PT2186507E

PT2186507E - Formulação farmacêutica líquida compreendendo nicotina para a administração na cavidade oral

Info

Publication number: PT2186507E
Application number: PT90025693T
Authority: PT
Inventors: Katarina Lindell; Bengt Bosson; Gunnar Bergengren; Anette Schlüter
Original assignee: Mcneil Ab
Priority date: 2001-12-27
Filing date: 2002-12-18
Publication date: 2015-06-24
Also published as: WO2003055486A1; SI1458388T1; ES2537334T3; ZA200404964B; RU2004119434A; CY1109146T1; EP2186507B1; JP2005518392A; AU2002359152A1; DK2186507T3; NZ533714A; CA2471906A1; MXPA04006395A; DK1458388T3; PT1458388E; RU2279871C2; KR20040075035A; EP1458388B1; EP2186507A2; ATE427109T1

Description

DESCRIÇÃO

FORMULAÇÃO FARMACÊUTICA LIQUIDA COMPREENDENDO NICOTINA PARA A ADMINISTRAÇÃO NA CAVIDADE ORAL

Campo Técnico

Esta invenção refere-se a uma formulação líquida para cedência de nicotina a um indivíduo.

Antecedentes da Invenção

Dependência de tabaco e a sua redução

Nos últimos anos, com o reconhecimento dos efeitos prejudiciais do ato de fumar tabaco, surgiram várias campanhas e programas de agências governamentais e vários grupos de cuidados de saúde e outras organizações interessadas em disseminar informação acerca dos efeitos prejudiciais para a saúde resultantes do ato de fumar tabaco. Além disso e como um resultado deste reconhecimento dos efeitos prejudiciais, surgiram muitos programas específicos com o objetivo de reduzir a incidência do ato de fumar. A nicotina é um composto orgânico e é o alcaloide principal do tabaco. A nicotina é o principal ingrediente ativo no tabaco utilizado nos cigarros, charutos, rapé e semelhantes. A nicotina é também um fármaco que vicia e os fumadores apresentam, de um modo característico, uma forte tendência para ter uma recaída após terem cessado, com sucesso, o ato de fumar, durante um período de tempo. A nicotina é a segunda droga mais utilizada no mundo, depois a cafeína do café e chá. 0 principal problema, relacionado com ato de fumar tabaco, é a sua enorme implicação na saúde. Hoje em dia, estima-se que as doenças relacionadas com o ato de fumar provocam cerca de 3-4 milhões de mortes por ano. De acordo com o relatório de 1988 da US Surgeon General sobre "As consequências de Fumar na Saúde", estima-se que apenas nos EUA, 300000 mortes sejam provocadas, todos os anos, por doenças relacionadas com o ato de fumar cigarros. De facto, fumar excessivamente é agora reconhecido como um dos problemas de saúde principais em todo o mundo. Esta consequência cruel do ato de fumar tabaco impulsionou muitas associações médicas e autoridades de cuidados de saúde a tomarem atitudes muito fortes contra a utilização de tabaco.

Embora o ato de fumar tabaco tenha diminuído em muitos países desenvolvidos, hoje em dia é difícil ver como as sociedades irão eliminar a segunda droga mais utilizada no mundo. 0 mais vantajoso que um fumador crónico pode fazer é reduzir ou, de um modo preferido, até mesmo deixar de fumar completamente. No entanto, a experiência mostra que a maioria dos fumadores considera isso extremamente difícil, uma vez que, o ato de fumar tabaco resulta num distúrbio de dependência ou carência. A WHO tem na sua Classificação Internacional de Distúrbios, um diagnóstico denominado Dependência de Tabaco. Outros, como a Associação de Psiquiatra Americana, denominam o vício como Dependência de Nicotina. É geralmente aceite que estas dificuldades em deixar de fumar resultam do facto de que os fumadores crónicos estarem dependentes de nicotina. No entanto, os fatores de risco mais importantes são as substâncias que são formadas durante a combustão do tabaco, tais como os produtos de alcatrão carcinogénicos, monóxido de carbono, aldeídos e ácido cianídrico.

Efeitos da nicotina A administração de nicotina pode proporcionar satisfação e o método convencional é através do ato de fumar, fumando por exemplo, um cigarro, um charuto ou um cachimbo, ou cheirando ou mascando tabaco. No entanto, o ato de fumar acarreta riscos graves para a saúde, sendo, por isso, desejável arranjar um modo alternativo de administração de nicotina, de um modo agradável, que possa ser utilizado para facilitar a cessação do ato de fumar e/ou utilizado como em substituição do ato de fumar.

Após fumar um cigarro, a nicotina é rapidamente absorvida pelo sangue do fumador e atinge o cérebro no período de cerca de dez segundos após inalação. A rápida absorção da nicotina proporciona ao consumidor uma satisfação rápida ou chuto. Depois, a satisfação permanece durante o tempo de fumar o cigarro e durante um período de tempo subjacente. A natureza venenosa, tóxica, cancerígena e viciante do ato de fumar proporcionou esforços para métodos, composições e dispositivos que ajudem a interromper o hábito de fumar. A nicotina é um alcaloide venenoso viciante, C5H4NC4H7NCH3, derivado da planta do tabaco. A nicotina é, também, utilizada como um inseticida. Aproximadamente quarenta miligramas de nicotina podem matar um adulto (Merck Index).

Produtos de substituição de nicotina

Um modo de reduzir o ato de fumar é proporcionar a nicotina de outra forma ou modo que não o ato de fumar e foram desenvolvidos alguns produtos de modo a suprimir esta necessidade. As formulações contendo nicotina são atualmente os tratamentos dominantes para a dependência em tabaco. 0 sucesso em alcançar a redução na incidência do ato de fumar tem sido relativamente fraco utilizando os produtos conhecidos atualmente. 0 estado da técnica envolve abordagens comportamentais e abordagens farmacológicas. Mais de 80% dos fumadores de tabaco que inicialmente começaram a deixar de fumar, após utilizarem algumas abordagens comportamentais ou farmacológicas para reduzir apenas a incidência do ato de fumar têm, geralmente, recaídas e voltam a fumar frequência que como antes de deixarem de fumar, no período de tempo de cerca de um ano.

Como um auxílio para aqueles que estão com vontade de deixar de fumar, existem diferentes modos e formas de produtos de substituição de nicotina disponíveis no mercado, tal como pastilhas de nicotina de acordo com o documento US 3845217. Foram descritos vários métodos e meios para diminuir o desejo de um indivíduo em utilizar tabaco, que compreendem o passo de administração de nicotina ou um seu derivado ao indivíduo, como descrito em, por exemplo, documento US 5939100 (microsferas contendo nicotina) e documento US 4967773 (pastilha contendo nicotina).

Os efeitos do pH na absorção da nicotina são discutidos, por exemplo, em Eur J Clin Pharmacol, Vol. 56, 2001, páginas 813-818, L. Molander et al. , 'Pharmacokinetic investigation of a nicotine sublingual tablet". Contudo, os efeitos do pH numa formulação de nicotina liquida para administração na cavidade oral não são revelados.

Tem sido referida a utilização de adesivos dérmicos para administração transdérmica de nicotina (Rose, em Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence, (1986) p. 158-166, Harvard Univ. Press). Os adesivos dérmicos contendo nicotina que estão a ser amplamente utilizados hoje em dia podem provocar irritação local e a absorção de nicotina é lenta e afetada pelo fluxo sanguíneo cutâneo.

Foram referidas gotas nasais contendo nicotina (Russell et ai., British Medicai Journal, Vol. 286, p. 683 (1983) ; Jarvis et al. , British Journal of Addiction, Vol. 82, p. 983 (1987)). No entanto, as gotas nasais são difíceis de administrar e não são convenientes para utilização no emprego ou noutras ocasiões em público. Nos documentos US 4579858, DE 3241437 e WO/9312764 são conhecidos modos de administração de nicotina por vaporização através de cedência direta na cavidade nasal. No entanto, pode ocorrer irritação nasal local com a utilização de formulações nasais de nicotina. A dificuldade na administração resulta, também, na dificuldade de previsão da dose de nicotina administrada.

No documento US 5167242 são, também sugeridos dispositivos para inalação, semelhantes a um cigarro, para absorção de vapores de nicotina. No documento DE 3241437, é revelado um aerossol para depositar nicotina nos pulmões. São conhecidos na técnica sprays bocais compreendendo nicotina, por exemplo, de acordo com o documento US 6024097, em que é revelado um método de auxiliar um fumador que está a deixar o hábito de fumar, no qual são utilizados vários dispensadores de aerossol compreendendo concentrações progressivamente inferiores de nicotina. 0 aerossol é para ser administrado na boca. 0 líquido nos dispensadores consiste essencialmente em nicotina e álcool.

No documento US 5810018 é revelado um spray de boca semelhante, no qual o aerossol compreende também concentrações progressivamente superiores de, pelo menos, um estimulante selecionado. O documento WO 98/24420 revela um dispositivo de aerossol com um ingrediente ativo e um propulsor. O dispositivo pode ser utilizado para, por exemplo, administração sublingual. A nicotina é mencionada como um ingrediente ativo numa longa "lista interminável" de drogas. No entanto, não existem exemplos de formulações de nicotina. O documento US 5721257 revela um método para tratar uma patologia sensível à terapia com nicotina compreendendo um primeiro tratamento com nicotina administrada transdermicamente e um segundo tratamento com nicotina administrada transmucosalmente. Foi referido que a administração transmucosal pode ser efetuada via um aerossol nas membranas nasais. Não é revelada administração na cavidade oral. O documento WO 97/38663 revela um spray de aerossol bucal utilizando um solvente não polar. A nicotina é referida como um ingrediente ativo útil neste spray.

Do mesmo modo, o documento US 5955098 revela um spray bucal não polar, em que a nicotina pode ser um ingrediente ativo.

Nenhuns dos sprays bocais conhecidos compreende quaisquer meios de tamponamento e/ou regulação de pH. Técnica antecedente e os seus problemas

Os meios e métodos da pequena explicação não satisfazem o desejo que determinados utilizadores de tabaco experimentam. Especificamente, estes meios e métodos, de um modo geral, não proporcionam uma absorção de nicotina suficientemente rápida sem efeitos secundários.

Isto significa que nenhum dos meios e métodos até agora conhecidos preenchem, de um modo satisfatório, os seguintes e bem conhecidos ensinamentos de NRT por Russel et ai. : I: uma cedência rápida ou "boost" de nicotina, suficientemente rápida, de modo a proporcionar efeitos de nicotina subjetivos positivos, em contraste com as pastilhas elásticas e adesivos de nicotina atuais, irá resultar num alivio mais rápido da carência, e II: um alivio mais rápido da carência irá proporcionar um melhor controlo da carência, e III: um melhor controlo da carência irá resultar em taxas globais de desistência superiores.

Para o acima ver Russel, M.A.H., Stapleton, J. A. E Feyerabend C. Nicotine boost per cigarette as the controlling factor of intake regulation of smokers; Em:Clark et al. (Eds.) Effects of Nicotine on Biological Systems II, Advances in Pharmacological Sciences, Birkháuser Verlag, Basel, (1995) 233-238. À luz dos problemas mencionados anteriormente, existe uma forte necessidade e interesse no desenvolvimento de meios e métodos para a administração de nicotina para proporcionar uma satisfação rápida a uma pessoa com necessidade de nicotina ou para proporcionar uma sensação de satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade, através dos quais podem ser, também, evitados os problemas associados com os métodos e meios da técnica anterior. A presente invenção refere-se à referida necessidade e interesse.

Sumário da Invenção

Considerando as desvantagens anteriores conhecidas na técnica, quando se tenta a cedência de nicotina a um indivíduo, de modo a obter uma absorção transmucosal rápida de nicotina na cavidade oral do indivíduo, a presente invenção proporciona um produto, novos sistemas e métodos melhorados para obter uma absorção transmucosal rápida de nicotina na cavidade oral do indivíduo.

Os objetivos da presente invenção são proporcionar um produto eficiente e eficaz, bem como métodos e sistemas para uma absorção rápida de nicotina num indivíduo, de modo a evitar as desvantagens dos produtos e métodos anteriores conhecidos. A presente invenção satisfaz também os ensinamentos anteriores de Russel et al. A presente invenção proporciona uma formulação farmacêutica líquida para utilização no tratamento da dependência do tabaco ou nicotina conforme definido nas reivindicações anexas.

Assim, a invenção divulgada proporciona um método para distribuir nicotina a um indivíduo que compreende administrar ao indivíduo uma formulação farmacêutica líquida da invenção na cavidade oral do indivíduo e permitir que a nicotina seja absorvida para a circulação sistémica do indivíduo, essencialmente através da rápida absorção bucal de nicotina, bem como um método para preparar a referida formulação farmacêutica líquida. A presente divulgação também proporciona um método para obter a redução do desejo de fumar ou utilizar material que contém tabaco e/ou para proporcionar uma rápida sensação de satisfação do ato de fumar sem fumar, compreendendo as etapas de substituir pelo menos parcialmente o material que contém tabaco com a dita formulação farmacêutica da invenção, administrar ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida da invenção, administrar ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida na cavidade oral do indivíduo e permitir que a nicotina seja sistemicamente absorvida pelo indivíduo essencialmente através da absorção bucal de nicotina.

Além disso, a presente divulgação proporciona um sistema para cedência de nicotina a um indivíduo, compreendendo a referida formulação farmacêutica líquida e, pelo menos, um de outros meios para obter uma redução do desejo de fumar ou utilizar o tabaco, bem como um sistema para obter uma redução do desejo de fumar ou, de outro modo, utilizar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação da satisfação do ato de fumar sem o fazer na realidade, compreendendo uma formulação farmacêutica liquida como acima e, pelo menos, um outros método para obter uma redução do desejo de fumar ou, de outro modo, utilizar o tabaco. 0 referido sistema pode ser um sistema em que, pelo menos, um outro método é selecionado do grupo consistindo da administração através de pastilhas elásticas, sprays nasais, adesivos transdérmicos, dispositivos de inalação, rebuçados, comprimidos e métodos parentéricos, métodos subcutâneos, métodos intravenosos, métodos rectais, métodos vaginais e métodos transmucosais; ou outra utilização de tabaco. A presente invenção proporciona uma utilização flexível, conveniente e discreta em comparação com outros meios para cedência transmucosal de nicotina, por exemplo, pastilhas elásticas, rebuçados e comprimidos. Não é necessário mastigar ou chupar. Além disso e em contraste com outras formas de dosagem transmucosais, a presente formulação farmacêutica líquida proporciona nicotina numa forma que é absorvida bucalmente de uma forma direta por um indivíduo. As formulações conhecidas para cedência nasal de nicotina são inconvenientes - os efeitos secundários incluem corrimento nasal, irritação nasal e irritação dos olhos. A nicotina nas pastilhas elásticas, rebuçados e comprimidos precisa de sofrer uma fase de transformação, envolvendo, por exemplo, mastigação, desintegração, fusão e/ou dissolução, antes de estar presente numa forma passível de absorção direta. Um adesivo de nicotina proporciona uma administração discreta, mas não proporciona uma absorção rápida da nicotina.

Um produto de acordo com a presente invenção é alcalinizado através de tamponamento de tal modo que após a administração da formulação farmacêutica liquida o pH do líquido da cavidade oral é aumentado em 0,3-0,4 unidades de pH, ou preferivelmente aumentado em 0,5-2,5 unidades de pH. A utilização do referido produto irá, de acordo com a invenção, ceder rapidamente nicotina a um indivíduo e irá proporcionar, também, a obtenção de uma redução rápida e/ou sustida e/ou completa do desejo de fumar ou utilizar tabaco e/ou proporcionar uma sensação da satisfação do ato de fumar sem o fazer na realidade, assemelhando-se à sensação da satisfação do ato de fumar obtida após o ato de fumar ou utilizar tabaco convencional.

Legenda das Figuras A Figura 1 é um diagrama que mostra as concentrações de nicotina no plasma de sangue venoso após dois modos de administração de nicotina diferentes. Para ambos os modos de administração, foi administrada uma dose unitária ao tempo zero. Não foram administradas mais doses. Fizeram parte deste teste 50 pessoas, todas utilizadoras de nicotina. "Spray" representa 200 μΐ de uma formulação farmacêutica liquida de acordo com o Exemplo 4 abaixo, sendo vaporizados sob a língua. Esta dose unitária compreendia 3,5 mg de nicotina, determinadas como a base livre. 'Microtab" representa um comprimido de Nicorette® Microtab, compreendendo 4 mg de nicotina, determinados como a base livre. O Nicorette® Microtab é farmacologicamente equivalente a uma Nicorette® Gum. "Spray" compreende um tampão. O "Microtab" não compreende tampão. Com o "spray", a formulação farmacêutica líquida foi mantida na boca durante um minuto antes de ser engolida. Com a "Microtab", o comprimido foi mantido sob a língua até se dissolver. Cada símbolo, no gráfico respetivo, representa uma medição da nicotina no plasma sanguíneo venoso. A Figura 2 mostra as concentrações plasmáticas médias após administração sublingual de três formulações farmacêuticas líquidas com pH 6,7 e 8,5, respetivamente. Para cada formulação, foram vaporizados 200 pL, sob a língua, ao tempo zero. Para todas as três referidas formulações, a concentração de nicotina foi de 10 mg/mL, i. e., cada 200 pL de dose vaporizada como acima continha 2 mg de nicotina, calculada como a base livre. A formulação com pH 8,5 era uma formulação de acordo com o Exemplo 1 abaixo. As formulações com pH 7 e pH 6 foram formulações de acordo com o Exemplo 2 e Exemplo 3 abaixo, respetivamente. A Figura 3 compara o perfil da nicotina no plasma sanguíneo venoso vs. tempo de uma dose única da Nicorette® Gum atual, força extra (4 mg) , com o perfil plasmático correspondente de quando se fuma um cigarro "light" (baixo nível de nicotina). Um objetivo da presente invenção é obter uma formulação de nicotina bucal, proporcionando um perfil de pK mais semelhante ao perfil de pK para um cigarro, que é proporcionado utilizando formulações de nicotina bocais atualmente conhecidas. A Figura 4 mostra os valores médios de pontuação de 52 voluntários fumadores num estudo aberto aleatório do "desejo de fumar" (carência), como calculado e registado numa escala visual análoga (VAS), como uma função do tempo, quando foram utilizadas as mesmas formulações que na Fig. I. As pontuações de carência foram registadas diretamente após fumar um cigarro e durante a abstinência de 7 horas antes da administração dos produtos de nicotina. As pontuações foram, depois, registadas mais frequentemente durante 1 hora após a administração. A taxa cardíaca foi também monitorizada neste estudo. Esta figura mostra claramente que a presente invenção proporciona uma redução muito mais rápida da pontuação do desejo de fumar do que as formulações de nicotina bucais atuais. Por exemplo, cerca de 2 minutos após administração de uma formulação de acordo com a presente invenção, a pontuação de carência é reduzida em 50%. Com Nicorette® Microtab, é obtida uma diminuição apenas de 50% na pontuação de carência, após mais de 10 minutos da administração.

Descrição Detalhada da Invenção Definições

Os termos "tabaco", "material contendo tabaco" e semelhantes são aqui entendidos como material para qualquer tipo de utilização de tabaco, incluindo fumar, cheirar ou mascar, em que é utilizado inter alia um cigarro, um charuto, um cachimbo, cheirar e mascar tabaco. 0 termo "redução rápida do desejo de fumar ou utilizar o tabaco" é aqui entendido como o estimulo inicial do indivíduo de modo a alcançar uma redução do desejo de fumar ou utilizar tabaco. 0 termo "transiente" é entendido como pertencendo a uma alteração não permanente de um estado biológico e/ou fisiológico, após o qual, após um determinado período de tempo, o estado irá regressar ao seu valor ou comportamento antes da referida alteração. 0 termo "bucal" e "bucalmente" são aqui entendidos como pertencendo a totalidade de ou qualquer parte do revestimento de tecido mole da cavidade oral. 0 termo "liquido da cavidade oral" é aqui entendido como significando saliva e/ou saliva misturada com uma quantidade da formulação farmacêutica liquida. 0 termo "incidência da administração" é aqui entendido como significando a administração de uma ou mais doses individuais da formulação farmacêutica liquida dentro do mesmo período de tempo, estando o referido período de tempo dependente das necessidades do indivíduo que está a receber a administração, o referido período de tempo sendo prolongado de alguns segundos até cerca de dez minutos. 0 agente de tamponamento A absorção de nicotina a partir da cavidade oral para a circulação sistémica está dependente do pH da saliva e do pKa da nicotina que é de cerca de 7,8. Assumindo um pH de saliva de 6, 8, apenas cerca de 10% da nicotina na salina estará na forma de base livre. Assim, de modo a promover a absorção da nicotina numa forma de base livre, que é a forma predominantemente absorvida através da mucosa, o pH da saliva tem que ser aumentado. A um pH de 8,8, cerca de 90% da nicotina na saliva irá então estar na forma de base livre. A formulação farmacêutica líquida para utilização de acordo com a invenção é uma formulação líquida alcalina tamponada. Isto pode ser alcançado ao incluir substâncias tamponantes fisiologicamente aceitáveis.

Ao tamponar aumentando assim o pH da saliva, a absorção da nicotina é alterada, por exemplo, aumentada comparativamente à absorção de nicotina quando a formulação não tamponada. Também, uma vez que a absorção transmucosal da nicotina na cavidade oral de acordo com a invenção é mais rápida do que para a nicotina não tamponada, menos nicotina será enqolida e irá atinqir o trato gastrointestinal (GI) . A nicotina que atinge o trato GI irá ser submetida a um primeiro passo de metabolismo, que reduz a quantidade total da nicotina intacta absorvida, reduzido adicionalmente a taxa de absorção da nicotina. Isto significa que a cinética de absorção da nicotina que não é coadministrada com um tampão de acordo com a invenção irá, geralmente, ser mais lenta e a biodisponibilidade irá, geralmente, ser inferior, que quando administrada em conjunto com um tampão.

Para o tamponamento, pode ser utilizado um ou mais agentes de tamponamento selecionados do grupo consistindo de carbonatos, incluindo bicarbonato ou sesquicarbonato, glicinato, fosfato, glicerofosfato ou citrato de um metal alcalino, tais como potássio, sódio ou amónio e suas misturas.

Outras formas de realização podem utilizar citrato de trissódio ou de tripotássio e as suas misturas.

Outras formas de realização podem ainda compreender diferentes sistemas de fosfato, tais como fosfato de trissódio, hidrogenofosfato de dissódio; e fosfato de tripotássio, hidrogenofosfato de dipotássio e hidróxido de cálcio, glicinato de sódio e as suas misturas.

Os carbonatos de metal alcalino, glicinatos e fosfatos são agentes de tamponamento preferidos. A quantidade de agente ou agentes de tamponamento na formulação farmacêutica liquida é, de um modo preferido, suficiente nas formas de realização especificas para aumentar o pH da saliva para acima de 7, e para manter o pH da saliva na cavidade oral acima de 7, por exemplo, pH 7-11. Expressa de outro modo, após administração a um indivíduo, o pH do líquido da cavidade oral do indivíduo seja transientemente aumentado em cerca de 0,3-4 unidades de pH, de um modo preferido, em cerca de 0,5-2,5 unidades de pH. A quantidade de agente (s) tamponante (s) necessária para atingir tal aumento no pH é facilmente calculada por um especialista na técnica. O ingrediente ativo

De acordo com a invenção, o produto da formulação farmacêutica líquida compreende nicotina na forma de base livre para proporcionar uma absorção transmucosal rápida da nicotina na cavidade oral de um indivíduo, de modo a obter uma redução do desejo de fumar e/ou utilizar tabaco, e/ou um "chuto de nicotina" rápido e/ou "um afluxo de nicotina ao cérebro". Deste modo, pode também ser alcançado um nível de manutenção sistémico de nicotina. A forma de nicotina facilita a subsequente absorção da nicotina da saliva na cavidade oral para a circulação sistémica do indivíduo.

De acordo com a invenção, a absorção da nicotina através de qualquer tecido ou mucosa na cavidade oral é melhorada, relativamente, à absorção obtida através de uma formulação farmacêutica líquida contendo nicotina desprovida de agentes de tamponamento alcalinizantes. A nicotina pode atuar como um estimulante para, por exemplo, obter uma rápida redução do desejo de fumar ou utilizar o tabaco.

Quantidade de nicotina na formulação farmacêutica líquida A nicotina nas formulações farmacêuticas líquidas alcalinas, de acordo com a invenção, é formulada para proporcionar ao indivíduo uma dose de modo a alcançar um efeito. O efeito pode ser proporcionar uma sensação de satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade. Outro efeito da administração de nicotina em qualquer forma pode ser uma redução no desejo de fumar ou utilizar tabaco. O efeito pode também ser uma combinação de uma redução do referido desejo e proporcionar uma sensação da satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade. A quantidade de nicotina deverá ser suficiente para proporcionar tal efeito num indivíduo. Esta quantidade pode, com certeza, variar de pessoa para pessoa.

De acordo com a invenção, as formas de realização da formulação farmacêutica líquida, compreendem nicotina em tais concentrações que a quantidade de nicotina distribuída em cada incidência da administração é de cerca de 0, 05-10 mg, calculada como a forma de base livre da nicotina, de um modo preferido, cerca de 0,25-6 mg e, de um modo muito preferido, cerca de 0,5-4 mg.

Libertação e absorção de nicotina

As formas de administração farmacêuticas que existem atualmente para administração oral da nicotina proporcionam, normalmente, uma libertação lenta e uma absorção lenta da nicotina relativamente ao ato de fumar. A absorção lenta da nicotina proporciona um tmáx, i. e., o ponto de tempo em que a nicotina atinge o seu nível máximo determinado no plasma de sangue venoso, após uma dose única, cerca de 30-45 minutos após administração. O ponto de tempo para atingir uma sensação de satisfação ou redução do desejo de fumar ou utilizar tabaco após administração é individual, mas pode, nas formas farmacêuticas existentes para administração de nicotina, ser atingido após, de um modo geral, aproximadamente, 30 minutos quando considerando como coincidente com o tmáx· De acordo com a presente invenção, tal sensação de satisfação pode ser atingida após um período de tempo mais curto, devido a uma rápida absorção transmucosal na cavidade oral devido ao tamponamento e devido à ausência de passos limitantes da taxa, tais como a fusão do comprimido ou rebuçado, desintegração e dissolução do comprimido ou rebuçado e mascar de pastilha elástica, seguido por dissolução da droga. A fase líquida A fase líquida da presente formulação farmacêutica líquida pode compreender água. A fase líquida pode compreender também um álcool, tais como etanol, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol ou as suas misturas. Pode compreender, também, um ou mais lípidos. Pode compreender, também, misturas dos ingredientes acima.

Outros aditivos para a formulação farmacêutica líquida

Podem ser adicionados opcionalmente outros aditivos à formulação farmacêutica líquida.

Os aditivos opcionais compreendem um ou mais aditivos estabilizadores, tais como aqueles selecionados do grupo consistindo de antioxidantes, incluindo vitamina E, i. e., tocoferóis, vitamina C, i. e., ácido ascórbico e seus sais, pirossulfito de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol butilado; e conservantes, incluindo parabenos, cloreto de benzalconio, clorobutanol, álcool benzilico, álcool beta-feniletílico, cloreto de cetilpirídinio; e agentes quelantes, tal como EDTA; e gaiatos, tal como gaiato de propilo.

Outros aditivos opcionais compreendem um ou mais aditivos selecionados do grupo consistindo de: intensificadores, tais como azone; vitaminas, tais como vitaminas C e E; minerais, tais como fluoretos, especialmente, fluoreto de sódio, monofluorofosfato de sódio e fluoreto de estanho; antiodores, tais como zinco e ciclodextrinas; agentes propulsores, tais como 1,1,2,2-tetrafluoroetano (HFC-134a), sendo opcionalmente liquefeito, e 1,1,1,2,3,3,3-heptafluororpropano (HFC-227), sendo opcionalmente liquefeitos; adoçantes, incluindo um ou mais agentes adoçantes sintéticos e/ou açúcares naturais, tais como os selecionados do grupo consistindo de adoçantes artificiais, por exemplo, sacarina e os seus sais de sódio e cálcio, aspartame, acessulfame e seu sal de potássio, taumatina e glicirrizina; álcoois polihidricos, tais como sorbitol, xilitol, manitol e glicerol; monossacáridos, incluindo glucose (também denominada dextrose), frutose (também denominada levulose) e galactose; dissacáridos, incluindo sacarose (também denominada sucrose), lactose (também denominado açúcar do leite) e maltose (também denominado açúcar do malte); - misturas de açúcares, incluindo xarope de glucose líquido, por exemplo, hidrolisados de amido contendo uma mistura de, sobretudo, dextrose, maltose, dextrinas e água, xarope de açúcar invertido, por exemplo, sucrose invertida por invertase contendo uma mistura de dextrose, levulose e água, xaropes com elevado conteúdo em açúcar, tais como melaço, mel e extrato de malte; e as suas misturas; agentes aromatizantes e/ou de sabor, tais como os selecionados do grupo consistindo de óleos essenciais obtidos por destilações, extrações de solvente ou expressões frias de flores, botões, folhas, caules, frutos, sementes, casca, cortiça ou raiz, frescos ou secos, por exemplo, óleo de hortelã-pimenta, hortelã-verde, eucalipto, gualtéria, niaouli, cravo-da-índia, cardamomo, canela, amêndoa amarga, coentro, alcaravia, gengibre, zimbro, laranja, laranja amarga, limão, toranja, mandarina, bergamota, tomilho, funcho e alecrim; agentes de aroma e sabores naturais, incluindo soluções diluídas de óleos essenciais ou concentrados de componentes aromatizantes com origem natural de, por exemplo, frutos, bagas, nozes, especiarias, menta, tabaco, cacau, café, chá, baunilha, alcaçuz, caramelo, toffee, mel, vinho, licores e cervejas; agentes de aroma e sabores sintéticos consistindo de misturas de químicos compreendendo hidrocarbonetos, álcoois, aldeídos, ésteres, cetonas, éteres e óxidos misturados para coincidir com o aroma natural de, por exemplo, frutos, bagas, nozes, especiarias, menta, tabaco, cacau, café, chá, baunilha, alcaçuz, caramelo, toffee, mel, vinho, licores e cervejas; - e as suas misturas.

Agentes ativos de superfície

Um ou mais dos compostos da formulação farmacêutica líquida podem ser solubilizados num ou mais agentes ativos de superfície e/ou emulsionantes, tais como tensioactivos não iónicos, catiónicos, aniónicos ou zwitteriónicos, incluindo copolímeros de bloco anfifílicos ou suas misturas.

Especificamente, um ou mais dos compostos da formulação farmacêutica líquida podem ser solubilizados num ou mais dos agentes de superfície selecionados de agentes ativos de superfície não iónicos, incluindo poloxámeros, por exemplo: copolímeros de bloco de poli (oxipropileno)-polo (oxietileno), éteres de polioxietilenoalquilo, derivados de óleo de rícino de polioxietileno, ésteres de ácido gordo de polioxietilenossorbitano, mono- e diglicéridos e os seus ésteres, estearatos de polioxietileno, ésteres de poliglicerol de ácidos gordos (incluindo ácido poliglicerolpolirricinoleico (PGPR)) e ésteres de ácido gordo de sorbitano, agentes ativos de superfície catiónicos, incluindo compostos de amónio secundários, quaternários e terciários e fosfolípidos catiónicos, agentes ativos de superfície aniónicos, incluindo sais de ácido gordo, lactilatos, especialmente estearoilactilato de sódio e/ou cálcio, sulfatos de alquilo, sulfonatos de alquilo, latanol e fosfolípidos aniónicos, tal como fosfatidilserina, - agentes ativos de superfície zwitteriónicos, incluindo fosfolípidos zwitteriónicos, tais como fosfatidilcolina e fosfatidiletanolamina, - ou as suas misturas, de um modo preferido, sendo os agentes ativos de superfície ou as suas misturas não iónicas. Método para cedência de nicotina em qualquer forma a um indivíduo

De acordo com a divulgação, um método para cedência de nicotina, a um indivíduo, compreende os passos de: a) administrar, a um indivíduo, um produto de formulação farmacêutica líquida contendo nicotina, de acordo com a invenção, na cavidade oral do indivíduo, e b) permitir que a nicotina na formulação farmacêutica líquida se misture com a saliva na cavidade oral e seja absorvida para o plasma sanguíneo do indivíduo, essencialmente por absorção bucal.

Uma forma de realização resulta num tmáx da nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-30 minutos.

Outra forma de realização resulta num tmáx da nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-20 minutos.

Ainda noutra forma de realização, a referida nicotina é absorvida resultando num tmáx da nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-15 minutos. Método para obter redução do desejo de fumar ou utilizar tabaco

Um método para obter uma redução do desejo de fumar ou utilizar material contendo tabaco contendo material e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade, de acordo com a divulgação, compreende os passos de: a) substituir, pelo menos, parcialmente, o material contendo tabaco por uma formulação farmacêutica liquida conforme reivindicado, b) administrar, a um indivíduo, uma formulação farmacêutica liquida contendo nicotina, conforme reivindicado, na cavidade oral do indivíduo, e c) permitir que a nicotina na formulação farmacêutica líquida seja absorvida pelo indivíduo, essencialmente por absorção bucal. A administração na cavidade oral ocorre por vaporização, gotejamento ou pipetagem, de um modo preferido, por vaporização, de um modo muito preferido, por vaporização sob a lingua. A administração é para a cavidade oral e não para, por exemplo, os pulmões ou as vias respiratórias superiores.

Numa forma de realização, a referida nicotina resulta num tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-30 minutos.

Noutra forma de realização, a referida nicotina resulta num tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-20 minutos.

Ainda noutra forma de realização, a referida nicotina resulta num tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-15 minutos.

Ainda outras formas de realização do método para cedência da nicotina, a um indivíduo, podem compreender os passos de combinar, pelo menos, um outro método para obter uma redução do desejo de fumar ou utilizar o tabaco. A formulação farmacêutica liquida pode ser utilizada para obter uma redução rápida e/ou sustida e/ou completa do desejo de fumar ou utilizar o tabaco e/ou para proporcionar uma sensação da satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade, como discutido abaixo. O alivio rápido proporciona ao indivíduo uma sensação de satisfação rápida do ato de fumar sem fumar na realidade.

Uma forma de realização reduz o desejo do ato de fumar ou utilização de tabaco, atingindo um tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-30 minutos, através da utilização de uma formulação farmacêutica liquida de acordo com a invenção.

Uma forma de realização adicional reduz o desejo do ato de fumar ou de usar tabaco, atingindo um tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-20 minutos através da utilização de uma formulação farmacêutica líquida de acordo com a invenção.

Ainda uma outra forma de realização reduz o desejo do ato de fumar ou de usar tabaco, atingindo um tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-15 minutos através da utilização de uma formulação farmacêutica líquida de acordo com a invenção.

Eliminação do desejo de fumar ou utilizar o tabaco

Para alguns dos utilizadores, pode ser um objetivo terminar completamente com a utilização de nicotina, devido a várias razões, por exemplo, de saúde, económicas, sociais ou comportamentais. Isto pode ser alcançado por diminuição posterior, de um modo gradual, da quantidade de nicotina em qualquer forma distribuída ao longo do tempo. Em formas de realização específicas da invenção, o método descrito acima para obtenção do alívio da carência pode, também, compreender os passos de diminuição gradual da quantidade de nicotina na formulação farmacêutica liquida ao longo do tempo e/ou os passos de redução da incidência da administração da formulação farmacêutica liquida ao longo do tempo e/ou os passos de redução gradual do tamanho da dosagem da formulação farmacêutica liquida ao longo do tempo, de modo a alcançar um alivio da carência de tabaco e/ou de modo a alcançar uma sensação de satisfação do ato de fumar. Este método resulta num processo de desmame gradual, ao longo do tempo.

Diferentes tipos de fumadores atingem a sensação de redução da carência a diferentes níveis plasmáticos de nicotina. Isto pode, com certeza, afetar os tipos individuais de programas para administração de uma formulação farmacêutica liquida, de acordo com a invenção. Diferentes tipos de fumadores incluem, por exemplo, os que procuram o auge ou fumadores que têm necessidade de níveis plasmáticos de nicotina constantemente acima do nível, abaixo do qual se evita que os sintomas ocorram.

Uma estratégia pode ser diminuir a frequência da administração da formulação farmacêutica liquida. Outras formas de realização variam a dose de nicotina na referida formulação farmacêutica liquida, bem como a combinação destas duas formas de realização.

Sistemas para cedência de nicotina e para obter o alívio da carência

De acordo com a invenção existe um sistema para cedência de nicotina a um indivíduo. Tal sistema compreende uma formulação farmacêutica líquida de acordo com a invenção e, pelo menos, um outro meio para obter uma redução do desejo de fumar.

Outro sistema de acordo com a invenção pode ser um sistema para obter redução do desejo para fumar ou utilizar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação de satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade. Tal sistema compreende uma formulação farmacêutica líquida de acordo com a invenção e, pelo menos, um outro método para obter redução do desejo para fumar ou utilizar o tabaco. Outros métodos podem ser um método concomitante ou simultâneo, selecionado do grupo consistindo de administração através de pastilhas elásticas, sprays nasais, adesivos transdérmicos, dispositivos de inalação, rebuçados, comprimidos e métodos parentéricos, métodos subcutâneos, métodos intravenosos, métodos rectais, métodos vaginais e métodos trasmucosais; ou utilização de tabaco.

Numa forma de realização específica, pelo menos, outro método compreende a administração de nicotina.

Utilização da formulação farmacêutica líquida A utilização da formulação farmacêutica líquida de acordo com a invenção é para obter uma redução rápida e/ou completa do desejo de fumar e utilizar o tabaco ou para proporcionar uma sensação de fumar sem fumar na realidade, como descrito acima. A dose de nicotina é escolhida para proporcionar, ao indivíduo, uma perceção sensorial e satisfação individual com um efeito da nicotina. A utilização da formulação farmacêutica líquida pode, também, ser uma utilização isolada de acordo com a invenção ou uma combinação com outros meios ou métodos conhecidos no campo do abuso de drogas. Especificamente, a presente invenção pode ser utilizada em combinação com outros meios, como descrito acima nos métodos nos parágrafos acima. A utilização pode proporcionar uma rápida redução do desejo de fumar ou utilizar o tabaco, em que é alcançado um tmáx de nicotina no sangue venoso, após 3-20 minutos.

Numa forma de realização especifica, a utilização da formulação farmacêutica liquida de acordo com a invenção, irá reduzir o desejo de fumar ou utilizar tabaco, ao atingir um tmáX, de nicotina no sangue venoso do indivíduo, após cerca de 3-15 minutos.

De acordo com a invenção, uma utilização de uma formulação farmacêutica líquida de acordo com a invenção é para cedência de nicotina a um indivíduo.

Numa forma de realização, a cedência da nicotina resulta num tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo, após cerca de 3-30 minutos.

Noutra forma de realização, a cedência da nicotina resulta num tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo após cerca de 3-20 minutos.

Ainda noutra forma de realização, a cedência da nicotina resulta num tmáx de nicotina no sangue venoso do indivíduo, após cerca de 3-15 minutos.

Como facilmente apresentado e concluído a partir das figuras, por exemplo, Figura 4, quanto mais curto for o tmáx, mais rápido o alívio da carência, i. e., do desejo de fumar. Exemplos de formas de realização e preparação da formulação farmacêutica líquida

Os exemplos abaixo são não limitativos e são para ilustração da presente invenção. Alternativas e variações dos exemplos abaixo no âmbito da presente invenção, conforme as reivindicações abaixo, podem ser efetuadas por um especialista na técnica. Os ingredientes, conforme os exemplos abaixo, podem ser substituídos por ingredientes equivalentes, de um modo preferido, conforme abaixo. As formulações de acordo com os Exemplos 2 e 3 foram preparados com objetivos comparativos, como observado na Figura 2.

Exemplo 1

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 10 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 8,5.

Mistura 1 A uma proveta contendo 800 mL de água a 90 °C, foram adicionadas 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, atuado como conservante e 0,3 g de para-hidroxibenzoato de propilo, atuando como conservante. Os aditivos foram dissolvidos durante a agitação, durante cerca de 10 minutos. Depois foram adicionados à solução 10,45 g de di-hidrogenofosfato de sódio, atuado como agente tamponante e 0,5 g de EDTA, atuando como agente quelante que foi agitada durante cerca de 5 minutos. Depois a solução foi arrefecida para 30 °C, durante a agitação. Mistura 2 A uma proveta contendo 15,9 g de etanol à temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionadas 0,045 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando como agente aromatizante. O liquido foi misturado durante 2 minutos.

Mistura final A mistura 2 foi adicionada durante a agitação, a uma proveta contendo 150 mL de água. Foram adicionadas, cuidadosamente, 10 g de nicotina (base) à proveta. Depois a Mistura 1 foi adicionada à proveta e agitada durante 5 minutos. O pH da Mistura final foi verificado e ajustado para um pH de, aproximadamente, 8,5, com hidróxido de sódio (20%) e para o volume com água.

Exemplo Comparativo 2

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 10 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 7,0. Esta formulação é para objetivos de comparação.

Este Exemplo 2 difere do Exemplo 1 apenas no pH. A formulação de acordo com o Exemplo 2 contém um agente tamponante não alcalinizante. Esta formulação foi utilizada para comparação, na Figura 2.

Mistura 1 A uma proveta contendo 800 mL de água a 90 °C, foram adicionadas 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, atuando como conservante e 0,3 g de para-hidroxibenzoato de propilo, atuando como conservante. Os aditivos foram dissolvidos durante a agitação durante cerca de 10 minutos. Depois foram adicionadas 10,45 g de di-hidrogenofosfato de sódio, atuando como agente tamponante e 0,5 g de EDTA, atuando como agente quelante, à solução que foi agitada durante cerca de 5 minutos. Depois a solução foi arrefecida para 30 °C, durante a agitação. Mistura 2 A uma proveta contendo 15,9 g de etanol à temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionados 0,045 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando como agente aromatizante. O liquido foi misturado durante 2 minutos.

Mistura final A Mistura 2 foi adicionada durante agitação a uma proveta contendo 150 ml de água. Gentilmente 10 g de nicotina (base) foram adicionados à proveta. Depois a Mistura 1 foi adicionada à proveta e agitada durante 5 minutos. O pH da mistura final foi verificado e ajustado até cerca de pH 7,0 com ácido clorídrico e para o volume final com água.

Exemplo Comparativo 3

Fabrico de uma formulação de 1000 ml com 10 mg de nicotina/ml e pH de cerca de 6,0.

Este Exemplo 3 difere do Exemplo 1 apenas no pH. A formulação de acordo com o Exemplo 3 contém um agente de tamponamento não alcalinizante. Esta formulação foi para utilização como uma comparação na Figura 2.

Mistura 1

A uma proveta contendo 800 ml de água a 90 °C adicionaram-se 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, atuando como conservante e 0,3 g de para-hidroxibenzoato de propilo, atuando como conservante. Os aditivos foram dissolvidos durante a agitação durante cerca de 10 minutos. Em seguida, foram adicionados 10,45 g de dihidrogenofosfato de sódio, atuando como agente de tamponamento e 0,5 g de EDTA, atuando como agente quelante, à solução, que foi agitada durante cerca de 5 minutos. Em seguida, a solução foi arrefecida até 30 °C durante agitação.

Mistura 2 A uma proveta contendo 15, 9 g de etanol à temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionadas 0,045 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando como agente aromatizante. O liquido foi misturado durante 2 minutos.

Mistura final À Mistura 2 foi adicionada durante a agitação a uma proveta contendo 150 mL de água. Foram adicionadas, cuidadosamente, 10 g de nicotina (base) à proveta. Depois, a Mistura 1 foi adicionada a uma proveta e foi agitada durante 5 minutos. O pH da Mistura final foi verificado e ajustado para um pH de, aproximadamente, 6, 0 com ácido clorídrico e para o volume final com água.

Exemplo 4

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 17,5 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 9,0.

Mistura 1 A uma proveta contendo 600 mL de água à temperatura ambiente, foram adicionadas 12,0 g de Synperonic® PE/F27, sendo um poloxámero que atua como agente ativo de superfície não-iónico. O aditivo foi dissolvido durante a agitação durante cerca de 20 minutos. Depois, foram adicionadas 0,5 g de EDTA, atuando como agente quelante e 0,4 g de sacarina de sódio, atuando como adoçante, ao líquido que foi agitado até todos os ingredientes estarem dissolvidos. Depois, foram adicionadas 16,8 g de hidrogenocarbonato de sódio, atuando como agente tamponante e a solução foi agitada até ser obtida uma solução límpida.

Mistura 2 A uma proveta contendo 250,0 g de etanol, à temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionadas 0,7 g de para-hidroxibenzoato de metilo, atuando como conservante e 0,3 g de para-hidroxibenzoato de propilo, atuando como conservante. O liquido foi misturado até os ingredientes estarem dissolvidos. Depois foram adicionadas 5,0 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando como agente aromatizante e 1,5 g de agente aromatizante. O liquido foi misturado até ser obtida uma solução límpida.

Mistura final A Mistura 2 foi adicionada, cuidadosamente, à Mistura 1, durante agitação durante cerca de 1 minuto. Depois, foram adicionadas 17,5 g de nicotina (base) e o líquido foi agitado durante cerca de 2 minutos. 0 pH da Mistura final foi verificado e ajustado para um pH de, aproximadamente, 9,0 com ácido clorídrico. A Mistura final foi transferida para um frasco volumétrico de 1000 mL e ajustado para um volume de 1000 mL com água. Finalmente, o pH da solução foi verificado para permanecer a um pH de, aproximadamente, 9,0.

Exemplo 5

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 14,3 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 9,0.

Mistura 1 A uma proveta contendo 600 mL de água à temperatura ambiente, foram adicionadas 20,0 g de Synperonic® PE/F27 sendo um poloxámero, atuando como um agente de superfície ativo não-iónico. O aditivo foi dissolvido, durante a agitação, durante cerca de 20 minutos. Depois, foram adicionadas ao liquido 2,0 g de Acessulfame K, atuando como adoçante que foi agitado até todos os ingredientes estarem dissolvidos. Depois foram adicionadas 20,0 g de hidrogenocarbonato de sódio, atuando como agente tamponante e o liquido foi agitado até ser obtida uma solução límpida.

Mistura 2 A uma proveta contendo 95,0 g de etanol, à temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionadas 3,5 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando como agente aromatizante e 1, 0 g de agente de aroma. 0 líquido foi misturado até ser obtida uma solução límpida.

Mistura Final A Mistura 2 foi gentilmente adicionada à Mistura 1 com agitação durante cerca de 1 minuto. Em seguida, foram adicionados 14,3 g de nicotina (base) e o líquido foi agitado durante cerca de 2 minutos. 0 pH da Mistura final foi verificado e ajustado até um pH de cerca de 9,0 com ácido clorídrico. A Mistura final foi transferida para um balão volumétrico de 1000 ml e ajustou-se a 1000 ml de volume com água. Finalmente, o pH da solução foi verificado para permanecer num pH de cerca de 9, 0 . A formulação de acordo com o Exemplo 5 é uma composição preferida.

Exemplo 6

Produção de uma formulação de 1000 ml com 14,3 mg de nicotina/ml e pH de cerca de 9,0.

Mistura 1 A uma proveta contendo 600 ml de água à temperatura ambiente, foram adicionados 20,0 g de Synperonic PE/F27 sendo um poloxámero, atuando como um agente ativo de superfície não iónico. O aditivo foi dissolvido durante a agitação durante cerca de 20 minutos. Em seguida, foram adicionados 0,2 g de cloreto de benzalconio, atuando como conservante e 2,0 g de Acessulfame K, atuando como edulcorante, ao líquido, que foi agitado até todos os ingredientes estarem dissolvidos. Em seguida, foram adicionados 20,0 g de carbonato de hidrogénio de sódio, atuando como agente de tamponamento e o líquido foi agitado até que uma solução límpida foi obtida.

Mistura 2 A uma proveta contendo 95,0 g de etanol temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionados 3,5 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando como agente aromatizante e 1, 0 g de agente de aroma. O líquido foi misturado até que uma solução límpida foi obtida.

Mistura final A Mistura 2 foi adicionada, cuidadosamente, à Mistura 1, durante agitação durante cerca de 1 minuto. Depois, foram adicionadas 14,3 g de nicotina (base) e o líquido foi agitado durante cerca de 2 minutos. 0 pH da Mistura final foi verificado e ajustado para um pH de, aproximadamente, 9,0 com ácido clorídrico. A Mistura final foi transferida para um frasco volumétrico de 1000 mL e ajustado para um volume de 1000 mL com água. Finalmente, o pH da solução foi verificado para permanecer a um pH de, aproximadamente, 9,0. A formulação de acordo com o Exemplo 6 é uma outra composição preferida.

Exemplo Comparativo 7

Mistura 1 A uma proveta contendo 600 mL de água à temperatura ambiente, foram adicionadas 20,0 g de Synperonic® PE/F27 sendo um poloxámero, atuando como agente de superfície ativo não-iónico. O aditivo foi dissolvido durante a agitação, durante cerca de 20 minutos. Depois, foram adicionadas 0,5 g de EDTA, atuando como um agente quelante e 2,0 g de Acessulfame K, atuando como adoçante, ao líquido que foi agitado até todos os ingredientes estarem dissolvidos . Depois, foram adicionadas 20,0 g de hidrogenocarbonato de sódio, atuando como agente tamponante e o líquido foi agitado até ser obtida uma solução límpida.

Mistura 2 A uma proveta contendo 95,0 g de etanol, à temperatura ambiente, atuando como solvente, foram adicionados 0,7 g de parahidrobenzoato de metilo atuando como conservante. O líquido foi misturado até que os ingredientes foram dissolvidos. Depois adicionou-se 3,5 g de óleo de hortelã-pimenta, atuando com agente aromatizante e 1,0 g de agente de aroma. O líquido foi misturado até ser obtida uma solução límpida.

Mistura Final A Mistura 2 foi adicionada, cuidadosamente, à Mistura 1 durante agitação, durante cerca de 1 minuto. Depois, foram adicionados cerca de 2 ml de hidróxido de sódio (50%) e 4 g de bitartrato de nicotina. Não foi permitido ao pH da Mistura final descer abaixo de pH igual a 8 durante a adição do bitartrato de nicotina. O procedimento anterior com adição de hidróxido de sódio e bitartrato de nicotina foi repetido até que um total de 40,7 g de bitartrato de nicotina foi adicionado. O pH da Mistura final foi ajustado para um pH de, aproximadamente, 9,0. A Mistura final foi transferida para um balão volumétrico de 1000 mL e ajustada para um volume de 1000 mL através da adição de água. Finalmente, o pH da solução foi verificado para permanecer a um pH de, aproximadamente, 9,0.

Exemplo Comparativo 8

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 17,5 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 10,94. A uma proveta contendo 950 mL de água à temperatura ambiente, foram adicionadas 17,5 g de nicotina (base), durante agitação, durante cerca de 5 minutos. O volume foi ajustado para um volume de 1000 mL por adição de água. Finalmente, foi verificado o pH.

Exemplo 9

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 17,5 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 11,55. A uma proveta contendo 950 mL água, à temperatura ambiente, foram adicionadas 35 g de carbonato de sódio anidro, durante agitação, até a dissolução estar completa. Depois foram adicionadas 17,5 g de nicotina (base), durante a agitação, durante cerca de 5 minutos. O volume foi ajustado para 1000 mL por adição de água. Finalmente, foi verificado o pH.

Exemplo 10

Preparação de uma formulação de 1000 mL com 15,65 mg de nicotina/mL e com um pH de, aproximadamente, 11,79. A uma proveta contendo 950 mL de água à temperatura ambiente, foram adicionadas 158 g de sal de sódio de glicina, durante agitação, até a dissolução estar completa. Depois, foram adicionadas 15, 65 g de nicotina (base) , durante agitação, durante cerca de 5 minutos. O volume foi ajustado para um volume de 1000 mL, por adição de água. Finalmente, foi verificado o pH.

Exemplo 11

Determinações da capacidade tamponante Método: 10,0 mL das soluções abaixo respetivas foram titulados com HC1 0,1 M para pH 7,0. Foi determinada a quantidade de HC1 0,1 M necessária para diminuir o pH de cerca de 9,0 até 8,0.

Definições: (1) Hidrogenocarbonato de sódio (NaHCCq) . PM: 84,0 (2) Fosfato de dissódio dodeca-hidratado (Na2HP04, 12H20) PM: 358,1 ____________

Todas as soluções foram ajustadas para um pH de 9,0, quando necessário. Um pH superior pode provocar irritação e corrosão, o que pode ser prejudicial para o tecido da cavidade oral. 16.8 mg/mL de NaHCCb corresponde a 0,2 M. 71,6 mg/mL de Na2HP04, 12H20 corresponde a 0,2 M. 8, 4 mg/mL de NaHC02 corresponde a 0,1 M.

35.8 mg/mL de Na2HP04, 12H20 corresponde a 0,1 M A base nicotina tem um efeito alcalinizante, mas por si só tem uma capacidade tamponante muito baixa. A capacidade tamponante da formulação é significativamente e suficientemente aumentada quando é adicionado o agente tamponante.

Os dados anteriores mostram nitidamente que as presentes formulações têm uma boa capacidade tamponante, proporcionando a desejada rápida absorção transmucosal de nicotina. A formulação farmacêutica liquida, de acordo com a presente invenção, pode ser administrada utilizando dispositivos adequados disponíveis no mercado, por exemplo, dispositivos de spray.

Análise de nicotina A análise da absorção de nicotina e do efeito da invenção pode ser efetuada de acordo com processos convencionais conhecidos na técnica, por exemplo, utilizando uma bioanálise para a determinação de nicotina no plasma de um indivíduo. Efeitos da invenção

Foram efetuados testes comparativos como descrito acima na secção de Legenda das figuras. A Figura 1 mostra que com uma formulação farmacêutica liquida, de acordo com a presente invenção, o nível de nicotina no plasma de sangue venoso aumenta, significativamente, de um modo mais rápido, do que com Nicorette® Microtab. A Nicorette® Microtab tem o mesmo perfil farmacocinético que, i. e., é farmacologicamente à Nicorette® Gums e outras pastilhas elásticas de nicotina atualmente no mercado. As pastilhas elásticas de nicotina representam atualmente cerca de metade das vendas mundiais de produtos medicinais contendo nicotina para a cessação de fumar e indicações semelhante. A Figura 2 mostra que quanto maior for o pH de uma formulação farmacêutica liquida de acordo com a presente invenção, mais rápidas são as cinéticas de absorção e mais elevada é a concentração de nicotina no plasma.

As Figuras 3 e 4 mostram também que uma formulação de acordo com a presente invenção proporciona um alívio da carência mais rápido, manifestado através de uma redução, significativamente, mais rápida no desejo para fumar, comparativamente a formulações de nicotina oral conhecidas. Utilização para terapêutica, tratamento e preparação 0 produto de formulação farmacêutico líquido de acordo com a invenção pode ser utilizado em terapêutica. A dita terapêutica pode ser um tratamento de uma doença ou indicação médica selecionada a partir do grupo que consiste na redução da utilização de tabaco, cessação da utilização de tabaco, outra utilização de tabaco, abstinência temporária de abstinência da utilização de tabaco. A nicotina pode ser utilizada para a preparação de uma formulação farmacêutica liquida, de acordo com a invenção, para o tratamento de uma doença ou indicação clinica selecionada do grupo consistindo de redução na utilização de tabaco, cessação da utilização de tabaco, outra utilização de tabaco, abstinência temporária de utilização de tabaco.

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • US 3845217 A [0012] • US 5939100 A [0012] • US 4967773 A [0012] • US 4579858 A [0015] • DE 3241437 [0015] [0016] • WO 9312764 A [0015] • US 5167242 A [0016] • US 6024097 A [0017] • US 5810018 A [0018] • WO 9824420 A [0019] • US 5721257 A [0020] • WO 9738663 A [0021] • US 5955098 A [0022]

Documentos de não patente citados na descrição • L. MOLANDER et al. Pharmacokinetic investigation of a nicotine sublingual tablet. Eur J Clin Pharmacol, 2001, vol. 56, 813-818 [0013] • ROSE. Pharmacological Treatment of Tobacco Dependence. Harvard Univ. Press, 1986, 158-166 [0014] • RUSSELL et al. British Medical Journal, 1983, vol. 286, 683 [0015] • JARVIS et al. British Journal of Addiction, 1987, vol. 82, 983 [0015] • Nicotine boost per cigarette as the controlling factor of intake regulation of smokers. RUSSEL, M.A.H. ; STAPLETON, J.A.; FEYERABEND C. et al. Effects of Nicotine on Biological Systems II, Advances in Pharmacological Sciences. Birkhauser Verlag, 1995, 233-238 [0026]

Lisboa, 21 de Maio de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Uma formulação farmacêutica para utilização no tratamento da dependência do tabaco ou nicotina compreendendo nicotina, e caracterizada por: (i) a nicotina estar presente como uma base livre de nicotina; (ii) a formulação farmacêutica ser uma formulação líquida alcalina tamponada para administração na cavidade oral de um indivíduo por spray, gotejamento ou pipetagem; e por (iii) a nicotina ser coadministrada com um agente de tamponamento.
2. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com a Reivindicação 1, em que a formulação é para administração na cavidade oral de um indivíduo através de spray.
3. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com a Reivindicação 1 ou 2, caracterizada por um ou mais agentes de tamponamento serem selecionados a partir do grupo que consiste de um carbonato, tal como mono-carbonato, bicarbonato ou sesquicarbonato; glicinato, fosfato, glicerofosfato, acetato, gluconato ou citrato de um metal alcalino, tal como potássio ou sódio, ou de amónio e as suas misturas.
4. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-3, em que a formulação tem uma fase líquida que compreende água.
5. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-4 em que a fase líquida compreende um álcool, tal como etanol, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol ou as suas misturas.
6. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-5, em que a fase líquida compreende um ou mais lípidos.
7. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-6, em que a fase líquida compreende água e/ou um álcool, tal como etanol, glicerol, propilenoglicol e polietilenoglicol e/ou um ou mais lípidos ou as suas misturas.
8. Uma formulação farmacêutica para utilização, de acordo com qualquer das Reivindicações 1-7, caracterizada por compreender também um ou mais agentes aromatizantes e/ou de sabor, tais como aqueles selecionados do grupo consistindo de óleos essenciais obtidos por destilações, extrações de solvente ou expressões frias de flores, botões, folhas, caules, frutos, sementes, casca, cortiça ou raízes frescas ou secas por exemplo, óleo de hortelã-pimenta, hortelã-verde, eucalipto, gualtéria, niaouli, cravo-da-índia, cardamomo, canela, amêndoa amarga, coentro, alcaravia, gengibre, zimbro, laranja, laranja amarga, limão, toranja, mandarina, bergamota, tomilho, funcho e alecrim; agentes de aroma e sabores naturais incluindo soluções diluídas de óleos essenciais ou concentrados de componentes aromatizantes com origem natural de por exemplo, frutos, bagas, nozes, especiarias, menta, tabaco, cacau, café, chá, baunilha, alcaçuz, caramelo, toffee, mel, vinho, licores e cervejas; agentes de aroma e sabores sintéticos consistindo de misturas de químicos compreendendo hidrocarbonetos, álcoois, aldeídos, ésteres, cetonas, éteres e óxidos misturados para proporcionar o aroma natural de, por exemplo, frutos, bagas, nozes, especiarias, menta, tabaco, cacau, café, chá, baunilha, alcaçuz, caramelo, toffee, mel, vinho, licores e cervejas; e as suas misturas.
9. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-8, caracterizada por compreender adicionalmente um ou mais aditivos estabilizantes, tais como os selecionados do grupo consistindo de antioxidantes, incluindo vitamina E, i. e., tocoferóis, vitamina C, i. e., ácido ascórbico e os seus sais, pirossulfito de sódio, butil-hidroxitolueno, hidroxianisol butilado; e conservantes, incluindo parabenos, cloreto de benzalconio, clorobutanol, álcool benzílico, álcool beta-feniletílico, cloreto de cetilpiridínio; e agentes quelantes, tais como EDTA; e gaiatos, tal como gaiato de propilo.
10. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-9, caracterizada por compreender também um ou mais aditivos selecionados do grupo consistindo de: agentes espessantes, intensificadores, vitaminas, minerais, antiodores, agentes propulsores, adoçantes, incluindo um ou mais agentes adoçantes sintéticos e/ou açúcares naturais, tais como os selecionados a partir dos grupos que consistem em adoçantes artificiais, álcoois polihídricos, dissacarídeos e suas misturas.
11. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-10, caracterizada por um ou mais dos compostos da formulação farmacêutica serem solubilizados num ou mais agentes ativos de superfície e/ou emulsionantes, tais como tensioactivos não-iónicos, catiónicos, aniónicos ou zwitteriónicos, incluindo copolímeros de bloco anfifílicos ou as suas misturas.
12. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-11, caracterizada por compreender uma base livre de nicotina, hidrogenocarbonato de sódio, atuando como agente tamponante, água, atuando como solvente, etanol, atuando como co-solvente, um poloxámero, atuando como agente ativo de superfície, EDTA, atuando como agente quelante, Acessulfame K, atuando como adoçante, opcionalmente um ou mais conservantes e, opcionalmente, um ou mais aromatizantes ou agentes de aroma.
13. Uma formulação farmacêutica para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-12 através da qual o tratamento proporciona uma redução rápida e/ou completa do desejo de fumar ou de utilizar tabaco e/ou para proporcionar uma sensação da satisfação do ato de fumar sem fumar na realidade.
14. Uma formulação farmacêutica líquida para utilização de acordo com qualquer das Reivindicações 1-13, em que a formulação compreende nicotina numa concentração tal, que a quantidade de nicotina distribuída em cada incidência de administração é de 0,05-10 mg.
15. Uma formulação farmacêutica líquida para utilização de acordo com a Reivindicação 14, em que a quantidade de nicotina distribuída em cada incidência de administração é de 0,25-6 mg.
16. Uma formulação farmacêutica líquida para utilização de acordo com a Reivindicação 14, em que a quantidade de nicotina distribuída em cada incidência de administração é de 0,5-4 mg. Lisboa, 21 de Maio de 2015