PT1885724E - Espirocompostos heterocclicos a ttulo de inibidores de aldosterona sintase - Google Patents

Description

ΡΕ1885724 ι

DESCRIÇÃO

"ESPIROCOMPOSTOS HETEROCÍCLICOS A TÍTULO DE INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE"

DOMÍNIO DA INVENÇÃO A invenção diz respeito a novos heterociclos, a processos para preparar os compostos de acordo com a invenção, a produtos farmacêuticos que os contêm, e à sua utilização a titulo de ingredientes farmacêuticos activos, em especial a título de inibidores de aldosterona sintase.

TÉCNICA ANTERIOR São conhecidos compostos heterocíclicos para o tratamento de condiçoes mediadas por aldosterona a partir de WO 2004/014914 e wo 2004/046145.

DESCRIÇÃO PORMENORIZADA DA INVENÇÃO A invenção presente proporciona em primeiro lugar compostos com a fórmula geral

(!) ΡΕ1885724 2 nos quais W seja C ou, quando Z for uma ligação e X for C, W seja em alternativa N; X seja C ou, quando Z for uma ligação, X seja em alternativa N; Y seja C ou, quando Z for C, Y seja em alternativa N; Z seja C ou uma ligação; tendo o anel que contém Y uma insaturação máxima; R seja hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcoxil Ci-

Cs-alquilo C0-C4, halogéneo, tri-alquilsililo C1-C4, deutério ou trifluorometilo; R1 forme em conjunto com R2 um anel carbo- cíclico ou heterocíclico com 5-14 membros, anéis estes que podem ser substituídos com 1-4 grupos alquilo Ci-Cg, alquil Co-Cg-carbonilo, halogéneo, ciano-alquilo Ci-Cs, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil Co-Cs-carbonilamino, alquil Co-Cg-car-bonil-alquilamino Ci-Cs, carbamoilo, mono- e di-alquil Ci-Cs-aminocarbonilo, carboxial-quilo C0-C4, alcoxilo Ci-Cg, alcoxil Ch-Cg-carbonilo, arilo, heterociclilo, arilcarbo- 3 ΡΕ1885724 nilo ou heterociclilcarbonilo, podendo os grupos arilo e heterociclilo serem não substituídos ou serem substituídos com 1 a 4 grupos alquilo Ci-Cs, alquil Co-Cs-carbonilo, halogéneo, cianoalquilo C0-C6, oxo, trifluo-rometilo, trifluorometoxilo, alquil C0-Cs-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil-amino Ci-Cs, carbamoílo, mono- e di-alquil Ci-C8-aminocarbonilo, carboxialquilo C0-C4, alcoxilo Cx-Cs ou alcoxil Ci-C8-carbonilo; n seja um número, 0, 1 ou 2; e os seus sais, preferivelmente os seus sais úteis do ponto de vista farmacêutico. O termo arilo refere-se a um hidrocarboneto aromático que contém em geral 5-14, preferivelmente 6-10, átomos de carbono, por exemplo fenilo, ou naftilo, por exemplo 1-naftilo ou 2-naftilo.

Um anel carbocíclico com 5-14 membros (carbo-ciclilo) é um sistema anelar monocíclico saturado ou insaturado, com 5 a 8 membros, mais preferivelmente com 6 membros, ou um sistema anelar bicíclico saturado ou insaturado, com 9 a 11 membros, mais preferivelmente com 10 membros, e também um sistema anelar tricíclico saturado ou insaturado com 7 a 14 membros. 4 ΡΕ1885724

Um anel carbocíclico saturado com 4 a 8 membros é por exemplo ciclo-hexilo.

Um sistema anelar bicíclico carbocíclico saturado com 7 a 11 membros é por exemplo decalinilo. 0 termo heterociclilo refere um sistema monocí-clico saturado ou insaturado, com 4 a 8 membros, mais preferivelmente com 5 membros, ou um sistema anelar bicíclico, saturado ou insaturado, com 7 a 12 membros, mais preferivelmente com 9 ou 10 membros, ou ainda um sistema anelar tricíclico, saturado ou insaturado, com 7 a 12 membros, contendo em qualquer dos casos um átomo de N, O ou S em pelo menos um anel, sendo também possível que esteja presente mais um átomo de N, O ou S num anel, estando os heteroátomos separados de preferência por pelo menos um átomo de carbono.

Os grupos monocíclicos insaturados heterociclil-alquilo C0-C4 são por exemplo pirrolilo, tiofenilo, tiazo-lilo ou oxazolilo.

Os grupos monocíclicos saturados heterociclil-alquilo C0-C4 são por exemplo pirrolidinilo ou piranilo.

Os grupos bicíclicos insaturados heterociclilal-quilo C7-C9 são por exemplo 4,5,6,7-tetra-hidroisobenzo-furanilo, 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, isoquinolilo ou quinolilo. 5 ΡΕ1885724

Alquilo Ci-Cs pode ser linear ou ramificado e é por exemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, ou um grupo pentilo, hexilo ou heptilo.

Alcoxilo Ci-C8 é por exemplo alcoxilo C1-C5, tal como metoxilo, etoxilo, propiloxilo, isopropiloxilo, butiloxilo, isobutiloxilo, sec-butiloxilo, terc-butiloxilo ou pentiloxilo, podendo também ser um grupo hexiloxilo ou heptiloxilo.

Alcoxil Ci-Cs-alquilo C0-C4 é por exemplo, para além das definições descritas para alcoxilo Ci-C8, alcoxil Ci-C5-alquilo C1-C4, tal como metoxietilo, etoxietilo, propiloximetilo, isopropiloxi-butilo, butiloximetilo, iso butiloxietilo, sec-butiloxipropilo, terc-butiloxibutilo ou pentiloximetilo, podendo também ser um grupo hexiloximetilo ou heptiloximetilo.

Alcoxil Ci-Cs-carbonilo é de preferência alcoxil Ci-C5-carbonilo, tal como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicar-bonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo ou terc-butiloxicarbonilo.

Alquil Co-C8-carbonilo é por exemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropil-carbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo ou terc-butilcarbonilo. 6 ΡΕ1885724

Cianoalquilo C0-C6 pode derivar de grupos alquilo lineares ou ramificados, e é por exemplo ciano, ciano-metilo, 2-cianoetilo, 3-cianopropilo, 2-cianoisopropilo, 4-cianobutilo, 2-ciano-terc-butilo, ou um grupo cianopentilo ou cianohexilo.

Alquil C0-C8-carbonilo é por exemplo formilo, acetilo, propionilo, propilcarbonilo, isopropil-carbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo ou terc-butilcarbonilo.

Carboxialquilo C1-C4 é por exemplo carboximetilo, 2-carboxietilo, 2-carboxipropilo, 3-carboxipropilo, 2-car-boxi-2-metilpropilo, 2-carboxi-2-etilbutilo ou 4-carboxi-butilo, em especial carboximetilo.

Monoalquil Ci-Cs-aminocarbonilo ou di-alquil Ci-Cs-aminocarbonilo é por exemplo Ci-C4-aminocarbonilo, tal como metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilami-nocarbonilo ou butilaminocarbonilo, ou di-alquil Ci-Cs-aminocarbonilo, tal como di-alquil Ci-C4-aminocarbonilo, por exemplo dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilamino-carbonilo, dietilaminocarbonilo, N-metil-N-propilaminocar-bonilo ou N-butil-N-metil-aminocarbonilo.

Alquil Co-C8-carbonilamino é por exemplo formil-amino, acetilamino, propionilamino, propilcarbonilamino, isopropilcarbonilamino, butilcarbonilamino, isobutilcarbo- 7 ΡΕ1885724 nilamino, sec-butilcarbonilamino ou terc-butilcarbonil-amino.

Alquilcarbonil Co-Cs-alquilamino Ci-Cs é por exemplo formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, sec-butilcarbonil- ou terc-butilcarbonil-metilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, sec-butilcarbonil- ou terc-butilcarbonil-etilamino, formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, sec-butilcarbonil- ou terc-butilcarbonil-propilamino ou formil-, acetil-, propionil-, propilcarbonil-, isopropilcarbonil-, butilcarbonil-, isobutilcarbonil-, sec-butilcarbonil- ou terc-butilcarbonil-butil-amino.

Halogéneo é por exemplo fluoro, cloro, bromo ou iodo. Não se devem considerar os grupos de compostos especificados adiante como sendo fechados; antes pelo contrário, partes destes grupos de compostos podem ser substituídas umas pelas outras ou pelas definições atribuídas acima, ou podem ser omitidas, de uma forma significativa, tal como de modo a substituir definições mais gerais por definições mais específicas. ΡΕ1885724 São compostos preferidos com a fórmula (I) os compostos com a fórmula geral

(lo) e

R m sendo as definições dos substituintes R, R1 e R2 tal como especificadas para os compostos com a fórmula (I). R é muito preferivelmente hidrogénio ou deutério. R1 é em conjunto com R2, preferivelmente car-bociclilo monociclico C5-C7, carbociclilo biciclico C9-C11, pirrolidinilo ou piranilo, grupos estes que podem ser substituídos com substituintes oxo, cianoalquilo Cq-C6, alquil Co-Cs-carbonilo, heterociclilo ou heterociclil-carbonilo, sendo possível que o heterociclilo seja substituído com alquilo Ci-Cs, halogéneo, ciano ou alquil Co-Cs-carbonilo. n é preferivelmente um número 0 ou 1. Dá-se portanto uma preferência muito especial por exemplo a compostos com a fórmula geral (I), (Ia), (Ih), (Ic) e (Id) nos quais 9 ΡΕ1885724 R seja hidrogénio ou deutério; e R1 seja em conjunto com R2 ciclo-hexilo, deca-linilo, pirrolidinilo ou piranilo, grupos estes que podem ser substituídos com 1-4 grupos oxo, ciano-alquilo Co-Ce, alquil Co-Cs-carbonilo, heterociclilo ou heterociclil-carbonilo, sendo possível para o heterociclilo uma substituição com alquilo Ci-Cs, halogéneo, ciano ou alquil C0-C8-carbonilo.

Sao especialmente preferidos os compostos com a fórmula (I) que apresentam a fórmula geral (Ia'-Id')

as definições dos subst ituintes R, R1 e R2, R3 sendo tal como se especificaram para os compostos com a fórmula (I). denota um átomo de carbono quiral.

Os compostos com a fórmula (I) que possuem pelo 10 ΡΕ1885724 menos um átomo de carbono quiral podem existir sob a forma de enantiómeros opticamente puros, misturas de enan-tiómeros, ou racematos. Os compostos com um segundo átomo de carbono assimétrico podem existir sob a forma de diaste-reómeros opticamente puros, misturas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, misturas de racematos diaste-reoméricos, ou compostos meso. A invenção inclui todas estas formas. Podem fraccionar-se as misturas de enantiómeros, os racematos, as misturas de diastereómeros, os racematos diastereoméricos, ou as misturas de racematos diastereoméricos, por métodos convencionais, tais como a resolução de racematos, a cromatografia em coluna, a cromatografia em camada fina, a HPLC e outros semelhantes.

Os compostos com a fórmula (Ia'-Id') têm pelo menos um átomo de carbono assimétrico, marcado com um Os compostos mencionados devem ser entendidos como sendo um único composto com uma configuração especifica em torno do átomo de carbono assimétrico designado como tal. Quando se utilizar um método de síntese que permita obter compostos racémicos, a resolução do racemato é conduzida de acordo com os métodos convencionais, tal como através de uma coluna de HPLC quiral. Os compostos com a fórmula (Ia'-Id') tal como descrita na invenção presente exibem um efeito pronunciado na sua actividade de inibição da aldosterona sintase e/ou da ΙΙ-β-hidroxilase. A actividade mencionada acima pode, tal como é bem conhecido do trabalhador com conhecimentos da técnica e como se descreve adiante, ser confortavelmente determinada por testes celulares baseados 11 ΡΕ1885724 na linha de células NCI-H295R de carcinoma das supra-renais de seres humanos. No sistema de teste acima mencionado, os compostos com a fórmula (Ia'-Id') têm uma actividade que é pelo menos 20 vezes melhor, mas preferivelmente 40 vezes melhor, do que as substâncias com a fórmula (Ia'-Id') com a configuração oposta em torno no átomo de carbono assimétrico marcado com um A expressão "sais úteis do ponto de vista farmacêutico" inclui sais com ácidos orgânicos ou inorgânicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromidrico, o ácido nítrico, o ácido sulfúrico, o ácido fosfórico, o ácido cítrico, o ácido fórmico, o ácido maleico, o ácido acético, o ácido succínico, o ácido tartárico, o ácido metanossulfónico, o ácido p-toluenossulfónico e outros semelhantes. Os sais dos compostos contendo grupos capazes de formar sais são, em especial, sais de adição a ácidos, sais com bases ou então, quando apropriado, caso existam dois ou mais grupos capazes de formar sais, sais mistos ou sais intramoleculares.

Podem preparar-se os compostos com a fórmula (I) de modo análogo ao utilizado nos processos de preparação conhecidos na literatura. Podem encontrar-se pormenores acerca de variantes específicas de preparação nos exemplos. Também se podem preparar os compostos com a fórmula (I) sob forma opticamente pura. Pode fazer-se a separação dos antípodas por métodos que são conhecidos por si próprios, quer, preferivelmente, num estádio precoce da síntese, por 12 ΡΕ1885724 formação de um sal com um ácido opticamente active tal como, por exemplo, ácido (+)- ou (-)- mandélico e separação dos sais diastereoméricos por cristalização fraccionada, quer, preferivelmente, num estádio relativamente precoce, por derivatização com uma componente auxiliar quiral, tal como, por exemplo, cloreto de (+)- ou (-)-canfanilo e separação dos produtos diastereoméricos por cromatografia e/ou por cristalização, e clivagem subsequente da ligação ao auxiliar quiral. Podem analisar-se os sais e os derivados diastereoméricos puros para se determinar a configuração absoluta do composto presente, utilizando os métodos espectroscópicos habituais, representando a espectroscopia de raios-X de cristal único um método especialmente apropriado.

Os sais são sobretudo os sais úteis do ponto de vista farmacêutico e não tóxicos dos compostos com a fórmula (I). Tais sais são formados por exemplo a partir de compostos com a fórmula (I) contendo um grupo ácido, tal como um grupo carboxilo ou sulfo e são, por exemplo, sais destes com bases adequadas, tais como sais não tóxicos de metais derivados dos metais dos grupos Ia, Ib, lia e Ilb da Tabela Periódica dos Elementos, tais como os sais dos metais alcalinos, em especial de litio, de sódio e de potássio, os sais dos metais alcalino-terrosos, sais de magnésio ou de cálcio por exemplo, e também sais de zinco ou sais de amónio, e além destes os sais formados com aminas orgânicas, tais como as alquilaminas não substituidas ou substituídas com hidroxilo, tanto com um 13 ΡΕ1885724 como com dois ou três grupos alquilo, em especial as alquilaminas inferiores primárias, secundárias ou terciárias, ou com bases de amónio quaternário, por exemplo a metilamina, a etilamina, a dietilamina ou a trietilamina, as (2-hidroxialquil)aminas inferiores primárias, secundárias ou terciárias, tais como a etanolamina, a dietanolamina ou a trietanolamina, a tris(hidroxime-til)metilamina ou a 2-hidroxi-terc-butilamina, N,N-di-alquilo inferior-N-(hidroxi-alquilo inferior)amina, tal como a N,N-di-N-dimetil-N-(2-hidroxiyetil)amina, ou a N-metil-D-glucamina, ou hidróxidos de amónios quaternários, tais como o hidróxido de tetrabutilamónio. Os compostos com a fórmula (I) contendo um grupo básico, tal como um grupo amino, podem formar sais de adição com ácidos inorgânicos apropriados, tais como exemplo ácidos hidrohalogénicos, tais como o ácido clorídrico, o ácido bromídrico, ou com o ácido sulfúrico com substituição de um ou dois protões, o ácido fosfórico com substituição de um ou mais protões, ácido ortofosfórico ou ácido metafosfórico por exemplo, ou ácido pirofosfórico com substituição de um ou mais protões, ou com ácidos orgânicos, quer carboxílicos, quer sulfónicos ou fosfónicos ou ácidos sulfâmicos substituídos em N, sendo exemplos o ácido acético, o ácido propiónico, o ácido glicólico, o ácido succínico, o ácido maleico, o ácido hidroximaleico, o ácido metilmaleico, o ácido fumárico, o ácido málico, o ácido tartárico, o ácido glucónico, o ácido glucárico, o ácido glucurónico, o ácido cítrico, o ácido benzóico, o ácido cinâmico, o ácido mandélico, o ácido salicílico, o ácido, o ácido 4-aminossalicílico, o ácido 2- 14 ΡΕ1885724 fenoxibenzóico, o ácido 2-acetoxibenzóico, o ácido embónico, o ácido nicotinico, o ácido isonicotinico, e também aminoácidos, tais como os α-aminoácidos, e também o ácido metanossulfónico, o ácido etanossulfónico, o ácido 2-hidroxietanossulfónico, o ácido etano-1,2-dissulfónico, o ácido benzenossulfónico, o ácido 4-toluenossulfónico, o ácido naftaleno-2-sulfónico,o 2-fosfoglicerato, o 3-fosfoglicerato, a glucose β-fosfato, o ácido N-ciclo-hexilsulfâmico (para se formarem ciclamatos), ou com outros compostos orgânicos ácidos, tais como o ácido ascórbico. Os compostos com a fórmula (I) contendo grupos ácidos e básicos também podem formar sais intramoleculares.

Também se podem levar a cabo o isolamento e a purificação utilizando sais não adequados como farmacêuticos .

Também se incluem nos compostos com a fórmula (I) aqueles compostos nos quais um ou mais átomos hajam sido substituídos pelos seus isótopos estáveis, não radio-activos: por exemplo, um átomo de hidrogénio por um de deutério.

Os derivados precursores de fármacos dos compostos presentemente descritos são seus derivados que, quando empregues in vivo, libertam o composto original em resultado de um processo químico ou fisiológico. Pode transformar-se um precursor no composto original, por exemplo, quando se atinge o pH fisiológico, ou em resultado 15 ΡΕ1885724 de uma transformação enzimática. Incluem-se nos exemplos de possíveis derivados precursores os ésteres de ácidos carboxílicos disponíveis, derivados S-acilo e O-acilo de tióis, álcoois ou fenóis, sendo o grupo acilo definido tal como acima. Preferem-se os derivados éster aceitáveis do ponto de vista farmacêutico que se transformem por hidrólise em meio fisiológico no ácido carboxílico original, tais como, por exemplo, ésteres com alquilos inferiores, ésteres com cicloalquilo, ésteres com alcenilo inferior, ésteres benzílicos, ésteres com alquilo inferior com um ou dois subst ituintes, tais como co-(amino, mono-alquilamino ou dialquilamino, carboxilo, alcoxicarbonilo inferior)-alquilo inferior, ou tais como ésteres com a-(alcanoíloxil, alcoxicarbonil ou dialquilaminocarbonil)-alquilo inferior; utilizam-se convencionalmente os ésteres com pivaloíloximetilo e ésteres semelhantes a título de derivados éster deste tipo. A aldosterona é uma hormona esteróide que é sintetizada nas células da zona glomerulosa do córtex supra-renal pelo enzima aldosterona sintase (CYP11B2). A produção de aldosterona e a sua secreção são reguladas pela hormona adrenocorticotrópica (ACTH), angiotensina II, iões sódio e potássio. A função biológica primária da aldosterona é a regulação do equilíbrio de sais, controlando a aldosterona a reabsorção dos iões sódio a partir do filtrado renal e a secreção de iões potássio para o filtrado renal. 0 estado de excesso de secreção da aldosterona, também denominado hiperaldosteronismo, pode levar a 16 ΡΕ1885724 uma tensão sanguínea elevada, hipocaliémia, alcalose, fraqueza muscular, poliúria, polidipsia, edemas, vasculite, aumento de formação de colagéneo, fibrose e disfunções do endotélio.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem o enzima aldosterona sintase (CYP11 B2) do citocroma P450 e podem portanto ser utilizados para tratar estados induzidos pela aldosterona. Os compostos descritos podem ser utilizados para impedir, atrasar a progressão de, ou tratar estados tais como a hipocaliémia, hipertensão, falha cardíaca congestiva, falha renal aguda e, em especial, crónica, restenose cardiovascular, aterosclerose, síndrome metabólica (síndrome X), adiposidade (obesidade), vasculite, hipoaldosteronismo primário e secundário, protei-núria, nefropatia, complicações diabéticas, tais como a nefropatia diabética, enfarte do miocárdio, doença cardíaca das coronárias, aumento de formação do colagéneo, fibrose, alterações dos tecidos vascular e das coronárias (remodelação) em consequência de tensão sanguínea elevada, disfunções do endotélio, e edemas secundários da esclerose, da nefrose e da falha cardíaca congestiva. 0 cortisol é uma hormona esteróide que é quase exclusivamente sintetizada nas células da zona fasciculada do córtex supra-renal pelo enzima ΙΙ-β-hidroxilase (CYPllBl)do citocroma P450. A produção do cortisol é regulada pela ACTH. A função biológica primária do cortisol é regular a produção e o aprovisionamento do cérebro em 17 ΡΕ1885724 hidratos de carbono, bem como de outros tecidos metabo-licamente activos. 0 aumento da produção e da secreção do Cortisol é uma resposta fisiológica normal ao stress e lava à mobilização essencial de gorduras, proteínas e hidratos de carbono, para acorrer à maior solicitação de energia física. A libertação crónica excessiva de Cortisol descreve o estado da síndrome de Cushing. A síndrome de Cushing também pode resultar por um lado da hipersíntese do Cortisol, que pode ser gerada por um tumor nas supra-renais, ou por outro lado em consequência da estimulação excessiva das supra-renais pela ACTH. A primeira forma é referida como o hipercortisolismo primário, e a segunda forma como hipercortisolismo secundário. Uma secreção excessiva e persistente de Cortisol também pode acompanhar uma resposta ao stress, que pode levar à depressão, à hiperglicémia e a supressão do sistema imunológico.

Os compostos químicos descritos nesta invenção inibem o enzima ΙΙ-β-hidroxilase (CYP11 Bl) e podem portanto, devido à inibição da síntese do Cortisol, ser empregues para impedir, atrasar a progressão de, ou tratar a síndrome de Cushing, bem como as consequências físicas e mentais da secreção excessiva e persistente de Cortisol em estados de stress. Em consequência, além disto, os compostos podem ser empregues em estados tais como a síndrome ectópica ACTH, a alteração de massa das supra-renais, a doença primária pigmentada nodular das supra-renais (PPNAD) e o complexo de Carney (CNC), anorexia nervosa, o envenenamento crónico com álcool, síndromes de 18 ΡΕ1885724 retirada da nicotina ou da cocaína, síndrome de stress pós-traumático, deficiências cognitivas após uma apoplexia, e excesso mineralocorticóide induzido pelo cortisol.

Pode determinar-se a inibição da aldosterona sintase (CypllB2), da ΙΙ-β-hidroxilase (Cypll Bl) e da aromatase (Cypl9) pelos compostos descritos acima pode ser conseguida pela seguinte metodologia in vitro: A linha de células NCI-H295R foi originalmente isolada de um carcinoma das supra-renais e tem sido caracterizada na literatura através da secreção estimulável de hormonas esteróides e da presença dos enzimas essenciais para a esteroidogénese. Deste modo, as células NCI-H295R possuem CypllA (clivagem da cadeia lateral do colesterol), CypllBl (ΙΙ-β-hidroxilase dos esteróides), Cypll B2 (aldosterona sintase), Cypl7 (17a-hidroxilase e/ou 17,20-liase dos esteróides), Cypl9 (aromatase), Cyp21 B2 (21— hidroxilase dos esteróides) e 3β-Η3ϋ (hidroxiesteróide desidrogenase). As células exibem a propriedade fisiológica das células das supra-renais fetais humanas que é serem zonalmente indiferenciadas tendo, no entanto, a capacidade de produzir as hormonas esteróides que são formadas nas três zona fenotipicamente distinguíveis no córtex das supra-renais dos adultos.

Cultivam-se as células NCI-H295R (American Type Culture Collection, ATCC, Rockville, MD, EUA) em meio F-12 Eagle'Ham (DME/F12) Modificado da in Dulbecco que foi 19 ΡΕ1885724 suplementado com Soro Ultroser SF (Soprachem, Cergy-Saint-Christophe, França), insulina, transferrina, selenito (I-T-S, Becton Dickinson Biosciences, Franklin Lakes, NJ, EUA) e antibióticos, em recipientes de cultura de células 75 cm2 a 37°C e sob uma atmosfera de 95 % de ar e 5 % de dióxido de carbono. Transferem-se subsequentemente as células para formação de colónias, para um recipiente de incubação com 24 poços. Nesse recipiente são cultivadas em meio DME/F12, neste caso suplementado com 0,1 % de albumina de soro de bovino em vez do Ultroser SF, durante 24 horas. Inicia-se a experiência cultivando as células em meio DME/F12 suplementado com 0,1 % de albumina de soro de bovino e com o composto em teste, na presença ou na ausência de estimulantes das células, durante 72 horas. Adiciona-se a substância em teste numa gama de concentrações de entre 0,2 nanomolar e 20 milimolar. Os estimulantes das células que se podem utilizar são a angiotensina II (10 ou 100 nanomolar), iões potássio (16 milimolar), forscolina (10 micromolar) ou um conjunto de dois estimulantes. Pode detectar-se a excreção de aldosterona, Cortisol, corticosterona e estradiol/estrona para o meio de cultura, e quantificar-se, utilizando anticorpos monoclonais específicos comercialmente disponíveis, em radioimunoavaliação seguindo as instruções dos fabricantes. Pode utilizar-se a inibição da libertação de determinados esteróides como medida da inibição do enzima respectivo pelos compostos em teste que se adicionaram. Calcula-se a inibição da actividade de um enzima por um composto de uma forma dependente da dose recorrendo a uma representação gráfica da inibição que é caracterizada por um valor de IC50. 20 ΡΕ1885724

Avaliam-se os valores de IC5o para compostos activos em teste recorrendo a uma simples análise de regressão linear para se construírem representações gráficas da inibição sem se ponderarem os dados. Calcula-se a representação gráfica ajustando uma função logística com 4 parâmetros aos pontos relativos a dados através do método dos mínimos quadrados. Calcula-se tal como se segue a equação da função logística com 4 parâmetros: Y=(d-a)/((l+(x/c)"b))+a na qual: a = valor mínimo dos dados b = gradiente c = IC5o d = valor máximo dos dados x = concentração do inibidor.

Os compostos da invenção presente apresentam efeitos inibidores a concentrações mínimas de entre cerca de 10-3 e cerca de 10_1° mol/L, nos sistemas in vitro. O efeito de diminuição da aldosterona dos compostos descritos neste documento pode ser testado in vivo recorrendo ao protocolo seguinte:

Mantêm-se individualmente alojados ratos macho 21 ΡΕ1885724 adultos Sprague Dawley com pesos de entre 125 e 150 gramas, sob as condições habituais de luz e de temperatura. Às 16.00 h do primeiro dia da experiência, aplica-se aos animais uma injecção subcutânea de produto ACTH de libertação prolongada numa dose de 1,0 mg/kg de peso (SYNACTEN-Depot, Novartis, Basileia, CH) . Estudos piloto haviam demonstrado que esta dose de ACTH aumentava significativamente os teores em aldosterona e em corticosterona no plasma, respectivamente de 15 vezes e de 25 vezes, ao longo de um período de pelo menos 18 horas. Às 8.00 h da manhã do segundo dia, administra-se aos animais, repartidos em grupos de teste com 5 animais cada um, quer água por via oral, quer um composto numa gama de dose variável entre 0,01-10 mg/kg por via oral ou alimentação forçada. Duas horas mais tarde, retira-se sangue para tubos de Eppendorf tratados com EDTA. Obtêm-se amostras de plasma por centrifugação do sangue, as quais podem ser armazenadas a -20°C.

Um método alternativo para estimular a síntese da aldosterona utiliza ratos Wistar machos adultos cateteri-zados, pesando entre 250 e 350 gramas, que são submetidos a uma dieta pobre em sal durante 48 horas e adicionalmente são tratados durante 16 horas, com uma repetição adicional possível 2 horas antes do início da experiência com 10 mg/kg de furossemida, administrada por via subcutânea ou intraperitoneal. Estudos piloto haviam demonstrado que este tratamento prévio aumentava o teor em aldosterona no plasma de 5 a 20 vezes ao longo de um período de 12-24 horas. Os cateteres são implantados de forma crónica nas carótidas 22 ΡΕ1885724 dos animais, e portanto permitem a amostragem periódica de sangue a um volume de até 0,2 mL, utilizando um AccuSampler (DiLab Europe, Lund, Sweden). A experiência inicia-se através da administração por via oral da substância em teste numa gama de doses de entre 0,01 - 10 mg/kg. Obtêm-se as amostras de sangue com o AccuSampler 1 hora antes de se administrarem as substâncias em teste e subsequentemente passadas 2, 4, 6, 8, 12, 16 e 24 horas. As amostras de sangue sofrem um tratamento anticoagulante com heparina e são centrifugadas.

Testam-se as amostras de plasma em ambos os protocolos quanto ao seu conteúdo em esteróides, através das radioimunoavaliações descritas acima. A diminuição dos teores em esteróides, tais como, por exemplo, aldosterona, serve como medida da biodisponibilidade in vivo e da actividade de inibição enzimática dos compostos descritos neste documento. A diminuição das lesões no coração por inibição da aldosterona sintase com os compostos descritos neste documento pode ser mostrada in vivo recorrendo ao protocolo seguinte. O protocolo corresponde em larga medida ao conteúdo da publicação (Rocha et al., Endocrinology, Vol. 141 , págs. 3871- 3878, 2000).

Alojam-se individualmente ratos macho adultos Wistar disponibilizando-se-lhes água contendo 0,9 % de cloreto de sódio e alimento à vontade durante a 23 ΡΕ1885724 experiência. Três dias depois, submeteram-se os animais a um dos três tratamentos seguintes. 0 grupo I (grupo de controlo com 8 animais) é tratado durante 14 dias como composto químico L-NAME (éster metílico da N-nitro-L-arginina, Sigma, St. Louis, MO, USA) que inibe a óxido nítrico sintase. No dia 11 deste tratamento, implanta-se subcutaneamente em cada animal uma mini bomba osmótica carregada com solução de cloreto de sódio. 0 grupo II (L-NAME/AnglI, com 8 animais) é tratado com L-NAME durante 14 dias. No dia 11 deste tratamento, implanta-se subcutaneamente nestes animais uma mini bomba osmótica carregada com solução de angiotensina II (Angll). 0 grupo III (L-NAME/AnglI/substância em teste, com 8 animais) é tratado tal como o grupo II, mas recebe a substância em teste, em doses diárias de entre 0,2 e 10 mg/kg de peso do rato. Para esta finalidade dissolve-se a substância em teste em água destilada, e administra-se por via oral diariamente por alimentação forçada. Os grupos I e II apenas recebem o veículo, sem substância em teste. Termina-se a experiência no dia 14 do tratamento com L-NAME. A concentração de L-NAME que se administra é de 6 0 mg/100 mL na água de beber com 0,9 % de NaCl, levando a um consumo diário de cerca de 60 mg/kg. Administra-se a angiotensina II por intermédio de uma mini bomba osmótica Alzet (modelo 2001; Alza Corp., Paio Alto, CA). Implanta-se a mini bomba subcutaneamente na parte traseira do pescoço. Adquire-se a angiotensina II (humana e com uma pureza peptídica de 99 %) junto da Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, e administra-se a uma dose de 225 μg/kg/dia numa solução de cloreto de sódio. A concentração em angiotensina II para carregar as bombas é - 24 - ΡΕ1885724 calculada com base em: a) a velocidade média de bombagem descrita pelo fabricante; b) o peso corporal dos animais no dia antes da implantação das bombas e c) a dose planeada.

Sacrificaram-se os ratos no dia 14. Removem-se os corações e fatiam-se os ventriculos/átrios como se fosse um "pão de forma", para se obterem três amostras provenientes aproximadamente das seguintes regiões do coração: superior, média e inferior. Fixam-se as amostras em formalina a 10 % tamponizada. Fazem-se secções em parafina e contrastam-se com hematoxilina/eosina. Avaliam-se as secções através da opinião de um único cientista que não conhece qual o grupo de que provêm. Para cada rato, avalia-se uma secção de cada região do coração. Avaliam-se em separado partes especificas do coração (ventrículo direito e esquerdo, e o septo). Examina-se a secção toda histologicamente para detectar lesões no miocárdio (independentemente da sua severidade) manifestadas através de necrose de miócitos, células inflamatórias, hemorragias e lesões dos tecidos em geral. Avaliam-se os dados histológicos com base numa comparação dos grupos II e III, isto é, da angiotensina II com e sem a substância em teste. A avaliação das amostras pode ter lugar semiquantitativamente e ser representada sob a forma de um gráfico com pontos. A diminuição da hipertensão e a diminuição das lesões cardíacas e renais por inibição da aldosterona sintase com os compostos descritos neste documento pode ser ilustrada in vivo seguindo o protocolo seguinte. 25 ΡΕ1885724

As investigações foram realizadas em ratos duplamente transgénicos com 4 semanas de idade (dTGR), que sobre-expressam tanto a angiotensina humana como a renina humana, e em consequência desenvolvem hipertensão. Utilizam-se a título de animais de controlo da mesma idade ratos Sprague-Dawley (SD). Repartiram-se os animais por grupos de tratamento e administrou-se-lhes substância em teste ou veiculo (controlo) em cada dia, ao longo de 3-4 semanas. Todo ao longo do estudo, os animais recebem ração padrão e água da torneira ad libitum.

Medem-se telemetricamente as tensões sanguíneas sistólica e diastólica, bem como a pulsação cardíaca, recorrendo a transdutores implantados, permitindo que os animais se movam livremente sem restrições. Colocam-se os animais uma vez por semana em jaulas de metabolismo para se determinar a excreção urinária de albumina durante 24 horas. Medem-se as dimensões do coração (massa ventricular esquerda, diâmetro no final da diástole e espessura da parede, espessura do septo, fracção de encurtamento) bem como o enchimento diastólico, por ecocardiografia, no início e no final do tratamento, sob anestesia com isoflurano (registo em modo M para o eixo curto e imagiologia do tecido por efeito Doppler recorrendo a um instrumento comercial de ecocardiografia que estava equipado com uma sonda de 15 MHz) . No final do estudo, sacrificaram-se os animais e removeram-se os seus corações e rins para se determinar o seu peso e para investigações imunohistológicas (fibrose, infiltração de macrófagos/cé-lulas T, etc.). 26 ΡΕ1885724

Para se conseguirem os efeitos pretendidos num paciente a tratar, podem administrar-se os compostos da invenção presente por via oral ou enteral, tal como, por exemplo, endovenosa, intraperitoneal, intramuscular, rec-tal, subcutânea ou então por injecção directa da substância active localmente nos tecidos ou tumores. 0 termo paciente inclui espécies com sangue quente e mamíferos tais como, por exemplo, humanos, primatas, bovinos, cães, gatos, cavalos, ovinos, murganhos, ratos e suínos. Os compostos podem ser administrados em produtos farmacêuticos ou ser incorporados num dispositivo de administração que assegura uma libertação prolongada do composto. A quantidade de substância a ser administrada pode variar numa larga gama, e representar uma dose muito eficaz. Consoante o paciente a tratar ou o estado que se pretende tratar bem como o modo de administração, a dose da substância que é eficaz em cada dia pode ser de entre cerca de 0,005 e de 50 miligramas por quilograma de peso corporal, mas será preferivelmente de entre cerca de 0,05 e 5 miligramas por quilograma de peso corporal em cada dia.

Para administração por via oral, os compostos podem ser formulados em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas, tais como por exemplo, cápsulas, pílulas, comprimidos, comprimidos revestidos, grânulos, pós, soluções, suspensões ou emulsões. A dose de uma forma farmacêutica sólida pode ser uma cápsula de gelatina dura das habituais, que pode ter como enchimento ingredientes actives e 27 ΡΕ1885724 excipientes tais como lubrificantes e cargas, tais como, por exemplo, lactose, sacarose e amido de milho. Outra forma de administração pode ser representada pela colocação da substância activa da invenção presente em comprimidos. 0 fabrico dos comprimidos pode ser conduzido com os excipientes convencionais para comprimidos tais como, por exemplo, lactose, sacarose, amido de milho, combinados com aglomerante de goma-arábica, amido de milho ou gelatina, desintegrantes tais como amido de milho ou polivinilpir-rolidona com ligações cruzadas (PVPP) bem como lubrificantes tais como o ácido esteárico ou o estearato de magnésio. São exemplos de excipientes adequados para cápsulas de gelatina moles, os óleos vegetais, as ceras, as gorduras, os polióis semi-sólidos e líquidos, etc. São exemplos de excipientes adequados para se produzirem soluções e xaropes, a água, os polióis, a sacarose, o açúcar invertido, a glucose, etc.

Para administração por via rectal, podem formular-se os compostos em formas farmacêuticas sólidas ou líquidas tais como, por exemplo, supositórios. São exemplos de excipientes adequados para supositórios os óleos naturais ou endurecidos, as ceras, as gorduras, os polióis semilíquidos ou sólidos, etc.

Para administração parenteral, podem formular-se os compostos sob a forma de dosagens injectáveis do 28 ΡΕ1885724 ingrediente activo num liquido ou numa suspensão. As preparações incluem geralmente um solvente estéril fisiologicamente tolerado, que pode incluir uma emulsão de água em óleo, com ou sem tensioactivo, e outros excipientes aceitáveis do ponto de vista farmacêutico. São óleos que se podem utilizar para essas preparações as parafinas e os triacilgliceróis com origem vegetal, animal ou sintética, tais como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de soja e óleo mineral. Incluem-se em geral nas soluções injectáveis os veículos líquidos tais como, preferivelmente, água, soro salino, soluções de dextrose ou de açúcares relacionados, etanol e glicóis tais como o propilenoglicol ou o polietilenoglicol.

Podem administrar-se as substâncias sob a forma de um sistema de pacho transdérmico, a de injecções de depósitos ou a de implante, caso a formulação torne possível a libertação prolongada da albumina ingrediente activo. Pode comprimir-se a substância activa sob a forma de grânulos ou de cilindros finos, e administrar-se por via subcutânea ou intramuscular a título de injecção de depósito ou de implante.

Os produtos farmacêuticos podem adicionalmente conter também conservantes, solubilizantes, substâncias que aumentem a viscosidade, estabilizadores, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, corantes, agentes aromatizantes, sais para mudar a pressão osmótica, tampões, agentes de revestimento ou antioxidantes. Eles também podem incluir outras substâncias com valia terapêutica. 29 ΡΕ1885724

Os compostos da invenção descritos neste documento permitem os seguintes métodos de utilização: - a titulo de combinação terapêutica sob a forma de um produto ou de um estojo composto por componentes individuais que consistem em um composto descrito neste documento, sob forma livre ou a de um sal útil do ponto de vista farmacêutico, e pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente activo possua um efeito de diminuição da tensão sanguinea, de inotrópico, de antidiabético, de diminuição da obesidade ou de diminuição dos lipidos, que se pode utilizar quer em simultâneo, quer sequencialmente. 0 produto e o estojo podem incluir instruções de utilização . como método para utilização combinada, tal como, por exemplo, em simultâneo ou em sucessão sequencial, de uma quantidade eficaz do ponto de vista terapêutico de um composto descrito neste documento, sob a forma livre ou a de um sal útil do ponto de vista farmacêutico, com um segundo ingrediente activo com efeitos de diminuição da tensão sanguinea, inotrópicos, antidiabéticos, um efeito de diminuição da obesidade e um efeito de diminuição dos lipidos.

Os compostos descritos neste documento e os seus sais úteis do ponto de vista farmacêutico podem ser utilizados em combinação com 30 ΡΕ1885724 (i) um ou mais ingredientes activos que baixem a tensão sanguínea, tais como por exemplo: - inibidores de renina tais como o alisquirene; - bloqueadores dos receptores da angiotensina II, tais como o candesartan, o irbesartan, o olme-sartan, o losartan, o valsartan, o telmisartan etc. ; inibidores de ECA tais como o quinapril, o ramipril, o trandolapril, o lisinopril, o cap-topril, o enalapril etc.; - antagonistas de cálcio tais como a nifedipina, a nicardipina, o verapamil, a isradipina, a nimodipina, a amlodipina, a felodipina, a nisoldipina, o diltiazem, a fendilina, a flu-narizina, a perhexilina, o galopamil, etc.; - diuréticos tais como a hidroclorotiazida, a clorotiazida, a acetazolamida, a amilorida, o bumetanido, a benztiazida, o ácido etacrínico, a furossemida, a indacrinona, a metolazona, o triamtereno, a clortalidona, etc.; - bloqueadores de receptores de aldosterona tais como a espironolactona, a eplerenona; - bloqueadores do receptor da endotelina tais como o bosentan; inibidores de fosfodiesterase tais como a amrinona, o sildenafil; vasodilatadores directos tais como a di-hidralazina, o minoxidil, o pinacidil, o 31 ΡΕ1885724 diazóxido, o nitroprussiato, o flosequinan, etc . ; - bloqueadores dos receptores α e β, tais como a fentolamina, a fenoxibenzamina, a prazosina, a doxazosina, a terazosina, o carvedilol, o ate-nolol, o metoprolol, o nadolol, o propranolol, o timolol, o carteolol, etc.; - inibidores de endopeptidase neutra (NEP); - simpatolíticos tais como o metildopa, a clo-nidina, o guanabenz, a reserpina (ii) um ou mais agentes que tenham actividade inotrópica, tais como por exemplo: - glicósidos cardíacos tais como a digoxina; estimulantes dos receptores β tais como a dobutamina; - hormonas da tiróide tais como a tiroxina (iii) um ou mais agentes com actividade antidiabética, tais como por exemplo: - insulinas tais como a insulina aspart, insulina humana, insulina lispro, insulina glargina e outros derivados de insulina com actuação rápida, média e longa, bem como combinações; sensibilizadores à insulina tais como a rosiglitazona, a pioglitazona; sulfonilureias tais como o glimepirido, a clorpropamida, o glipizido, o gliburido, etc.; 32 ΡΕ1885724 - biguanidos tais como a metformina; - inibidores de glucosidase tais como a acarbose, o miglitol; meglitinidos tais como o repaglinido, o nateglinido; (iv) um ou mais agentes que diminuam a obesidade, tais como, por exemplo: - os inibidores de lipases, tais como o orlistat; - os supressores do apetite tais como a sibu-tramina, a fentermina; (v) um ou mais ingredientes que diminuam os lipidos, tais como, por exemplo, inibidores da HMG-CoA reductase tais como a lovastatina, a fluvastatina, a pravastatina, a atorvastatina, a simvastatina, a rosuvasta-tina, etc.; - derivados fibrato tais como o fenofibrato, o gemfibrozil, etc.; - ingredientes activos que se liguem aos ácidos biliares tais como o colestipol, a colestira-mina, o colesevelam; - inibidores da absroção do colesterol tais como o ezetimibe; - ácidos nicotínicos tais como a niacina; 33 ΡΕ1885724 e outros agentes que sejam adequados para o tratamento da tensão sanguínea elevada, da falha cardíaca ou de patologias vasculares associadas com a diabetes e com patologias renais, tais como a falha renal aguda ou crónica, em seres humanos e em animais. Podem utilizar-se estas combinações para administração em separado, ou em produtos que incluam uma série de componentes.

Os compostos descritos neste documento e os seus sais úteis do ponto de vista farmacêutico podem além disto ser utilizados em combinação com (i) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa do teor de aldos-terona no plasma (PAC, concentração de aldos-terona no plasma) (ii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa do teor de renina no plasma (PRC, concentração em renina no plasma) (iii) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa da actividade da renina no plasma (PRA, actividade da renina no plasma) (iv) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa de teores de 34 ΡΕ1885724 aldosterona no plasma/renina no plasma (ARC, concentrações de aldosterona e renina) (v) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa de teores de aldosterona no plasma/renina no plasma (ARR, razão de actividades de aldosterona em relação a renina) (vi) um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa de teores de Cortisol no plasma (PCC, um sistema de teste diagnóstico que permite a determinação quantitativa de concentração de Cortisol no plasma).

Podem utilizar-se estas combinações de fármacos em diagnóstico e terapia em separado, ou em produtos que incluam divaersas componentes.

EXEMPLOS

Os exemplos que se seguem ilustram a invenção presente. Todas as temperaturas estão descritas em graus Celsius, as pressões em mbar. A não ser aonde se mencionar algo em contrário, as reacções ocorrem à temperatura ambiente. A abreviatura "Rf = xx(A)" significa por exemplo que no sistema solvente A se observou um valor de Rf igual a xx. A proporção de solventes em relação uns aos outros é 35 ΡΕ1885724 sempre descrita em fracções em volume. Os nomes químicos dos produtos finais e dos intermediários foram gerados com o auxílio do programa AutoNom 2000 (Nomenclatura Automática) . Os nomes químicos dos espirocompostos foram gerados com o auxílio do programa ACD-Name

Sistemas de fases móveis para cromatografia em camada fina: A Diclorometano B Diclorometano-metanol = 99:1 ΡΕ1885724 36 C Diclorometano-metanol = 98:2 D Diclorometano-metanol = 97:3 E Diclorometano-metanol = 96:4 F Diclorometano-metanol = 95:5 G Diclorometano-metanol = 9:1 H Diclorometano-metanol = 4:1 acético acético I Diclorometano-metanol-água-ácido concentrado = 170:26:3:1 J Diclorometano-metanol-água-ácido concentrado = 150:54:10:1 K Diclorometano-metanol-amónia concentrada a 25 o 0 = 97:3:1 L Diclorometano-metanol-amónia concentrada a 25 o 0 = 95:5:1 M Diclorometano-metanol-amónia concentrada a 25 o 0 = 90: 10: 1 N Diclorometano-metanol-amónia concentrada a 25 o 0 = 200 : 10 : 1 0 Diclorometano-metanol-amónia concentrada a 25 o 0 = 200:20: 1

P

Acetato de et ilo Acetato de etilo-heptano = 3 :1 Acetato de etilo-heptano = 2 :1 Acetato de etilo-heptano = 1:1 Acetato de etilo-heptano = 1:2 Acetato de etilo-heptano = 1:3 Acetato de etilo-heptano = 1: 4 Acetato de etilo-heptano = 1: 5 Acetato de etilo-heptano = 1:6

Q

R

S

T

U

V

W

X 37 ΡΕ1885724 Y Acetato de etilo-heptano = 1:10 Z Tolueno/acetato de etilo = 1:1 AA Tolueno/metanol = 6:1

Gradientes para HPLC sobre coluna Hypersil BDS C-18 (5 μιη) com 4 x 125 mm: 95 % de água*/5 % de acetoni- trilo* a 0 % de água*/100 % de acetonitrilo* em 10 minutos + 2 minutos (1 mL/minuto) contém 0,1 % de ácido trifluoroacético

As abreviaturas utilizadas são como se seguem:

Rf razão entre a distância a que migra uma substância, e a distância entre a frente de eluente e o ponto de partida, numa cromatografia em camada fina

Rt período de retenção de uma substância em HPLC (em minutos) p.f. ponto de fusão (temperatura)

Exemplo 1 1'-(3-Tienil)-7,8-di-hidro-5'H,6H-espiro[imidazo-[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin]-5'-ona

Mistura-se uma mistura constituída por 0,1 mmol de iodeto de cobre(1) com 4,3 mmol de carbonato de potássio, com 3 mL de 1,4-dioxano, 0,1 mmol de trans-N,N-dimetilciclo-hexanodiamina racémica, 1,0 mmol de 3- 38 ΡΕ1885724 bromotiofeno [872-31-1] e 1,0 mmol de 7,8-di-hidro-5Ή, 6H-espiro[imidazo[l,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin-3-ona. Aquece-se a mistura reaccional a 110°C durante 24 horas, arrefece-se até à temperatura ambiente e concentra-se. Identifica-se o composto em titulo no resíduo recorrendo a uma cromatografia rápida (SÍO2 60F), com base no seu valor de R.

Prepara-se a matéria-prima como se segue: a) 7,8-Di-hidro-5'H,6H-espiro[imidazo[1,5-a]piri-dino-5,3'-pirrolidin-3-ona

Aquece-se ao refluxo durante hora e meia uma mistura de 1,9 mmol de 6,7,8,8a-tetra-hidro-lH,5'H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin-3-ona com 3 mg de dióxido de manganês em 50 mL de tolueno. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente, isola-se o sólido por filtração sobre Hyflo e evapora-se o filtrado. Obtém-se o composto em título a partir do filtrado por cromatografia rápida (S1O2 60F), e identifica-se com base no seu valor de Rf. b)_6,7,8,8a-Tetra-hidro-lH,51H-espiro[imidazo- [1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin-3-ona

Aquece-se ao refluxo durante 6 horas uma solução de 31 mmol de 7-aminometil-2,6-diazaspiro[4.5]decan-3-ona e 31 mmol de dimet ilacetal da N, N-dimet ilf ormamida em 50 mL 39 ΡΕ1885724 de diclorometano. Arrefece-se a mistura reaccional até à temperatura ambiente e evapora-se. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo, com base no seu valor de Rf. Utiliza-se o composto em título no passo seguinte sem qualquer purificação adicional c) 7-Aminometil-2,6-diazaespiro[4.5]decan-3-ona

Mistura-se gota a gota uma suspensão de 5,590 mmol de cloridrato do ácido (2,6-bis-aminometilpiperidin-2-il)acético com 22,340 mmol de N-etildi-isopropilamina em 20 mL de acetato de etilo, a 0°C, com uma solução de 11,170 mmol de anidrido propilfosfórico (T3P®) (a 50 %, em peso, em acetato de etilo). Em seguida agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 20 h. Mistura-se com água (20 mL), separa-se a fase orgânica, e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo (3 x). Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Obtém-se o composto em título submetendo o resíduo a uma cromatografia rápida (SiC>2 60F), e identifica-se com base no seu valor de R. d) Cloridrato de ácido (2,6-bis-aminometilpipe-ridin-2-il)acético

Mistura-se uma solução de 6,00 mmol de (1-benzil-2,6-dicianopiperidin-2-il)acetato de terc-butilo em 40 mL de metanol com 2 mL de solução aquosa a 3 7 % de ácido

Hidrogena-se a clorídrico e com 0,600 g de Pd/C a 10 %. 40 ΡΕ1885724 mistura reaccional sob uma pressão de 4 bar de hidrogénio, a 22°C durante 18 horas. Filtra-se a mistura reaccional sobre Hyflo e evapora-se o filtrado. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo, com base no seu valor de Rf. Utiliza-se o composto em título no passo seguinte, sem gualguer purificação adicional. e) (l-Benzil-2,6-dicianopiperidin-2-il)acetato de terc-butilo

Mistura-se gota a gota uma solução e 378,000 mmol de di-isopropilamina em 180 mL de tetra-hidrofurano, a -78°C, com 179,000 mmol de n-butil-lítio (1,6 M em hexano). Agita-se a solução amarelada a -20°C durante 30 minutes e volta a arrefecer-se até -78°C. Mistura-se esta solução, a -78°C, com uma solução de 126,000 mmol de 1-benzil-piperidina-2,6-dicarbonitrilo [98195-08-5], e com 138,600 mmol de hexametiltriamida do ácido fosfórico em 50 mL de tetra-hidrofurano. Agita-se subsequentemente a mistura a esta temperatura durante 30 minutos. Em seguida, adiciona-se-lhe gota a gota uma solução de 130,000 mmol de bromoacetato de terc-butilo em 50 mL de tetra-hidrofurano. Em seguida agita-se a mistura a -78°C durante uma hora, remove-se o banho frio, e deixa-se aumentar a temperatura lentamente de um dia para o outro até à temperatura ambiente. Mistura-se a mistura reaccional com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, separa-se a fase orgânica e extrai-se repetidamente a fase aquosa com éter dietílico. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com água 41 ΡΕ1885724 e com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Obtém-se o composto em título a partir do resíduo por intermédio de uma cromatografia rápida (SÍO2 60F), e identifica-se com base no seu valor de Rf.

De acordo com o método descrito no Exemplo 1, preparou-se analogamente o composto seguinte: 2 1'-(3-Furil)-7, 8-di-hidro-5'H,6H-espiro[midazo-[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin]-5'-ona a partir de 7,8-di-hidro-5'H,6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin-3-ona (Exemplo la)

Exemplo 3 l'-(3-Tienil)-7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina]

Mistura-se uma solução de 1,0 mmol de 1' — (3 — tienil)-7,8-di-hidro-5'H,6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin]-5'-ona (do Exemplo 1) em 10 mL de tetra-hidrofurano, com 3,0 mmol de uma solução de complexo de borano com tetra-hidrofurano (1 M em tetra-hidrofurano). Aquece-se a mistura reaccional a 50°C e agita-se de um dia para o outro. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e depois mistura-se cuidadosamente com 10 mL de metanol. Quando cessa a evolução de gás, concentra-se a mistura reaccional. Identifica-se o composto em título no resíduo 42 ΡΕ1885724 após cromatografia rápida (S1O2 60F) com base no seu valor de Rf.

Uma síntese alternativa da 1'-(3-tienil)-7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina] é: l'-(3-Tienil)-7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina]

Mistura-se uma solução de 1,0 mmol de 7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina] em 10 mL de tolueno com 2,0 mmol de 3-bromotiofeno, 3,0 mmol de terc-butóxido de sódio, 0,05 mmol de bis(dibenzili-denoacetona)paládio e 0,05 mmol de tris-terc-butilfosfina. Aquece-se a suspensão resultante a 100°C durante 24 horas. No final da reacção concentra-se a mistura e a partir do resíduo identifica-se o composto em título por uma croma-tografia rápida, (S1O2 60F), com base no seu valor de Rf.

Prepara-se a matéria-prima como se segue: 7,8-Di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina]

Mistura-se uma solução de 7,8-di-hidro-5Ή,6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin]-5'-ona (Exemplo la) em 10 mL de tetra-hidrofurano, com 3,0 mmol de uma solução de complexo de borano-tetra-hidrofurano (1 M em tetra-hidrofurano). Aquece-se a mistura reaccional a 50°C e 43 ΡΕ1885724 agita-se de um dia para o outro. Deixa-se arrefecer até à temperatura ambiente e depois mistura-se cautelosamente com 10 mL de metanol. Quando cessa a evolução gasosa, concentra-se a mistura reaccional. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo, após uma cromatografia rápida (Si02 60F), com base no seu valor de Rf.

De acordo com o método descrito para o Exemplo 3, prepara-se analogamente o seguinte composto: 4 1'-(3-Furil)-7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo- [1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina], a partir de l'-(3- furil)-7,8-di-hidro-5'H-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidin]-5'-ona (Exemplo 2)

Exemplo 5 1'-(1,3-Oxazol-5-ilcarbonil)-7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina]

Dissolvem-se 1,5 mmol de ácido oxazole-5-carbo-xílico [118994-90-4] em 5 mL de diclorometano e mistura-se a solução a 0°C com 1,6 mmol de clorenamina. Agita-se subsequentemente a solução à temperatura ambiente durante uma hora e depois adiciona-se gota a gota a 0°C a uma solução de 1 mmol de 7,8-di-hidro-6H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-5,3'-pirrolidina] , (Exemplo 3a) e 2 mmol de trietilamina em 5 mL de diclorometano. A mistura reaccional foi subsequentemente agitada à temperatura ambiente durante 44 ΡΕ1885724 3 horas, verte-se por sobre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extraiu-se com diclorometano (3 x) . Lava-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, seca-se com sulfato de sódio e evapora-se. A partir do resíduo, identifica-se o composto em título através de cromatografia rápida (Si02 60F) com base no seu valor de Rf.

Exemplo 6 l'-(3-Tienil)-6,7-di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-pirrolidina]

Mistura-se uma solução de 1,0 inmol de 6,7-di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-pirrolidina] em 10 mL de tolueno com 2,0 mmol de 3-bromotiofeno, 3,0 mmol de terc-butóxido de sódio, 0,05 mmol de bis(dibenzilideno-acetona)paládio e 0,05 mmol de tris-terc-butilfosfina. Aquece-se a suspensão resultante a 100°C durante 24 horas. No final da reacção, concentra-se a mistura e identifica-se o composto em título a partir do resíduo por intermédio de uma cromatografia rápida (S1O2 60F), com base no seu valor de Rf. Preparam-se as matérias-primas tal como se segue: a) 6,7-Di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-pirrolidina]

Mistura-se uma solução de 1.00 mmol de l'-benzil-6,7-di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-pirro- 45 ΡΕ1885724 lidina] em 5 mL de metanol com 1 mmol de solução aquosa 2 M de ácido clorídrico e com 0,10 g de Pd/C a 10 %. Hidrogena-se a mistura reaccional sob 1 bar de hidrogénio, a 22°C, durante 18 horas. Filtra-se a mistura reaccional através de Hyflo e evapora-se o filtrado. Retoma-se o resíduo em acetato de etilo e liberta-se a amina com uma solução aquosa saturada de carbonato de sódio. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com acetato de etilo. Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em título a partir do resíduo por intermédio de uma cromatografia rápida (SiC>2 60F) com base no seu valor de Rf. b) 1'-Benzi1-6,7-di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,3'-pirrolidina]

Obtém-se o composto em título por um método análogo ao descrito no Exemplo la e no 1 b, a partir de C-(2-benzi1-2,7-diazaespiro[4.5]dec-6-il)metilamina, identificando-se com base no seu valor de Rf. c) C-(2-benzi1-2,7-diazaespiro[4.5]dec-6-il)me- tilamina

Dissolve-se 1 mmol de 6-aminometil-2-benzil-2, 7-diazaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo em 2 mL de diclorometano, e mistura-se a solução com 2 mL de ácido trifluoroacético. Agita-se a solução reaccional à temperatura ambiente até se completar a transformação e 46 ΡΕ1885724 depois verte-se sobre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio. Separam-se as fases e extrai-se a fase aquosa com diclorometano. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. A partir do resíduo identifica-se o composto em título por uma cromatografia rápida (SiC>2 60F) com base no valor de Rf. d) 6-Aminometil-2-benzil-2,7-diazeaspiro[4.5]de-cano-7-carboxilato de terc-butilo

Dissolve-se 1 mmol de 6-azido-2-benzil-2,7-diaza-espiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo em 5 mL de tetra-hidrofurano. Mistura-se a solução com 1,5 mmol de trifenilfosfina e algumas gotas de uma solução aquosa a 25 % de hidróxido de amónio e agita-se à temperatura ambiente durante 18 horas. Evapora-se a solução reaccional e do resíduo identifica-se o composto em título através de uma cromatografia rápida (SÍO2 60F) com base no valor de Rf. e) 6-Azido-2-benzil-2,7-diazaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo

Dissolvem-se 10 mmol de 2-benzil-6-metanossulfo-niloximetil-2,7-diazeaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo em 20 mL de N,N-dimetilformamida e mistura-se a solução com 15 mmol de azida de sódio. Aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 6 horas, depois verte-se sobre água e extrai-se com éter metil-terc-butílico. Lava-se o 47 ΡΕ1885724 conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (SÍO2 60F) com base no seu valor de Rf. f) 2-Benzi1-6-metanossulfoniloximetil-2, 7-diaza- espiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo

Mistura-se uma solução de 10 mmol de 2-benzil-6-hidroximetil-2,7-diazaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo em 30 mL de diclorometano, a 0°C, com 15 mmol de trietlamina, e em seguida 11 mmol de cloreto de metanossulfonilo. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora e em seguida à temperatura ambiente durante uma hora. Verte-se a mistura reaccional sobre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano. Lava-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em título a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (S1O2 60F) com base no seu valor de Rf. g) 2-Benzi1-6-hidroximetil-2,7-diazaespiro[4.5]-decano-7-carboxilato de terc-butilo

Mistura-se uma solução de 5 mmol de 2-benzil-6-metileno-2,7-diazaespiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo em 60 mL de tetra-hidrofurano, a 0°C, com 10,6 mmol 48 ΡΕ1885724 de 9-borabiciclo[3.3.1]nonano (0,5 M em tetra-hidrofurano). Agita-se a solução reaccional a 60°C durante 15 horas e depois arrefece-se até à temperatura ambiente. Mistura-se a solução com 50 mL de uma solução 3 M de hidróxido de sódio e com 50 mL de peróxido de hidrogénio a 30 %. Agita-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 2 horas. Subsequentemente separam-se as fases e satura-se a fase aquosa com carbonato de potássio, extraindo-se com acetato de etilo (3 x) . Seca-se o conjunto das fases orgânicas sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (SiCq 60F) com base no seu valor de Rf. h) 2-Benzil-6-metileno-2,7-diazaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo

Dissolvem-se 8,7 mmol de 2-benzil-6-oxo-2,7-diazeaspiro[4.5]decano-7-carboxilato de terc-butilo numa mistura de 75 mL de tolueno e 0,75 mL de piridina. Mistura-se a solução com 10,0 mmol de bis(ciclopenta-dienil)dimetiltitânio [1271-66-5], e aquece-se a 70°C durante 20 horas. Evapora-se a solução reaccional e retoma-se o resíduo em pentano. Filtra-se a mistura através de Hyflo e evapora-se o filtrado. Identifica-se o composto em título a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (SÍO2 60F) com base no seu valor de Rf. 49 ΡΕ1885724 i) 2-Benzi1-6-οχο-2,7-diazaespiro[4.5]decano-7- carboxilato de terc-butilo

Trata-se uma solução de 1 inmol de 2-benzil-2, 7-diaza-spiro[4.5]decan-6-ona em 5 mL de acetonitrilo com 2,2 mmol de N,N-dimetilaminopiridina e 2,2 mmol de dicarbonato de di-terc-butilo. Agita-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente, depois verte-se sobre água e extrai-se com éter metil-terc-butílico (3 X). Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (SÍO2 60F) com base no seu valor de Rf. j) 2-Benzi1-2,7-diazaespiro[4.5]decan-6-ona

Aquece-se a 60°C durante 30 horas uma solução de 1 mmol éster 3-(2-metanossulfoniloxi-etil)-2-oxo-piperidin-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico com 3 mmol de benzilamina, em 5 mL de dioxano. Dilui-se a mistura reaccional com éter metil-terc-butílico e lava-se com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em título a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (SÍO2 60F) com base no seu valor de Rf. k) Éster 3-(2-metanossulfoniloxi-etil)-2-oxo- piperidin-3-ilmetílico do ácido metanossulfónico

Mistura-se uma solução de 1 mmol de 3-(2-hidroxi 50 ΡΕ1885724 etil)-3-hidroximetil-piperidin-2-ona em 3 mL de diclorome-tano, a 0°C, com 3 mmol de trietilamina, e em seguida com 2,2 mmol de cloreto de metanossulfonilo. Agita-se a mistura reaccional a 0°C durante uma hora e depois à temperatura ambiente durante uma hora. Verte-se a mistura reaccional sobre solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio e extrai-se com diclorometano (2 x) . Lava-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo através de uma cromatografia rápida, (Si02 60F) com base no seu valor de Rf. 1) 3-(2-Hidroxi-etil)-3-hidroximetil-piperidin-2- ona

Arrefece-se até 0°C uma solução de 1 mmol de éster etílico do ácido 3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-pipe-ridino-3-carboxílico, 1 mmol de cloreto de cálcio, e 5 mL de metanol, e trata-se com uma porção de 1 mmol de borohidreto de sódio, mantendo a temperatura a 0 - 5°C com arrefecimento, ao longo de 2 horas. Deixa-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente de um dia para o outro. Separam-se os sólidos por filtração e lava-se com metanol. Concentra-se o filtrado metanólico. Tritura-se o resíduo com éter dietílico e decanta-se. Trata-se o resíduo com água e separa-se o sólido por filtração, lavando-se com água. Satura-se o conjunto dos filtrados aquosos com carbonato de potássio e extrai-se com diclorometano (3 X). Seca-se o conjunto dos extractos orgânicos sobre carbonato de potássio, filtra-se, e concentra-se. Identifica-se o 51 ΡΕ1885724 composto em título em bruto a partir do resíduo, com base no seu valor de Rf. Utiliza-se o composto em título no passo seguinte, sem qualquer purificação adicional. 1) Éster etílico do ácido 3-etoxicarbonilmetil-2-oxo-piperidino-3-carboxílico

Adiciona-se gota a gota, a uma solução agitada de 5 mmol de éster etílico do ácido 2-oxo-piperidino-3-carbo-xílico [3731-16-6] em 30 mL de tetra-hidrofurano seco, 5,25 mmol de uma solução de n-butil-lítio (1,6 M em hexano) , a -78°C. Depois de se agitar durante 15 minutos a -78°C, adiciona-se gota a gota cloreto de trimetilsililo (0,67 mL, 5,25 mmol) e continua a agitar-se durante mais 30 minutos enquanto se deixa a solução aquecer até 0°C. Arrefece-se então a mistura reaccional até -78°C e transfere-se (por intermédio de uma cânula) para uma solução de 5 mmol de di-isopropilamideto de lítio preparado de fresco em 20 mL de tetra-hidrofurano seco a -78°C. Depois de se agitar durante 30 minutos a -78°C, adicionam-se gota a gota 5,25 mmol de éster etílico do ácido 2-bromoacético [105-36-2] e continua a agitar-se durante 1 hora enquanto se deixa aquecer a solução até 0°C. Termina-se a reacção por adição de uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio, e extrai-se com éter dietílico (3 x) . Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em título a partir do resíduo, por intermédio de uma cromatografia rápida (SiCt 60F) , com base no seu valor de Rf. 52 ΡΕ1885724

Exemplo 7 3'-(3-Thienil)-6, 7-di-hidro-2 ' H, 5H-espd.ro [ imi-dazo[1,5-a]piridino-8,5'-[1,3]oxazolidin]-2'-ona

Obtém-se o composto em título por um método análogo ao que se descreveu no Exemplo 1, a partir de 6,7-di-hidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridino-8,5' -[1,3]oxazolidin]-2'-ona, e identifica-se com base no seu valor de Rf.

Preparam-se as matérias-primas como se segue: a) 6,7-Di-hidro-2'H,5H-espiro[imidazo[1,5-a]piri-dino-8,5'-[l,3]oxazolidin]-2'-ona

Mistura-se uma solução de 1,00 mmol de 8-amino-metil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol em 5 mL de tetra-hidrofurano com 1,00 mmol de N,N'-carbonildi-imidazole. Aquece-se a solução reaccional ao refluxo durante 15 e depois evapora-se. Obtém-se o composto em título a partir do resíduo recorrendo a uma cromatografia rápida (SÍO2 60F) e identificou-se com base no seu valor de Rf. b) 8-Aminometil-5,6,7,8-tetrahodroimidazo[1,5-a]-piridin-8-ol

Dissolvem-se 3 mmol de 8-azidometil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol em 10 mL de metanol e 53 ΡΕ1885724 mistura-se a solução com 0,30 mmol de Pd/C a 10 %.

Hidrogena-se a mistura reaccional sob uma pressão de hidrogénio de 1 bar a 22°C durante 1-10 horas. Separa-se o catalisador por filtração através de Hyflo e evapora-se o filtrado. A partir do resíduo identifica-se o composto em título por intermédio de uma cromatograf ia rápida (SiC>2 60F), com base no seu valor de Rf. c) 8-Azidometil-5,6,7,8-tetra-hidroimidazo[1,5-a]piridin-8-ol

Mistura-se uma solução de 5 mmol de 6,7-di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,2'-oxirano] em 15 mL de N,N-dimetilformamida com 10 mmol de azida de sódio e aquece-se a mistura reaccional a 60°C durante 4 horas. Verte-se a mistura sobre água e extrai-se com éter metil-terc-butílico. Lava-se o conjunto dos extractos orgânicos com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em título a partir do resíduo por intermédio de cromatografia rápida (SiCç 60F), com base no valor de Rf. d) 6, 7-Di-hidro-5H-espiro[imidazo[1,5-a]piridina-8,2'-oxirano]

Sob atmosfera de árgon, mistura-se hidreto de sódio (22 mmol) lavado com pentano, com 20 mL de sulfóxido de dimetilo. Aquece-se a mistura a 60°C durante uma hora e depois dilui-se com 5 mL de tetra-hidrofurano. Arrefece-se 54 ΡΕ1885724 a mistura até 0°C e adiciona-se-lhe a esta temperatura uma solução de 21 mmol de iodeto de trimetilsulfónio em 5 mL de N,N-dimetilformamida, agitando-se em seguida a mistura durante mais 10 minutos. Adiciona-se uma solução de 20 mmol de 6, 7-di-hidro-5H-imidazo[1,5-a]piridin-8-ona [426219-51-4] em 5 mL de N, N-dimetilformamida e agita-se a mistura reaccional a 60°C durante 18 horas. Vete-se a mistura reaccional sobre salmoura fria e extrai-se com éter metil-terc-butílico. Lava-se o conjunto das fases orgânicas com salmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e evapora-se. Identifica-se o composto em titulo a partir do resíduo por cromatografia rápida (SÍO2 60F) com base no valor de Rf.

Lisboa, 23 de Julho de 2010

Claims (12)

1. ΡΕ1885724 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto com a fórmula geral

   nos quais W seja C ou, quando Z for uma ligação e X for C, W seja em alternativa N; X seja C ou, quando Z for uma ligação, X seja em alternativa N; Y seja C ou, quando Z for C, Y seja em alternativa N; Z seja C ou uma ligaçao; tendo o anel que contém Y uma insaturação máxima; R seja hidrogénio, alquilo Ci-Cs, alcoxil Ci- C8-alquilo C0-C4, halogéneo, tri-alquilsililo C1-C4, deutério ou trifluorometilo; R1 forme em conjunto com R2 um anel carbo- cíclico ou heterocíclico com 5-14 membros 2 ΡΕ1885724 anéis estes que podem ser substituídos com 1-4 grupos alquilo Ci-C8, alquil C0-C8-car-bonilo, halogéneo, ciano-alquilo Ci-C8, oxo, trifluorometilo, trifluorometoxilo, alquil Co-Cs-carbonilamino, alquil Co-C8-carbonil-alquilamino Ci-C8, carbamoilo, mono- e di-alquil Ci-C8-aminocarbonilo, carboxialquilo Co-C4, alcoxilo Ci-C8, alcoxil Ci-C8-car-bonilo, arilo, heterociclilo, arilcarbonilo ou heterociclilcarbonilo, podendo os grupos arilo e heterociclilo serem não substituídos ou serem substituídos com 1 a 4 grupos alquilo Ci-C8, alquil Co-C8-carbonilo, halogéneo, cianoalquilo C0-C6, oxo, trifluoro-metilo, trifluorometoxilo, alquil Co-Cs-carbonilamino, alquil C0-C8-carbonil-alquil-amino Ci-C8, carbamoilo, mono- e di-alquil Ci-C8-aminocarbonilo, carboxialquilo C0-C4, alcoxilo Ci-C8 ou alcoxil Ci-C8-carbonilo; n seja um número, 0, 1 ou 2; e os seus sais, preferivelmente os seus sais úteis do ponto de vista farmacêutico.
2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter uma fórmula geral 3 ΡΕ1885724

   m. sendo as definições dos substituintes R, R1 e R2 tal como foram especificadas para compostos com a fórmula (I) de acordo com a reivindicação 1, e denotando um átomo de carbono assimétrico.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, no qual R seja hidrogénio ou deutério.
4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, no qual R1 seja, em conjunto com R2, carbociclilo monocíclico C5-C7, carbociclilo biciclico C9-Cn, pirrolidinilo ou piranilo, grupos estes que podem ser substituídos com 1-4 substituintes oxo, cianoalquilo Co-C6, alquil Co-Cs-carbonilo, heterociclilo ou heterociclil-carbonilo, sendo possível que o heterociclilo seja substituído com alquilo Ci-Cs, halogéneo, ciano ou alquil Co-Cs-carbonilo.
5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, no qual R1 em conjunto com R2 seja ciclo-hexilo, decalinilo, pirrolidinilo ou piranilo, grupos 4 ΡΕ1885724 estes que possam ser substituídos com 1-4 oxo, ciano-alquilo(Co-C6) , alquil Co-Cs-carbonilo, heterociclilo ou heterociclilcarbonilo, sendo possível que o heterociclilo seja substituído com alquilo Ci-Cs, halogéneo, ciano ou alquil Co-Cs-carbonilo.
6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que n seja um número 0 ou 1.
7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou a 2, no qual R seja hidrogénio ou deutério; e R1 forme em conjunto com R2, ciclo-hexilo, decalinilo, pirrolidinilo ou piranilo, grupos estes que possam ser substituídos com 1-4 oxo, cianoalquilo(Co-Ce) , alquil Co-Cs-carbonilo, heterociclilo ou heterociclilcarbonilo, sendo possível que o heterociclilo seja substituído com alquilo Ci-Cs, halogéneo, ciano ou alquil Co-Cs-carbonilo.
8. 8. Utilização de um composto com a fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para produzir um medicamento.
9. 9. Utilização de um composto com a fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para produzir um medicamento para seres humanos, destinado à prevenção, a tornar mais lenta ou demorada a progressão de, ou a tratar estados patológicos que sejam completa ou parcialmente provocados pelo hiperaldos-teronismo. 5 ΡΕ1885724
10. 10. Utilização de um composto com a fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, para se produzir um medicamento para seres humanos, para a prevenção, para tornar mais lenta ou demorada a progressão de, ou para tratar estados patológicos que sejam completa ou parcialmente provocados por uma libertação excessiva de Cortisol.
11. 11. Produto farmacêutico que inclua um composto com a fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e excipientes convencionais.
12. 12. Combinação farmacêutica sob a forma de um produto ou de um estojo constituído por componentes individuais constituídas por a) um composto com a fórmula geral (I) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, e b) por pelo menos uma forma farmacêutica cujo ingrediente activo apresente um efeito de diminuição da tensão sanguínea, inotrópico, metabólico ou de diminuição dos lípidos. Lisboa, 23 de Julho de 2010 1 ΡΕ1885724 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WO 2SS4814814 À * WD 20Θ4®46145 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * Rosfts et si 2C»jO. vc4 14-$,