PT2001456E - Utilização de composições contendo antagonistas dos receptores opióides kappa no tratamento de distúrbios dissociativos - Google Patents
Utilização de composições contendo antagonistas dos receptores opióides kappa no tratamento de distúrbios dissociativos Download PDFInfo
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Description
ΡΕ2001456 1
DESCRIÇÃO
"UTILIZAÇÃO DE COMPOSIÇÕES CONTENDO ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES OPIÓIDES KAPPA NO TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS DISSOCIATIVOS"
Campo do invento O presente invento diz respeito à utilização de uma composição contendo um antagonista dos receptores opi-óides kappa, conhecido sob a designação 'buprenorfina', na produção de um medicamento para o tratamento dos distúrbios de personalidade emocionalmente instável (subcategoria F60.3 da categoria F60 de distúrbios de personalidade e comportamento adultos da 10a Revisão da Classificação Internacional de Doenças, ICD-10, da Organização Mundial de Saúde, OMS).
Distúrbios dissociativos
Sob a designação genérica 'distúrbios dissociativos ' entende-se em particular distúrbios de personalidade específicos (subcategoria F60 da ICD-10), distúrbios de personalidade emocionalmente instável (subcategoria F60.3 da ICD-10), distúrbios de personalidade mistos e outros distúrbios de personalidade (subcategoria F61 da ICD-10), bem como doenças do foro psíquico nas quais desempenham um 2 ΡΕ2001456 papel central complexos de sintomas dissociativos (eventualmente a par de outros complexos de sintomas).
Por 'distúrbios dissociativos' entende-se em geral a perda parcial ou total da integração normal da memória do passado, da consciência identitária, da percepção de sensações indirectas, bem como do controlo dos movimentos corporais, além de sintomas gue se traduzem na dissociação de funções psiguicas tais como a capacidade de memorização, emoções pessoais (por exemplo dor, medo, fome, sede), percepção da própria pessoa e/ou do meio ambiente.
Distúrbios mais caracteristicamente crónicos, em particular paralisias ou anestesias e distúrbios emocionais, desenvolvem-se guando o inicio do distúrbio disso-ciativo esteve associado a problemas insolúveis ou dificuldades interpessoais. Estes distúrbios eram anteriormente classificados como formas de "neurose ou histeria de conversão". São considerados de origem psicogénica, em estreita ligação temporal com acontecimentos traumatizantes, conflitos insolúveis ou insuportáveis ou relações perturbadas. Os distúrbios adaptativos são desencadeados por um acontecimento da vida pessoal excepcionalmente causador de tensão psiquica ou nervosa ("stressful life event", em inglês), o qual provoca uma reacção aguda à tensão, ou por uma alteração especial na vida conducente a uma situação de desagrado continua.
Embora tensões de origem psicossocial menos seve- 3 ΡΕ2001456 ras (acontecimentos na vida pessoal, "life events" em inglês) também possam desencadear ou contribuir para a manifestação de um grande número de outros distúrbios, o seu significado etiológico nem sempre é claro. Em contrapartida, os distúrbios apresentados no âmbito do presente invento produzem-se sempre enquanto consequências directas de uma tensão psíquica severa aguda ou de um traumatismo contínuo. 0 acontecimento causador de tensão psíquica ou as circunstâncias desagradáveis contínuas são factores causais primários e prioritários e o distúrbio não teria ocorrido sem a sua influência.
Na generalidade, os distúrbios dissociativos dizem respeito a distúrbios dissociativos no sentido da Classificação Internacional de Doenças (ICD-10), distúrbios dissociativos no quadro de distúrbios de personalidade, distúrbios dissociativos no quadro de hábitos anormais e distúrbios do controlo de impulsos e no quadro de distúrbios de tensão psíquica pós-traumática ("post-traumatic stress disorder" em inglês). Os distúrbios dissociativos são preferencialmente selecionados entre distúrbios dissociativos ou distúrbios de conversão, amnésia dissociativa, fuga dissociativa, estupor dissociativo, estados de transe e obsessão, distúrbios motores dissociativos, ataques convulsivos dissociativos, distúrbios de sensibilidade dissociativos, distúrbios dissociativos não especificados e distúrbios dissociativos mistos consistindo em combinações de distúrbios precedentemente mencionados. Quando da ocorrência de estados dissociativos em distúrbios da personali- 4 ΡΕ2001456 dade, estes são preferencialmente selecionados de entre distúrbios de personalidade específicos, distúrbio de personalidade paranóide, distúrbio de personalidade esquizói-de, distúrbio de personalidade dissociai, distúrbio de personalidade emocionalmente instável, distúrbio de personalidade histriónica, distúrbio de personalidade anancástica, distúrbio de personalidade ansiosa (evitante), distúrbio de personalidade dependente, bem como outros distúrbios de personalidade ou distúrbios de personalidade não especificados, além de alterações persistentes de personalidade que não sejam consequência de danos ou doenças cerebrais, a alteração persistente de personalidade na sequência de tensão extrema, a alteração persistente de personalidade após doença psíquica, bem como outras alterações persistentes da personalidade ou alterações persistentes da personalidade não especificadas. As alterações de comportamento são preferencialmente selecionadas entre hábitos anormais e distúrbios do controlo de impulsos tais como jogo patológico, piromania, cleptomania, tricotilomania, bem como outros hábitos anormais e distúrbios do controlo de impulsos, além de hábitos anormais e distúrbios do controlo de impulsos não especificados.
Distúrbio da tensão psíquica pós-traumática ("Post-trau- matic stress disorder" em inglês
Este distúrbio surge enquanto reacção retardada ou protraída a um acontecimento causador de tensão psiquica ou a uma situação de menor ou maior duração excepcional- 5 ΡΕ2001456 mente ameaçadora ou de natureza catastróficas passível de perturbar profundamente praticamente qualquer pessoa. Ca-racteriza-se tipicamente pelo reviver repetido do traumatismo sob a forma de memórias intrusivas (analepses ou "flashbacks" em inglês), sonhos ou pesadelos, que surgem sobre um pano de fundo de um sentimento persistente de torpor e embotamento emocional. Adicionalmente depara-se com indiferença perante terceiros, ausência de reacção face ao meio social envolvente, e an-hedonia ou um sentimento de desinteresse no sentido de uma experiência de dissociação, bem como evasão relativamente a actividades e situações passíveis de reavivar memórias do traumatismo. Verifica-se em geral um estado de sobreexcitação vegetativa associado a hipervigilância, a uma tendência excessiva para o susto e a insónia. A ansiedade e a depressão estão frequentemente associadas aos sintomas mencionados, não sendo rara uma tendência para pensamentos suicidas.
Distúrbio de personalidade emocionalmente instável São ainda exemplos de distúrbios de personalidade com potenciais efeitos parcialmente agravantes sobre a pessoa afectada o distúrbio de personalidade emocionalmente instável (também conhecido por síndroma limítrofe, ou "bor-derline" em inglês), bem como outros distúrbios de personalidade de natureza mista.
Por 'distúrbio de personalidade emocionalmente instável' entende-se um distúrbio de personalidade caracte- 6 ΡΕ2001456 rizado por uma tendência marcada para agir impulsivamente sem olhar a consequências, associada a uma disposição imprevisível e caprichosa. Verifica-se uma propensão para explosões comportamentais e uma incapacidade de controlo do comportamento impulsivo. Das manifestações deste distúrbio de personalidade fazem parte uma disposição e afectos muito variáveis, uma auto-imagem destroçada, espécies muito diversamente marcadas de dissociações consequentes do traumatismo e auto-agressão a elas associada. Já foram desenvolvidos numerosos procedimentos terapêuticos para o tratamento do distúrbio de personalidade emocionalmente instável (síndroma limítrofe ou "bor-derline"), cujo sucesso, contudo, se revelou moderado na maior parte dos casos.
Problema e solução
Ao presente invento subjazia a tarefa de disponi-bilizar métodos alternativos e eventualmente melhorados para o tratamento de distúrbios de personalidade emocionalmente instável.
Este objectivo foi alcançado mediante a utilização de uma composição contendo um antagonista dos recepto-res opióides kappa conhecido como buprenorfina na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de personalidade emocionalmente instável. 7 ΡΕ2001456
Neste medicamento, o pelo menos único antagonista dos receptores opióides capa pode encontrar-se presente sob a forma de um sal, éster, éter, tautómero e/ou hidrato far-maceuticamente aceitável.
Como antagonistas dos receptores opióides capa podem ser utilizados compostos ou os respectivos sais, ésteres, éteres, tautómeros e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis, tais como os descritos, por exemplo, por Matthew D. Metcalf & Andrew Coop na revista da associação médicos e cirurgiões americanos, The AAPS Journal, 2005, vol. 7, n° 3 (27 de Outubro), art° 71, pp. 704-22. O sistema receptor opióide inclui três tipos de receptores opióides acoplados à proteína G, os receptores miu (μ), delta (δ) e kappa, cada um dos quais possui agonistas e antagonistas selectivos. Os antagonistas (blo-queadores) exibem uma grande afinidade para o respectivo receptor na ausência de actividade intrínseca (efeito) ou na presença de uma actividade intrínseca fraca. O mecanismo de reacção dos antagonistas no receptor pode ser subdividido em competitivo e não competitivo. 'Competitivo' significa que o antagonista pode ser deslocado do receptor, eventualmente na sua totalidade, quando de um excesso de agonista. No antagonismo não competitivo esta reacção de deslocamento não é possível ou é-o e forma restrita, por exemplo mediante a ligação irreversível do antagonista ou mediante uma reacção do antagonista com outro local do receptor que não o local de ligação do agonista. ΡΕ2001456 0 antagonista dos receptores opióides capa utilizado possui a seguinte estrutura [2-(N-ciclopropilmetil-4,5alfa-epoxi-3-hidroxi-6-metoxi-6,14-endoetanomorfinan-7alfa-il)-3,3-dimetil-2-butanol (buprenorfina)]: y
ou corresponde a um seu sal, éster, éter e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis para todos os compostos mencionados no âmbito do presente invento são preferencialmente seleccionados entre cloreto, brometo, io-deto, sulfato, fosfato, tartrato, acetato e mucato. Os hi-dratos são preferencialmente seleccionados entre mono-, di-, tri-, tetra- e penta-hidrato. Enquanto ésteres utiliza-se de preferência éster do ácido carboxilico com alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, acilo, benzilo, benzoato, etc.
Para efeito da sua utilização sob a forma de medicamentos, os compostos acima mencionados podem ser facultativamente misturados com suportes farmaceuticamente aceitáveis, além de com adjuvantes e aditivos. 9 ΡΕ2001456 São suportes farmaceuticamente aceitáveis, entre outros, lactose, caulino, sacarose, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábica, estearato de magnésio e ácido esteárico. São exemplos de suportes líquidos o melaço, o óleo de amendoim, o azeite e a água. São exemplos de suportes gasosos, entre outros, o dióxido de carbono e o azoto. São exemplos de adjuvantes e aditivos os diluentes, tampões, agentes de granulação, lubrificantes, agentes desinte-grantes, aglutinantes, agentes tensio-activos, espessantes, bem como corantes e pigmentos, conservantes (inclusive an-ti-oxidantes) e substâncias aromatizantes. A buprenorfina ou os seus sais, ésteres, éteres e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis são utilizados em quantidades preferencialmente compreendidas entre 1 mg e 1000 mg, com particular preferência entre 10 mg e 600 mg e em particular entre 50 mg e 500 mg, por cada forma de administração, correspondendo a uma quantidade por quilograma de peso corporal compreendida entre 0,01 mg e 13 mg, com particular preferência entre 0,1 mg e 8 mg e em particular entre 0,6 mg e 7 mg. A administração pode ser realizada sob a forma de pós, comprimidos, soluções, supositórios ou pensos adesivos, em cada um dos casos com libertação retardada ou não. São igualmente possíveis outras formas de administração passíveis de serem administradas pelas vias oral, intravenosa, bucal, transdérmica, subcutânea, rectal, ina-lativa, nasal ou sublingual. No caso da administração por inalação pode revelar-se necessária a misturação de outras 10 ΡΕ2001456 substâncias que funcionem como suportes (aerosoles, adjuvantes da nebulização). A administração por via nasal pode ser realizada, por exemplo, mediante o aquecimento de um pó fornecido e a aspiração do fumo resultante.
Numa outra forma de execução do presente invento, a buprenorfina ou os seus sais, ésteres, éteres, tautómeros e/ou hidratos farmaceuticamente aceitáveis pode ser utilizada em conjunto com pelo menos um antagonista dos receptores opióides.
Os antagonistas dos receptores opióides preferidos caracterizam-se por uma fraca biodisponibilidde oral, de preferência inferior a 5%. Tais substâncias são submetidas quando de uma administração por via oral a um marcado metabolismo de primeira passagem, sendo por isso rapidamente degradadas. Os antagonistas utilizáveis no âmbito do presente invento exibem uma biodisponibilidade inferior a 5%, de preferência inferior a 3%, com maior preferência inferior a 1%. Por 'biodisponibilidade' entende-se aqui a fracção expressa sob a forma de percentagem ou percentagem ponderai de ingrediente activo que surge inalterado no sangue quando de uma administração por via oral da mistura de acordo com o invento. (A biodisponibilidade de um medicamento injectado intravenosamente é, por definição, 100%. Para uma definição mais abrangente remete-se para Rainer K Liedtke (org.), Wõrterbuch der klinischen Pharmakologie fur Mediziner und Pharmazeuten, Estugarda & Nova Iorque: Gustav Fischer Verlag, 1980. A biodisponibilidade também se encontra definida no anexo 9 da OMS, 1996.) 11 ΡΕ2001456
Um antagonista dos receptores opióides particularmente preferido é a naloxona, que exibe a estrutura seguinte:
RO 0 γΎ
De acordo com o invento, os antagonistas dos receptores opióides, em particular a naloxona, podem ser administrados sob todas as formas de administração convencionais. É dada preferência aos sais solúveis fisiologi-camente aceitáveis tais como cloridrato ou cloridrato-di-hidratado. 0 antagonista dos receptores opióides pode encontrar-se presente no preparado de acordo com o invento sob uma forma de libertação quer retardada quer não retardada. É dada preferência à forma não retardada.
Indica-se em seguida combinações ou substâncias isoladas possíveis no âmbito do presente invento e preferidas ('//' simboliza uma combinação). Os símbolos ' B' e '0' têm aqui os seguintes significados: B = buprenorfina ou um seu sal, éster, éter, tautómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável; C = antagonista dos receptores opióides (de preferência naloxona) um seu sal, éster, éter, tautómero e/ou hidrato farmaceuticamente aceitável. 12 ΡΕ2001456 - Β; - B//C.
No âmbito de uma forma particularmente preferida de execução do presente invento é utilizada uma composição contendo buprenorfina, pelo menos um antagonista dos recep-tores opióides e facultativamente pelo menos um antagonista dos receptores opióides kappa selectivo.
No que respeita à preparação de buprenorfina remete-se para The Merck Index, 13a ed., 2001, p. 252 e para as referências bibliográficas ai citadas. A preparação dos medicamentos de acordo com o invento sob a forma de pós, comprimidos, soluções, supositórios ou pensos adesivos, em cada um dos casos com libertação retardada ou não, é realizada de acordo com processos conhecidos da técnica anterior, por exemplo mediante mistu-ração dos componentes, adição facultativa de suportes bem como de adjuvantes e aditivos seguida de nova misturação, dissolução ou dispersão facultativas dos componentes ou prensagem dos mesmos por forma a obter comprimidos. São precisamente também os padrões de comportamento ditos autodestrutivos caracterizados por actos paras-suicidas, automutilações e tentativas de suicídio a responder a buprenorfina, antagonistas dos receptores opióides kappa e misturas de buprenofina com naloxona e/ou antagonista dos receptores opióides capa. 13 PE2001456 O presente invento é descrito em mais pormenor com recurso aos exemplos de preparação e exemplos de aplicação médica que se seguem.
Exemplos de preparação:
Nos exemplos de preparação que se seguem, cada um dos componentes farmaceuticamente activos indicados é misturado com os adjuvantes indicados adiante e prensado por forma a que seja obtido um comprimido revestido de libertação retardada: mono-hidrato de lactose, dispersão de poli-acrilato a 30%, copolimero de ácido metacrilico e etacrilato (1:1), copolimerizado de amónio e metacrilato do tipo B, hipromelose 4000, estearato de magnésio, Macrogel 6000, talco, Hipromelose S, dióxido de titânio óxido de ferro vermelho E 172.
Exemplo de preparação 1: 200 mg de buprenorfina.
Exemplo de preparação 2: 200 mg de buprenorfina e 100 mg de binaltorfimina (BNI). 14 ΡΕ2001456
Exemplo de preparação 3: 12 mg ou 16 mg de buprenorfina.
Exemplo de preparação 3: 12 mg de buprenorfina e 2 mg de naloxona.
Exemplos de aplicação médica:
Nos exemplos de aplicação médica 3 e 4, a bupre-norfina é utilizada isoladamente ou em combinação com um antagonista dos receptores opióides kappa em pacientes a quem foi disgnosticado um distúrbio de personalidade emocionalmente instável a titulo de possibilidade de tratamento do distúrbio de personalidade e de redução das consequências sociais, somáticas e psiquiátricas associadas ao mesmo.
Exemplo de utilização medicinal 3: A buprenorfina é administrada a um paciente a quem foi disgnosticado um distúrbio de personalidade emocionalmente instável sob a forma de saqueta muco-adesiva contendo 12 mg de ingrediente activo. Foi observada uma remissão total do comportamento de automutilação. A melhoria estabilizou na sequência da ingestão diária de 12 mg e permanecia estável passado um ano no que respeita a uma ausência total de automutilações. Em dois outros pacientes 15 ΡΕ2001456 observou-se uma redução significativa da freqência de cortes auto-infligidos, caracteristica central do distúrbio de personalidade limítrofe ("borderline").
Exemplo de utilização medicinal 4: A buprenorfina é administrada a um paciente a quem foi disgnosticado um distúrbio de personalidade emocionalmente instável sob a forma de comprimido administrá-vel por via sublingual contendo 12 mg de ingrediente activo e uma proporção de naloxona correspondente a 3 mg. Foi observada neste caso, ao longo de um intervalo de tempo de dois anos, uma redução nítida do comportamento de auto-mutilação. Para além do efeito clinico pôde ser mostrada uma melhoria significativa transversal às escalas de avaliação psiquiátrica: Lista de Controlo de Sintomas 90 ("Symptom Checklist 90" em inglês, SCL-90-R), escala de Impressão Global Clínica quanto à gravidade da doença ("Clinicai Global Impression scale for severity of illness" em inglês, CGI) (melhoria global improvement e eficácia não avaliadas), Escala de Avaliação Dissociativa ("Dissociation Evaluation Scale" em inglês, DES), Entrevista Clinica Estruturada para Distúrbios Dissociativos ("Structured Clinicai Interview for Dissociative Disorders", SKID). O nivel das escalas de avaliação permaneceu estável ao longo da totalidade do intervalo de observação.
Lisboa, 24 de Fevereiro de 2010
Claims (3)
- ΡΕ2001456 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de uma composição contendo um antagonista dos receptores opióides kappa a que corresponde a fórmula que se seguebem como os respectivos sais, esteres, éteres e/ou hifratos farmaceuticamente aceitáveis, na preparação de um medicamento para o tratamento de distúrbios de personalidade emocionalmente instável (subcategoria F60.3 da ICD-10) em seres humanos.
- 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a composição incluir adicionalmente um antagonista dos receptores opióides.
- 3. Utilização de acordo com uma das reivindicações precedentes, caracterizada por o antagonista dos receptores opióides consistir em naloxona. Lisboa, 24 de Fevereiro de 2010
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