PT1824460E

PT1824460E - Um sistema de administração polimérico estabilizado

Info

Publication number: PT1824460E
Application number: PT58194952T
Authority: PT
Inventors: Mingxing Zhou; Eric Dadey
Original assignee: Tolmar Therapeutics Inc
Priority date: 2004-11-10
Filing date: 2005-11-10
Publication date: 2015-01-14
Also published as: PL1824460T3; US20080299168A1; AU2005304435A8; CA2586846A1; SI1824460T1; AU2005304435B8; AU2005304435B2; ES2528720T3; WO2006053175A2; JP2008519771A; DK1824460T3; CA2586846C; EP1824460A2; US8173148B2; HRP20150156T1; WO2006053175A3; EP1824460B1; AU2005304435A1; JP5244394B2; EP1824460A4

Description

DESCRIÇÃO "UM SISTEMA DE ADMINISTRAÇÃO POLIMÉRICO ESTABILIZADO"

CAMPO DA INVENÇÃO O campo da invenção refere-se a um sistema de administração para a administração sustentada e controlada a um animal de um grupo de agentes bioativos. Mais particularmente, a invenção refere-se a um sistema de administração e um método de administração de um agente bioativo contendo um grupo funcional nucleófilo por meio de um implante de libertação sustentada, biodegradável.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Os implantes poliméricos são úteis como sistemas de administração para a libertação sustentada e controlada de agentes bioativos a animais, incluindo humanos. Os implantes podem ser pré-formados como sólidos poliméricos ou como liquidos farmacêuticos em reservatórios mecânicos. Estes tipos de implantes são inseridos no corpo de um doente por procedimentos cirúrgicos invasivos. No entanto, estes procedimentos cirúrgicos são desconfortáveis e podem ser perigosos. Eles requerem também intervenção cirúrgica posterior para remover o implante ou reservatório depois da administração farmacêutica estar concluída. Por estas razões, a tecnologia de implantes tem-se concentrado desde há longa data em implantes biodegradáveis. No entanto, muitos implantes biodegradáveis requerem um procedimento cirúrgico invasivo para realizar a implantação. Recentemente, foram desenvolvidos implantes biodegradáveis, injetáveis que evitam a necessidade de tais procedimentos cirúrgicos. Um tal sistema de implante baseia-se em micropartícuias enquanto os outros se baseiam na formação do implante in situ por injeção de uma composição fluida. Tais composições fluidas podem ser constituídas por polímeros que são liquidos à temperatura ambiente mas solidificam por aquecimento (pluronics), soluções de polimero que coagulam por contacto com um fluido corporal, ou soluções de polimero que permanecem liquidas mas são tão viscosas que não se dispersam facilmente quando injetadas.

Os polímeros para tais implantes de libertação controlada têm sido um foco de investigação desde há anos. A sua biodegradabilidade, controlo da libertação, efeito instantâneo, solidificação e caracteristicas adicionais têm sido melhorados através dessa investigação. Os pluronics, poliésteres, poliamidas, poliéteres e seus hibridos são alguns exemplos destes polímeros. De longe, o polimero mais popular para ser utilizado num implante biodegradável é o poliéster. 0 poliéster e seus homólogos próximos, o polianidrido e o policarbonato são bem conhecidos e têm sido utilizados em aplicação farmacêutica desde há muitos anos. Por exemplo, o poliglicolideo é o material polimérico tipicamente utilizado para suturas absorvíveis. A biocompatibilidade destes poliésteres é devida, em parte, ao facto de serem degradados pelas vias bioquímicas de rotina e resultarem em produtos metabólicos naturais. A biodegradabilidade destes polímeros baseia-se na sua aptidão para serem hidrolisados. No tecido vivo, a sua degradação ocorre através da dissociação da ligação éster ou semelhante a éster. Esta dissociação do éster é facilitada por grupos nucleófilos, tais como grupos amina, no sitio enzimático de uma enzima apropriada, por grupos nucleófilos de moléculas do soro sanguíneo e por compostos nucleófilos geralmente na presença de água. Esta biodegradabilidade fácil é uma vantagem significativa para utilização médica mas a suscetibilidade também apresenta um problema.

Uma grande variedade de agentes bioativos que são adequados para administração via implantes biodegradáveis contém tais grupos nucleófilos. Estes agentes bioativos incluem péptidos, polipéptidos, proteínas, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos e moléculas orgânicas pequenas naturais e sintéticos que têm atividade farmacológica e fisiológica. É facilmente reconhecido que estas moléculas contêm frequentemente um ou mais grupos nucleófilos tais como os grupos amina. A presença de um grupo funcional nucleófilo no agente bioativo pode levar a uma interação entre o agente e o polímero biodegradável da composição. Consequentemente, sempre que o agente e o polímero biodegradável são combinados, essa mesma atividade de degradação pode ocorrer através da interação do agente com o polímero biodegradável, em vez de ser exclusivamente através da interação do tecido vivo com o polímero biodegradável. Uma tal interação pode afetar o caráter físico ou químico da composição resultando numa perda das vantagens de um implante de administração sustentada e controlada. Esta interação prejudicial pode afetar o caráter e estabilidade da composição antes da administração, pode afetar a formação de um implante consistente após administração, e pode afetar a libertação controlada e sustentada do agente bioativo a partir do implante.

Por conseguinte, há uma necessidade de desenvolver composições de libertação controlada que previnam ou minimizem a degradação indesejável do polímero de libertação controlada pelo agente bioativo. Uma outra necessidade é o desenvolvimento de precursores de implantes e/ou composições de implantes injetáveis que formem implantes estáveis e consistentes para a administração de agentes bioativos. Existe também uma necessidade de desenvolver uma composição de libertação controlada que possa ser formulada e conservada como uma mistura unificada de composição de polímero e agente bioativo. Além do mais, há uma necessidade de desenvolver uma tal composição unificada que proporcionará implantes com duração variável de libertação controlada do agente bioativo. A US 2004/0175429 AI divulga composições de micropartícuias biodegradáveis, e métodos para a geração de micropartícuias biodegradáveis e biocompatíveis que estabilizam proteínas e também controlam a cinética de libertação de proteínas ao longo de um período de várias semanas até vários meses sob condições fisiológicas. A EP 1 430 915 AI é dirigida a dispositivos médicos ou composições farmacêuticas, contendo, cada, um polímero sintético, biodegradável, biocompatível que é o produto da reação de um ácido polibásico ou seu derivado, um monoglicérido e um poliol catiónico. A US 2004/0001890 AI é dirigida a uma formulação de micropartícuias de libertação sustentada para administração parentérica de substâncias biologicamente ativas, especialmente fármacos. Mais especificamente, refere-se a micropartícuias contendo fármacos revestidas, em que o revestimento é uma cera polimérica sintética, bioabsorvível, biocompatível que é o produto da reação de um ácido polibásico ou seu derivado, um poliol e um ácido gordo, possuindo a cera polimérica um ponto de fusão inferior a cerca de 70 °C, como determinado por calorimetria de varrimento diferencial. A WO 90/11070 AI divulga um dispositivo de administração de libertação controlada para proteínas macromoleculares que compreende uma cápsula externa solúvel em água a circundar completamente um compartimento interno que contém uma multiplicidade de perolazinhas não uniformes. A EP 0 052 510 AI diz respeito novas composições de microcápsulas de libertação sustentada compreendendo polipéptidos hormonalmente ativos, solúveis em água e opcionalmente, um agente de modificação da hidrólise de polímeros encapsulada em polímeros biocompativeis, biodegradáveis tais como copolimeros de poli(lactídeo-co-glicolideo). A US 6,120,787 refere-se a um método de preparação de microparticulas de libertação sustentada administráveis por via parentérica, o qual compreende a preparação de partículas de núcleo num meio aquoso que estão essencialmente isentas de solvente orgânico, sendo ai retida uma substância biologicamente ativa durante ou após a referida preparação, secagem das partículas de núcleo e revestimento das mesmas com uma polímero de controlo da libertação por uma técnica de suspensão em ar de forma a criar um invólucro nas partículas de núcleo sem qualquer exposição prejudicial da substância ativa ao solvente orgânico. São também proporcionadas microparticulas que podem ser obtidas por um tal método. A US 4,666,704 divulga uma composição de implante de libertação controlada, a qual inclui um núcleo que compreende um fármaco macromolecular e um polímero insolúvel em água e uma membrana polimérica exterior homogénea preparada revestindo o referido núcleo com uma solução orgânica de um polimero insolúvel em água e um agente porogéneo solúvel em água.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Estas necessidades e outras são satisfeitas pela presente invenção. A invenção é dirigida a uma formulação de libertação controlada compreendendo um polimero termoplástico biocompativel, biodegradável, um associado estabilizante compreendendo um ácido policarboxilico, um ácido polifosfórico, ou um ácido polissulfónico, um agente bioativo nucleófilo, compreendendo ainda um liquido orgânico, sendo a composição uma composição fluida isenta de sólidos pré-formados. A degradação do polimero do sistema é evitada, minimizada ou diminuída pela combinação de um associado estabilizante e do agente bioativo nucleófilo. De acordo com a invenção, a composição fluida é capaz de formar um implante biodegradável de libertação controlada contendo o agente bioativo nucleófilo quando introduzida num corpo e/ou tecido. A composição fluida que está isenta de sólidos pré-formados é constituída por um polimero termoplástico biocompativel, biodegradável, um liquido orgânico biocompativel, e a combinação do agente bioativo nucleófilo com o associado estabilizante compreendendo um ácido policarboxilico, um ácido polifosfórico ou um ácido polissulfónico. A composição fluida pode incluir opcionalmente compostos não poliméricos e aditivos para controlar a libertação tais como agentes de retardação da velocidade de libertação, agentes de aceleração da velocidade de libertação, agentes porogéneos, plastificantes, agentes de encapsulamento para encapsulação do agente bioativo, agentes gelificantes térmicos, materiais de redução do efeito instantâneo, hidrogeles, materiais poli-hidroxilados, agentes de lixiviação, agentes de transporte tecidular, ou outros aditivos semelhantes ou qualquer combinação dos mesmos A composição fluida pode ser um liquido viscoso ou não viscoso, gel ou semissólido fluido que se move como um fluido para que possa ser injetado através de uma agulha, cânula, tubo, laparoscópio, sonda ou outro dispositivo de administração. Quando a composição fluida da invenção é colocada no tecido vivo, a composição transforma-se num implante que permanece na localização selecionada do tecido. 0 implante pode ser um sólido, um gel, uma pasta, um semissólido ou um liquido viscoso.

Em todos os sistemas de administração de acordo com a invenção, o agente bioativo pode tomar a forma de uma molécula livre, um sal orgânico ou inorgânico da molécula livre, ou pode ser complexado ou conjugado covalentemente com um agente transportador, pode ser um agente pró-bioativo (forma de pró-fármaco) ou pode ser um agente bioativo multiforme (múltiplas unidades de agente bioativo complexadas ou ligadas covalentemente em conjunto). Quaisquer destas formas bioativas podem estar também contidas dentro da composição fluida.

Um agente bioativo de acordo com a invenção pode ser qualquer composto quimico que apresenta um efeito sobre o tecido vivo quando ele e o tecido vivo entram em contacto de tal forma que ele pode ser biologicamente ativo de forma direta ou pode ser biologicamente ativo como um pró-fármaco ou metabolito. As moléculas orgânicas pequenas, moléculas inorgânicas pequenas, péptidos, oligopéptidos, proteínas, nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleósidos, polinucleótidos, polinucleósidos, ácidos polinucleicos ou moléculas semelhantes constituem tais compostos químicos.

De acordo com a invenção, o agente bioativo em qualquer forma estará substituído com um grupo nucleófilo incluindo todas as formas de grupos de azoto nucleófilos. Pelo menos em certa medida, o grupo nucleófilo será capaz de participar na hidrólise de grupos éster, anidrido e carbonato. Uma forma de realização preferida da invenção envolve agentes bioativos que têm grupos de azoto tais como um grupo amina, um grupo amidina, um grupo imina, um grupo heteroaromático de azoto, um grupo heterocíclico de azoto, qualquer outro grupo contendo azoto ou qualquer combinação dos mesmos como o grupo ou grupos nucleófilos. 0 grupo ou grupos de azoto nucleófilos podem ser básicos como na molécula livre ou podem estar na forma de sais tal como um sal monobásico de um ácido orgânico ou inorgânico Cl a C5 incluindo mas não se limitando ao sal de ácido acético, ácido benzoico, ácido clorídrico ou sulfúrico. A molécula orgânica pequena pode ser um composto orgânico alifático, aromático, heteroaromático, cíclico, alicíclico, heterocíclico contendo opcionalmente um ou mais grupos ácido carboxílico, éster, lactona, anidrido, carbonato, carbamato, ureia, amida, lactama, imina, amidina, enamina, imida, oxima, carbonilo, hidroxilo, enol, amina, éter, sulfureto, sulfonilo, sulfoxilo, ácido sulfónico, tioamida, tiol, tioácido, tioéster, tioureia, acetal, cetal, halogeneto, epoxilo, nitro, nitroso, xantato, inamina ou qualquer combinação dos mesmos em que os substituintes opcionais são compatíveis com o grupo nucleófilo da molécula orgânica pequena. 0 péptido de acordo com a invenção contém um ou mais cadeias laterais nucleófilas de uma configuração natural ou não natural e tem um peso molecular de não mais do que cerca de 5 000 daltons. O péptido conterá pelo menos uma unidade de aminoácido possuindo uma cadeia lateral que pode estar substituída com uma amina, imina, amidina ou outro grupo contendo azoto. A frase "pelo menos uma" significa que o péptido pode conter também um número múltiplo de unidades de aminoácidos possuindo grupos de cadeias laterais contendo azoto em qualquer combinação. 0 oligopéptido de acordo com a invenção contém desde cerca de 10 a cerca de 50 grupos aminoácido de uma configuração natural ou não natural. O oligopéptido conterá pelo menos uma unidade de aminoácido possuindo um cadeia lateral nucleófila (com um número múltiplo de tais unidades a ser também incluido pela frase "pelo menos uma"). A cadeia lateral nucleófila pode estar substituída com uma amina, imina, amidina ou qualquer outro grupo contendo azoto. O polipéptido de acordo com a invenção contém 50 ou mais grupos aminoácido de uma configuração natural ou não natural e tem um peso molecular de pelo menos cerca de 4 500 daltons até cerca de 10 milhões de daltons. O polipéptido conterá pelo menos uma unidade de aminoácido possuindo um cadeia lateral nucleófila (com um número múltiplo de tais unidades a ser também incluido pela frase "pelo menos uma"). A cadeia lateral nucleófila pode estar substituída com uma amina, imina, amidina, ou qualquer outro grupo contendo azoto.

Os nucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos, oligonucleósidos e ácidos polinucleicos de acordo com invenção são compostos biologicamente ativos possuindo capacidades nucleófilas. Eles estarão substituídos com um grupo de azoto básico. Estes grupos podem surgir como substituintes nos anéis heteroaromáticos ou como substituintes nas cadeias laterais de alquilo ou alcenilo ligadas aos anéis heteroaromáticos destes compostos. 0 associado estabilizante conjuga-se, complexa-se, associa-se ou interage de outro modo com o grupo ou grupos nucleófilos do agente bioativo de forma a bloquear, minimizar ou diminuir a participação do grupo nucleófilo na hidrólise do éster, anidrido ou carbonato. Após combinação do associado estabilizante e agente bioativo nucleófilo, e a sua combinação com os outros componentes, o sistema de administração da invenção é formado e é capaz de formar implantes consistentes e controláveis. Preferencialmente, o associado estabilizante é primeiro combinado com um agente bioativo para formar uma mistura bioativa estabilizada.

Para preparar o sistema de administração, a mistura bioativa estabilizada é preparada como descrito acima. Em seguida, essa mistura bioativa estabilizada é combinada com os outros componentes para formar o sistema de administração. A combinação de um associado estabilizante com o agente bioativo e o polimero termoplástico biodegradável forma um sistema de administração que é fisicamente estável, fisicamente estável antes da administração num tecido e que forma implantes de libertação controlada consistentes após administração num local do tecido.

De acordo com a invenção, o associado estabilizante compreende um composto orgânico possuindo múltiplos grupos ácido carboxilico, ácido sulfónico ou ácido fosfórico. Ele pode compreender também um ácido monocarboxilico, monossulfónico ou monofosfórico com pelo menos 6 carbonos de comprimento. Associados estabilizantes adicionais incluem ésteres parciais de carbonato, sulfato e fosfato de compostos mono-hidroxilicos, dióis e polióis tais como glucose, sacarose, glicerol, pentaeritritol e semelhantes.

Julga-se que o associado estabilizante possuindo múltiplos grupos ácidos é complexado ou conjugado com o grupo ou grupos nucleófilos do agente bioativo. Julga-se que esta interação bloqueia a atividade nucleófila do agente bioativo. Quando o associado estabilizante é um monoácido, ele forma um precipitado com o agente bioativo nucleófilo. 0 peso molecular do monoácido e a identidade do agente bioativo nucleófilo determinam se se formará um precipitado ou não. 0 polímero termoplástico biodegradável utilizado no sistema de administração de acordo com a invenção pode ser um poliéster, polianidrido ou um policarbonato. 0 poliéster pode ser constituído por resíduos derivados de ácidos hidroxicarboxílicos ou constituído pela combinação de diácidos e dióis. 0 polianidrido pode ser constituído por resíduos de dicarboxílico ácidos. 0 policarbonato pode ser constituído por resíduos de dióis e ácido carbónico.

Aqui é também descrito um método de utilização do sistema de administração para proporcionar a administração controlada de um agente bioativo a um mamífero, incluindo um humano. 0 método envolve a administração do sistema de administração a ou no interior de um corpo. A administração pode ser num tecido, num órgão, ou em qualquer espaço dentro de um corpo, por exemplo, espaço subcutâneo. A administração pode ser num único sítio ou em múltiplos sítios de um organismo. A administração pode ser realizada perfurando a derme com um acessório oco e fazendo passar o sistema através do acessório, no caso do sistema fluido. Pode ocorrer uma única implantação ou múltiplas implantações consoante pode ser prescrito para o agente bioativo particular envolvido. Preferencialmente, a administração da composição fluida é realizada por uma agulha, cânula, laparoscópio ou outro dispositivo manipulável para injeção ou colocação de materiais fluidos. É também aqui descrito um implante preparado a partir da composição fluida da invenção. 0 implante é constituído por um material termoplástico, um agente bioativo contendo pelo menos um grupo funcional nucleófilo, o associado estabilizante, e aditivos opcionais e líquido ou líquidos orgânicos.

Um sistema de administração especialmente preferido de acordo com a presente invenção é uma composição fluida isenta de sólidos pré-formados constituída por um polímero termoplástico biocompatível, biodegradável, um líquido orgânico no qual o polímero termoplástico é solúvel, e uma combinação de um associado estabilizante, compreendendo um ácido policarboxílico, um ácido polifosfórico, ou um ácido polissulfónico e um agente bioativo nucleófilo. 0 associado estabilizante é preferencialmente um ácido policarboxílico. 0 associado estabilizante e o agente bioativo são complexados, conjugados ou preparados como uma mistura íntima antes da sua combinação com o polímero termoplástico e líquido orgânico. 0 ácido policarboxílico preferido de acordo com esta forma de realização preferida da invenção contém dois, três, quatro ou mais grupos ácido carboxílico e de dois a vinte carbonos em que o número de carbonos é escolhido consoante apropriado para o número de grupos ácido carboxílico presentes. Os grupos ácido carboxílico podem estar também substituídos por grupos ácido sulfónico ou fosfónico. 0 polímero termoplástico preferido é um poliéster.

Um outro objeto da presente invenção é um kit farmacêutico adequado para formação in situ de um implante biodegradável num corpo, compreendendo o kit: um recipiente que contém pelo menos a composição fluida de acordo com a reivindicação 1, e opcionalmente, o recipiente é uma seringa.

DEFINIÇÕES

As palavras e frases apresentadas neste pedido de patente têm os seus significados correntes para um especialista na técnica, salvo indicação em contrário. Tais significados correntes podem ser obtidos por referência à sua utilização na técnica e por referência a dicionários gerais e científicos tais como o Webster's New World Dictionary, Simon & Schuster, publishers, New York, N.Y., 1995; The American Heritage Dictionary of the English Language, Houghton Mifflin, Boston MA, 1981; Hawley's Condensed Chemical Dictionary 14th edition, I. Sax, editor, Wiley Europe, 2002.

As seguintes explicações de certos termos são entendidas como ilustrativas em vez de exaustivas. Estes termos têm os seus significados correntes dados pela utilização na técnica e, além disso, incluem as seguintes explicações. O termo "grupo amina" refere-se ao grupo -NR1R2 em que os substituintes R são, individualmente, hidrogénio ou qualquer grupo alquilo, alcenilo, alcinilo, arilalquilo, alcarilo, heteroarilo ou cíclico ou heterocíclico de 1 a 20 carbonos cada com substituições de oxigénio e/ou azoto opcionais. O termo "imina" refere-se ao grupo -C=NR1 em que o substituinte R é definido como dado acima para o grupo amina. 0 termo "amidina" refere-se ao grupo C(=NR1)NR2R3 em que os substituintes R são definidos como dado acima para os substituintes do grupo amina. 0 termo "heteroaromático" refere-se a qualquer composto ou unidade aromático contendo um azoto e carbonos no núcleo da estrutura heteroaromática. Um composto heteroaromático exibe aromaticidade tal como aquela apresentada por uma piridina, pirimidina, pirazina ou índole. 0 termo "heterocíclico" refere-se a qualquer composto orgânico cíclico contendo um ou mais átomos de azoto na sua estrutura cíclica. Um composto heterocíclico pode ser saturado ou insaturado mas não é aromático. 0 termo "aminoácido," compreende os resíduos dos aminoácidos naturais (por exemplo Ala, Arg, Asn, Asp, Cys, Glu, Gin, Gly, His, Hyl, Hyp, lie, Leu, Lys, Met, Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr e Vai) na forma D ou L, bem como aminoácidos não naturais (por exemplo fosfoserina, fosfotreonina, fosfotirosina, hidroxiprolina, gama-carboxiglutamato; ácido hipúrico, ácido octa-hidroindole-2-carboxílico, estatina, ácido 1,2,3,4,-tetra-hidroisoquinolina-3-carboxílico, penicilamina, ornitina, citrulina, α-metil-alanina, para-benzoilfenilalanina, fenilglicina, propargilglicina, sarcosina e terc-butilglicina). 0 termo compreende também aminoácidos naturais e não naturais que têm um grupo de proteção de amino convencional (por exemplo acetilo ou benziloxicarbonilo), bem como aminoácidos naturais e não naturais protegidos na extremidade carboxilo (por exemplo como um éster ou amida de alquilo(C1-C6), fenilo ou benzilo; ou como uma a-metilbenzilamida). Outros grupos de proteção de amino e carboxilo adequados são conhecidos dos especialistas na técnica (ver, por exemplo, Greene, T.W.;

Wutz, P.G.M. "Protecting Groups In Organic Synthesis" second edition, 1991, New York, John Wiley & sons, Inc., e referências ali citadas). 0 termo "péptido" descreve uma sequência de 2 a cerca de 35 aminoácidos (por exemplo como definido acima) ou resíduos peptidilo. A sequência pode ser linear ou cíclica. Por exemplo, um péptido cíclico pode ser preparado ou pode resultar da formação de pontes dissulfureto entre dois resíduos de cisterna numa sequência. Preferencialmente, um péptido compreende 3 a 20, ou 5 a 15 aminoácidos. Os derivados de péptidos podem ser preparados como divulgado nas Patentes U.S. Números 4,612,302; 4,853,371; e 4,684,620, ou como descrito nos Exemplos aqui abaixo. As sequências peptídicas especificamente aqui indicadas são escritas com a extremidade amino na esquerda e a extremidade carboxilo na direita. O termo poliéster refere-se a polímeros contendo repetições monoméricas, pelo menos em parte, do grupo de ligação: -OC(=0)- ou -C(=0)0-. O termo polianidrido refere-se a polímeros contendo repetições monoméricas, pelo menos em parte, do grupo de ligação -C (=0)-O-C(=0)-. O termo policarbonato refere-se a polímeros contendo repetições monoméricas, pelo menos em parte, do grupo de ligação -OC (=0)0-. 0 termo "sacárido" refere-se a qualquer açúcar ou outro hidrato de carbono, especialmente um açúcar ou hidrato de carbono simples. Os sacáridos são um componente estrutural essencial das células vivas e fonte de energia para os animais. 0 termo inclui açúcares simples com moléculas pequenas bem como substâncias macromoleculares. Os sacáridos são classificados de acordo com o número de grupos monossacáridos que contêm. 0 termo "polimero" significa uma molécula de uma ou mais unidades de residuos de monómeros repetidas ligadas covalentemente em conjunto por um ou mais grupos funcionais quimicos repetidos. 0 termo inclui todas as formas poliméricas tais como linear, ramificada, estrela, aleatória, bloco, enxerto e semelhantes. Ele inclui homopolimeros formados por um único monómero, copolimeros formados a partir de dois ou mais monómeros, terpolimeros formados a partir de três ou mais polímeros e polímeros formados a partir de mais do que três monómeros. As diferentes formas de um polimero podem ter também mais do que um grupo funcional ligado covalentemente repetido. 0 termo "termoplástico" como aplicado a um polimero significa que o polimero fundirá repetidamente por aquecimento e solidificará ao arrefecer. Ele significa que não está presente ou está apenas presente um ligeiro grau de reticulação entre as moléculas de polimero. É para estar em contraste com o termo "termoendurecido" que indica que o polimero endurecerá ou reticulará de forma substancial por aquecimento ou por aplicação de um processo reativo semelhante e, em seguida, não sofrerá jamais quaisquer ciclos de fusão-solidificação por aquecimento e arrefecimento. 0 termo "biocompativel" significa que o material, substância, composto, molécula, polimero ou sistema ao qual se aplica não provocará toxicidade grave, reação biológica desfavorável grave ou letalidade num animal ao qual é administrado em doses e taxas razoáveis.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

Os sistemas de administração de fármacos incorporam muitas formas e técnicas para o transporte de fármacos. Entre as mais convenientes encontram-se aquelas que constituem implantes poliméricos. Estes libertam o fármaco ao longo do tempo e não requerem dispositivos mecânicos elaborados ou cateteres internos semi-permanentes para funcionar. Estes implantes poliméricos podem ser formulados como materiais monolíticos implantáveis, microparticulas ou composições fluidas para nomear alguns. No entanto, uma dificuldade com todos é a suscetibilidade da matriz polimérica para degradação acelerada.

Os polímeros biodegradáveis utilizados em sistemas de administração de fármacos típicos são metabolizados pelas vias enzimática e hidrolítica. Estas vias metabólicas baseiam-se na dissociação do grupo de ligação polimérico que junta as unidades monoméricas do polímero. Por exemplo, um polímero comum utilizado em sistemas de administração, o poliéster, é metabolizado por dissociação e/ou hidrólise do grupo éster que liga as unidades monoméricas do polímero. A biodegradabilidade tem um grande benefício porque o polímero é naturalmente eliminado do corpo, não requer intervenção pós-administração para remoção e baseia-se tipicamente em componentes naturais. No entanto, esta biodegradabilidade apresenta também um problema. As vias metabólicas podem ser quimicamente imitadas pelo que o polímero biodegradável pode ser degradado por hidrólise ex vivo do grupo ou grupos que ligam as unidades monoméricas em conjunto como o polímero. Por exemplo, um poliéster pode ser facilmente hidrolisado pela sua mistura com um meio básico.

Como uma consequência, as formulações de sistemas de administração biodegradáveis contendo agentes bioativos nucleófilos têm frequentemente prazos de conservação curtos, baixa atividade biológica e contaminação indesejável com produtos secundários. Independentemente do tipo especifico de sistema de administração envolvido, seja ele um implante monolítico pré-formado, microparticulas ou uma composição fluida, estes efeitos secundários são prevalecentes.

De acordo com a invenção, constatou-se surpreendentemente que ao combinar um agente bioativo nucleófilo com um associado estabilizante antes de pôr em contacto o agente bioativo nucleófilo com o polimero termoplástico biodegradável, substancialmente, e de preferência essencialmente, se bloqueia, minimiza ou diminui a degradação do polimero termoplástico biodegradável provocada pelo agente bioativo nucleófilo. Embora não se pretenda que seja uma limitação ou caracterização da invenção, julga-se que o associado estabilizante pelo menos diminui, e preferencialmente minimiza a capacidade do agente bioativo para atuar como um nucleófilo. Julga-se que este efeito é conseguido por complexação ou captura de outro modo do par de eletrões desemparelhado do grupo ou grupos nucleófilos do agente bioativo, impedindo-os desse modo de participar num ataque nucleófilo ao carbono do carbonilo do grupo éster, anidrido ou carbonato do polimero termoplástico. Se esta participação não estivesse bloqueada, o ataque nucleófilo facilitaria a adição de água aos grupos de ligação éster, anidrido ou carbonato do polimero termoplástico conduzindo à sua hidrólise. Também surpreendentemente, a neutralização simples do grupo nucleófilo não consegue essa estabilização. Por exemplo, a formação de sais simples através da utilização da neutralização com ácido acético, clorídrico ou láctico de um oligopéptido possuindo cadeias laterais amina de resíduos de arginina e/ou lisina não minimiza ou elimina a degradação do polímero provocada pelas cadeias laterais amina, quando se combinam o sal do oligopéptido e o polímero. Consequentemente, a complexação ou isolamento de outro modo do grupo nucleófilo em vez da simples neutralização proporciona uma maneira eficaz de prevenir, minimizar ou diminuir a degradação do polímero. 0 sistema de administração da presente invenção é uma composição fluida. Aquele é concebido para implantação. A composição fluida é uma solução ou dispersão de componentes num líquido orgânico. A composição fluida é implantada por administração ao tecido através de um dispositivo de administração oco, tal como um agulha, cânula, tubo, sonda ou semelhantes. A forma de realização do sistema de administração de acordo com a invenção é a composição fluida. Ao contrário do material monolítico e micropartícuias, não existem quaisquer sólidos pré-formados na composição fluida. Consequentemente, a composição a partir da qual o implante é formado é facilmente preparada. Além disso, a composição pode ser facilmente injetada como uma forma de dose controlada num tecido de um corpo. Não há qualquer problema de deposição como existe com as micropartícuias. De igual forma, não há qualquer problema com infeções como por vezes ocorre com materiais monolíticos. A composição fluida da presente invenção é uma combinação de pelo menos o polímero termoplástico biodegradável, o agente bioativo nucleófilo, o associado estabilizante e um líquido orgânico. Os componentes da composição fluida são pelo menos substancialmente solúveis ou dispersáveis no líquido orgânico e são todos biocompatíveis. Após colocação no tecido vivo, o contacto entre a composição fluida e os fluidos corporais provoca a formação de um implante de libertação controlada de corpo único no tecido. 0 agente bioativo está substancialmente contido dentro do implante e é libertado gradualmente.

Como mencionado, a composição fluida da invenção sofre uma transformação in situ num sólido, gel, semissólido ou líquido viscoso quando é colocada dentro do tecido. A transformação ocorre à medida que o líquido orgânico se dissipa da composição e o polímero termoplástico coagula, precipita ou gelifica à medida que o fluido corporal fica em contacto com a composição fluida implantada. A transformação pode ocorrer lentamente durante um intervalo de tempo longo tal como semanas ou meses, ou pode ocorrer rapidamente em segundos ou minutos. A transformação depende de um número de fatores incluindo mas não se limitando às solubilidades no fluido corporal, às hidrofilicidades, hidrofobicidades e hidrogelificação do polímero termoplástico, à solubilidade do líquido orgânico no fluido corporal, às propriedades físicas do agente bioativo, à seleção e concentração do aditivo estabilizante e aos aditivos opcionais.

Mais preferencialmente, quando a composição fluida é colocada em contacto com um meio aquoso, tal como os fluidos corporais que tipicamente circundam os tecidos ou órgãos num organismo, o líquido orgânico dissipa-se ou dispersa-se com rapidez no fluido corporal e o polímero termoplástico substancialmente insolúvel precipita ou coagula facilmente para formar uma matriz ou implante sólido ou em gel. 0 agente bioativo incorporado é substancialmente retido ou encapsulado dentro da matriz à medida que se forma o implante. Assim que se forme o implante sólido, o agente bioativo pode ser libertado a partir da matriz por difusão ou dissolução de dentro da matriz e/ou da degradação da matriz.

Após implantação no sitio de administração, as formas de realização da invenção estabelecem um implante que incorpora o agente bioativo. 0 implante é principalmente uma matriz polimérica e tem a forma fisica de um sólido, gel, semissólido ou liquido viscoso de corpo único. À medida que a matriz polimérica se biodegrada e/ou se bioerode, o agente bioativo é libertado a partir da matriz para o tecido e liquidos adjacentes. De igual forma, o agente bioativo pode ser libertado a partir da matriz polimérica por difusão para o tecido e liquido circundante. A libertação do agente bioativo nucleófilo a partir da matriz polimérica do implante de acordo com a invenção ocorre de uma maneira controlada ao longo de um intervalo de tempo sustentado. Através de variações na seleção dos componentes e suas concentrações dentro da matriz polimérica podem ser modificadas e previstas a velocidade de libertação de um agente bioativo e a duração da libertação. Por exemplo, a libertação do agente bioativo a partir da matriz pode ser modificada pela solubilidade do agente bioativo em água, pela distribuição do agente bioativo dentro da matriz, ou pelo tamanho, forma, porosidade, solubilidade e biodegradabilidade da matriz polimérica, entre outros fatores. De igual modo, a maneira de preparar o implante terá algum efeito sobre a velocidade e duração da libertação do agente bioativo. Por exemplo, as microparticulas expõem uma maior área superficial do implante para libertação pelo que, numa base de peso comparável, as microparticulas libertarão o agente bioativo mais depressa do que o material monolítico ou o implante formado a partir da composição fluida. Além disso, o implante biodegradar-se-á ao longo de um intervalo de tempo previsível para eliminar a necessidade de remoção. Por exemplo, a matriz polimérica pode ser formulado para se degradar depois de ter sido libertada uma quantidade eficaz e/ou substancial do agente bioativo a partir da matriz. 0 sistema de administração e o implante resultante contêm o agente bioativo numa quantidade eficaz para proporcionar um efeito biológico, fisiológico, farmacológico e/ou terapêutico desejado, opcionalmente de acordo com um perfil de libertação e/ou duração de libertação desejados. Prefere-se ainda que o agente bioativo esteja incluido na matriz polimérica numa quantidade eficaz para proporcionar uma viscosidade de solução ou dispersão aceitável. 0 Agente Bioativo

Os implantes da invenção proporcionam uma plataforma para a administração sustentada, controlada de agentes bioativos para tecidos e órgãos corporais adjacentes ou distantes. Os agentes bioativos são capazes de proporcionar atividade biológica ou fisiológica, local ou sistémica num animal, incluindo um humano, e são capazes de serem libertados a partir da matriz do implante para o tecido corporal circundante.

De acordo com a presente invenção, o agente bioativo conterá pelo menos um grupo funcional nucleófilo. (Como aqui utilizado, os termos "agente bioativo" e "agente bioativo nucleófilo" têm o mesmo significado: um agente bioativo que contém pelo menos um grupo funcional nucleófilo.) Um grupo nucleófilo pode ser caracterizado como uma espécie com um par de eletrões que estão disponíveis para ligação e que nas reações quimicas procura o núcleo de um átomo ou a extremidade positiva de uma molécula polar. Os agentes bioativos que contêm um grupo funcional nucleófilo incluem aquelas moléculas que contêm pelo menos um grupo de azoto.

De acordo com a descoberta da invenção, constatou-se que a presença de um grupo funcional nucleófilo no agente bioativo resulta numa interação entre o agente bioativo e o polímero termoplástico no sistema de administração. Constatou-se que esta interação pode ocorrer antes, durante ou após a administração do sistema de administração ao tecido. Mais especificamente, constatou-se que o polímero termoplástico adequado para ser utilizado na invenção pode reagir com um agente bioativo contendo um grupo funcional nucleófilo quer na forma livre quer na forma de sal para resultar numa alteração do polímero termoplástico. Estas constatações incluem alterações tão significativas como uma diminuição no peso molecular do polímero e uma diminuição resultante na viscosidade do sistema de administração e implante.

Constatou-se que esta alteração do caráter do polímero termoplástico ocorre ao longo da vida da composição fluida. Constatou-se que a degradação polimérica provocada pelo agente bioativo ocorre dentro da composição fluida. 0 contacto íntimo do agente nucleófilo e do polímero termoplástico, e a presença de água incidental, tal como da humidade atmosférica, possibilitam a degradação do polímero como se constatou que ocorre na composição fluida.

Constatou-se que as alterações do polímero termoplástico produzidas pelo agente bioativo nucleófilo tanto antes como após a colocação do sistema de administração num tecido, introduz variabilidade substancial, imprevisível no caráter e comportamento dos implantes. Constatou-se que tais implantes apresentam uma alteração substancial e não controlável na sua capacidade para proporcionar uma libertação controlada e sustentada de um agente bioativo. Consequentemente, é importante controlar o ataque nucleófilo dos agentes bioativos nucleófilos sobre o polímero termoplástico do sistema de administração da invenção. Este controlo é conseguido pela combinação do agente bioativo nucleófilo e do associado estabilizante discutidos em separado abaixo.

Os agentes bioativos contendo um grupo funcional nucleófilo incluem aqueles agentes bioativos que contêm pelo menos um grupo funcional de azoto. 0 grupo funcional de azoto pode ser uma amina primária, secundária ou terciária, uma amidina, uma imina ou um grupo heteroaromático ou grupo heterociclico ou qualquer outro grupo contendo azoto ou combinação dos mesmos. 0 grupo funcional amina ou os grupos do agente bioativo podem estar numa forma de base livre ou podem estar na forma de sal com um ácido orgânico monocarboxilico simples ou um ácido mineral.

Uma classe de agentes bioativos que contém um grupo nucleófilo e é incluida de acordo com a invenção é péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas possuindo sequências de aminoácidos naturais, aqueles possuindo sequências naturais modificadas, (isto é, possuindo sequências naturais que foram quimicamente modificadas), aqueles possuindo sequências sintéticas ou não naturais, (isto é, possuindo sequências de aminoácidos naturais, cujas sequências não ocorrem na natureza, ou possuindo sequências de aminoácidos não naturais ou combinações das mesmas), e aqueles que são fragmentos dessas sequências. Estes péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas atuam para imitar, antagonizar, ativar, promover, melhorar, bloquear, iniciar, estimular ou alterar de outra forma, alterar ou afetar a fisiologia e função biológicas.

Os péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas contendo os aminoácidos lisina, arginina, histidina, e/ou triptofano contêm um grupo funcional amina. Os péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas contendo pelo menos uma lisina são de particular interesse para os objetivos da invenção.

Muitos péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas naturais atuam como agentes bioativos em animais. Estes incluem um número de hormonas peptídicas sintetizadas por animais. Muitas destas moléculas podem ser isoladas ou sintetizadas e reintroduzidas em animais como agentes bioativos. Além disso, existem muitos péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas sintéticos que podem ser utilizados como agentes bioativos quando administrados a um animal, incluindo um indivíduo humano. 0 sistema de administração da presente invenção é adequado como uma plataforma para proporcionar péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas naturais, ou naturais modificados, ou sintéticos/não naturais, ou fragmentos dos mesmos, que podem atuar como agentes bioativos.

Os exemplos de péptidos, oligopéptidos, polipéptidos e proteínas naturais adequados que contêm cadeias laterais de amina ou amidina incluem os fatores hipotalâmicos tais como corticoliberina, foliberina, gonadoliberina, luliberina, melanoliberina, prolactoliberina, prolactostatina e somatostatina. Os exemplos de hormonas da pituitária e relacionadas incluem corticotrofina, gonadotrofina, glumitocina, lipotrofina, ocitocina, prolactina, tirotrofina, vasopressina e vasotocina. Outras hormonas peptídicas incluem bradicinina (kinin-9), calcitonina, gastrina, glucagina, proangiotensina, secretina, somatomedina, péptido análogo a glucagina (GLP-1 e GLP-2) e paratirina [1-34].

Os péptidos para desencadear a atividade de células B e T podem ser utilizados para tratar doenças autoimune, incluindo uveite, artrite induzida por colagénio, adjuvante e reumatoide, tiroidite, miastenia grave, esclerose múltipla e diabetes. Os exemplos destes péptidos são as interleucinas (referenciadas em Aulitzky, WE; Schuler, M; Peschel, C.; Huber, C.; Interleukins. Clinicai pharmacology and therapeutic use. Drugs. 48(5):667-77, novembro de 1994) e citocinas (referenciadas em Peters, M. ; Actions of cytokines on the immune response and virai interactions: an overview. Hepatology. 23(4):909-16, abril de 1996). A encefalina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar SIDA, ARC e cancro, modulação da dor, doenças de Huntington, Parkinson. LHRH e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar tumores prostáticos e fisiopatologia reprodutiva, incluindo cancro da mama e infertilidade.

Os péptidos e peptidomiméticos que visam enzimas cruciais, oncogenes ou produtos de oncogenes, genes supressores de tumores e seus produtos, fatores de crescimento e seus recetores correspondentes podem ser utilizados para tratar cancro. Exemplos destes péptidos são descritos em Unger, C. Current concepts of treatment in medicai oncology: new anticancer drugs. Journal of Câncer Research & Clinicai Oncology. 122(4):189-98, 1996. 0 neuropéptido Υ e outros polipéptidos pancreáticos, e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar stress, ansiedade, depressão e atividades vasoconstritoras associadas.

Gluco-incretinas, incluindo o polipéptido inibidor gástrico, polipéptido insulinotrópico dependente de glucose e polipéptido-1 análoga a glucagina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a hiperglicemia diabética Tipo II. 0 fator natriurético auricular e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar insuficiência cardíaca congestiva. A integrina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar osteoporose, formação de cicatrizes, síntese de osso, inibição da oclusão vascular, e inibição da invasão de tumores e metástase. A glucagina, péptido 1 análogo a glucagina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar emergências cardiovasculares da diabetes.

Os péptidos antitrombóticos e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças cardiovasculares e cerebrovasculares. Exemplos destes péptidos RGD, D-Phe-Pro-Arg e outros designados são descritos em 0jima I.; Chakravarty S.; Dong Q. Antithrombotic agents: from RGD to peptide mimetics. Bioorganic & Medicinal Chemistry. 3(4):337-60, 1995.

As citocinas/interleucinas e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doença inflamatória, disfunção da resposta imunológica, hematopoiese, micose fungoide, anemia aplástica, trombocitopenia e melanoma maligno. Os exemplos destes péptidos são as Interleucinas referenciadas em Aulitzky et ai. e Peters et al. A endotelina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar hipertensão arterial, enfarte do miocárdio, insuficiência cardiaca congestiva, aterosclerose, estados de choque, insuficiência renal, asma e vasospasmo.

As hormonas natriuréticas e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doença cardiovascular e insuficiência renal aguda. Exemplos destes péptidos são designados e descritos em Espiner, E.A;. Richards, A.M.; Yandle, T.G.; Nicholls, M.G.; Natriuretic hormones. Endocrinology & Metabolism Clinics of North America. 24(3):481-509, 1995.

Os péptidos que ativam ou inibem a tirosina-cinase, ou ligam-se aos péptidos de ativação ou inibição da TK e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar leucemias mieloide crónica e linfocitica aguda, mama e cancros do ovário e outras doenças associadas à tirosina-cinase. Exemplos destes péptidos são descritos em Smithgall, TE.; SH2 and SH3 domains: potential targets for anti-cancer drug design. Journal of Pharmacological & Toxicological Methods. 34(3):125-32, 1995.

Os inibidores de renina, análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doença cardiovascular, incluindo hipertensão e insuficiência cardiaca congestiva. Exemplos destes péptidos são descritos em Rosenberg, S.H.; Renin inhibition. Cardiovascular Drugs & Therapy. 9(5):645-55, 1995.

Os inibidores da enzima de conversão da angiotensina, análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doença cardiovascular, incluindo hipertensão e insuficiência cardiaca congestiva.

Os péptidos que ativam ou inibem as tirosina-fosforilases podem ser utilizados para tratar doenças cardiovasculares. Exemplos destes péptidos são descritos em Srivastava, A.K.; Protein tyrosine phosphorylation in cardiovascular system. Molecular & Cellular Biochemistry. 149-150:87-94, 1995.

Os antivirais baseados em péptidos podem ser utilizados para tratar doenças virais. Exemplos destes péptidos são descritos em Toes, R.E.; Feltkamp, M.C.; Ressing, M.E.; Vierboom, M.P.; Blom, R.J.; Brandt, R.M ; Hartman, M. ; Offringa, R.; Melief, C.J.; Kast, W.M.; Cellular immunity against DNA tumor viruses: possibilities for peptide-based vaccines and immune escape. Biochemical Society Transactions. 23(3):692-6, 1995. O fator de libertação de corticotrofina e análogos peptidicos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doença associada a alto CRF, isto é, doença de Alzheimer, anorexia nervosa, distúrbios depressivos, distúrbios de glucagina, artrite e esclerose múltipla.

Os agonistas e antagonistas peptidicos da fórmula de cicatrização de feridas derivada de plaquetas (PDWHF) podem ser utilizados como uma terapia para limitações de tecido dador e restrições de cicatrização de feridas em cirurgia. Exemplos destes péptidos são descritos em Rudkin, G.H.; Miller, T.A.; Growth factors in surgery. Plastic & Reconstructive Surgery. 97(2):469-76, 1996. A fibronectina, inibidores de fibrinopéptidos e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar metástase (isto é, inibição de enzimas, e migração, invasão e metástase de células tumorais).

As quimiocinas (tipo de citocina, incluindo interleucina-8, RANTES e péptido quimiotáctico de monócitos) análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar artrite, hipersensibilidade, angiogénese, doença renal, glomerulonefrite, inflamação e hematopoiese.

Os inibidores da endopeptidase neutra e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar hipertensão e inflamação. Exemplos destes péptidos são descritos em Gregoire, J.R; Sheps, S.G; Newer antihypertensive drugs. Current Opinion in Cardiology. 10(5):445-9, 1995. A substância P e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar disfunção do sistema imunitário, transmissão/perceção de dor e em reflexos e comportamentos autónomos. A hormona estimulante de melanócitos alfa e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar SIDA, artrite reumatoide e enfarte do miocárdio. A bradicinina (BK) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças inflamatórias (edema, etc), asma, reações alérgicas (rinite, etc), utilizações anestésicas, e choque sético. A secretina pode ser utilizada para tratar emergências cardiovasculares. A GnRH e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar tumores da mama e próstata hormonodependentes. A somatostatina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar tumores neuroendócrinos do intestino. A gastrina, Péptido de Libertação de Gastrina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como um adjuvante para a quimioterapia ou cirurgia em cancro das células pequenas do pulmão e outras malignidades, ou para tratar doenças respiratórias alérgicas, asma e rinite alérgica.

Os péptidos sintéticos derivados de laminina, análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar o crescimento de células tumorais, angiogénese, estudos de regeneração, vascularização do olho com diabetes, e isquemia. Exemplos destes péptidos são descritos em Kleinman, H.K.; Weeks, B.S.; Schnaper, H.W.; Kibbey, M.C.; Yamamura, K.; Grant, D.S; The laminins: a family of basement membrane glycoproteins important in cell differentiation and tumor metastases. Vitamins & Hormones. 47:161-86, 1993.

As defensinas, corticostatinas, denaseptinas, magaininas e outros péptidos antibióticos (antibacterianos e antimicrobianos) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar infeções, inflamação de tecidos e regulação endócrina. A vasopressina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos, stress e Diabetes insípida. A oxitocina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos e para induzir o parto.

Os péptidos relacionados com ACTH e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como neurotróficos, neuroprotetores e agentes da neuropatia periférica desmielinizante. 0 péptido amilóide-beta e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a doença de Alzheimer. 0 fator de crescimento epidérmico, recetor, e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar enterocolite necrosante, síndrome de Zollinger-Ellison, ulceração gastrointestinal, colite e carcinomas de atrofia congénita das microvilosidades.

As moléculas de adesão de leucócitos e seus ligandos, e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar aterosclerose, inflamação. Exemplos destes péptidos são descritos em Barker, J.N.; Adhesion molecules in cutaneous inflammation. Ciba Foundation Symposium. 189:91-101.

Os péptidos de ligação do complexo principal de histocompatibilidade (MHC) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças autoimunes, imunodisfuncionais, imunomoduladoras e utilizado para as suas terapias correspondentes. Exemplos destes péptidos são descritos em Appella, E.; Padlan, E.A.; Hunt, D.F; Analysis of the structure of naturally processed peptides bound by class I and class II major histocompatibility complex molecules. EXS. 73:105-19,1995. O fator de libertação de corticotrofina pode ser utilizado para tratar distúrbios neurológicos.

As neurotrofinas (incluindo o fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF), fator de crescimento de tecido nervoso, e neurotrofina 3) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos.

Os péptidos citotóxicos de ativação de células T podem ser utilizados para tratar doenças infecciosas e cancro. Exemplos destes péptidos são descritos em: Chesnut R.W.; Sette, A.; Celis, E.; Wentworth, P.; Kubo, R.T.; Alexander, J.; Ishioka, G.; Vitiello, A.; Grey, H.M; Design and testing of peptide-based cytotoxic T-cell-mediated immunotherapeutics to treat infectious diseases and câncer. Pharmaceutical Biotechnology. 6:847-74, 1995.

Os imunogénios peptídicos para prevenção de infeções retrovirais pelos HIV-1 e HTLV-I podem ser utilizados para tratar a SIDA. Exemplos destes péptidos são descritos em Hart, M.K.; Palker, T.J.; Haynes, BF; Design of experimental synthetic peptide immunogens for prevention of HIV-1 and HTLV-I retroviral infections. Pharmaceutical Biotechnology. 6:821-45, 1995. A galanina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doença de Alzheimer, depressão, distúrbios alimentares, dor crónica, prevenção de dano isquémico e modulação da hormona do crescimento.

As taquicininas (neurocinina A e neurocinina B) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar transmissão/perceção de dor, e em reflexos e comportamentos autónomos.

Os péptidos contendo RGD podem ser utilizados para tratar várias doenças envolvidas com a adesão celular, antitrombóticos e insuficiência renal aguda. 0 péptido de crescimento osteogénico e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como tratamento de perda óssea sistémico. Exemplos destes péptidos são descritos em Bab IA. Regulatory role of osteogenic growth peptide in proliferation, osteogenesis, and hemopoiesis. Clinicai Orthopaedics & Related Research. (313):64-8, 1995. A hormona paratireóide, péptido relacionado com a hormona paratireóide e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças que afetam a homeostasia de cálcio (hipercalcemia), metabolismo do osso, doença vascular e aterosclerose. A calidina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar lesão ou inflamação de tecido e condições patológicas de sinalização da dor do SNC.

As vacinas do péptido recetor de células T e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados em imunoterapia. Exemplos destes péptidos são descritos em Brostoff, SW; T cell recetor peptide vaccines as immunotherapy. Agents & Actions - Supplements. 47:53-8, 1995. 0 fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios hiperproliferativos não neoplásicos, terapia para limitações de tecido dador e restrições de cicatrização de feridas em cirurgia. A amilina, péptidos relacionados com o gene da calcitonina (CGRP) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a diabetes insulinodependente. 0 polipéptido intestinal vasoativo e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças respiratórias alérgicas, asma e rinite alérgica, e controlo nervoso de funções reprodutoras. A hormona de libertação da hormona do crescimento e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar deficiência e imunomodulação da hormona do crescimento.

Os péptidos de inibição da protéase do HIV podem ser utilizados para tratar a SIDA. Exemplos destes péptidos são descritos em Bugeleski, P.J.; Kirsh, R.; Hart, T.K; HIV protease inhibitors: effects on virai maturation and physiologic function in macrophages. Journal of Leukocyte Biology. 56(3):374-80, 1994.

Os péptidos do fragmento ativo da timopoietina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar artrite reumatoide e infeções virais.

As cecropinas e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como antibacterianos. A hormona de libertação tiroideia e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a lesão da medula espinal e choque. A eritropoietina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a anemia. 0 fator de crescimento de fibroblastos (FGF), recetor e análogos, agonistas e antagonistas podem ser como estimulantes da formação de osso, e utilizados como um tratamento para o sarcoma de Kaposi, regeneração de neurónios, crescimento da próstata, inibição do crescimento de tumores e angiogénese. 0 fator de células estaminais e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar anemias.

Os péptidos de fragmentos GP120, GP160, CD4 e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a SIDA. 0 fator de crescimento análogo a insulina, recetor, e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar cancros da mama e outros, diabetes mellitus não insulinodependente, proliferação celular, apoptose, hematopoiese, SIDA, distúrbios do crescimento, osteoporose, e resistência à insulina.

Os fatores de estimulação de colónias (fator de estimulação de colónias granulócitos-macrófagos, fator de estimulação de colónias de granulócitos, e fator de estimulação de colónias de macrófagos e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar anemias. A centsina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para imunomodulação. 0 péptido de ativação de linfócitos e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para imunomodulação.

Exemplos destes péptidos são descritos em Loleit, M. ; Deres, K.; Wiesmuller, K.H.; Jung, G.; Eckert, M. ; Bessler, W.G; Biological activity of the Escherichia coli lipoprotein: detection of novel lymphocyte activating peptide segments of the molecule and their conformational characterization. Biological Chemistry Hoppe-Seyler. 375(6):407-12, 1994 Jun. A tuftsina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para imunomodulação. A prolactina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças reumáticas, lúpus eritematoso disseminado, hiperprolactinemia. A angiotensina II e recetor(es) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar hipertensão, regulação hemodinâmica, distúrbios neurológicos, nefropatias diabéticas, RVH induzida por aorto-arterite, hiperaldosteronismo, efeitos cardiovasculares induzidos por metais pesados, diabetes mellitus e disfunção da tireoide. A dinorfina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos, gestão da dor, algesia, lesão da medula espinal e epilepsia. A calcitonina, e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos, disfunção do sistema imunitário, homeostasia de cálcio e osteoporose. O polipéptido de ativação da adenilato-ciclase pituitária pode desempenhar um papel no crescimento, papéis na vasoatividade da transdução de sinal, o papel exato nas doenças ainda não foi determinado. A colecistocinina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios da alimentação, distúrbios de pânico e propriedades anti-opioides. A pepstatina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados uma pepsina e inibidor de protéase de HIV (SIDA). A bestatina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distrofia muscular, anticancerígeno, antileucémico, modulador da resposta imunológica e leucemia não linfocítica aguda. A leupeptina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como um inibidor de protéase, o papel exato nas doenças ainda não foi determinado. A hormona luteinizante e hormona de libertação e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como um contracetivo de infertilidade masculina. A neurotensina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como um agente antipsicótico e analgésico. A motilina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados tal como para o controlo do esvaziamento gástrico. A insulina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar a diabetes. 0 fator de crescimento transformante (TGF) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para a proliferação e diferenciação celular, tratamento de cancro, imunorregulação, terapia para limitações de tecido dador, e restrições de cicatrização de feridas em cirurgia. A proteina morfogénica dos ossos (BMPs) e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados como terapia para limitações de tecido dador, osteogénese e restrições de cicatrização de feridas em cirurgia. A bombesina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para prevenir a proliferação de células tumorais, modulação do comportamento alimentar e funções neuroendócrinas. A glucagina, péptido 1 análogo a Degradati e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar emergências cardiovasculares da diabetes. A pancreatina, cromograninas A, B e C e análogos, agonistas e antagonistas - condições associadas à inibição da secreção de insulina, secreção pancreática exócrina e secreção de ácido gástrico, e estimulação da secreção de □egradati.

Endorfinas e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos, aliviar a dor, tratamento de abuso de opioides, obesidade e diabetes. Exemplos destes péptidos são designados e descritos em Dalayeun, J.F.; Nores, J.M.; Bergal, S.; Physiology of beta-endorphins. A close-up view and a review of the literature. Biomedicine & Pharmacotherapy. 47(8):311-20, 1993.

Diversos péptidos opioides, incluindo (mas não se limitando a) péptido E suprarrenal, fragmento de caserna alfa, beta casomorfina, dermorfina, quiotorfina, metofamida neuropéptido FF (NPFF), fator de inibição de melanócitos, e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurológicos, aliviar a dor, bem como para o tratamento de abuso de opioides. A vasotocina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para utilizações clinicas a serem determinadas. A proteina-cinase C e inibidores e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar cancro, apoptose, função do músculo liso e doença de Alzheimer. Exemplos destes péptidos são designados e descritos em Philip, P.A.; Harris, A.L; Potential for protein kinase C inhibitors in câncer therapy. Câncer Treatment & Research. 78:3-27, 1995. 0 amiloide, fibrina amiloide, fragmentos e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças neurodegenerativas e diabetes. A calpaina e outras proteínas inibidoras de calmodulina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar distúrbios neurodegenerativos, isquemia cerebral, cataratas, isquemia do miocárdio, distrofia muscular e agregação de plaquetas. A caribdotoxina, Apamina e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para o tratamento de doenças neurodegenerativas e dor e isquemia cerebral. A fosfolipase A2 e péptidos de inibição/ativação do recetor e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar pancreatite aguda, cancro pancreático, traumatismo abdominal e inflamação, por exemplo, septicemia, infeções, pancreatite aguda, várias formas de artrite, cancro, complicações da gravidez e estados pós-operatórios.

As proteínas de ativação e inibição dos canais de potássio e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar várias doenças. Exemplos destes péptidos são descritos em Edwards, G.; Weston, A.H; Pharmacology of the potassium channel openers. Cardiovascular Drugs & Therapy. 9 Supl 2:185-93, 1995 Mar.

Os ativadores, inibidores de IgG e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para tratar doenças autoimunes e disfunções imunológicas. Exemplos destes péptidos são descritos em Mouthon, L.; Kaveri, S.V.; Spalter, S.H.; Lacroix-Desmazes, S.; Lefranc, C.; Desai, R.; Kazatchkine, M.D; Mechanisms of action of intravenous immune globulin in immune-mediated diseases. Clinicai & Experimental Immunology. 104 Supl 1:3-9, 1996. A endotoxina e inibidores e análogos, agonistas e antagonistas podem ser utilizados para diminuir o débito cardiaco, hipotensão sistémica, fluxo sanguíneo e fornecimento de Cg aos tecidos reduzidos, vasoconstrição e hipertensão pulmonar, broncoconstrição, aumentada permeabilidade, edema pulmonar intenso, desigualdades de ventilação/perfusão, hipoxemia e hemoconcentração. Exemplos destes péptidos são designados e descritos em Burrell, R; Human responses to bacterial endotoxin. Circulatory Shock. 43 (3) :137-53, 1994 Jul.

As substâncias que são capazes de promover o crescimento e sobrevivência de células e tecidos ou aumentar o funcionamento de células, ou seus precursores metabólicos são também agentes biologicamente ativos úteis, por exemplo, uma substância promotora do crescimento de tecido nervoso tal como um gangliósido ou um fator de crescimento de tecido nervoso; um agente promotor do crescimento de tecido duro ou mole tal como a fibronectina (FN) , hormona do crescimento humana (HGH), um fator de estimulação de colónias, proteína morfogenética óssea, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGP) , fator de crescimento derivado de insulina (IGF-I, IGF-II), fator de crescimento transformante alfa (TGF-I), fator de crescimento transformante beta (TGF-d), fator de crescimento epidérmico (EGF), fator de crescimento de fibroblastos (FGF) ou interleucina-1 (IL-1); um agente osteoindutor ou substância promotora do crescimento ósseo tais como lascas de osso, ou material ósseo liofilizado desmineralizado; agentes antineoplásicos tais como metotrexato, 5-fluorouracilo, floxuridina, adriamicina, vinblastina, cisplatina, anticorpos específicos contra tumores conjugados com toxinas ou fator de necrose tumoral (TNF).

Outras substâncias úteis incluem hormonas tais como progesterona, testosterona e hormona estimulante de folículos (FSH) (controlo de parto, melhoria da fertilidade), insulina, ou somatotrofinas; anti-histamínicos tais como difenidramina ou clorfencramina; agentes cardiovasculares tais como digitalis, nitroglicerina, papaverina, ou estreptocinase; agentes antiulcerosos tais como cloridrato de cimetidina, ou iodeto de isopropamida; broncodilatadores tais como sulfato de metaproternal ou aminofilina; vasodilatadores tais como teofilina, niacina ou minoxidil; agentes do sistema nervoso central tais como um tranquilizante, agentes bloqueadores ú-adrenérgicos ou dopamina; agentes antipsicóticos tais como risperidona, olanzapina; antagonistas de narcóticos tais como naltrexona, naloxona ou buprenorfina.

Podem ser sintetizados análogos de hormonas peptidicas e proteicas para terem uma ação mais prolongada ou apresentarem maior atividade do que o péptido natural. A composição da presente invenção é adequada como um sistema de administração de libertação controlada para tais análogos sintetizados. Os exemplos incluem Exendina-3 e Exendina-4, os quais são análogos do GLP (péptido análogo a glucagina).

Outra classe de agentes bioativos possuindo um grupo nucleófilo é os nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos e correspondentes nucleósidos e ácidos nucleicos. Estas moléculas têm funções bioativas tais como agentes antivirais, agentes antibacterianos, agentes anticancerigenos, agentes antimensageiros, sondas de per e semelhantes. Os exemplos incluem AZT, aminouracilo, carbovir, aciclovir, metotrexato de valaciclovir, nucleósidos de purina e pirimidina tais como L-desoxinucleósidos (as formas nativas são D-desoxinucleósidos) , os seus derivados pró-fármacos como β-L-2 ' desoxitimidina (LdT) e /3-L-2 '-desoxicitidina (LdC) são descritos nos pedidos de patente PCT WO00/09531 e WO 01/96353.

Os agentes bioativos como moléculas pequenas com grupos nucleófilos incluem agentes anabólicos, antiácidos, agentes antiasmáticos, agentes anticolesterolémicos e antilipidicos, anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidiarreicos, antieméticos, agentes anti-infecciosos incluindo agentes antibacterianos e antimicrobianos, agentes anti-inflamatórios, agentes antimaniacos, agentes antimetabolitos, antinauseantes, agentes antineoplásicos, agentes antiobesidade, agentes antipiréticos e analgésicos, agentes antiespasmódicos, agentes antitrombóticos, agentes antitússicos, agentes antiuricémicos, agentes antianginosos, anti-histamínicos, supressores do apetite, produtos biológicos, dilatadores cerebrais, dilatadores coronários, broncodilatadores, agentes citotóxicos, descongestionantes, diuréticos, agentes de diagnóstico, agentes eritropoiéticos, expetorantes, sedativos gastrointestinais, agentes hiperglicémicos, hipnóticos, agentes hipoglicémicos, agentes imunomoduladores, resinas de troca iónica, laxantes, suplementos minerais, agentes mucoliticos, fármacos neuromusculares, vasodilatadores periféricos, psicotrópicos, sedativos, estimulantes, agentes tireoidianos e antitireoidianos, agentes de crescimento de tecidos, relaxantes uterinos, vitaminas, ou materiais antigénicos.

Os agentes biologicamente ativos incluem também inibidores de androgénios, aminopolissacáridos, fatores de crescimento, hormonas, fatores antiangiogénese, dextrometorfano, bromidrato de dextrometorfano, noscapina, citrato de carbetapentano, cloridrato de clofedianol, maleato de clorfeniramina, tartrato de fenindamina, maleato de pirilamina, succinato de doxilamina, citrato de feniltoloxamina, cloridrato de fenilefrina, cloridrato de fenilpropanolamina, cloridrato de pseudoefedrina, efedrina, fosfato de codeina, sulfato de codeina morfina, suplementos minerais, colestiramina, N-acetilprocainamida, acetaminofeno, aspirina, ibuprofeno, cloridrato de fenilpropanolamina, cafeina, guaifenesina, péptidos, polipéptidos, proteínas, aminoácidos, hormonas, interferões, citocinas e vacinas possuindo grupos nucleófilos.

Estão também incluídos os fármacos peptidicos, fármacos proteicos, materiais dessensibilizantes, antigénios, agentes anti-infecciosos tais como antibióticos, agentes antimicrobianos, substâncias antivirais, antibacterianas, antiparasitárias, antifúngicas e combinação das mesmas, antialérgicos, esteroides androgénicos, descongestionantes, hipnóticos, agentes anti-inflamatórios esteroides, anticolinérgicos, simpaticomiméticos, sedativos, mióticos, energizantes psíquicos, tranquilizantes, vacinas, estrogénios, agentes progestacionais, agentes humorais, prostaglandinas, analgésicos, antiespasmódicos, antimaláricos, anti-histamínicos, agentes cardioativos, agentes anti-inflamatórios não esteroides, agentes antiparkinsónicos, agentes anti-hipertensores, agentes bloqueadores β-adrenérgicos, agentes nutritivos e os alcaloides de benzofenantridina. 0 agente pode ser ainda uma substância capaz de atuar como um estimulante, sedativo, hipnótico, analgésico, anticonvulsivante e semelhantes.

Os exemplos de agentes biologicamente ativos que são úteis incluem substâncias capazes de prevenir uma infeção sistemicamente num animal ou localmente no sítio do defeito, por exemplo, agentes anti-inflamatórios tais como hidrocortisona ou prednisona; agentes antibacterianos tais como penicilina, cefalosporinas, bacitracina, tetraciclina, doxiciclina, gentamicina, quinolinas, neomicina, clindamicina, canamicina ou metronidazole; agentes antiparasitários tais como quinacrina, cloroquina ou vidarabina; agentes antifúngicos tais como nistatina; agentes antivirais tais como aciclovir, ribarivina ou interferões; agentes analgésicos tais como acetaminofeno, ibuprofeno, naproxeno, piroxicam, flurbiprofeno ou morfina; anestésicos locais tais como cocaína, lidocaína, bupivacaína e benzocaína; imunogénios (vacinas) para estimular anticorpos contra a hepatite, gripe, sarampo, rubéola, tétano, poliomielite e raiva; péptidos tais como acetato de leuprolida (um agonista de LH-RH), nafarrelina, ou ganirelix.

Outros agentes bioativos contendo um grupo nucleófilo incluem agentes antipsicóticos tais como ziprasidona, resperadona e olanzepina; agentes antienxaqueca tais como sumatriptano e di-hidroergotamina; agentes analgésicos tais como morfina, oximorfona, bupivicaina, sufentanilo e fentanilo; antagonistas de narcóticos tais como naloxona e naltrexona; agentes antineoplásicos tais como doxorrubicina e mitomicina; e agentes antimicrobianos tais como doxiciclina, amicacina, estreptomicina e ciprofloxacina.

Numa forma de realização preferida da invenção o agente bioativo contendo um grupo funcional nucleófilo é octreótido ou acetato de octreótido. 0 octreótido ou a sua forma salina, acetato de octreótido, é um análogo sintético da hormona natural somatostatina com efeitos farmacológicos semelhantes mas mais prolongados. É um octapéptido ciclico e é conhecido quimicamente como L-cisteinamida, D-fenilalanil-L-cisteinil-L-fenilalanil-D-triptofil-L-lisil-L-treonil-N-[2-hidroxi-l-(hidroximetil)propil]-, (2->7)- dissulfureto ciclico; [R-(R*,R*)]. Preferencialmente, a concentração do octreótido ou acetato de octreótido no sistema de administração é desde cerca de 1% a cerca de 25% em peso do sistema de administração total, mais preferencialmente a concentração é desde cerca de 5% a cerca de 15% em peso do sistema de administração. Expressa como a dose administrada num implante, preferencialmente a dose de octreótido administrada é desde cerca de 1 mg a cerca de 100 mg, mais preferencialmente desde cerca de 5 mg a cerca de 50 mg.

Outra forma de realização preferida da invenção é um sistema de administração contendo GHRP-1 (péptido de libertação da hormona do crescimento). O GHRP-1 é um péptido de sete aminoácidos contendo uma lisina e um triptofano. Numa forma de realização preferida, a concentração de GHRP-1 no sistema de administração é desde cerca de 50 mg/mL a cerca de 150 mg/mL. Preferencialmente, a quantidade de GHRP-1 administrada a um indivíduo humano para uma libertação controlada ao longo de um período de pelo menos 30 dias é desde cerca de 25 mg a cerca de 150 mg, mais preferencialmente a quantidade administrada é desde cerca de 50 mg a cerca de 100 mg. A solubilidade do agente bioativo nos componentes do sistema de administração pode ser modificada. O agente bioativo pode ser completamente solúvel naqueles componentes de forma a proporcionar um sistema de administração homogéneo. Alternativamente, o agente bioativo pode ser insolúvel nos componentes do sistema de administração de forma a formar uma dispersão com o sistema de administração. Além disso, o agente bioativo pode ser solúvel nos componentes do sistema de administração e o sistema de administração pode ser formulado com uma quantidade de agente bioativo que origina a sua saturação no sistema de administração pelo que se encontra presente agente bioativo não dissolvido adicional na suspensão ou dispersão.

Associado Estabilizante O sistema de administração da invenção inclui um associado estabilizante para combinar ou interagir com o agente bioativo de forma a estabilizar o desempenho do polímero termoplástico. A adição de um associado estabilizante aos outros componentes do sistema de administração produzirá um sistema de administração que tem estabilidade prática suficiente após formulação para proporcionar um sistema de administração fisicamente consistente e controlável para colocação no tecido vivo. A presença de um associado estabilizante proporciona um sistema de administração que após colocação num tecido proporcionará implantes consistentes e controláveis para a libertação sustentada dos agentes bioativos. Mais especificamente, um associado estabilizante servirá para reduzir, pelo menos em certa medida, a interação entre o polímero termoplástico e um agente bioativo contendo um grupo funcional nucleófilo. 0 efeito da presença de um aditivo estabilizante pode ser medido pela estabilidade do peso molecular médio do polímero após formulação do sistema de administração. Sob a influência do aditivo estabilizante, o sistema de administração pode exibir uma diminuição do peso molecular médio do polímero que é substancialmente inferior àquela exibida por um sistema correspondente sem o aditivo estabilizante. Por exemplo, sem o aditivo estabilizante, uma composição fluida pode exibir uma diminuição no peso molecular médio do polímero de até 50 por cento ao longo de um período de 10 a 20 horas. Na presença do aditivo estabilizante, uma composição fluida pode exibir uma diminuição no peso molecular médio do polímero de até 15 por cento ao longo de um período de 5 a 10 dias. Noutras formas de realização, a diminuição final no peso molecular médio do polímero pode ser semelhante para as composições fluidas com e sem o aditivo estabilizante, mas enquanto a composição fluida sem o aditivo estabilizante pode alcançar essa redução no peso médio do polímero ao longo de um período de 1 a 2 dias, a composição fluida com o aditivo estabilizante pode alcançar essa redução no peso médio do polímero ao longo de um período de 2 a 3 semanas. O efeito pode ser também medido por uma redução da libertação instantânea inicial do agente bioativo a partir do implante colocado no tecido. Além disso, o efeito benéfico da presença de um associado estabilizante pode ser medido pela libertação controlada ao longo de um período sustentado do agente bioativo a partir do implante colocado no tecido. 0 associado estabilizante compreende um ácido policarboxilico, um ácido polifosfórico ou um ácido polissulfónico. No entanto, podem estar também presentes outros estabilizantes.

Os associados estabilizantes adequados para a composição da invenção incluem ácidos orgânicos carboxilicos, ácidos fosfóricos e ácidos sulfónicos. Estes ácidos orgânicos incluem ácidos polipróticos e ácidos monopróticos possuindo comprimentos da cadeia maior do que cerca de 6 carbonos de tal forma que o complexo do agente bioativo e do ácido monoprótico do associado estabilizante forma um precipitado. Surpreendentemente, os ácidos monopróticos com menos de 6 carbonos de comprimento não funcionam para prevenir a degradação do polimero termoplástico na presença do agente bioativo nucleófilo. 0 ácido acético, ácido butirico e ácido láctico são exemplos de tais ácidos monopróticos não funcionais.

Os ácidos orgânicos carboxilicos adequados incluem mas não se limitam aos ácidos monocarboxilicos de cerca de 6 a 100 carbonos, bem como ácidos dicarboxilicos, ácidos tricarboxilicos, ácidos tetracarboxilicos e ácidos pentacarboxilicos possuindo desde 2 a 100 carbonos. Estes ácidos carboxilicos podem ser saturados, insaturados, aromáticos (arilo ou arilalquilos) e lineares ou ramificados na estrutura carbonada; e podem estar não substituídos com grupos diferentes de hidrogénio ou oxigénio, ou opcionalmente substituídos com grupos tais como halo, nitro e semelhantes. Os exemplos específicos incluem mas não se limitam a ácido adípico, biotina, ácido butiloctanoico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido glutárico, ácido cítrico, ácido edético, ácido itacónico, ácido fumárico, ácido glucárico, ácido málico, ácido malónico, ácido maleico, ácido sebácico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido undecanoico, ácido undecilénico, ácido pimélico, ácido succinico, ácido octadecanoico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido láurico, ácido palmitico, ácido isoesteárico, ácido dicarboxilico 1,8-naftálico, ácido ftálico, e ácidos mono ou policarboxílicos semelhantes. Os ácidos orgânicos carboxilicos adequados podem ser utilizados sozinhos ou em combinação. Os ácidos monocarboxilicos utilizados de acordo com a invenção formarão precipitados com o agente bioativo.

Os ácidos orgânicos fosfóricos adequados incluem mas não se limitam a ácidos monofosfóricos de cerca de 6 a 100 carbonos, bem como ácidos difosfóricos, ácidos trifosfóricos, ácidos tetrafosfóricos e ácidos pentafosfóricos possuindo desde 2 a 100 carbonos. Estes ácidos orgânicos fosfóricos podem ser saturados, insaturados, aromáticos e lineares ou ramificados na estrutura carbonada; e podem estar não substituídos com grupos diferentes de hidrogénio ou oxigénio, ou opcionalmente substituídos com grupos tais como halo, nitro e semelhantes. Estão também incluídos os ésteres fosfóricos parciais possuindo pelo menos um grupo ácido fosfórico. Os grupos de esterificação incluem alquilo de 1 a 10 carbonos, arilo de 6 a 18 carbonos e arilalquilo de 7 a 26 carbonos. Os ácidos monofosfóricos utilizados de acordo com a invenção formarão precipitados com o agente bioativo.

Os ácidos sulfónicos orgânicos adequados incluem mas não se limitam aos ácidos monossulfónicos de cerca de 6 a 100 carbonos, bem como ácidos dissulfónicos, ácidos trifosfóricos, ácidos tetrafosfóricos e ácidos pentafosfóricos possuindo desde 2 a 100 carbonos. Estes ácidos sulfónicos orgânicos podem ser saturados, insaturados, aromáticos e lineares ou ramificados na estrutura carbonada; e podem estar não substituídos com grupos diferentes de hidrogénio ou oxigénio, ou opcionalmente substituídos com grupos tais como halo, nitro e semelhantes. Estão também incluídos os ésteres sulfónicos parciais possuindo pelo menos um grupo ácido sulfónico. Os grupos de esterificação incluem alquilo de 1 a 10 carbonos, arilo de 6 a 18 carbonos e arilalquilo de 7 a 26 carbonos. Os ácidos monossulfónicos utilizados de acordo com a invenção formarão precipitados com o agente bioativo.

Numa forma de realização da invenção o associado estabilizante é um ácido orgânico poliprótico. O ácido orgânico poliprótico pode ser selecionado de ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido maleico, ácido malónico, ácido oxálico, ácido succínico, ácido sebácico e ácido edítico. A concentração do associado estabilizante no sistema de administração pode ser calculada contra a quantidade de agente bioativo presente. Preferencialmente a proporção entre o associado estabilizante e o agente bioativo é de cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1 expressa numa base molar. Mais preferencialmente, a proporção entre o associado estabilizante e o agente bioativo é de cerca de 0,5:1 a cerca de 2:1 expressa numa base molar.

Numa forma de realização da invenção o associado estabilizante é um ácido carboxílico poliprótico. Os associados estabilizantes preferidos são ácido cítrico, ácido itacónico, ácido ascórbico, ácido malónico e ácido succínico. Um associado estabilizante especialmente preferido é o ácido cítrico. A concentração de ácido cítrico no sistema de administração é preferencialmente desde cerca de 0,5% em peso a cerca de 15% em peso do sistema de administração, e mais preferencialmente desde cerca de 1% em peso a cerca de 10% em peso do sistema de administração. Alternativamente, a concentração de ácido citrico no sistema de administração pode ser determinada numa base molar contra a quantidade do agente bioativo. Preferencialmente, a quantidade de ácido citrico no sistema de administração pode ser desde cerca de 0,1:1 a cerca de 10:1 numa proporção molar para a quantidade de agente bioativo no sistema de administração; mais preferencialmente, a proporção molar é desde cerca de 0,5:1 a cerca de 2:1. Muito preferencialmente, a proporção molar de ácido citrico para agente bioativo é de cerca de 1:1.

Um associado estabilizante pode ser incorporado no sistema de administração combinando-o inicialmente com um agente bioativo antes da adição aos outros componentes do sistema de administração. Um método preferido de preparação do sistema de administração é combinar primeiro um associado estabilizante com um agente bioativo sob condições que assegurem a interação molecular antes da combinação com os outros componentes do sistema de administração. Um método preferido consiste em dissolver o agente bioativo num solvente adequado e, em seguida, adicionar o associado estabilizante para interagir ou formar um complexo com o agente bioativo, seguida de remoção do solvente por evaporação, precipitação ou outro meio.

Numa forma de realização da invenção, o associado estabilizante é um ácido orgânico carboxilico que não é livremente solúvel em água. Os exemplos incluem os ácidos gordos de cadeia mais comprida tais como ácido pimélico, ácido oleico, ácido linoleico, ácido linolénico, ácido láurico, ácido pamoico, ácido isoesteárico, ácido palmitico e semelhantes. Quando um tal ácido gordo é adicionado a uma solução aquosa de um agente bioativo, o ácido gordo pode combinar com o agente bioativo para formar um sal insolúvel em água do agente bioativo. 0 sal precipitado pode ser separado da solução aquosa, por um meio adequado tal como filtração ou liofilização. A mistura agente bioativo/associado estabilizante resultante pode ser preparada como uma forma estável do agente bioativo para ser utilizada em implantes de libertação controlada. A mistura pode ser combinada com os outros componentes do sistema de administração para formar um sistema de administração estável e consistente para administração e formação do implante. Numa forma de realização da invenção, o associado estabilizante é um ácido gordo tal como ácido oleico e ácido palmoico, e o agente bioativo acetato de octreótido ou GHRPl. 0 Polímero Termoplástico Biocompatível, Biodegradável 0 sistema de administração inclui um polímero termoplástico biocompatível, biodegradável que é substancialmente insolúvel num meio aquoso. Os polímeros termoplásticos biocompatíveis, biodegradáveis utilizados de acordo com a invenção podem ser preparados a partir de uma variedade de monómeros que formam cadeias de polímero ou unidades monoméricas ligadas em conjunto pelos seus grupos de ligação. Estes incluem polímeros com cadeias ou esqueletos poliméricos contendo grupos de ligação tais como éster, anidrido e carbonato. Estes polímeros são geralmente preparados por reação de monómeros de partida contendo os grupos reagentes que formarão estes grupos funcionais do esqueleto. Por exemplo, dióis e ácidos dicarboxílicos; ácidos hidroxicarboxílicos; ou dímeros e trímeros de lactona de ácidos hidroxicarboxílicos; isto é, dímeros cíclicos de ácidos hidroxicarboxílicos e trímeros cíclicos de ácidos hidroxicarboxílicos, formarão poliésteres possuindo os grupos de ligação éster. Pode utilizar-se qualquer monómero de partida alifático, aromático ou de arilalquilo possuindo os grupos funcionais especificados de acordo com a invenção para preparar os polímeros termoplásticos ramificados da invenção, na condição de que os polímeros e seus produtos de degradação sejam biocompativeis. 0 monómero ou monómeros utilizados na preparação do polimero termoplástico podem ser de uma única identidade ou de múltiplas identidades. 0 polimero termoplástico resultante será um homopolimero formado a partir de um monómero, ou um conjunto de monómeros quando são utilizados um diol e diácido, ou um copolimero, terpolimero ou multipolimero formado a partir de dois ou mais, ou três ou mais, ou mais do que três monómeros ou conjuntos de monómeros, respetivamente. As especificações de biocompatibilidade de tais monómeros de partida são conhecidas na técnica.

Geralmente, o polimero termoplástico biocompativel, biodegradável do sistema de administração da presente invenção pode ser um polimero linear, ou um polimero ramificado ou em estrela, ou uma mistura de um polimero linear e um polimero ramificado e/ou em estrela. Um polimero termoplástico linear utilizado na presente invenção é construído de unidades monoméricas bifuncionais para que as cadeias do polimero não tenham pontos de ramificação. Um polimero termoplástico ramificado ou em estrela utilizado na presente invenção pode ser pelo menos trifuncional, ou pode ser multifuncional. Este caráter multifuncional proporciona pelo menos alguma ramificação da cadeia de polimero resultante.

Os polímeros termoplásticos úteis de acordo com a invenção são substancialmente insolúveis em meios aquosos e fluidos corporais, de preferência essencialmente completamente insolúveis em tais meios e fluidos. Eles são também capazes de se dissolver ou dispersar em solventes orgânicos selecionados possuindo uma solubilidade em água que vai desde completamente solúvel em todas as proporções até insolúvel em água. Eles são também biocompativeis.

Os polímeros termoplásticos úteis de acordo com a invenção podem ter pesos moleculares médios que vão desde cerca de 1 kiloDalton (kD) a cerca de 1 000 kD, preferencialmente desde cerca de 2 kD a cerca de 500 kD, mais preferencialmente desde cerca de 5 kD a cerca de 200 kD, e muito preferencialmente desde cerca de 5 kD a cerca de 100 kD. O peso molecular pode ser também indicado pela viscosidade inerente (abreviada como "I.V.", as unidades são em decilitros/grama). Geralmente, a viscosidade inerente do polimero termoplástico é uma medida do seu peso molecular e tempo de degradação (por exemplo, um polimero termoplástico com uma alta viscosidade inerente tem um peso molecular mais elevado e tempo de degradação mais comprido). Preferencialmente, o polimero termoplástico tem um peso molecular, como demonstrado pela viscosidade inerente, desde cerca de 0,05 dL/g a cerca de 2,0 dL/g (como medida em clorofórmio), mais preferencialmente desde cerca de 0,10 dL/g a cerca de 1,5 dL/g.

Quando utilizado na forma de realização de composição fluida da invenção, o polimero termoplástico em combinação com o solvente orgânico proporciona uma viscosidade da composição fluida que varia desde baixa viscosidade, semelhante à da água, até uma alta viscosidade, semelhante à de uma pasta, dependendo do peso molecular e concentração do polimero termoplástico. Tipicamente, a composição polimérica inclui cerca de 10 % em peso a cerca de 80 % em peso, mais preferencialmente cerca de 30 % em peso a cerca de 60 % em peso de um polimero termoplástico.

Num exemplo preferido da invenção, o sistema de administração inclui como um polímero termoplástico o polímero poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLG). 0 polímero termoplástico tem uma proporção desde 50/50 a 85/15 de lactídeo para glicolídeo. Este polímero termoplástico tem uma viscosidade inerente desde cerca de 0,1 dL/g a cerca de 0,4 dL/g. Preferencialmente, a concentração do polímero PLG é desde cerca de 10% a cerca de 60% em peso do sistema de administração.

Opcionalmente, o sistema de administração pode conter uma combinação de um material não polimérico e uma quantidade de um polímero termoplástico. A combinação de material não polimérico e polímero termoplástico pode ser ajustada e concebida para proporcionar um implante sólido ou um sistema de administração mais coerente.

Os materiais não poliméricos úteis na presente invenção são aqueles que são biocompatíveis, substancialmente insolúveis em água e nos fluidos corporais, e biodegradáveis e/ou bioerodíveis no corpo de um animal. O material não polimérico é capaz de ser, pelo menos parcialmente, solubilizado num solvente orgânico. Na forma de realização de composição fluida do sistema de administração os materiais não poliméricos são também capazes de coagular ou solidificar para formar um implante sólido após dissipação, dispersão ou lixiviamento do componente solvente do sistema de administração após contacto do material não polimérico com um fluido corporal. A matriz de todas as formas de realização do sistema de administração incluindo um material não polimérico terão uma consistência firme que vai desde gelatinosa até impressível e moldável, até um sólido denso, duro.

Os materiais não poliméricos que podem ser utilizados no sistema de administração incluem, em geral, qualquer um que tem as caracteristicas anteriores. Os exemplos de materiais não poliméricos úteis incluem esteróis tais como colesterol, estigmasterol, beta-sistosterol e estradiol; ésteres de colesterilo tais como estearato de colesterilo, mono-.di-, e tricilglicéridos C18-C36 tais como monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo, monolaurato de glicerilo, monodocosanoato de glicerilo, monomiristato de glicerilo, monodicenoato de glicerilo, dipalmitato de glicerilo, didocosanoato de glicerilo, dimiristato de glicerilo, tridocosanoato de glicerilo, trimiristato de glicerilo, tridecenoato de glicerilo, triestearato de glicerilo e misturas dos mesmos; ésteres de sacarose de ácidos gordos tais como diestearato de sacarose e palmitato de sacarose; ésteres de sorbitano de ácidos gordos tais como monoestearato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano e triestearato de sorbitano; álcoois gordos C16-C18 tais como álcool cetilico, álcool miristilico, álcool estearilico e álcool cetostearilico; ésteres de álcoois gordos e ácidos gordos tais como palmitato de cetilo e palmitato de cetearilo; anidridos de ácidos gordos tais como anidrido esteárico; fosfolipidos incluindo fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidilserina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilinositol e liso-derivados dos mesmos; esfingosina e derivados da mesma; esfingomielinas tais como esfingomielinas de estearilo, palmitoilo e tricosanilo; ceramidas tais como ceramidas de estearilo e palmitoilo; glicosfingolipidos; lanolina e álcoois de lanolina; e combinações e misturas dos mesmos. Os materiais não poliméricos preferidos incluem colesterol, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, ácido esteárico, anidrido esteárico, monooleato de glicerilo, monolinoleato de glicerilo e monoglicéridos acetilados. 0 controlo do peso molecular e/ou viscosidade inerente do polímero termoplástico é significativa para a formação e desempenho do implante. Em geral, os polímeros termoplásticos com peso molecular mais alto e viscosidade inerente mais alta proporcionarão um implante com uma velocidade de degradação mais lenta e, por conseguinte, uma duração mais longa. As alterações e flutuações do peso molecular do polímero termoplástico após a formulação do sistema de administração resultarão na formação de um implante que apresenta uma velocidade de degradação e duração substancialmente diferentes da velocidade de degradação e duração desejadas ou previstas. Para a formação de implantes consistentes é necessário manter uma gama estável para o peso molecular dos polímeros termoplásticos selecionados no sistema de administração. Como discutido acima, um ataque nucleófilo do agente bioativo ao polímero termoplástico afetará o peso molecular do polímero termoplástico. 0 polimérico e materiais não poliméricos podem ser selecionados e/ou combinados para controlar a velocidade de biodegradação, bioerosão e/ou bioabsorção no sítio do implante. Em geral, a matriz do implante degradar-se-á ao longo de um período desde cerca de 1 semana a cerca de 12 meses, preferencialmente ao longo de um período de cerca de 1 semana a cerca de 4 meses. Líquido Orgânico

Os líquidos orgânicos adequados para serem utilizados na forma de realização de composição fluida do sistema de administração são biocompatíveis e apresentam uma gama de solubilidades em meio aquoso, fluido corporal ou água. Essa gama inclui insolubilidade total a todas as concentrações após o contacto inicial, até solubilidade total a todas as concentrações após o contacto inicial entre o liquido orgânico e o meio aquoso, fluido corporal ou água.

Embora a solubilidade ou insolubilidade do liquido orgânico em água possa ser utilizada como um guia de solubilidade de acordo com a invenção, a solubilidade ou insolubilidade em água diferirá tipicamente da solubilidade ou insolubilidade num meio aquoso e especialmente no fluido corporal. Relativamente à água, um meio aquoso que contém sais fisiológicos, lipido, proteínas e semelhantes terão uma capacidade de solvatação diferente de liquidos orgânicos. Pode ser superior ou inferior à da água como exemplificado pelo procedimento clássico de "separação por salificação". 0 fluido corporal apresenta uma variabilidade semelhante relativamente à água mas em contraste com um fator de "separação por salificação", o fluido corporal tem tipicamente uma capacidade de solvatação superior para a maioria dos liquidos orgânicos do que a água. Esta capacidade superior é devida, em parte, ao maior caráter lipófilo do fluido corporal relativamente à água e também, em parte, ao caráter dinâmico do fluido corporal. Num organismo vivo, o fluido corporal não está estático mas, em vez disso, move-se ao longo do organismo. Além disso, o fluido corporal é purgado ou limpo pelos tecidos do organismo pelo que os conteúdos do fluido corporal são removidos. Como uma consequência, o fluido corporal no tecido vivo removerá, solvatará ou dissipará os liquidos orgânicos que são completamente insolúveis em água.

De acordo com o entendimento anterior sobre as diferenças de solubilidade entre água, meios aquosos e fluido corporal, o liquido orgânico utilizado na presente invenção pode ser completamente insolúvel até completamente solúvel em água quando os dois são inicialmente combinados.

Preferencialmente, o líquido orgânico é pelo menos ligeiramente solúvel, de modo mais preferido moderadamente solúvel, especialmente de modo mais preferido altamente solúvel e muito preferencialmente solúvel a todas as concentrações em água. As solubilidades correspondentes dos líquidos orgânicos em meios aquosos e no fluido corporal tenderão a seguir as tendências indicadas pelas solubilidades em água. No fluido corporal, as solubilidades dos líquidos orgânicos tenderão a ser superiores àquelas em água.

Quando é utilizado um líquido orgânico que é insolúvel até apenas ligeiramente solúvel no fluido corporal em qualquer das formas de realização do sistema de administração, ele permitirá que a água penetre no sistema de administração implantado ao longo de um intervalo de tempo que vai desde segundos até semanas ou meses. Este processo pode afetar negativa ou positivamente a velocidade de administração do agente bioativo e no caso da composição fluida, ele afetará a velocidade de coagulação ou solidificação. Quando é utilizado um líquido orgânico que é moderadamente solúvel até muito solúvel no fluido corporal em qualquer das formas de realização do sistema de administração, ele difundirá para o fluido corporal ao longo de um período de minutos até dias. A velocidade de difusão pode afetar negativa ou positivamente a velocidade de administração do agente bioativo. Quando são utilizados líquidos orgânicos altamente solúveis, eles difundirão a partir do sistema de administração ao longo de um período de segundos até horas. Nalgumas circunstâncias, esta difusão rápida é responsável, pelo menos em parte, pelo chamado efeito instantâneo. 0 efeito instantâneo é uma libertação de curta duração mas rápido do agente bioativo após implantação do sistema de administração seguida de uma libertação lenta duradoura de agente bioativo.

Os líquidos orgânicos utilizados no sistema de administração da presente invenção têm também um efeito sobre a velocidade de hidrólise do polímero pelo agente bioativo nucleófilo. Mantendo o mesmo agente bioativo nucleófilo, um solvente altamente solúvel em água tal como a NMP promoverá uma degradação relativamente rápida do polímero enquanto um solvente ligeiramente solúvel em água tal como o acetato de etilo permitirá uma degradação relativamente lenta do polímero. Esta velocidade de degradação é também afetada pela força do agente bioativo nucleófilo.

Os líquidos orgânicos utilizados no sistema de administração da presente invenção incluem compostos orgânicos alifáticos, de arilo e arilalquilo; lineares, cíclicos e ramificados que são líquidos ou pelo menos fluidos à temperatura ambiente e fisiológica e contêm grupos funcionais tais como álcoois, álcoois alcoxilados, cetonas, éteres, éteres poliméricos, amidas, ésteres, carbonatos, sulfóxidos, sulfonas, qualquer outro grupo funcional que seja compatível com o tecido vivo, e qualquer combinação dos mesmos. 0 líquido orgânico é preferencialmente um solvente orgânico polar aprótico ou polar prótico. Preferencialmente, o líquido orgânico tem um peso molecular na gama de cerca de 30 a cerca de 1000.

Os líquidos orgânicos biocompatíveis preferidos que são pelo menos ligeiramente solúveis em fluido aquoso ou corporal incluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona; álcoois Ci a Ci5, dióis, trióis e tetraóis tais como etanol, glicerina, propileno glicol, butanol; alquilcetonas C3 a C15 tais como acetona, dietilcetona e metiletilcetona; ésteres e ésteres alquílicos C3 a C15 de ácidos mono-, di- e tricarboxílicos tais como acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirina, miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo e triacetato de glicerilo; amidas Ci a C15 tais como dimetilformamida, dimetilacetamida e caprolactama; éteres C3 a C20 tais como tetra-hidrofurano ou solcetal; tweens, triacetina, decilmetilsulfóxido, dimetilsulfóxido, ácido oleico, e 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona como 5-hidroxi-N-metil-2-pirrolidona, ésteres de ácido carbónico e álcoois alquílicos tais como carbonato de propileno, carbonato de etileno e carbonato de dimetilo; alquilcetonas tais como acetona e metiletilcetona; álcoois tais como solcetal, glicerol formal e glicofurol; dialquilamidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida, dimetilsulfóxido e dimetilsulfona; lactonas tais como épsilon-caprolactona e butirolactona; alquilamidas cíclicas tais como caprolactama; triacetina e diacetina; amidas aromáticas tais como N,N-dimetil-m-toluamida e 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona; e misturas e combinações dos mesmos. Os solventes preferidos incluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, carbonato de propileno, solcetal, glicerol formal, isopropilideno glicol e glicofurol.

Outros líquidos orgânicos preferidos são álcool benzílico, benzoato de benzilo, dipropileno glicol, tributirina, oleato de etilo, glicerina, glicofural, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, ácido oleico, polietileno glicol, carbonato de propileno e citrato de trietilo. Os solventes muito preferidos são N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, triacetina e carbonato de propileno devido à sua capacidade de solvatação e sua compatibilidade. 0 tipo e quantidade de liquido orgânico biocompativel presente no sistema de administração dependerá tipicamente das propriedades desejadas para o implante de libertação controlada como descritas em pormenor abaixo. Preferencialmente, o sistema de administração inclui cerca de 0,001 % em peso a cerca de 90 % em peso, mais preferencialmente cerca de 5 % em peso a cerca de 70 % em peso, muito preferencialmente 5 a 50 % em peso de um liquido orgânico. Em geral, as formas de realização de materiais monolíticos e microparticulas incluem opcionalmente liquido orgânico. Quando presente, a sua concentração pode variar desde 0,001 % em peso a 30 % em peso relativamente ao peso total. Em geral, a forma de realização de composição fluida inclui liquido orgânico na gama de 1% em peso a 90% em peso relativamente ao peso total da composição. A solubilidade dos polímeros termoplásticos biodegradáveis nos vários liquidos orgânicos diferirá dependendo da sua cristalinidade, sua hidrofilicidade, ligações de hidrogénio e peso molecular. Os polímeros de menor peso molecular dissolver-se-ão normalmente mais prontamente nos liquidos orgânicos do que os polímeros de alto peso molecular. Como uma consequência, a concentração de um polimero dissolvido nos vários liquidos orgânicos diferirá dependendo do tipo de polimero e seu peso molecular. Além do mais, os polímeros de peso molecular mais alto tenderão a dar viscosidades de solução mais altas do que os materiais de baixo peso molecular.

Quando o liquido orgânico faz parte da forma de realização de composição fluida da invenção, ele atua não só para possibilitar a colocação fácil, não cirúrgica do sistema de administração no tecido vivo, mas facilita também a transformação da composição fluida num implante formado in situ. Embora não se entenda como uma limitação da invenção, julga-se que a transformação da composição fluida é o resultado da dissipação do liquido orgânico a partir da composição fluida para o fluido corporal e tecido circundante e da infusão de fluido corporal a partir do tecido circundante para a composição fluida. Julga-se que durante esta transformação, o polimero termoplástico e o liquido orgânico dentro da composição fluida sofrem partição em regiões ricas e pobres em polimero.

Apenas para a composição fluida da invenção, a concentração do polimero termoplástico no liquido orgânico de acordo com a invenção variará desde cerca de 0,01 g por mL de liquido orgânico até uma concentração saturada. Tipicamente, a concentração saturada será na gama de 80 a 95 % em peso de sólidos ou 4 até quase 5 g por mL de liquido orgânico, assumindo que o solvente pesa aproximadamente 1 g por mL.

Para polímeros que tendem a coagular lentamente, pode utilizar-se uma mistura solvente para aumentar a velocidade de coagulação. No essencial, um componente liquido da mistura solvente é um bom solvente para o polimero, e o outro componente liquido da mistura solvente é um solvente pobre ou um não solvente. Os dois liquidos são misturados numa proporção tal que o polimero continua solúvel mas precipita com o mais pequeno aumento na quantidade do não solvente, tal como água num meio fisiológico. Por necessidade, o sistema solvente tem de ser miscivel com o polimero e a água. Um exemplo de um tal sistema solvente binário é a utilização de N-metilpirrolidona e etanol. A adição de etanol à solução de NMP/polimero aumenta a sua velocidade de coagulação. A flexibilidade do sistema de administração implantado pode ser substancialmente mantida ao longo da sua vida se forem mantidos aditivos tais como o líquido orgânico no sistema implantado. Tais aditivos podem também atuar como um plastificante para o polímero termoplástico e pelo menos pode permanecer, em parte, no sistema de administração implantado. Um tal aditivo possuindo estas propriedades é um líquido orgânico de baixa solubilidade em água até insolúvel em água. Um tal líquido orgânico que proporciona estas propriedades de flexibilidade e plastificante pode ser incluído no sistema de administração como o único líquido orgânico ou pode ser incluído para além de um líquido orgânico que é moderadamente a altamente solúvel em água.

Os líquidos orgânicos de baixa solubilidade em água ou insolúveis em água, tais como aqueles que formam soluções aquosas de não mais do que 5% em peso em água, podem atuar como um componente plastificante de flexibilidade e, além disso, podem atuar como o componente de solvatação para a forma de realização de composição fluida da invenção. Tais líquidos orgânicos podem atuar como plastificantes para o polímero termoplástico. Quando o líquido orgânico tem estas propriedades, ele é um membro de um subgrupo de solventes orgânicos aqui designado "líquidos orgânicos plastificantes". 0 líquido orgânico plastificante influencia a flexibilidade e moldabilidade da composição do implante de tal forma que se torna mais confortável para o doente quando implantado. Além do mais, o líquido orgânico plastificante tem um efeito na velocidade de libertação sustentada do agente biologicamente ativo pelo que a velocidade pode ser aumentada ou diminuída de acordo com o caráter do líquido orgânico plastificante incorporado na composição do implante. Em geral, julga-se que o líquido orgânico que atua como um plastificante facilita o movimento molecular dentro da matriz termoplástica sólida. A capacidade plastificante possibilita que as moléculas de polimero da matriz se movam relativamente umas às outras pelo que são proporcionadas flexibilidade e moldabilidade fácil. A capacidade plastificante possibilita também um movimento fácil do agente bioativo pelo que nalgumas situações, a velocidade de libertação sustentada é afetada positiva ou negativamente.

Liquidos Orgânicos de Alta Solubilidade em Água

Um liquido orgânico moderadamente a altamente solúvel em água pode ser geralmente utilizado na forma de realização de composição fluida da invenção, especialmente quando a flexibilidade não seja um problema após a implantação da composição de implante. A utilização do liquido orgânico altamente solúvel em água proporcionará um implante que tem as caracteristicas fisicas de um implante feito através da inserção direta da composição fluida. Tais implantes e as composições fluidas precursoras são descritas, por exemplo nas Pat. U.S. n° 4,938,763 e 5,278,201, cujas divulgações são aqui incorporados por referência.

Os liquidos orgânicos altamente solúveis em água úteis incluem, por exemplo, compostos heterociclicos substituídos tais como N-metil-2-pirrolidona (NMP) e 2-pirrolidona; ácidos alcanoicos C2 a Ci0 tais como ácido acético e ácido láctico, ésteres de hidroxiácidos tais como lactato de metilo, lactato de etilo, citrato de alquilo e semelhantes; monoésteres de ácidos policarboxílicos tais como succinato ácido monometilico, citrato ácido monometilico e semelhantes; éter-álcoois tais como glicofurol, glicerol formal, isopropilideno glicol, 2,2-dimetil-l,3-dioxolona-4-metanol; Solcetal; dialquilamidas tais como dimetilformamida, dimetilacetamida; dimetilsulfóxido (DMSO) e dimetilsulfona; lactonas tais como épsilon, caprolactona e butirolactona; alquilamidas ciclicas tais como caprolactama; e misturas e combinações dos mesmos. Os liquidos orgânicos preferidos incluem N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, dimetilsulfóxido, lactato de etilo, glicofurol, glicerol formal e isopropilideno glicol. Líquidos Orgânicos/Solventes de Baixa Solubilidade em Água

Como descrito acima, um líquido orgânico de baixa ou nenhuma solubilidade em água (a seguir um líquido lono) pode ser também utilizado no sistema de administração. Preferencialmente, um líquido lono é utilizado quando é desejável ter um implante que permaneça flexível, que é para ser extrudido, é para ter uma libertação prolongada e semelhantes. Por exemplo, a velocidade de libertação do agente biologicamente ativo pode ser afetada nalgumas circunstâncias através da utilização de um líquido lono. Tipicamente tais circunstâncias envolvem a retenção do líquido orgânico dentro do produto de implante e atua como um plastificante.

Os exemplos de líquidos lonos incluem ésteres de ácido carbónico e álcoois arílicos tais como benzoato de benzilo; álcoois alquílicos C4 a Ci0; alcanoatos C2 a C6 de alquilo C4 a C(,; ésteres de ácido carbónico e álcoois alquílicos tais como carbonato de propileno, carbonato de etileno e carbonato de dimetilo, ésteres alquílicos de ácidos mono-, di- e tricarboxílicos, tais como acetato de 2-etoxietilo, acetato de etilo, acetato de metilo, butirato de etilo, malonato de dietilo, glutonato de dietilo, citrato de tributilo, succinato de dietilo, tributirina, miristato de isopropilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, triacetato de glicerilo; alquilcetonas tais como metiletilcetona; bem como outros compostos orgânicos líquidos que contêm carbonilo, éter, éster carboxílico, amida e hidroxilo possuindo alguma solubilidade em água. Os carbonato de propileno, acetato de etilo, citrato de trietilo, miristato de isopropilo e triacetato de glicerilo são preferidos devido à biocompatibilidade e aceitação farmacêutica.

Adicionalmente, pode utilizar-se misturas dos líquido altos e lonos anteriores que proporcionam diversos graus de solubilidade ao material de formação da matriz para alterar o tempo de vida, velocidade de libertação do agente bioativo e outras características do implante. Os exemplos incluem uma combinação de N-metilpirrolidona e carbonato de propileno, a qual proporciona um solvente mais hidrófobo do que a N-metilpirrolidona sozinha, e uma combinação de N-metilpirrolidona e polietileno glicol, a qual proporciona um solvente mais hidrófilo do que a N-metilpirrolidona sozinha. 0 solvente orgânico para inclusão na composição deve ser biocompatível. Biocompatível significa que o solvente orgânico à medida que de dispersa ou difunde a partir da composição não resulta em irritação ou necrose substancial do tecido circundante ao sítio de implante.

Outros Aditivos 0 sistema de administração pode incluir opcionalmente aditivos poliméricos de libertação controlada tais como agentes de retardação da velocidade de libertação, agentes de aceleração da velocidade de libertação, agentes porogéneos, plastificantes, agentes de encapsulamento para encapsulação do agente bioativo, agentes gelificantes térmicos, materiais de redução do efeito instantâneo, hidrogeles, materiais poli-hidroxilados, agentes de lixiviação, agentes de transporte tecidular (isto é, potenciadores de penetração) , solubilizantes e outros aditivos semelhantes.

Opcionalmente o sistema de administração pode incluir um aditivo polimérico de libertação controlada. A presença de um aditivo polimérico de libertação controlada no sistema de administração reduz substancialmente a "libertação instantânea inicial" do agente ativo libertado a partir do sistema de administração durante a fase inicial de implantação.

De acordo com a invenção, o aditivo de libertação controlada pode ser um polimero termoplástico possuindo unidades poliéster e unidades poliéter ou poliol. Preferencialmente o poliéster é um polimero de lactideo, glicolideo, caprolactona contendo um ou qualquer combinação destes monómeros. Preferencialmente o poliéter ou poliol é polietileno glicol, polipropileno glicol, polibutileno glicol e semelhantes. De um modo especialmente preferido, o aditivo é um copolimero de bloco PLG/PEG. Os exemplos incluem um polimero de bloco PLG/PEG que inclui desde cerca de 50 % molar a cerca de 90 % molar de monómeros de lactideo e cerca de 50 % molar a cerca de 10 % molar de monómeros glicolideo. Mais preferencialmente, o polimero de bloco PLG/PEG inclui desde cerca de 50 % molar a cerca de 75 % molar de monómeros de lactideo e cerca de 50 % molar a cerca de 25 % molar de monómeros de glicolideo. Preferencialmente, a unidade de PEG tem um peso molecular de cerca de 1 000 Daltons a cerca de 10 000 Daltons, mais preferencialmente de cerca de 5 000 Daltons. A porção de PEG do copolímero de bloco vai desde cerca de 1 % em peso a cerca de 20 % em peso do peso total do copolímero de bloco. A percentagem é dependente do peso molecular do copolímero de bloco que é preparado e do peso molecular do polietileno glicol que é utilizado. A viscosidade inerente (abreviada como as unidades são em decilitros/grama) do aditivo polimérico de libertação controlada é uma medida do seu peso molecular. Preferencialmente, a viscosidade inerente do aditivo de libertação controlada é desde cerca de 0,50 dL/g a cerca de 1,0 dL/g (como medida em clorofórmio), mais preferencialmente desde cerca de 0,70 dL/g a cerca de 0,90 dL/g.

Os exemplos de aditivos poliméricos de libertação controlada adequados incluem PLG/PEG-5000 50/50 (0,81 dL/g); PLG/PEG-5000 70/30 (0,73 dL/g); e PLG/PEG-5000 70/30 (0,79 dL/g). O aditivo polimérico de libertação controlada está presente no sistema de administração polimérico numa quantidade eficaz para reduzir a libertação instantânea inicial do agente ativo a partir do sistema de administração durante as primeiras 24 horas após implantação. Preferencialmente, o sistema de administração inclui cerca de 1 % em peso a cerca de 50 % em peso, mais preferencialmente cerca de 2 % em peso a cerca de 20 % em peso do aditivo polimérico de libertação controlada.

Agente de Modificação da Velocidade de Libertação

Podem ser incluídos agentes de modificação da velocidade, plastificantes e agentes lixiviáveis para gerir a velocidade de libertação do agente bioativo e a flexibilidade da matriz. Os plastificantes conhecidos bem como compostos orgânicos que são adequados para pseudoligação secundária em sistemas poliméricos são aceitáveis como modificadores de flexibilidade e agentes de lixiviação. Em geral, estes agentes são ésteres de ácidos mono, di e tricarboxílicos, dióis e polióis, poliéteres, tensioativos não iónicos, ácidos gordos, ésteres de ácidos gordos, óleos tais como óleos vegetais, e semelhantes. As concentrações de tais agentes dentro da matriz sólida pode variar em quantidade até 60 % em peso relativamente ao peso total da matriz, preferencialmente até 30 % em peso e mais preferencialmente até 15 % em peso. Em geral, estes agentes de lixiviação, plastificantes e modificadores de flexibilidade e a sua aplicação são descritos nas Pat. U.S. n° 5,702,716 e 5,447,725, cujas divulgações são aqui incorporados por referência com a condição de que os polímeros a serem utilizados sejam os polímeros termoplásticos biocompatíveis, biodegradáveis da presente invenção.

Um agente de modificação da velocidade de libertação pode ser também incluído no sistema de administração para controlar a velocidade de degradação da matriz do implante e/ou a velocidade de libertação de um agente bioativo in vivo a partir da matriz do implante. O agente de modificação da velocidade pode aumentar ou retardar a velocidade de libertação dependendo da natureza do agente de modificação da velocidade incorporado da matriz sólida de acordo com a invenção. Os exemplos de substâncias adequadas para inclusão como um agente de modificação da velocidade de libertação incluem citrato de dimetilo, citrato de trietilo, heptanoato de etilo, glicerina, hexanodiol e semelhantes. 0 sistema de administração pode incluir um agente de modificação da velocidade de libertação para proporcionar libertação controlada, sustentada de um agente bioativo a partir da matriz do implante. Embora não se pretende que seja uma limitação à presente divulgação, julga-se que o agente de modificação da velocidade de libertação altera a velocidade de libertação de um agente bioativo a partir da matriz do implante alterando a hidrofobicidade do implante polimérico. A utilização de um agente de modificação da velocidade de libertação pode diminuir ou aumentar a libertação do agente bioativo na gama de várias ordens de grandeza (por exemplo, 1 a 10 a 100), preferencialmente até uma alteração de 10 vezes, em comparação com a libertação de um agente bioativo a partir de uma matriz sólida sem o agente de modificação da velocidade de libertação. Os agentes de modificação da velocidade de libertação que são hidrófilos, tais como o polietileno glicol, podem aumentar a libertação do agente bioativo. Através de uma escolha apropriada do peso molecular do polimero em combinação com uma quantidade eficaz do agente de modificação da velocidade de libertação, a velocidade de libertação e extensão de libertação de um agente bioativo a partir da matriz do implante pode ser modificada, por exemplo, desde relativamente rápida até relativamente lenta.

Os agentes de modificação da velocidade de libertação úteis incluem, por exemplo, substâncias orgânicas que são solúveis em água, misciveis com água ou insolúveis em água (isto é, imisciveis em água), sendo preferidas as substâncias insolúveis em água. O agente de modificação da velocidade de libertação é preferencialmente um composto orgânico que vai substituir como molécula complementar a ligação de valência secundária entre as moléculas de polímero, e aumenta a flexibilidade e capacidade das moléculas de polímero para deslizar umas pelas outras. Um tal composto orgânico inclui preferencialmente uma região hidrófoba e uma hidrófila de forma a efetuar a ligação de valência secundária. É preferido que um agente de modificação da velocidade de libertação seja compatível com a combinação de polímeros e solvente utilizado para formular a solução de polímero. É ainda preferido que o agente de modificação da velocidade de libertação seja uma substância farmaceuticamente aceitável.

Os agentes de modificação da velocidade de libertação úteis incluem, por exemplo, ácidos gordos, triglicéridos, outros compostos hidrófobos análogos, solventes orgânicos, compostos plastificantes e compostos hidrófilos. Os agentes de modificação da velocidade de libertação adequados incluem, por exemplo, ésteres de ácidos mono-, di- e tricarboxílicos, tais como acetato de 2-etoxietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dibutilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, triacetato de glicerol, sebecato de di(n-butilo) e semelhantes; álcoois poli-hidroxílicos, tais como propileno glicol, polietileno glicol, glicerina, sorbitol e semelhantes; ácidos gordos; triésteres de glicerol, tais como triglicéridos, óleo de soja epoxidado, e outros óleos vegetais epoxidados; óleos vegetais obtidos de sementes, flores, frutos, folhas ou caule de uma planta ou árvore, tais como óleo de sésamo, óleo de soja, óleo de semente de algodão, óleo de amêndoa, óleo de girassol e óleo de amendoim; esteróis, tais como colesterol; álcoois, tais como alcanois C6-C12, 2-etoxietanol e semelhantes. 0 agente de modificação da velocidade de libertação pode ser utilizado individualmente ou em combinação com outros agentes desse tipo. As combinações adequadas de agentes de modificação da velocidade de libertação incluem, por exemplo, glicerina/propileno glicol, sorbitol/glicerina, óxido de etileno/óxido de propileno, butileno glicol/ácido adipico e semelhantes. Os agentes de modificação da velocidade de libertação preferidos incluem citrato de dimetilo, citrato de trietilo, heptanoato de etilo, glicerina e hexanodiol. A quantidade do agente de modificação da velocidade de libertação incluida no sistema de administração variará de acordo com a velocidade de libertação desejada do agente bioativo a partir da matriz do implante. Preferencialmente, o sistema de administração contém cerca de 0,5-15%, preferencialmente cerca de 5-10%, de um agente de modificação da velocidade de libertação.

Agente/Aditivo Porogéneo

Podem ser utilizados aditivos para tirar partido do controlo adicional do tamanho de poro da matriz sólida, o qual influencia a estrutura da matriz e a velocidade de libertação de um agente bioativo ou a velocidade de difusão dos fluidos corporais. Por exemplo, se o sistema de administração é demasiado impenetrável ao meio aquoso, água ou crescimento interno de tecido pelo que não é libertado nenhum ou pouco agente bioativo, pode adicionar-se um agente porogéneo para gerar poros adicionais na matriz. Pode utilizar-se qualquer material biocompativel, solúvel em água como o aditivo porogéneo. Estes aditivos podem ser solúveis no sistema de administração ou simplesmente dispersos no mesmo. Eles são capazes de se dissolver, difundir ou dispersar para fora da matriz polimérica implantada na qual são gerados poros e canais microporosos. A quantidade de aditivo porogéneo (e o tamanho das partículas dispersas desse agente porogéneo, se apropriado) no sistema de administração afetará diretamente o tamanho e número de poros na matriz polimérica.

Os aditivos porogéneos incluem qualquer substância orgânica ou inorgânica farmaceuticamente aceitável que é substancialmente miscivel em água e nos fluidos corporais e que se dissipará da matriz polimérica implantada para o meio aquoso ou os fluidos corporais ou substâncias imisciveis com água que se degradam rapidamente em substâncias solúveis em água. Os agentes porogéneos adequados incluem, por exemplo, açúcares tais como sacarose e dextrose, sais tais como cloreto de sódio e carbonato de sódio, e polímeros tais como hidroxilpropilcelulose, carboximetilcelulose, polietileno glicol e polivinilpirrolidona. 0 tamanho e extensão dos poros podem ser modificados ao longo de uma gama larga alterando o peso molecular e percentagem de aditivo porogéneo incorporado na composição fluida. 0 aditivo porogéneo pode dissipar-se da matriz para os fluidos do tecido circundante a uma velocidade mais lenta do que a do liquido orgânico, se estiver uma presente, ou ser libertado da matriz ao longo do tempo por biodegradação ou bioerosão da matriz. Preferencialmente, o aditivo porogéneo dissipa-se a partir da matriz do implante num tempo curto após implantação para que se forme uma matriz com uma porosidade e estrutura de poros eficaz para realizar a finalidade particular do implante, como, por exemplo, um sistema de barreira para um sitio de regeneração de tecido, uma matriz para libertação regulada de um fármaco ou medicamento, e semelhantes. A concentração do agente porogéneo relativamente ao polímero na composição pode ser modificada para conseguir diferentes graus de formação de poros, ou porosidade, na matriz. Em geral, o sistema de administração pode incluir cerca de 0,01-1 grama de agente porogéneo por grama de polímero. O tamanho ou diâmetro dos poros formados na matriz do implante pode ser modificado de acordo com o tamanho e/ou distribuição do agente porogéneo na matriz polimérica. Por exemplo, os agentes porogéneos que são relativamente insolúveis na mistura de polímero podem ser seletivamente incluídos no sistema de administração de acordo com o tamanho de partícula para gerar poros possuindo um diâmetro que corresponde ao tamanho do agente porogéneo. Os agentes porogéneos que são solúveis na mistura de polímero podem ser utilizados para modificar o tamanho de poro e porosidade da matriz do implante através do padrão de distribuição e/ou agregação do agente porogéneo na matriz polimérica. O diâmetro e distribuição de poros na matriz polimérica do implante podem ser medidos como, por exemplo, de acordo com métodos de microscopia eletrónica de varrimento por análise de secções transversais da matriz polimérica. A porosidade da matriz polimérica pode ser medida de acordo com métodos adequados conhecidos na técnica como, por exemplo, porosimetria de intrusão de mercúrio, comparações de massa ou densidade específica, cálculo a partir de fotografias de microscopia eletrónica de varrimento, e semelhantes. Adicionalmente, a porosidade pode ser calculada de acordo com a proporção ou percentagem de material solúvel em água incluído na composição de polímero. Por exemplo, uma composição fluida que contém cerca de 30% de polímero e cerca de 70% de solvente e/ou outros componentes solúveis em água gerarão um implante possuindo uma matriz polimérica com cerca de 70% de porosidade. Um material monolítico que contém cerca de 30% aditivo porogéneo gerará um implante possuindo uma matriz polimérica com cerca de 20 a 25% de porosidade. O sistema de administração da invenção é concebido para implantação no corpo de um mamifero. É particularmente importante que um tal sistema de administração resulte em irritação minima do tecido quando implantado ou injetado em tecido vascularizado. Como um dispositivo médico estrutural, o sistema de administração da invenção proporciona uma forma fisica possuindo propriedades quimicas, fisicas e mecânicas especificas suficientes para a aplicação e uma matriz polimérica que se degrada in vivo em residuos não tóxicos. O implante formado pela colocação do sistema de administração biodegradar-se-á lentamente no corpo e permitirá que o tecido natural cresça e substitua o impacto à medida que ele desaparece. O implante formado libertará o fármaco contido dentro da sua matriz a uma velocidade controlada até o fármaco se esgotar. Com certos fármacos, o polimero degradar-se-á depois de o fármaco ter sido completamente libertado. Com outros fármacos tais como péptidos ou proteínas, o fármaco será completamente libertado apenas depois de o polimero se ter degradado até um ponto em que o fármaco resistente à difusão foi exposto aos fluidos corporais.

Agente de Controlo da Cristalização, Biodegradável

Um agente de controlo da cristalização pode ser opcionalmente combinado com o polimero para conseguir a homogeneidade da massa de polimero, isto é, uma distribuição substancialmente uniforme de secções cristalinas do polimero para obter uma massa homogénea possuindo as caracteristicas fisicas desejadas de moldabilidade, coesão e estabilidade para utilização eficaz com osso e outros tecidos. 0 agente de controlo da cristalização útil são aquelas substâncias que são fundidas com o polimero durante o processo de formulação, ou solúveis no polimero fundido. Os exemplos daquelas substâncias incluem compostos orgânicos de baixo peso molecular tais como palmitato de glicerol ou lactato de etilo, polímeros tais como poli(etileno glicol) ou poli(lactideo-co-caprolactona), e outras substâncias semelhantes. As composições formuladas com um agente de controlo da cristalização incluem cerca de 40-95 % em peso de polimero, preferencialmente cerca de 60-90 % em peso, e cerca de 5-60 % em peso de agente de controlo da cristalização, preferencialmente cerca de 10-40 % em peso.

Os agentes de controlo da cristalização adequados para serem utilizados nas presentes composições são aqueles que fundem ou se dissolvem na composição de polimero fundida.

Os agentes de controlo da cristalização que fundem ou se dissolvem no polimero fundido durante a formulação podem ser utilizados nas composições de polímeros da invenção. Estas composições podem, ou não, sofrer algum grau de separação de fases durante o arrefecimento. Os agentes de controlo da cristalização deste tipo incluem compostos orgânicos de baixo peso molecular e polímeros. Os compostos de baixo peso molecular adequados incluem, por exemplo, glicerol, palmitato, estearato de glicerol e outros derivados de glicerol semelhantes, citrato de trietilo e outros derivados de ácido citrico semelhantes, lactato de etilo e outros ésteres semelhantes, e semelhantes. 0 agente de controlo da cristalização é incluído no sistema de administração numa quantidade eficaz para amolecer o polímero até uma consistência moldável e/ou não fixa. Preferencialmente, o agente de controlo da cristalização é uma substância sólida, não solvente. Um agente de controlo da cristalização pode ser incluído na composição sozinho ou em combinação com outro agente de controlo da cristalização. Um exemplo de uma combinação preferida de tais agentes é poli(lactídeo-co-caprolactona) e estearato de cálcio.

Potenciador de Penetração 0 sistema de administração pode compreender ainda um potenciador de penetração eficaz para melhorar a penetração do agente biológico no e através do tecido corporal, em comparação com um sistema que não tem o potenciador de penetração. 0 potenciador de penetração pode ser geralmente qualquer potenciador de penetração, preferencialmente é ácido oleico, álcool oleílico, etoxidiglicol, laurocapram, ácidos alcanocarboxílicos, dimetilsulfóxido, lípidos polares ou N-metil-2-pirrolidona, e mais preferencialmente é ácido oleico ou álcool oleílico. 0 potenciador de penetração pode estar presente na composição fluida em qualquer quantidade adequada e apropriada (por exemplo, entre cerca de 1 % em peso e cerca de 10 % em peso)

Solubilizante

Na presente invenção pode utilizar-se um solubilizante para promover uma dispersão ou solução do complexo de agente bioativo-associado estabilizante no solvente ou líquido orgânico. O solubilizante pode atuar como um tensioativo ou emulsionante ou como um agente de modificação da ionicidade. Tais materiais incluem tensioativos não iónicos, sabões, tensioativos catiónicos ou aniónicos fracamente ionizantes, sais inorgânicos e ácidos suaves. A concentração do solubilizante pode ser significativamente inferior à quantidade molar estequiométrica relativamente ao complexo de agente bioativo-associado estabilizante. Os exemplos incluem tensioativos tweens, poli(óxido de etileno), tensioativos anfotéricos, cloreto de sódio, palmitato de sódio, estearato de sódio, acetato de sódio e ácido acético.

Agente de Alteração da Absorção

Pode utilizar-se qualquer agente de alteração da absorção adequado e apropriado na presente invenção. Por exemplo, o agente de alteração da absorção pode ser selecionado do grupo de propileno glicol, glicerol, ureia, sebecato de dietilo de sódio, laurilsulfato, laurilsulfato de sódio, etoxilatos de sorbitano, ácido oleico, ésteres de pirrolidona carboxilato, N-metilpirrolidona, N,N-dietil-m-tolumida, dimetilsulfóxido, alquilmetilsulfóxidos e combinações dos mesmos.

Agente de Opacificação

Pode utilizar-se qualquer agente de opacificação adequado e apropriado na presente invenção. Por exemplo, o agente de opacificação pode ser selecionado do grupo de bário, iodo, cálcio, e qualquer combinação dos mesmos.

Corante

Podem ser também adicionados corantes ao sistema de administração numa quantidade eficaz para permitir a monitorização da biodegradabilidade ou bioerodibilidade do sistema implantado ao longo do tempo. Os corantes adequados e apropriados serão não tóxicos, não irritantes e não reativos com os outros componentes do sistema de administração. Os corantes que foram aprovados pela FDA para serem utilizados em cosméticos, alimentos e fármacos incluem: Amarelo D & C n° 7; Vermelho D & C n° 17; Vermelho D & C n° 7, 9 e 34; Vermelho FD & C n° 4; Laranja D & C n° 4; Azul FD & C 2; Verde FD & C n° 3, e semelhantes.

Precursor de Implante Moldável

Um implante moldável pode ser preparado por combinação de uma composição fluida e uma pequena quantidade de um meio aquoso tal como água ou soro fisiológico, ou contacto com um fluido corporal tal como soro sanguíneo, linfa e semelhantes de acordo com as técnicas divulgadas na Pat. U.S. n° 5,487, 897, com a especificação de que o polimero termoplástico da patente '897 é um polimero termoplástico biocompativel, biodegradável como aqui descrito.

Resumidamente, a técnica divulgada pela patente '897 converte a composição fluida com ou sem agente bioativo numa estrutura de duas partes compreendendo um saco exterior com um conteúdo fluido. A técnica aplica uma quantidade limitada de meio aquoso e semelhantes a uma quantidade do sistema farmacêutico para que apenas a superfície externa do sistema seja convertida num sólido, formando, desse modo, o saco com um conteúdo interior fluido. 0 conteúdo fluido do precursor de implante pode variar em consistência desde aguado até viscoso. 0 saco exterior pode variar em consistência desde gelatinosa até uma impressivel, moldável e tipo cerosa. 0 dispositivo, ou precursor de implante, resultante pode ser depois aplicado a um sitio de implante. Após implantação, o solvente do precursor de implante difunde-se para os fluidos do tecido circundante para formar um implante que tem uma matriz polimérica sólida. Preferencialmente, o precursor de implante solidifica in situ numa matriz sólida em cerca de 0,5-4 horas após implantação, preferencialmente em cerca de 1-3 horas, preferencialmente em cerca de 2 horas. Assim, quando colocado num sítio de implante num corpo, o precursor de implante eventualmente coagula numa estrutura de matriz microporosa sólida.

MacroEstrutura A macroestrutura das matrizes sólidas, por exemplo, implantes formados in situ, materiais monolíticos, micropartícuias, artigos implantáveis, artigos e dispositivos biodegradáveis, é influenciada pelo modo como são formados e pelo caráter dos componentes presentes na matriz polimérica implantada. Os materiais monolíticos que são sólidos ou geles e são fundidos em moldes ou outros métodos de preparação semelhantes serão geralmente não porosos. As micropartícuias que são preparadas por processos evaporativos tais como secagem por pulverização ou precipitação em óleo/água/óleo serão geralmente porosas. Os implantes preparados a partir da composição fluida serão geralmente porosos. Julga-se que a estrutura porosa é formada por vários mecanismos e suas combinações. A dissipação, desencaixe ou difusão do líquido orgânico e agente porogéneo opcionais da matriz polimérica para os fluidos adjacentes pode gerar poros, incluindo canais porosos, na matriz polimérica. A infusão de meio aquoso, água ou fluido corporal na matriz polimérica também ocorre e é, em parte, também responsável pela criação de poros.

Tipicamente, a estrutura macroscópica da matriz sólida de micropartícuias ou implantes in situ preparados a partir de uma composição fluida envolve uma estrutura porosa substancialmente uniforme ou um núcleo poroso e uma pele porosa. 0 tamanho dos poros do implante, artigo, dispositivo e semelhantes situam-se na gama de cerca de 4-1000 micrones, preferencialmente o tamanho dos poros da camada de pele são de cerca de 1-500 micrones. A porosidade de tais matrizes é descrita pela Pat. U.S. n° 5,324,519.

Para as matrizes poliméricas preparadas a partir de uma composição fluida de acordo com a invenção, julga-se que a estrutura porosa é formada durante a transformação da composição fluida num implante. Durante este processo, julga-se que, como se explicou acima, o solvente orgânico e o polimero termoplástico sofrem partição dentro da composição fluida em regiões que são ricas e pobres em polimero termoplástico. Julga-se que a partição ocorre em consequência da interação dinâmica da infusão aquosa e dissipação do solvente. A infusão envolve movimento de meio aquoso, água ou fluido corporal para a composição fluida e a dissipação envolve o movimento do solvente orgânico para o meio circundante à composição fluida. As regiões da composição fluida que são pobres em polimero termoplástico tornam-se infundidas com uma mistura de solvente orgânico e água, meio aquoso ou fluido corporal. Julga-se que estas regiões se convertem eventualmente na rede porosa do implante, artigo e semelhantes. O Sistema de Administração O sistema de administração preparado a partir da composição da invenção é constituído por um polimero termoplástico biodegradável farmaceuticamente aceitável, um liquido orgânico farmaceuticamente aceitável opcional, um aditivo estabilizante, um agente bioativo contendo um grupo funcional nucleófilo e, opcionalmente, aditivos tais como um aditivo polimérico de libertação controlada. 0 sistema de administração proporciona uma matriz polimérica para a libertação controlada e sustentada do agente bioativo quando implantado. A libertação controlada pode ser sustentada durante um periodo desejado dependente da formulação do sistema de administração. 0 periodo de libertação sustentada pode variar desde alguns dias até um periodo de vários meses. Através da seleção do polimero termoplástico e outros componentes, o periodo de libertação sustentada pode ser controlado para intervalos de aplicação regulares, tais como duas semanas ou 1, 3 ou 6 meses.

Num método preferido de preparação e administração do sistema de administração, o agente bioativo é dissolvido num meio liquido adequado. Um associado estabilizante é adicionado à solução. 0 associado estabilizante pode ser solúvel no meio liquido. A solução ou mistura resultante é em seguida tratada para separar uma mistura ou complexo fisicamente estável do agente bioativo e do associado estabilizante. A mistura ou complexo do agente bioativo e do associado estabilizante pode ser separado do meio liquido por um meio adequado tal como filtração ou liofilização.

Num método de preparação preferido a mistura de agente bioativo/associado estabilizante é preparada por liofilização. 0 material liofilizado pode ser combinado com o polimero termoplástico e liquido orgânico opcional e outros aditivos opcionais como uma única formulação adequada para conservação razoável.

Os produtos de administração de fármacos biodegradáveis podem ser preparados por qualquer um de um número de métodos incluindo fundição ou moldagem, coagulação em óleo/água/óleo, secagem por pulverização, evaporação, moldagem de películas, precipitação e transformação. A transformação é o processo que utiliza água ou um meio aquoso ou fluido corporal para originar solidificação. Em geral, estes produtos são matrizes sólidas ex vivo. Se a matriz sólida ex vivo é para ter uma forma particular, ela pode ser obtida colocando os componentes adequados num molde adequado e seguindo as técnicas de formação de implantes conhecidas na matéria. Alternativamente, os componentes podem ser misturados e a mistura pode ser colocada num molde fechado que é posto em contacto com um meio aquoso ou é seco em vácuo e semelhantes.

As microcápsulas e microparticulas podem ser preparadas por técnicas conhecidas na matéria. Resumidamente, a preparação de microcápsulas envolve a formação de uma emulsão de micelas de agente bioativo-transportador num transportador, em que o transportador é um não solvente para o polimero termoplástico ramificado, biocompativel, biodegradável da invenção. As micelas são filtradas e em seguida suspensas num meio aquoso. 0 revestimento de polimero termoplástico nas superfícies das micelas solidifica em seguida para formar as microcápsulas porosas. As microparticulas são preparadas por um processo semelhante. Uma mistura de componentes incluindo o agente bioativo, polimero termoplástico, liquido orgânico e associado estabilizante é adicionada gota a gota por pulverização, gotejamento, formação de aerossoles ou por outras técnicas semelhantes, num não solvente para a composição fluida. 0 tamanho e a forma das goticulas são controlados para produzir a forma e tamanho desejados das microparticulas porosas. Os materiais monolíticos moldados na forma de folhas, membranas, películas, bastonetes, cones e pilulas podem ser produzidos por moldagem dos componentes com ou sem liquido orgânico opcional num molde ou superfície de forma apropriada que está revestida com um não solvente adequado e que permite que o material monolítico solidifique. Analogamente, a viscosidade da composição fluida pode ser ajustada de modo que quando pulverizada ou transformada em aerossol se formem cordas em vez de goticulas. Estas cordas podem ser moldadas num não solvente para a composição fluida para que seja produzida uma armação ou membrana filamentosa. De igual forma, material de suturas ou outro material semelhante pode ser preparado por extrusão da composição fluida para um banho de não solvente. 0 orificio de extrusão controlará o tamanho e forma do produto extrudido. As técnicas de formação destas matrizes sólidas ex vivo são descritas em Pat. U.S. n° 4, 652,441; 4, 917,893; 4,954,298; 5,061,492; 5,330,767; 5,476,663; 5,575,987; 5,480,656; 5,643,607; 5,631,020; 5,631,021; 5,651,990, cujas divulgações são aqui incorporadas por referência na condição de que os polímeros utilizados sejam os polímeros termoplásticos biocompativeis, biodegradáveis aqui divulgados.

Estas matrizes sólidas ex vivo podem ser utilizadas de acordo com as suas funções conhecidas. Adicionalmente, os implantes e outros artigos sólidos podem ser inseridos num corpo utilizando técnicas conhecidas na matéria tais como através de incisão ou por trocarte. É também aqui descrito um implante. O implante inclui um polimero termoplástico biocompativel, biodegradável que é pelo menos substancialmente insolúvel em meio aquoso, água ou fluido corporal; e um agente bioativo e um associado estabilizante. O implante tem uma matriz polimérica que pode ser porosa ou não porosa. O implante pode ter qualquer perfil adequado e pode ter qualquer forma adequada. Por exemplo, o implante pode ser um sólido, semissólido, tipo cera, viscoso, ou o implante pode ser gelatinoso. 0 implante pode ser preparado combinando inicialmente um agente bioativo com um associado estabilizante para formar uma mistura. Esta mistura pode ser fisica e quimicamente estável para conservação a longo prazo. A mistura é combinada com os restantes componentes do sistema de administração para formar o sistema de administração completo para embalagem e armazenagem, ou pode ser combinado imediatamente antes da administração a um sitio de implante.

Numa preparação preferida da composição fluida, tanto o material liofilizado como a base de polimero termoplástico/solvente orgânico são embalados em seringas. Os conteúdos das seringas podem ser combinados acoplando as seringas e expelindo os conteúdos alternativamente entre as seringas. Uma agulha pode ser depois fixa à seringa final cheia e o sistema de administração completo pode ser injetado em um ou mais sitios de um corpo.

Numa forma de realização preferida da invenção, o agente bioativo é acetato de octreótido e o associado estabilizante é ácido citrico. Os dois ingredientes podem ser combinados dissolvendo-os primeiro em conjunto em água purificada e liofilizando, em seguida, a solução resultante. A mistura resultante pode ser combinada com o sistema de administração de polimero termoplástico/solvente orgânico quase imediatamente antes da administração a um indivíduo.

Numa forma de realização o polimero termoplástico é o polimero poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLG ou PLGH). 0 PLGH é preparado a partir de PLG pela adição de um grupo terminal ácido no polimero. Preferencialmente, o solvente orgânico é n-metil-2-pirrolidona ou dimetilsulfóxido.

Numa forma de realização preferida da invenção o sistema de administração para formar um implante contém desde cerca de 10 % em peso a cerca de 50 % em peso de um polímero de poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLG ou PLGH). O polímero tem uma proporção desde 50/50 a 85/15 de lactídeo para glicolídeo. Este material polimérico tem uma viscosidade inerente desde cerca de 0,1 dL/g a cerca de 0,4 dL/g. O sistema de administração inclui ainda cerca de 50 % em peso a cerca de 90 % em peso de um solvente biocompatível, cerca de 1 % em peso a cerca de 25 % em peso de um agente bioativo e uma quantidade suficiente de um associado estabilizante.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar as características e âmbito da invenção e não se dirigem à limitação da invenção em qualquer modo. Os exemplos demonstram o efeito de um associado estabilizante em combinação com o agente bioativo.

Exemplo 1 PLGH/NMP/Acetato de Octreótido/Citrato, Excesso

Foi preparada a seguinte composição. A composição foi preparada para ser fornecida como uma configuração de produtos A/B em duas seringas. A Seringa A (1,2 cc) continha cerca de 244 mg de uma solução constituída por 37% em peso de poli(lactídeo-co-glicolídeo) (PLG) com uma proporção de lactídeo para glicolídeo de 50/50 e com uma viscosidade inerente de 0,35 dL/g dissolvido em 63% em peso de N-metil-2-pirrolidona. A Seringa B (1,2 cc) continha 30 mg de acetato/citrato de octreótido combinados com 6,8 mg de ácido cítrico. O acetato/citrato de octreótido é exprimido como a quantidade de péptido ativo. O material da seringa B foi preparado dissolvendo o octreótido como acetato de octreótido em água e adicionando, em seguida, o ácido cítrico para dissolver. A solução resultante foi então introduzida numa seringa e os conteúdos foram liofilizados.

Antes da injeção num organismo de ensaio, a Seringa A e a Seringa B foram acopladas e a composição final foi constituída expressando os conteúdos da Seringa A para a Seringa B. A mistura resultante foi homogeneizada transferindo alternativamente os conteúdos entre as duas seringas durante aproximadamente 60 segundos. A transferência final colocou a composição na Seringa B e a Seringa A foi desacoplado. A agulha para injeção foi fixa na Seringa B e a composição estava pronta para administração. A composição final para injeção continha acetato/citrato de octreótido a uma concentração de 10,6% em peso, exprimida como péptido ativo. A composição foi fisicamente estável após formulação e foi suficientemente estável após injeção num indivíduo de ensaio para formar um implante de libertação controlada. A quantidade administrada de composição a um indivíduo de ensaio foi em média de aproximadamente 180 mg, uma quantidade que continha aproximadamente 20 mg de octreótido ativo. A libertação sustentada de octreótido a partir do implante foi mantida ao longo de um período de 30 dias.

Exemplo 2 PLGH/NMP/Octreótido Citrato 1:1

Foi preparada a seguinte composição. Como no exemplo 1, a composição é fornecida como uma configuração de produtos A/B em duas seringas. A Seringa A continha uma solução constituída por 50% em peso de poli (lactídeo-co-glicolídeo) (PLGH) com uma proporção de lactídeo para glicolídeo de 85/15 e com uma viscosidade inerente de 0,25 dL/g dissolvido em 50% em peso de N-metil-2-pirrolidona. A Seringa B continha octreótido combinado com ácido cítrico numa proporção molar de 1:1. O material da seringa B foi preparado dissolvendo o octreótido como acetato de octreótido em água e adicionando, em seguida, o ácido cítrico para dissolver. A solução resultante foi então introduzida numa seringa e os conteúdos foram liofilizados para remover a água e ácido acético.

As seringas foram acopladas como no exemplo 1 e os conteúdos transferidos alternativamente para formar a composição para injeção. A composição continha octreótido a uma concentração de 12% em peso. Ao corrigir para a pureza ativa do péptido, a solução continha o octreótido ativo a uma concentração de cerca de 9,6% em peso. Após constituição, a composição apresentou estabilidade suficiente para injeção. Aproximadamente 100 mg da composição foram injetados em animais de ensaio individuais, e os implantes resultantes apresentaram uma libertação controlada do octreótido ao longo de um período de 90 dias. O Exemplo 2 ajustado para administração humana consistiria de uma dose aproximada de 90 mg de octreótido em cerca de 750 mg de composição.

Exemplo 3 PLGH/NMP/GHRP-1/Citrato

Foi preparada a seguinte composição. A solução de polímero era constituída por 50% em peso de poli(lactídeo-co- glicolídeo) (PLGH) com uma proporção de lactídeo para glicolídeo de 75/25 e com uma viscosidade inerente de 0,20 dL/g dissolvido em 50% em peso de N-metil-2-pirrolidona. A porção ativa era constituída por GHRP-1 e ácido citrico. A proporção de ácido citrico para GHRP-1 era de cerca de 1,25:1 numa base molar. O GHRP-1 foi dissolvido em água; foi adicionado ácido citrico para dissolver; e a solução foi introduzida numa seringa e liofilizada. O conteúdo da seringa acabada era de cerca de 80 mg de GHRP-1 e cerca de 20 mg de ácido citrico.

Para administração a um indivíduo de ensaio foram formulados aproximadamente 0,8 mL de composição. A Seringa A contendo a solução de polimero foi acoplada à seringa B contendo o GHRP-1, e os conteúdos foram transferidos alternativamente entre as seringas para formar uma composição uniforme. A composição acabada continha GHRP-1 a uma concentração de 100 mg/mL exprimida como péptido ativo e ácido citrico a uma concentração de 25 mg/mL. A composição apresentava o aspeto de uma mistura estável para injeção. A quantidade administrada no indivíduo de ensaio foi de aproximadamente 0,7 mL. A composição após injeção num animal de ensaio formou um implante que resultou numa administração controlada de GHRP-1 ao indivíduo de ensaio ao longo de um periodo de 30 dias.

Exemplo 4

Degradação do polilactídeo-glicolídeo pelo Acetato de Octreótido

Foi preparada uma solução de polilactideo glicolídeo terminado com carboxilo 50/50 (PLGH a uma proporção de 1:1 de lactideo para glicolídeo) a 34% em peso em N-metilpirrolidona (NMP) e dividida em várias aliquotas. A uma aliquota de 950 mg foi adicionado 57,01 mg de acetato de octreótido (OA) para proporcionar uma solução de 5, 66% em peso de acetato de octreótido numa solução de PLGH a 34% em peso em NMP. Depois de repousar à temperatura ambiente durante 2 horas, a aliquota com OA e uma aliquota de controlo contendo apenas PLGH e NMP foram analisadas quanto ao peso molecular médio do PLGH através de análise por GPC. Os tempos de retenção foram correlacionados contra padrões de polilactideo-glicolideo de pesos moleculares predeterminados que tinham sido calibrados por GC-espetroscopia de massa.

Na marca de 2 horas, a aliquota de controlo proporcionou uma medição do peso molecular médio para o PLGH de 37 628 daltons enquanto a aliquota de OA proporcionou uma medição do peso molecular médio para o PLGH de 20 173 daltons.

Estes dados demonstram que o octreótido provoca degradação significativa do peso molecular do PLGH mesmo como o sal de acetato.

Exemplo 5

Estudo da Decomposição do Polimero na Presença de Complexos de Citrato do Octreótido

Foi realizado um estudo da velocidade de decomposição do polilactideo-glicolideo na presença de complexos de acetato de octreótido-citrato a várias proporções.

Foi preparada uma solução-mãe de polilactideo-glicolideo 50/50 (PLGH, viscosidade inerente 0,57 dL/g) a 30% em peso em N-metilpirrolidona (NMP). A aliquotas desta solução-mãe foram adicionados as amostras de acetato de octreótido-ácido citrico (OAC) indicadas no Quadro 1 de forma a

produzir alíquotas de OAC a 5 % em peso em PLGH/NMP. 0 peso molecular médio do polímero de PLGH em cada uma das alíquotas foi periodicamente determinado ao longo de um período de 220 horas através de análise por GPC utilizando um conjunto de padrões de polilactideo-glicolideo de peso molecular médio pré-calibrado para relacionar os tempos de retenção com o peso molecular médio. Os resultados são proporcionados no gráfico seguinte, 1869-03. O Quadro 1 proporciona as proporções de acetato de octreótido (OA) para ácido cítrico (C) que foram examinadas.

1869-03: Degradação do Polímero peio Aectaíodc Ocireóiido Com a Presença de Quantidades Diferentes de Acido Cínico

Exemplo 6

Degradação do Polímero pelo Acetato de Octreótido, Estudo do Solvente

Foi realizado um estudo da influência do solvente na decomposição de polilactídeo-glicolídeo.

Porções de polilactídeo glicolídeo 50/50 possuindo uma viscosidade inerente de 0,57 dL/g e um peso molecular médio de 62 824 foram dissolvidas em vários solventes de forma a proporcionar soluções a 30 % em peso de PLGH. Os solventes examinados incluíram: N-metilpirrolidona (NMP), acetona, acetato de etilo, 2-pirrolidinona, pirrolidina, pirrole, piridina. O peso molecular médio do PLGH nas várias soluções foi periodicamente determinado ao longo de um período de 220 horas através de análise por GPC utilizando padrões de polilactídeo-glicolídeo pré-calibrados para relacionar os tempos de retenção com o peso molecular

médio. 0 gráfico 1869-01 seguinte apresenta os resultados. O gráfico demonstra que todos os solventes permitem degradação significativa do PLGH. Os solventes com menor solubilidade em água não permitem um grau de degradação tão alto quanto os solventes com alta solubilidade em água. 1 869-01. Degradação de Polimcro pelo Acetato de Octreótido Cora a Presença de NMP e Diferentes Solventes torfísfrfíífiíki’ 5% ife ?í<vf'ííffc> sía actnaítida íiiínp&iíiíf em PLtiít ft.í? Jõbôv 30% (Pm 62824)

«í»’ «í/i-TfiíífeS

Exemplo 7

Efeito de Diferentes Complexos de Octreótido na Decomposição de PLGH

Foi realizado um estudo do efeito de diferentes complexos de octreótido - citrato na decomposição do polilactideo/glicolideo.

Alíquotas de uma solução de polilactídeo glicolídeo 50/50 possuindo uma viscosidade inerente de 0,57 dL/g e um peso molecular médio de 45 000 foram preparadas de forma a proporcionar alíquotas a 35 % em peso do PLGH em N-metilpirrolidona (NMP). Às alíquotas individuais foi adicionado um dos seguintes complexos de octreótido base livre (OB) : OB-citrato; OB mesilato; OB-acetato; OB-Glucuronato. O complexo de OB-citrato foi estudado a várias proporções: excesso de OB, troca para 1:3, troca para 1:1 e citrato até pH 7. O peso molecular médio do PLGH na solução foi periodicamente determinado ao longo de um período de 25 dias através de análise por GPC utilizando padrões de polilactídeo-glicolídeo pré-calibrados para os tempos de retenção. O seguinte gráfico apresenta os resultados. O gráfico demonstra que o sal de acetato origina uma degradação dramática imediata enquanto o citrato com excesso de octreótido base apresentou o grau de degradação mais baixo.

Exemplo 8

Decomposição de PLGH em NMP

Foi realizado um estudo da decomposição de polilactídeo/glicolídeo (PLGH) em N-metilpirrolidona (NMP).

Foram preparadas alíquotas de uma solução de polilactídeo/glicolídeo 50/50 (viscosidade inerente de 0,57dL/g) a 25% em peso em NMP. Foi adicionado ácido cítrico a 0,13% em peso e a 0,25% em peso a duas das alíquotas e uma terceira foi mantida como um controlo. O peso molecular médio do PLGH na solução foi periodicamente determinado ao longo de um período de 14 semanas através de análise por GPC utilizando padrões de polilactídeo-glicolídeo pré-calibrados para os tempos de retenção. O seguinte gráfico apresenta os resultados. O gráfico demonstra que o peso molecular médio do polilactídeo-glicolídeo em NMP diminui até aproximadamente metade do seu valor original ao longo de um período de 14 semanas. Embora esta decomposição ocorra na ausência de substâncias nucleófilas ou substâncias ácidas (tais como o ácido cítrico), a comparação deste período de degradação com aqueles das experiências anteriores mostra que as substâncias nucleófilas aumentam significativamente a velocidade de degradação do PLGH.

1869-24: Estabilidade de NMP-ATRiGEL com ou sem ácido cítrico Condição: geles irradiados, a 40C, 75% H

Exemplo 9

ESTUDO DE FORMULAÇÃO PARA AVALIAÇÃO CLÍNICA

Durante vários estudos pré-clínicos relacionados com uma formulação de GHRP-l/ATRIGEL, notou-se que o fabrico à escala comercial necessitava que a formulação de citrato ficasse em repouso o que resultou nalguma precipitação de GHRP-1 a partir da solução de GHRP-l/Citrato. Quando foi adicionado ácido cítrico à solução a granel, o GHRP-1 tendeu a precipitar da solução num par de horas e dificultou o enchimento da seringa. Estudos de reformulação subsequentes mostraram que a adição de uma pequena

quantidade de um solubilizante tal como ácido acético à solução de GHRP-1 citrato a granel melhorava significativamente esta precipitação. Esta formulação foi identificada como AL3922.02. Subsequentemente, constatou-se que esta formulação (AL3922.02) também apresentava precipitação parcial para permitir o fabrico comercial. Consequentemente, foi desenvolvida uma quarta formulação (AL3922.04). A nova formulação não apresentou precipitação parcial ao longo do tempo necessário para formulação comercial e apresentou caracteristicas de libertação in vivo semelhantes às da formulação original. Subsequentemente, a nova formulação foi ligeiramente alterada para produzir a versão 2. A versão 2 a granel foi estável e não apresentou precipitação. A versão 2 foi introduzida numa seringa e o conteúdo da seringa liofilizado para remover água e ácido acético. 0 Quadro 1 resume os estudos de precipitação que foram realizados para cada formulação. Os acrónimos são identificados como se segue: GHRP-1 é um pentapéptido conhecido que mimetiza o péptido de libertação da hormona do crescimento; DL2A é poli (DL) lactideo-glicolideo (75/25) possuindo um grupo carboxilo terminal e um peso molecular médio de cerca de 13kDa e uma viscosidade inerente de cerca de 0,17dL/g; NMP é N-metilpirrolidona.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição para ser utilizada como uma formulação de libertação controlada compreendendo um polimero termoplástico biocompativel, biodegradável, um associado estabilizante compreendendo um ácido policarboxilico, um ácido polifosfórico ou um ácido polissulfónico, um agente bioativo nucleófilo, compreendendo ainda um liquido orgânico, sendo a composição uma composição fluida isenta de sólidos pré-formados.
2. Composição da reivindicação 1 em que o polimero termoplástico biocompativel, biodegradável é um poliéster, polianidrido ou policarbonato; e opcionalmente, o polimero termoplástico é um polimero linear ou é um polimero ramificado.
3. Composição da reivindicação 1 em que o polimero termoplástico biocompativel, biodegradável compreende unidades de residuos de monómeros possuindo uma identidade de grupo quimico de um éster, um polimero de uma unidade de residuos de monómeros de uma única identidade de grupo quimico contém uma ou mais estruturas quimicas individuais possuindo a única identidade de grupo quimico; e combinações de unidades de residuos de monómeros de múltiplas estruturas quimicas individuais contêm as unidades monoméricas por ordem aleatória ou em bloco.
4. Composição da reivindicação 1 em que o polimero termoplástico biocompativel, biodegradável compreende um polimero selecionado do grupo de polilactideos, poliglicolideos, policaprolactonas, poli- hidroxibutiratos, poliortoésteres, poliésteres, copolímeros dos mesmos, copolímeros de bloco dos mesmos, terpolímeros dos mesmos, combinações dos mesmos e misturas dos mesmos; e opcionalmente, o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável é um polímero ou copolímero de unidades monoméricas de lactídeo, unidades monoméricas de caprolactona, unidades monoméricas de glicolídeo, ou qualquer combinação das mesmas.
5. Composição da reivindicação 1 em que o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável é um poli (DL-lactídeo-co-glicolídeo); e opcionalmente tem um grupo terminal carboxilo; ou alternativa e opcionalmente não tem um grupo terminal carboxilo e contém uma unidade diol; ou opcionalmente o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável é poli (DL-lactídeo-co-glicolídeo) 50/50 possuindo um grupo terminal carboxilo; ou opcionalmente o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável é poli (DL-lactídeo-co-glicolídeo) 75/25 sem um grupo terminal carboxilo e contém uma unidade diol.
6. Composição da reivindicação 1 em que o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável está presente a cerca de 20 % em peso até cerca de 80 % em peso da composição.
7. Composição da reivindicação 1 em que o polímero termoplástico biocompatível, biodegradável tem um peso molecular médio de cerca de 5 000 a cerca de 100 000.
8. Composição da reivindicação 1 em que o líquido orgânico biocompatível tem uma solubilidade em água que vai desde completamente insolúvel em água em qualquer proporção até completamente solúvel em água em todas proporções, ou alternativamente, o líquido orgânico biocompatível tem um parâmetro de solubilidade num líquido selecionado do grupo consistindo de água, meio aquoso e fluido corporal, e a parâmetro de solubilidade é qualquer uma das condições: imiscível, ligeiramente solúvel, moderadamente solúvel, completamente solúvel em certas proporções e completamente solúvel em todas as proporções; ou alternativamente, o líquido orgânico biocompatível é completamente insolúvel em água mas difundir-se-á para o fluido corporal, ou alternativamente, o líquido orgânico biocompatível é pelo menos parcialmente solúvel em água; ou alternativamente, o líquido orgânico biocompatível é completamente solúvel em água.
9. Composição da reivindicação 1 em que o líquido orgânico biocompatível é um composto orgânico cíclico, alifático, alifático linear, alifático ramificado ou aromático que é líquido à temperatura ambiente e fisiológica e contém pelo menos um grupo funcional selecionado do grupo consistindo de álcool, cetona, éter, amida, amina, alquilamina, éster, carbonato, sulfóxido, sulfona e sulfonato, e opcionalmente, o líquido orgânico biocompatível é selecionado do grupo consistindo de compostos heterocíclicos substituídos, ésteres de ácido carbónico e álcoois alquílicos, ésteres alquílicos de ácidos monocarboxílicos, ésteres arílicos de ácidos monocarboxílicos, ésteres aralquílicos de ácidos monocarboxílicos, ésteres alquílicos de ácidos dicarboxílicos, ésteres arílicos de ácidos dicarboxílicos, ésteres aralquílicos de ácidos dicarboxílicos, ésteres alquílicos de ácidos tricarboxilicos, ésteres arílicos de ácidos tricarboxilicos, ésteres aralquilicos de ácidos tricarboxilicos, alquilcetonas, arilcetonas, aralquilcetonas, álcoois, poliálcoois, alquilamidas, dialquilamidas, alquilsulfóxidos, dialquilsulfóxidos, alquilsulfonas, dialquilsulfonas, lactonas, alquilamidas ciclicas, alquilaminas ciclicas, amidas aromáticas, aminas aromáticas, misturas dos mesmos, e combinações dos mesmos; e opcionalmente, o liquido orgânico biocompativel é selecionado do grupo consistindo de N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, álcool alifático C2-C8, glicerol, tetraglicol, glicerol formal, 2,2-dimetil-l,3- dioxolona-4-metanol, acetato de etilo, lactato de etilo, butirato de etilo, malonato de dibutilo, citrato de tributilo, acetilcitrato de tri-n-hexilo, succinato de dietilo, glutarato de dietilo, malonato de dietilo, citrato de trietilo, triacetina, tributirina, carbonato de dietilo, carbonato de propileno, acetona, metiletilcetona, dimetilacetamida, dimetilformamida, caprolactama, dimetilsulfóxido, dimetilsulfona, tetra-hidrofurano, caprolactama, N,N-dietil-m-toluamida, 1-dodecilazaciclo-heptan-2-ona, 1,3-dimetil-3,4,5,6- tetra-hidro-2-(1H)-pirimidinona, benzoato de benzilo, e combinações dos mesmos; ou alternativamente, o liquido biocompativel tem um peso molecular na gama de cerca de 32 a cerca de 1000.
10. Composição da reivindicação 1 em que o liquido orgânico biocompativel é N-metil-2-pirrolidona, 2-pirrolidona, N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido, carbonato de propileno, caprolactama, triacetina, benzoato de benzilo ou qualquer combinação dos mesmos; e preferencialmente, o liquido orgânico biocompativel é N-metil-2-pirrolidona.
11. Composição da reivindicação 1 em que o liquido biocompativel está presente a cerca de 30 % em peso até cerca de 80 % em peso da composição.
12. Composição da reivindicação 1 em que o liquido biocompativel é dispersável em pelo menos um de meio aquoso, água, ou fluido corporal mas não é dispersável em todos de meio, água e fluido corporal.

12. Composição da reivindicação 1 compreendendo ainda pelo menos um de: um agente de modificação da velocidade de libertação para controlar a velocidade de libertação do péptido ou polipéptido in vivo a partir de uma matriz do implante; um agente porogéneo; um agente de controlo da cristalização biodegradável; um plastificante; um agente de lixiviação; um potenciador de penetração; um agente de alteração da absorção; um corante; um solubilizante; ou qualquer combinação dos mesmos, e opcionalmente, o agente de modificação da velocidade de libertação é selecionado do grupo consistindo de um éster de um ácido monocarboxilico, um éster de um ácido dicarboxilico, um éster de um ácido tricarboxilico, um álcool poli-hidroxílico, um ácido gordo, um triléster de glicerol, um esterol, um álcool, e qualquer combinação dos mesmos; e opcionalmente, o agente de modificação da velocidade de libertação é selecionado do grupo consistindo de acetato de 2-etoxietilo, acetato de metilo, acetato de etilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, ftalato de dibutilo, adipato de dimetilo, succinato de dimetilo, oxalato de dimetilo, citrato de dimetilo, citrato de trietilo, citrato de acetiltributilo, citrato de acetiltrietilo, triacetato de glicerol, sebecato de di(n-butilo), propileno glicol, polietileno glicol, glicerina, sorbitol, triglicérido, óleo de soja epoxidado, colesterol, um alcanol C6-C12, 2-etoxietanol, e qualquer combinação dos mesmos; e opcionalmente, o agente porogéneo é um açúcar, sal, um polímero solúvel em água, ou um líquido orgânico solúvel em água; e opcionalmente, o agente de controlo da cristalização biodegradável é selecionado do grupo consistindo de carbonato de cálcio, hidroxiapatite, fosfato de cálcio, apatite de cálcio, sulfato de cálcio, bicarbonato de cálcio, cloreto de cálcio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, cloreto de sódio, estearato de cálcio, palmitato de cálcio, estearato de sódio, dextrano, amido, carboximetilcelulose sódica, carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica reticulada, poli (álcool vinílico)), palmitato de glicerol, estearato de glicerol, citrato de trietilo, lactato de etilo, poli (etileno glicol), poli(vinilo pirrolidona), poli(lactídeo-co-caprolactona) , e combinações dos mesmos; e opcionalmente, o agente de modificação é selecionado do grupo consistindo de ésteres benzoicos, ésteres ftálicos, ftalatos de benzilo, benzoatos de glicol, trimelitatos, adipatos, azelatos, sebacatos, ésteres de ácidos mono, di- ou tricarboxílicos alifáticos e aromáticos, fosfatos orgânicos, óleo de sésamo, óleo de soja, e combinações dos mesmos, e opcionalmente, o agente de alteração da absorção é selecionado do grupo consistindo de propileno glicol, glicerol, ureia, sebecato de dietilo de sódio, laurilsulfato, laurilsulfato de sódio, etoxilatos de sorbitano, ácido oleico, ésteres de carboxilato de pirrolidona, N-metilpirrolidona, N,N-dietil-m-tolumida, dimetilsulfóxido, alquilmetilsulfóxidos, e combinações dos mesmos; e opcionalmente, o solubilizante é selecionado o grupo consistindo de um tensioativo, um emulsionante, um ácido suave simples, um sal e qualquer combinação dos mesmos; e opcionalmente, o agente de modificação da velocidade é uma substância orgânica insolúvel em água, em que opcionalmente, a substância orgânica insolúvel em água é um éster de um ácido mono-, di- ou tricarboxilico.
13. Kit farmacêutico adequado para formação in situ de um implante biodegradável num corpo, compreendendo o kit: um recipiente que contém pelo menos a composição fluida de acordo com a reivindicação 1 e, opcionalmente, o recipiente é uma seringa. Lisboa , 29 de Dezembro de 2014