PT2091910E - Formas cristalinas do ácido (3s)-3-[n-(n¿-(2-tercbutilfenil) oxamil)alaninil]amino-5-(2¿,3¿,5¿,6¿- tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico - Google Patents

Formas cristalinas do ácido (3s)-3-[n-(n¿-(2-tercbutilfenil) oxamil)alaninil]amino-5-(2¿,3¿,5¿,6¿- tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico Download PDF

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PT2091910E PT78590338T PT07859033T PT2091910E PT 2091910 E PT2091910 E PT 2091910E PT 78590338 T PT78590338 T PT 78590338T PT 07859033 T PT07859033 T PT 07859033T PT 2091910 E PT2091910 E PT 2091910E
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Stuart Dimock
Eric Hagen
Jason Hanko
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Conatus Pharmaceuticals Inc
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Description

ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Formas cristalinas do ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico" O presente invento refere-se a formas cristalinas do ácido (3 S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico. O invento refere-se ainda a composições farmacêuticas que compreendem estas formas cristalinas e às referidas composições farmacêuticas e referidas formas cristalinas para utilização no tratamento de várias condições, particularmente no tratamento da fibrose hepática. O composto ácido (3 S)-3-[N-(Ν' -(2terc-butilfenil)- oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico (também conhecido como ácido (3S)-3[ (2S)-2-({N[2-(terc-butil)fenil]carbamoíl}carbonilamino)propanoílamino]-4-oxo-5-(2,3,5, β-tetrafluorofenoxi)pentanóico) possui a estrutura indicada pela fórmula (I) . Este composto e a sua preparação são ambos divulgados no pedido de patente internacional publicado WO-A-00/01666 (ver Exemplo 75) . No processo de múltiplos passos divulgado, o composto é libertado pela desproteção de um correspondente éster terc-butílico, utilizando ácido trifluoroacético. Após cromatografia em silica, o composto é isolado na forma de um vidro incolor.
No desenvolvimento de um composto em fármaco, é importante proporcionar uma forma de tal composto (normalmente conhecida como principio farmacêutico) que possa ser preparada com segurança e purificada em grande escala e que não se degrade sob armazenamento. É portanto desejável uma forma cristalina 2
ΕΡ 2 091 910/PT do composto, e preferivelmente de elevado ponto de fusão, dado que os sólidos cristalinos de elevado ponto de fusão tendem a ser não só fáceis de purificar por recristalização, como estáveis sob armazenamento.
Este invento proporciona, pela primeira vez, uma forma cristalina do ácido (3S)-3-[N-[Ν' -(2terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico. São descritos vários polimorfos específicos, juntamente com processos através dos quais podem ser preparados. O invento proporciona adicionalmente: uma composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de um composto da fórmula (I) e um excipiente farmaceuticamente aceitável; uma forma cristalina de um composto da fórmula (I) para utilização como medicamento; uma forma cristalina de um composto da fórmula (I) para utilização no tratamento de fibrose hepática; e uma combinação de uma forma cristalina de um composto de fórmula (I) e um composto farmacologicamente activo adicional.
Num aspecto preferido, o invento proporciona diversas formas polimórficas específicas de um composto da fórmula (I). Cada uma destas formas polimórficas possui uma configuração cristalina tridimensional única e pode ser caracterizada, inter alia, pelo modo como a rede cristalina difrata a radiação eletromagnética (por exemplo, difração de raios-X de pós, espectroscopia de infravermelho, espectroscopia de Raman), pelas características de fusão (por exemplo, calorimetria diferencial de varrimento) e por análise de RMN em estado sólido. Por conveniência, a cada uma destas formas polimórficas foi atribuído um número romano, embora estes descritores não possuam qualquer significado técnico inerente. A Forma I apresenta um pico endotérmico marcado a 156°C (±2°C) quando analisada por calorimetria diferencial de varrimento (DSC), devido a fusão. O termograma de DSC observado está reproduzido na Figura 1. A Forma I proporciona picos únicos a 7,7, 14,1, 21,4, 26,6 e 29,4 graus dois teta (±0,1 graus) quando analisada por difração de raios-X de pós (PXRD). O padrão de PXRD observado está reproduzido na Figura 2 e na Tabela 1 apresenta-se a listagem completa dos picos. 3 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ Ângulo 2-Teta (graus) ------- 11, 9
Tabela 1 - Dados de PXRD para a Forma I Intensidade | Ângulo | Intensidad | Ângulo Relativa | 2-Teta | e Relativa | 2-Teta ! (%) | (graus) | (%) | (graus) 100,0 | 17,9 | 8,9 1 24,0 10,1 | 18,8 | 19,0 | 24,1 Intensidad e Relativa (%) 18,1 19.4 19.5 31,0 25, 0' 24,6 25,5 15,3 10,1Ί77" 7,0 12,0 [ 11,0 2 0,3 I ziTT” 1 j 9,3 26,6 | 7,6 14,1 | 8,6 | 21,4 [ 10,9 [ 29,4 [ 8,0 14,9 [ 8,6 [ 21,8 | 13,9 ] 29,6 ] 6,7 15,4 ] 6,4 ] 22,8 j 8,2 [ 23,3 | 17,6 1 36,1 § 6,6 16,0 [ 22,7 A Forma I exibe desvios químicos únicos a 135,6, 127,5 e 18,8 ppm quando analisada por RMN de 13C em fase sólida, utilizando uma amostra externa de adamantina em fase sólida a 29,5 ppm como referência. O espectro de RMN de 13C observado está reproduzido na Figura 3 (os picos marcados com um asterisco são bandas laterais de rotação) e a listagem de picos completa está apresentada na seguinte Tabela 2. Os valores de intensidade são uma medida da altura do pico e podem variar de acordo com os valores de ajuste dos parâmetros experimentais durante a obtenção de dados e o historial térmico da amostra - não expressam portanto qualquer significado quantitativo.
Desvio
Tabela 2 - Dados de RMN de 13C para a Forma I Inten- j Desvio químico 13C (ppm) 204,9 204,1 175, 3 173, 1 químico | Inten- j Desvio químico ^ ppm) | sidade j 13C (ppm) ^ 4~7l 3,9 TT 5, 0 [ 160,4 ] 9,4 | 159,3 148, Õ 2,7 XÕ"
147.2 | 3,2 i 146.2 1 1,8 I 145,2 141, 8
1,9TT 139, 9 138T 135, 6 133, 7 132, 9 131,6 130.4 128,8 127.5 12770" 126,2
--,-—ΐ- —j.- —ΐ- —j.- —ΐ- —j.- —ΐ- —U sidade'71 "'174..... ""2, 3 '2, 6 ~6 ~ 2,5777 ......777 13C (ppm) 102,2 101,2 76.7 57,4 57.0 48.8 35,2 32.0 31.0 ΤδΤδ 17,9
Intensidade 2,3 ' 2,2 2,5Ι7Γ 777" 7ΓΓ 77T 12,0 10,7ITT 3, 5 A Forma I exibe um desvio químico único a -141,9 ppm quando analisada por RMN de 19F em fase sólida utilizando uma 4
ΕΡ 2 091 910/PT amostra externa de ácido trifluoroacético (50% volume/volume em água) a -76,54 ppm como referência. O espectro de RMN de 19F observado está reproduzido na Figura 4 (é apresentada apenas a porção da banda central do espectro). A listagem de picos completa é -138,4, -139,1, -139,4 (subpico), -140,9, -141,9, -151,8, -152,9, -154,2, -154,7 (subpico), -156,1 e -156,5 (subpico) ppm. A Forma I exibe picos caracteristicos aos números de onda 3354 ( fraco), 3243 (médio ) , 3089 (fraco) , 2962 (fraco), 1741 (médio ), 1718 (médio), 16 68 (médio), 1646 (forte), 1517 (forte ), 1497 (forte), 1419 (fraco), 1394 (médio), 1335 (fraco ), 1320 (fraco), 1280 (médio), 1260 (fraco), 1212 (médio ), 1179 (médio), 1174 (fraco), 1127 (médio), 1111 (forte ) , 1089 i (fraco), 1032 (fraco), 1011 (médio) , 973 (médio), 941 (forte), 926 (fraco ) , 897 (fraco) , 885 (médio), 829 (médio), 759 (forte), 735 (médio), 715 (médio), 687 (fraco) e 653 (médio) cirr1 quando analisada por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (±2 cm-1 exceto para o pico a 3243, em que o limite de erro pode ser consideravelmente maior). As atribuições de intensidade (fraco, médio, forte) são relativas ao pico principal no espectro. O espectro está reproduzido na Figura 5. A Forma I exibe picos caracteristicos aos números de onda 3356 (fraco), 3262 (médio) , 3086 (médio) , 2959 (forte), 2939 (forte), 1742 (médio), 1695 (médio forte), 1647 (fraco), 1601 (fraco), 1541 (médio), 1451 (fraco), 1399 (fraco), 1336 (médio), 1271 (médio forte), 1135 (fraco), 1054 (médio), 1031 (fraco), 977 (médio) , 930 (fraco), 888 (médio) , 859 (fraco), 817 (fraco), 716 (médio), 688 (médio), 568 (médio), 479 (médio), 439 (fraco), 398 (médio), 340 (fraco), 223 (fraco) cirr1 quando analisada por espectroscopia de Raman com transformada de Fourier (±2 cirr1 exceto para os picos a 2959, 1541, 1451, 1271, 1135, 1054, 1031, 977, 930, 888, 859, 716, 688, 568, 479, 439, 398 e 223 em que o limite de erro é de (±5 cirr1) . As atribuições de intensidade (fraco, médio, médio forte, forte) são relativas ao pico principal no espectro. O espectro está reproduzido na Figura 6. A Forma II apresenta um pico endotérmico acentuado a 157 °C (±2°C) quando analisada por DSC (ver Figura 7) . A Forma II exibe picos de difração únicos a 14,5, 17,3, 22,5, 25,0 e 26,8 5
ΕΡ 2 091 910/PT graus dois teta (±0,1 graus) quando analisada por PXRD (ver Figura 8). Na Tabela 3 apresenta-se uma listagem dos picos.
Tabela 3 - Dados de PXRD para a Forma II Ângulo 2-Teta (graus) TÕ~ 12, 0 14, 5 14, 8 15, 6 16, 1 17, 3 17, 9 18, 1 ''ΤδΤδ 19, 4 ''ΤοΤ'ϊ 2 0, 4 21,1 25, 5 25,7 2 6,3 TèTi 2 8,9 ~2%Λ 30,5
Angulo 2-Teta (graus) j 21.7 ] 21.8 22,5 } 23,8 24,2 25,0 [ Ângulo 2-Teta (graus) "™30TT™ 31,7 32,5 33, 0 33,3 35,2 3 6 7 Õ „_7_ 37, Ϊ 38,1 T97Õ' 30,5 [ 37,3 ] 14,1 37,7 ] 15,9
Intensidade
Relativa (%) io oTo 27.7 16,6 12 "9"""""" 13.7 31.2 35, Ô 21,9 14.1 11.3 44.1 37.4 33,: 36.5 14.2
Intensidad e Relativa (%) 27.4 28.5 15, 9 ΤΓ,Ι 36,Τ' 32.1 24.6 16, 0 "ΐΤ,'Ι I37Õ ΤδΤΤ 17.3 19.3 22,5 13.2
Intensidad e Relativa (%) 10.7 ™ 15,0 12, 6 12,2 ιΐΤϊ............ 12,2 20,T ~ 12,6 15.7 13, 8 17,2 A Forma II exibe desvios químicos únicos a 136,2, 131,6, 126,1, 30,4 e 17,7 ppm quando analisada por RMN de 13C em fase sólida utilizando uma amostra externa de adamantina em fase sólida a 29,5 ppm como referência. O espectro de RMN de 13C observado está reproduzido na Figura 9 (os picos marcados com um asterisco são bandas laterais de rotação) e a Tabela 4 apresenta a listagem de picos completa. Os valores de intensidade são uma medida da altura do pico e podem variar de acordo com os valores dos parâmetros experimentais ajustados durante a obtenção de dados e com o historial térmico da amostra - e portanto não expressam qualquer significado quantitativo. 6 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
Tabela 4 - Dados de RMN 13C para a Forma II 6 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ Desvio químico | Inten- j Desvio químico j Inten- 13C (ppm) 204, 8 2 04,0 175,5 175, 3 sidade 5,8 173,0 [ 4,4 l 172,7 160,4 159, 1 148.0 147.1 146.2 145, 1 4,4 _ |........Ti......t~ 5,0 | Τ, Ί |inmz 1,9 j 13C (ppm) 141, 8 139, 9 138.5 136,2 “""T33, 9 132,9 131.6 130.4 128.5 127.5 127,0 126, 1 sidadeΖΙΙΣΖ ""ITT""2.5 “'ΤΓΤ' "ΊΤΤ"" T7T" .....17Γ""8.5
Desvio químico 13C (ppm) 102,1 101,1 76.6 57,5 56,9 48.7 35,1 32,0 31, Õ 30,4 17.7
Inten- | sidade | 2,5 ] TTT"| | 5,3 Ϊ2Τ0 ToTT ] TT ! T~~ A Forma II exibe desvios químicos únicos a -142,2 e -153,4 ppm quando analisada por RMN 19F em fase sólida utilizando uma amostra externa de ácido trifluoroacético (50% volume/volume em água) a -76,54 ppm como referência. O espectro RMN de 19F observado está reproduzido na Figura 10 (é apresentada apenas a porção da banda central do espectro). A listagem de picos completa é -138 ,4, -139,2, -140 ,9, -142, 2, -151,8, -153, 0, - 153,4, -154,4, - -154,9 (subpico), -156,2 e -156,7 (subpico) ppm. A Forma II exibe picos característicos aos números de onda 3355 ( fraco), 3244 (médio), 3089 (fraco) , 2962 (fraco), 1741 (médio ), 1719 (médio), 1669 (médio), 164 6 (forte), 1517 (forte ), 1498 (forte), 1394 (médio), 1334 (fraco), 1320 (fraco ), 1279 (médio), 1260 (fraco), 1211 (médio), 1180 (médio ), 1174 (fraco), 1127 (médio), 1112 (forte), 1089 (fraco), 1031 (fraco), 1011 (médio), 973 (médio), 941 (forte), 926 (fraco), 896 (fraco), 885 (médio), 829 (médio), 759 (forte), 734 (médio) , 715 (médio) , 687 (fraco) e 653 (médio) cm-1 quando analisada por espectroscopia de infravermelho com transformada de Fourier (±2 cirr1 exceto para o pico a 3244 em que o limite de erro pode ser consideravelmente maior) . As atribuições de intensidade (fraco, médio, forte) são relativas ao pico principal do espectro. O espectro está reproduzido na Figura 11. A Forma II exibe picos característicos aos números de onda 3356 (fraco), 3262 (médio), 3087 (médio), 2960 (forte), 2938 7 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ (forte), 1743 (médio), 1696 (médio forte), 1647 (fraco), 1602 (fraco), 1541 (médio), 1451 (fraco), 1400 (fraco), 1336 (médio), 1272 (médio forte), 1136 (fraco), 1056 (médio), 1032 (fraco), 979 (médio), 930 (fraco), 888 (médio), 861 (fraco), 818 (médio), 718 (médio), 689 (médio), 570 (médio), 480 (médio), 441 (fraco), 400 (médio), 340 (fraco), 223 (fraco) cnr1 quando analisada por espectroscopia de Raman com transformada de Fourier (±2 cm-1 exceto para os picos a 2960, 1541, 1451, 1272, 1136, 1056, 1032, 979, 930, 888, 861, 718, 689, 570, 480, 441, 400 e 223, em que o limite de erro é de ±5 cirr1) . As atribuições de intensidade (fraco, médio, médio forte, forte) são relativas ao pico principal do espectro. O espectro está reproduzido na Figura 12. A Forma III mostra um pico endotérmico largo a 82°C (±24°C), com um subpico a 66°C (±2°C) quando analisada por DSC (ver Figura 13). A Forma III exibe um pico de difração único a 7,2 graus dois teta (±0,1 graus) quando analisada por PXRD (ver Figura 14) . Uma listagem dos picos é proporcionada em seguida na Tabela 5.
Tabela 5 - Dados de PXRD para a Forma III Ângulo | Intensidade | Ângulo | Intensidad j Ângulo | Intensidad 2-Teta | Relativa j 2-Teta | e Relativa | 2-Teta | e Relativa (graus) | (%) 1 (graus) | (%) | (graus) | (%> | 100,0 | 12,4 | 47,0 ] 19, 6 I 6472 """7T2......... 1 42,5 1 14,4 ™T™~ 60, 8 I ““TÕ74 | s s'7o ~~7Τϊ......... | 33,4 1' 16,5 ™|™~ 4 5, Õ ] 25, 6 j ΤΓΙ “ΤΓΓ™ ] 2 8,8 ”T 18, Õ 1 75'4 1 38,5 [ Τβ'Τ
Nos testes conduzidos para recolher os dados de DSC atrás apresentados, as amostras das Formas I e III foram aquecidas de 25 a 240°C e a amostra da Forma II foi aquecida de 25 a 200°C, a 20°C por minuto, utilizando um Perkin Elmer Pyris Diamond DSC, bandejas de alumínio de 50 microlitros com orifícios e tampas, e uma purga gasosa de azoto.
Nos testes de recolha dos dados de PXRD atrás apresentados, o padrão de difração de raios-X de pós da Forma I foi determinado com um difractómetro de raios-X de pós Bruker-AXS Ltd D8 Advance equipado com uma plataforma capilar, um goniómetro teta-teta, um monocromador primário K-alfai de 8 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ cobre e um detector sensível à posição Braun. A amostra foi montada num capilar de quartzo de 1,0 mm. A amostra rodava enquanto era irradiada com raios-X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ânqstroms) com o tubo de raios-X operado a 40 kV/40 mA. As análises foram realizadas com a operação do goniómetro ajustada em modo contínuo e a uma contagem de 6 segundos por passo de 0,007° numa faixa dois teta de 2° a 400 . O padrão de difração de raios-X de pós para a Forma II foi determinado utilizando um difractómetro de raios-X de pós Bruker-AXS Ltd D4 equipado com um amostrador automático, um goniómetro teta-teta, uma fenda de divergência do feixe automática, e um detetor PSD Vantec-1. A amostra foi preparada para análise enchendo a cavidade de um wafer de silício com a amostra. A amostra rodava enquanto era irradiado com raios-X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstroms) com o tubo de raios-X operado a 40 kV/30 mA. As análises foram realizadas com a operação do goniómetro ajustada em modo contínuo, para uma contagem de 0,6 segundos por passo de 0,018° numa faixa dois teta de 2° a 40°. O padrão de difração de raios-X de pós para a Forma III foi determinado utilizando um difractómetro de raios-X de pós Bruker-AXS Ltd D4 equipado com um amostrador automático, um goniómetro teta-teta, uma fenda de divergência do feixe automática, e um detetor PSD Vantec-1. A amostra foi preparada para análise por montagem da amostra num wafer de silício de baixo ruído. A amostra rodava enquanto era irradiada com raios-X K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstroms), com o tubo de raios-X operado a 40 kV/40 mA. As análises foram realizadas com a operação do goniómetro ajustada em modo contínuo, para uma contagem de 0,2 segundos por passo de 0,018° numa faixa dois teta de 2° a 40°. Os picos obtidos foram alinhados contra um padrão de referência de silício.
Como será apreciado pelo perito na especialidade, as intensidades relativas dos vários picos nas Tabelas 1, 3 e 5 podem variar devido a um número de factores, tais como, por exemplo, os efeitos de orientação dos cristais no feixe de raios-X, a pureza do material analisado, ou o grau de cristalinidade da amostra. As posições dos picos podem também 9 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ apresentar desvios para variações na altura da amostra, mas permanecerão substancialmente como definido nas Tabelas 1, 3 e 5. O perito na especialidade reconhecerá igualmente que medições a um comprimento de onda diferente irão originar desvios diferentes de acordo com a equação de Bragg (n = 2d sin ) . Estes outros padrões de PXRD gerados pela utilização de comprimentos de onda alternativos são representações alternativas dos padrões de PXRD dos materiais cristalinos do presente invento.
Para reunir os dados de RMN em estado sólido atrás apresentados, compactou-se firmemente cerca de 80 mg de cada amostra num girador de ZrC>2 de 4 mm. Os espectros foram obtidos as condições ambiente com uma sonda Bruker-Biospin 4 mm BL HFX CPMAS posicionada num espectrómetro de RMN Bruker-Biospin Avance DSX 500 MHz de orifício amplo. As amostras foram dirigidas segundo o ângulo mágico e giradas a 15,0 kHz. Uma velocidade rápida de rotação minimiza as intensidades das bandas laterais de rotação. O número de varrimentos foi ajustado a fim de se obter uma razão sinal-ruído adequada.
Os espectros de 19F em estado sólido foram recolhidos utilizando uma experiência de protão dissociado a rotação de ângulo mágico (MAS). Os espectros foram obtidos com largura espectral de 200 ppm. Foi aplicado o campo de dissociação de protão de aproximadamente 80 kHz e foram recolhidas 64 varrimentos em cada espectro 19F MAS. 0 atraso de reciclo foi ajustado a 400 segundos para assegurar a obtenção de espectros quantitativos, os espectros foram referenciados utilizando uma amostra externa de ácido trifluoroacético (50% volume/volume em água), ajustando a sua ressonância a -76,54 ppm.
Os espectros de 13C em estado sólido foram recolhidos por meio de um teste com desacoplamento de protões e polarização cruzada com uma rotação em torno do ângulo mágico (CPMAS). 0 tempo de contacto de Hartman-Hahn foi ajustado a 2 ms. Foi aplicado um campo de desacoplamento de protões de aproximadamente 85 kHz e foram realizados 8192 varrimentos. O atraso no reciclo foi ajustado a 3 segundos. O espectro foi referenciado com um padrão externo de adamantano cristalino, ajustando a sua ressonância de alto campo para 29,5 ppm. 10 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
Os espectros de infravermelho com transformada de Fourier (FT-IR) descritos atrás foram obtidos com um espectrómetro ThermoNicolet Avatar FTIR equipado com um acessório ATR de reflexão única ' Golden Gate™' (prato superior de diamante e lentes de selenieto de zinco) e um detector de KBr DTGS. Os espectros foram recolhidos a uma resolução de 2 cm-1 com a co-adição de 256 varrimentos. Foi utilizada apodização de Happ-Genzel. Devido ao facto dos espectros de FT-IR terem sido registrados utilizando ATR de reflexão única, não foi requerida preparação da amostra. A utilização de FT-IR com ATR faz com que as intensidades relativas das bandas de infravermelho sejam diferentes das observadas num espectro de transmissão de FT-IR obtido com preparações de amostra em disco de KBr ou em Nujol. Devido à natureza de FT-IR com ATR, as bandas a números de onda mais baixos são mais intensas que as de número de onda superior. 0 erro experimental, salvo indicação em contrário, foi de ±2 cm-1.
Os espectros de Raman com transformada de Fourier atrás descritos foram obtidos por meio de um espectrómetro ThermoNicolet 960 FT-Raman equipado com um laser NdYAG de 1064 nm e detector de germânio. O espectro para a Forma I foi recolhido a uma potência de laser de 460 mW na amostra com 4112 varrimentos co-adicionados, a uma resolução de 2 crrr1. Os espectros da Forma II foram recolhidos utilizando uma potência de laser de 510 mW na amostra com 8000 varrimentos co-adicionados, a uma resolução de 2 cm-1. Foi utilizada apodização de Happ-Genzel. Cada amostra foi colocada num frasquinho de vidro e exposta à radiação laser. Os dados estão apresentados como intensidade de Raman em função do desvio de Raman. O erro experimental, salvo indicação em contrário, foi de ±2 cm-1.
As formas cristalinas do invento podem ser preparadas pelos processos descritos em seguida. O perito entenderá que a preparação de formas polimórficas particulares de um composto pode ser por vezes problemática, e que pequenas alterações nas condições reaccionais podem por vezes resultar num produto inesperado. Em particular, a presença de sementes na atmosfera sob a qual a experiência é conduzida pode ter um desfecho decisivo no resultado. No entanto, os processos descritos em seguida são geralmente fidedignos. O polimorfo da Forma II é o mais estável termodinamicamente à temperatura ambiente e a 11 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ sua formação é promovida por cristalização lenta. O polimorfo da Forma I é o produto cineticamente mais favorecido à temperatura ambiente e a sua formação é incentivada por técnicas de cristalização rápida tais como arrefecimento rápido. A sementeira com o produto desejado irá obviamente aumentar o sucesso destas preparações. A preparação do material da Forma I é particularmente promovida pela utilização de uma semente da Forma I contendo uma mistura de diastereoisómeros causada por epimerização no resíduo de aspartato modificado.
Preparação de uma mistura da Forma I e Forma II
Uma mistura das formas cristalinas I e II pode ser preparada por cristalização de ácido (3S) -3-[N- (Ν' - (2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluoro-fenoxi)-4-oxopentanóico amorfo (ou qualquer outra forma do composto) a partir de uma mistura de ácido acético e água. Este processo ocasionalmente origina um produto puro da Forma I. A título de exemplo, adicionou-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluoro-fenoxi)-4-oxopentanóico (15,033 g) num frasco equipado com uma barra de agitação magnética. Juntou-se ácido acético (200 ml), sob agitação, obtendo-se uma solução à qual se adicionou carvão ativado (1,512 g) . A suspensão negra resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos e filtrada sob vácuo, sendo o resíduo sólido lavado duas vezes com ácido acético (2x40 ml). O filtrado combinado foi diluído com água desionizada (155 ml) obtendo-se uma solução turva que se tornou límpida sob aquecimento a cerca de 42°C. Juntou-se uma porção adicional de água desionizada (225 ml) , restaurando a turbidez, e deixou-se a solução arrefecer lentamente até temperatura ambiente com agitação, obtendo-se um material cristalino branco (mistura das Formas I e II).
Preparação da Forma II pura a partir de uma mistura das Formas I e II sem sementeira A Forma II pura pode ser preparada suspendendo uma mistura das Formas I e II em acetonitrilo à temperatura ambiente, até ter ocorrido a conversão total (tipicamente alguns dias, por 12
ΕΡ 2 091 910/PT exemplo, 3 dias). O produto é depois separado por filtração e seco (por exemplo, numa estufa de vácuo) . Os procedimentos seguintes são ilustrativos.
Uma mistura 40:60 (em peso) das Formas I e II foi suspensa em acetonitrilo e deixada em repouso durante três dias. O produto sólido foi depois filtrado e seco numa estufa de vácuo obtendo-se a forma cristalina II pura. Este material pode ser utilizado como semente, quando necessário, noutros testes descritos a seguir.
Uma suspensão de ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butil-fenil) oxamil) alaninil] amino-5- (2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofehoxi 4-oxopentanóico (1,5 g, Forma I:Forma II aproximadamente 40:60 em peso) em acetonitrilo (13 ml) foi agitada durante 3 dias à temperatura ambiente (22°C). A fase sólida foi separada por filtração e seca durante 16 horas sob vácuo (22°C e 25 mbar), obtendo-se como produto a Forma II pura, com um rendimento de 86%. A Forma II pura pode também ser gerada suspendendo uma mistura das Formas I e II a 4°C durante um período de dias (por exemplo, durante cerca de 5 dias) num solvente selecionado entre acetato de etilo, tolueno, acetato de etilo/água, acetato de etilo/acetonitrilo e álcool isopropílico (IPA). A Forma II pura pode ser igualmente preparada suspendendo uma mistura das Formas I e II a cerca de 50°C, em diclorometano ou metiletiIcetona.
Preparação da Forma II pura a partir de uma mistura das Formas I e II utilizando sementeira
Preparou-se uma suspensão de ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5- (2' ,3' ,5' ,6' -tetra-fluorofenoxi)-4-oxopentanóico (40 g, Forma I:Forma II aproximadamente 90:10 em peso) numa mistura de álcool isopropílico e água (400 ml, 93:7 em volume). A suspensão foi aquecida de 22°C a 60°C ao longo de 30 minutos e a solução resultante foi mantida a 60°C durante um período de 30 minutos para permitir que se atingisse o equilíbrio. Neste momento tinha ocorrido dissolução completa. A solução foi arrefecida a 25°C ao longo de um período de 30 minutos e, uma vez a 25°C, 13 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ a solução sobressaturada foi semeada com cristais da Forma II. A concentração de sementes utilizada foi de 0,4 g ou 1% p/p da concentração de alimentação inicial. A suspensão foi mantida a 25°C durante um período de 4 horas, arrefecida de 25°C até 0°C ao longo de um período de 4 horas e mantida a 0°C durante um período de 12 horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo e o produto sólido foi seco numa estufa de vácuo a 50°C, durante 60 horas. O produto foi isolado com um rendimento de 80% (32 g). A análise de PXRD de ambas as amostras, pré- e pós-secagem, era consistente com a Forma II.
Preparação da Forma II pura a partir da Forma I utilizando sementeira
Uma suspensão de ácido (3S)-3-[N-(Ν' - (2-terc-butilfenil) -oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico (22,5 g, 100% Forma I) numa mistura de álcool isopropílico e água (300 ml, 93:7 em volume) foi preparada num frasco equipado com um agitador de 3 pás de curva recuada, operando a 250 rpm. A suspensão foi aquecida de 25°C até 50°C ao longo de 30 minutos. A solução foi mantida a 50°C durante um período de 30 minutos para se atingir o equilíbrio. Confirmou-se que neste momento tinha ocorrido dissolução completa. A solução foi arrefecida até 35°C ao longo de um período de 30 minutos. Uma vez a 35°C, a solução sobressaturada foi semeada com PF-3.491.390 da Forma II. A concentração de sementes utilizada era de 0,225 g ou 1% p/p da concentração de alimentação inicial. A semente utilizada nesta experiência foi micronizada. A suspensão foi mantida à temperatura da semente, isto é, 35°C durante um período de 3 horas. A suspensão foi arrefecida de 35°C até -5°C ao longo de um período de 24 horas. A suspensão foi mantida a -5°C durante um período de 18 horas. A suspensão foi filtrada sob vácuo e seca numa estufa de vácuo a 50°C, obtendo-se 21,6 g de PF-3.491.390 (95%) . A análise por PXRD de ambas as amostras, pré- e pós-secagem, era consistente com a da Forma II.
Preparação da Forma I pura a partir de uma mistura da Forma I e Forma II A Forma I pura pode ser preparada dissolvendo uma mistura das Formas I e II numa quantidade mínima de um solvente 14
ΕΡ 2 091 910/PT orgânico polar (tipicamente álcool isopropílico (IPA), tetraidrofurano (THF) ou ácido acético) a uma temperatura elevada (tipicamente a cerca de 50°C) e deixando a cristalização ocorrer por arrefecimento a uma temperatura inferior (tipicamente a cerca de 4°C, durante a noite). Pode também ser adicionado um solvente orgânico não polar, tal como n-heptano ou trifluorotolueno (normalmente referido como um antissolvente) para facilitar a cristalização. As experiências seguintes são ilustrativas.
Dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' - (2-terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4- oxopentanóico (300 mg, Forma I:Forma II aproximadamente 40:60) numa quantidade mínima de álcool isopropílico (4 ml) a 50°C. Esta solução foi depois arrefecida até 4°C, a 0,5°C/minuto, e agitada a 4°C durante a noite, obtendo-se como produto a Forma I pura.
Dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico (200 mg, Forma I:Forma II aproximadamente 40:60) em 0,3 ml de tetraidrofurano a 50°C. Adicionou-se n-heptano (0,9 ml) como antissolvente para provocar a precipitação. A suspensão resultante foi arrefecida até 4°C, a 0,5°C/minuto, e agitada a 4°C durante a noite, obtendo-se como produto a Forma I pura.
Dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' ,-tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico (200 mg, Forma I:Forma II aproximadamente 40:60) em 0,3 ml de tetraidrofurano a 50°C. Juntou-se trifluorotolueno (1,5 ml) como antissolvente para provocar a precipitação. A suspensão resultante foi depois arrefecida até 4°C, a 0,5°C/minuto, e agitada a 4°C durante a noite obtendo-se como produto a Forma I pura.
Dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4- oxopentanóico (200 mg, Forma I:Forma II aproximadamente 40:60) em 0,8 ml de ácido acético a 50°C. Adicionou-se n-heptano (3,5 ml) como antissolvente para provocar a precipitação. A suspensão resultante foi depois arrefecida até 4°C, a 15 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ 0,5°C/minuto, e agitada a 4°C durante a noite, obtendo-se como produto a Forma I pura.
Preparação da Forma III pura a partir de uma mistura das Formas I e II
Dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico (41 mg, Forma I:Forma II aproximadamente 75:25) em metiletilcetona (1 ml) . A solução foi filtrada e deixada evaporar lentamente durante 19 dias, resultando num gel. Nesta altura, juntou-se tolueno (10 μΐ) . Após mais 3 dias, juntou-se uma quantidade adicional de tolueno (100 μΐ). Após outros 4 dias, foi isolado um material cristalino correspondente à Forma III.
Preparação da Forma III pura a partir da Forma I
Dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2terc-butilfenil)-oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico (50 mg, Forma I) em metiletilcetona (1 ml) . A solução límpida resultante foi filtrada, diluída com tolueno (3 ml) e deixada evaporar à temperatura ambiente durante dois até se ter formado um material opaco. O sólido opaco foi recolhido por filtração sob vácuo e seco ao ar sob pressão reduzida durante aproximadamente 10 minutos, obtendo-se 47,5 mg da Forma III como produto.
Noutra experiência, dissolveu-se ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetra-fluorofenoxi)-4-oxopentanóico (700 mg, Forma I) em 14 ml de 2-butanona (metiletilcetona) com ultrassons. A solução límpida resultante foi filtrada para um copo e diluída com tolueno (42 ml). A solução foi bem misturada e deixada evaporar à temperatura ambiente durante 6 dias até se formar um material opaco do tipo gel. O material do tipo gel foi filtrado sob vácuo à temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos obtendo-se 633 mg da Forma III. Noutra experiência semelhante, deixou-se evaporar a solução de 2-butanona/tolueno à temperatura ambiente durante 6 dias. O sólido produzido não foi filtrado sob vácuo, nem seco adicionalmente ao ar. O produto era da Forma III (700 mg). 16 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
Preparação da Forma II pura por desidrogenação de um precursor de éster benzílico (com sementeira)
Juntou-se éster benzílico de ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluoro-fenoxi)-4-oxopentanóico (500 g, 0,758 mol) a tetraidrofurano (2,5 litros), com agitação, a 20°C. Juntou-se depois paládio suportado em carvão (10%, 50 g) e aplicou-se hidrogénio ao espaço de topo acima do líquido, a 20 libras por polegada quadrada (psi) . Ao fim de quatro horas, o catalisador foi removido por filtração através de um leito de Celite® e o bolo de filtração foi lavado com tetraidrofurano (2x1 litro). O filtrado foi concentrado por evaporação a 30°C sob vácuo até restar um volume de 2 litros. Acrescentou-se então n-heptano, com agitação, ao longo de uma hora. Juntou-se uma semente de Forma II (4,32 g) e a agitação continuou durante 3 horas a 20°C. Juntou-se então mais n-heptano (2,35 litros) e a suspensão foi agitada a 20°C durante 12 horas. A suspensão foi então arrefecida até -5°C ao longo de seis horas, agitada a esta temperatura durante cerca de uma hora e filtrada. O produto foi lavado com n-heptano (2x1 litro) e seco numa estufa sob vácuo a 40°C, durante 16 horas, obtendo-se a Forma II pura (389 g) .
Como indicado anteriormente, a forma amorfa do ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico pode ser preparada pelos processos específico e gerais descritos no pedido de patente WO-A-00/01666. O composto pode ser também preparado pela via apresentada no seguinte Esquema 1. Naturalmente, os procedimentos específicos empregues no isolamento do produto podem resultar na preparação da forma amorfa, ou numa das formas cristalinas deste invento. 17
ΕΡ 2 091 910/PT
Esquema 1
No Esquema 1, P1 representa um grupo protetor de carboxilo adequado, tal como benzilo. Outros exemplos de grupos protetores adequados podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Greene e Peter Wuts (3.a edição, 1999, John Wiley and Sons) . Um composto da fórmula (II) é portanto desprotegido para se obter o composto da fórmula (I) sob condições escolhidas apropriadamente de acordo com o grupo protetor P1 selecionado. Por exemplo, se P1 é benzilo, uma solução do composto da fórmula (II) num solvente adequado (tal como tetraidrofurano) pode ser tratada com um catalisador de hidrogenação (tal como paládio em carvão) e exposta a uma atmosfera de hidrogénio gás. Um composto da fórmula (II) pode ser preparado por acoplamento de um ácido da fórmula (III) com uma amina da fórmula (IV). A amina (IV) pode opcionalmente ser utilizada na forma de um sal, tal como cloridrato. Podem ser utilizados quaisquer agentes de acoplamento peptídicos adequados. Num processo preferido, uma solução da amina (IV) e ácido (III) num solvente adequado (tal 18 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ como tetraidrofurano) é tratada com um cloroformato (tal como cloroformato de isobutilo) e uma base (tal como N-metil-morfolina).
Um composto da fórmula (III) pode ser preparado pela via do seguinte Esquema 2, em que Rx é um grupo alquilo Ci-Cõ, preferivelmente metilo ou etilo.
Esquema 2
O composto da fórmula (III) pode ser preparado por tratamento de um composto da fórmula (V) com uma base adequada de modo a hidrolisar a funcionalidade éster. Num procedimento preferido, uma solução do composto da fórmula (V) num solvente adequado (preferivelmente tetraidrofurano) é tratada com um hidróxido de metais alcalinos (preferivelmente hidróxido de litio). 0 composto da fórmula (V) pode ser preparado pelo acoplamento de um ácido da fórmula (VI) com uma amina da fórmula (IX) . A amina da fórmula (IX) pode opcionalmente ser usada como um sal, particularmente como o sal cloridrato. Pode ser utilizado qualquer agente de acoplamento peptidico adequado. Num procedimento preferido, uma solução de ácido (VI) e amina (IX) num solvente adequado (preferivelmente dimetilformamida) é tratada com um agente de acoplamento de carbodiimida na presença de uma base tal como N-metil-morfolina. 19 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ Ο composto da fórmula (VI) pode ser preparado por tratamento de um composto da fórmula (VII) com uma base de modo a hidrolisar a funcionalidade éster. Num procedimento preferido, uma solução do composto da fórmula (VI) num solvente adequado (preferivelmente tolueno) é tratada com um hidróxido de metal alcalino (preferivelmente hidróxido de sódio).
Um composto da fórmula (VII) pode ser preparado por tratamento de uma amina da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (X) na presença de uma base de amina. Num procedimento preferido, uma solução dos compostos (VIII) e (X) num solvente adequado (preferivelmente tolueno) é tratada com trietilamina.
Um composto da fórmula (IV) (ver Esquema 1) pode ser preparado através da via apresentada no seguinte Esquema 3, em que P1 é como definido anteriormente e P2 é um grupo protetor de amina adequado (preferivelmente um grupo terc-butiloxicarbonilo, BOC). Exemplos de grupos protetores de amina adequados podem ser encontrados em "Protective Groups in Organic Synthesis" de Theodora Greene e Peter Wuts (3.a edição, 1999, John Wiley and Sons).
Esquema 3
O composto da fórmula (IV) pode ser preparado por desproteção de um composto da fórmula (XI), empregando condições selecionadas apropriadamente de acordo com o grupo 20 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ protetor Ρ2 escolhido. Por exemplo, se P1 é terc-butiloxicarbonilo, então uma solução do composto da fórmula (XI) num solvente adequado (preferivelmente acetato de etilo) é tratada com um ácido (preferivelmente ácido clorídrico). Deverá tomar-se cuidado na escolha dos grupos protetores P1 e P2 para que as condições necessárias à remoção do grupo protetor P2 não removam também o grupo protetor P1.
Um composto da fórmula (XI) pode ser preparado por substituição do grupo brometo num composto da fórmula (XII) com o anião fenolato derivado por desprotonação de 2,3,5,6-tetrafluorofenol. Preferivelmente é utilizado um sal de metais alcalinos do fenol, muito preferivelmente o sal de potássio. Os agentes de desprotonação adequados são portanto hidreto de sódio ou de potássio. Num procedimento preferido, uma solução do composto da fórmula (XII) num solvente adequado (preferivelmente acetona) é tratado com o fenol desprotonado na presença de um catalisador nucleófilo (preferivelmente iodeto de sódio).
Um composto da fórmula (XII) pode ser preparado por homologação mediada por diazometano de um ácido da fórmula (XIII). Num procedimento típico, uma solução do composto da fórmula (XIII) num solvente adequado (preferivelmente tetraidrofurano) é tratada sucessivamente com (a) um cloroformato (preferivelmente cloroformato de isobutilo) e uma base (preferivelmente N-metilmorfolina), (b) diazometano e (c) brometo de hidrogénio.
Os compostos utilizados nos procedimentos anteriores mas cuja preparação não foi descrita, tal como os compostos das fórmulas (VIII), (IX), (X) e (XIII), estão comercialmente disponíveis e/ou podem ser preparados por procedimentos de rotina que são do conhecimento geral comum do perito competente.
Um composto da fórmula (XII) pode também ser preparado por tratamento de um composto da fórmula 21 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ 21 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
ΝΟ, em que Ρ1 e Ρ2 são como definidos anteriormente, com óxido de trimetilsulfónio ((CH3)3S=0) na presença de uma base e adição subsequente de uma fonte de brometo (por exemplo, brometo de hidrogénio ou brometo de litio).
Um composto da fórmula (V) pode ser igualmente preparado de modo conveniente num procedimento que utiliza um só vaso reacional e tratamento sequencial de um composto da fórmula
* och3 o (XV) ou de um seu sal de ácido (particularmente o sal cloridrato) primeiramente com cloreto de oxalilo (C1COCOC1) e em segundo lugar com 2-terc-butilanilina.
Um composto da fórmula (XI) pode ser alternativamente preparado através da via apresentada no seguinte Esquema 4. P1 e P2 são grupos protetores como definido anteriormente. Numa concretização preferida, P1 é benzilo e P2 é terc-butiloxicarbonilo. 22 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
Esquema 4 p1o£c. p2hn'^v'co»h (XHl)
Um composto da fórmula (XI) pode assim ser preparado por hidrólise e descarboxilação selectivas de um composto da fórmula (XVI). Deverá tomar-se cuidado para assegurar que a porção de éster metilico do composto (XVI) seja mais reativa e portanto mais facilmente hidrolisada do que o grupo carbonilo protegido -CO2P1, especialmente quando o último grupo é também um éster. Um agente hidrolisante típico é o hidróxido de sódio.
Um composto da fórmula (XVI) pode ser preparado por activação de um composto da fórmula (XIII) e tratamento da espécie activada com uma forma duplamente desprotonada de um composto da fórmula (XVII). A adição nucleófila ocorre seguida de descarboxilação. A activação pode ser conseguida por tratamento de um composto da fórmula (XIII) com um agente de acoplamento de amida, tal como uma carbodiimida. 23 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
Um composto da fórmula (XVII) pode ser preparado por 23 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ tratamento de malonato de -clorodimetilo com uma forma desprotonada de 2,3,5,6-tetrafluorobenzeno e hidrólise selectiva de um dos grupos éster metálico no produto.
Um composto da fórmula (XI) pode também ser preparado pela via apresentada no Esquema 5. P1 e P2 são grupos protetores como definido anteriormente. Numa concretização preferida, P1 é benzilo e P2 é terc-butiloxicarbonilo.
Esquema 5 po2c.
PSHN 1
C02H
F
Um composto da fórmula (XI) pode assim ser preparado por hidrólise dupla e descarboxilação selectivas de um composto da fórmula (XVIII). Deverá tomar-se cuidado para assegurar que as porções de éster metálico do composto (XVIII) sejam mais reativas e portanto mais facilmente hidrolisadas do que o grupo 24
ΕΡ 2 091 910/PT carbonilo protegido -CO2P1, especialmente quando o último grupo é também um éster. Um agente hidrolisante típico é o hidróxido de sódio.
Um composto da fórmula (XVIII) pode ser preparado por activação de um composto da fórmula (XIII) e tratamento da espécie activada com uma forma desprotonada de um composto da fórmula (XIX). A activação pode ser conseguida por tratamento de um composto da fórmula (XIII) com um agente de acoplamento de amida tal como uma carbodiimida.
Um composto da fórmula (XIX) pode ser preparado por tratamento de malonato de -clorodimetilo com uma forma desprotonada de 2,3,5,6-tetrafluorobenzeno.
Um composto da fórmula (XI) pode também ser preparado por activação de um composto da fórmula (XIII) (em que P1 e P2 são grupos protetores, como definido anteriormente, preferivelmente benzilo e terc-butiloxicarbonilo, respetivamente) e tratamento desta espécie activada com uma forma duplamente desprotonada de um composto da fórmula:
(XX) A activação pode ser conseguida por tratamento de um composto da fórmula (XIII) com um agente de acoplamento de amida tal como uma carbodiimida.
Um composto da fórmula (XX) pode ser preparado por tratamento de um derivado de ácido acético com um grupo de saída na posição 2- (por exemplo, ácido 2-cloroacético) com uma forma desprotonada de 2,3,5,6-tetrafluorofenol.
Um composto da fórmula (XI) pode também ser preparado como se mostra no Esquema 6. P1 e P2 são grupos protetores como definido anteriormente. Numa concretização preferida, P1 é benzilo e P2 é terc-butiloxicarbonilo. 25
ΕΡ 2 091 910/PT
Esquema 6 C02P1
P^N^XOgH
Um composto da fórmula (XI) pode ser preparado por substituição do grupo cloro num composto da fórmula (XXI) com o anião fenolato derivado por desprotonação de 2,3,5,6-tetrafluorofenol. Preferivelmente é utilizado um sal de metal alcalino do fenol, muito preferivelmente o sal de potássio. Agentes de desprotonação adequados são portanto o hidreto de sódio ou de potássio. Num procedimento preferido, uma solução do composto da fórmula (XXI) num solvente adequado (preferivelmente acetona) é tratada com o fenol desprotonado na presença de um catalisador nucleófilo (preferivelmente iodeto de sódio).
Um composto da fórmula (XXI) pode ser preparado por activação de um composto da fórmula (XIII) e tratamento da espécie activada com uma forma duplamente desprotonada do ácido 26
ΕΡ 2 091 910/PT 2-cloroacético. A activação pode ser conseguida por conversão a um éster ou por tratamento com um agente de acoplamento de amida tal como uma carbodiimida. Num procedimento preferido, uma solução de cloroacetato de sódio num solvente adequado (tal como tetraidrofurano) é tratada com cloreto de zinco e cloreto de diisopropilaminomagnésio e é depois adicionada a uma solução do éster metilico de um composto da fórmula (XIII).
Um principio farmacêutico tem de ser adequado para formulação numa forma farmacêutica escolhida de acordo com a via de administração pretendida. 0 tipo de forma farmacêutica mais popular é um comprimido ou cápsula, sendo essa forma farmacêutica fácil e convenientemente administrada por via oral. Para formulação como comprimido ou cápsula, um principio farmacêutico deveria ser não higroscópico e compressivel. A higroscopicidade pode conduzir a problemas no processamento e a uma curta vida em prateleira - a potência do material pode alterar-se durante as etapas de processamento devido à absorção de água, e a absorção de água pode conduzir a fracas caracteristicas de deslizamento (ou seja, aderência). Um principio farmacêutico adequado deverá também apresentar uma solubilidade e uma velocidade de dissolução que conduzam a uma rápida biodisponibilidade durante a exposição ao ambiente gástrico. As formas cristalinas do ácido (3 S)-3-[N-(Ν' -(2-terc-butil-fenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico anteriormente descritas possuem excelentes propriedades deste tipo e são adequadas para formulação em comprimidos e cápsulas. A Forma II é particularmente adequada.
Avaliou-se a higroscopicidade das Formas I e II utilizando sorção dinâmica de vapor (DVS). As amostras foram caracterizadas com o aparelho de sorção dinâmica de vapor Surface Measurement Systems Ltd, modelo DVS-1. A análise foi conduzida a 30°C com um caudal de gás de azoto de 200 ml/min. A sorção e dessorção de água foram determinadas na faixa de 0 a 90% de humidade relativa (HR) utilizando intervalos de 15% de RH. A exposição durou um mínimo de duas horas a cada valor de humidade, ou até a taxa de variação de peso ser inferior a 0,0005%/minuto (média ao longo de 10 minutos). Os pesos das amostras variavam entre 23-36 mg. As amostras foram pesadas numa balança de registro digital de sete casas CAHN D-200, que 27
ΕΡ 2 091 910/PT era parte integral do equipamento. Os resultados estão apresentados nas Tabelas 6 e 7 a seguir e representados graficamente nas Figuras 15 e 16.
Tabela 6 - Dados de sorçao de água para a Forma I %HR | Sorção de água (% p/p seco)
Dessorção Õ, 015 Õ, 025 0,037 0, 055 0, 105 0,208
Sorção 15 3Õ'' 45 60 75 9Õ~ Τ,ΤΤΓ Õ, 028 0,049 0,072 0,110 0,208
Tabela 7 - Dados de sorção de água para a Forma II %HR |_ Sorção de água (%p/p seco) ! Sorção Dessorção Ti™ | ÕTTÕ9 "To 0,014 0,015 45 | 0,020 0,021 "To Õ, 029 $ Õ, 031 75 | ΤΓ042 | Õ, 044 90 | Õ, 057 Õ, 057 O presente invento inclui todas as variantes marcadas isotopicamente e farmaceuticamente aceitáveis das formas cristalinas proporcionadas pelo presente invento. Numa variante marcada isotopicamente, um ou mais átomos são substituídos por um átomo ou átomos com o mesmo número atómico, mas com uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa que predomina na natureza.
Isótopos adequados incluem isótopos de hidrogénio, tais como 2H e 3H; carbono, tais como 11C, 13C e 14C; azoto, tais como 13N e 15N; oxigénio, tais como 150, 170 e 180; e enxofre, tal como 35S.
Certos compostos marcados isotopicamente, tais como os que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis em estudos de distribuição em tecidos de fármacos e/ou de substratos. Os isótopos radioativos trítio, ou seja, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para este fim face à sua facilidade de incorporação e meios rápidos de deteção. 28 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ A substituição com isótopos mais pesados, tais como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas resultantes de uma maior estabilidade metabólica, por exemplo, semivida in vivo aumentada ou requisitos de doses inferiores, e como tal pode ser preferida em algumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, tais como 21C, 18F, 150 e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia de Emissão de Positrões (PET) para examinar a ocupação de recetor com substrato.
Os compostos marcados isotopicamente podem ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos peritos na especialidade utilizando um apropriado reagente marcado isotopicamente em lugar do reagente não marcado previamente empregue. um O ácido (3S)-3-[N-(Ν' -(2èerc-butilfenil)oxamil)alaninil]-amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico é inibidor irreversível da pan-caspase que inibe a apoptose celular, tal como descrito em WO-A-00/01666, e as formas cristalinas do composto proporcionadas pelo presente invento são portanto potencialmente úteis no tratamento de uma gama de condições que incluem doenças infeciosas (por exemplo, meningite, salpingite), choque séptico, doenças respiratórias, condições inflamatórias (por exemplo, artrite, colangite, colite, encefalite, hepatite, atresia biliar, abrasão da córnea, pancreatite, lesão de reperfusão), doenças isquémicas (por exemplo, enfarte do miocárdio, acidente vascular cerebral, doença isquémica renal), doenças de base imunitária (por exemplo, hipersensibilidade), doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla), doenças ósseas, diabetes do tipo II (através da redução da resistência à insulina) e doenças neurodegenerativas (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson). São também potencialmente úteis para a repopulação de células hematopoiéticas após quimioterapia ou radioterapia e para prolongamento da viabilidade de órgãos para utilização em transplantes (particularmente do fígado). Os inibidores da caspase podem ainda ser utilizados para expandir ou aumentar a sobrevivência de uma população celular in vitro e como tal têm aplicação no aumento da eficiência de bioprodução. 29 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
As formas cristalinas do presente invento são particularmente úteis no tratamento e prevenção da fibrose hepática. A fibrose hepática é o resultado da tentativa do corpo para lidar com várias formas de hepatite (inflamação do fígado) e conduz a insuficiência hepática, cirrose e eventualmente à morte. A fibrose (cicatrização) é causada pela deposição de colagénio, conduzindo a uma função hepática diminuída e eventualmente cirrose. Se o fígado cirrótico não for transplantado, pode resultar em morte. A hepatite a partir da qual resulta fibrose pode ser causada por uma gama de diferentes agressões ao fígado, incluindo infeções virais (particularmente hepatite B e hepatite C) , a deposição de demasiada gordura (esteato-hepatite não alcoólica (EHNA)) e álcool.
As formas cristalinas do ácido (3S)-3-[N- (Ν' -(2terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluoro-fenoxi)-4-oxopentanóico proporcionadas pelo presente invento (daqui em diante referidas como os compostos do invento) podem ser administradas isoladas, mas serão geralmente administradas como uma formulação, em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. O termo ' excipiente' é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do composto do invento. A escolha do excipiente irá em grande parte depender de factores tais como o específico modo de administração, o efeito do excipiente sobre a solubilidade e estabilidade, e a natureza da forma farmacêutica.
As composições farmacêuticas adequadas para a administração dos compostos do invento e os métodos para a sua preparação serão prontamente evidentes aos peritos na especialidade. Estas composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington' s Pharmaceutical Sciences", 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995) .
Os compostos do invento podem ser administrados oralmente. A administração oral pode compreender a deglutição, de modo que o composto entra no tracto gastrointestinal, ou pode ser por administração bucal ou sublingual, através da qual o composto entra na corrente sanguínea directamente a partir da boca. 30
ΕΡ 2 091 910/PT
Formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos, ou pós, pastilhas (incluindo cheias com líquido) , mastiqáveis, multi- e nano-particulados, géis, soluções sólidas, lipossomas, películas, óvulos, sprays e formulações líquidas.
As formulações líquidas incluem suspensões, soluções, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser empregues como inertes em cápsulas moles ou duras e tipicamente compreendem um transportador, por exemplo água, etanol, polietilenoglicol, propilenoglicol, metilcelulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes suspensores. As formulações líquidas podem também ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de uma saqueta.
Os compostos do invento podem também ser utilizados em formas farmacêuticas de dissolução rápida e desintegração rápida, tais como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, de Liang e Chen (2001).
Para formas farmacêuticas em comprimido, dependendo da dose, os compostos do invento podem perfazer de 1% em peso até 80% em peso da forma farmacêutica, mais tipicamente de 5% em peso até 60% em peso da forma farmacêutica.
Além disso, os comprimidos geralmente contêm um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem amidoglicolato de sódio, carboximetilcelulose de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metilcelulose, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose substituída com alquilo inferior, amido, amido pregelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante compreenderá de 1% em peso até 25% em peso, preferivelmente de 5% em peso até 20% em peso da forma farmacêutica. São também geralmente utilizados aglutinantes para dar qualidades coesivas a uma formulação em comprimido. Aglutinantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietilenoglicol, gomas naturais e 31 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pregelatinizado, hidroxipropilcelulose e hidroxipropilmetilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (mono-hidratada, mono-hidratada seca por pulverização, anidra e similares), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e fosfato de cálcio dibásico di-hidratado.
Os comprimidos podem também compreender opcionalmente agentes tensioactivos, tais como laurilsulfato de sódio e polissorbato 80, e agentes deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes tensioactivos podem compreender de 0,2% em peso até 5% em peso do comprimido, e os agentes deslizantes podem compreender de 0,2% em peso até 1% em peso do comprimido.
Os comprimidos também contêm geralmente lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearilfumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurilsulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente compreendem de 0,25% em peso até 10% em peso, preferivelmente de 0,5% em peso até 3% em peso do comprimido.
Outros possíveis ingredientes do comprimido incluem antioxidantes, agentes corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes mascaradores de sabor.
Os comprimidos típicos contêm até cerca de 80% de fármaco, de cerca de 10% em peso até cerca 90% em peso de aglutinante, de cerca de 0% em peso até cerca de 85% em peso de diluente, de cerca de 2% em peso até cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca de 0,25% em peso até cerca de 10% em peso de lubrificante.
As misturas para comprimidos podem ser prensadas diretamente ou compactadas por rolo para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou porções das misturas podem alternativamente ser granuladas húmidas, secas ou fundidas, congeladas fundidas, ou extrudidas antes da formação do comprimido. A formulação final pode compreender uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; pode até ser encapsulada. 32 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ A formulação de comprimidos é analisada em Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, de H. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekker, New York, 1980) .
Os compostos do invento podem também ser administrados oralmente sob a forma de uma película oral consumível para utilização humana ou veterinária. Uma tal película é tipicamente uma forma farmacêutica de película fina maleável solúvel em água ou expansível em água, que pode ser de dissolução rápida ou mucoadesiva e tipicamente compreende o composto do invento, um polímero formador de película, um aglutinante, um solvente, um humectante, um plastificante, um estabilizante ou emulsionante, um agente modificador da viscosidade e um solvente. Alguns componentes da formulação podem realizar mais do que uma função. O polímero formador de película pode ser selecionado entre polissacáridos naturais, proteínas, ou hidrocoloides sintéticos e está tipicamente presente na gama de 0,01 a 99% em peso, mais tipicamente na gama de 30 a 80% em peso.
Outros ingredientes de película possíveis incluem anti-oxidantes, agentes corantes, aromatizantes e melhoradores do aroma, conservantes, agentes estimuladores da salivação, agentes de arrefecimento, cossolventes (incluindo óleos), emolientes, agentes de volume, agentes antiespuma, tensioactivos e agentes mascaradores do sabor.
As películas de acordo com o invento são tipicamente preparadas por secagem evaporativa de películas aquosas finas aplicadas sobre um suporte ou papel de apoio destacável. Isto pode ser feito numa estufa ou túnel de secagem, tipicamente um secador-revestidor combinado, ou por liofilização ou secagem sob vácuo.
As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada, retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
As formulações de libertação modificada adequadas para os fins do invento estão descritas na Patente US No. 6 106 864. 33
ΕΡ 2 091 910/PT
Detalhes de outras tecnologias de libertação adequadas, tais como dispersões de alta energia e partículas osmóticas e revestidas, podem ser encontrados em Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, de Verma et al. (2001). A utilização de goma de mascar para conseguir uma libertação controlada é descrita em WO-A-OO/35298.
Os compostos do invento podem também ser administrados directamente na corrente sanguínea, no músculo, ou num órgão interno. Uma tal administração parentérica pode ser realizada pelas vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular ou subcutânea. Os dispositivos adequados para administração parentérica incluem injectores de agulha (incluindo microagulha), injectores sem agulha e técnicas de infusão.
As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes tais como sais, hidratos de carbono e agentes tamponantes (é preferido um pH de 3 a 9) mas, para algumas aplicações, podem ser formuladas mais adequadamente como uma solução esterilizada não aquosa, ou numa forma seca para ser utilizada em conjunção com um veículo adequado, tal como água estéril e apirogénica. A preparação de formulações parentéricas esterilizadas, por exemplo, por liofilização, pode ser conseguida prontamente por meio de técnicas farmacêuticas comuns bem conhecidas pelos peritos na especialidade.
As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada. Assim, os compostos do invento podem ser formulados como um sólido, semissólido ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que proporciona uma libertação modificada do composto do invento. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de poli(dl-láctico-coglicólico)ácido (PGLA).
Os compostos do invento podem também ser administrados topicamente na pele ou mucosa, isto é, dérmica ou 34 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ transdermicamente. As formulações típicas para esta finalidade incluem géis, hidrogéis, loções, soluções, cremes, unguentos, pós para polvilhar, pensos, espumas, películas, adesivos para a pele, bolachas, implantes, esponjas, fibras, ligaduras e microemulsões. Podem ser também utilizados lipossomas. Os transportadores típicos incluem álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Podem ser incorporados melhoradores de penetração - ver, por exemplo, J. Pharm. Sei., 88 (10), 955-958, Finnin e Morgan (Outubro 1999). Outros meios de administração tópica incluem administração por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com microagulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™).
As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
Os compostos do invento podem também ser administrados intranasalmente ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó seco (isolado, como uma mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como componente misto de partículas, por exemplo, misturado com fosfolípidos, tal como fosfatidileolina) a partir de um inalador de pó seco, ou como uma pulverização de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferivelmente um atomizador que utiliza electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem a utilização de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para utilização intranasal, o pó pode compreender um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina. O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do composto do invento que compreende, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar ou prolongar a libertação do composto ativo, um propulsor (es) como solvente e um tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico. 35 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ
Antes da utilização numa formulação de pó seco ou suspensão, o produto de fármaco é micronizado até um tamanho adequado para entrega por inalação (tipicamente inferior a 5 mícron). Isto pode ser conseguido através de qualquer método de cominuição apropriado, tal como moagem a jacto em espiral, moagem a jacto em leito fluidizado, processamento de fluido supercritico para formação de nanopartículas, homogeneização a alta pressão ou secagem por aspersão.
As cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de gelatina ou hidroxipropilmetilcelulose), blisteres e cartuchos para utilização num inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto do invento, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido, e um modificador de desempenho tal como 1-leucina, manitol ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma do mono-hidrato, preferivelmente a última. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
Uma formulação de solução adequada para utilização num atomizador, em que se recorre a electro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina, pode conter de 1 pg até 20 mg do composto do invento por cada atuação, e o volume da atuação pode variar de 1 μΐ até 100 μΐ. Uma formulação típica pode compreender um composto do invento, propilenoglicol, água esterilizada, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em lugar de propilenoglicol incluem glicerol e polietilenoglicol.
Agentes aromatizantes adequados, tais como mentol e levomentol, ou edulcorantes, tais como sacarina ou sacarina sódica, podem ser adicionados às formulações do invento destinadas a administração inalada/intranasal.
As formulações para administração inalada/intranasal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. A libertação modificada inclui libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada. 36
ΕΡ 2 091 910/PT
No caso de inaladores e aerossóis de pó seco, a unidade de dose é determinada por meio de uma válvula que fornece uma quantidade calibrada. A dose diária global pode ser administrada numa dose única ou, mais habitualmente, como doses divididas ao longo do dia.
Os compostos do invento podem ser administrados rectal ou vaginalmente, sob a forma, por exemplo, de um supositório, pessário ou clister. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas podem ser utilizadas várias alternativas conforme apropriado.
As formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
Os compostos do invento podem também ser administrados directamente no olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma solução ou suspensão micronizada, em solução salina esterilizada isotónica de pH ajustado. Outras formulações adequadas para administração ocular e auricular incluem unguentos, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colagénio) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), bolachas, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissacárido, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Estas formulações podem também ser administradas por iontoforese.
As formulações para administração ocular/auricular podem ser formuladas para serem de libertação imediata e/ou modificada. A libertação modificada inclui libertação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
Os compostos do invento podem ser combinados com um agente macromolecular solúvel, tal como uma ciclodextrina ou um seu 37 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ derivado adequado, ou um polímero contendo polietilenoglicol, de maneira a melhorar a solubilidade, a velocidade de dissolução, o mascarar do sabor, a biodisponibilidade e/ou a estabilidade para utilização em qualquer dos modos de administração anteriormente mencionados.
Verifica-se que complexos de fármaco e ciclodextrina, por exemplo, são geralmente úteis para a maior parte das formas farmacêuticas e vias de administração. Podem ser utilizados ambos, complexos de inclusão e de não inclusão. Como alternativa à complexação directa com o fármaco, a ciclodextrina pode ser utilizada como um aditivo auxiliar, isto é, como transportador, diluente ou solubilizador. Muito comummente utilizadas para estes fins são as alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontrados em WO-A-91/11172, WO-A-94/02518 e WO-A-98/55148.
Para administração a pacientes humanos, a dose diária total do composto do invento estará tipicamente na gama de 0,01 mg/kg a 100 mg/kg, dependendo claro do modo de administração. A dose diária total por indivíduo pela via oral estará tipicamente na gama de 1 a 100 mg. A dose diária total pode ser administrada como dose única ou como doses divididas e pode, a critério do médico, não se encontrar dentro das gamas típicas aqui dadas.
Para que não restem dúvidas, as presentes referências a "tratamento" incluem referências a tratamento curativo, paliativo e profilático. em
Um inibidor da pan-caspase (particularmente o ácido (3S) — 3-[N-(Ν' -(2terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluorofenoxi)-4-oxopentanóico, muito particular uma das formas cristalinas do presente invento) pode ser utilmente combinado com outro composto farmacologicamente activo, ou com dois ou mais outros compostos farmacologicamente activos, particularmente no tratamento da fibrose hepática. Por exemplo, um tal inibidor pode ser administrado simultânea, sequencial ou separadamente em combinação com um ou mais agentes selecionados entre: • um agente antiviral, tal como ribavirão ou interferão; • um antagonista do CCR-5; 38 ΕΡ 2 091 910/ΡΤ • um sensibilizador de insulina, tal como metformina; • um hepatoprotetor, tal como vitamina E, pentoxifilina, betaína ou ácido ursodesoxicólico; • um agente redutor de lípidos, tal como acomplia, orlistato, fibratos ou colestiramina; • um inibidor da HMG-CoA-redutase, tal como atorvastatina; • uma glitasona; • um agente biológico, tal como um anticorpo anti-TNF ou um anticorpo anti-MAdCAM; e • um imunossupressor, tal como ciclosporina ou tacrolimus; e, quando apropriado, com os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
Caso seja desejável administrar uma combinação de compostos activos, está dentro do âmbito do presente invento gue duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma do composto do invento, possam ser convenientemente combinadas na forma de um kit adeguado para co-administração das composições.
Um tal kit compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma delas contém o composto do invento, e meios para conter separadamente as referidas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou embalagem de folha de alumínio dividida. Um exemplo de um tal kit é a familiar embalagem de blíster utilizada para o embalamento de comprimidos, cápsulas e similares.
Um tal kit é particularmente adequado para a administração de diferentes formas farmacêuticas, por exemplo, formas farmacêuticas orais e parentéricas, para administração de composições separadas em intervalos de administração diferentes, ou para titular as composições separadas uma em relação à outra. Para incentivar a adesão, o kit tipicamente compreende instruções para administração e pode ser fornecido com um chamado auxiliar de memória.
Lisboa, 2014-11-11

Claims (12)

  1. ΕΡ 2 091 910/PT 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Forma cristalina de ácido (3S)-3-[N-(Ν' - (2-terc-butilfenil)oxamil)alaninil]amino-5-(2' ,3' ,5' ,6' -tetrafluoro-fenoxi)-4-oxopentanóico.
  2. 2. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, conhecida como Forma I, que compreende picos a 7,7, 14,1, 21,4, 26,6 e 29,4 graus dois teta (±0,1 graus) quando analisada por difração de raios-X de pós utilizando radiação K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstroms).
  3. 3. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, conhecida como Forma II, que compreende picos a 14,5, 17,3, 22,5, 25,0 e 26,8 graus dois teta (±0,1 graus) quando analisada por difração de raios-X de pós utilizando radiação K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstroms).
  4. 4. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, conhecida como Forma III, que compreende um pico a 7,2 graus dois teta (±0,1 graus) quando analisada por difração de raios-X de pós utilizando radiação K-alfai de cobre (comprimento de onda = 1,5406 Ângstroms).
  5. 5. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, conhecida como Forma I, que compreende um pico a -141, 9 ppm quando analisada por RMN de 19F em fase sólida utilizando uma amostra de referência externa de ácido trifluoroacético (50% volume/volume em água) a -76,54 ppm.
  6. 6. Forma cristalina de acordo com a reivindicação 1, conhecida como Forma II, que compreende um pico a -142,2 e a -153,4 ppm quando analisada por RMN de 19F em fase sólida utilizando uma amostra de referência externa de ácido trifluoroacético (50% volume/volume em água) a -76,54 ppm.
  7. 7. Composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 1 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  8. 8. Composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 3 e um excipiente farmaceuticamente aceitável. ΕΡ 2 091 910/ΡΤ 2/2
  9. 9. Composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 5 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  10. 10. Composição farmacêutica que compreende uma forma cristalina de acordo com a reivindicação 6 e um excipiente farmaceuticamente aceitável.
  11. 11. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 7 que compreende adicionalmente uma segunda substância farmacologicamente activa.
  12. 12. Forma cristalina de acordo com qualquer das reivindicações de 1 a 6, ou composição farmacêutica de acordo com qualquer das reivindicações de 7 a 11, para utilização no tratamento de doenças infeciosas, choque séptico, doenças respiratórias, condições inflamatórias, doenças isquémicas, doenças de base imunitária, doenças autoimunes, doenças ósseas, diabetes do tipo II (através da redução da resistência à insulina), doenças neurodegenerativas ou para a repopulação de células hematopoiéticas após quimioterapia ou radioterapia, ou para prolongamento da viabilidade de órgãos para utilização em transplante, ou para expandir ou aumentar a sobrevivência de uma população celular in vitro, ou no tratamento e prevenção de fibrose hepática. Lisboa, 2014-11-11
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