PT1663217E - Dispersão sólida que compreende tacromílus - Google Patents

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Description

DESCRIÇÃO
DISPERSÕES SÓLIDAS QUE COMPREENDEM TACROLÍMUS A presente invenção refere-se a uma solução sólida que compreende tacrolímus que tem uma biodisponibilidade aumentada, mais especificamente uma solução sólida de tacrolímus num veículo hidrofílico; uma composição farmacêutica que compreende a solução sólida, e formas de dosagem que compreendem a solução sólida.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 tacrolímus, é também conhecido como FK-506 ou FR-900506, tem a estrutura tricíclica química mostrada abaixo:
que corresponde a C44H69NO12. 0 tacrolímus aparece na forma de cristais brancos ou pó cristalino. Ele é praticamente insolúvel na água, livremente solúvel em etanol e muito solúvel em metanol e clorofórmio. A preparação de tacrolímus está descrita no Pedido de Patente europeia EP-A-0 184 162 e os análogos de tacrolímus estão por 1/58 exemplo descritos no Pedido de Patente europeia EP-A-0 444 659 e Pedido de Patente norte-americano US 6,387,918. 0 tacrolimus é um composto macrólido com actividade imunossupressora, actividade antimicrobiana e outras actividades farmacológicas úteis e é uma mais valia para o tratamento ou para a prevenção de reacções de rejeição pelo transplante de órgãos ou tecidos, doenças de enxerto versus hospedeiro, doenças auto-imunes e doenças infecciosas. 0 tacrolimus prolonga a sobrevivência do hospedeiro e do enxerto transplantado nos modelos animais de transplante de fígado, rim, coração, medula óssea e intestino delgado e pâncreas, pulmão e traqueia, pele, córnea e membro.
Nos animais, o tacrolimus tem demonstrado que suprime alguma imunidade humoral e, numa maior extensão, as reacções mediadas por célula como por exemplo a rejeição ao aloenxerto, a hipersensibilidade de tipo retardado, a artrite induzida por colagénio, encefalomielite alérgica experimental e a doença de enxerto versus hospedeiro. 0 tacrolimus inibe a activação do linfócito T, apesar de o mecanismo exacto da sua acção ser desconhecido. A evidência experimental sugere que o tacrolimus liga-se a uma proteína intracelular, FKBP-12. Um complexo FKBP12-tacrolímus, cálcio, calmodulina, e calcineurina é seguidamente formado e a actividade fosfatase da calcineurina inibida. Este efeito pode impedir a desfosforilação e a translocação do factor nuclear das células T activadas, pensamos que um componente nuclear inicia a transcrição genética para a formação das linfoquinas. 0 resultado líquido é a inibição da activação do linfócito T, isto é imunossupressão. 0 tacrolimus é largamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede do intestino e fígado. Portanto, os medicamentos que afectam esta isoenzima podem influenciar na absorção e na 2/58 subsequente eliminação do tacrolimus sistemicamente absorvido. Os inibidores de CYP3A4 podem aumentar os níveis de tacrolimus, enquanto os indutores de CYP3A4 podem aumentar o metabolismo de tacrolimus e diminuir os níveis de tacrolimus. Consequentemente, o tacrolimus pode ser administrado junto com um ou mais inibidores CYP3A4 para melhorar a biodisponibilidade global.
Geralmente o tacrolimus é administrado por via oral e portanto é absorvido pelo tracto gastrointestinal. Foi observado que a absorção é influenciada negativamente pela ingestão simultânea de alimentos. Assim, a velocidade e a extensão da absorção do tacrolimus foram maiores em condições de jejum.
Em geral, é sabido que a absorção e a biodisponibilidade de uma substância terapeuticamente activa podem ser afectadas por vários factores quando esta é administrada por via oral. Estes factores incluem a presença de alimentos no tracto gastrointestinal e, em geral, o tempo de residência gástrica de uma substância farmacológica é significativamente maior na presença de alimentos do que no estado de jejum. Se a biodisponibilidade de uma substância farmacológica é afectada para além de um certo ponto devido à presença de alimentos no tracto gastrointestinal, é dito que a substância farmacológica, exibe um efeito de alimento. Os efeitos dos alimentos são importantes porque a absorção, e portanto, os níveis de plasma passam a ser altamente variáveis dependendo da ingestão de alimentos. A absorção na corrente sanguínea pode ser adversamente afectada até ao ponto em que o doente se arrisca a uma absorção insuficiente para remediar a condição para a qual o medicamento foi administrado. Por outro lado, as concentrações com picos muito elevados vistas em condições de jejum, ocasionalmente podem muito bem induzir efeitos secundários significativos, de origem nefrotóxica ou neurotóxica, assim como efeitos secundários no GI e outros. 3/58 A absorção de tacrolímus pelo tracto gastrointestinal após a administração oral é rápida com uma concentração média tempo-pico (tmax) de aproximadamente 1-2 horas após a administração a sujeitos saudáveis ou pacientes transplantados renais ou hepáticos, mas incompleta e variável. A biodisponibilidade é geralmente tão baixa como no máximo aproximadamente 20% após a administração oral.
Na maioria dos casos os efeitos secundários observados foram vómitos e náuseas mas foram também observados efeitos secundários como tremor, dor de cabeça, hipertensão, disfunção renal, hipercalémia, hipomagnesémia, hiperglicémia, insónia, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, nefrotoxicidade e neurotoxicidade.
Para a administração oral, o tacrolímus é actualmente formulado e comercializado como cápsulas de gelatina mole que compreendem o equivalente a 0,5, 1 ou 5 mg de tacrolímus anidro e comercializadas com o nome comercial de Prograf® e Protropic®. A dose oral inicial recomendada aos pacientes é a de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg/dia. A dose pretende uma determinada concentração mínima de plasma de aproximadamente 5 a aproximadamente 20 ng/ml. O Prograf® é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos nos pacientes que receberam transplantes alogénicos hepáticos ou renais.
Dl descreve uma formulação obtenível pulverizando uma solução de tacrolímus, éster de colesterol PEG-24, monoglicerídeos e ácido desoxicólico em solvente orgânico em sementes "Non pareil" e refere-se também ao aumento da biodisponibilidade oral. D2 descreve formulações de libertação sustentada obteníveis dissolvendo tacrolímus em monoestearato de glicerol fundido ou éster do ácido trigordo de tetraglicerina e misturando-as com HPM ou lactose. 4/58 D3 descreve cápsulas que compreendem uma dispersão sólida de 20% de tacrolímus em HPMC preparadas com um método solvente. D4 descreve um método de aglomeração controlada para melhorar a biodisponibilidade dos compostos pouco solúveis nas soluções ou dispersões sólidas.
Mantém-se a necessidade de composições farmacêuticas e/ou formas de dosagem novas compreendendo tacrolímus que exibam uma biodisponibilidade aumentada. Uma biodisponibilidade aumentada pode permitir uma redução nas unidades de dose tomadas por um paciente, baixando-as a uma dose única diária, e também pode reduzir ou anular a necessidade de tomar alimentos ao mesmo tempo que a forma de dosagem, dando assim mais liberdade aos pacientes de quando querem tomar o medicamento. Além disso, é contemplado que as flutuações na concentração de plasma versus perfil de tempo possam ser significativamente reduzidas. Além disso, a biodisponibilidade aumentada pode também resultar num perfil de libertação mais reproduzível (isto é menos variável quando comparado com o do Prograf®)
BREVE RESUMO DA INVENÇÃO
Os inventores descobriram agora que a biodisponibilidade do tacrolímus pode ser significativamente aumentada dissolvendo tacrolímus num veículo hidrofílico ou miscível na água numa quantidade que seja eficiente para ser usada na preparação de uma forma de dosagem de medicamentos útil. É sabido que o tacrolímus tem uma solubilidade muito baixa na água, mas esta invenção provê composições e formulações farmacêuticas que exibem perfis de libertação in vitro muito rápidos, isto é composições de libertação imediata que são contempladas como tendo aumentado significativamente a biodisponibilidade in vivo nos pacientes que as necessitam. 5/58
Consequentemente, num primeiro aspecto a presente invenção refere-se a uma solução sólida compreendendo o tacrolímus dissolvido numa mistura de polietilenoglicol e poloxâmero e estando o tacrolímus nela presente com uma concentração de entre aproximadamente 0,01% p/p e como muito até aproximadamente 15% p/p para formar uma solução sólida à temperatura ambiente. Pensamos, que esta solução é capaz de pelo menos libertar 50% p/p da quantidade de tacrolímus dentro de aproximadamente 30 minutos, quando testada em qualquer teste de dissolução de acordo com USP usando um meio de dissolução aquosa.
Noutro aspecto, a invenção refere-se a uma composição farmacêutica que compreende a solução sólida de tacrolímus e um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica, que podem ser cargas, desintegrantes, ligantes ou lubrificantes. Ainda noutro aspecto, a invenção refere-se a formas de dosagem tais como formas sólidas de dosagem orais que compreendem a solução sólida de tacrolímus, excipientes aceites na Indústria Farmacêutica e opcionalmente, aditivos aceites na Indústria Farmacêutica como por exemplo agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes para disfarçar o sabor, agentes ajustadores do pH, agentes tampão, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humidificantes, agentes ajustadores da humidade, agentes tensioactivos, agentes de suspensão, agentes que aumentam a absorção e agentes modificadores da libertação. Especialmente, a presente invenção refere-se a uma dosagem que compreende tacrolímus e agentes modificadores da libertação, especialmente formas de dosagem que têm a libertação retardada como por exemplo as formas sólidas de dosagem orais incluindo o revestimento entérico. Retardando a libertação de tacrolímus para a parte distai do duodeno podemos reduzir os efeitos secundários gastrointestinais relacionados com o medicamento e o grau relativamente alto do metabolismo na parte proximal do tracto gastrointestinal (metabolismo mediado pela CYP3A4). Devido à solução sólida nova de acordo com a presente invenção, esta é feita sem perder a biodisponibilidade sistémica. 6/58
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Definições
Como é utilizada na presente invenção, a expressão "ingrediente activo" ou "ingrediente farmacêutico activo" significa qualquer componente que esteja destinado a fornecer actividade farmacológica ou outro efeito directo no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção da doença, ou para afectar a estrutura ou qualquer função do corpo do homem ou de outros animais. A expressão inclui aqueles componentes que podem ser submetidos à mudança química no fabrico do produto farmacológico e estão presentes no produto farmacológico numa forma modificada destinada a fornecer a actividade ou efeito especificado.
No presente contexto, o termo "hidrofílico" descreve que algo "quer água", isto é uma molécula hidrof ílica ou parte de uma molécula é uma que está tipicamente polarizada electricamente e é capaz de formar ligações de hidrogénio com as moléculas de água, permitindo que estas se dissolvam mais facilmente na água do que em óleo ou outros solventes "não polares".
No contexto da presente invenção, o termo "anfifílico" descreve uma molécula (como um agente tensioactivo) que tem um grupo polar hidrossolúvel fixado a uma cadeia de hidrocarboneto insolúvel na água. Assim, uma extremidade da molécula é hidrofílica (polar) e a outra é hidrofóbica (não polar).
Como usado na presente invenção, o termo "veículo" significa qualquer solvente ou fluido portador num produto farmacêutico que não tem um papel farmacológico. Por exemplo, a água é o veículo para a xilocaína e o propilenoglicol é o veículo para muitos antibióticos. 7/58
No contexto da presente invenção, a expressão "dispersão sólida" indica um medicamento ou ingrediente activo ou substância dispersa a um nivel particulado num veiculo inerte, portador, diluente ou matriz no estado sólido, isto é geralmente uma dispersão particulada fina.
No contexto da presente invenção, a expressão "solução sólida" indica um medicamento ou ingrediente activo ou substância dissolvida a um nível molecular num veículo inerte, portador, diluente ou matriz no estado sólido.
Como usado na presente invenção, o termo "análogo" significa um composto químico que é estruturalmente idêntico a outro. 0 termo "medicamento" significa um composto destinado a ser usado no diagnóstico, cura, mitigação, tratamento, ou prevenção da doença no homem ou noutros animais.
Neste contexto, a expressão "forma de dosagem" significa a forma de como o medicamento é administrado ao doente. Esta poderá ser, parenteral, tópica, comprimido, oral (líquido ou pó dissolvido), supositório, inalação, transdérmica, etc.
Como usado na presente invenção, o termo "biodisponibilidade" indica o grau dos meios a que um medicamento ou outra substância fica disponível no tecido alvo após a sua administração.
Como usado na presente invenção, o termo "bioequivalência" indica uma base científica em que os medicamentos genéricos e os de marca são comparados uns com os outros. Por exemplo, os medicamentos são bioequivalentes quando entram na circulação à mesma velocidade quando são dados com as mesmas doses e nas mesmas condições. Os parâmetros quase sempre são usados nos estudos da bioequivalência são tmax, Cmax, AUCo-infinito,· AUC0-t.
Outros parâmetros relevantes podem ser W50, W75 e/ou MRT.
Consequentemente, pelo menos um destes parâmetros pode ser 8/58 aplicado para determinar se há bioequivalência. Além disso, no presente contexto, duas composições são consideradas como bioequivalentes se o valor do parâmetro usado está dentro de 80-125% do de Prograf® ou de um produto idêntico que contém tacrolimus disponível comercialmente usado no teste.
No presente contexto "tmax" indica o tempo para atingir a concentração máxima de plasma (Cmax) depois da administração; AUC0-infinito indica a área sob a curva de concentração de plasma versus curva de tempo desde o tempo 0 até ao infinito; AUC0-t indica a área sob a curva de concentração de plasma versus tempo desde o tempo 0 até ao tempo t; W50 indica o tempo onde a concentração de plasma é de 50% ou mais de Cmax; W75 indica o tempo onde a concentração de plasma é de 75% ou mais de Cmax; e MRT indica o tempo de residência média para o tacrolimus (e/ou um análogo dele).
Neste contexto, o termo "medicina" significa um composto usado para tratar uma doença, lesão ou dor. A medicina está devidamente distribuída em "profiláctica", isto é a técnica de preservar a saúde, e "terapêutica", isto é a técnica de restabelecer a saúde.
Como é utilizada neste caso, a expressão "libertação retardada" significa um perfil de libertação de um medicamento de uma composição ou formulação farmacêutica que, em relação com o perfil de libertação imediata, tem um Cmax inalterado, mas simplesmente tem um tempo de latência desde o tempo de administração até ao da libertação do medicamento.
Consequentemente, o tmax é retardado, e o tix é geralmente /2 inalterado.
Neste contexto, o termo "erosão" ou "corroendo" significa uma ruptura gradual da superfície de um material ou estrutura, por exemplo de um comprimido ou o revestimento de um comprido. 9/58
Dispersão sólida e/ou solução sólida de tacrolímus A solução sólida da invenção compreende tacrolímus dissolvido numa mistura de polietilenoglicol com poloxâmero numa concentração de entre aproximadamente 0,01% p/p e aproximadamente 15% p/p, e cuja solução vai formando uma solução sólida à temperatura ambiente (temperatura ambiente). O ingrediente activo é tacrolímus (FK-506 ou FR-900506). No entanto, dentro do âmbito da aplicação da presente invenção, é tacrolímus em qualquer forma física (cristais, pó amorfo, qualquer polimorfo possível, qualquer solvato possível incluindo o hidrato, anidrato, complexos deles etc.)· Está também incluído qualquer derivado ou metabolito activo de tacrolímus, sais, solvatos, complexos e pró-fármacos deles aceites na Indústria Farmacêutica. A concentração do ingrediente activo no veículo é quando muito de 15% p/p, preferencialmente quando muito de 10% p/p, preferencialmente quando muito de 8% p/p, mais preferencialmente quando muito de 6% p/p, ainda mais preferencialmente quando muito de 5% p/p, quando muito de 4% p/p, especialmente quando muito de 3% p/p, em particular quando muito de 2% p/p; e/ou pelo menos é de aproximadamente 0,05% p/p, preferencialmente pelo menos de aproximadamente 0,1% p/p, mais preferencialmente pelo menos de aproximadamente 0,5% p/p, especialmente pelo menos de aproximadamente 0,7% p/p, em particular pelo menos de aproximadamente 1% p/p.
Fisicamente, a combinação do ingrediente activo com o veículo forma uma solução sólida, isto é o ingrediente activo é dissolvido no veículo a um nível molecular. O ingrediente activo e o veículo podem também formar uma dispersão sólida que tem nela uma parte do ingrediente activo dissolvido a um nível molecular. O estado físico da dispersão e/ou da solução pode ser 10/58 determinado usando várias técnicas como por exemplo microscopia de fase quente (Hot Stage Microscopy - HSM), calorimetria diferencial de varrimento (Differential Scanning Calorimetry -DSC) , microscopia electrónica de varrimento (Scanning Electron Microscopy - MEB) opcionalmente em combinação com energia dispersiva de raios-X (Energy Dispersive X-ray - EDX), e difracção em raios-X sobr um pó. Numa forma preferida de realizar a invenção, o ingrediente activo é completamente dissolvido no veiculo para formar uma solução sólida à temperatura ambiente.
Aumentando a biodisponibilidade, a área sob a curva (Area Under the Curve - AUC), geralmente reduzirá a intra- e inter variabilidade relacionada com a absorção de uma substância farmacológica. Isto é particularmente verdadeiro; sempre que a biodisponibilidade baixa e danificada seja consequência da fraca solubilidade na água. É contemplado que as composições de acordo com a invenção proverão um CV (Coeficiente de variação) sobre os dados AUC que têm um valor significativamente inferior ao do de Prograf® e produtos afins.
Como foi anteriormente mencionado, uma das caracteristicas básicas da presente invenção é que é possível obter uma melhoria na biodisponibilidade por administração oral de uma composição da presente invenção. Normalmente, uma biodisponibilidade baixa de uma substância farmacológica após a administração oral é uma barreira para o desenho de uma composição de libertação controlada ou modificada da substância farmacológica devido a que é quase impossível obter niveis farmacológicos eficazes durante um período de tempo prolongado. No entanto, com a tecnologia da presente invenção é possível obter uma biodisponibilidade significativamente aumentada e deste modo é por exemplo possível desenhar composições de libertação retardada. 11/58 A solução sólida da invenção exibe uma libertação imediata muito rápida de tacrolimus, quando uma composição que compreende a solução é testada num teste de dissolução de acordo com USP usando um meio de dissolução aquoso, e pelo menos 50% p/p do ingrediente farmacêutico activo é libertado dentro de aproximadamente 30 minutos, preferencialmente dentro de 20 minutos, mais preferencialmente dentro de 15 minutos; como por exemplo pelo menos 75% p/p do ingrediente activo farmacêutico é libertado dentro de aproximadamente 40 minutos, ou ainda melhor pelo menos 90% p/p do ingrediente farmacêutico activo é libertado dentro de aproximadamente 60 minutos, preferencialmente dentro de 45 minutos. Por exemplo, o teste pode ser realizado de acordo com qualquer método e qualquer uma das especificações citadas na USP. Assim, o teste de dissolução pode ser realizado num meio de dissolução aquoso a um pH neutro ou quase neutro, por exemplo a um pH 6.8, ou a qualquer pH ácido que simule as condições do pH no tracto gastrointestinal. No entanto, as variações em relação ao método especifico empregue e aos ingredientes contidos no meio de dissolução etc. estão dentro do âmbito da aplicação da presente invenção. Um técnico especializado saberá como realizar um teste de dissolução adequado por exemplo com a orientação do USP, Ph. Eur. e outros. As condições adequadas para o teste de dissolução in vitro empregam o teste de dissolução USP (método da paleta) e um tampão pH 7.5 contendo 2,5% SDS e lg/ml de pancreatina como meio de dissolução.
Noutras formas de realizar a invenção, as condições seguintes são satisfeitas em relação aos testes de dissolução in vitro: i) pelo menos aproximadamente 50% p/p da quantidade total de tacrolimus é libertada dentro de aproximadamente 10 horas, tal como por exemplo, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 6 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de 12/58 aproximadamente 45 minutos, dentro de aproximadamente 30 minutos ou dentro de aproximadamente 15 minutos, quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução que compreende um tampão que tem um pH de 7.5 ii) pelo menos aproximadamente 50% p/p da quantidade total de tacrolimus é libertada dentro de aproximadamente 1,5 horas tal como por exemplo, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 0,75 horas, dentro de aproximadamente 0,5 horas ou dentro de aproximadamente 20 minutos, quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução que compreende um tampão que tem um pH de 7.5. iii) pelo menos aproximadamente 55% p/p tal como por exemplo, aproximadamente 60% p/p ou mais, aproximadamente 65% p/p ou mais, aproximadamente 70% p/p ou mais, aproximadamente 75% p/p ou mais ou aproximadamente 80% p/p ou mais da quantidade total de tacrolimus é libertada dentro de aproximadamente 15 horas tal como por exemplo, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 10 horas, dentro de 8 horas ou dentro de aproximadamente 6 horas, quando é testada num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução que compreende um tampão que tem um pH de 7.5 iv) pelo menos aproximadamente 55% p/p tal como por exemplo, aproximadamente 60% p/p ou mais, aproximadamente 65% p/p ou mais, aproximadamente 70% p/p ou mais, aproximadamente 75% p/p ou mais ou aproximadamente 80% p/p ou mais da quantidade total de tacrolimus é libertada dentro de aproximadamente 5 horas tal como por exemplo, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 3 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora ou dentro de aproximadamente 30 minutos, quando é testada num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução que compreende um tampão que tem um pH de 7.5, e/ou 13/58 v) pelo menos aproximadamente 20% p/p tal como por exemplo, pelo menos aproximadamente 25% p/p, pelo menos de aproximadamente 30% p/p, pelo menos aproximadamente 35% p/p ou pelo menos aproximadamente 40% p/p da quantidade total de tacrolimus é libertada dentro das primeiras 3 horas como por exemplo, dentro das primeiras 2 horas ou dentro da primeira hora quando é testada num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução que compreende um tampão que tem um pH de 7.5.
Noutras formas de realizar a invenção, as condições seguintes são satisfeitas em relação aos testes de dissolução in vitro executados sob condições acídicas: i) quando muito de aproximadamente 30% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 25% p/p, quando muito de aproximadamente 20% p/p, quando muito de aproximadamente 15% p/p ou quando muito de aproximadamente 14% p/p de tacrolimus é libertado dentro de 2 horas num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4.5, quando muito de aproximadamente 4, quando muito de aproximadamente 3.5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1.5 ii) quando muito de aproximadamente 10% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 7,5% p/p, quando muito de aproximadamente 5% p/p ou quando muito de aproximadamente 2,5% p/p de tacrolimus é libertado dentro de 2 horas num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4.5, quando muito de aproximadamente 4, quando muito de aproximadamente 3.5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1.5 14/58 iii) quando muito de aproximadamente 60% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 50% p/p, quando muito de aproximadamente 40% p/p ou quando muito de aproximadamente 30% p/p de tacrolimus é libertado dentro das 15 horas tal como por exemplo dentro de aproximadamente 12 horas, quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 4.5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4.0, quando muito de aproximadamente 3.5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1.5 iv) quando muito de aproximadamente 40% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 30% p/p, quando muito de aproximadamente 25% p/p ou quando muito de aproximadamente 20% p/p de tacrolimus é libertado dentro das 6 horas quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH quando muito de aproximadamente 4.5 tal como por exemplo quando muito, de aproximadamente 4.0, quando muito, de aproximadamente 3.5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1.5, e/ou v) quando muito de aproximadamente 30% p/p tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 25% p/p, quando muito de aproximadamente 20% p/p ou quando muito de aproximadamente 15% p/p de tacrolimus é libertado dentro de 4 horas quando é testado num teste de dissolução in vitro empregando um meio de dissolução com um pH de quando muito de aproximadamente 4.5 tal como por exemplo quando muito de aproximadamente 4.0, quando muito de aproximadamente 3.5, quando muito de aproximadamente 3, quando muito de aproximadamente 2 ou quando muito de aproximadamente 1.5.
Os veículos a serem usados de acordo com a presente invenção são seleccionados de misturas de polietilenoglicol com poloxâmero. 15/58 0 veículo é um polietilenoglicol (PEG), em particular um PEG que tem um peso molecular médio de pelo menos 1500, preferencialmente pelo menos 3000, mais preferencialmente pelo menos 4000, especialmente pelo menos 6000, misturado com um poloxâmero, numa proporção (numa base de peso/peso) de entre 1:3 e 10:1, preferencialmente entre 1:1 e 5:1, mais preferencialmente entre 3:2 e 4:1, especialmente entre 2:1 e 3:1, em particular aproximadamente 7:3. Um exemplo específico de uma mistura útil é uma mistura de PEG 6000 com poloxâmero 188 num rácio de 7:3.
Para os polietilenoglicóis (PEG), o ponto de fusão (ponto de solidificação ou ponto de congelação) aumenta à medida que o peso molecular médio aumenta. Por exemplo, PEG 400 está na gama de 4-8 °C, PEG 600 está na gama de 20-25 °C, PEG 1500 está na gama de 44-48 °C, PEG 2000 é de aproximadamente 52 °C, PEG 4000 é de aproximadamente 59 °C, PEG 6000 é de aproximadamente 65 °C e PEG 8000 é de aproximadamente 61 °C.
Os poloxâmeros úteis (também chamados copolímeros de bloco de polioxietileno de polioxipropileno) são por exemplo o poloxâmero 188, poloxâmero 237, poloxâmero 338 ou poloxâmero 407 ou outros copolímeros de bloco de óxido de etileno e de óxido de propileno como por exemplo as séries Pluronic® e/ou Tetronic®. Os copolímeros de bloco adequados da série Pluronic® incluem polímeros que têm um peso molecular de aproximadamente 3 000 ou mais, tal como, por exemplo desde aproximadamente 4 000 até aproximadamente 20 000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) desde aproximadamente 200 até aproximadamente 4 000 cps tal como por exemplo desde aproximadamente 250 até aproximadamente 3 000 cps.
Exemplos adequados incluem Pluronic® F38, P65, P68LF, P75, F77, P84, P85, F87, F88, F98, P103, P104, P105, F108, P123, F123, F127, 10R8, 17R8, 25R5, 25R8 etc. Copolímeros de bloco adequados da série Tetronic® incluem polímeros com um peso molecular de aproximadamente 8 000 ou mais tal como por exemplo desde 16/58 aproximadamente 9 000 até aproximadamente 35 000 e/ou uma viscosidade (Brookfield) de desde aproximadamente 500 até aproximadamente 45 000 cps tal como por exemplo desde aproximadamente 600 até aproximadamente 40 000. As viscosidades acima dadas foram determinadas a 60 °C para as substâncias que são pastas à temperatura ambiente e a 77 °C para as substâncias que são sólidas à temperatura ambiente.
Numa forma preferida de realizar a presente invenção, o poloxâmero é o poloxâmero 188, que tem um peso molecular médio de aproximadamente 8 400 e um ponto de fusão de aproximadamente 50-54 °C.
Composições farmacêuticas A composição farmacêutica da invenção compreende a solução sólida da invenção e um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica, por exemplo um ou mais excipientes úteis como cargas, desintegrantes, ligantes e/ou lubrificantes.
Preferencialmente, a composição farmacêutica da invenção é na forma particulada, por exemplo na forma de pó.
Preferencialmente, o material particulado obtido é um pó de fluxo livre e portanto facilmente processável em por exemplo formas de dosagem sólidas tais como comprimidos, cápsulas ou saquetas. Normalmente, o material particulado tem propriedades que são adequadas para fabricar comprimidos por compressão directa sem a adição de grandes quantidades de outros aditivos. Um teste adequado para testar a fluidez do material particulado é o método descrito em Ph. Eur. e mede a velocidade de fluxo do material que sai de um funil com um bocal (orifício) que tem diâmetro de 10,0 mm.
As partículas podem ter um diâmetro médio de peso geométrico dgw desde aproximadamente 10 μιη até aproximadamente 2 000 μπι, 17/58 preferencialmente desde aproximadamente 20 μιη até aproximadamente 2000 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 30 μιη até aproximadamente 2000 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 2000 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 60 μιη até aproximadamente 2000 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 75 μιη até aproximadamente 2 0 0 0 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 100 μιη até aproximadamente 1500 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 100 μιη até aproximadamente 10 00 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 100 μιη até ; aproximadamente 700 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 40 0 μιη, mais preferencialmente desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 350 μιη, ainda mais preferencialmente desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 300 μιη, especialmente desde aproximadamente 50 μm até aproximadamente 250 μιη ou, em particular, desde aproximadamente 100 μιη até aproximadamente 300 μιη. Numa forma preferida de realizar a invenção, as partículas têm um diâmetro médio de peso geométrico dg„ desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 300 μιη.
Os exemplos de excipientes adequados para serem usados numa composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção incluem cargas, diluentes, desintegrantes, ligantes, lubrificantes etc. ou uma mistura destes. Como a composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode ser usada para diferentes fins, a escolha dos excipientes é geralmente feita tendo em consideração esses usos diferentes. Outros excipientes aceites na Indústria Farmacêutica para o uso adequado são por exemplo os agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes, antioxidantes, agentes tampão, 18/58 agentes quelantes, agentes corantes, agentes aglutinantes, agentes emulsionantes e/ou de solubilização, sabores e perfumes, humidificantes, agentes adoçantes, agentes humidificantes, etc.
Os exemplos de cargas, diluentes e/ou ligantes adequados incluem a lactose (por exemplo lactose seca por aspersão, α-lactose, β-lactose, Tabletose®, vários graus de Pharmatose®, Microtose® ou Fast-Floc®), celulose microcristalina (vários graus de Avicel®, Elcema®, Vivacel®, Ming Tai® ou Solka-Floc®), hidroxipropilcelulose, L-hidroxipropilcelulose (de baixa substituição), hidroxipropilmetilcelulose (HPMC) (por exemplo Methocel E, F e K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd, tal como por exemplo os 4 000 cps graus de Methocel E e Metolose 60 SH, os 4 000 cps graus de Methocel F e Metolose 65 SH, os 4 000, 15 000 e 100 000 cps graus de Methocel K; e os 4 000, 15 000, 39 000 e 100 000 graus de Metolose 90 SH) , polímeros de metilcelulose (tal como por exemplo Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M), hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, carboximetileno, carboximetil-hidroxietilcelulose e outros derivados de celulose, sacarose, agarose, sorbitol, manitol, dextrinas, malto-dextrinas, amidos ou amidos modificados (incluindo o amido de batata, amido de milho e amido de arroz), fosfato de cálcio (por exemplo fosfato de cálcio básico, hidrogénio fosfato de cálcio, fosfato bicálcico hidratado), sulfato de cálcio, carbonato de cálcio, alginato de sódio, colagénio etc.
Os exemplos específicos de diluentes são por exemplo o carbonato de cálcio, fosfato de cálcio dibásico, fosfato de cálcio tribásico, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, celulose em pó, dextranos, dextrina, dextrose, frutose, caulino, lactose, manitol, sorbitol, amido, amido pré-gelatinizado, sacarose, açúcar etc. 19/58
Os exemplos específicos de desintegrantes são por exemplo o ácido algínico ou alginatos, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose e outros derivados da celulose, croscarmelose sódica, crospovidona, polacrilina de potássio, amido glicolato de sódio, amido, amido pré-gelatinizado, carboximetil amido (por exemplo Primogel® e Explotab®) etc.
Os exemplos específicos de ligantes são por exemplo acácia, ácido algínico, agar, carragenina de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, celulose microcristalina, dextrina, etilcelulose, gelatina, glicose líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulose, metilcelulose, pectina, PEG, povidona, amido pré-gelatinizado etc.
Na composição podem também ser incluídos deslizantes e lubrificantes. Os exemplos incluem o ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou outro estearato metálico, talco, ceras e glicerídeos, óleo mineral leve, PEG, behenato de glicerol, sílica coloidal, óleos vegetais hidrogenados, amido de milho, estearil fumarato de sódio, polietilenoglicóis, sulfatos de alquilo, benzoato de sódio, acetato de sódio etc.
Outros excipientes que ser podem ser incluídos numa composição ou forma de dosagem sólida da invenção são por exemplo os agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes para disfarçar o sabor, agentes ajustadores do pH, agentes tampão, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humidificantes, agentes ajustadores da humidade, agentes tensioactivos, agentes de suspensão, agentes intensificadores da absorção, agentes modificadores da libertação etc.
Outros aditivos numa composição ou numa forma de dosagem sólida de acordo com a invenção podem ser antioxidantes como por exemplo ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, metabissulfito de potássio, gaiato de propilo, 20/58 formaldeído sulfoxilato sódico, metabissulfito de sódio, tiossulfato de sódio, dióxido de enxofre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS ou outros derivados de tocoferol, etc. A composição do portador pode por exemplo conter também agentes estabilizantes. A concentração de um antioxidante e/ou de um agente estabilizante na composição do portador é normalmente desde aproximadamente 0,9% p/p até aproximadamente 5% p/p. A composição farmacêutica ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção, pode também incluir um ou mais agentes tensioactivos ou substâncias que têm propriedades tensioactivas. É contemplado que estas substâncias estão envolvidas na humidificação da substância activa ligeiramente solúvel e assim, contribuem às caracteristicas de solubilidade aumentada da substância activa. Os excipientes adequados para serem usados numa composição ou numa forma de dosagem sólida de acordo com a invenção são os agentes tensioactivos tais como, por exemplo, tensioactivos anfifilicos como os expostos no Pedido Internacional de Patente WO 00/50007 cujo titular é a Lipocine, Inc.
Os exemplos de substâncias adequadas úteis como agentes tensioactivos são: i) ácidos gordos polietoxilados tal como, por exemplo mono ou diésteres de ácido gordo de polietilenoglicol ou misturas destes tal como, por exemplo mono- ou diésteres de polietilenoglicol com ácido láurico, ácido oleico, ácido esteárico, ácido miristico, ácido ricinoleico, e o polietilenoglicol pode ser
seleccionado de PEG 4, PEG 5, PEG 6, PEG 7, PEG 8, PEG 9, PEG 10, PEG 12, PEG 15, PEG 20, PEG 25, PEG 30, PEG 32, PEG 40, PEG 45, PEG 50, PEG 55, PEG 100, PEG 200, PEG 400, PEG 600, PEG 800, PEG 1000, PEG 2000, PEG 3000, PEG 4000, PEG 5000, PEG 6000, PEG 7000, PEG 8000, PEG 9000, PEG 1000, PEG 10 000, PEG 15 000, PEG 20 000, PEG 35 000, 21/58 ii) ésteres de ácidos gordos de glicerol de polietilenoglicol, isto é ésteres como os anteriormente mencionados mas na forma de ésteres de glicerina dos ácidos gordos individuais; iii) glicerol, polipropilenoglicol, etilenoglicol, PEG ou ésteres de sorbitol com por exemplo óleos vegetais como por exemplo óleo de ricino hidrogenado, óleo de amêndoas, óleo de palma, óleo de ricino, óleo de miolo de damasco, azeite, óleo de amendoim, óleo de palma hidrogenado e outros, iv) ácidos gordos poliglicerados como por exemplo estearato de poliglicerol, oleato de poliglicerol, ricinoleato de poliglicerol, poliglicerol linoleato, v) ésteres de ácido gordo de polipropilenoglicol tal como por exemplo monolaurato de polipropilenoglicol, ricinoleato de polipropilenoglicol e outros, vi) mono e diglicerideos como por exemplo mono-oleato de glicerina, dioleato de glicerina, mono e/ou dioleato de glicerina, caprilato de glicerina, caprato de glicerina etc.; vii) esterol e derivados de esterol; viii) ésteres de ácido gordo de sorbitano polietilenoglicol (ésteres de ácido gordo de sorbitano-PEG) tal como ésteres de PEG com os vários pesos moleculares acima indicados, e as várias séries Tween®; ix) éteres de alquilo de polietilenoglicol tal como por exemplo éter oleico PEG e lauril éter PEG; x) ésteres de açúcar como por exemplo monopalmitato de sacarose e monolaurato de sacarose; 22/58 xi) alquilfenóis de polietilenoglicol como por exemplo o Triton® série X ou N; xii) copolímeros de bloco de polioxipropileno-polioxietileno tal como por exemplo, a série Pluronic®, a série Synperonic®, Emkalyx®, Lutrol®, Supronic® etc. 0 termo genérico para estes polímeros é "poloxâmeros" e exemplos relevantes no presente contexto são os poloxâmeros 105, 108, 122, 123, 124, 181, 182, 183, 184, 185, 188, 212, 215, 217, 231, 234, 235, 237, 238, 282, 284, 288, 331, 333, 334, 335, 338, 401, 402, 403 e 407; xiii) ésteres de ácidos gordos de sorbitano como a série Span® ou séries Ariacel® tal como por exemplo monolaurato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monoestearato de sorbitano etc.; xiv) ésteres de ácidos gordos de álcool inferior como por exemplo oleato, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo etc.; xv) agentes tensioactivos iónicos incluindo os agentes tensioactivos catiónicos, aniónicos e zwiteriónicos tais como, por exemplo sais de ácido gordo, sais biliares, fosfolípidos, ésteres de ácido fosfórico, carboxilatos, sulfatos e sulfonatos etc.
Quando um agente tensioactivo ou uma mistura de agentes tensioactivos está presente numa composição ou numa forma de dosagem sólida da invenção, a concentração do(s) agente(s) tensioactivo(s) está normalmente numa gama de desde aproximadamente 0,1 - 80% p/p tal como por exemplo desde aproximadamente 0,1 até aproximadamente 20% p/p, desde aproximadamente 0,1 até aproximadamente 15% p/p, desde aproximadamente 0,5 até aproximadamente 10% p/p, ou alternativamente, desde aproximadamente 0,10 até aproximadamente 80% p/p tal como por exemplo desde aproximadamente 10 até 23/58 aproximadamente 70% p/p, desde aproximadamente 20 até aproximadamente 60% p/p ou desde aproximadamente 30 até aproximadamente 50% p/p.
Num aspecto específico da invenção, ao menos um de um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica é seleccionado do grupo constituído por ácido de sílica ou um derivado ou um sal dele incluindo silicatos, dióxido de silício e polímeros dele; aluminossilicato de magnésio e/ou aluminometassilicato de magnésio, bentonita, caulino, trissilicato de magnésio, montmorilonite e/ou saponite.
Estes materiais são especialmente úteis como material de sorção para óleos ou materiais oleaginosos nos produtos farmacêuticos, cosméticos e/ou produtos alimentares. Numa forma específica de realizar a invenção o material é usado como um material de sorção para óleos ou materiais oleaginosos nos produtos farmacêuticos. O material que tem a capacidade de funcionar como um material de sorção para óleos ou materiais oleaginosos é também chamado "material de sorção de óleo". Além disso, no presente contexto o termo "sorção" é usado para significar "absorção" assim como "adsorção". Deverá ser entendido que sempre que na presente invenção um dos termos é usado, este destina-se a abranger o fenómeno da absorção assim como o da adsorção.
Notavelmente, o excipiente aceite na Indústria Farmacêutica pode compreender um ácido de sílica ou um derivado ou sal dele tal como por exemplo, dióxido de sílica ou um polímero dele como um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica. Dependendo da qualidade empregue, um dióxido de silica pode ser um lubrificante ou pode ser um material de sorção de óleo. As qualidades que satisfazem esta última função parecem ser as mais importantes. 24/58
Numa forma específica de realização, a composição ou a forma de dosagem sólida de acordo com a invenção compreende um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica que é um produto de dióxido de silício que tem propriedades correspondentes ao Aeroperl®300 (comercializado por Degussa, Frankfurt, Germany). Como é evidente dos exemplos da presente invenção, um material muito adequado é o Aeroperl® 300 (incluindo materiais com propriedades iguais ou correspondentes às do Aeroperl® 300). 0 uso de um material de sorção de óleo nas composições ou nas formas de dosagem de acordo com a invenção é muito vantajoso para a preparação de composições farmacêuticas, cosméticas, nutritivas e/ou nutricionais, em que a composição compreende óleo ou um material oleaginoso. Uma das vantagens é que é possível incorporar uma quantidade relativamente grande de óleo e material oleaginoso e ter ainda um material que é sólido. Assim, é possível preparar composições sólidas com uma carga relativamente alta de óleo ou materiais oleaginosos usando um material de sorção de óleo de acordo com a invenção. Dentro do campo farmacêutico, é uma vantagem poder incorporar uma quantidade relativamente grande de um óleo ou de um material tipo oleaginoso numa composição sólida especialmente naquelas situações em que a substância activa enquanto à sua solubilidade na água não tem as propriedades adequadas (por exemplo pouca solubilidade na água), estabilidade nos meios aquosos (isto é, a degradação dá-se nos meios aquosos) , biodisponibilidade oral (por exemplo biodisponibilidade baixa) etc., ou naquelas situações em que é desejável modificar a libertação de uma substância activa de uma composição para obter uma entrega controlada, retardada, sustentada e/ou pulsada da substância activa. Assim, numa forma específica de realizar a invenção ela é usada na preparação de composições farmacêuticas. O material de sorção do óleo, para ser usado no processamento das composições sólidas, normalmente absorve aproximadamente 5% p/p ou mais, tal como por exemplo, aproximadamente 10% p/p ou 25/58 mais, aproximadamente 15% p/p ou mais, aproximadamente 20% p/p ou mais, aproximadamente 25% p/p ou mais, aproximadamente 30% p/p ou mais, aproximadamente 35% p/p ou mais, aproximadamente 40% p/p ou mais, aproximadamente 45% p/p ou mais, aproximadamente 50% p/p ou mais, aproximadamente 55% p/p ou mais, aproximadamente 60% p/p ou mais, aproximadamente 65% p/p ou mais, aproximadamente 70% p/p ou mais, aproximadamente 75% p/p ou mais, aproximadamente 80% p/p ou mais, aproximadamente 85% p/p ou mais, aproximadamente 90% p/p ou mais ou aproximadamente 95% p/p ou mais de óleo ou de material oleaginoso e é ainda um material sólido.
Como é evidente dos exemplos da presente invenção, a biodisponibilidade obtida após a administração de uma composição de acordo com a invenção é marcadamente aumentada. Assim, nas formas especificas de realizar a invenção, o valor AUC/AUCprograf® é pelo menos aproximadamente 1,5 tal como aproximadamente 1,75 ou mais, aproximadamente 1,8 ou mais, aproximadamente 1.9 ou mais, aproximadamente 2, 0 ou mais , aproximadamente 2,5 ou mais, aproximadamente 2, 75 ou mais, aproximadamente 3, 0 ou mais, aproximadamente 3,25 ou mais, aproximadamente 3,5 ou mais, aproximadamente 3, 75 ou mais, aproximadamente 4,0 ou mais, aproximadamente 4, 25 ou mais, aproximadamente 4,5 ou mais, aproximadamente 4, 75 ou mais ou aproximadamente 5, 0 ou mais, sendo os valores AUC determinados sob condições idênticas.
Após a administração oral de uma composição farmacêutica de acordo com a presente invenção, é contemplado que a concentração de plasma versus o perfil de tempo mostre um período de tempo estendido em que a concentração em plasma é mantida na janela terapêutica (isto é, a concentração de plasma conduz a um efeito terapêutico) sem conduzir a efeitos secundários indesejados sérios. Assim, uma redução no pico da concentração pode ser observada. 26/58
No entanto, uma redução no pico da concentração pode não conduzir a uma diminuição no efeito terapêutico desde que a concentração em plasma de tacrolimus seja mantido na janela terapêutica. É contemplado que a necessidade para a ingestão simultânea de alimentos para assegurar a ingestão suficiente de tacrolimus é significativamente reduzida ou mesmo completamente suprimida, quando administrada numa composição farmacêutica ou numa forma de dosagem da presente invenção.
Assim, as composições farmacêuticas da invenção provêem uma biodisponibilidade significativamente mais alta de tacrolimus, que pode reduzir o número de unidades de dosagem administradas diariamente, e reduzem ou suprimem a necessidade para a administração conectada com a ingestão de alimentos, que provêem um grau mais alto de liberdade para o receptor das composições farmacêuticas, e consequentemente a aceitação e/ou a anuência dos pacientes pode ser significativamente aumentada. Além disso, as composições provêem uma redução significativa nos efeitos secundários, especialmente os efeitos secundários relacionados a um pico alto de concentração (tal como, por exemplo, nefro e neuro toxicidade, diarreia, prisão de ventre, dor abdominal, náuseas etc.) e provêem uma libertação estendida de tacrolimus conduzindo a um tratamento melhor.
Um dos maiores desafios relativamente à formulação das composições de tacrolimus é o de evitar um efeito de alimento adverso. Em geral, o tacrolimus é absorvido muito melhor quando é administrado por via oral sem alimentos. Uma grande variação na biodisponibilidade foi portanto vista, após a administração com ou sem alimentos. Esta dependência faz com que seja difícil dar orientações precisas de como de grande devem ser as doses administradas e, além disso, requer que o paciente seja informado sobre o regime de dosagem. A presente invenção tem como objectivo prover composições em que o efeito de alimento 27/58
Assim, adverso é reduzido. Assim, a presente invenção provê uma composição, que não exibe um efeito de alimento adverso significativo após a administração da composição a um mamífero que necessita este tratamento como é evidenciado com um valor de
(AUC alimentado
-VAUC em jejumt de pelo menos aproximadamente 0,85 com um limite de confiança inferior de 90% de pelo menos 0,75.
Mais especificamente, uma composição farmacêutica de acordo com a invenção tem um valor de (AUCaiimentado-VAUCem jejum) de aproximadamente 0,9 ou mais, tal como por exemplo, aproximadamente 0,95 ou mais, aproximadamente 0,97 ou mais ou aproximadamente 1 ou mais, tal como por exemplo até aproximadamente 1,1 ou até aproximadamente 1,2.
Além do tacrolímus, a composição da invenção pode compreender uma substância terapêutica, profiláctica e/ou diagnosticamente activa. Notavelmente, as combinações de tacrolímus com pelo menos uma das seguintes substâncias activas são de interesse: Substâncias que são indicadas para serem usadas em relação com o transplante de órgãos tais como, por exemplo, esteróides, inibidores de calcineurina e/ou agentes antiproliferativos. Os exemplos específicos incluem prednisona, prednisolona, metilprednisona, ciclosporina, micofenolato, azatioprina, sirolimus, everolimus, micofenolato de sódio, e FTY720 (desenvolvidos pela Companhia Farmacêutica Novartis).
Formas de dosagem
As formas úteis de dosagem da invenção são formas de dosagem orais sólidas, que compreendem a solução sólida e um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica, preferencialmente formas de doses unitárias. A composição farmacêutica de acordo com a invenção está na forma particulada e pode ser empregue como tal. No entanto, em muitos casos é mais conveniente apresentar a composição na forma de 28/58 grânulos, granulados, microesferas, nanopartículas e outros ou na de formas de doses sólidas incluindo comprimidos, cápsulas e saquetas e outros.
Uma forma de dose sólida de acordo com a invenção pode ser uma forma de dose de unidade individual ou numa forma de dose multidepósito, pode conter uma multiplicidade de unidades individuais tais como, por exemplo, granulados, pérolas e/ou grânulos.
As formas de dosagem podem compreender também aditivos adequados na Indústria Farmacêutica tais como agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes para disfarçar o sabor, agentes ajustadores do pH, agentes tampão, conservantes, agentes estabilizantes, anti-oxidantes, agentes humidificantes, agentes ajustadores da humidade, agentes tensioactivos, agentes de suspensão, agentes intensificadores da absorção e agentes modificadores da libertação.
Numa forma preferida de realizar a invenção, a forma de dosagem compreende o ácido de sílica ou um derivado ou um sal dele incluindo silicatos, dióxido de silício e polímeros dele; e/ou aluminossilicato de magnésio e/ou aluminometassilicato de magnésio, bentonita, caulino, trissilicato de magnésio, montmorilonite e/ou saponite. Um excipiente particularmente útil para ser incluído nas formas de dosagem é qualquer produto de dióxido de silício que tenha propriedades correspondentes ao Aeroperi® 300 (comercializado por Degussa, Frankfurt, Germany).
Uma forma de dosagem sólida de acordo com a presente invenção, compreende uma composição farmacêutica na forma particulada como a acima descrita. Os detalhes e especificações expostas sob este aspecto principal da invenção são aplicados mutatis mutandis a outros aspectos da invenção. Consequentemente, as propriedades em relação ao aumento da biodisponibilidade, mudanças nos parâmetros da biodisponibilidade, redução no efeito adverso dos 29/58 alimentos assim como a libertação de tacrolímus e/ou um seu análogo etc. descritos e/ou reivindicados na presente invenção para composições farmacêuticas na forma particulada são análogos para uma forma de dosagem sólida de acordo com a presente invenção.
Normalmente, a concentração da composição farmacêutica na forma particulada está numa gama de aproximadamente 5 a 100% p/p tal como por exemplo, desde aproximadamente 10% até aproximadamente 90% p/p, desde aproximadamente 15% até aproximadamente 85% p/p, desde aproximadamente 20% até aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 25% até aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 30% até aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 35% até aproximadamente 80% p/p, desde aproximadamente 40% até aproximadamente 75% p/p, desde aproximadamente 45% até aproximadamente 75% p/p ou desde aproximadamente 50% até aproximadamente 70% p/p da forma de dosagem. Numa forma de realizar a invenção, a concentração da composição farmacêutica na forma particulada é de 50% p/p ou mais da forma de dosagem.
Uma forma de dosagem sólida de acordo com a invenção é obtida com o processamento do material particulado por meio de técnicas bem conhecidas de um técnico especializado. Normalmente, ele envolve a adição adicional de um ou mais dos excipientes aceites na Indústria Farmacêutica mencionados na presente invenção. A composição ou forma de dosagem sólida de acordo com a invenção pode ser desenhada para libertar tacrolimus de gualguer maneira adequada sempre e quando o aumento da biodisponibilidade seja provido. Assim, a substância activa pode ser libertada com relativa rapidez para obter um inicio de acção aumentada, pode ser libertada para a seguir a zero ou cinética de primeira ordem ou pode ser libertada de maneira modificada para obter um modelo pré-determinado de libertação. Todos estes modos são 30/58 considerados maneiras controladas. As formulações simples também estão dentro do âmbito da presente invenção. A gama de dosagem recomendada para Prograf® é de 0.1 a 0.2 mg/kg/dia de 12 em 12 horas em duas doses divididas. De forma mais importante os niveis de sangue têm que ser monitorizados. O nível típico durante 1-3 meses é de 7 - 20 ng/ml e de 4 - 12 meses os níveis deveriam ser de 5 - 15 ng/ml. Estes são somente valores orientativos e podem variar nos tipos de transplante e etnicidade.
Foram descobertos os dados seguintes para pacientes com transplante renal: Caucásico Negro n=114 n=56 Tempo após o transplante doses Concentrações doses Concentrações (mg/kg) mínimas(ng/ml) (mg/kg) mínimas(ng/ml) Dia 7 0,18 12, 0 0, 23 10, 9 Mês 1 0, 17 12, 8 0, 26 12, 9 Mês 6 0, 14 11,8 0, 24 11,5 Mês 12 0, 13 10, 1 0, 19 11,0 A recomendação da dosagem contemplada dos produtos da presente invenção é de 0,02 mg/kg/dia a 0.15 mg/kg/dia, dosificada uma vez ao dia.
Revestimentos entéricos - libertação retardada
Foi descoberto que a eficácia do tratamento oral de tacrolímus pode ser muito melhorado através do desenho apropriado do perfil de libertação do tacrolímus. Por um lado, são requeridas doses relativamente altas de tacrolímus para impedir a rejeição do transplante e por outro lado, muitas vezes os efeitos secundários tornam-se demasiado pronunciados mesmo quando com níveis terapeuticamente relevantes. Assim, os efeitos 31/58 secundários tais como náuseas agudas, vómitos, nefrotoxicidade e neurotoxicidade estão directamente ligados com os picos altos das concentrações no plasma. Esta ligação foi demonstrada em cães. Naqueles casos em que foi usada uma dose inferior para evitar pico alto no nível, os efeitos secundários dependentes da dose, quase deixam de se dar a um determinado nível limiar e, se ocorressem, seriam muito menos pronunciados. No entanto, devido à redução nas doses (sem aumentar a biodisponibilidade) o nível terapeuticamente eficaz só foi mantido durante um curto período de tempo. A presente invenção soluciona este problema provendo uma composição farmacêutica ou uma forma de dosagem que contém tacrolímus, em que a libertação do tacrolímus está desenhada para evitar picos altos de concentrações e ao mesmo tempo, a composição está desenhada de forma a que a biodisponibilidade global seja mantida ou aumentada quando comparada com as formas de dosagem que contêm tacrolímus disponíveis comercialmente. Além disso, retardando a libertação de tacrolímus e ao mesmo tempo provendo uma composição em que o tacrolímus está pelo menos parcialmente na forma dissolvido, é possível obter uma absorção significativa na parte distai do tracto gastrointestinal.
Assim, a forma de dosagem da invenção pode ainda compreender um ou mais agentes modificadores da libertação seleccionados do grupo constituído por polímeros miscíveis e água, polímeros insolúveis em água, óleos e materiais oleaginosos. 0 polímero insolúvel na água pode ser etilcelulose, acetato de celulose, nitrato de celulose, e misturas destes. 0 polímero miscível em água pode também ser um derivado de celulose seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, poloxâmeros, estearatos de polioxietileno, poli-s-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de polivinilpirrolidona-32/58 acetato de polivinilo PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos e álcool polivinílico (PVA), poli(etileno óxido) (PEO) e misturas destes. Exemplos de polímeros polimetacrílicos especialmente úteis são Eudragit® RS, Eudragit® RL, Eudragit® NE e Eudragit® E. 0 óleo ou óleos podem ser óleos hidrofílicos e hidrofóbicos ou materiais oleaginosos. 0 óleo hidrofílico ou o material oleaginoso podem ser glicóis de poliéter como por exemplo glicóis de polipropileno; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxâmeros; glicerídeos poliglicosilados tal como Gelucire®, por exemplo Gelucire® 50/13, Gelucire® 44/14, Gelucire® 50/10, Gelucire® 62/05 e misturas destes. O óleo hidrofóbico ou material oleaginoso pode ter um ponto de fusão de pelo menos aproximadamente 20 °C. Exemplos úteis são os hidrocarbonetos saturados de cadeia recta, ésteres de sorbitano, parafinas; gorduras e óleos tal como a manteiga de cacau, sebo bovino, banha de porco, ésteres de glicol de poliéter; ácidos gordos superiores tal como o ácido esteárico, ácido mirístico, ácido palmítico, álcoois superiores tais como cetanol, álcool esteárico, ceras de ponto de fusão baixo tal como o monoestearato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, sebo hidrogenado, álcool de miristilo, álcool esteárico, monoglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, diglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, triglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, cera amarela, cera branca, cera de carnaúba, cera de rícino, cera do Japão, monoglicerídeos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, e misturas destes. O óleo ou material tipo oleaginoso também pode ser um Éster de sorbitano tal como, por exemplo, diestearato de sorbitano, dioleato de sorbitano, monolaurato de sorbitano, 33/58 monoisoestearato de sorbitano, mono-oleato de sorbitano, monopalmitato de sorbitano, monoestearato de sorbitano, sesqui-isoestearato de sorbitano, sesquioleato de sorbitano, sesqui-estearato de sorbitano, tri-isoestearato de sorbitano, trioleato de sorbitano, triestearato de sorbitano ou misturas destes. 0 óleo ou o material tipo oleaginoso pode, naturalmente compreender uma mistura de diferentes óleos ou materiais tipo oleaginosos tal como, por exemplo, uma mistura de materiais hidrofílicos e/ou hidrofóbicos.
Outros óleos ou materiais tipo oleaginosos adequados podem ser solventes ou excipientes semi-sólidos como, por exemplo propilenoglicol, glicerideos poliglicolisados incluindo Gelucire 44/14, materiais gordos complexos de origem vegetal incluindo o óleo de cupuaçu, cera de carnaúba, óleos vegetais como por exemplo óleo de amêndoas, óleo de coco, óleo de milho, óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de soja, azeite, óleo de ricino, óleo de palma, óleo de amendoim, óleo de colza, óleo de semente de uva etc., óleos vegetais hidrogenados tais como, por exemplo óleo de amendoim hidrogenado, óleo de palma hidrogenado, óleo de semente de algodão hidrogenado, óleo de soja hidrogenado, óleo de ricino hidrogenado, óleo de coco hidrogenado; materiais gordos naturais de origem animal incluindo a cera de abelha, lanolina, álcoois gordos incluindo os álcoois gordos cetilico, estearilico, láurico, miristico, palmitico, esteárico; ésteres incluindo o estearato de glicerol, estearato de glicol, oleato de etilo, miristato de isopropilo; glicerideos semi-sintéticos líquidos interesterifiçados incluindo Miglycol 810/812; amido ou alcolamidas de ácido gordo incluindo tri-isoestearato de sorbitano, dietanolamida de ácidos gordos de coco, ésteres de ácido acético de mono e diglicerídeos, ésteres de ácido cítrico de mono e diglicerídeos, ésteres de ácido láctico de mono e diglicerídeos, mono e diglicerídeos, ésteres de poliglicerol de ácidos gordos, poliglicerol poliricinoleato, ésteres de propilenoglicol de 34/58 ácidos gordos, monoestearatos de sorbitano, triestearatos de sorbitano, estearoil-lactilato de sódio, estearoil-lactilato de cálcio, ésteres de ácido diacetil tartárico de mono e diglicerideos etc. É desejável uma libertação retardada do ingrediente activo para aumentar a biodisponibilidade do ingrediente activo que entrega o ingrediente no tracto gastrointestinal, isto é a libertação predominantemente dá-se após a passagem do estômago. Por exemplo, a forma de dosagem da presente invenção pode ser desenhada para libertar, após a administração oral a um mamífero que a necessita, quando muito de aproximadamente 10% p/p, preferencialmente quando muito de aproximadamente 7,5% p/p, mais preferencialmente quando muito de aproximadamente 5% p/p, especialmente quando muito aproximadamente 2% p/p da quantidade total do ingrediente activo dentro das primeiras 3 horas, preferencialmente dentro de 2 horas, mais preferencialmente dentro de 1 hora, em particular em aproximadamente 30 minutos após a administração.
Além disso, a forma de dosagem sólida da invenção pode, na administração oral a um mamífero que a necessita, libertar pelo menos aproximadamente 50% p/p do ingrediente activo dentro de 24 horas, preferencialmente dentro de aproximadamente 20 horas, mais preferencialmente dentro de aproximadamente 18 horas, especialmente dentro de aproximadamente 15 horas, em particular dentro aproximadamente 12 horas. A libertação retardada é principalmente causada por algum tipo de revestimento entérico. Apesar de que o revestimento semi- permeável mostre algum tipo de libertação retardada, ele pode não "retardar" o bastante a libertação de forma vantajosa.
Adicionalmente, ele requer uma determinada quantidade de tempo para libertar o seu conteúdo. O revestimento procurado para esta invenção, é um revestimento dependente do pH. Este tipo de revestimento é muito resistente para libertar o medicamento até 35/58 que um determinado pH seja atingido. Com um pequeno incremento no valor de pH, isto é com um aumento no pH entre aproximadamente 0.2 a 0.4, o filme altera as propriedades e torna-se permeável.
Consequentemente, as formas de dosagem sólidas da invenção podem exibir uma libertação retardada do ingrediente activo por meio de um revestimento entérico que usa um polímero miscível na água que tem uma solubilidade dependente do pH na água. Exemplos de polímeros sensíveis ao pH, que são relativamente insolúveis e impermeáveis com pH do estômago, mas que são mais solúveis e permeáveis com pH do intestino delgado e cólon incluem, mas não se limitam a, poliacrilamidas; derivadas de ftalato tais como ftalatos ácidos de hidratos de carbono incluindo ftalato acetato de amilose, ftalato acetato de celulose, tereftalato acetato de celulose, isoftalato acetato de celulose, outros ftalatos de éster de celulose, ftalatos de éter de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, ftalato acetato de hidroxipropilcelulose, ftalato de hidroxipropiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HMPCP), ftalato de metilcelulose, ftalato acetato de metilcelulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrogénio, ftalato acetato de celulose de sódio, ftalato de ácido de amido; ftalatos de outros compostos incluindo ftalato acetato de polivinilo (PVAP); Outros derivados de celulose incluindo acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), carboximetilcelulose, trimelitato acetato de celulose; alginatos; carbómeros; derivados de ácido poliacrílico tais como copolímeros de ácido acrílico e de éster acrílico, ácido polimetacrílico e seus ésteres, copolímeros de ácido poli-acrílico metacrílico, copolímeros de ácido metacrílico (por exemplo Eudragit® L e
Eudragit® S); copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato polivinil acetato de ácido maleico, copolímeros de estireno e de ácido maleico; goma- laca, amido glicolato; polacrilina; copolímeros de acetato de vinil e ácido crotónico e suas misturas. Os polímeros sensíveis 36/58 ao pH de interesse específico incluem goma-laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinilo, e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; derivados do ácido poliacrílico, particularmente polimetil metacrilato misturado com copolímeros de ácido acrílico e éster acrílico; e copolímeros de acetato de vinil e de ácido crotónico.
Uma primeira forma de realizar a libertação retardada de acordo com a invenção é uma "forma de dosagem revestida dependente do pH" tal como, por exemplo, um comprimido ou uma cápsula. No caso de um comprimido, este compreende um núcleo de comprimido que compreende tacrolímus por exemplo numa solução/dispersão sólida como um produto multiparticulado, uma matriz de libertação controlada de por exemplo HPMC, um desintegrante, um lubrificante, e um ou mais portadores farmacêuticos, estando o núcleo revestido com um material, preferencialmente um polímero, que é substancialmente insolúvel e impermeável ao pH do estômago, e que é mais solúvel e permeável ao pH do intestino delgado. Preferencialmente, o polímero revestido é substancialmente insolúvel e impermeável a pH <5.0, e hidrossolúvel a pH>5.0. O núcleo do comprimido pode ser revestido com uma quantidade de polímero suficiente para assegurar que substancialmente não se dê nenhuma libertação de tacrolímus da forma de dosagem até que a forma de dosagem tenha saído do estômago e tenha residido no intestino delgado durante aproximadamente 15 minutos ou mais, preferencialmente aproximadamente 30 minutos ou mais, assegurando assim que um mínimo de tacrolímus foi libertado no duodeno. Podem também ser empregues as misturas de um polímero sensível ao pH com um polímero insolúvel na água. Os comprimidos estão revestidos com uma quantidade de polímero que compreende desde aproximadamente 10% até aproximadamente 80% do peso do núcleo do comprimido que contêm tacrolímus. Os comprimidos preferidos estão revestidos com uma quantidade de polímero que compreende aproximadamente 37/58 15% até aproximadamente 50% do peso do núcleo do comprimido de tacrolímus.
Os polímeros sensíveis ao pH que são muito insolúveis e impermeáveis ao pH do estômago, mas que são mais solúveis e permeáveis ao pH do intestino delgado e cólon incluem poliacrilamidas, derivados de ftalato tais como ftalatos ácidos de hidratos de carbono, ftalato acetato de amilose, ftalato acetato de celulose, outros ftalatos de éster de celulose, ftalatos de éter de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, ftalato hidroxipropiletilcelulose, ftalato hidroxipropilmetilcelulose, ftalato de metilcelulose, ftalato acetato de polivinil, ftalato acetato de polivinil de hidrogénio, ftalato acetato de celulose de sódio, ftalato de ácido de amido, copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato polivinil acetato de ácido maleico, copolímeros de ácido maleico e estireno, derivados de ácido poliacrílico tais como copolímeros de ácido acrílico e de éster acrílico, ácido polimetacrílico e ésteres deles, copolímeros de ácido poliacrílico metacrílico, goma-laca, e copolímeros de acetato de vinil e ácido crotónico.
Os polímeros sensíveis ao pH preferidos incluem goma-laca; derivados de ftalato, particularmente ftalato acetato de celulose, ftalato acetato de polivinil, e ftalato de hidroxipropilmetilcelulose; derivados do ácido poliacrílico, particularmente polimetil metacrilato misturado com copolímeros de ácido acrílico e de éster acrílico; e copolímeros de acetato de vinil e ácido crotónico. O tempo de atraso antes da libertação de tacrolímus, depois de que a forma de dosagem "comprimido revestido dependente do pH" tenha saído do estômago, pode ser controlado escolhendo quantidades relativas de Eudragit-L® e Eudragit-S® no revestimento, e com a escolha da espessura do revestimento. Os filmes de Eudragit-L® dissolvem-se com um pH acima de pH 6.0, e 38/58 os filmes Eudragit-S® dissolvem-se com um pH acima de pH 7.0, e as misturas dissolvem-se com um pH intermédio. Devido a que o pH do duodeno é de aproximadamente 6.0 e o pH do cólon é de aproximadamente 7.0, os revestimentos compostos das misturas de Eudragit-L® e Eudragit-S® provêem a protecção do duodeno para o tacrolimus. Se é desejável retardar a libertação de tacrolimus até que o "comprimido revestido dependente do pH" contendo tacrolimus tenha atingido o cólon, como material de revestimento pode ser usado Eudragit-S®, como o descrito por Dew et al. (Br. J. Clin. Pharmac. 14 (1982) 405-408). Para retardar a libertação de tacrolimus durante aproximadamente 15 minutos ou mais, preferencialmente 30 minutos ou mais, depois de que a forma de dosagem tenha saido do estômago, os revestimentos preferidos compreendem desde aproximadamente 9:1 até aproximadamente 1:9 Eudragit-L®/Eudragit-S®, mais preferencialmente desde aproximadamente 9:1 até aproximadamente 1:4 Eudragit-L®/Eudragit-S®. O revestimento pode compreender desde aproximadamente 3% até aproximadamente 70% do peso do núcleo do comprimido que não está revestido. Preferencialmente, o revestimento compreende desde aproximadamente 5% até aproximadamente 50% do peso do núcleo do comprimido. A libertação da substância activa de uma composição que tem um revestimento de libertação retardada poderá também ser uma reacção enzimática, se por exemplo as misturas de zeina ou mono/diglicerideos são empregues como material de revestimento.
Fabrico das composições e formas de dosagem da invenção A presente invenção provê também um método para a preparação da solução sólida da invenção, compreendendo este método a fase de dissolução do tacrolimus num polietilenoglicol e poloxâmero para obter uma solução sólida à temperatura ambiente.
As composições por farmacêuticas da invenção podem ser preparadas por exemplo 39/58 qualquer método conveniente tal como, granulação, mistura, secagem por atomização etc. Um exemplo de um método útil é o método de aglomeração controlada descrito no Pedido Internacional de Patente WO 03/004001, isto é um método que permite um crescimento controlado no tamanho da partícula. O método envolve pulverizar uma primeira composição que compreende um ingrediente activo e um veículo fundido sobre um segundo portador sólido. Normalmente, o veículo fundível tem um ponto de fusão de pelo menos 5 °C, mas o ponto de fusão preferencialmente estará abaixo do ponto de fusão do tacrolímus. O ponto de fusão do veículo pode estar na gama de 10 °C a 150 °C.
Uma vantagem de usar o método de aglomeração controlada descrito no Pedido Internacional de Patente WO 03/004001 é que com este é possível aplicar uma quantidade relativamente grande de uma fusão a um material particulado sem ter um crescimento indesejado no tamanho da partícula. A solução sólida pode também ser obtida empregando por exemplo solventes orgânicos ou dissolvendo a substância activa noutro meio adequado (por exemplo um óleo ou um material oleaginoso que à temperatura ambiente ou a temperaturas elevadas está na forma líquida).
As dispersões sólidas (método de solvente) são preparadas dissolvendo uma mistura física da substância activa (por exemplo uma substância farmacológica) e o veículo ou portador num solvente orgânico comum, seguida da evaporação do solvente. Os solventes orgânicos adequados incluem um solvente aceite na Indústria Farmacêutica em que a substância activa é solúvel como por exemplo o metanol, etanol, cloreto de metileno, clorofórmio, etil acetato, acetona ou misturas destes.
Os portadores hidrossolúveis adequados incluem polímeros como por exemplo o polietilenoglicol, poloxâmeros. 40/58 A dispersão sólida é preferencialmente formada por técnicas de secagem por aspersão, aglomeração controlada, liofilização ou revestimento sobre partículas portadoras ou qualquer outro processo de remoção do solvente. 0 produto seco contém a substância activa presente na forma de uma dispersão sólida incluindo uma dispersão molecular e uma solução sólida.
Como alternativa ao uso de solventes orgânicos, o medicamento e o polímero podem ser triturados juntos ou extruídos a temperaturas elevadas (extrusão de fusão).
Em princípio, as composições farmacêuticas que compreendem tacrolímus na forma de uma solução sólida podem ser preparadas usando qualquer procedimento adequado para preparar as composições farmacêuticas conhecidas na técnica.
Além de usar o método orgânico que tem como base o solvente, as soluções sólidas de tacrolímus podem ser obtidas dissolvendo tacrolímus na composição portadora usada no método de aglomeração controlada. Os agentes estabilizantes etc. podem ser adicionados para assegurar a estabilidade da dispersão/solução sólida.
Usos A solução cristalizada da invenção ou a composição farmacêutica da invenção pode ser usada na preparação de uma forma de dosagem sólida oral como por exemplo comprimidos, cápsulas ou saquetas; ou para a preparação de grânulos, granulados, microesferas ou nanopartículas.
Preferencialmente, a dispersão sólida ou solução sólida é usada na preparação de uma forma de dosagem sólida de libertação imediata ou numa forma de dosagem sólida de libertação retardada. 41/58
Outros usos da dispersão sólida ou solução sólida da invenção é a preparação de uma forma de dosagem tópica.
Uma outra vantagem de uma composição da presente invenção é a possibilidade de obter uma resposta terapêutica eficaz com uma dosagem diminuída quando comparada com o tratamento oral tradicional. Assim, é contemplado que a forma de dosagem sólida da invenção, quando é administrada oralmente a um mamífero que a necessita numa dose que quando muito é de aproximadamente 85% p/p tal como por exemplo, quando muito de aproximadamente 80% p/p, quando muito de aproximadamente 75%, quando muito de aproximadamente 70% p/p, quando muito de aproximadamente 65% p/p, quando muito de aproximadamente 60% p/p, quando muito de aproximadamente 55% p/p ou quando muito de aproximadamente 50% p/p da dose de tacrolímus administrado na forma de Prograf® ou um produto similar disponível comercialmente que contém tacrolímus e que essencialmente é bioequivalente com Prograf® ou com um produto similar disponível comercialmente que contém tacrolímus.
Qualquer uma das formas de dosagem, composições, dispersões ou soluções que contêm tacrolímus da invenção podem melhorar o tratamento das condições que respondem ao tratamento de tacrolímus. O tacrolímus é indicado (ou é recomendado) para o tratamento de doenças tais como, por exemplo, reacções de rejeição pelo transplante de órgãos ou tecidos tal como o coração, rim, fígado, medula óssea, pele, córnea, pulmão, pâncreas, intestino delgado, membro, músculo, nervo, disco intervertebral, traqueia, mioblasto, cartilagem, etc.; reacções de enxerto-versus- hospedeiro após o transplante da medula óssea; doenças auto- imunes tais como a artrite reumatóide, lupus eritematoso sistémico, tiroidite de Hashimoto, esclerose múltipla, miastenia grave, diabetes tipo I, etc.; infecções provocadas por microrganismos patogénicos (por exemplo Aspergillus fumigatus, 42/58
Fusarium oxysporum, asteróides Trichophyton, etc.); doenças inflamatórias ou hiperproliferativas da pele ou manifestações cutâneas de doenças mediadas imunologicamente (por exemplo psoríase, dermatite atópica, dermatite de contacto, dermatite eczematóide, dermatite seborreica, líquen plano, pênfigo, penfigóide bolhoso, epidermólise bolhosa, urticária, angioedema, vasculite, eritema, eosinofilia dérmica, lupus eritematoso, acne, e alopécia areata); doenças auto-imunes do olho (por exemplo queratoconjuntivite, conjuntivite vernal, uveíte associada à doença de Behcet, queratose, queratose herpética, queratose cónica, distrofia epitelial da córnea, queratoleucoma, pênfigo ocular, úlcera de Mooren, esclerite, oftalmopatia de Graves, sindrome de Vogt-Koyanagi-Harada, queratoconjuntivite sicca (olho seco), fictenulose, iridociclite, sarcoidose, oftalmopatia endócrina, etc.); doenças reversíveis de obstrução das vias respiratórias [asma (por exemplo asma brônquica, asma alérgica, asma intrínseca, asma extrínseca, e asma por pó) , particularmente a asma crónica ou inveterada (por exemplo asma tardia e hiperreactividade das vias respiratórias) bronquite, etc.; inflamações da mucosa ou vascular (por exemplo úlcera gástrica, lesão vascular isquémica ou trombótica, doenças isquémicas do intestino, enterite, enterocolite necrotizante, danos intestinais associados com as queimaduras térmicas, doenças mediadas por leucotrieno B4); inflamações/alergias intestinais (por exemplo doenças celíacas, proctite, gastroenterite eosinofilica, mastocitose, doença de Crohn e colite ulcerativa); doenças alérgicas relacionadas com os alimentos com manifestação sintomática remota do tracto gastrointestinal (por exemplo enxaqueca, rinite e eczema); doenças renais (por exemplo nefrite intestinal, sindrome de
Goodpasture, sindrome hemolitica urémica, e nefropatia diabética); doenças nervosas (por exemplo miosite múltipla, sindrome de Guillain-Barré, doença de Ménière, neurite múltipla, neurite solitária, infarto cerebral, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica (ALS) e radiculopatia); doença cerebral isquémica (por exemplo, 43/58 traumatismo craniano, hemorragia cerebral (por exemplo, hemorragia subaracnóidea, hemorragia intracerebral), trombose cerebral, embolia cerebral, paragem cardíaca, derrame cerebral, ataque transitório isquémico (TIA), encefalopatia hipertensiva, infarto cerebral); doenças endócrinas (por exemplo hipertiroidismo, e doença de Basedow); doenças hemáticas (por exemplo aplasia pura de células vermelhas, anemia aplástica, anemia hipoplástica, púrpura trombocitopénica idiopática, anemia hemolítica auto-imune, agranulocitose, anemia perniciosa, anemia megaloblástica, e aneritroplasia); doenças ósseas (por exemplo osteoporose); doenças respiratórias (por exemplo sarcoidose, fibrose pulmonar, e pneumonia idiopática intersticial); doenças cutâneas (por exemplo dermatomiosite, leucoderma vulgar, ictiosis vulgar, fotossensibilidade e linfoma cutâneo das células T) ; doenças circulatórias (por exemplo arteriosclerose, aterosclerose, síndrome de aortite, poliarterite nodosa, e miocardose); doença do colagénio (por exemplo esclerodermia, granuloma de Wegener, e síndrome de Sjõgren); adipose; fasciite eosinofílica; doenças periodontais (por exemplo dano à gengiva, periodonto, osso alveolar ou substantia ossea dentis); síndrome nefrótico (por exemplo glomerulonefrite); alopécia de padrão masculino, alopécia senil; distrofia muscular; pioderma e síndrome de Sézary; doenças associadas a anomalias cromosómicas (por exemplo síndrome de Down); doença de Addison; doenças mediadas por oxigénio activo [por exemplo lesão dos órgãos (por exemplo as doenças de circulação isquémica dos órgãos (por exemplo coração, fígado, rim, tracto digestivo, etc.) associados com a conservação, transplante, ou doença isquémica (por exemplo trombose, enfarte cardíaco, etc.)); doenças intestinais (por exemplo choque endotóxico, colite pseudomembranosa, e colite induzida por medicamentos ou radiação); doenças renais (por exemplo insuficiência renal isquémica aguda, falha renal crónica); doenças pulmonares (por exemplo a toxicose provocada por oxigénio pulmonar ou medicamentos (por exemplo paracort, bleomicina, etc.), cancro pulmonar, e enfisema pulmonar); doenças oculares (por exemplo cataratas, doença de armazenamento 44/58 de ferro (siderosis bulbi), retinite, retinite pigmentosa, placas senis, cicatrização do vítreo, queimadura corneana por alcalino); dermatose (por exemplo eritema multiforme, dermatose bolhosa imunoglobulina A linear, dermatose pelo contacto com o cimento); e outras doenças (por exemplo gengivite, periodontite, sepsis, pancreatite, e doenças provocadas pela poluição ambiental (por exemplo contaminação do ar), envelhecimento, carcinogénico, metástases de carcinoma, e hipobaropatia)]; doenças provocadas pela libertação de histamina ou leucotrieno C4 restenose da artéria coronária depois da angioplastia e prevenção das adesões pós-operatórias; doenças auto-imunes e condições inflamatórias (por exemplo, edema primário das mucosas, gastrite atrófica auto-imune, menopausa prematura, esterilidade masculina, diabetes mellitus juvenil, pênfigo vulgar, penfigóide, oftalmite simpática, uveíte induzida pelo uso de lentes, leucopenia idiopática, hepatite crónica activa, cirrose idiopática, lupus eritematoso discóide, orquite auto-imune, artrite (por exemplo artrite deformante), ou policondrite); infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), SIDA; conjuntivite alérgica; cicatriz hipertrófica e quelóide devido ao trauma, queimadura, ou cirurgia.
Adicionalmente, os macrólidos tricíclicos como por exemplo o tacrolímus têm uma actividade regeneradora do fígado e/ou actividades para estimular a hipertrofia e a hiperplasia dos hepatócitos. Portanto, a composição farmacêutica da presente invenção é útil para aumentar o efeito do tratamento e/ou da profilaxia das doenças hepáticas [por exemplo doenças imunogénicas (por exemplo doenças hepáticas crónicas auto-imunes tais como as doenças hepáticas auto-imunes, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante), ressecção hepática parcial, necrose aguda do fígado (por exemplo necrose provocada pelas toxinas, hepatite vírica, choque, ou anoxia), hepatite B, hepatite não A não B, hepatocirrose, e falha hepática (por exemplo hepatite fulminante, hepatite de aparição tardia e falha 45/58 (falha hepática aguda nas doenças hepática "aguda-a-crónica hepáticas crónicas))].
Além disso, a composição da presente invenção é útil para aumentar o efeito da prevenção e/ou do tratamento de várias doenças devido à actividade farmacológica útil dos macrólidos triciclicos, tal como a actividade para aumentar a actividade do efeito da quimioterapia, actividade de infecção do citomegalovirus, actividade anti-inflamatória, inibindo a actividade contra peptidil-propil isomerase ou rotamase, actividade antimalárica, actividade antitumoral e assim por diante.
Materiais e métodos Materiais
Tacrolímus (fornecido por Eurotrade); lote n.° RD 03-111 Lactose monohidratada malha 200 (de DMV) Óxido de silício granulado, Aeroperl® 300, (Degussa)
Polietilenoglicol 6000, Pluracol® E6000 (de BASF)
Poloxâmero 188, Pluronic® F-68 (de BASF)
Monoestearato de glicerilo, Rylo® MD50, (de Danisco Cultor), grau Ph.Eur.; lote n.° 4010056276
Avicel PH200 (celulose microcristalina) (de FMC)
Lactose DCL 11 (de DMV)
Estearato de magnésio 46/58
Croscarmelose sódica, Ac-Di-Sol®(de FMC)
Eudragit® L30D.55 (de Degussa); lote n.° 1220314079 Citrato de trietilo (de Merck); lote n.° RD03-122 Emulsão anti-espuma (de Unikem)
Micro talco
Tanto os comprimidos, cápsulas ou grânulos podem ser revestidos de forma entérica com diferentes tipos de polímeros tais como succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (Aqoat), ftalato acetato de celulose CAP, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose HPMCP ou copolímeros de ácido metacrílico tal como Eudragit L30D, Eudragit 100/S, Eudragit 100/L.
Comparação da técnica anterior da formulação de tacrolímus para estudos in vivo: Cápsulas Prograf© de gelatina dura, fabricadas por Fujisawa
Ingredientes mg
Tacrolímus, anidro 1,0
Gelatina 6,9
Hipromelose 1, 0
Lactose monohidratada 24, 7
Estearato de magnésio 0,3
Goma-laca q.b
Lecitina de semente de soja q.b Óxido de ferro vermelho (E172) q.b
Dióxido de titânio (E171) q.b.
Dimeticone (E900) q.b 47/58 Métodos
Determinação da variação de peso
Os comprimidos preparados nos exemplos da presente invenção, foram submetidos a um teste por variação de peso executado de acordo com Ph. Eur.
Determinação da dureza média do comprimido
Os comprimidos preparados nos exemplos da presente invenção foram submetidos a um teste de dureza do comprimido, empregando o aparelho Schleuniger modelo 6D e executado de acordo com as instruções gerais para o aparelho.
Determinação do tempo de desintegração 0 tempo para que um comprimido se desintegre, isto é para ele se decomponha em partículas ou aglomerados, é determinado de acordo com Ph. Eur.
Determinação do diâmetro médio de peso geométrico dgw 0 diâmetro médio de peso geométrico foi determinado empregando o método de difracção laser dispersando o material particulado obtido (ou material de partida) no ar. As medições foram executadas a 1 bar de pressão dispersiva num equipamento Sympatec Helos, que regista a distribuição do diâmetro esférico equivalente. Esta distribuição é ajustada a uma distribuição logarítmica normal do volume-tamanho.
Quando usado na presente invenção, "diâmetro médio do peso geométrico" significa o diâmetro médio da distribuição logarítmica normal de volume-tamanho.
Testes de dissolução in vitro 48/58
Os métodos de teste seguintes foram aplicados às composições e formas de dosagem da presente invenção.
Teste 1:
Teste de dissolução in vitro de acordo com o método A USP, artigos de libertação retardada (método de palete USP; velocidade de rotação: 50 rpm.; 37 °C; depois de 2 horas no meio acídico, o meio é mudado para um tampão de fosfato pH 6.8.) .
Teste 2:
Teste de dissolução in vitro, num meio de dissolução aquoso
ajustado a pH 4.5 (900 ml de água com 0, 005% HPC (hidroxipropilcelulose) ajustado a pH 4.5, 37 °C; método de palete USP; velocidade de rotação: 50 rpm).
Estudos in vivo em cães Beagle
Os estudos in vivo para determinar a biodisponibilidade das composições da presente invenção em relação à biodisponibilidade do produto de tacrolimus disponível comercialmente, isto é Prograf®, foi executado usando cães Beagle. O trabalho experimental foi realizado na Dinamarca usando cães Beagle machos tendo cada um deles um peso corporal entre 12 e 18 kg (peso inicial). Os estudos foram conduzidos como estudos abertos, não aleatorizados cruzados. Os cães tinham sido previamente medicados com Primperan inj. 5mg/ml (antiemético) e foi-lhes administrado uma dose oral de 0,5 a 4 mg de tacrolimus.
Os cães estiveram em jejum durante 10 horas antes da dosagem (água ad libitum) e foram alimentados 5 horas depois da dosagem (água ad libitum) . Cada cão foi dosificado com a dose 49/58 especificada de tacrolimus sem que o peso do cão tenha sido considerado.
As amostras de sangue foram colhidas na veia jugular externa nos seguintes pontos do tempo: Pré-dose, 1, 1,5; 2, 3, 4, 6, 8, 12 e 24 horas depois da dosagem. 4 ml de sangue foram colhidos, misturados com EDTA, e as amostras foram congeladas (-80 °C). As amostras de sangue foram analisadas usando extracção LC/MS em linha e os resultados estão dados em ng/ml.
Os perfis da concentração total no sangue de tacrolimus determinados foram tratados usando o software farmacocinético softwear WinNonlin®, (Pharsight, Califórnia; USA) para calcular os parâmetros farmacocinéticos. Todos os dados foram ajustados às doses.
Os exemplos seguintes são ilustrativos da invenção e não estão destinados a limitar o âmbito da aplicação da presente invenção.
As composições farmacêuticas e as formas de dosagem da invenção estão exemplificadas nos exemplos de 1 a 4 incluindo os resultados dos testes de dissolução in vitro. Os resultados dos estudos de comparação in vivo nos cães Beagle (concentração em plasma sanguíneo) encontram-se nos exemplos 5 e 6. EXEMPLO 1
Comprimido de libertação imediata com biodisponibilidade aumentada
Composição do comprimido mg 1, 00 100,00 69,30 0,50 49, 75 34, 48
Tacrolimus
Lactose malha 200 PEG 6000 50/58 29, 70 1, 01 201,01 14, 78 0,50 100,00
Poloxâmero 188 Estearato de magnésio Total O tacrolímus foi dissolvido em polietilenoglicol 6000 e poloxâmero 188 (num rácio p/p de 70:30) a 70 °C. A solução foi pulverizada sobre 250 g de lactose num leito fluido Strea-1. O produto granuloso foi peneirado através da peneira n.° 0,7 mm e misturado com estearato de magnésio durante 0.5 minutos num misturador Turbula. A mistura foi comprimida em comprimidos de 8 mm com 1 mg do ingrediente activo (comprimido de 200 mg) com composto e em forma de taça.
Tempo médio de desintegração: 20 minutos. Dureza: 45 N. EXEMPLO 2
Comprimido de libertação imediata baseado em PEG 6000/Poloxâmero 188
Composição do comprimido
Substância o 0 mg Tacrolímus 1,98 2,00 Lactose monohidratada malha 200 40,50 40,91 PEG 6000 33,26 33,60 Poloxâmero 188, Lutrol 68 14, 40 14, 40 Estearato de magnésio 0,50 0,51 Talco 4,50 4,55 Croscarmelose sódica, Ac-Di-Sol 5, 00 5, 05 Total 100,00 101,01 0 tacrolímus foi dissolvido em PEG 6000 a uma temperatura superior a 80 °C. 0 poloxâmero 188 foi adiconado e a solução foi aquecida a uma temperatura superior a 80 °C. Usando a unidade de alimento Phast FS1.7, a solução foi pulverizada sobre 200 g de 51/58 lactose monohidratada num leito fluido Phast FB100. 0 granulado resultante foi passado através de um co-triturador, peneira n.° 1397, 4500 rpm, e misturado com croscarmelose sódica durante 3 minutos num misturador Turbula. O estearato de magnésio e o talco foram peneirados através da peneira n.° 300 e misturados num misturador Turbola durante 3 minutos. O granulado foi misturado com o estearato de magnésio:talco (1:9) durante 0,5 minutos num misturador Turbula. A mistura resultante foi comprimida em comprimidos de 6 mm com 2 mg de ingrediente activo (comprimido de 100 mg) com composto em forma de taça.
Tempo de desintegração médio: 7 minutos. Dureza: 65 N
Os comprimidos foram submetidos a um teste de dissolução in vitro no meio de dissolução: 900 ml, meio aquoso com 0, 005% HPC (hidroxipropilcelulose) ajustado a pH = 4.5, método de palete USP; velocidade de rotação: 50 rpm; e foram encontrados os perfis de dissolução seguintes:
Tempo (minutos) % de libertação % Rsd 0 0 0 5 27, 2 15, 1 10 49,1 10, 9 20 80, 7 8, 0 35 98,9 5,4 42 102, 7 3,6 52 104, 9 2,0 EXEMPLO 3
Revestimento entérico dos comprimidos de libertação imediata do exemplo 2 52/58 0 revestimento entérico tem como base o polímero acrílico Eudragit L30D-55. 0 Eudragit L30D é subministrado como uma suspensão de látex aquosa criando um filme insolúvel na água quando a água se evapora durante o revestimento. 0 polímero é insolúvel a valores de pH inferiores a 5.0 e facilmente solúvel a valores de pH superiores a 6.0. Os comprimidos preparados como o descrito no exemplo 2 foram revestidos com a composição de filme de revestimento seguinte:
Substância % p/p Eudragit L30D-55 40 Água 52 Citrato de trietilo 00 1—1 Emulsão anti-espuma 0,2 Talco (micro) 6 Total 100 A quantidade de filme de polímero aplicado (Eudragit) está baseada num cálculo de mg de filme de polímero por cada cm2 da superfície do comprimido. A espessura do revestimento entérico era de 80 μιη. Uma verificação da espessura do filme aplicado está baseada na medição com um micrómetro digital do aumento na altura do comprimido. O processo de revestimento com o filme foi executado num Phast FB100 leito de fluido equipado com um inserto tipo Wurster usando uma temperatura do ar de entrada de 50 °C, fluxo do ar de entrada de 100 cbm por hora, temperatura do produto de 38 °C e velocidade de alimentação de 15 g/min.
Os comprimidos revestidos foram curados num forno a 30 °C durante 48 horas. Alternativamente, os comprimidos revestidos podem ser mais eficazmente curados a 40 °C durante 24 horas.
Os comprimidos de revestimento testes de dissolução in vitro dissolução diferentes. entérico foram submetidos a usando dois meios/testes de 53/58
Usando o teste/meio de dissolução: 900 ml do meio aquoso com 0,005% HPC (hidroxipropilcelulose) ajustado o pH = 4.5 (método de palete USP; velocidade de rotação: 50 rpm), foi encontrado o perfil de dissolução seguinte:
Tempo (horas) % de libertação % Rsd 0 0 0 4 O co 32,3 8 0,4 61, 1 15 11, 0 17,3 17 13,2 12, 1
Usando o teste/meio de dissolução: método A USP, artigos de libertação retardada (método de palete USP; velocidade de rotação: 50 rpm), foi encontrado o perfil de dissolução seguinte:
Tempo (minutos) % de libertação % Rsd 0 0 NA 120 0 NA 155 84, 8 12,8 165 102,9 NA 175 101, 0 3,5 EXEMPLO 4 A formulação de tacrolimus seguinte foi preparada como o descrito no exemplo 2: 54/58
Substância o 0 mg Tacrolimus 2,09 2,10 Lactose monohidratada malha 200 42, 75 42, 95 PEG 6000 35, 11 35, 28 Poloxâmero 188, Lutrol 68 15, 05 15, 12 Estearato de magnésio 0,50 0,50 Talco 4, 50 4, 52 Total 100,00 100,48 A mistura foi comprimida em comprimidos de 6 mm com 2,1 mg de ingrediente activo (100 mg de comprimido com composto em forma de taça). Dureza média do comprimido: 41 N. EXEMPLO 5
Teste in vivo nos cães das formulações de libertação imediata A seguinte formulação de tacrolimus foi preparada como o descrito no exemplo 2:
Substância o, "0 mg Tacrolimus 0, 76 0,5 Lactose malha 200 49, 14 32,43 PEG 6000 34, 73 22,92 Poloxâmero 188 oo 00 \—1 9,82 Estearato de magnésio 0,50 0,33 Total 100,00 66,00 66 mg de grânulos foi pesado em cápsulas de gelatina duras.
Um estudo in vivo desta formulação com 0.5 mg num cão Beagle, executado como o acima descrito em Métodos, em relação a Prograf®, 4 x 1 mg (lote n.°: 1 C56050), deu os resultados seguintes: 55/58
Concentrações no sangue (ng/ml) no cao n.° F1182, depois da administração da formulação:
Tempo (horas) Formulação Prograf (4 mg) Dose da invenção ajust. a 4mg 0 0 0,0 0,5 0,5 10,5 1,0 5,5 44, 1 1,5 4, 1 34,3 2,0 4,0 21,0 3,0 4,6 10,5 4,0 4,0 9,1 6,0 2, 7 4, 9 8,0 2,0 4,2 12,0 2,0 3,5 24, 0 0, 7 2,1
Biodisponibilidade relativa baseada na AUC (invenção/Prograf): 293%. EXEMPLO 6
Teste in vivo nos cães das formulações de libertação imediata A seguinte formulação de tacrolimus da invenção foi preparada como o descrito no exemplo 2:
Substância o, "0 mg Tacrolimus 1,86 0,50 Lactose monohidratada malha 200 43,56 11, 72 PEG 6000 31,21 8,40 Poloxâmero 188, Lutrol 68 13,37 3,60 Estearato de magnésio 0,50 0,13 56/58
Talco 4, 50 1,21 Croscarmelose sódica, Ac-Di-Sol 5, 00 1,35 Total 100,00 26, 92
Este foi comprimido em comprimidos de 4 mm com 0,5 mg de ingrdiente activo (comprimido de 27 mg comprimido com composto em forma de taça).
Um estudo in vivo desta formulação de 0,5 mg num cão Beagle, executado como o acima descrito em Métodos, em relação às cápsulas Prograf®, 0,5 mg (lote n.°: 0C5120D), deu os seguintes resultados: Concentrações no sangue (ng/ml) no cão n.° 1, depois da administração da formulação:
Tempo Formulação (horas) Prograf (0,5 mg) Formulação B (0,5 mg) 0 0 0, 0 0,5 0, 95 0,04 O 1—1 0, 84 1,56 1,5 0,55 4, 68 2,0 0, 40 9,11 3,0 0,26 2,82 4,0 0,18 2,46 6,0 0,18 1, 10 8,0 0, 14 1,25 12,0 0, 11 0, 74 24, 0 0,06 0,40 25, 00 0, 06 0,44
Biodisponibilidade relativa baseada na AUC (invenção vs. Prograf): 742%.
Lisboa, 7 de Outubro de 2010 57/58

Claims (41)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Uma composição farmacêutica que compreende uma solução sólida de tacrolimus dissolvida num veiculo hidrofílico ou miscivel em água, em que o veiculo é uma mistura de polietilenoglicol com poloxâmero numa proporção de entre 1:3 e 10: 1, em que o ponto de fusão do veículo é de pelo menos 20 °C e em que o tacrolimus está nela presente numa concentração desde aproximadamente 0,01% p/p e aproximadamente 15% p/p para formar uma solução sólida à temperatura ambiente.
  2. 2. A Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração de tacrolimus em polietilenoglicol e poloxâmero ser quando muito de 10% p/p.
  3. 3. A composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a concentração de tacrolimus em polietilenoglicol e poloxâmero ser pelo menos aproximadamente 0,05% p/p.
  4. 4. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos 50% p/p de tacrolimus ser libertado dentro de aproximadamente 30 minutos, quando é testado em qualquer teste de dissolução de acordo com USP usando um meio de dissolução aquoso.
  5. 5. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos 75% p/p de tacrolimus ser libertado dentro de aproximadamente 40 minutos, quando é testado em qualquer teste de dissolução de acordo com USP usando um meio de dissolução aquoso.
  6. 6. A composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por pelo menos 90% p/p de tacrolimus ser libertado dentro de aproximadamente 60 minutos, quando é testado em 1/8 qualquer teste de dissolução de acordo com USP usando um meio de dissolução aquoso.
  7. 7. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polietilenoglicol ter um peso molecular médio de pelo menos 1500.
  8. 8. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polietilenoglicol e o poloxâmero estarem presentes numa proporção de entre 1:1 e 5:1, preferencialmente entre 3:2 e 4:1, mais preferencialmente entre 2:1 e 3:1, em particular aproximadamente 7:3.
  9. 9. A Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o poloxâmero ser o poloxâmero 188.
  10. 10. A Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por o polietilenoglicol ter um peso molecular médio de aproximadamente 6000 (PEG 6000).
  11. 11. A composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10, caracterizada por esta também compreender um ou mais excipientes aceites na Indústria Farmacêutica.
  12. 12. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por os excipientes aceites na Indústria Farmacêutica serem seleccionados do grupo constituído por cargas, desintegrantes, ligantes e lubrificantes.
  13. 13. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por esta estar na forma particulada, por exemplo na forma de pó.
  14. 14. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por as partículas terem um diâmetro médio de 2/8 peso geométrico dgw desde aproximadamente 10 μιη até aproximadamente 2000 μιη, preferencialmente desde aproximadamente 2 0 μιη até aproximadamente 2 000 μιη, especialmente desde aproximadamente 50 μπι até aproximadamente 300 μιη.
  15. 15. Uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 13, caracterizada por as partículas terem um diâmetro médio de peso geométrico dgw desde aproximadamente 50 μιη até aproximadamente 300 μιη.
  16. 16. Uma forma de dosagem que compreende a composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, caracterizada por esta ser uma forma de dosagem oral sólida.
  17. 17. A forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por esta ser uma forma de dosagem unitária.
  18. 18. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por esta também compreender um aditivo aceite na Indústria Farmacêutica seleccionado do grupo constituído por agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes para disfarçar o sabor, agentes ajustadores do pH, agentes tampão, conservantes, agentes estabilizantes, antioxidantes, agentes humidificantes, agentes ajustadores da humidade, agentes tensioactivos, agentes de suspensão, agentes aumentadores da absorção e agentes modificadores da libertação.
  19. 19. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por pelo menos um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica ser seleccionado do grupo constituído por ácido de sílica ou um derivado ou sal dele incluindo silicatos, dióxido de silício e polímeros deles; aluminossilicato de magnésio e/ou aluminometassilicato de magnésio, bentonita, caulino, trissilicato de magnésio, montmorilonite e/ou saponite. 3/8
  20. 20. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por pelo menos um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica ser um ácido de sílica ou um derivado ou sal dele.
  21. 21. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por pelo menos um excipiente aceite na Indústria Farmacêutica ser o dióxido de silício ou um polímero dele.
  22. 22. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 18, caracterizada por um ou mais agentes modificadores de libertação serem seleccionados do grupo constituído por polímeros miscíveis na água, polímeros, óleos e materiais oleaginosos insolúveis na água.
  23. 23. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o polímero insolúvel na água ser seleccionado do grupo constituído por etilcelulose, acetato de celulose, nitrato de celulose, e misturas destes.
  24. 24. Uma Forma de dosagem de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o óleo ou material oleaginoso ser seleccionado do grupo constituído por óleos hidrofílicos e hidrofóbicos ou materiais oleaginosos.
  25. 25. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o óleo ou o material oleaginoso ser hidrofílico e seleccionado do grupo constituído por glicóis de poliéter tais como polipropilenoglicóis; polioxietilenos; polioxipropilenos; poloxâmeros; glicerídeos poliglicolisados e misturas destes.
  26. 26. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o óleo ou material oleaginoso ser hidrofóbico e seleccionado do grupo constituído por hidrocarbonetos saturados de cadeia recta, ésteres de sorbitano, parafinas; gorduras e óleos tal como a manteiga de cacau, sebo bovino, 4/8 banha de porco, ésteres de poliéterglicol; ácido gordo superior tal como ácido esteárico, ácido miristico, ácido palmítico, álcoois superiores tal como cetanol, estearil álcool, ceras de ponto de fusão baixo tal como monoestearato de glicerilo, mono-oleato de glicerilo, sebo hidrogenado, álcool de miristilo, estearil álcool, monoglicerideos substituídos e/ou não substituídos, diglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, triglicerídeos substituídos e/ou não substituídos, cera amarela, cera branca, cera de carnaúba, cera de rícino, cera do Japão, monoglicerideos de acetilato; polímeros NVP, polímeros PVP, polímeros acrílicos, e misturas destes.
  27. 27. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 26, caracterizada por o óleo ou o material oleaginoso hidrofóbico ter um ponto de fusão de pelo menos aproximadamente 20 °C.
  28. 28. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 22, caracterizada por o polímero miscível na água ser um derivado de celulose seleccionado do grupo constituído por hidroxipropilmetilcelulose (HPMC), hidroxipropilcelulose (HPC), metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, hidroxietilcelulose, poloxâmeros, estearatos de polioxietileno, poli-e-caprolactona, polivinilpirrolidona (PVP), copolímero de polivinilpirrolidona-poliacetato de vinil PVP-PVA, polímeros polimetacrílicos e álcool polivinílico (PVA), poli(etileno óxido) (PEO) e misturas destas.
  29. 29. Uma forma de caracterizada por polímero miscível dependente do pH. dosagem de acordo com a reivindicação 22, esta ser totalmente revestida usando um na água que tem uma solubilidade na água
  30. 30. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por o polímero miscível na água ser seleccionado do grupo constituído por poliacrilamidas; derivados de ftalato 5/8 tais como ftalatos ácidos de hidratos de carbono incluindo ftalato acetato de amilose, ftalato acetato de celulose, tereftalato acetato de celulose, isoftalato acetato de celulose, outros ftalatos de éster de celulose, ftalatos de éter de celulose, ftalato de hidroxipropilcelulose, ftalato acetato de hidroxipropilcelulose, ftalato hidroxipropiletilcelulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose (HMPCP), ftalato de metilcelulose, ftalato acetato de metilcelulose, ftalato acetato de polivinilo, ftalato acetato de polivinilo de hidrogénio, ftalato acetato de celulose de sódio, ftalato de ácido de amido; ftalatos de outros compostos incluindo ftalato acetato de polivinilo (PVAP); outros derivados de celulose incluindo succinato acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS), carboximetilcelulose, trimelitato acetato de celulose; alginatos; carbómeros; derivados de ácido poliacrilico tal como copolimeros de ácido acrílico e de Éster acrílico, ácido polimetacrílico e ésteres deles, copolimeros de ácido poli acrílico metacrílico, copolimeros de ácido metacrílico; copolímero de estireno-dibutil ftalato de ácido maleico, copolímero de estireno-ftalato polivinilacetato de ácido maleico, copolimeros de estireno e de ácido maleico; goma-laca, amido glicolato; polacrilina; copolimeros de acetato de vinil e de ácido crotónico e seus misturas.
  31. 31. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 29, caracterizada por esta ao ser administrada por via oral a um mamífero que o necessita libertar quando muito de aproximadamente 10% p/p, preferencialmente quando muito de aproximadamente 7,5% p/p, mais preferencialmente quando muito de aproximadamente 5% p/p, especialmente quando muito de aproximadamente 2% p/p da quantidade total do ingrediente activo dentro das primeiras 3 horas, preferencialmente dentro das 2 horas, mais preferencialmente dentro de 1 hora, em particular dentro de aproximadamente 30 minutos depois da administração. 6/8
  32. 32. Uma forma de dosagem sólida de acordo com a reivindicação 16, caracterizada por a forma de dosagem sólida ao ser administrada oralmente a um mamífero que o necessita, libertar pelo menos 50% p/p do ingrediente activo dentro de 24 horas, preferencialmente dentro de 20 horas, mais preferencialmente dentro de 18 horas, especialmente dentro de 15 horas, em particular dentro de 12 horas.
  33. 33. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma forma de dosagem oral sólida tal como comprimidos, cápsulas ou saquetas.
  34. 34. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de grânulos, granulados, microesferas ou nanopartículas.
  35. 35. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma forma de dosagem sólida de libertação imediata.
  36. 36. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma forma de dosagem sólida de libertação retardada.
  37. 37. Uso da composição de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de uma forma de dosagem tópica.
  38. 38. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16 para ser usada no tratamento de condições que respondem ao tratamento com tacrolímus.
  39. 39. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 38 para ser usada no tratamento de reacções de rejeição pelo transplante de órgãos ou tecidos ou para o tratamento de doença auto-imune. 7/8
  40. 40. Uma forma de dosagem de acordo com a reivindicação 16 para ser usada no tratamento de um doente que o necessita, com uma dosagem diária de tacrolimus de 0,02 mg/kg/dia a 0,15 mg/kg/dia.
  41. 41. Método para a preparação da composição de acordo com a reivindicação 1, compreendendo o método a fase de dissolução do tacrolimus em polietilenoglicol e poloxâmero para obter uma solução sólida à temperatura ambiente. Lisboa, 7 de Outubro de 2010 8/8
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