3% em peso da composição.
9. 10. Composição da reivindicação 2, em que o éster de ácido ascórbico ou seu sal compreende um éster de ácido gordo possuindo 8 a 24 átomos de carbono. 2 11. Composição da reivindicação 2, em que o éster de ácido ascórbico ou seu sal é seleccionado de laurato de ascorbilo, miristato de ascorbilo, palmitato de ascorbilo, isopalmitato de ascorbilo, estearato de ascorbilo, tetraisopalmitato de ácido ascórbico e beeenato de ascorbilo e seus sais.
10. 12. Composição da reivindicação 2, em que o éster de ácido ascórbico ou seu sal compreende entre 0,1 e 2% em peso da composição, de um modo preferido, entre 0,2 e 1% em peso da composição, de um modo mais preferido, entre 0,3 e 0,7% em peso da composição.
11. 13. Utilização da composição da reivindicação 1 no fabrico de um medicamento para o tratamento de ferimentos para reduzir a cicatriz.
12. 14. Utilização da reivindicação 13, em que a composição da reivindicação 1 compreende ainda um éster de ácido ascórbico ou seu sal. Lisboa, 15 de Novembro de 2011 3