PT1708991E - Derivados de sulfonamida para o tratamento de doenças - Google Patents

Description

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«DERIVADOS DE SULFONAMIDA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS» A presente invenção refere-se a agonistas β2 de fórmula geral:

OH

NHSOjCHj 1 2 1 em que R , R , n e Q tem os significados indicados a seguir, e a processos para a preparação de composições que os contêm, bem como às utilizações de tais derivados.

Os receptores adrenérgicos pertencem à grande família dos receptores ligados a proteínas G. A própria subfamília dos receptores adrenérgicos está dividida em dois grandes grupos, α e β, e o grupo β é composto por pelo menos 3 subtipos de receptores: βΐ, β2 e β3. Estes receptores apresentam padrões de expressão diferentes nos tecidos dos diversos sistemas e órgãos dos mamíferos. Os receptores β2 adrenérgicos (β2) são expressos essencialmente nas células dos músculos lisos (e.g. músculos involuntários vasculares, dos brônquios, uterinos ou intestinais), ao passo que os receptores β3 adrenérgicos são expressos essencialmente nos tecidos gordos (razão pela qual os agonistas β3 são potencialmente úteis no tratamento da obesidade e da diabetes) e os receptores βΐ adrenérgicos são expressos essencialmente nos tecidos cardíacos (por isso os agonistas βΐ são utilizados essencialmente como estimulantes cardíacos) . 2 A patofisiologia e os tratamentos das doenças das vias respiratórias foram extensamente revistas na literatura (como referência, vide Barnes, P.J. Chest, 1997, 111:2, pp 17S-26S e Bryan, S.A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42), pelo que apenas será aqui incluído um breve resumo como informação de referência.

Glucocorticosteróides, antileucotrienos, teofilina, cromonas, anticolinérgicos e agonistas β2 são classes de fármacos utilizados actualmente no tratamento de doenças do foro respiratório, alérgicas e não alérgicas, como a asma e a doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC). As indicações terapêuticas nestas doenças incluem a utilização de agonistas β2 inalados de curta e longa duração. Os agonistas β2 de actuação rápida e curta duração são utilizados para a broncodilatação de "emergência", ao passo que as formas com actuação de longa duração oferecem alívio sustentado e são utilizadas nas terapêuticas de manutenção. A broncodilatação é mediada pelo agonismo do receptor adrenérgico β2 expresso nas células do músculo liso da via respiratória, resultando no relaxamento e correspondente broncodilatação. Assim, enquanto antagonistas funcionais, os agonistas β2 podem prevenir e contrariar os efeitos de substâncias broncoconstritoras aH, incluindo o leucotrieno D4 (LTD4), a acetilcolina, a bradiquinina, as prostaglandinas, a histamina e as endotelinas. Estando os receptores β2 tão largamente distribuídos nas vias respiratórias, os agonistas β2 também podem afectar outros tipos de células com papel activo na asma. Por exemplo, existem relatos de que os agonistas β2 poderão estabilizar os mastócitos. A inibição da libertação de substâncias broncoconstritoras poderá ser o modo como os agonistas β2 bloqueiam a broncoconstrição induzida 3 pelos alergenos, pelo exercício e pelo ar frio. Além disso, os agonistas β2 inibem a neurotransmissão colinérgica nas vias respiratórias humanas, podendo reduzir o reflexo colinérgico de broncoconstriçâo.

Além das vias respiratórias, também foi estabelecido que os receptores adrenérgicos β2 também são expressos noutros órgãos e tecidos, pelo que os agonistas β2, como os descritos na presente invenção, poderão ter aplicação no tratamento de outras doenças, como sejam, sem se limitar, as doenças do sistema nervoso, trabalho de parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, doenças de pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças de pele proliferativas, glaucoma e em patologias em que seja vantajoso baixar a acidez gástrica, em particular nos casos de úlceras gástricas e pépticas.

Porém, a utilização de numerosos agonistas β2 é limitada devido à sua baixa selectividade ou a efeitos secundários adversos provocados por uma alta exposição sistémica e mediados principalmente pela acção sobre os receptores adrenérgicos β2 expressos fora das vias respiratórias (tremores musculares, taquicardia, palpitações, irrequietude). Por isso, existe a necessidade de agentes melhorados nesta classe.

Deste modo, ainda existe a necessidade de novos agonistas β2 com um perfil farmacológico apropriado, por exemplo em termos de potência, farmacocinética ou duração de actuação. Neste contexto, a presente invenção refere-se a novos agonistas β2. Já se conhecem vários derivados de sulfonamida. Por exemplo, o documento WO 02066250 descreve compostos com actividade agonista β3 selectiva em relação a β2, de fórmula: 4

em que m pode ser 2, R pode ser H, OH ou NR5S02R5 (em que R5 é H ou um alquilo C1-C6), Z pode ser uma ligação, R2 pode ser H ou um alquilo C1-C6, R4 pode ser um alquilo C^-Cg, B pode ser fenil, Y é um alquilo C1~Cê e A pode ser fenil. 0 documento WO 02/000622 descreve agonistas β3 selectivos de fórmula:

0Í

em que R1 pode ser fenil substituído por hidroxilo e alquilsulfonilamino, X pode ser . 2 uma ligaçao, R pode ser , , 3 hidrogénio, R e m átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxialquilo, X2 pode ser CH2 , x3 é uma ligação, 0 4 ou NH e R é um grupo ciclico. Outros derivados de sulfonamida são descritos no documento US 6,776,983 enquanto agonistas β3. Estes são mais especificamente de fórmula:

1 2 8 3 em que R pode ser CH3, R pode ser OH, R pode ser H, R pode 4 ser H ou um grupo alquilo, R pode ser H ou um grupo alquilo, 5 31 6 6 6 6 R pode ser H, R pode ser C(0)NRR em que R e R podem ser H ou um grupo alquilo de baixo peso molecular. Contudo, nenhum 5 dos derivados de sulfonamida acima indicados apresentaram actividade agonista β2 nem um perfil farmacológico que lhes permita serem utilizados como medicamentos de forma eficiente no tratamento das doenças e/ou patologias p2-mediadas, em particular doenças das vias respiratórias alérgicas ou não alérgicas, ou outras doenças como as anteriormente citadas. A invenção refere-se a compostos de fórmula geral (1): 5

(CH,}r

V (1) em que o grupo (CH2) n-C (=0) Q1 se encontra na posição meta ou 1 2 para, R e R são seleccionados independentemente entre um átomo 1 de H e um grupo alquilo C1-C4, neO, lou2eQ éum grupo seleccionado entre:

8 2 2 e um grupo *-NR -Q -A, em que p é 1 ou 2, Q é um alquileno C1- 8 , C4 opcionalmente substituído por OH, R e um atomo de H ou um grupo alquilo C1-C4 e A é piridilo opcionalmente substituído por OH, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente substituído por OH ou um grupo

6 3458 7 „ . , . _ em que R ,R ,R ,R e R sao iguais ou diferentes, e sao 9 9 , . seleccionados entre H, alquilo C1-C4, OR , SR , halogenio, CN, 9 9 10 9 10 9 10 10 CF3, OCF3, COOR , S02NR R , CONR R , NR R , NHCOR e fenilo opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos seleccionados entre 9 9 10 OR , halogénio e alquilo C1-C4; em que R e R são iguais ou diferentes, e são seleccionados entre H ou alquilo 04-04 e * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo; em que o grupo Q1 é substituído pelo menos por um grupo hidroxilo; ou, quando apropriado, os seus sais e/ou isómeros, tautómeros, solvatos ou variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

Os compostos de fórmula (1) são agonistas dos receptores β2 particularmente úteis no tratamento de doenças e/ou patologias p2-mediadas, mostrando uma excelente potência, em particular quando administrados por via inalatória.

Na fórmula geral (1) acima apresentada, alquilo C1~C4 e alquileno 03-04 indicam um grupo linear ou ramificado com 1, 2, 3 ou 4 átomos de carbono. O mesmo se aplica no caso de estes apresentarem substituintes ou ocorram como substituintes de outros radicais, por exemplo em radicais O-alquilo (C1-C4) , radicais S-alquilo (C1-C4) , etc... . Exemplos de radicais alquilo (C1-C4) adequados são metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, terc-butilo....

Exemplos de radicais alcoxi (C1-C4) adequados são metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec- butoxi e terc-butoxi.... O cicloalquilo C3-C? inclui ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo e cicloheptilo. Os cicloalquilos C3- 7 C7 preferidos são substituídos por OH.

Por fim, halogénio significa um átomo de halogénio seleccionado entre um grupo constituído por flúor, cloro, bromo e iodo, em particular flúor ou cloro.

No seguimento, a ligação livre no grupo fenilo, como na estrutura seguinte,

significa que o fenilo pode ser substituído na posição meta ou para.

Os compostos de fórmula (1)

podem ser preparados por meio de procedimentos convencionais, , . . 12 1 como sejam os seguintes métodos ilustrativos em que R ,R ,Q e n são conforme a definição previamente apresentada para os compostos de fórmula (1), excepto quando indicação em contrário.

Os derivados amida dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados através de uma reacção de acoplamento de um ácido de fórmula (2) ou um seu sal: 8 OH HO'

NHS02Me 8 2 com uma amina de fórmula NHR -Q -A (3), R? R4

Re {3”). A reacção é geralmente levada a cabo com um excesso da dita amina enquanto receptor de adição, com um agente de acoplamento convencional (e.g. cloridrato dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou de 1- (3- ou N'- diciclohexilcarbodiimida), opcionalmente na presença de um catalizador (e.g. hidrato de 1-hidroxibenzotriazol ou 1-hidroxi-7-azabenzotriazol), e opcionalmente na presença de uma base de amina terciária (e.g. N-metilmorfolina, trietilamina ou diisopropiletilamina). A reacção pode ser levada a cabo num solvente adequado, como seja piridina, dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, diclorometano ou acetato de etilo, e a uma temperatura entre 10°C e 40°C (temperatura ambiente) durante um período de 1-24 horas. A dita amina (3), (3') ou (3") está disponível comercialmente ou pode ser preparada por métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas no ramo (e.g. redução, oxidação, alquilação, reacção de acoplamento mediada por metal de transição, protecção, desprotecção etc...) a partir de substâncias disponíveis comercialmente. 0 ácido de fórmula (2) pode ser preparado a partir do éster correspondente de fórmula (4):

9 HO

NHSOjMe em que Ra é um grupo protector de adição, de preferência um grupo alquilo (C1-C4), que inclui, não se limita a, metilo e etilo, de acordo com qualquer um dos métodos bem conhecidos pelos especialistas do ramo para preparar um ácido a partir de um éster, sem modificar o resto da molécula. Por exemplo, o éster pode ser hidrolisado por tratamento com um ácido ou uma base aquosa (e.g. cloreto de hidrogénio, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio ou hidróxido de litio), opcionalmente na presença de um solvente ou de uma mistura de solventes (e.g. água, propionitrilo, 1,4-dioxano, tetrahidrofurano/água), a uma temperatura entre 20°C e 100°C, durante um periodo de 1 a 40 horas. O éster de fórmula (4) pode ser preparado por reacção de uma amina de fórmula (5):

(5) em que Ra e n correspondem às definições anteriormente indicadas, com um brometo de fórmula (6):

NHSOjMe 10

Num procedimento típico, faz-se reagir a amina de fórmula (5) com um brometo de fórmula (6), opcionalmente na presença de um solvente ou de uma mistura de solventes (e.g. dimetilsulfóxido, tolueno, N,N- dimetilformamida, propionitrilo, acetonitrilo), opcionalmente na presença de uma base adequada (e.g. trietilamina, diisopropiletilamina, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio) a uma temperatura entre 80°C e 120°C, durante 12 a 48 horas. 0 brometo de fórmula (6) pode ser preparado de acordo com o método descrito em WO 02/06258 (pg. 36, exemplo 14a).

Em alternativa, o éster de fórmula (4) em que n=l pode ser preparado a partir do brometo de fórmula (7):

NHSOjMe

Num procedimento típico, o brometo (7) é tratado com um catalisador de paládio adequado (e.g.

[1,1' -bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II)) sob atmosfera de monóxido de carbono, utilizando RaOH como solvente (e.g. MeOH, EtOH) a temperatura (100°C) e pressão (até 100 psi) elevadas, obtendo-se o éster de fórmula (4). A amina de fórmula (5), em que R1 é Me e R2 é H, pode ser preparada na forma do enantiómero (R) ou (S) a partir da amina protegida correspondente de fórmula (8):

Rb'' R» R2 (^iln^ORa (8) 11 em que Ra e n correspondem às definições anteriores e Rb e Rc representam quaisquer substituintes adequados, de modo a que HNRbRc seja uma amina quiral (por exemplo, Rb pode ser hidrogénio e Rc pode ser α-metilbenzil), desde que as ligações entre N e Rb e entre N e Rc sejam facilmente quebradas, dando origem a uma amina livre de fórmula (5) , utilizando métodos convencionais para a clivagem de grupos protectores do átomo de azoto, como sejam os que se encontram no manual de T.W. GREENE, Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981. A amina de fórmula (8) pode ser preparada sob a forma de um único diastereómero por reacção de uma amina de fórmula HNRbRc com uma cetona de fórmula (9):

O em que Ra, Rb, Rc e n estão de acordo com as definições anteriores.

Num procedimento típico, da reacção da cetona de fórmula (9) com a amina de fórmula HNRbRc obtém-se um intermediário quiral que é reduzido por um agente redutor adequado (e.g. cianoborohidreto de sódio de fórmula NaCNBH3 ou triacetoxiborohidreto de sódio de fórmula Na(OAc)3BH), opcionalmente na presença de um agente secante (e.g. peneiras moleculares, sulfato de magnésio) e opcionalmente na presença de um catalisador ácido (e.g. ácido acético) para se obter a amina de fórmula (8) sob a forma de uma mistura de diastereómeros. A reacção é geralmente levada a cabo num solvente como o tetrahidrofurano ou o diclorometano a uma 12 temperatura entre 20°C e 80°C durante 3 a 72 horas. 0 produto resultante é então convertido no respectivo sal de cloridrato e separado por cristalização selectiva de um solvente ou de uma mistura de solventes adequada (e.g. isopropanol, etanol, metanol, éter diisopropílico ou éter diisopropílico/metanol) para se obter (8) sob a forma de um único diastereómero. A cetona de fórmula (9) em que n=l pode ser preparada por uma reacção de acoplamento mediada por paládio de um haleto de arilo de fórmula (10): ORa (10) Λ

O em que Ra está de acordo com as definições anteriores e Hal representa um átomo de halogéneo, incluindo, sem se limitar a, bromo e iodo, com um enolato ou equivalente de enolato.

Num procedimento típico, faz-se reagir o haleto de arilo de fórmula (10) com um enolato de estanho gerado in-situ por tratamento do acetato de isoprenilo com metóxido de tri-n-butilestanho de fórmula Bu3SnOMe na presença de um catalisador de paládio adequado (acetato de paládio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc) /P (o-Tol) ) num solvente apoiar (e.g. tolueno, benzeno, hexano). De preferência, a reacção é levada a cabo a uma temperatura entre 80°C e 110°C durante 6 a 16 horas. O haleto de arilo de fórmula (10) pode ser obtido por esterificação do ácido correspondente de fórmula (11): 13

em que Hal corresponde às definições anteriores, de acordo com qualquer um dos métodos bem conhecidos pelos especialistas no ramo para preparar um éster a partir de um ácido, sem modificar o resto da molécula.

Num procedimento típico, faz-se reagir o ácido de fórmula (11) com um solvente alcoólico de fórmula RaOH, em que Ra corresponde às definições anteriores, na presença de um ácido como seja o cloreto de hidrogénio a uma temperatura entre 10°C e 40°C (temperatura ambiente) durante 8 a 16 horas. O ácido de fórmula (11) é um produto comercial. A amina de fórmula (5) , em que R1 = R2 = alquilo, pode ser preparada segundo o esquema reaccional seguinte:

Schema 1

(6) 1 2 em que R , R e Ra estão de acordo com as definições anteriores.

Num procedimento típico, faz-se reagir o éster de fórmula (12) com um alquilo "activado" (alquilo organometálico, como seja 2 2 2 R MgBr, R MgCl ou R Li) para se obter o álcool terciário correspondente de fórmula (13), utilizando-se o método acima 14 descrito . 0 dito álcool terciário de fórmula (13) é depois tratado com um alquilnitrilo (e.g. acetonitrilo, cloroacetonitrilo) na presença de um ácido (e.g. ácido sulfúrico, ácido acético) para se obter um intermediário protegido que é por seu lado desbloqueado através de métodos convencionais de clivagem do grupo protector do átomo de azoto, como os métodos mencionados nos manuais. 0 aminoácido resultante é esterificado pelo método aqui descrito, obtendo-se a amina de fórmula (5). 1 2

Em alternativa, a amina de formula (5), em que R =R = alquilo (C1-C4) e n=0, pode ser preparada segundo o esquema reaccional seguinte: 3cherne2

(ίβ) (5) 1 2 em que R , R e Ra estão de acordo com as definições anteriores.

Num procedimento típico, faz-se reagir o éster de fórmula (14) com um alquilo "activado" (alquilo organometálico, como seja 2 2 2 R MgBr, R MgCl ou R Li) para se obter o álcool terciário correspondente de fórmula (15), utilizando-se o método acima descrito. 0 dito álcool terciário de fórmula (15) é depois tratado com um alquilnitrilo (e.g. acetonitrilo, cloroacetonitrilo) na 15 presença de um ácido (e.g. ácido sulfúrico, ácido acético) para se obter um intermediário protegido que é por seu lado desbloqueado através de métodos convencionais de clivagem do grupo protector do átomo de azoto, como os métodos mencionados nos manuais, para se obter a bromoamina (16). A bromoamina (16) resultante é tratada com um catalisador de paládio adequado (e.g.

[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloro paládio(II)) sob atmosfera de monóxido de carbono, utilizando RaOH como solvente (e.g. MeOH, EtOH) a temperatura (100°C) e pressão (até 100 psi) elevadas, obtendo-se o éster de fórmula (5). A cetona de fórmula (9) em que n=2 pode ser preparada por redução de um alceno de fórmula (17):

Num procedimento típico, uma solução da olefina de fórmula (17) num solvente adequado (e.g. metanol, etanol, acetato de etilo) é tratada com um catalisador de paládio (e.g. 10% de paládio sobre carvão) e agitada sob atmosfera de hidrogénio, opcionalmente a pressão elevada (e.g. 60 psi), a uma temperatura entre a temperatura ambiente e 60°C durante 8-24 horas. O alceno de fórmula (17) pode ser preparado por uma reacção de acoplamento mediada por paládio de uma olefina activada com um haleto de arilo de fórmula (18):

Num procedimento típico, o haleto de arilo (18) é acoplado com 16 um éster vinílico (e.g. acrilato de metilo) na presença de um catalisador de paládio adequado (e.g. tetraquis(trifenilfosfina) paládio (0) de fórmula Pd(PPh3)4, acetato de paládio/tri-orto-tolilfosfina de fórmula Pd(OAc)2/P(o-tol)3 ou (difenilfosfino)ferrocenil cloreto de paládio de fórmula dppfPdCl2) num solvente adequado (e.g. acetonitrilo, N, N-dimetilformamida, tolueno), opcionalmente na presença de uma base como seja a trietilamina a uma temperatura entre 40°C e 110°C durante 8 a 24 horas. A cetona de fórmula (18) é um produto comercial. 1 2 A amina de fórmula (5) , em que R e R são ambos H, pode ser preparada segundo o esquema reaccional seguinte:

Seheme3

em que R1, R2 e Ra estão de acordo com as definições anteriores.

Num procedimento tipico, o ácido de fórmula (19) é preferencialmente reduzido na presença do éster, obtendo-se o álcool (20) correspondente. Isto pode ser realizado por formação do acil-imidazol ou do anidrido misto e subsequente redução com borohidreto de sódio ou outro agente redutor adequado. O dito álcool primário de fórmula (20) é então convertido num 17 grupo de saída como seja mesilato, tosilato, brometo ou iodeto e retirado com um nucleófilo amina adequado. 0 nucleófilo preferido é o ião azida, que pode depois ser reduzido para uma amina primária via hidrogenação ou com trifenilfosfina. Outros nucleófilos podem incluir amónia ou alquilaminas como a benzilamina ou alilamina, seguidos da clivagem do grupo alquilo para se obter a amina.

Num procedimento típico, os compostos de fórmula (I) em que R1 2 e R são ambos metil e n e 1 podem ser preparados fazendo reagir um composto de fórmula (21)

em que X é Η, K, Na, Li e potencialmente uma base de amina orgânica ou outro sal metálico, com uma amina adequada de fórmula NHR8-Q2-A (3)

na presença de um agente de acoplamento convencional como seja o cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou a diciclohexilcarbodiimida num solvente adequado, como piridina, dimetilformamida e dimetilacetamida, opcionalmente na presença de uma base orgânica (com a base de Hunig) e um aditivo (como 1-hidroxibenzotriazol) a fim de se obter um composto de fórmula (1): 18

NHSOjCHj w em que R1 e R2 são metil e n é 1. 0 dito composto de fórmula (21) pode ser obtido por hidrogenação de um composto de fórmula (22):

em que X é H, Na, Li ou K e potencialmente uma amina orgânica ou outros sais metálicos, na presença de um solvente adequado como o metanol, IPA, THF e água, e na presença de um catalisador adequado como o hidróxido de paládio sobre carbono ou paládio sobre carbono. 0 dito composto de fórmula (22) pode ser obtido fazendo reagir um composto de fórmula (23)

(23) com M-OH, em que M é seleccionado entre Na, K ou Li, opcionalmente na presença de um solvente adequado como o propionitrilo, tetrahidrofurano ou dioxano, de preferência propionitrilo. 19 0 dito composto de fórmula (23) pode ser obtido desprotegendo um composto de fórmula (24) 19

utilizando um agente desprotector como o fluoreto de tetrabutilamónia, HF ou trihidrofluoreto de trietilamina na presença de um solvente adeguado, como o propionitrilo. 0 dito composto de fórmula (24) pode ser obtido fazendo reagir um composto de fórmula

com um composto de fórmula

OTBOMS

ó' O na presença de um solvente adeguado, como o propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, e opcionalmente na presença de uma base como o hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, base de Hunig ou trietilamina, a uma temperatura entre 50°C e 150°C durante 12 a 36 horas.

Para alguns dos passos do processo de preparação dos compostos 20 de fórmula (1) acima descrito poderá ser necessário proteger funções potencialmente reactivas que não devam reagir, clivando posteriormente os ditos grupos protectores; nesse caso, pode utilizar-se qualquer radical protector compatível. Em particular, podem ser utilizados os métodos de protecção e desprotecção descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994) .

Todas as reacções acima mencionadas e as preparações de novos materiais de partida utilizados nos métodos precedentes utilizam reagentes convencionais e adequados e as condições reaccionais para a respectiva execução ou preparação, bem como procedimentos para isolar os produtos desejados, serão bem conhecidos pelos especialistas no ramo, com referência aos antecedentes descritos na literatura e aos exemplos e preparações aqui incluídos.

Além disso, os compostos de fórmula (1) , bem como os intermediários para a sua preparação, podem ser purificados de acordo com diversos métodos bem conhecidos, como por exemplo a cristalização ou a cromatografia.

De preferência Q2 é -CH2-, -(CH2)2-, (CH2)3-, -(C(CH3)2)-, - (CH2)4- ou - (CH(CH2OH) ) - .

De preferência Q1 é R9 R*

em que um dos grupos R3, R4, R5 e R6 é OH e os restantes são H. 1 21 1 21 é

De preferência Q R®

em que um dos grupos R3, R4, R5 e R6 é OH e os restantes são H. 1 8 2 8 De preferência, Q é um grupo *-NR -Q -A, em que R é H, CH3 ou 2 CH2CH3, Q é um alquileno (C1—C4) e A é naftilo substituído por um hidroxilo. 1 8 2 8 De preferência, Q é um grupo *-NR -Q -A, em que R é H, CH3 ou 2 CH2CH3, Q e alquileno (C1—C4) e A e um grupo

, 3 4 5 6 7 , em que um dos grupos R , R , R , R e R e OH e os restantes sao iguais ou diferentes, e são seleccionados entre H, alquilo (CrC4), OR9,SR9, halogénio, CF3, OCF3, S02NrV°, CONrV°,NrV°, NHCOR , desde que pelo menos 2 dos grupos R a R sejam H; em 9 10 que R e R são iguais ou diferentes e sejam seleccionados entre H e alquilo (C1—C4) . 1 2 2 Mais preferencialmente, Q é um grupo *-NH-Q -A, em que Q é um grupo —CH2—, -(CH2)2-, - (CH2) 4~, -CH2-C (CH3) 2)-, de preferência -CH -, e A é um grupo 22

, 3 4 5 8 7 em que um dos grupos R ,R ,R ,R e R e OH e os restantes sao iguais ou diferentes, e são seleccionados entre H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, halogénio, CF3, OCF3, desde que pelo menos 2 dos 3 7 grupos R a R sao H. _ „ , 1 , 8 2 8 ,

De preferencia, Q e um grupo *-NR -Q -A, em que R e H, CH3 ou 2 , CH2CH3, Q e alquileno (C1-C4) e A e um grupo

em que um dos grupos R , R , R5 e R8 é OH e os restantes são H.

Nos grupos de compostos acima referidos, os seguintes substituintes são particularmente preferidos: 1 2 Ré H ou alquilo (C1-C4) e R é alquilo (C1—C4) . Mais , 1 , 2 , preferencialmente, R e H ou CH3 e R e CH3. n é 0 ou 1. Masi preferencialmente, n é 1. R1 é H e R2 é CH3 e n é 1. R1 é CH3, R2 é CH3 e n é 1.

Particularmente preferidos são os compostos de fórmula (1) descritos na secção de Exemplos a seguir, i.e. : 23 2-(3-{2[((2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3- [(meti1sulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzil)acetamida; N-[(4' -Hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3 —{2[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N- (4-Cloro-2-hidroxibenzil)—2—((3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(4-Hidroxi-3,5-dimetilbenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3-{2[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(2-hidroxi-l-naftil)metil]acetamida; 2-(3 —{2[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil]acetamida; N-[(4' -Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3 —{2[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(3' -Hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3 —{2[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3-{2[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]acetamida; 24 Ν- (3,5-Dicloro-2-hidroxibenzil)-N-etil-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropiljfenil)acetamida; 2-(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-l-naftil)metil]-N-metilacetamida; N-[(2' -Hidroxibifenil-3-il)metil]-(3—{2[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-Hidroxi-5-{(IR)-l-hidroxi-2-[ (2 — {3—[2— (6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-l,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metilsulfonamida; 2-(3-{2[((2R)-2-Hidroxi-2-(4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[4-(4-hidroxifenil)butil]acetamida; 2-(3 —{2[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamida; N-(2-Cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(3,5-Dicloro-4-hidroxibenzil)-2-(3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetamida; N-(2,3-Dicloro-4-hidroxibenzil)-(3-(2-[{(2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetamida; 25 2-(3—{2—[{(2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(4-hidroxi-l-naftil)metil]acetamida; 2-(3—{2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzil]acetamida; N-{2-Cloro-4-hidroxibenzil)-N-etil-2-(3—{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-Cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida; N-(3-Fluoro-5-hidroxibenzil)-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida; N-[(2' -Hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3—{2[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[ (3'-Hidroxibifenil-2-il)metil]-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(4-Hidroxi-2,6-dimetilbenzil)-2-(3{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-Hidroxi-5-{(IR)-l-hidroxi-2-{(2—{3—[2-(7-hidroxi-3, 4- dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil]-l,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metilsulfonamida; 26 N-(2-Hidroxi-5-{(IR)-l-hidroxi-2-[(2—{3—[2-(5-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-l,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metilsulfonamida; 2-(3—{2[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(IR)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida; 2- (3—{2[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil]fenil)-N-[(IS)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida; N-[ (3'-Hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2- metilpropil}fenil)acetamida; N-[ (2'-Hidroxibifenil-4-il)metil]—2—(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2- {4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(4' -Hidroxibifenil-4-il)metil]-3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropilJbenzamida; 3— {2—[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]phfenil]etil)amino]-2-metilpropilJ-N-[2 (4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida; N-{(4' -Hidroxibifenil-3—il)metil]-3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropilJbenzamida; N-[2-(4-Hidroxi-2, 5-dimetilbenzil)etil]—3—{2—[((2R)-2-hidroxi 2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenilJetil)amino]-2-metilpropilJbenzamida; 27 Ν-[2-(4-Hidroxi-2, 3-dimetilbenzil)etil]—3—{2—[((2R)-2-hidroxi- 2- {4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropiljbenzamida; e 3- {2-[((2R)-2-Hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil]-N-[2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida.

De acordo com um aspecto de presente invenção, os compostos de fórmula (I) em que o grupo (CH ) -C(=0)Q1 se encontra na posição meta são geralmente preferidos.

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) incluem os sais de adição de ácido e os sais básicos dos mesmos.

Os sais de adição de ácido adequados são formados a partir de ácidos que formam sais não tóxicos. Como exemplo incluem-se os sais de acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, cloridrato/cloreto, bromidrato/brometo, iodidrato/iodeto, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftalato, 2-napsilato,nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato e trifluoroacetato e xinafoato.

Os sais básicos adequados são formados a partir de bases que formam sais não tóxicos. Como exemplos incluem-se os sais de alumínio, arginina, benzatina, cálcio, colina, dietilamina, 28 diolamina, glicina, lisina, magnésio, meglumina, olamina, potássio, sódio, trometamina e zinco. Também se podem formar hemi-sais de ácidos e de bases, por exemplo, sais de hemissulfato e hemicálcio.

Para uma revisão de sais adequados, vide "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl e Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).

Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) podem ser preparados por um ou mais de três métodos: (i) por reacção do composto de fórmula (1) com o ácido ou a base desejados; (ii) por remoção de um grupo protector lábil a ácidos ou a bases de um precursor adequado do composto de fórmula (1) ou pela quebra de um anel de um percursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou uma lactama, utilizando o ácido ou base desejados; ou (iii) adicionando um sal do composto de fórmula (1) a outro por reacção com um ácido de adição ou uma base, ou por meio de uma coluna de permuta iónica adequada.

Todas as três reacções são tipicamente levadas a cabo em solução. O sal resultante pode ser precipitado e recolhido, ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização do sal resultante pode variar entre completamente ionizado e quase não ionizado.

Os compostos da invenção podem existir tanto sob a forma solvatada como não solvatada. 0 termo 'solvato' é aqui utilizado para descrever um complexo molecular que compreende o composto da invenção e uma quantidade estequimétrica de moléculas de um ou mais solventes farmaceuticamente 29 aceitáveis, por exemplo, etanol. 0 termo 'hidrato' é utilizado quando o dito solvente é água.

Estão incluídos no âmbito da invenção os complexos, como sejam os clatratos, complexos de inclusão fármaco-hospedeiro em que, contrastando com os solvatos anteriormente mencionados, o fármaco e o hospedeiro estão presentes em quantidades estequimétricas ou não estequimétricas. Também se incluem complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, que podem existir em quantidades estequimétricas e/ou não estequimétricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizados ou não ionizados. Para uma revisão deste tipo de complexos, vide J Pharm Sei, 64 (8),1269-1288 de Haleblian (Agosto de 1975).

Daqui em diante, todas as referências aqui feitas a compostos de fórmula (1) incluem as referências aos respectivos sais, solvatos e complexos.

Os compostos da invenção incluem compostos de fórmula (1) conforme acima definidos, incluindo todas as formas polimorfas e cristalinas dos mesmos, precursores e respectivos isómeros (incluindo isómeros ópticos, geométricos e tautómeros) conforme a seguir definidos e compostos marcados por isótopos de fórmula (1) .

Conforme indicado, os denominados 'precursores' dos compostos de fórmula (1) também se encontram abrangidos pelo âmbito da invenção. Assim, determinados derivados dos compostos de fórmula (1) com pouca ou nenhuma actividade farmacológica eles próprios podem, quando administrados ao corpo, ser convertidos em compostos de fórmula (1) com a actividade desejada, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Esses derivados são denominados 'precursores'. Mais informações sobre a utilização 30 de precursores podem ser encontradas em 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi e W. Stella) e 'Bioreversible Carriers In Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association).

Por exemplo, precursores de acordo com a invenção podem ser produzidos por substituição das funcionalidades apropriadas presentes nos compostos de fórmula (1) por certos grupos conhecidos pelos especialistas no ramo como ' pró-substituintes' (pro-moieties), conforme descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" de H. Bundgaard (Elsevier, 1985).

Alguns exemplos de precursores de acordo com a invenção incluem: (i) no caso em que o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade ácido carboxílico (-C00H), um éster do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade de adição do ácido carboxilico do composto de fórmula (1) é substituído por um alquilo (C1—C8) ; (ii) no caso em que o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade álcool (-0H), um éter do mesmo, por exemplo, um composto em que o hidrogénio da funcionalidade do álcool do composto de fórmula (1) é substituído por um alcanoiloximetilo(C1-Cg) ; e (iii) no caso em que o composto de fórmula (1) contém uma funcionalidade de amina primária ou secundária (-NH ou -NHR em que R^H), uma amida do mesmo, por exemplo, um composto em, conforme o caso, um ou ambos os hidrogénios da funcionalidade de amina do composto de fórmula (1) é/são substituídos por um alcanoilo (C1-C10) ; 31

Outros exemplos de grupos substituintes de acordo com os exemplos anteriores e com os exemplos de outros tipos de precursores podem ser encontrados nas referências anteriormente mencionadas.

Além do mais, determinados compostos de fórmula (1) podem funcionar eles mesmos como precursores de outros compostos de fórmula (1). Também se incluem no âmbito da invenção os metabolitos dos compostos de fórmula (1) , ou seja, os compostos formados in vivo após a administração do fármaco. Alguns exemplos de metabolitos de acordo com a invenção incluem: (i) no caso em que o composto de fórmula (1) contém um grupo metilo, um derivado hidroximetilo do mesmo (-CH3 -» -CH2OH) : (ii) no caso em que o composto de fórmula (1) contém um grupo alcoxi, um derivado hidroxilo do mesmo (-0R -► -OH); (iii) no caso em que o composto de fórmula (1) contém um grupo amina terciária, um derivado amina secundária do mesmo (NrV - -NHR1 ou -NH2); (iv) no caso em que o composto de fórmula (1) contém um grupo amina secundária, um derivado amina primária do mesmo (-NHR1 - -NH2) ; (v) no caso em que o composto de fórmula (1) contém um substituinte fenil, um derivado fenol do mesmo (-Ph -» -PhOH); e (vi) no caso em que o composto de fórmula (1) contém um grupo amida, um derivado ácido carboxilico do mesmo (-CONH2 -> 32 COOH).

Os compostos de fórmula (1) que contêm um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir sob a forma de dois ou mais estereoisómeros. No caso em que composto de fórmula (1) contém um qrupo alcenilo ou alcenileno, são possíveis isómeros qeométricos cis-trans (ou Z/E) . No caso em que os isómeros estruturais são interconvertíveis via uma barreira energética baixa, pode ocorrer 'tautomerismo'. Isto pode tomar a forma de um tautomerismo protónico em compostos de fórmula (1) que contenham, por exemplo, um grupo imino, ceto ou oxima, ou de tautomerismo de valência em compostos com grupos substituintes aromáticos. Como consequência, um único composto pode apresentar mais de um tipo de isomerismo.

Incluem-se no âmbito da presente invenção todos os estereoisómeros, isómetros geométricos e tautómeros dos compostos de fórmula (1), incluindo os compostos que apresentam mais de um tipo de isomerismo, bem como misturas dos mesmos. Também se incluem sais de adição de ácidos e de bases, em que o contra-ião é opticamente activo, por exemplo, d-lactato ou hisina, ou misturas racémicas, por exemplo, dl-tartrato ou dl-arginina.

Os isómetos cis-trans podem ser separados por métodos convencionais bem conhecidos dos especialistas no ramo, por exemplo, cromatografia e cristalização fraccionada.

Os métodos convencionais para a preparação/isolamento dos enantiómeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor adequado opticamente puro ou a resolução do racemato (ou do racemato de um sal ou derivado) utilizando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) quiral. 33

Em alternativa, pode fazer-se reagir o racemato (ou precursor racémico) com um composto opticamente activo, por exemplo, um álcool ou, no caso em que o composto de fórmula (1) contém um grupo substituinte ácido ou básico, com um ácido ou uma base como sejam o ácido tartárico ou a 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fraccionada, e um ou ambos os diastereómeros podem ser convertidos nos enantiómeros puros correspondentes por meios bem conhecidos dos especialistas do ramo.

Os compostos quirais da invenção (e respectivos precursores quirais) podem ser obtidos sob a forma enriquecida de enantiómeros utilizando cromatografia, tipicamente HPLC com uma resina assimétrica e uma fase móvel composta por um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo entre 0 a 50% de volume de isopropanol, tipicamente 2% a 20%, e entre 0 a 5% de volume de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A partir da concentração do eluido obtém-se a mistura enriquecida.

As misturas de estereoisómeros podem ser separadas por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas no ramo - vide, por exemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds* de E. L. Eliel (Wiley, Nova Iorque. 1994).

De acordo com um aspecto da presente invenção, o ✓ 1 estereoisomero (R,R) da formula abaixo, em que R e hidrogénio 2 1 e R e alquilo (C1-C4), de preferência metilo, e n e Q são conforme definido acima, é geralmente preferido: 34 34

(CHj), NHSOjCHj

V A presente invenção inclui todos os compostos de fórmula (1) marcados com isótopos farmaceuticamente aceitáveis, em que um ou mais átomos são substituídos por átomos com o mesmo número atómico, mas massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa predominante na natureza.

Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da 2 3 invenção incluem isótopos de hidrogénio, como H e H, carbono, 11 13 14 36 n , 18 como C, C e C, cloro, como Cl, fluor, como F, iodo, como 123 125 13 15 15 17 18 I e I, azoto, como Ne N, oxigénio, como 0, 0 e 0, 32 ,c fosforo, como P, e enxofre, como S.

Certos composto de fórmula (1) marcados com isótopos, por exemplo aqueles que incorporam um isótopo radioactivo, são úteis nos estudos de distribuição do fármaco e/ou substrato nos tecidos. Os isótopos radioactivos de trítio, i.e. 3H, e 14 carbono-14, i.e. C, são especialmente uteis para esse fim, dada a facilidade com que são incorporados e os meios para a sua detecção estarem prontamente disponíveis. A substituição com isótopos mais pesados, como o deutério, 2 i.e. H, pode resultar em determinadas vantagens terapêuticas, com maior estabilidade metabólica, por exemplo, maior tempo de meia-vida in vivo ou dosagens menores, pelo que pode ser preferível nalgumas circunstâncias. A substituição com isótopos emissores de positrões, como nC, 35 18 15 13 ,,.. F, 0 e N, pode ser util nos estudos de Tomografia por Emissão de Positrões (PET), para avaliar a ocupação dos receptores com os substratos.

Os compostos de fórmula (1) marcados com isótopos podem ser preparados, geralmente, por métodos convencionais conhecidos pelos especialistas no ramo ou por processos análogos aos descritos nos Exemplos e Preparações inclusos, utilizando reagentes marcados com isótopos apropriados em vez dos reagentes não marcados anteriormente utilizados.

Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente para a cristalização pode ser substituído com isótopos, e.g. D20, acetona-dc, DMSO-dc.

Os compostos de fórmula (1), os seus sais e/ou formas derivadas farmaceuticamente aceitáveis são compostos farmacologicamente activos valiosos, apropriados para a terapia de e profilaxia de numerosos distúrbios em que o receptor β2 está envolvido ou em que o agonismo deste receptor possa induzir benefícios, em particular nas doenças alérgicas e não alérgicas das vias respiratórias, mas também no tratamento de outras doenças como sejam, mas não se limitando a, doenças do sistema nervoso, trabalho de parto prematuro, insuficiência cardíaca congestiva, depressão, doenças de pele inflamatórias e alérgicas, psoríase, doenças de pele proliferativas, glaucoma e em patologias em que seja vantajoso baixar a acidez gástrica, em particular nos casos de ulceras gástricas e pépticas.

Os compostos da invenção destinados à utilização farmacêutica podem ser administrados sob a forma de produtos cristalinos ou amorfos. Podem ser obtidos, por exemplo, como sólidos 36 aglomerados, pós ou películas, por métodos como a precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização ou evaporação. A secagem por micro-ondas ou por frequência de rádio pode ser utilizada para este fim.

Podem ser administrados isoladamente ou em combinação com um ou mais outros compostos da invenção ou em combinação com um ou mais outros fármacos (ou como combinação dos mesmos) . Geralmente, são administrados sob a forma de formulação em associação com um ou mais excipientes farmaceuticamente aceitáveis. 0 termo "excipiente" é aqui utilizado para descrever qualquer ingrediente diferente do(s) composto (s) da invenção. A escolha de excipientes dependerá grandemente de factores como sejam o modo de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e na natureza da forma de dosagem.

As composições farmacêuticas adequadas para a administração dos compostos da presente invenção e os métodos para a sua preparação serão claros para os especialistas no ramo. Este tipo de composições e os métodos para a sua preparação podem ser consultados, por exemplo, em 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995).

Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente na corrente sanguínea, no músculo ou num órgão interno. Meios de administração parentérica adequados incluem a administração intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intra-uretral, intra-esternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Dispositivos adequados para a administração parentérica incluem dispositivos de injecção com agulhas (incluindo micro-agulhas), dispositivos de injecção sem agulha e métodos de 37 perfusão.

As formulações parentéricas são tipicamente soluções aquosas que podem conter excipientes como sejam sais, hidratos de carbono e agentes de tamponamento (preferencialmente para pH entre 3 e 9) , mas nalgumas aplicações podem ser formuladas mais adequadamente como soluções estéreis não aquosas ou na forma seca para ser utilizada em conjunto com um veiculo adequado, como água estéril não pirogénica. A preparação de formulações parentéricas sob condições de esterilidade, por exemplo, por liofilização, pode ser levada a cabo recorrendo a técnicas farmacêuticas padrão bem conhecidas dos especialistas no ramo. A solubilidade dos compostos de fórmula (1) utilizados na preparação de soluções parentéricas pode ser aumentada através de técnicas de formulação apropriadas, como seja a incorporação de agentes solubilizantes.

As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, especifica e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados como sólidos, semi-sólidos ou líquidos tixotrópicos para administração sob a forma de "depot" (reservatório) implantado, para a libertação modificada da substância activa. Exemplos de formulações deste tipo incluem "stents" (neopróteses tubulares) impregnados de medicamentos e microesferas de ácido poli(d-láctico-co-glicólico) (PGLA).

Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente sobre a pele ou sobre a mucosa, ou seja, de forma dérmica ou transdérmica. As formulações tipicas para esse fim 38 incluem geles, hidrogeles, loções, soluções, cremes, pomadas, pós cutâneos, pensos, espumas, películas, emplastros, discos, implantes, esponjas, fibras, adesivos e micro-emulsões. Também podem ser utilizados lipossomas. Os veículos típicos incluem o álcool, água, óleo mineral, vaselina líquida, vaselina branca, glicerina, polietilenoglicol e propilenoglicol. Podem ser incorporados facilitadores de penetração - vide, por exemplo, J Pharm Sei, 88 (10), 955-958 de Finnin e Morgan (Outubro 1999) .

Outros meios de administração tópica incluem a administração por electroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e

TM injecção com micro-agulha ou sem agulha (e.g. Powderject ,

TM

Bioject , etc.).

As formulações para administração tópica podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, específica e programada.

Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, tipicamente sob a forma de um pó seco (isolado ou como mistura, por exemplo, numa mistura seca com lactose, ou como lista de componentes misturados, por exemplo, misturados com fosfolípidos, como a fosfatidileolina) através de um inalador de pó ou de um spray aerossol, a partir de um reservatório pressurizado, uma bomba, um spray, um atomizador (preferencialmente um atomizador que utilize a electrodinâmica para produzir uma névoa fina) ou um nebulizador, com ou sem utilização de gás propulsor adequado, como o 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para a utilização intranasal, o pó pode integrar um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou 39 ciclodextrina. 0 reservatório pressurizado, bomba, spray, atomizador ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto(s) da invenção, incluindo, por exemplo, etanol, etanol aquoso ou um agente alternativo adequado para a dispersão, solubilização ou extensão da libertação da substância activa, um (ou mais ) agente(s) propulsor(es) como solvente e opcionalmente um agente tensioactivo, como o trioleato de sorbitano, ácido oleico ou um ácido oligoláctico.

Antes de ser utilizado numa formulação de pó seco ou suspensão, o fármaco é micronizado até ter uma dimensão adequada para ser administrado por inalação (tipicamente menos de 5 micra) . Isto pode ser realizado por qualquer método de pulverização adequado, como seja a moagem a jacto de espiral, moagem a jacto em leito fluidizado, processamento em fluido supercritico para formação de nanoparticulas, homogeneização a alta pressão ou secagem por pulverização.

As cápsulas (feitas, por exemplo, de gelatina ou de hidroxipropilmetilcelulose) , ampolas e cartuchos para utilizar com um inalador ou insuflador podem ser formuladas de modo a conterem uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada como a lactose ou o amido e um modificador de rendimento como a heucina, o manitol ou o estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou monohidratada, de preferência monohidratada. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glucose, maltose, sorbitol, xilitol, fructose, sacarose e trealose.

Uma formulação em solução adequada para ser utilizada com um atomizador que recorre à electrohidrodinâmica para produzir uma névoa fina que pode conter entre 1 mg e 20 mg do composto 40 da invenção por actuação e o volume de actuação pode variar entre 1 ml e 100 ml. Uma formulação típica pode incluir um composto de fórmula (1), propilenoglicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Solventes alternativos que podem ser utilizados em vez do propilenoglicol incluem a glicerina e o polietilenoglicol.

Aromatizantes adequados, como o mentol e o levomentol, ou adoçantes, como a sacarina ou o sacarinato de sódio, podem ser adicionados às formulações da invenção destinadas à administração por inalação/intranasal.

As formulações para administração por inalação/intranasal podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada utilizando, por exemplo, PGLA. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, específica e programada.

No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que doseia uma quantidade calibrada. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente preparadas para administrar uma dose calibrada ou "puf" que contém entre 0,001 mg e 10 mg com composto de fórmula (1). A dose diária total encontra-se tipicamente entre 0,001 mg e 40 mg, que podem ser administrados numa dose única ou, mais frequentemente, dividida em várias doses ao longo do dia.

Os compostos de fórmula (1) são especialmente adequados à administração por inalação.

Os compostos da invenção podem ser administrados por via rectal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de supositório, pessário ou enema. A manteiga de cacau é uma base tradicional para supositórios, mas podem ser utilizadas diversas 41 alternativas conforme apropriado.

As formulações para administração rectal/vaginal podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, especifica e programada.

Os compostos da invenção também podem ser administrados directamente no olho ou no ouvido, tipicamente sob a forma de gotas de uma suspensão micronizada ou de uma solução isotónica, com pH ajustado, em soro fisiológico estéril. Outras formulações adequadas à administração ocular e auricular incluem pomadas, implantes biodegradáveis (e.g. esponjas de gel absorvíveis, colagénio) e não biodegradáveis (e.g. silicone), discos, lentes e sistemas de partículas ou vesiculares, como niossomas e lipossomas. Um polímero, como o ácido poliacrílico reticulado, o álcool polivinílico, o ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose ou metilcelulose, ou um polímero heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelan, podem ser incorporados juntamente com um conservante, como o cloreto de benzalcónio. Estas formulações também podem ser administradas por iontoforese.

As formulações para administração ocular/auricular podem ser formuladas para libertação imediata e/ou modificada. As formulações de libertação modificada incluem a libertação retardada, prolongada, pulsada, controlada, específica ou programada.

Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, como a ciclodextrina e seus derivados adequados, ou polímeros que contenham 42 polietilenoglicol, a fim de melhorar a sua solubilidade, a taxa de dissolução, ocultação do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso nos modos de administração acima referidos.

Por exemplo, os complexos fármaco-ciclodextrina aparentam ser geralmente úteis na maioria das formas de dosagem e vias de administração. Podem utilizar-se complexos de inclusão e não-inclusão. Como alternativa à complexação directa com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como aditivo auxiliar, i.e. como suporte, diluente ou solubilizador. As mais utilizadas para estes fins são a alfa-, beta- e gama-ciclodextrinas, podendo encontrar-se exemplos destas utilizações nos Pedidos de Patente internacional N.° WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148.

Na medida em que seja desejável administrar uma combinação de compostos activos, por exemplo, para fins de tratamento de uma doença ou patologia especifica, encontra-se abrangido no âmbito da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, em que pelo menos uma contém um composto de acordo com a invenção, podem ser convenientemente combinadas sob a forma de kit adequado à co-administração das composições.

Assim, o kit da invenção compreende duas ou mais composições farmacêuticas separadas, em que pelo menos uma delas contém o composto de fórmula (1) de acordo com a invenção, e meios para conservar separadamente as duas composições, como seja um contentor, uma garrafa dividida ou uma embalagem dividida. Um exemplo de um kit deste género são as lâminas de bolhas ("blister") utilizadas para embalar comprimidos, cápsulas e semelhantes. 43 0 kit da invenção é especialmente adequado à administração de diferentes formas de dosagem, por exemplo, parentérica, para administrar as composições individuais com intervalos entre dose diferentes, ou para titular as composições separadas uma com a outra. Para contribuir para a adesão ao tratamento, o kit inclui tipicamente indicações de administração e pode ser fornecido com um, assim denominado, auxiliar de memória.

Para a administração em pacientes humanos, a dose diária total dos compostos da invenção encontra-se tipicamente entre 0,001 mg e 5000 mg, dependendo, naturalmente, do modo de administração. Por exemplo, para uma dose diária intravenosa pode bastar 0,001 mg a 40 mg. A dose diária total pode ser administrada numa dose única ou dividida em doses, e pode sair do intervalo tipico aqui indicado, à discrição do médico.

As dosagens aqui apresentadas baseiam-se no sujeito humano médio com um peso entre 65 kg e 70 kg. O médico será capaz de determinar as doses para pacientes com pesos que saiam deste intervalo, como seja o caso de crianças e idosos.

Para que não restem dúvidas, o termo "tratamento" refere-se inclusivamente a tratamento curativo, paliativo e profiláctico.

De acordo com outra realização da presente invenção, os compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser utilizados em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, a serem co-administrados a um paciente, a fim de se obter um resultado final terapêutico particularmente desejado, como seja o tratamento de processos patofisiológicos relevantes, incluindo, mas não se limitando a (i) broncoconstrição, (ii) inflamação, (iii) alergia, (iv) 44 destruição dos tecidos, (v) sinais e sintomas como a falta de ar e a tosse. 0 segundo e os restantes agentes terapêuticos também podem ser compostos de fórmula (1) ou um seu sal, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, ou um ou mais agonistas β2 conhecidos da especialidade. Mais tipicamente, o segundo e os restantes agentes terapêuticos são seleccionados de uma outra classe de agentes terapêuticos.

Os termos "co-administração", "co-administrado" e "em combinação com" aqui utilizados, referindo-se aos compostos de fórmula (1) e a um ou mais outros agentes terapêuticos, pretendem significar e referem-se a e incluem o seguinte: • administração simultânea de uma combinação de composto (s) de fórmula (1) e agente (s) terapêutico (s) a um paciente que necessite de tratamento, quando esses componentes são formulados conjuntamente numa forma de dosagem única que liberta os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo no referido paciente, • administração substancialmente simultânea de uma combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessite de tratamento, quando esses componentes são formulados separadamente em formas de dosagem individuais que são administradas substancialmente ao mesmo tempo ao dito paciente, sendo os ditos componentes libertados substancialmente ao mesmo tempo no referido paciente, • administração sequencial de uma combinação de composto (s) de fórmula (1) e agente (s) terapêutico (s) a um paciente que necessite de tratamento, quando esses componentes são formulados separadamente em formas de dosagem individuais que são administradas consecutivamente ao dito paciente, 45 com um intervalo de tempo significativo entre elas, sendo os ditos componentes libertados substancialmente em momentos diferentes no referido paciente, e • administração sequencial de uma combinação de composto(s) de fórmula (1) e agente(s) terapêutico(s) a um paciente que necessite de tratamento, quando esses componentes são formulados conjuntamente numa forma de dosagem única que liberta os ditos componentes de modo controlado, de modo que estes são administrados concomitantemente, consecutivamente e/ou com uma sobreposição temporal ao mesmo tempo e/ou em momentos diferentes no referido paciente, em que cada parte pode ser administrada pela mesma via ou por vias diferentes.

Exemplos adequados de outros agentes terapêuticos que também podem ser utilizados em combinação com os compostos de fórmula (1) ou seus sais, formas derivadas ou composições farmaceuticamente aceitáveis, incluem, mas não se limitam a: (a) inibidores da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína activadora da 5-lipoxigenase (FLAP), (b) antagonistas do leucotrieno (LTRA), incluindo antagonistas do LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, (c) antagonistas do receptor de histamina, incluindo os antagonistas de Hl e H3, (d) agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas do receptor adrenérgico a4 e a2 para utilização como descongestionante, (e) antagonistas do receptor muscarínico M3 ou agentes 46 anticolinérgicos, (f) inibidores da PDE, e.g. inibidores de PDE3, PDE4 e PDES, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sódio, (i) inibidores da COX selectivos da COX-1 ou COX-2 e não selectivos (ΑΙΝΕ), (j) glucocorticosteróides orais e inaláveis, como o DAGR (agonistas dissociados do receptor corticóide) (k) anticorpos monoclonais com actividade contra entidades inflamatórias endógenas, (l) agentes antitumorais com actividade ao nivel do factor de necrose (anti-TNF-α), (m) inibidores de adesão molecular, incluindo os antagonistas VLA-4, (n) antagonistas do receptor de quinina-B1 e B2, (o) agentes imunossupressores, (p) inibidores das metaloproteases da matriz (MMP), (q) antagonistas do receptor da taquiquinina NK3, NK2 e nk3, (r) inibidores da elastase, (s) agonistas do receptor A2a da adenosina, (t) inibidores da uroquinase, (u) compostos com actividade ao nivel dos receptores da dopamina, e.g. agonistas D2, (v) moduladores da via do NFKp, e.g. inibidores IKK, 47 (w) moduladores das vias de sinalização de citoquina, como inibidores da p38 MAP quinase, syk quinase ou JAK quinase (x) agentes que possam ser classificados como mucoliticos ou antitússicos, e (y) antibióticos.

De acordo com a presente invenção, a combinação dos compostos de fórmula (1) com: - antagonistas H3, - antagonistas do receptor muscarinico M3, - inibidores da PDE4, - glucocorticosteróides, - agonistas do receptor A2a da adenosina, - moduladores das vias de sinalização de citoquina, como os inibidores da p38 MAP quinase, syk quinase ou JAK quinase, ou antagonistas do leucotrieno (LTRA), incluindo antagonistas do LTB4, LTC4, LTD4 e LTE4, são mais preferidas.

De acordo com a presente invenção, a combinação dos compostos de fórmula (1) com: glucocorticosteróides, em particular glucocorticosteróides inaláveis com efeitos secundários sistémicos reduzidos, incluindo a prednisona, prednisolona, flunisolida, acetonido de triamcinolona, dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida e furoato de mometasona, ou - antagonistas do receptor muscarinico M3 ou agentes 48 anticolinérgicos, incluindo, em particular, os sais de ipratrópio, nomeadamente o brometo, os sais de tiotrópio, nomeadamente o brometo, os sais de oxitrópio, nomeadamente o brometo, a pirenzepina e a telenzepina, são mais preferidas.

De notar que todas as referências aqui feitas a tratamento incluem o tratamento curativo, paliativo e profiláctico. A descrição que se segue diz respeito às aplicações terapêuticas em que os compostos de fórmula (1) podem ser utilizados.

Os compostos de fórmula (1) têm a capacidade de interagir com o receptor β2, razão pela qual têm uma larga gama de aplicações terapêuticas, conforme descrito a seguir, devido à função essencial desempenhada pelo receptor β2 na fisiologia de todos os mamíferos.

Por isso, outro aspecto da presente invenção está relacionado com os compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de doenças, distúrbios e patologias em que esteja envolvido o receptor β2. Mais especificamente, a presente invenção refere-se também aos compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, para uso no tratamento de doenças, distúrbios e patologias seleccionadas dentro do grupo que consiste em: • asma de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular a asma que pertence ao grupo composto pela asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada pela IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por 49 factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma não atópica, asma brônquica, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida por alergenos, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome do lactente sibilante e bronquiolite, • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das pequenas vias aéreas e enfisema, • doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéreas de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que pertença ao grupo composto por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui a bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada à DPOC, DPOC caracterizada por obstrução progressiva e irreversível das vias aéreas, síndrome de dificuldade respiratório do adulto (SDRA), exacerbação da hiper-reactividade das vias aéreas no seguimento de terapêuticas com outros medicamentos e doença das vias aéreas associada à hipertensão pulmonar. • bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular a bronquite que pertence ao grupo composto por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular, 50 • lesão pulmonar aguda, • broncoectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular broncoectasia que pertença ao grupo composto por broncoectasia cilíndrica, broncoectasia sacular, broncoectasia fusiforme, broncoectasia capilar, broncoectasia cística, broncoectasia seca e broncoectasia folicular.

Ainda outro aspecto da presente invenção está também relacionado com a utilização dos compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, no fabrico de um fármaco com actividade de agonista β2. Em particular, a presente invenção refere-se ao uso dos compostos de fórmula (1), ou seus sais, formas derivadas e suas composições farmaceuticamente aceitáveis, no fabrico de um fármaco para o tratamento de doenças e/ou patologias mediadas por β2, em particular as doenças e/ou patologias acima indicadas.

Consequentemente, a presente invenção disponibiliza um método particularmente interessante para o tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, com uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (1) ou um seu sal, derivado ou composição farmaceuticamente aceitável. Mais precisamente, a presente invenção disponibiliza um método particularmente interessante para o tratamento de doenças e/ou patologias mediadas por β2 num mamífero, incluindo o ser humano, em particular as doenças e/ou patologias acima indicadas, incluindo a administração ao dito mamífero de uma quantidade efectiva de um composto de fórmula (1), dos seus sais e/ou formas derivadas farmaceuticamente aceitáveis.

Os exemplos que se seguem ilustram a preparação dos compostos 51 de fórmula (1) :

Preparação 1: 2,2'-(1,3-fenileno)diacetato de dietilo

Adicionou-se cloreto de acetilo (12,5 ml, 175 mmol) a uma suspensão de ácido 2,2'-(1,3-fenileno)diacético (50,0 g, 260 mmol) em etanol (500 ml), sendo a solução resultante aquecida até ao refluxo durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi eliminado sob vácuo. O resíduo foi repartido entre uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio (300 ml) e acetato de etilo (500 ml). A fase orgânica foi lavada com água (200 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (300 ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vácuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo claro (63,5 g) . 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,31 (t, 6H) , 3,65 (s, 4H) 4,20 (q, 4H), 7,24-7,36 (m, 4H) ppm. MS (electrospray) : m/z 251 [M+H] +

Preparação 2: Éster etílico do ácido [3-(2-oxo-propil)-fenil]-acético

Uma solução do diéster da preparação 1 (44,3 g, 177 mmol) e ácido 2,2' -(1,3-fenileno)diacético (59,2 g, 308 mmol) em etanol (24 ml) e dioxano (290 ml) foi tratada gota a gota com ácido clorídrico 12 M (4,9 ml, 58,8 mmol). A mistura 52 reaccional foi agitada sob refluxo durante 18 horas antes de se deixar arrefecer e concentrar até reduzir o volume. A mistura reaccional foi diluida com tolueno (125 ml) e a suspensão resultante foi filtrada. 0 filtrado foi concentrado in vácuo e o residuo foi dissolvido em água e alcalinizado com bicarbonato de sódio até se obter um pH neutro. A mistura foi diluida com acetato de etilo (200 ml) e a fase orgânica foi separada e lavada com uma solução de bicarbonato de sódio (5x30 ml) e uma solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml) . Os extractos aquosos combinados foram acidificados até pH 3 com ácido clorídrico 6 M e extraídos com éter (3x30 ml) . Os extractos orgânicos foram combinados, secos (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo. O resíduo foi triturado juntamente com pentano, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (10,8 g) . 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: 125 (t, 3H) , 3,60 (s, 2H) 3,63 (m, 2H) , 4,15 (q, 2H) , 7,18-7,32 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 245 [MNa]

Preparação 3: Ácido [3-(2-hidroxi-2-metil-propil)- fenil]acético

KOVVVV0H O Hfi CH.

Adicionou-se cloreto de metil-magnésio (51 ml de uma solução 3 M em tetrahidrofurano, 153 mmol) gota a gota a uma solução da preparação 2 (11,6 g, 51 mmol) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29 (3) , 331) em tetrahidrofurano (300 ml) sob agitação a 0°C em atmosfera de azoto. Deixou-se subir a temperatura da reacção até à temperatura ambiente durante a noite, observando-se a formação 53 de um precipitado branco espesso, tendo-se depois adicionado cuidadosamente água (50 ml) e ácido clorídrico 2 N (80 ml) . A fase aquosa foi extraida com acetato de etilo (2x300 ml), e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado ín vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo dourado (11,2 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,22 (6H, s) , 2,75 (2H, s), 3,63 (2H, s) , 7,12-7,30 (4H, m) . MS (ESI): m/z 209 [M+H]+

Preparação 4: Ácido {3-[2-(2-cloro-acetilamino)-2-metil- propil]-fenil}acético

Adicionou-se 2-cloroacetonitrilo (8,8 ml, 140 mmol) a uma solução do álcool da preparação 3 (16,0 g, 70 mmol) em ácido acético (33 ml) . A solução resultante foi arrefecida até 0°C, tratada com ácido sulfúrico concentrado (33 ml), e deixou-se a mistura reaccional aquecer gradualmente até atingir a temperatura ambiente. Após 4 horas, deitou-se a mistura reaccional num banho de gelo e alcalinizou-se com carbonato de sódio sólido. A solução foi extraida com acetato de etilo (2x500 ml) e as fracções orgânicas combinadas foram secas (sulfato de magnésio) e concentradas in vacuo, obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (19,0 g) . 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,36 (s, 6H) , 3,02 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H). 3,95 (s, 2H), 6,19 (m, 1H), 7,06-7,3 (m, 4H) ppm. MS (electrospray): m/z 282 [M-H] 54

Preparação 5: Éster metílico do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil]-acético

''CHj

Uma solução da amida da preparação 4 (5,1 g, 18 mmol), tioureia (1,6 g, 21 mmol) e ácido acético (18 ml) em etanol (80 ml) foi aquecida até ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 16 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e filtrou-se. 0 filtrado foi concentrado in vácuo, o resíduo foi dissolvido em metanol (150 ml), saturado com cloreto de hidrogénio gasoso, e a solução resultante foi aquecida até ao refluxo durante 16 horas. A mistura foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (200 ml) e uma solução aquosa de carbonato de sódio a 5% (200 ml) . A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), seca (sulfato de magnésio) e concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado numa resina de permuta catiónica forte, com uma primeira eluição com metanol seguida de uma solução 2 M de amónia em metanol para eluir o produto. O eluente foi concentrado in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo (2,68 g) . 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: 1,14 (s, 6H) , 2,68 (s, 2H) , 3,62 (s, 2H), 3,69 (s, 3H), 7,08-7,16 (m, 3H), 7,23-7,27 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 222 [M+H]

Preparação 6: N-{2-{benziloxi)-5-[(IR)-2-bromo-l- hidroxietil]fenil}metilsulfonamida

55 OH

Uma solução de (IR)-1-[3-amino-4-(benziloxi)fenil]-2-bromoetanol (Org. Process Research and Development, 1998. 2, 96) (30,8 g, 95,6 mmol) em diclorometano (300 ml) foi tratada com piridina (9,3 ml, 115 mmol). A solução resultante foi arrefecida até 5°C e adicionou-se gota a gota uma solução de cloreto de metilsulfonilo (7,8 ml, 100,7 mmol) em diclorometano (10 ml) . A mistura foi agitada a 5°C durante mais 30 minutos e, em seguida, deixou-se aquecer gradualmente até atingir a temperatura ambiente, ao longo de um período de 16 horas. A mistura reaccional foi lavada com ácido clorídrico 2 N (110 ml) e a fase orgânica foi separada, seca (sulfato de magnésio) e o solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se um óleo cor-de-laranja. O resíduo foi cristalizado em tolueno quente (100 ml), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro (33,7 g). 1HRMN (DMSOd6, 400M Hz) δ: 2,93 (s, 3H) , 3,52-3, 66 (m, 2H) , 4,74 (m, 1H), 6,19 (s, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 7,19-7,22 (m, 1H) , 7,33-7,36 (m, 2H) , 7,40-7,43 (m, 2H) , 7,56 (d, 2H) , 8,95 (s, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 398/400 [M-H]

Preparação 7: N- [2- (benziloxi) -5- ((li?) -2-bromo-l- ([ terc- butil(dimetil) silil]oxi}etil)fenil]metilsulfonamida

56 OTBDMS

Uma solução de brometo da preparação 6 (21,5 g, 53,7 mmol) em N,N-dimetilformamida (125 ml) foi tratada com imidazol (4,16 g, 75,2 mmol) e terc-butil(dimetil)sililcloreto (9,73 g, 64,5 mmol) e a solução resultante foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura reaccional foi diluída com acetato de etilo (200 ml) e lavada com água (2x100 ml) . As fracções aquosas foram combinadas e extraídas com acetato de etilo (100 ml) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com ácido clorídrico 2 N (100 ml), secos (sulfato de magnésio) e concentrados in vacuo. O resíduo foi suspenso em pentano:acetato de etilo (200 ml, 1:1 volume) e o solvente foi evaporado. O resíduo foi triturado com mais pentano:acetato de etilo (200 ml, 1:1 volume) e o sólido resultante foi separado por filtração e seco in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (23,7 g). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: -0,07 (s, 3H) , 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H) , 4,80-4,83 (m, 1H), 6,80 (bs, 1H), 6,98 (d, 1H) , 7,12 (d, 1H) , 7,36-7, 44 (m, 5H), 7,52-7,54 (m, 1H) ppm.

Processo alternativo para a preparação da preparação 7:

Uma solução de brometo da preparação 6 (10 g, 24,98 mmol) foi dissolvida em DCM (20 ml, 2 ml/g), sendo em seguida adicionado imidazol (4,58 g, 37,47 mmol, 1,5 eq) seguido de TBDMSICI (5,27 g, 34,97 mmol, 1,4 eq). A mistura reaccional foi aquecida até ao refluxo durante 1 hora e, em seguida, deixou- 57 se arrefecer até 30°C. A mistura foi diluída com acetato de isopropilo (80 ml, 8 ml/g) e, em seguida, abafada com HC1 2 M (50, 5 ml/g) e agitada vigorosamente durante 10 minutos. As fases foram separadas e a fase orgânica foi lavada com água (50 ml, 5 ml/g) . A fase orgânica foi depois concentrada sob pressão reduzida a 45°C até se ter 25-30 ml. A solução foi então arrefecida até à temperatura ambiente, tendo-se formado rapidamente uma suspensão, e foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se heptano (20 ml, 2 ml/g) ao longo de 10 minutos, e a suspensão foi arrefecida até 5-10°C e agitada durante 1 hora. A suspensão foi então filtrada e lavada no papel de filtro com heptano (2 X 10 ml) . O bolo retido no filtro foi seco numa estufa de vácuo a 50°C durante 12 horas, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido branco (11,05 g, rendimento 86%). 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: -0,07 (s, 3H), 0,11 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 2,91 (s, 3H0, 4,80-4,83 (m, 1H) , 6,80 (bs, 1H) , 6,98 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,36-7,44 (m, 5H), 7,52-7,54 (m, 1H) ppm.

Preparação 8: (3-{2-[((2R)-2-(4-(benziloxi)-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}-2-hidroxietil)amino]2-metilpropil}fenil)acetato de metilo

O brometo da preparação 7 (36,0 g, 70,8 mmol) e a amina da 58 preparação 5 (36,0 g, 153 mmol) foram aquecidos a 85°C durante 72 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e purificada em coluna cromatográfica de gel de sílica, usando como eluente pentano:acetato de etilo (50:50 de volume), obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo claro (37,2 g) . 1HRMN (CDCI3, 400 MHz) δ: -0,15 (s, 3H), 0,00 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) , 2,57-2,97 (m, 7H) , 3,59 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 4, 68-4,72 (m, 1H) , 5,09 (s, 2H) , 6,79 (bs, 1H) , 6,95 (d, 1H), 7,04-7,21 (m, 7H) , 7,37-7,44 (m, 5H) , 7,56 (d, 1H) ppm. MS (APC1): m/z 655 [M+H]

Preparação 9: (3-{2-[ ((2J?)-2-{ [terc-butil (dimetil) silil]oxi}- 2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino] fenil}etil)amino]-2- metilpropil}fenil)acetato de metilo

OTBOMS

Uma solução do álcool protegido por benzilo da preparação 8 (36,8 g, 56 mmol) em etanol (550 ml) foi tratada com formato de amónio (16,0 g, 254 mmol) e hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (1,5 g) . A suspensão resultante foi aquecida a 85°C durante 2 horas. Após 2 horas, adicionou-se mais hidróxido de paládio a 20% sobre carbono (1,0 g) e continuou-se com o aquecimento durante mais 1 hora. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. O resíduo foi repartido entre acetato de etilo (500 ml) e solução aquosa de amónia 2 N (100 ml) . A fase orgânica foi separada, seca (sulfato de 59 magnésio) e o solvente foi eliminado in vácuo. 0 residuo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5 de volume), obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo claro (20,6 g). NI (400 MHz , CDC13) δ: -0,17 (s, 3H) , -0,05 (s, 3H), 0, 80 9H), 1,07 (s, 3H), 1,09 (s, 3H), 2,66-2,91 (m, 7H) , 3, 62 2H) , 3,69 (s, 3H), 4,71-4,74 (m, 1H) , 6,58 (s, 1H), 6,88 (dd, 1H) , 7,05-7,14 (m, 3H) , 7,21-7,25 (m, 1H) , 7,30 (s, 1H) PPm. MS (electrospray): m/z 565 [M+H]+

Preparação 10: ácido (3-{2-[ (21?) -2- (terc-butil-dimetil- silaniloxi)-2-(4-hidroxi-3-metilsulfonilamino-fenil)-etilamino]-2-metil-propil}-fenil)-acético

O éster da preparação 9 (20,6 g, 36 mmol) foi dissolvido em tetrahidrofurano (150 ml) e a solução foi tratada gota a gota com uma solução aquosa de hidróxido de lítio 1 M (72 ml, 72 mmol). A mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura reaccional foi neutralizada por adição de ácido clorídrico 1 M (72 ml, 72 mmol) e foi concentrada até reduzir o volume. A fase aquosa foi decantada 60 e o resíduo foi lavado com água (2x50 ml) . O resíduo foi dissolvido de novo em tetrahidrofurano (50 ml) e tolueno (50 ml) e o solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de uma espuma castanho claro (20,17 g). 1HNMR (400MHz. CD3OD) : -0,14 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) , 0,83 (s, 9H), 1,32 (m, 6H), 2,93 (m, 5H), 3,23 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,91 (d, 1H) , 7,03-7,16 (m, 3H) , 7,26 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) ppm. MS (electrospray): m/z 236 [M+H]+

Preparação 5a: Éster etílico do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil]-acético

h,<; CH,

Ov^CH,

Uma mistura da amida da preparação 4 (151,4 g, 534 mmol), tioureia (48,7 g, 640 mmol) e ácido acético (303 ml) em etanol (1,5 1) foi aquecida até ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 5 horas. Deixou-se a mistura reaccional arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se a suspensão in vacuo. Preparou-se a mistura azeotrópica dos resíduos com tolueno (2 x 900 ml), que foi em seguida tratada com etanol (1,5 1) e agitada durante 1 hora. 0 precipitado sólido foi separado por filtração, e o filtrado arrefecido num banho de gelo, tratado com ácido sulfúrico a 98% (227 ml) e agitado durante 1 hora à temperatura ambiente. A solução foi concentrada in vacuo para eliminar a maior parte do etanol e o pH foi ajustado a 9 com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio. O precipitado 61 sólido foi separado por filtração e lavado com água (300 ml) seguido de acetato de etilo (1,0 1). As fracções do filtrado bifásico combinado e respectivas lavagens foram separadas e a camada aquosa foi extraída de novo com acetato de etilo (1,0 1 + 500 ml) . Os extractos combinados de acetato de etilo foram secos sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo castanho (89,5 g) . 1HRMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ : 0,99 (s, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,06 (q, 2H) , 7,06 (m, 3H) , 7,21 (m, 1H)

Preparação 5b: éster etílico do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil]-acético, di-p-toluoil-L-tartrato Η,**, Hfi

«vo ÇH,

Uma solução da amina da preparação 5a (124,9 g, 531 mmol) em acetonitrilo (1,0 1) foi tratada com uma solução de ácido di-p-toluoil-L-tartárico (194,8 g, 504 mmol) em acetonitrilo (750 ml) . A pasta resultante foi agitada durante 3 horas e o precipitado sólido foi isolado por filtração e lavado com acetonitrilo (2 x 250 ml), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido branco sujo (21.0 g) . 1HRMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 1,13 (s, 6H) , 1,17 (t, 3H) , 2,34 (s, 6H), 2,78 (s, 2H), 3,63 (s, 2H) , 4,06 (q, 2H) , 5,61 (s, 62 2Η), 7,02 (d, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,25 (m, 5H), 7,80 (d, 4H)

Preparação 5c: Éster etílico do ácido [3-(2-amino-2-metil-propil)-fenil]-acético

CH,

Uma solução de carbonato de potássio (37,90 g, 274,22 mmol) em água (213 ml) foi adicionada a uma suspensão da preparação 5b (42,62 g, 68,56 mmol) em propionitrilo (213 ml) e agitada até todo o sólido se dissolver. As fases foram separadas e a fase do propionitrilo foi lavada com água (107 ml) . O volume da solução foi reduzido a pressão reduzida até ter aproximadamente 30 ml, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de uma solução de propionitrilo. Recolheu-se uma amostra que foi concentrada até à secura para realizar um ensaio de peso e o rendimento determinado foi de 81%. 1HRMN (d6-DMSO, 400 MHz) δ: 0,99 (s, 6H) , 1,16 (t, 3H) , 2,59 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 4,06 (q, 2H) , 7,06 (m, 3H) , 7,21 (m, 1H)

Preparação 8a: (3-{2-[((2R)-2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4-benziloxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetato de etilo 63

ορ,β Ν- [2-(benziloxi)-5-((1R)-2-bromo-1-{[terc- butil(dimetil)silil]oxijetil)fenil]metilsulfonamida (14,34 g, 27,88 mmol) foi adicionada à solução da preparação 5c (13,12 g, 55,75 mmol) em propionitrilo (15 ml). A mistura foi aquecida até ao refluxo durante 3 horas. A solução foi diluída com propionitrilo (55 ml) e arrefecida até 20-25°C. A solução foi lavada com HC1( 1M (70 ml) seguido de água (35 ml) e a solução foi utilizada directamente no passo seguinte assumindo-se um rendimento de 100%.

Preparação 9a: (R) -2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-benziloxi-3- metilsulfonamidofenil)etilamino]-2-metilpropil}fenil)acetato de etilo

Adicionou-se trihidrofluoreto de trietilamina (9,1 ml, 8,99 g, 65,76 mmol) à solução da preparação 8a (18,64 g, 27,88 mmol) em propionitrilo (72 ml). A solução foi agitada a 20-25°C durante 3 horas. A solução foi abafada com NH3(aq) 5M (72 ml), agitada durante 10 minutos e as fases foram separadas. A solução em propionitrilo foi lavada com água (72 ml) e a solução foi utilizada directamente no passo seguinte assumindo-se um rendimento de 100%. 64

Preparação 10a: ácido (R)-2-(3-(2-(2-hidroxi-2-(4-benziloxi-3-metilsulfonamidafenil)etilamino]-2-metilpropil}fenil)acético

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (6,69 g, 167,28 mmol) em água (72 ml) à solução da preparação 9a (15,47 g, 27,88 mmol) em propionitrilo (72 ml). A mistura bifásica foi agitada vigorosamente durante 3 horas. Deixou-se separar as fases e a fase aquosa foi lavada com propionitrilo fresco (72 ml) e depois diluída com 1,4-dioxano (72 ml). 0 pH da solução foi ajustado a pH 6-7 por adição de HCl(aq) 37% p/p, e a suspensão resultante foi agitada durante uma hora. A suspensão foi então filtrado e lavado com água no papel de filtro, e em seguida foi seca, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido branco sujo (13,55 g, rendimento após 3 passos 92%) . ^RMNHOO MHz, CD3OD) δ: 1,33 (s, 3H) , 1,35 (s, 3H) , 2,89 (s, 3H), 2,96 (s, 2H) , 3,06-3,19 (m, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 4,50 (m, 1H), 5,22 (s, 2H), 7,08 (d, 1H) , 7,13 (d, 1H) , 7,19 (s, 1H) , 7,24 (t, 2H), 7,27 (d, 1H) , 7,31 (d, 1H) , 7,38 (t, 2H) , 7,48 (d, 2H), 7,49 (s, 1H) ppm. 65

Preparação 10b: sal sódico do ácido (R)-2-(3-{2-[2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-metilsulfonamidofenil)etilamino]-2-metilpropil]fenil)acético 65

NHSOjMe

Adicionou-se uma solução de hidróxido de sódio (1,40 g, 35,05 mmol) em água (100 ml) a uma suspensão da preparação 10a (18,46 g, 35,05 mmol) em metanol (600 ml). A mistura foi hidrogenada sobre hidróxido de paládio a 20% sobre carbono a 150 psi e 60°C durante 5 horas. A mistura foi filtrada de modo a eliminar resíduos do catalizador e, em seguida, o volume foi reduzido a pressão reduzida até aos 100 ml. A mistura foi destilada e dissolvida a pressão reduzida em acetonitrilo a volume constante. A suspensão resultante foi filtrada e lavada com acetonitrilo no papel de filtro, e em seguida foi seca, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido branco sujo (15,34 g, 95%). HRMN(400 MHz, CD3OD) δ: 1,07 (s, 3H) , 1,09 (s, 3H), 2,70 (s, 2H), 2,73-2,81 (m, 2H), 2,87 (S, 3H) , 3, 44 (s, 2H), 4,60-4,63 co \—1 £ CM Oh CD 5* 1—1 (d, 1H) , 7, 04 (d, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,34 (s, 1H) ppm.

Os ditos compostos de fórmula 10b podem reagir com uma amina 8 2 apropriada de fórmula NHR -Q -A (3) 66 66

•R* R8 (3-), or Τ R* R® (3") na presença de um agente de acoplamento convencional como seja o cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou diciclohexilcarbodiimida num solvente adequado, como piridina, dimetilformamida ou dimetilacetamida, para se obter um composto de fórmula (1):

NHS02CHs (1) em que R1 e R2 são metilo e n é 1.

Preparação 11: 1-(3-bromofenil)-2-metilpropan-2-ol

Adicionou-se lentamente brometo de metilmagnésio (solução 3M em éter dietilico, 51,6 ml, 155 mmol) a uma solução de l-(3-bromofenil)propan-2-ona (15,0 g, 70 mmol) em éter dietilico seco (200 ml) a 0°C. Deixou-se descansar a mistura resultante durante 3 horas, depois arrefeceu-se até 0°C e abafou-se lentamente com uma solução aquosa de cloreto de amónia. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e seca (sulfato de sódio). O óleo amarelo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:pentano:metanol (90:5:5 de volume), obtendo-se 67 um óleo amarelo claro (13,26 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,22 (s, 6H) , 1,42 (bs, 1H), 2,74 (s, 2H) , 7,15 (m, 2H) , 7,40 (m, 2H) ppm.

Preparação 12: N- [2-(3-bromofenil)-1,1-dimetiletil]-2- cloroace tamida

Adicionou-se sob agitação cloroacetonitrilo (6,63 ml, 105 mmol) a uma solução do álcool da preparação 11 (12,0 g, 52,0 mmol) em ácido acético (25 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foi arrefecida até 0°C e adicionou-se ácido sulfúrico concentrado (25ml), mantendo-se a temperatura <10°C. A solução resultante foi agitada durante 1 hora e depois foi vertida sobre gelo e alcalinizada por adição de carbonato de potássio sólido. O produto foi extraído com acetato de etilo (2x500 ml), e as fracções orgânicas foram combinadas e lavadas com água (50 ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido cor-de-laranja (16,08 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,37 (s, 6H), 3,02 (s, 2H), 3,94 (s, 2H), 6,17 (bs, 1H), 7,03-7,08 (d, 1H), 7,11-7,13 (t, 1H) , 7,26 (s, 1H), 7,32-7,39 (d, 1H) ppm. LRMS (electrospray) m/z 306 [M+H]+ 68

Preparação 13: [2-(3-bromofenil)-l,l-dimetiletil]amina

Br

Uma solução da amida da preparação 12 (32,0 g, 105 mmol), tioureia (9,60 g, 126 mmol) e ácido acético (50 ml) em etanol (250 ml) foi aquecida até ao refluxo durante a noite. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, o filtrado foi concentrado in vácuo e alcalinizado com uma solução aquosa de hidróxido de sódio (1M, 450 ml) . O produto foi extraído com diclorometano (2x500 ml), e as fracções orgânicas combinadas foram lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), secas (sulfato de sódio) e 0 solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo negro (23 g) . HRMN (400 MHz, CDC13) : δ 1,12 (s, 6H) , 1,84 (bs, 2H) , 2,62 (s, 2H)' 7,08-7,16 (m, 2H) , 7,32-7,36 (m, 2H) ) pm. LRMS (electrospray) m/z 228 [M+H]+

Preparação 14: AT-[2-(benziloxi)-5-((li?)-2-{ [2-(3-bromofenil)-1' •'“dimetiletil] amino} -1-hidroxietil) fenil]metilsulfonamida

69 diclorometano (20 ml) e tratada com N-[2-(benziloxi)-5-((IS)-2-bromo-{[terc-

butil(dimetil)silil]oxijetil)fenil]metilsulfonamida (WO 02/06258, pg.36, exemplo 14a) (11,90 g, 45,0 mmol). A solução resultante foi aquecida a 90°C até o solvente se evaporar e foi agitada a 90°C durante mais 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida à temperatura ambiente e o resíduo foi purificado em coluna cromatográfica de gel de sílica, usando como eluente pentano:acetato de etilo (90:10), obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um óleo castanho (8,36 g). 1HRMN (CD3OD, 400 MHz) δ: -0,14 (s, 3H), 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 1,13 (s, 3H) , 2,87 (s, 3H) , 2, 67-2, 90 (m, 4H), 4,73-4,77 (m, 1H), 5,25 (s, 2H), 7,12-7,23 (m, 4H), 7,36-7,48 (m, 6H), 7,53-7,55 (m, 2H) ppm. MS (electrospray): m/z 661/663 [M+H]+, 683/685 [M+H]+

Preparação 15: 3-{2-[((2R)-2-{4-(benziloxi)-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}-2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}etil)amino]-2-metilpropil}benzoato de metilo

Uma solução de brometo da preparação 14 (8,36 g, 12,6 mmol), (1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio (II), (1,03 g, 1,26 mmol) e trietilamina (3,5 ml, 25,1 mmol) em metanol foi aquecida a 100°C sob uma atmosfera de monóxido de carbono 70 a 100 psi durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente, filtrada e o solvente foi eliminado sob vácuo. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,880 (90:10:1) obteve-se o produto do exemplo sob a forma de um óleo cor-de-laranja (7,79 g, contaminação residual com restos do catalizador). ^RMNHOO MHz, CD3OD) δ: -0,17 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) , 0,80 (s, 9H) , 1, 12 (s, 3H), LO 1—1 v. 1—1 (s, 3H), 2,67 -2,92 (m, 3H), 3,96 (s, 3H) , 4, 73-4,77 (m, 1H) , 5,24 (s, 2H) , 7,11 (d, 1H) , 7,19 (dd, 1H) , 7, 36-7,48 (m, 6H) , 7,54 (d, 2H) , 7, 91- -7,93 (m, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 641 [M+H] , 663 [M+Na]

Preparação 16: 3-{2-[ ((2J?)-2-{ [terc-butil (dimetil) silil]oxi}- 2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}benzoato de metilo

Preparado a partir do éster da preparação 15 utilizando o método da preparação 7, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN(400 MHz, CD30D) δ: -0,21 (s, 3H) , -0,05 (s, 3H) , 0,75 (s, 9H), 1,08 (s, 3H) , 1,12 (s, 3H) , 2,62-2,88 (m, 7H) , 3,92 (s, 3H), 4, 64-4, 69 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 7,03 (dd, 1H) , 7,35-7,36 (m, 1H) , 7,39-7,42 (m, 2H) , 7, 87-7,89 (m, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 551 [M+H]+, 573 [M+Na]+ 71

Preparação 17: ácido 3-{2-[ ((2i?)-2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2- metilpropil}benzóico

Preparado a partir do éster da preparação 16 utilizando o método da preparação 8, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN(400 MHz, CD3OD) δ: -0,14 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H) , 0,82 (s, 9H), 1,23 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 2,88-2,96 (m, 5H), 3,00-3,14 (m, 2H), 4,83-4,87 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 7,07 (dd, 1H), 7,24-7,26 (m, 1H), 7,32 (t, 1H) , 7,37 (s, 1H) , 7,82 (s, 1H) , 7,86 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 537 [M+H]+, 559 [M+Na]+

Preparação 18-53

Uma solução do ácido carboxilico apropriado (preparação 10 ou 17) (0,15 mmol), 1-hidroxibenzotriazol hidratado (22 mg, 0,16 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (34 mg, 0,18 mmol) e N-etildiisopropilamina (130 ml, 0,73 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) foi tratada com a amina apropriada (0,23 mmol) e a mistura reaccional foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi repartido 72 entre diclorometano (3 ml) e água (1 ml) . As fases foram separadas e a camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (1 ml), seca (sulfato de sódio) e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,88 (variando desde 98:2:0 até 94:6:0,5 em volume), obtendo-se o produto desejado.

Em alternativa, pode utilizar-se o seguinte processo para a síntese das preparações 18 a 53:

Uma solução do ácido carboxílico apropriado da preparação 10 ou 17 (5,08 mmol) em Ν,Ν-dimetilformamida (60 ml) é tratada com 1-hidroxibenzotriazol hidratado (0,755 g, 5,59 mmol), a amina apropriada (5,08 mmol), cloridrato de 1— (3— dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (1,07 g, 5,59 mmol) e trietilamina (1,49 ml, 10,67 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente é eliminado in vacuo e o resíduo é repartido entre diclorometano (100 ml) e solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (50 ml). A fase orgânica é separada e a fase aquosa é extraída com diclorometano :metanol (95:5 em volume, 2 x 20 ml) . Os extractos orgânicos combinados são separados, lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), secos (sulfato de sódio) e o solvente é eliminado in vacuo. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,88 (95:5:0,5 em volume), obtendo-se o produto desejado.

Preparações 18 - 47 73

74

75

76 7,27 (m, 3H), 7,35 (s, 1H) , 7,54-7, 61 (m, 3H) . MS (electrospray) m/z 704 [ΜΗ] 24 η n "HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: Ή -0,19 (s, 3H) , -0,02 (s, 3H) , 0,79 (s, 9H) , 0,99 (s, 3H) , 1,02 (s, 3H), 2,56- 2,66 (m, 3H), 2,80- 2,83 (m, 1H) ; 2,85 (s, 3H) , 3, 53 (s, 2H), 4,40 (s, 2H) , 4,67 (dd, 1H), 6, 81 (d, 2H) , 6,84 (d, 1H) , 7,01 (d, 2H), 7,09 (s, 1H) , 7,13 (d', 1H), 7,18- 7,20 (m, 2H), 7,29 (dd, 1H) , 7,33-7,40 (m, 5H) . MS (electrospray) m/z 730 [M-H]- , 732 [M+H]+ 754 [M+Na]+

THRMN (400 MHz, CD3OD) δΤ -0,18 (s, 3H) , -0,01 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 1,01 (s, 3H), 1,04 (s, 3H) , 2,58-2,68 (m, 2H), 2,86 (s, 3H) , 3,34 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 4,41 (s, 2H), 4,66-4,69 (m, 1H), 6,73 (dd, 1H), 6,84 (d, 1H), 6, 94-6, 97 (m, 2H) , 77

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91 (m, 2H) , 6,92 (m, 1H) , 1 00 Οδ -7,01 (m, 1H) , 7,26- 7,33 (m, 3H), 7,57 -7, 61 (m, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 671 [M+H]+ preparação 54: N- (4-bromobenzil) -2-(3- [2- [((2J?) -2-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida

Preparado através do processo da preparação 18 a partir do ácido da preparação 10 e (4-bromobenzil)amina, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de uma goma amarela. 1HRMN (400 MHz, CDC13) : δ -0,18 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H), 0,81 (s, 9H), 1,02 (s, 3H) , 1,04 (s, 3H) , 2,61-2,72 (m, 4H) , 2,83 (s, 3H), 3,53 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 4,65-4,70 (m, 1H), 6,83-6,86 (d, 1 H), 7,00-7,44 (m, 10H) ppm. MS (electrospray) m/z 720 [M+H] , 742 [M+H] preparação 55: 2-(3-{2-[((2J?)-2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi)-2-(4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil} etil)amino]-2-metilpropil}fenil)- 92 Ν-{(3'-hidroxibifenil-4-il)metil]acetamida

Uma solução do brometo da preparação 56 (0,50 g, 0,70 mmol) , ácido (3-hidroxifenil)borónico (0,19 g, 1,4 mmol), (1,1'-bis(difenilfofino)ferroceno)dicloropaládio(II) (36 mg, 0,04 mmol) em N,N-(dimetilformamida (8 ml) foi tratada com solução aquosa de carbonato de sódio 2M (2 ml) e a suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi eliminado sob vácuo. Foi preparada a mistura azeotrópica do resíduo em tolueno (50 ml), redissolvido em acetato de etilo (50 ml) e neutralizado com ácido clorídrico aquoso 1 N (até pH 7) . A fase orgânica foi separada e o extracto aquoso foi extraído com acetato de etilo (2 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (100 ml), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (100 ml), secos (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se uma goma cor-de-laranja (515 mg) que foi utilizada sem mais purificação. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) : δ -0,13 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,11 (s, 3H), 1,13 (s, 3H), 2,74-2,97 (m, 7H), 3,55-3,63 (m, 2H), 4,42-4,45 (m, 2H), 4,73-4,76 (m, 1H) , 6, 89-6, 94 (m, 3H), 7,15-7,30 (m, 9H), 7,41 (d, 1H), 7,51 (s, 1 H) , 7,53 (s, 1 H) ppm. 93 MS (electrospray) m/z 732 [M+H]+, 754 [M+H]

Preparação 56: 2-(3-{2-[ ((21?) -2-{ [terc- butil(dimetil)silil]oxi)-2-(4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metil propil}fenil)-N-[[2'-hidroxibifenil-4-il)metil]acetamida

Preparado a partir do ácido (2-hidroxifenil)borónico utilizando o método da preparação 55, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo castanho. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) : δ -0,13 (s, 3H) , 0,04 (s, 3H), 0,84 (s, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,14 (s, 3H), 2,72-2,99 (m, 7H), 3,58-3,61 (m, 2H), 4,43-4,46 (m, 2H), 4,74-4,78 (m, 1H) , 8,78-6,81 (m, 1H), 6, 90-6,92 (m, 1H), 7,02-7,10 (m, 2H), 7,15-7,39 (m, 8H) , 7,41 (d, 1H) , 7,53 (s, 1H), 7,55 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 755 [M+H]

Preparação 57: 2-hidroxi-l-naftamida

94

Uma solução de ácido 2-hidroxi-l-naftóico (5,0 g, 26,6 mmmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (5,6 g, 29,2 mmol) e 1-hidroxibenzotriazol (3,95 g, 29,2 mmol) em tetrahidrofurano (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos antes da adição de 0,880 NH3 (6 ml). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o filtrado foi diluído com água (80 ml) e extraído com acetato de etilo (4 x 80 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (2 x 50 ml) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), secos (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vácuo, obtendo-se um óleo cor-de-laranja. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,880 95:5:0,5 obteve-se o produto do exemplo sob a forma de um sólido cor-de-rosa (1,83 g). 1HRMN (400 MHz, CDC13) : δ 6,11-6,35 (bs, 2H) , 7,17 (d, 1H) , 7,36 (dd, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,84 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H), 11,70-11, 88 (bs, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 186 [M-H]

Preparação 58: 6-hidroxi-2-naftamida

Uma solução de ácido 6-hidroxi-2-naftóico (1,88 g, 9,99 mmol), cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiamida (2,11 g, 10,98 mmol), 1-hidroxibenzotriazol (1,48 g, 10,98 mmol) e carbonato de amónia (4,80 g, 49, 95 mmol) em N,N- 95 dimetilformamida (70 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 3 dias. O solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo foi repartido entre uma solução aquosa saturada de carbonato de hidrogénio (50 ml) e acetato de etilo (6 x 50 ml). Os extractos orgânicos combinados foram lavados com água (25 ml) , solução aquosa saturada de cloreto de sódio (25 ml), secos (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vacuo. O sólido foi absorvido em gel de sílica e purificado por cromatografia de coluna de gel de sílica, sendo eluído com dicloromethano:metanol:amónia 0,880 (com um gradiente que variou desde 95:5:0,5 até 90:10:1), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro (1,1 g)· 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,14 (d, 1H) , 7,15 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,83 (d, 2H), 8,32 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 186 [M-H]

Preparação 59: 1-(aminometil)-2-naftol

Uma solução de borano em tetrahidrofurano (19,23 ml de uma solução 1M, 19,23 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução da amida da preparação 57 (0,90 g, 4,81 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) sob atmosfera de azoto. A reacção foi aquecida até ao refluxo durante 2 horas. A solução foi arrefecida, tratada com ácido clorídrico 6M (10 ml) e deixada em refluxo durante mais 2 horas. A suspensão resultante foi 96 arrefecida e o pH foi ajustado a pH 9 por adição de NH3 0,880, e foi extraída com acetato de etilo (50 ml x 3) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de coreto de sódio (20 ml), secos (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado sob pressão reduzida. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometanormetanol:amónia 0,880 (gradiente de 95:5:0,5 até 90:10:1) obteve-se o produto do exemplo sob a forma de um sólido cor-de-rosa (0,19 g) . ^RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,41 (s, 2H) , 7,07 (d, 1H) , 7,23 (1H, dd), 7,43 (dd, 1H) , 7,66 (d, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,87 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 174 [M+H]+, 172 [M-H]

Preparação 60: 6-(aminometil)-2-naftol

Preparado de acordo com o método da preparação 59 utilizando a amida da preparação 58. HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,91 (s, 2H) , 7,03-7, 08 (m, 2H), 7,36 (dd, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 172 [M-H]

Preparação 61: (3-iodobenzil)carbamato de terc-butilo

97

Uma suspensão de cloridrato de 3-iodobenzilamina (4,95 g, 18,4 mmol) em diclorometano (100 ml) foi tratada com trietilamina (3,1 ml, 22 mmol) e dicarbonato de di-t-butilo (4,40 g, 20 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 1,5 horas. A mistura reaccional foi lavada com ácido clorídrico 2M (30 ml) , água (30 ml) , seca (sulfato de sódio) , e o solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (6,43 g). 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (s, 9H) , 4,21-4,30 (m, 2H) , 4,79-4,89 (bs, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,63 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 332 [M-H] , 356 [M+Na]+

Preparação 62: (2-bromobenzil)carbamato de terc-butilo

Preparado a partir da 2-bromobenzilamina utilizando o método da preparação 61, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. ^RMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,50 (s, 9H) , 4,33 (s, 2H) , 7,18-7,22 (m, 1H), 7,35-7,38 (m, 2H), 7,59 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 308/310 [M+Na]

Preparação 63: [(4'-hidrxoibifenil-3-il)metil]carbamato de 98 terc-butilo

Uma solução do iodeto da preparação 61 (0,75 g, 2,25 mmol), ácido 4-hidroxifenilborónico (0,62 g, 4,50 mmol), cloreto de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenil paládio(II) (0,11 g, 0,14 mmol) em N, Tí-dimetilformamida (14 ml) foi tratada com uma solução aquosa de carbonato de sódio 2M (4 ml) e a mistura resultante foi aquecida a 80°C sob atmosfera de azoto durante 16 horas. O solvente foi eliminado in vacuo e o resíduo foi purificado em coluna cromatográfica de gel de sílica, eluído com acetato de etilo:pentano (1:3), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido cristalino cor-de-rosa claro (0,73 g). 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,47 (s, 9H) , 4,33-4,41 (m, 2H) , 4,87-4,94 (bs, 1H), 6,89 (d, 2H), 7,21 (d, 1H), 7,37 (dd, 1H), 7,43-7,45 (m, 4H) ppm. MS (electrospray) m/z 298 [M-H] , 322 [M+Na]+

Preparação 64: [ (2'-hidroxibifenil-3-il)metil]carbamato de terc-butilo

Preparado a partir do iodeto da preparação 61 e ácido 2-hidroxiborónico, utilizando o método da preparação 63, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido 99 incolor. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,46 (s, 9H) , 4,38 (d, 2H) , 4,90 (bs, 1H), 5,24 (bs, 1H), 6,97-7,01 (m, 2H), 7,22-7,47 (m, 6H) ppm. MS (electrospray) m/z 322 [M+Na]+

Preparação 65: [(2'-hidroxibifenil-2-il)metil]carbamato de terc-butilo

Preparado a partir do brometo da preparação 62 e ácido 2-hidroxiborónico, utilizando o método da preparação 63, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400MHz. CD3OD) δ: 1,46 (s, 9H) , 4,15 (d, 2H) , 6,91-6,96 (m, 2H), 7,10 (dd, 1H), 7,17-7,41 (m, 5H) ppm. MS (electrospray) m/z 298 [M-H]

Preparação 66: [ (3'-hidroxibifenil-2-il)metil]carbamato de terc-butilo

100

Preparado a partir do brometo da preparação 62 e ácido 3-hidroxiborónico, utilizando o método da preparação 63, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400MHz, CD3OD) δ: 1,48 (s, 9H), 4,21 (s, 2H), 6,76-6,83 (m, 3H), 7,21-7,43 (m, 5H) ppm. MS (electrospray) m/z 298 [M-H]

Preparação 67: [(3'-hidroxibifenil-3-il)metil]carbamato de terc-butilo

Preparado a partir do iodeto da preparação 61 e ácido 3-hidroxifenilborónico, utilizando o método da preparação 63, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de uma goma castanha. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,48 (s, 9H) , 4,37 (d, 2H), 4,86-4,91 (bs, 1H) , 6,82 (dd, 1H) , 7,04 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,36 (t, 1 H), 7,43 (d, 1H), 7,45 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 298 [M-H] , 597 [2M-H]

Preparação 68: 3'-(aminometil)bi£enil-4-ol 101

O fenol da preparação 63 (0,73 g, 2,43 mmol) foi tratado com HC1 4M em dioxano (6 ml, 24,3 mmol) e a solução resultante foi mantida sob agitação à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido ín vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,17 (s, 2H) , 6,87 (d, 2H), 7,34 (d, 1H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,61 (d, 1H) , 7,65 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 198 [M-H] , 200 [M+H]

Preparação 69: 3'-(aminometil)bifenil-3-ol

Preparado a partir do fenol da preparação 67 utilizando o método da preparação 68, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de uma goma castanha. ^RMN (400 MHz. CD3OD) δ: 4,17 (s, 2H) , 6,80 (dd, 1H) , 7,04 (t, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H) , 7,26 (t, 1H) , 7,41 (d, 1H) , 7,50 (t, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,69 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 198 [M-H] , 200 [M+H]+ 102

Preparação 70: 3'-(aminometil)bifenil-2-ol

Preparado a partir do fenol da preparação 63 utilizando o método da preparação 68, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400MHz. CD30D) δ: 4,19 (s, 2H), 6,93-6,97 (m, 2H), 7,19-7,23 (m, 1H), 7,31 (d, 1H) , 7,41 (dd, 1H) , 7,50-7,53 (m, 1H) , 7,65-7,69 (m, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 200 [M+H]

Preparação 71: 2’-(aminometil)bifenil-2-ol

Preparado a partir da preparação 65 utilizando o método da preparação 68, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,03 (s, 2H) , 6, 99-7, 04 (m, 2H), 7,19 (dd, 1H), 7,30-7,34 (m, 2H), 7,50-7,58 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 200 [M+H] 103

Preparação 72: 2’-(aminometil)bifenil-3-ol 103

Preparado a partir da preparação 66 utilizando o método da preparação 68, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,15 (s, 2H) , 6, 79-6,84 (m, 2H) , 6,88-6,91 (m, 1H) , 7,31-7,35 (m, 1H), 7,37-7, 40 (m, 1H), 7,48-7,54 (m, 2H), 7,56-7,60 (m, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 200 [M+H]+

Preparação 73: (4-{[terc- butil(dimetil)silil]oxi}fenil)acetonitrilo

I

TBDMSO

Uma solução de (4-hidroxifenil)acetonitrilo (6,01 g, 45,1 mmol) em N, N-dimetilformamida (60 ml) foi tratada com imidazol (3,81 g, 58,6 mmol), cloreto de terc-butildimetilsilil (7,49 g, 49,6 mmol) e W,W-dimetilaminopiridina (20 mg) e a solução resultante foi mantida sob agitação à temperatura ambiente, sob atmosfera de azoto durante 16 horas. A mistura reaccional 104 foi diluída com água (200 ml) e extraída com acetato de etilo (200 ml x 2) . Os extractos orgânicos combinados foram lavados com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (200 ml) , secos (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vacuo. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente acetato de etilo:pentano (gradiente de 0:100 para 10:90) obteve-se o produto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo claro (9,44 g). 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,19 (s, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 3,66 (s, 2H), 6,82 (d, 2H), 7,17 (d,2H) ppm. MS (APCI) m/z 265 [M+NH4]+

Preparação 74: 2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2- metil-propanonitrilo

Uma solução do nitrilo da preparação 73 (5, 62 g, 22,7 mmol) , iodeto de metilo (3,11 ml, 50 mmol) e 18-coroa-6 (1,5 g, 5,6 mmol) em tetrahidrofurano seco (300 ml) foi arrefecida a -78°C sob atmosfera de azoto. Adicionou-se gota a gota terc-butóxido de potássio (50 ml de uma solução 1M em tetrahidrofurano, 50 mmol) ao longo de 20 minutos e deixou-se a mistura reaccional aquecer gradualmente até à temperatura ambiente. Após 2 horas, a reacção foi arrefecida a -78°C e abafada por adição de solução aquosa saturada de cloreto de amónia (200 ml), deixando-se a seguir aquecer até à temperatura ambiente. A solução resultante foi extraída com acetato de etilo (300 ml x 2), as fases orgânicas combinadas foram secas (sulfato de 105 sódio) e o solvente foi removido in vácuo. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente acetato de etilo:pentano (gradiente de 0:100 para 10:90) obteve-se o produto do exemplo sob a forma de um óleo incolor (4,75 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,19 (s, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 1,68 (s, 6H), 6,82 (d, 2H) , 7,30 (d, 2H) ppm. MS (APC1) m/z 293 [M+NH,] +

Preparação 75: [2-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-2-metil-propil]amina

TBDMSO

Uma solução do nitrilo da preparação 74 (0,75 g, 2,7 mmol) em éter dietílico (5 ml) foi adicionada gota agota a uma solução fria (0°C) de hidreto de lítio-alumínio em éter dietílico (2,98 ml de solução 1M) . A solução resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas e, em seguida, abafada por adição de água (0,1 ml), solução aquosa de cloreto de sódio 2N (0,1 ml) e água (0,3 ml). A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado in vácuo. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,880 (gradiente de 97:3:0,5 para 93:7:0,5) obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor (0,52 g). 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,18 (s, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 1,00 (bs, 2H), 1,25 (s, 6H), 2,73 (s, 2H) , 6,78 (d, 2H) , 7,16 (d, 2H) ppm. 106 MS (APCI) m/z 280 [M+H]

Preparação 76: cloridrato de 4-(aminometil)-2,6-dimetilfenol

Uma solução de borano em tetrahidrofurano (27,1 ml de uma solução 1M, 27,1 mmol) foi adicionada gota a gota a uma solução de 3,5-dimetil-4-hidroxibenzonitrilo (1,0 g, 6,79 mmol) em tetrahidrofurano (70 ml) e a solução resultante foi aquecida até ao refluxo sob atmosfera de azoto durante 16 horas. A reacção foi arrefecida até à temperatura ambiente e tratada com ácido clorídrico 6N (20 ml) e deixada em refluxo durante mais 30 minutos. A mistura reaccional foi arrefecida até à temperatura ambiente e o solvente foi eliminado sob vácuo. Da purificação sobre uma resina de permuta catiónica forte, por eluição dos produtos secundários com metanol, seguido de amónia 2M em metanol para eluir o produto, obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo cor-de-laranja. 0 óleo foi tratado com uma solução de cloreto de hidrogénio 1M em metanol (20 ml) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro (1,12 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,22 (s, 6H) , 3,75 (s, 2H) , 6,90 (s, 2H) .

Preparação 77: cloridrato de 2-(aminometil)-4-clorofenol 107

Preparado a partir do 5-cloro-2-hidroxibenzonitrilo utilizando o procedimento descrito na preparação 76. 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ: 4,08 (s, 2H), 8,87 (d, 1H) , 7,27 (d, 1H) , 7,35 (s, 1H) . MS (APCI) m/z 156 [M-H]”, 158 [M+H]+

Preparação 78: cloridrato de 4'-{aminometil)bifenil-4-ol

Preparado a partir do 4'-hidroxibifenil-4-carbonitrilo utilizando o procedimento descrito na preparação 76. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 4,10 (s, 2H), 6,83 (d, 2H), 7,44-7,46 (m, 4H), 7,60 (d, 2H) ppm.

Preparação 79: 3,5-dicloro-íí-etil-2-hidroxibenzamida o- HO.

Preparado a partir do ácido 3,5-dicloro-2-hidroxibenzóico e etilamina utilizando o método da preparação 57, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,28 (t, 3H) , 3, 47-3,54 (m, 2H) , 108 6,29-6,36 (bs, 1H), 7,27 (d, 1H), 7,48 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 232 [M-H]

Preparação 80: 2,4-dicloro-6-[(etilamino)metil]fenol

Uma solução da amida da preparação 79 (0,77 g, 3,29 mmol) em tetrahidrofurano (10 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com um complexo borano.tetrahidrofurano (9,9 ml de uma solução 1M em tetrahidrofurano, 9,9 mmol). Deixou-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 20 minutos e, em seguida, aqueceu-se até ao refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida a 0°C e abafada por adição de metanol (até deixar de efervescer). Deixou-se a solução resultante aquecer até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas e, em seguida, o solvente foi removido in vacuo. O resíduo foi dissolvido em diclorometano (40 ml) e lavado com água (10 ml x 2), solução aquosa saturada de cloreto de sódio (10 ml), seco (sulfato de sódio) e o volume reduzido in vacuo, obtendo-se um óleo incolor. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol (gradiente de 98:2 para 95:5) obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (0,53 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 1,17 (t, 3H), 2,72 (q, 2H), 3,98 (s, 2H), 6,86 (d, 1H), 7,23 (d, 1H) ppm. 109

Preparação 81: β-hidroxi-íí-metil-l-naftamida 109

Preparado a partir de ácido 6-hidroxi-l-naftóico e metilamina utilizando o método da preparação 57, obtendo-se o composto do exemplo soba a forma de um sólido cor-de-laranja claro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,97 (s, 3H) , 7,10-7,14 (m, 2H) , 7,34-7,40 (m, 2H), 7,73 (dd, 1H), 8,04 (d, 1H) ppm.

Preparação 82: 5-[(metilamino)metil]-2-naftol

I CHj

Preparado a partir da amida da preparação 81 utilizando o método da preparação 80, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido cor-de-rosa claro. 1HRMN (400 MHz CD3OD) δ: 2,48 (s, 3H) , 4,14 (s, 2H) , 7,11-7,14 (m, 2H) , 7,25 (d, 1H) , 7,33 (t, 1H) , 7,59 (d, 1H) , 7,94 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 186 [M-H] , 188 [M+H] 110

Preparação 83: 3-hidroxi-5-(triftuorometiljbenzamida

Preparado a partir do ácido 3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzóico utilizando o método da preparação 58, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 7,18 (t, 1H), 7,50 (t, 1H), 7,60-7,61 (m, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 204 [M-H]

Preparação 84: 3-(aminometil)-5-(trifluorometil)fenol

Preparado a partir da amida da preparação 83 utilizando o método da preparação 80, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,81 (s, 2H) , 6,91 (s, 1H) , 6,98 (S, 1H), 7,09 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 192 [M+H]

Preparação 85: 3-(aminometil)-5-clorofenol 111

Preparado a partir do 3-cloro-5-hidroxibenzonitrilo utilizando o método da preparação 7 6, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 3,69 (s, 2H) , 6,65 (d, 2H) , 6,79 (t, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 158 [M+H]+

Preparação 86: acetato de 3-[(acetilamino)metil]-5-clorofenil

Uma solução da amina da preparação 85 (700 mg, 4,46 mmol) em tetrahidrofurano (20 ml) tratada com trietilamina (1,3 ml, 8,9 mmol) e cloreto de acetilo (0,64 ml, 8,9 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reaccional foi filtrada e o volume do filtrado foi reduzido in vacuo, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (1,07 g) . 1HRMN(400 MHz, C0C13) δ: 2,15 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 3,71-3,75 (m, 1H), 4,38-4,41 (m, 2H) , 6,92 (s, 1H) , 7,02 (s, 1H) , 7,13 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 264 [M+Na]+ 112

Preparação 87: N- (3-cloro-5-hidroxibenzil)acetamida

Uma solução do diacetato da preparação 86 (1,07 g, 4,44 mmol) em metanol (10 ml) foi tratada com metóxido de sódio (30 mg, 0,55 mmol) e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. O solvente foi removido ín vacuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia de gel de sílica, eluído com acetato de etilo:pentano (gradiente 1:1 até 1:0), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo (0,78 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,05 (s, 3H) , 4,33 (d, 2H) , 6,08-6,14 (m, 1H), 6,73 (d, 2H), 6,79 (t, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 200 [M+H]

Preparação 88: 3-cloro-5-[(etilamino)metil]fenol

Preparado a partir da amida da preparação 87 (0,75 g, 3,76 mmol) utilizando o método da preparação 59, obtendo-se o 113 composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (0,48 g) . 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,14 (t, 3H), 2,71 (q, 2H), 3,25-3,27 (m, 1H), 3,72 (s, 2H), 6,66-6,68 (m, 2H), 6,79 (s, 1 H) ppm. MS (electrospray) m/z [M-H]

Preparação 89: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- clorobenzaldeído

Uma solução de 2-cloro-4-hidroxibenzaldeído (5,0 g, 32 mmol), cloreto de terc-butil(dimetil)silil (5,3 g, 35 mmol), imidazol (2,9 g, 45 mmol) e 17,17-dimetilaminopiridina (10 mg) em N,N-dimetilformamida (40 ml) foi agitada à temperatura ambiente sob atmosfera de azoto durante 16 horas. O solvente foi eliminado ín vácuo e o residuo foi repartido entre acetato de etilo (100 ml) e água (100 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente reduzido in vacuo. Da subsequente purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente pentano:acetato de etilo (gradiente de 3:1 para 2:1) obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor (6,50 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,25 (s, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 6,80 (dd, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 10,32 (s, 1H) ppm.

Preparação 90: N- (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi)-2- 114 clorobenzil)prop-2-en-1-amina

Uma solução do aldeído da preparação 89 (6,50 g, 24,0 mmol) e alilamina (1,51 g, 26,4 mmol) em diclorometano (60 ml) foi tratada com triacetoxiborohidreto de sódio (7,6 g, 35,8 mmol) e a suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Adicionou-se solução saturada de bicarbonato de sódio (50 ml) e separou-se a fase orgânica. A fase orgânica organic foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente foi eliminado in vacuo, obtendo-se um óleo amarelo. Da subsequente purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente pentano:acetato de etilo (gradiente de 3:1 para 2:1) obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor (2,80 g) . 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,19 (s, 6H) , 0,97 (s, 9H) , 1,84 (bs, 1H), 3,26 (d, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,12 (dd, 1H) , 5,20 (dd, 1H) , 5, 88-5, 98 (m, 1H) , 6,71 (dd, 1H) , 6, 85-6, 86 (d, 1H) , 724 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 312 [M+H]

Preparação 91: 4-[(alilamino)metil]-2,6-diclorofenol 115

Preparado a partir de 3,5-dicloro-4-hidroxibenzaldeído e alilamina utilizando o método da preparação 90, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSCtJ δ: 3,11 (d, 2H) , 3,50 (s, 2H) , 5,06 (d, 1H), 5,16 (d, 1H), 5,77-5,90 (m, 1H), 7,10 (s, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 232/234 [M+H]+

Preparação 92: (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2- clorobenzil)amina

Uma solução da amina da preparação 91 (2,8 g, 9,0 mmol), ácido dimetilbarbitúrico (7,0 g, 45 mmol) e tetraquis(trifenilfosfina) paládio(0) (0,10 g, 0,08 mmol) em diclorometano (80 ml) foi aquecida até ao refluxo durante 4 horas. O volume da solução arrefecida foi reduzido in vacuo e o resíduo foi repartido entre acetato de etilo (50 ml) e solução aquosa de hidróxido de sódio IN (50 ml) . A fase orgânica foi separada, lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (50 ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente reduzido in vacuo. Da purificação subsequente por 116 cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente diclorometano:metanol:amónia 0,880 (gradiente de 98:2:0 para 95:5:0,5) obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor (1,70 g). 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,19 (s, 6H) , 0.97 (s, 9H) , 1,89 (s, 2H), 3,85 (s, 2 H), 6,70 (dd, 1H), 6, 85-6, 86 (dd, 1H), 7,21 (d, 1H) ppm.

Preparação 93: (4{[terc- butil(dimetil)silil]oxi)benzil)metilamina

OTBOMS

H,C

Preparado a partir do aldeído da preparação 89 e metilamina utilizando o método da preparação 90, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,23 (s, 6H) , 1,00 (s, 9H) , 2,50 (s, 3H), 3,93 (s, 2H), 6, 70-6, 73 (m, 1H) , 6,76 (d, H) , 7,20 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 286/288 [M+H]

Preparação 94: barbiturato de 4-(aminometil)-2,6-diclorofenol 117

Preparado a partir da amina da preparação 91 utilizando o método da preparação 92, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma do sal de adição do ácido barbitúrico. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 2, 60-4,40 (bm, 2H) , 3,03 (s, 6H) , 3,93 (s, 2H) , 7,49 (s, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 192/194[M+H]+

Preparação 95: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,3- diclorobenzaldeído

Cl

OTBDMS

Preparado a partir do 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldeido de acordo com o método da preparação 89, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,29 (s, 6H), 1,04 (s, 9H), 6,88 (d, 1H), 7,76 (d, 1H), 10,32 (s, 1H) ppm.

Preparação 96: N-(4-{[terc-butil(dimetil)sililjoxi)-2,3- 118 diclorobenzil)prop-2-en-l-amina 118 hic^ín^n

Preparado de acordo com a preparação 90 utilizando alilamina e o aldeído da preparação 95, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,20 (s, 6H) , 1,01 (s, 9H) , 3,25 (d, 2H), 3,82 (s, 2H), 5,10 (dd, 1H), 5,18 (dd, 1H), 5, 85-5, 93 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 7,13 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 346/348 [M+H]+

Preparação 97: (4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-2,3- diclorobenzil)amina

Preparado de acordo com a preparação 92 utilizando a amina da preparação 96, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 0,23 (s, 6H) , 1,03 (s, 9H) , 3,92 (s, 2H), 6,77 (d, 1H), 7,12 (d, 1H) ppm.

Preparação 98: 4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-l-naftaldeído 119

Preparado a partir do 2,3-dicloro-4-hidroxibenzaldeído de acordo com o método da preparação 89, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido castanho. 1HRMN (400 MHz, CDCb) δ: 0,36 (s, 6H) , 1,10 (s, 9H) , 6,94 (d, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,68 (dd, 1H), 7,86 (d, 1H), 8,27 (dd, 1H), 9,30 (dd, 1H), 10,21 (s, 1H) ppm.

Preparação 99: N-(4-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-l- naftil)metil]prop-2-en-l-amina

ας

Preparado de acordo com a preparação 90 utilizando alilamina e o aldeído da preparação 98, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo amarelo. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,30 (s, 6H) , 1,11 (s, 9H), 1,97 (bs, 1H), 3,39 (d, 2H), 4,17 (s, 2H) , 5,16 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 5, 95-6,05 (m, 1H) , 6,82 (d, 1H) , 7,32 (d, 1H) , 7,47-7,57 (m, 2H) , 8,07 (d, 1H) , 8,25 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 328 [M+H]+, 655 [2M+H]+ 120

Preparação 100: [(4 — {[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-1- naftil)metil]amina

Preparado de acordo com a preparação 92 utilizando a amina da preparação 99, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 0,28 (s, 6H) , 1,09 (s, 9H) , 2,31 (bs, 2H), 4,24 (s, 2H) , 6,80 (d, 1H) , 7,27 (t, 1H) , 7, 46-7, 55 (m, 4H), 8,00 (d, 1H), 8,25 (d, 1H).

Preparação 101: 3-hidroxi-Jí-metil-5-(trifluorometil)benzamida

Preparado a partir do ácido 3-hidroxi-5- (trifluorometil)benzóico e metilamina utilizando o método da preparação 58, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido cor-de-laranja claro. 1HRMN (400 MHz, CD30D) δ: 2,99 (s, 3H) , 7,14 (s, 1H) , 7,43 (s, 121 1Η), 7,52 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 218 [M-H]

Preparação 102: 3-[(metilamino)metil]-5-(trifluorometil)fenol

Preparado a partir da amida da preparação 101 utilizando o método da preparação 59, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, CD30D) δ: 2,41 (s, 3H) , 3,75 (s, 2H) , 6,93 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 7,09 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 206 [M+H]

Preparação 103: 4-(aminometil)-3,5-dimetilfenol

Preparado a partir do 4-hidroxi-2,6-dimetilbenzonitrilo utilizando o método da preparação 76, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 122 1HRMN (400 MHz, D20) δ: 2,09 (s, 6H) , 3,90 (s, 2H) , 6,95 (s, 2H) ppm.

Preparação 104: (4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo

OH CH,

Uma solução de (4-metoxi-2,5-dimetilfenil)acetonitrilo (0,5 g, 2,9 mmol) em diclorometano (10 ml) foi arrefecida até -80°C e tratada com uma solução de tribrometo de boro em diclorometano (14,3 ml de uma solução 1M, 14,3 mmol). A mistura reaccional foi agitada a -80°C durante mais 30 minutos e, em seguida, deixou-se aquecer gradualmente até atingir a temperatura ambiente, ao longo de um periodo de 2 horas. A mistura reaccional foi abafada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio (20 ml) e separou-se a fase orgânica. A fase orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de cloreto de sódio (20 ml), seca (sulfato de sódio) e o solvente foi removido in vacuo, obtendo-se um sólido castanho claro. Da purificação por cromatografia em coluna de gel de sílica com o eluente acetato de etilorpentano (gradiente de 0:4 até 1:2) obteve-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor (0,28 g). 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,13 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 6,60 (s, 1 H), 6,98 (s, 1 H) ppm. MS (electrospray) m/z 160 [M-H] 123

Preparação 105: (4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo

Preparado a partir de (4-metoxi-2,3-dimetilfenil)acetonitrilo utilizando o método da preparação 104, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro. HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,20 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 4,91 (bs, 1H), 6,64 (d, 1H), 7,03 (d, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 160 [M-H]

Preparação 106: (4-hidroxi-3-metilfenil)acetonitrilo

Preparado a partir de (4-metoxi-3-metilfenil)acetonitrilo utilizando o método da preparação 104, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido amarelo claro. 1HRMN (400 MHz, CDC13) δ: 2,25 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 4,98 (bs, 1 H) , 6,76 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 7,07 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 146 [M-H]

Preparação 107: 4-(2-aminoetil)-2,5-dimetilfenol 124

Uma solução do nitrilo da preparação 104 (0,28 g, 1,74 mmol) em etanol (15 ml) foi hidrogenada a uma pressão de 60 psi sobre niquel de Raney (0,1 g, 50% p/p) durante 16 horas. A mistura reaccional foi filtrada e o solvente foi removido in vacuo. O residuo foi purificado numa resina de permuta catiónica forte, eluindo as impurezas não alcalinas com metanol e, em seguida, com uma solução 1M de amónia em metanol, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,11 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,63-2,67 (m, 2H), 2,72-2,76 (m, 2H), 6,54 (s, 1 H), 6,81 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 166 [M+H]+

Preparação 108: 4-(2-aminoetil)-2,3-dimetilfenol

Preparado a partir do nitrilo da preparação 105 utilizando o método da preparação 107, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,12 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,68-2,75 (m, 4H), 6,55 (d, 1H), 6,78 (d, 1H) ppm. 125 MS (electrospray) m/z 166 [M+H]

Preparação 109: 4-(2-aminoetil)-2-metilfenol

Preparado a partir do nitrilo da preparação 106 utilizando o método da preparação 107, obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um óleo incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 2,15 (s, 3H) , 2, 60-2, 64 (m, 2H) , 2,79-2,83 (m, 2H) , 6,66 (d, 1H), 6,82 (d, 1H) , 6,90 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 152 [M+H]

Exemplos 1-38 0 álcool apropriado protegido (0,075 mmol) foi dissolvido em etanol (4 ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. Sempre que houve precipitação de um produto sólido, a mistura reaccional foi filtrada e lavada com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo. Quando não houve precipitação do produto, a mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia em gel de sílica, sendo eluído com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (gradiente 98:2:0 para 126 95:5:0,5 para 90:10:1), obtendo-se o produto do exemplo.

Em alternativa, pode utilizar-se o seguinte processo para a sintese dos exemplos 1 a 38:

Uma solução do álcool apropriado protegido (2,87 mmol) em metanol (80 ml) é tratada com uma solução de fluoreto de amónia (1,06 g, 28,7 mmol) em água (53 ml) e a mistura resultante é aquecida até 40°C durante 16 horas. A reacção é arrefecida até à temperatura ambiente e filtrada, lavando-se com uma mistura de água e metanol (1:1 em volume, 3 x 10 ml) e metanol (2 x 10 ml) . O sólido é seco in vacuo, obtendo-se o composto desejado.

Exemplo_1: 2 — (3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- (metilsulfonil)amino] fenil]etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-(4-hidroxi-3-metoxibenzil)acetamida

A preparação 18 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia em gel de sílica, sendo eluído com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (gradiente 98:2:0 para 95:5:0,5 para 90:10:1), obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 127 ""hrmn (CD3OD, 400 MHz) δ: 1,04 (s, 3H), 1,06 (s, 3H) , 2,68-2,90 (m, 7H) , 3,53 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 4,23 (m, 2H) , 4,62 (m, 1H), 6,67 (m, 2H) , 6,77 (m, 1H) , 6,85 (d, 1H) , 7,01-7,22 (m, 6H), 7,37 (m, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 572 [M+H]

Exemplo 2 : N-[(4' -hidroxibifenil-4-il)metil]—2— (3—{2— [ ( (2R) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida

A preparação 19 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300ml) . A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSChJ δ: 0,90 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 2,56 (s, 2H), 2, 62-2,65 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,25 (2H, d), 4,40-4,43 (m, 1H) , 6, 80-6, 82 (m, 3H) , 6,96-7,01 (m, 2H) , 7,07-7,10 (m, 2H), 7,14-7,18 (m, 2H), 7,23 (d, 2H), 7,42-7,48 (m, 4H), 8,47 (t, 1H) ppm. 128 MS (electrospray) m/z 618 [M+H]

Exemplo_3j_N- (4-cloro-2-hidroxibenzil) —2— (3—{2— [ ( (2R) -2- hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida

A preparação 20 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSChJ δ: 0,90 (s, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 2,56 (s, 2H), 2,59-2,67 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 3,44 (s, 2H) , 4,16 (s, 2H), 4,40-4,43 (m, 1H), 6,76-6,81 (m, 2H), 6,96-7,18 (m, 8H), 8,42 (s, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 574 [M-H] , 576 [M+H]+

Exemplo 4 : N-(4-hidroxi-3,5-dimetilbenzil)-2- (3- (2- [ ( (2R) -2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3- 129 [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2- metilpropil}fenil)acetamida

A preparação 21 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSCfJ δ: 0,90(s, 3H) , 0,91 (s, 3H) , 2,08 (s, 6H) , 2,55 (s, 2H) , 2, 62-2, 65 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 3,38 (s, 2H partially obscured by H20), 4,05 (d, 2H), 4,40-4,43 (m, 1H), 6,71 (s, 2H) , 6,81 (d, 1H) , 6,95-7,01 (m, 2H) , 7,05-7,09 (m, 2H), 7,13-7,18 (m, 2H), 8,28-8,31 (t, 1H) ppm.

Exemplo 5: 2— (3—{2— [ ( (21?) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino] fenil}etil)amino]-2-metilpropil]fenil)-N-[(2-hidroxi-l-naftil)metil]acetamida 130

A preparação 22 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vácuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia sobre gel de sílica, sendo eluído com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (gradiente 98:2:0 para 95:5:0,5 para 90:10:1), obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,86 (s, 3H) , 0,87 (s, 3H) , 2,46- 2,68 (m, 4H), 2,90 (s, 3H) , 3,40 (s, 2H) , 4,41-4,47 (m, 1H) , 4,63 (d, 2H), 6,83 (d, 1H), 6, 94-7,05 (m, 4H) , 7,11-7,16 (m, 2H) , 7,19 (s, 1H), 7,27 (t, 1H) , 7,40 (t, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H), 7,88 (d, 1H), 8,48-8,52 (bs, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 590 [Μ- H]

Exemplo 6: 2—(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-((metilsulfonil) aminoniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil]acetamida 131

A preparação 23 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,90 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H) , 2,49-2,68 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,44 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 4,40-4,43 (m, 1H), 6,80 (d, 1H) , 6,96-7,17 (m, 7H) , 7,23 (d, 1H) , 7,51 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 8,50 (dd, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 590 [M-H] , 592 [M+H] , 614 [M+Na]

Exemplo 7: N-[(4' -hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3—{2—[((2R) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida 132

A preparação 24 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,88 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H) , 2,66- 2,54 (m, 4H) , 2,88 (s, 3H), 3,43 (s, 2H), 4,29 (d, 2H), 4,39-4,43 (m, 1H), 6,79-6,82 (m, 3H), 6,96-7,01 (dd, 2H), 7,07-7,17 (m, 5H), 7,27-7,31 (dd, 1H), 7,36-7,41 (m, 4H), 8,52 (dd, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 618 [M+H]+

Exemplo 8: N-[(3'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-[2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida 133

A preparação 25 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada a temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMS0d6) δ: 1,16 (s, 6H) , 2,85 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2, 96-3,03 (m, 2H) , 3,57 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 4,77-4,79 (m, 1H) , 6,74 (d, 1H) , 6,90 (d, 1H) , 6, 95-6, 97 (m, 2H) , 7,09-7,27 (m, 7H) , 7,32 (t, 1H), 7,41-7,42 (m, 3H) ppm. MS (electrospray) m/z 618 [M+H] 6401[M+Na] 616 [M-H]

Exemplo_9|_ 2- (3-{2-[ ( (2R) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil) amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]acetamida

A preparação 26 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml) e 134 a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi concentrada in vacuo e o resíduo foi purificado em coluna de cromatografia sobre gel de sílica, sendo eluído com diclorometano:metanol:amónia 0,88 (gradiente 98:2:0 para 95:5:0,5 para 90:10:1), obtendo-se o produto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,91 (s, 3H) , 0,92 (s, 3H), τ—1 τ—1 1-1 (s, 6H), 2, 56 (s, 2H), 2,64-2,66 (m, 2H) , 2,89 (s, 3H), 3,15 (s, 2H), 3, 35 (s, 2H), 4,42-4,45 (m, 1H), 6,65 (d, 2H), 6,81 (d, 1H) , 6, 94- 7,03 (m, 4H), 7,07-7,14 (m, 3H), 7 ,18 (s, 1 H), 7 , 60 (t, 1H) ppm. MS (APC1) m/z 582 [M-H]", 584 [M+H]+

Exemplo 10: N-(3,5-dicloro-2-hidroxibenzil)-N-etil-2-(3—{2— [ ( (2.R) -2-hidroxi-2-{ 4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) amino)-2-metilpropil}fenil)acetamida

A preparação 27 (0,075 mmol) foi dissolvida em etanol (4 ml) e a solução foi tratada com uma solução de fluoreto de amónia (16 mg, 0,43 mmol) em água (300 ml). A mistura reaccional foi 135 agitada à temperatura de 50°C durante 18 horas, antes de se deixar arrefecer até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi filtrada e o sólido foi lavado com metanol:água (2 ml, 1:1 em volume), obtendo-se o composto do exemplo sob a forma de um sólido incolor. 1HRMN (400 MHz, CD3OD) δ: 1,05-1,16 (m, 9H), 2,70-2,96 (m, 7H) , 3,32 and 3,34 (2t, 2H), 3,74 and 3,83 (2s, 2H) , 4,56 and 4,58 (2s, 2H), 4,64-4,66 (m, 1H), 6,85 (dd, 1H), 7,01-7,26 (m, 7H), 7,36 (dd, 1H) ppm. MS (electrospray) m/z 637 [M-H]

136 (electrospray) m/z 604 [Μ—H] 12 1HRMN (400 MHz, DMSOd6) δ: 0,88 (s, 3H) , 0,90 (s, 3H), W JLJ ί5 2,53 (s, 2H) , 2,61 -2,63 (m, 2H) , 2,88 (s, 3H) , 3,42 (s, 2H) , 4,28 (d, 1H) , 4,40-4,43 (m, 2H) , 6,82 (t, 1H), 6,85 (s, 1H) , 6, 91 (d, LO CJt s* \—1 (d, 1H) , 7,00 (d, 1H) , 7,05 (s, 1H) , 7,07 -7,15 (m, 4H), 7,17 (d, 1H) , 7,28 (t, 1H), 7,36 -7,40 (m, 2H) ppm. MS (electrospray) m/z 616 [M-H]

1HRMN (400 MHz, DMSOd6) 8 : 0,89-0,93 (m, 6H) , 2,51-2,54 (m, 2H, parcialmente obscurecido pelo solvente), 2,58 (s, 2H) , 2,64-2, 69 (m, 2H) , 2,92 (s, 3H) , 3,62-3,68 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 4,43 — 4,46 (m, 1H), 4,50 e 4,56 (2s, 2H) , 6,51-6,60 (m, 2H) , 6,73-7,21 (m, 8H) ppm. MS (electrospray) m/z 568 [M+H]+ 137

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Excepto nos casos em que esteja indicado em contrário, as reacções foram levadas a cabo sob atmosfera de azoto.

Abreviaturas 147 TBDMS = terc-butil(dimetil)silil IPA: álcool isopropílico THF: tetrahidrofurano s = singuleto d = dupleto dd = duplo dupleto t = tripleto q = quarteto m = multipleto

bs = singuleto largo e.g. NH ou OH A capacidade dos compostos de fórmula (1) agirem como agonistas β2 potentes, mediando assim uma relaxação suave dos músculos, pode ser determinada pela medição do efeito da estimulação do receptor adrenérgico beta-2 através da contracção estimulada por campos eléctricos na traqueia de cobaias.

Traqueia de cobaia (porquinho-da-índia)

Cobaias Dunkin-Hartley macho (475-525 g) foram mortas por asfixia com C02 e exsanguinação através da artéria femoral, e isolou-se a traqueia. Obteve-se quatro preparações de cada animal, começando a dissecção imediatamente abaixo da laringe e colhendo um pedaço com 2,5 cm da traqueia. 0 pedaço de traqueia foi aberto, cortando a cartilagem do lado oposto ao músculo traqueal, em seguida cortaram-se secções transversais 148 com 3-4 anéis de cartilagem de largura. As preparações em tiras resultantes são suspensas em banhos de 5 ml para órgãos utilizando-se para o efeito fios de algodão presos às tiras de cartilagem superior e inferior. As tiras são equilibradas, sem estarem sob tensão, durante 20 minutos numa solução tampão Krebs Ringer modificada (Sigma K0507) contendo 3 mM de indometacina (Sigma 17378), 10 mM de guanetidina (Sigma G8520) e 10 mM de atenolol (Sigma A7655), aquecidas a 37°C e gaseadas com uma mistura de 95% 02/5% C02, antes de se aplicar uma tensão inicial de 1 g. As preparações são equilibradas durante mais 30-45 minutos. Durante esse período são retensionadas (até 1 g) duas vezes a intervalos de 15 minutos. As alterações na tensão são registadas e monitorizadas através de transdutores isométricos padrão acoplados a um sistema de colheita de dados (desenhado por encomenda na Pfizer). Depois de equilibrar a tensão, os tecidos são sujeitos à estimulação por campos eléctricos (electrical field stimulation - EFS) utilizando os seguintes parâmetros: sequências de 10 s cada 2 minutos, largura de impulso de 0,1 ms, 10 Hz e potência quase máxima (25 V) de uma forma continua ao longo de toda a experiência. A estimulação EFS dos nervos colinérgicos pós-ganglionares na traqueia resulta em contracções monofásicas do músculo liso, registando-se a altura do espasmo. Os banhos para órgãos estão sujeitos a perfusão constante com a solução tampão Krebs Ringer acima descrita por meio de um sistema de bomba peristáltica (débito de 7,5 ml/minuto) ao longo de toda a experiência, à excepção do período de adição do agonista beta-2 de acordo com a presente invenção, durante o qual o funcionamento da bomba é interrompido para a dosagem cumulativa do banho, sendo a bomba reiniciada para o período de lavagem após se atingir a resposta máxima. 149

Protocolo experimental para avaliar a potência e a eficácia

Após equilibrar as preparações para EFS, a bomba peristáltica é parada e as preparações são 'impregnadas' com uma dose única de 300 nM de isoprenalina (Sigma 15627), para estabelecer o limiar de resposta máxima em termos de inibição da resposta contráctil ao EFS. A isoprenalina é então lavada ao longo de um período de 40 minutos. Depois da recuperação da impregnação e lavagem, é realizada uma curva padrão para isoprenalina para todos os tecidos (isoprenalina, Curva 1) por meio de adição cumulativa em bólus ao banho, com incrementos de concentração semilogarítmicos. O intervalo de concentrações utilizado é de e-9 Θ.Θ-β , , , 1 a 1 /3 M. Apos concluir a curva de isoprenalina, as preparações são lavadas de novo durante 40 minutos, antes de iniciar a segunda curva, com isoprenalina (como controlo interno) ou com um agonista beta-2 de acordo com a presente invenção. As respostas do agonista beta-2 são expressas em percentagem de inibição da resposta ao EFS. Os dados do agonista beta-2 são normalizados expressando a inibição como uma percentagem da inibição máxima induzida pela isoprenalina na Curva 1. 0 valor EC50 do agonista beta-2 de acordo com a presente invenção refere-se à concentração do composto necessária para produzir um efeito correspondente a metade do máximo. Os dados dos agonistas beta-2 de acordo com a presente invenção são então expressos como a potência relativa à isoprenalina definida pela razão (EC50 do agonista beta-2)/(EC50 da isoprenalina). 150

Confirmação a actividade funcional beta-2 mediada A actividade agonista do beta-2 do composto testado é confirmada utilizando o protocolo acima descrito, contudo, antes de se realizar a curva do agonista beta-2 de acordo com a presente invenção, as preparações são previamente incubadas (durante um periodo minimo de 45 minutos) com 300 nM ICI 118551 (um antagonista β2 selectivo) , o que no caso de um efeito mediado beta-2 mediado resulta num desvio para a direita da curva de resposta por dose do composto testado.

De acordo com outra alternativa, a potência agonista dos compostos de fórmula (1) para o receptor β2 também pode ser determinada por medição da concentração do composto de acordo com a presente invenção necessária para produzir um efeito equivalente a metade do efeito máximo (EC50) para o receptor β2.

Preparação do composto

Uma solução concentrada de 10 mM/DMSO 100% (dimetilsulfóxido) do composto é diluída para a concentração de dose máxima em DMSO 4%. Esta dose máxima é utilizada para construir uma curva de diluição semi-logarítmica de 10 pontos, todos em DMSO 4%. Isoprenalina (Sigma, 1-5627) foi utilizada como padrão de comparação em todas as experiências e nos poços de controlo de todas as placas. Os dados foram expressos como % da resposta da isoprenalina.

Cultura celular Células de ovários de hamster chinês (Chinese Hamster Ovary, CHO) recombinantes para expressar o receptor adrenérgico β2 151 humano (de Kobilka et al., PNAS 84: 46-50, 1987 e Bouvier et al., Mol Pharmacol 33:133-139 1988 CHOhp2) foram cultivadas em Dulbeccos MEM/NUT MIX F12 (Gibco, 29331-020) suplementado com 10% de soro fetal de bovino (Sigma, F4135, Lot 90K8404 Exp 09/04), 2 mM de glutamina (Sigma, G7513), 500 pg/ml de geneticina (Sigma, G7034) e 10 pg/ml de puromicina (Sigma. P8833). As céulas foram cultivadas para se obter cerca de 90% de confluência para os testes. Método de ensaio 25 μΐ/poço de cada dose de composto foram transferidos para uma placa cAMP-Flashplate® (NEN, SMP004B), com DMSO 1%, com controlo de linha de base e 100 nM de isoprenalina como controlo de máximo. Estes foram diluidos 1:2 por adição de 25 μΐ/poço PBS. As células foram tratadas com tripsina (0,25% Sigma, T4049), lavadas com PBS (Gibco, 14040-174) e ressuspendidas em solução tampão de estimulação (NEN, SMP004B) para se obter uma preparação de 1χ10β células/ml CHOhB2. Os compostos foram incubados com 50 μΐ/poço de células durante 1 hora. As células foram lisadas por adição de 100 μΐ/poço de solução tampão de detecção (NEN, SMP004B) contendo 0,18 pCi/ml 125 1-cAMP (NEN, NEX-130) e as placas foram incubadas a temperatura ambiente durante mais 2 horas. A quantidade de 125 1-cAMP ligado à placa Flashplate4® foi quantificado utilizando um contador Topcount NXT (Packard), com eficiência de contagem normal durante 1 minuto. Os dados de resposta de dose foram expressos como % da actividade da isoprenalina e trabalhados de acordo com um modelo sigmoidal de quatro parâmetros

Assim, determinou-se que os compostos de fórmula (1) de acordo 152 152 1 a 38 quadro com a presente invenção ilustrados nos exemplos acima mostram uma EC50 β2 cAMP entre 0,02 nM e 3,03 nM. O seguinte ilustra a actividade dos compostos da invenção:

Exemp EC50 lo (nM) 1 0,03 2 0,24 3 0,02 6 0,16 7 0,26 9 0.45 13 0,08 15 0,09 20 0,29 153

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO A lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor, não sendo parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões.

Documentos de patente referidos na descrição • WO 02066250 A [0009] • WO 02000622 A [0010] • US 6776983 B [0011] • WO 0206258 A [0025] [0187] • WO 9111172 A [0125] • WO 9402518 A [0125] • WO 9855148 A [0125]

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Lisboa, 04/12/2007

Claims (33)

1 Reivindicações 1. Um composto de fórmula estrutural (1):

em que o grupo (CH ) -C (=0) Q1 se encontra na posição meta ou 1 2 para, R e R são seleccionados independentemente entre um átomo de H e um alquilo C -C , n é 0, 1 ou 2 e Q1 é um grupo seleccionado entre:

2. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q1 é um * 8 2 8 grupo -NR -Q -A, em que R e H, CH3 ou CH2CH3 e A e naftilo substituído por um grupo hidroxilo.

3 4 5 6 7 , em que um dos grupos R , R , R , R e R e fenilo substituído por OH e os restantes são H. 4

, 3 4 5 6 7 , em que um dos grupos R R ,R ,R eR eOHeos restantes sao iguais ou diferentes e são seleccionados entre H, OH, CH3, OCH2CH3, SCH3, halogénio, CF3, OCF3, desde que pelo menos 2 dos 3 7 grupos R a R sejam átomos de H.

, 3 4 5 6 7 , em que um dos grupos R,R,R,R e R e OH e os restantes são iguais ou diferentes e são seleccionados entre H, alquilo 04- C4, OR9, SR9, halogénio, CF3, OCF3, S02NrV°, CONrV°, NrV°, e 10 3 7 NHCOR , desde que pelo menos 2 dos grupos R a R sejam átomos 3 de Η; 9 10 , . , , . em que R e R sao iguais ou diferentes e sao seleccionados entre H e alquilo C1-C4.

3. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q1 é um , 8 2 8 , grupo *-NR -Q -A, em que R e H, CH3 ou CH2CH3 e A e um grupo

3 4 5 6 7 . . em que R , R , R , R e R são iguais seleccionados entre H, alquilo C-C,, CF_, ocf3, coor1 2, so,nr2r3, conr2r3, ou diferentes, e 9 9 , , OR , SR , halogenio, 9 10 10 NR R , NHCOR são CN, e fenilo 1 , 2 C4 opcionalmente substituído por um grupo hidroxilo, R e um átomo de H ou um alquilo C1-C4 e A é piridilo opcionalmente substituído por OH, cicloalquilo C3-C7 opcionalmente 3 substituído por OH, ou um grupo 2 opcionalmente substituído por 1 a 3 grupos seleccionados entre 9 OR , halogénio e alquilo C1-C4, 9 10 . . em que R e R sao iguais ou diferentes e sao seleccionados entre H ou alquilo C1-C4 e o asterisco * representa o ponto de ligação ao grupo carbonilo; em que o grupo Q1 é substituído pelo menos por um grupo hidroxilo; ou, se apropriado, os respectivos sais e/ou isómeros ópticos, tautómeros, solvatos ou as suas variações isotópicas farmaceuticamente aceitáveis.

4. Um composto de acordo com a reivindicação 3 em que Q1 é um 2 grupo *-NH-Q -A e A e um grupo

5. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q1 é um 8 2 8 grupo *-NR -Q -A, em que R é H, CH3 ou CH2CH3 e A é um grupo

6. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 5, em que Q2 é -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (C(CH3)2)-, (CH2)4- ou - (CH(CH2OH) ) - . 2 ,

7. Um composto de acordo com a reivindicação 6 em que Q e - ch2-. i ,

8. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q e R*

em que um dos grupos R3, R4, R5 e Rg é OH e os restantes são H. 1 -

8 2 2 e um grupo *-NR -Q -A, em que p é 1 ou 2, Q é um alquileno C1-

9. Um composto de acordo com a reivindicação 1 em que Q e R» *

em que um dos grupos R3, R4, Rg e Rg é OH e os restantes são H.

10. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 2 1 a 9 em que R é H ou alquilo C1-C4 e R é aquilo C1-C4.

11. Um composto de acordo com a reivindicação 10 em que R1 é H ou CH3 e R2 é CH3. 5

12. Um composto de acordo com a reivindicação 11 em que n é 1.

13. 0 estereoisómero (R,R) de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12.

14 3 6 8 2 _ ., em que R a R , R , Q e A sao conforme definido na reivindicação 1, (b) isolar o dito composto de fórmula (1).

14. Um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13 em que o grupo (CH2) n-C (=0) Q1 se encontra na posição meta.

15. Um composto de acordo com a reivindicação 1 seleccionado entre o grupo constituído por 2-(3-[2-[((2R)- 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] fenil} amino}- 2- propil)-N- 4- hidroxi- 3- metoxibenzil)acetamida; N-{(4' -hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3 —{2 —[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino}fenil}etil}amino}-2-metilpropil]fenil)acetamida; N-(4-cloro-2-hidroxibenzil)-2-(3 —{2 —{((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil}amino}fenil}etil)amino}-2-metilpropil)fenil)acetamida; N-(4- hidroxi- 3,5- dimetilbenzil)- 2 (3- { ( (2R)- 2-hidroxi- 2-[4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] fenil}etil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetamida; 2-(3-(2-((2R)- 2- hidroxi- 2-(4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] fenil) etil) amino]- 2- metilpropil) fenil)-N-[(2-hidroxi-1-naftil)metil}acetamida; 6 2-(3- {2 — [ ( (2R)- 2- hidroxi- 2-(4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] fenil] etiyl) amino]- 2- metilpropil]fenil) -N-[(6-hidroxi-2-naftil)metil)acetamida; N- [(4'-hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(3' -hidroxibifenil-3-il)metil-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino)fenil)etil}amino]-2-metil)propil}fenil)acetamida; 2-(3- {2-[((2R)- 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3- [(metilsulfonil) amino] fenil} etil) amino]- 2- metilpropil} fenil)-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]acetamida; N-(3,5- dicloro- 2- hidroxibenzil) -IV-etil- 2 — (3 — (2— [ ((2í?) — 2-hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3-((metilsulfonil) amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3- {2-[((2í?)- 2- hidroxi- 2- (4- hidroxi- 3-[ (metilsufonil) amino] fenil) etil) amino]- 2- metilpropil} fenil) -N-[(8-hidroxi-l-naftil)metil]-W-metilacetamida; N-[{2' -hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-(2-hidroxi-5-{(1R)-l-hidroxi-2-[(2-(3-12-(6-hidroxi-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil)-1,1-dimetiletil)amino]etil)fenil)metanesulfonamida; 2-(3- {2— [ ((2i?) — 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3- [(metilsulfonil) amino] fenil) etil) amino]- 2-metilpropilfenil)-N- [4-(4-hidroxifenil)butil]acetamida; 7 2-(3-(2 [ ( (2R)- 2- hidroxi- 2-(4- hidroxi- 3- [(metilsulfonil) amino] fenil) etil) amino]- 2- metilpropil} fenil) -N-[2-(4-hidroxifenil)etil]acetamida; N-(2-cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniletil)amino]-2-metilpropil)fenil)acetamida; N- (3,5- dicloro- 4- hidroxibenzil) - 2— (3— (2— [ ( (2í?) — 2- hidroxi- 2- (4- hidroxi- 3-[(metilsulfanil) amino] feniletil)amino]-2 -metilpropil}fenil)acetamida; N- (2,3- dicloro- 4- hidroxibenzil)- 2-(3- {2— [ ( (2-R) - 2- hidroxi- 2- [4- hidroxi- 3-[ (metilsulfonil) amino] feniljetil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; 2-(3-(2-[((2R)- 2- hidroxi- 2-(4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] fenil) etil) amino]- 2- metilpropil} fenil)-N-[(4-hidroxi-l-naftil)metil]acetamida; 2—(3—(2—[((2R)— 2-hidroxi-2-(4- hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]fenil) etil) amino]- 2- metilpropil}fenil)-N- [3-hidroxi-5-(trifluorometil)benzil)acetamida; N-(2-cloro-4-hidroxibenzil)-W-etil-2-(3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino]-2-metilpropilfenil)acetamida; N- (2-cloro-4-hidroxibenzil)-2-(3-{2-[((2R)-2-hidroxi-2-(4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)-N-metilacetamida; N-(3—fluoro-5-hidroxibenzil)—2—(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil)fenil)-N-metilacetamida; 8 Ν- [ (2' -hidroxibifenil-2-il)metil] -2- (3—{2— (((2i?) -2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil}etil)amino)-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-[(3'-hidroxibifenil-2-il)metil}-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida; N-{4- hidroxi- 2,6- dimetilbenzil) - 2— (3— (2— [ ( (2i?) — 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] fenil)etil)amino]-2-metilpropil]fenil)acetamida; N- (2-hidroxi-5-{ (li?) -l-hidroxi-2- [ (2— { 3— [2- (7-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-oxoetil]fenil}-l,1-dimetiletil)amino]etil}fenil)metanesulfonamida; N- (2-hidroxi-5-{ (li?) -l-hidroxi-2- [ (2— {3— [2- (5-hidroxi-3, 4-dihidroisoquinolina-2(1H)-il)-2-oxoetil)fenil}-l,1-dimetiletil)amino]etil)fenil)metanesulfonamida; 2-(3- {2— [ ( (2i?) — 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3- [(metilsulfonil) amino] fenil] etil) amino]- 2- metilpropil] fenil) -N- [ (li?) -2-hidroxi-l-feniletil] acetamida; 2-(3- {2— [ ( (2i?) — 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3- [(metilsulfonil) amino] fenil] etil) amino]- 2- metilpropil] fenil)-N-(IS)-2-hidroxi-l-feniletil]acetamida; N- [ (3'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3 —{2 —(((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino)-2-metilpropil]fenil)acetamida; N-[(2'-hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3—{2—(((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil]etil)amino)-2-metilpropil]fenil)acetamida; 9 Ν-[(4'- hidroxibifenil- 4- il) metil]- 3- {2-[((2R)- 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3-[(metilsulfonil) amino] feniljetil)amino]-2-metilpropiljbenzamida; 3- {2-[((2R)-2-hidroxi-2- {4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropil}-N-[2-(4-hidroxifenil)-2-metilpropil]benzamida; N- { (4'- hidroxibifenil- 3- il) metil]- 3- {2— [ ( (2í?) — 2- hidroxi- 2- {4- hidroxi- 3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropiljbenzamida; N-[2-(4-hidroxi-2,5-dimetilfenil)etil]-3-(2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino]-2-metilpropiljbenzamida; N-[2-(4-hidroxi-2,3-dimetilfenil)etil]—3—{2—[((2R)-2-hidroxi- 2- {4-hidroxi-3-(metilsulfonil)amino]fenil)etil)amino]-2- metilpropiljbenzamida; e, 3- {2-[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3- [(metilsulfonil)amino]feniljetil)amino ]-2-metilpropil}-N- [2-(4-hidroxi-3-metilfenil)etil]benzamida ou um sal ou solvato dos mesmos farmaceuticamente aceitável.

16. N-[(4' -hidroxibifenil-4-il)metil]-2-(3—{2-[((2R)-2- hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

17. N-[(4' -hidroxibifenil-3-il)metil]-2-(3-{2-[ ( (2R)-2- hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]feniljetil) 10 amino]-2-metilpropil} fenil)acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

18. 2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil) amino] fenil} etil) amino]-2-metilpropil} fenil) -N-[2-(4-hidroxifenil)2-metilpropil]acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

19. N-((3'-hidroxibifenil-3-il)metil]—2— (3—{2— [ ( (2R) -2- hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil)etil) amino]-2-metilpropil}fenyl)acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

20. N-(3, 5-dicloro-2-hidroxibenzil)-N-etil-2-(3—{2—[((2R)-2-hidroxi-2-{4-hidroxi-3-[(metilsulfonil)amino]fenil) etil) amino]-2-metilpropil}fenil)acetamida ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável.

(21) em que X é Η, K, Na, Li e potencialmente uma base amina orgânica ou outro sal metálico, com uma amina adequada de fórmula NHR8-Q2-A (3),

na presença de um agente de acoplamento convencional como o cloridrato de 1-(3-dimetolaminopropil)-3-etilcarbodiimida ou a diciclohexilcarbodiimida num solvente adequado como a piridina, dimetilformamida e dimetilacetamida, opcionalmente na presença de uma base orgânica e de um aditivo, obtendo-se o dito composto de fórmula (1) . (b) isolar o dito composto de fórmula (1). 15

21. Uma composição farmacêutica que inclui um composto de fórmula (1) conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável, juntamente com os excipientes e/ou aditivos farmaceuticamente inócuos habituais.

22. Um composto de fórmula (1) conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal, solvato ou composição do mesmo farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado como medicamento. 11

23. Um composto de fórmula (1) conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal, solvato ou composição do mesmo farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento de doenças, distúrbios e patologias em que estejam envolvidos os receptores β2.

24. Um composto de fórmula (1) conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal, solvato ou composição do mesmo farmaceuticamente aceitável, para ser utilizado no tratamento de doenças, distúrbios e patologias seleccionados dentro do grupo que consiste em: • asma de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular a asma que pertence ao grupo composto pela asma atópica, asma não atópica, asma alérgica, asma brônquica atópica mediada pela IgE, asma brônquica, asma essencial, asma verdadeira, asma intrínseca causada por distúrbios patofisiológicos, asma extrínseca causada por factores ambientais, asma essencial de causa desconhecida ou inaparente, asma não atópica, asma brônquica, asma enfisematosa, asma induzida pelo exercício, asma induzida por alergenos, asma induzida por ar frio, asma ocupacional, asma infecciosa causada por infecção bacteriana, fúngica, protozoária ou virai, asma não alérgica, asma incipiente, síndrome do lactente sibilante e bronquiolite, • broncoconstrição crónica ou aguda, bronquite crónica, obstrução das pequenas vias aéreas e enfisema, 12 • doenças obstrutivas ou inflamatórias das vias aéras de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular uma doença obstrutiva ou inflamatória das vias aéreas que pertença ao grupo composto por pneumonia eosinofílica crónica, doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC), DPOC que inclui a bronquite crónica, enfisema pulmonar ou dispneia associada ou não associada à DPOC, DPOC caracterizada por obstrução progressiva e irreversível das vias aéreas, síndrome de dificuldade respiratória do adulto (SDRA), exacerbação da hiper-reactividade das vias aéreas no seguimento de terapêuticas com outros medicamentos e doença das vias aéreas associada à hipertensão pulmonar, • bronquite de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular a bronquite que pertence ao grupo composto por bronquite aguda, bronquite laringotraqueal aguda, bronquite araquídica, bronquite catarral, bronquite crupal, bronquite seca, bronquite asmática infecciosa, bronquite produtiva, bronquite estafilocócica ou estreptocócica e bronquite vesicular, • lesão pulmonar aguda, • broncoectasia de qualquer tipo, etiologia ou patogenia, em particular broncoectasia que pertença ao grupo composto por broncoectasia cilíndrica, broncoectasia sacular, broncoectasia fusiforme, broncoectasia capilar, broncoectasia cística, broncoectasia seca e broncoectasia folicular.

25. A utilização de um composto de fórmula (1) conforme 13 descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal, solvato ou composição do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um fármaco com actividade β2 agonista.

26. A utilização de um composto de fórmula (1) conforme descrito em qualquer uma das reivindicações 1 a 20 ou um seu sal, solvato ou composição do mesmo farmaceuticamente aceitável, para o fabrico de um fármaco para o tratamento de doenças, distúrbios e patologias seleccionados dentro do grupo descrito na reivindicação 24.

27. Um processo para a preparação de um composto de fórmula (1) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, em que o processo inclui os seguintes passos: (a) acoplar um ácido de fórmula (2): OH

NHSO}Me (2) 1 2 em que R , R e n são conforme definido na reivindicação 1, com uma amina de fórmula NR8-Q2-A (3) , R3

28. Um processo para a preparação de um composto de fórmula 1 2 (1) de acordo com a reivindicação 1 em que R e R são metil e n é 1, em que o processo inclui os seguintes passos (a) fazer reagir um composto de fórmula (21)

29. Um processo de acordo com a reivindicação 28 em que o dito composto de fórmula (21) é obtido por hidrogenação de um composto de fórmula (22)

em que X é H, Na, Li ou K e potencialmente uma amina orgânica ou outros sais metálicos, na presença de um solvente adequado como o metanol, IPA, THF e água, e na presença de um catalizador adequado como o hidróxido de paládio sobre carbono ou paládio sobre carbono.

30. Um processo de acordo com a reivindicação 29 em que o dito composto de fórmula (22) é obtido fazendo reagir um composto de fórmula (23)

com M-OH, em que M é seleccionado entr Na, K ou Li, opcionalmente na presença de um solvente adequado como o propionitrilo, tetrahidrofurano ou dioxano.

31. Um processo de acordo com a reivindicação 30 em que o dito composto de fórmula (23) é obtido desprotegendo um composto de fórmula (24) (24) 16

CO,«,4^fl«i utilizando um agente desprotector como o fluoreto de tetrabutilamónia, HF ou trihidrofluoreto de trietilamina, na presença de um solvente adequado como o propionitrilo.

32. Um processo de acordo com a reivindicação 31 em que o dito composto de fórmula (24) é obtido fazendo reagir um composto de fórmula

com um composto de fórmula OTBDMS

na presença de um solvente adequado como o propionitrilo, THF, tolueno, acetato de etilo, acetonitrilo, propionitrilo, dioxano, DMF, DMSO, e opcionalmente na presença de uma base como o hidrogenocarbonato de sódio, hidrogenocarbonato de potássio, base de Hunig ou trietilamina, a uma temperatura entre os 50°C e os 150°C durante 12 a 36 horas.

33. Combinação de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20 com outros agentes terapêuticos 17 seleccionados entre: (a) inibidores da 5-lipoxigenase (5-LO) ou antagonistas da proteína activadora da 5-lipoxigenase (FLAP), (b) antagonistas do leucotrieno (LTRA), incluindo antagonistas do ltb4, ltc4, ltd4 e lte4, (c) antagonistas do receptor de histamina, incluindo os antagonistas de Hl e H3, (d) agentes simpatomiméticos vasoconstritores agonistas do receptor adrenérgico α4 e a2 para utilização como descongestionante, (e) antagonistas do receptor muscarínico M3 ou agentes anticolinérgicos, (f) inibidores da PDE, e.g. inibidores da PDE3, PDE4 e PDE5, (g) teofilina, (h) cromoglicato de sódio, (i) inibidores da COX selectivos da COX-1 ou COX-2 e não selectivos (ΑΙΝΕ), (j) glucocorticosteróides orais e inaláveis, como o DAGR (agonistas dissociados do receptor corticóide) (k) anticorpos monoclonais com actividade contra entidades inflamatórias endógenas, (l) agentes antitumorais com actividade ao nível do factor de necrose (anti-TNF-α), (m) inibidores de adesão molecular, incluindo os antagonistas VLA-4, (n) antagonistas do receptor da quinina B4 e B2, 18 (o) agentes imunossupressores, (p) inibidores das metaloproteases da matriz (MMP), (q) antagonistas do receptor da taquiquinina NK1, NK2 e NK3, (r) inibidores da elastase, (s) agonistas do receptor A2a da adenosina, (t) inibidores da uroquinase, (u) compostos com actividade ao nível dos receptores da dopamina, e.g. agonistas D2, (v) moduladores da via do ΝΕκβ, e.g. inibidores IKK, (w) moduladores das vias de sinalização de citoquina, como os inibidores da p38 MAP quinase, syk quinase ou JAK quinase, (x) agentes que possam ser classificados como mucolíticos ou antitússicos e (y) antibióticos. Lisboa, 04/12/2007