PT1853296E - Utilização de um undecapeptídeo cíclico para a preparação de um medicamento para administração em situações de miocardia isquêmica - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO

UTILIZAÇÃO DE UM UNDECAPEPTÍDEO CÍCLICO PARA A PREPARAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA ADMINISTRAÇÃO EM SITUAÇÕES DE MIOCARDIA ISQUÊMICA A presente invenção diz respeito à utilização de um undecapeptideo ciclico para a preparação de um medicamento administrável em situações de isquemia do miocárdio.

As isquemias do miocárdio são definidas como um desequilíbrio entre necessidades e provisionamento em oxigénio. Este desequilíbrio conduz a uma perturbação da função cardiaca. As isquemias do miocárdio são, na maior parte dos casos, causadas por uma insuficiência da circulação sanguínea para o tecido muscular cardíaco, privando ou diminuindo assim drasticamente as células do miocárdio em provisionamento de oxigénio. Estas isquemias podem ser devidas à obstrução de um vaso sanguíneo (trombose) ou à redução do diâmetro interno de uma artéria (estenose) ou a uma diminuição do fluxo sanguíneo coronário (hipo perfusão) como em estados de insuficiência circulatória durante a sepsia grave, com choque endotoxinémico. No que diz respeito à sepsia grave, ela também provoca um disfuncionamento hemodinâmico com uma depressão miocárdica direta. A reperfusão define-se como o restabelecimento da circulação sanguínea adequada dentro de um tecido isquémico permitindo alcançar novamente o equilíbrio entre as necessidades e o provisionamento de oxigénio. A reperfusão aquando da interrupção completa do fluxo sanguíneo coronário é realizada por desbloqueio da artéria obstruída.

Os enfartes são consecutivos às isquemias. O termo enfarte define uma localização circunscrita de necrose tecidual. Assim, o enfarte do miocárdio acarreta a destruição de uma parte do coração devido à morte das células do músculo cardíaco. 0 enfarte do miocárdio é uma doença infelizmente muito frequente. A título de exemplo, em França, cerca de 180'000 a 200'000 pessoas por ano são afectadas por esta doença predominante no homem. Ela aparece, em prioridade, em indivíduos tendo fatores de risco cardiovasculares tais que o consumo de tabaco, a obesidade, a diabetes, a hiperlipidemia ou uma hipertensão arterial.

Aquando de sepsia grave uma hipoperfusão miocárdica, é acompanhada de uma depressão miocárdica direta. Á hora actual, não é claro que o mecanismo é predominante (hipoperfusão ou depressão do miocárdio por citoquinas circulantes) conduzindo a 1 uma diminuição da função do miocárdio. Contudo, é bem conhecido que o doente com sepsia grave sofre muitas vezes de uma falha cardiovascular com disfuncionamento do miocárdio. 0 enfarte agudo do miocárdio ("Acute Myocardial Inarction", "AMI") constitui uma urgência cardiológica absoluta que implica um apoio dos serviços médicos e hospitalares especializados com um tratamento da fase aguda tendo por finalidade reperfundir o músculo cardiaco isquémico e prevenir e/ou limitar as complicações possíveis ligadas ao enfarte levando frequentemente à morte dos doentes nas primeiras horas ou nos primeiros dias. A dimensão do enfarte do miocárdio é um elemento determinante para a recuperação funcional contráctil do miocárdio e do prognóstico dos doentes a longo prazo.

Apesar de que a reperfusão protege incontestavelmente as células miocárdicas da morte celular causada pela persistência da isquemia, ela faz-se acompanhar também de efeitos deletérios sobre a função contráctil (perturbação miocárdica), o ritmo cardíaco (sucedido de arritmias) e a perfusão tecidual ("no-reflow"). Dados recentes indicam mesmo que a reperfusão pode também paradoxalmente matar uma parte das células reinfundidas (necrose de reperfusão).

Quando da reperfusão do enfardo do miocárdio, os medicamentos pertencendo a classes terapêuticas diferentes tais que, por exemplo, as dos inibidores da agressão plaquetária como o ácido acetilsalicílico, a dos beta-bloqueadores, a dos inibidores da enzima de conversão (EC) ou a das estatinas tem uma contribuição benéfica para o prognóstico dos pacientes. Todavia, nenhum destes ou de outros medicamentos disponíveis actualmente administrados aquando da reperfusão é capaz de limitar o tamanho do enfarte do miocárdio.

Por outro lado, a repetição de episódios de isquemia-reperfusão de breve duração (não provocando em si lesão celular irreversível) realizada ou antes ("pré-condição"), ou depois ("pós-condição") o período de isquemia responsável do enfarte, mostraram in vivo um efeito protector endógeno e uma limitação do tamanho do enfarte. Todavia, as terapias de pré-condição não são aplicadas em clínica aos pacientes AMI por razões fisiopatológicas e práticas. Quanto aos tratamentos de pós-condicionamento, eles não se aplicam que a um número limitado de pacientes apresentando um enfarte agudo do miocárdio, como aqueles podendo ser tratados por angioplastia coronária transluminal percutânea.

Embora os mecanismos celulares e enzimáticos implicados nas lesões necróticas do miocárdio devidas a uma isquemia-reperfusão não sejam completamente elucidadas, Di Lisa et al são de opinião, em J. Biol. Chem., 2001, 276(4), 2571.2575, que a abertura de poros situados na membrana interna da mitocôndria, 2 chamados poros de transição de permeabilidade mitocondrial ("Poro de Transição da Permeabilidade Mitocondrial", MPTP) desempenhe um papel preponderante na morte das células do miocárdio quando da reperfusão após isquemia. Assim, uma acção inibidora directa ou indirecta da abertura desses MPTP por um medicamento tal que a Ciclosporina A conduz a uma diminuição do efeito deletério dos fenómenos induzidos por uma isquemia-reperfusão sobre a viabilidade do tecido cardíaco.

Todavia dois pontos sugerem que uma simples inibição do MPTP, bem que necessário, não é suficiente para obter um efeito protector do miocárdio nas situações de isquemia-reperfusão acima mencionadas. Por um lado, existem inibidores do MPTP como a glutationa, que apresenta um efeito aditivo com a Ciclosporina A sobre a inibição do MPTP. Todavia, uma protecção dos fenómenos induzidos pela isquemia-reperfusão não é no entanto obtida ou então unicamente se o tratamento é associado a outros factores protetores tais como a função de treinamento contráctil do miocárdio. Por outro lado, a cronologia de administração proposta por diferentes autores nos modelos experimentais é questionável para obter os efeitos benéficos induzidos pela inibição do MPTP. A administração proposta em muitos modelos experimentais corresponde a uma perfusão contínua do coração antes, durante e depois do período de isquemia, prosseguindo-se durante toda ou parte da fase de reperfusão. Este aspecto de administração não é aplicável tal e qual em terapêutica e o modo de administração optimal não é conhecido.

Assim, novas terapias adjuvantes que devem ser administradas durante a reperfusão, que têm por efeito cardio-protector de limitar o tamanho da necrose do miocárdio e melhorar a sua função, são necessárias no tratamento de certas situações de isquemia-reperfusão miocardica, em particular aquando do enfarte agudo do miocárdio e/ou de uma depressão e disfuncionamento do miocárdio devidos a uma sepsia grave.

Para além disso, é importante o espaço de tempo durante o qual o medicamento é administrado. A administração do medicamento deve começar imperativamente antes da reperfusão, e prosseguir-se eventualmente durante esta, a fim de obter o benefício esperado em termos de limitação do tamanho do enfarte do miocárdio, da recuperação contráctil muscular e da sobrevivência do paciente. 0 objecto da presente invenção é o de pôr à disposição do terapeuta uma medicação permitindo-lhe tratar certas situações de isquemias miocárdicas, em particular aquando de um enfarte agudo e/ou no seguimento de uma sepsia grave, no tratamento adjuvante à reperfusão miocárdica e que tem por efeito limitar o tamanho do enfarte e melhorar a sua função.

Foi verificado, de forma muito surpreendente, que este objectivo pode ser alcançado pela utilização de um undecapeptídeo cíclico particular. 3

Assim, a presente invenção tem por objecto a utilização de um undecapeptideo ciclico tendo a estrutura da fórmula (|) -MeBmt-aAbu-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala- (D) Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-123 45 67 8 9 10 11 Fórmula (|) para a preparação de um medicamento administrável aquando de uma situação de isquemia miocárdica e devendo ser previamente administrada e/ou durante o restabelecimento do dito fluxo sanguíneo. A estrutura quimica do undecapeptideo cíclico de fórmula ( | ) tendo um certo número de pontos comuns com a da Ciclosporina A, a sua formula é dada utilizando a nomenclatura habitualmente utilizada para caracterizar esta Ciclosporina A. Segundo esta nomenclatura, MeBmt é a abreviação de aminoácido N-metilo-(4R)-4-but-2E-èn-l-yl-4-metilo - (L)treonina, aAbu a do ácido L-a-aminobutírico, MeAla a da N-metilo-L-alanina, EtVal a do N-etilo-L-valina, MeLeu a do N-metilo-L-leucina, Ala a do L-alanina, (D)Ala a do D-alanina e MeVal a do N-metilo-L-valina. A numeração habitualmente utilizada para caracterizar a posição respectiva de cada um dos aminoácidos constituindo a Ciclosporina A é igualmente utilizada para definir a estrutura do undecapeptideo cíclico de fórmula ( I) . Sempre em referência a Ciclosporina A, o undecapeptideo cíclico de fórmula ( | ) pode ser igualmente chamado [MeAla]3-[EtVal]4-CsA. 0 undecapeptideo cíclico tendo a estrutura da fórmula ( | ) e sua preparação foram descritos por J.F. Guichoux em "Novos análogos de Ciclosporina A como agente anti-HIV-1", Tese de doutorado, Faculdade de Ciências da Universidade de Lausanne, 2002, e por R. Wenger et al. no pedido de patente internacional WO 00/01715 e o número de registo que lhe foi atribuído pelo Chemical Abstracts Service é CAS RN 254435-95-5.

Este produto, bem como certos dos seus análogos estruturais, são apresentados nessas publicações como tendo uma forte actividade para inibir a acção do vírus de imunodeficiência humana, agente virai responsável da SIDA, embora não apresentando as propriedades imunossupressoras bem conhecidas da Ciclosporina A. Além disso, é-lhe reconhecido um potencial neuro-protetor, em particular a inibição do MPTP de mitocôndrias isoladas do cérebro, por Hansson et al. em J. Bioenerg. Biomembr., 2004, 36, 407-413. 4

As situações de isqemias miocárdicas, durante as quais o undecapeptideo cíclico de fórmula ( | ) pode ser administrado, resultam da diminuição ou da paragem da circulação sanguínea miocárdica, tendo por consequência, entre outras, uma redução ou paragem da contribuição de oxigénio para este órgão necessitando um restabelecimento do fluxo sanguíneo ou uma reperfusão cardíaca. Estas situações de isquemia podem manifestar-se por disfuncionamentos cardíacos detectáveis entre outros por eco- e eletrocardiografia. Este fenómeno conduz a lesões celulares cardíacas detectáveis entre outras por medidas de marcadores biológicos tais como as enzimas cardíacas, a imagiologia médica tal como ecografia, cintilografia nuclear, ou ressonância magnética nuclear.

Uma isquemia miocárdica aguda, subaguda ou crónica pode ser provocada por, ou associada a, uma variedade de factores ou doenças. Entre estes factores ou doenças, podemos citar a título de exemplo o enfarte agudo do miocárdio, a angina de peito, dor angustiante instável, as doenças ateromatosas com trombo embolia, os vaso espasmos, os aneurismas das pequenos e médias artérias e dos grandes vasos, a hipotensão arterial devida a uma doença do coração ou sistémica incluindo as infecções graves tais que uma sepsia severa com ou sem choque séptico ou reacções alérgicas, uma hipotensão devida ao efeito de um ou mais medicamentos, narcóticos, venenos, produtos tóxicos.

Para além disso, podemos igualmente citar a título de exemplo as Hipo perfusões secundárias no seguimento de uma ou outra das doenças ou situações seguintes: diabetes mellitus, hiperlipidemia, tromboangeíte obliterante ou doença de Buerger, síndrome de Takayasu, sífilis cardiovascular, desordem dos tecidos conjuntivos tais como a doença de Raynaud, flegmasia dolens caerulea ou flebite azul de Grégoire, traumatismo dos vasos sanguíneos incluindo os traumatismos iatrogénicos tais como atos de cirurgia ou de transplantes de órgãos, operações do coração e dos grandes vasos com ou sem recurso a técnicas de circulação extra corporal. Esses atos incluem igualmente a título de exemplo a inserção cirúrgica de implantes, de dispositivos, de transplantes, de próteses ou qualquer outro dispositivo ou produto biomédico, particularmente cardiológicos. Uma lista não limitativa dos órgãos ou tecidos nos quais podem ser apresentadas essas situações de isquemia compreende o coração, o cérebro, os rins, as extremidades, o baço, o fígado, o estômago e o sistema gastrointestinal incluindo o intestino delgado, o cólon e o recto, os pulmões e a vias respiratórias, os olhos, a pele, os músculos, o pâncreas, a próstata, a espinal medula, as glândulas endócrinas. A utilização do undecapeptideo cíclico de fórmula (|) é o tratamento de situações de isquemia miocárdica, para o tratamento de uma Hipo perfuão-reperfusão miocárdica, em particular aquando da ocorrência de um enfarte agudo do 5 miocárdio e/ou do disfuncionamento cardíaco aquando da sepsia grave.

Aquando da utilização do undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) , o tratamento das situações ligadas às isquemias miocárdicas consiste em administrar ao indivíduo o dito undecapeptídeo cíclico antecipadamente e/ou durante o restabelecimento do fluxo sanguíneo ou a uma perfusão em adequação com as necessidades em oxigénio no coração ou tecido cardíaco. Assim, a circulação sanguínea é restabelecida por uma reperfusão obtida mecanicamente por angioplastia coronária e/ou medicamente no seguimento de um tratamento de fibrinólise e/ou no seguimento de medidas de reanimação medicamentosa. 0 undecapeptídeo cíclico de fórmula ( |) é administrado de preferência antecipadamente à dita reperfusão. Neste caso, o início da administração escalona-se durante um período indo, de preferência, do trigésimo minuto precedendo a reperfusão, de preferência ainda durante os 10 minutos antecedendo esta reperfusão, de preferência ainda durante os 5 minutos antecedendo esta reperfusão, de preferência ainda durante o minuto antecedendo esta reperfusão, até ao momento da reabertura da artéria e/ou depois o restabelecimento do fluxo sanguíneo. A preparação farmacêutica compreendendo o derivado é administrada por via intravenosa, intra-arterial, intra-coronária, ou intra-miocárdica de preferência em pílula grande e/ou seguida em perfusão continua durante as dez horas que seguem o início da reperfusão. A administração da preparação farmacêutica em perfusão contínua pode então fazer-se por via intra-venosa, ou por via intra-arterial.

Quando o restabelecimento do fluxo sanguíneo é iniciado por via medicamentosa, a administração do undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) pode fazer-se separadamente e/ou antecipadamente ou de modo concomitante a esta administração medicamentosa e pode prosseguir-se durante esta administração medicamentosa depois durante as dez horas que seguem o restabelecimento do fluxo sanguíneo. A preparação farmacêutica compreendendo o undecapeptídeo cíclico de fórmula (|) pode ser então administrado em dose única por via intra-venosa, de preferência em pílula grande, depois ela pode prosseguir-se em perfusão contínua durante as dez horas que seguem o início da reperfusão. A composição farmacêutica compreendendo o undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) como composto activo apresenta-se sob forma de solução, de dispersão, ou sob forma de formulações de depósitos injectáveis. Estas formulações podem compreender o composto activo sob forma de nano-cristais, de micelas, de emulsões lipídicas, de micro-emulsões ou de suspensões nano particulares. As composições farmacêuticas para soluções injectáveis compreendem o dito undecapeptídeo em combinação com pelo menos um veículo farmacêutico aceitável. Antes da administração, as composições concentradas são combinadas com os diluentes 6 apropriados, compreendendo pelo menos um excipiente, tal que um agente isotónico, um tampão ou um outro agente controlando o pH, e um conservador. Estes excipientes podem ser adicionados para a manutenção da composição, de um intervalo de pH de aproximadamente 5.5 a aproximadamente 8.5 e da osmoralidade de aproximadamente 280 a aproximadamente 400 mosm/L. De forma geral, as formulações habitualmente utilizadas para a preparação de um medicamento à base de Ciclosporina A são igualmente apropriadas para implementação da presente invenção. A utilização do undecapeptídeo ciclico de fórmula (|) pode igualmente fazer-se em complemento de um tratamento anti anginosa Standard (beta-bloqueador, derivado retardo de nitratos, antagonista cálcica, anti plaquetária) e/ou de um tratamento do choque séptico. A administração do undecapeptídeo é então ou concomitante ou sequencial com pelo menos um segundo composto activo nos ditos tratamentos.

De preferência, aquando do tratamento de uma isquemia-reperfusão miocárdica, o undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) é administrado a uma dose indo de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg, de preferência de 0,1 mg/kg a 20 mg/kg. O especialista sabe estabelecer a modalidade de administração, tanto no que diz respeito à cronologia, o modo de administração ou a dose, de modo que uma concentração eficaz do undecapeptídeo cíclico atinga o tecido cardíaco Hipo perfundido logo nos primeiros segundos da reperfusão. A invenção e todos os seus efeitos serão explicados em detalhe com ajuda das figuras e exemplos.

Nas figuras: a Fig. 1 representa as curvas de sobrevivência de um modelo de isquemia-reperfusão no rato e a influência do undecapeptídeo cíclico de formula ( | ) no período de pós-enfarte. A curva negra representa a taxa de sobrevivência durante o tempo de ratos tratados com o veículo farmacêutico, só após reperfusão e curva clara dos ratinhos tratados com o undecapeptídeo da invenção; e a Fig. 2 representa as curvas de sobrevivência de um modelo choque séptico no rato e a influência do undecapeptídeo cíclico de formula (|) no período pós-séptico. A curva com os triângulos representa a taxa de sobrevivência durante o tempo de ratos tratados com o soro fisiológico unicamente após indução do choque séptico e a curva com os quadrados, os ratos tratados com o undecapeptídeo da invenção.

Ao longo dos exemplos que seguem, a formulação seguinte foi utilizada: 7 35mg/ml 650mg/ml 261mg/ml undecapeptídeo cíclico de formula (|)

cremofor EL etanol

Exemplo 1: Modelo de isquemia-reperfusão no coelho - Efeito cardio-protector do undecapeptídeo cíclico de formula (|) A finalidade deste estudo é de testar o efeito cardioprotector do undecapeptídeo cíclico de formula ( I ) , também conhecido por [MeAla]3-[EtVal]4-CsA, em termo de redução do tamanho do enfarte do miocárdio medido 4 horas após a ocorrência do enfarte.

Após traqueotomia e ventilação pelo ar ambiente, uma toracotomia é realizada no quarto espaço intercostal esquerdo. Um ramo exterior da artéria coronária circunflexa esquerda é ligado com a ajuda de um fio de seda de sutura 3.0. Durante a intervenção, a frequência cardíaca e a pressão sanguínea são controladas. Após 30 minutos de oclusão, a ligadura é levantada (reperfusão) e os animais são mantidos durante 4 horas numa atmosfera controlada antes da eutanásia.

Um grupo de animais recebe o veículo farmacêutico de [MeAla]3-[EtVal]4-CsA, um outro grupo é tratado por [MeAla]3-[EtVal]4-CsA por via intravenosa sob forma de injecção única respectivamente de 20mg/kg, um minuto antes da hora de retirar a ligadura. Quatro horas após a referfusão, a artéria coronária é brevemente oclusa e um corante azul é injectado por via intravenosa de modo a determinar a zona de risco. Os animais são anestesiados e o coração excisado é cortado em 5 a 6 fatias finas que são pesadas. A superfície basal destas fatias é fotografada. A incubação dessas fatias em 2,3,5-trifeniltetrazólio durante 5 minutos a 37°C permite diferenciar as zonas vivas do miocárdio (vermelho tijolo) e necróticas (amarelo pálido). As fatias são fotografadas. As áreas das zonas de risco e do miocárdio enfarti ou necroses são determinadas por planimetria. O tamanho do enfarte e da zona de risco são calculados e expressos em percentagem do peso do ventrículo esquerdo.

Quadro 1: Tamanho do enfarte do miocárdio determinado em relação às áreas de necrose (AN) sobre as áreas das zonas de risco (AR)em percentagem. SD representa o desvio Standard.

Composto Número de animais por grupo Tamanho do enfarte (AN/AR ± SD)[%] Veículo farmacêutico 10 49 ± 9.5 [MeAla]3-[EtVal]4-CsA 8 29 ± 6.0 8

Foi constatado que a utilização de [MeAla]3-[EtVal]4-CsA permite obter uma diminuição do tamanho do enfarte na zona de risco na ordem de 40% em relação aos animais não tendo recebido que o veiculo farmacêutico.

Exemplo 2: Modelo de isquemia-reperfusão no rato - Influência de[MeAla]3-[EtVal]4-CsA sobre o período pós-enfarte (remodelação ventricular e sobrevivência)

Após anestesia, os ratos são entubados e ventilados por um ventilador a roedor. A temperatura rectal é controlada e mantida a 38°-39°C. Após esternotomia, a artéria inter-ventricular anterior é unida por um fio em polipropileno 8-0. A isquemia é visualizada pela aparição de aumento do segmento ST no ECG (electrocardiograma) e a palidez do miocárdio. Após 25 minutos de oclusão, a ligadura é retirada e a reperfusão controlada pela inspecção visual e desaparecimento da elevação do segmento ST. A parede torácica é fechada por sutura e os ratos mantidos numa atmosfera a temperatura controlada.

Um grupo de animais recebe o veículo de [MeAla]3-[EtVal]4-CsA; um outro grupo é tratado por [MeAla]3-[EtVal]4-CsA por via intravenosa (injecção única a 10 mg/kg), 3 minutos antes de retirar a ligadura. Os animais são seguidos durante 30 dias e a mortalidade informada para cada grupo.

Quatro semanas após a reperfusão, a remodelação do ventrículo esquerdo é estudada por ecocardiografia-Doppler e a fracção de ejecção do ventrículo esquerdo é medida.

Num grupo de animais tendo sofrido 25 minutos de oclusão coronária seguidos de 24 horas de reperfusão, a área de risco e o tamanho do enfarte são determinados. Após uma breve oclusão do interventricular anterior, um corante azul é injectado via a veia cava de forma a determinar a área de risco. Os animais são anestesiados e o coração excisado. O ventrículo é cortado em 5 fatias finas e fotografado. A incubação dessas fatias no 2,3,5-trifeniltetrazólio durante 15 minutos a 37°C permite diferenciar as áreas vivas do miocárdio (vermelho tijolo) e necróticas (amarelo pálido). As fatias são fotografadas. As áreas das zonas de risco e do miocárdio enfarti são determinadas por planimetria. O tamanho do enfarte e da área de risco são calculadas e expressas em percentagem do peso do ventrículo esquerdo. 9

Quadro 2: Tamanho do enfarte do miocárdio determinado em relação às áreas de necrose (AN) sobre as áreas das zonas de risco (AR)em percentagem 24 horas após reperfusão. SD representa o desvio Standard.

Composto Número de animais por grupo Tamanho do enfarte (AN/AR ± SD)[%] Veículo farmacêutico 10 61.4 ± 5.8 [MeAla]3-[EtVal]4-CsA 7 32.1 ± 7.3

Quadro 3: Remodelação do ventrículo esquerdo estudado por ecocardiografia-Doppler: fração de ejeção do ventrículo esquerdo 4 semanas após a reperfusão. SD representa o desvio Standard.

Composto Número de animais por grupo Fracção de ejecção do ventrículo esquerdo ± SD[%] Veículo farmacêutico 10 62 ± 12 [MeAla]3-[EtVal]4-CsA 14 77 + 6

Foi constatado que a utilização de [MeAla]3-[EtVal]4-CsA permite obter uma diminuição do tamanho do enfarte na área de risco da ordem de 50% (Quadro 2) . Além disso, observou-se uma diminuição da taxa de mortalidade a 4 semanas (Fig.l) bem como uma melhoria da função miocárdica expressa por um aumento da fração de ejeção (Quadro 3).

Foi descoberto de forma surpreendente que estes efeitos benéficos para uma mesma dose de composto activo não são obtidas quando da administração do undecapeptídeo da invenção é efectuada muito prematuramente ou muito tardiamente em relação à reperfusão. 10

Exemplo 3: Modelo de choque séptico nos ratos - Influência de [MeAla]3-[EtVal]4-CsA na sobrevivência dos ratos septicémicos com um disfuncionamento miocárdico

Após anestesia dos ratos, uma peritonite por ligação e perfuração cecal é induzida com se segue: realização de uma laparotomia mediana, exteriorização cecal e punção única desta, abaixo da válvula ileocecal com uma agulha de calibre-21. 0 caecum é substituído na cavidade abdominal que é em seguida suturado em 2 planos. Depois de acordar, os ratos recebem analgésiconalbufina por injeção parenteral.

Um grupo de animais recebe so.ro fisiológico (grupo controlo) ; um outro grupo é tratado por [MeAla]3-[EtVal]4-CsA à razão de 10 mg/kg por injecção parenteral somente após indução cirúrgica do choque séptico. Os animais são seguidos durante 4 dias e a mortalidade indicada para cada grupo. A Fig. 2 representa o melhoramento da sobrevivência dos ratos septicémicos tratados com [MeAla]3-[EtVal] 4-CsA em relação aos animais do grupo controlo. 72 horas após indução da sepsia e começo do tratamento, a taxa de sobrevivência para os animais tratados é de aproximadamente 60% em relação aos animais do grupo controlo em que 100% de mortalidade é atingida em 36 horas. Este efeito explica-se essencialmente pelo efeito cardio-protetor de [MeAla]3-[EtVal]4-CsA no disfuncionamento miocárdico.

Lisboa, 17 de Setembro de 2012. 11

Claims (10)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Undecapeptídeo cíclico tendo a estrutura de fórmula (|) -MeBmt-aAbu-MeAla-EtVal-Val-MeLeu-Ala-(D)Ala-MeLeu-MeLeu-MeVal-123 45 67 8 9 10 11 Fórmula (|) para utilização como medicamento numa situação de isquemia miocárdica necessitando o restabelecimento do fluxo sanguíneo e devendo ser administrado previamente e/ou durante o restabelecimento do dito fluxo sanguíneo.
2. 2. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo a reivindicação 1 quando essa situação se manifesta por um disfuncionamento cardíaco.
3. 3. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo a reivindicação 2 quando o dito disfuncionamento cardíaco é a consequência de lesões celulares cardíacas.
4. 4. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo uma qualquer das reivindicações precedentes quando a dita situação de isquemia miocárdica se encontra entre o grupo das doenças seguintes: enfarte agudo do miocárdio, angina de peito, dor angustiante instável, doenças ateromatosas com trombo embolia, os vaso espasmos, os aneurismas das pequenas e médias artérias e dos grandes vasos, hipotensão arterial devida a uma doença do coração ou sistémica incluindo as infecções graves tais que um sepsia grave com ou sem choque séptico ou reacções alérgicas, uma hipotensão devida ao efeito de um ou mais medicamentos, narcóticos, venenos, produtos tóxicos.
5. 5. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo uma qualquer das reivindicações precedentes quando o dito fluxo sanguíneo é restabelecido por uma reperfusão obtida mecanicamente por angioplastia coronária e/ou medicamente no seguimento de um tratamento de fibrinólise e/ou no seguimento de medidas de reanimação medicamentosa.
6. 6. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo a reivindicação 5 quando o inicio da administração do dito undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) se escalona durante um período indo do trigésimo minuto antecedendo a reperfusão até ao momento da reabertura da artéria e/ou depois do restabelecimento do fluxo sanguíneo. 1
7. 7. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo a reivindicação 6 quando o início da administração do dito undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) se passa num período o mais tardar durante o manifesto do sepsia e o mais tardar 72 horas.
8. 8. Undecapeptídeo cíclico para utilização de uma qualquer das reivindicações precedentes quando o dito undecapeptídeo cíclico de fórmula (|) é administrado a uma dose indo de 0,1 mg/kg a 30 mg/kg.
9. 9. Undecapeptídeo cíclico segundo uma qualquer das reivindicações precedentes quando o dito undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) é co-administrado ou administrado separadamente com pelo menos um segundo composto activo no tratamento anti anginoso e/ou antisséptico.
10. 10. Undecapeptídeo cíclico para utilização segundo uma qualquer das reivindicações precedentes quando o dito undecapeptídeo cíclico de fórmula ( | ) é administrado por via intravenosa ou intra-arterial ou intra-coronária. Lisboa, 17 de Setembro de 2012. 2