PT1655030E

PT1655030E - Derivados de benzotiadiazina, seu processo de preparação e composições farmacêuticas que os contêm

Info

Publication number: PT1655030E
Application number: PT05292310T
Authority: PT
Inventors: Pierre Lestage; Patrice Desos; Alexis Cordi
Original assignee: Servier Lab
Priority date: 2004-11-03
Filing date: 2005-11-02
Publication date: 2008-02-08
Also published as: CN1775767A; GEP20074256B; US7268130B2; AR051149A1; ATE381338T1; US20060094712A1; NZ543358A; NO20055167L; EA200501530A1; ZA200508911B; JP2006151972A; EP1655030A1; MXPA05011820A; CA2524859A1; EP1655030B1; FR2877338B1; FR2877338A1; SG121999A1; HRP20080119T3; NO20055167D0

Description

1

Descrição "DERIVADOS DE BENZOTIADIAZINA, SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE OS CONTÊM" A presente invenção é relativa a novos derivados de benzotiadiazina, ao seu processo de preparação e as composições farmacêuticas que os contêm.

Reconhece-se doravante que os aminoácidos excitatórios, e muito em particular o glutamato, desempenham um papel crucial nos processos fisiológicos de plasticidade neuronal e nos mecanismos subjacentes à aprendizagem e à memória. Os estudos patofisiolõgicos indicaram claramente que um déficit da neurotransmissao glutaminérgica está infimamente associado com o aparecimento da doença de Alzheimer (Neuroscience and Behavioral reviews, 1992, 16, 13-24; Progress in Neurobiology, 1992, 39, 517-545).

Por outro lado, inúmeros trabalhos demonstraram, ao longo dos últimos anos, a existência de subtipos de receptores dos aminoácidos excitatórios e das suas interacções funcionais (Molecular Neuropharmacology, 1992, 2, 15-31).

De entre estes receptores, o receptor de AMPA ("ácido a-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazole-propiõnico" parece ser o mais implicado nos fenómenos de excitabilidade neuronal fisiológica e nomeadamente nos implicados no processo de memorização. Por exemplo, mostrou-se que a aprendizagem estã associada ao aumento da ligação de AMPA ao seu receptor no hipocampo, uma das regiões cerebrais essenciais aos processos mnemocognitivos. Do mesmo modo, os agentes nootrópicos, tais como o aniracetam, foram descritos muito recentemente como modulando positivamente os 2 receptores de AMPA das células neuronais (Journal of Neurochemistry, 1992, 58, 1199-1204).

Na literatura, compostos com estrutura benzamida foram descritos por possuírem esse mesmo mecanismo de acção e por melhorarem as performances mnésicas (Syapse, 1993, 15, 326-329). Em particular, o composto BA 74 é o mais actívo de entre esses novos agentes farmacológicos.

Por fim, a patente EP 692 484 descreve um derivado de benzotiadiazina que possui uma actividade facilitadora sobre a corrente de AMPA e o pedido de patente WO 99/42456 descreve, entre outros, certos derivados de benzotiadiazina enquanto moduladores dos receptores de AMPA.

Os derivados de benzotiadiazina, objecto da presente invenção, para além do facto de serem novos, apresentam, de forma surpreendente, actividades farmacológicas sobre a corrente de AMPA particularmente interessantes. São úteis enquanto moduladores de AMPA no tratamento ou na prevenção de perturbações mnemocognitivas associadas à idade, aos síndromes ansiosos ou depressivos, às doenças neurodegenerativas progressivas, à doença de Alzheimer, à doença de Pick, à coreia de Huntington, à esquizofrenia, às sequelas de doenças neurodegenerativas agudas, às sequelas da isquemia e às sequelas da epilepsia.

Mais especificamente, a presente invenção é relativa aos compostos da fórmula (I):

CK

3 em que:

Ri representa um grupo alquilo (Cx-Ce) linear ou ramificado substituído com um ou mais átomos de halogénio, R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo hidroxilo,

Ra representa um grupo arilo não substituído ou um grupo arilo substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre: alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado; alcoxi (C±-C6) linear ou ramificado; poli-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado; átomos de halogénio; alcoxicarbonilo (Ci-C6) linear ou ramificado; alquiltio (Ci-Cs) linear ou ramificado; carboxi; acilo (Ci-Cg) linear ou ramificado; poli-halogenoalcoxi (Ci-Ce) linear ou ramificado;. hidroxilo; ciano; nitro; amidino (eventualmente substituído com um ou dois grupos idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxi (Cx-Ce) linear ou ramificado, e

O amino (eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado); aminocarbonilo (eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Cx-Cg) linear ou ramificado); benziloxi; alquil (Ci-Ce) sulf onilamino (eventualmente substituído no azoto com um grupo (Ci-C6) linear ou ramificado; (trifluorometilsulfonil) amino; grupo heterocíclico,· e alquilo (Cx-Cs) linear ou ramificado substituído, por um lado, com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de hidrogénio ou de halogénio e o grupo alquilo (Cx-Ce) 4 linear ou ramificado, e substituído, por outro lado, com um grupo escolhido entre NR4R5, S(0)nR6, 0R7, amidino (eventualmente substituído com um ou dois grupos idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo (Cx-Ce) linear ou ramificado, hidroxílo, alcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado, e

O e grupo heterocíclico, nos quais: R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, S(0)pR8, CORg ou P(0) (or10) (ORn) , R5 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (C^-Cç) linear ou ramificado, ou então R4 e r5 formam em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados um grupo heterocíclico,

Rs, Ra, R9, Rio, Rh e R12/ idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci~C6) linear ou ramificado (eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogénio; um grupo arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado; ou um grupo arilo, R7 representa um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado ou acilo (Ci-C6) linear ou ramificado, n e p, idênticos ou diferentes, representam 0, 1 ou 2, os seus enantiómeros e diasteriómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável, entendendo-se que: por grupo heterocíclico, entende-se um grupo aromático ou não, monocíclico ou bicíclico, contendo um a quatro heteroátomos, 5 idênticos ou diferentes, escolhidos de entre azoto, oxigénio ou enxofre, eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre halogénio, alquilo (Ca-C6) linear ou ramificado, alcoxi (Ci-Ce) linear ou ramificado, poli-halogenoalquilo (Cx-CG) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Ce) linear ou ramificado, oxo, tioxo, carboxi, acilo (Cx-CG) linear ou ramificado, poli-halogenoalcoxi (Ci-Ce) linear ou ramificado, hidroxilo, ciano, nitro, amino (eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (Cx-CG) linear ou ramificado), aminossulfonilo (eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado), e alquil(Ci-C6)sulfonilamino, por grupo arilo, entende-se um grupo aromático monocíclico ou um grupo bicíclico no qual pelo menos um dos anéis é aromático, eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, . seleccionados de entre halogénio, alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado (eventualmente substituído com um ou mais grupos hidroxilo), alcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado, poli-halogenoalquilo (Cx-Cg) linear ou ramificado, alcoxicarbonilo (Ci-Cs) linear ou ramificado, oxo, tioxo, alquiltio (Ci-C6) linear ou ramificado, carboxi, acilo (Cx-CG) linear ou ramificado, poli-halogenoalcoxi (Ci-CG) linear ou ramificado, hidroxi, ciano, nitro, amino (eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (Cx-Ce) linear ou ramificado ou acilo (Ci-Cs) linear ou ramificado), aminocarbonilo (eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (Cx-CG) linear ou ramificado) , aminossulfonilo (eventualmente substituído com um ou mais grupos alquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado), mono ou di(alquil(Cx-C6)sulfonil)amino, mono ou di (trifluorometilsulfonil)amino, PO(ORa) (0¾) no qual Ra, Rb, idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Cx~CG) linear ou ramificado), benziloxi e fenilo (eventualmente substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre 6 halogénio, alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, per-halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hidroxilo e alcoxi (Ci-Ce) linear ou ramificado) .

De entre os ácidos farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se a título não limitativo os ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, acético, trifluoroacético, láctico, pirúvico, malónico, succínico, glutãrico, fumãrico, tartãrico, maleico, cítrico, ascórbico, metanossulfónico, canfórico, etc.

De entre as bases farmaceuticamente aceitáveis, podem citar-se a título não limitativo o hidróxido de sódio, o hidróxido de potássio, a trietilamina, a terc-butilamina, etc. 0 grupo Ri preferido ê o halogenoetilo como o fluoroetilo, o cloroetilo, o bromoetilo, e de maior preferência fluoroetilo ou cloroetilo. R2 representa de preferência um átomo de hidrogénio. 0 grupo R3 preferido é o grupo fenilo ou fenilo substituído, e mais especificamente substituído com o grupo: amidino, hidroxiamidino, alcoxi, alquilsulfonilamino eventualmente substituído no azoto com um grupo alquilo, ou alquilo substituído com um grupo amidino, hidroxiamidino, 0R7, NHS{0)pR8 OU NHCORg. 7

Ainda mais especificamente, a invenção é relativa aos compostos da fórmula (I) que são: a N- (4-{[4-(2-bromoetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2ff-l,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxijbenzil)metanossulfonamida, a Jí-(4-{[4-(2-fluoroetil)-l,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida, a N- (4-{ [4-(2-cloroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2fí-l,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida, a N- (3 - { [4- (2-f luoroetil) -1, l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l, 2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}fenil)metanossulfonamida, a W- {4-{[4-(2-fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}fenil)metanossulfonamida, o 1,1-dióxido de 4-(2-fluoroetil)-7-(3-metoxifenoxi)-3,4~di- hidro-2iJ-l, 2,4-benzotiadiazina, a N- (3-{[4-{2-fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)acetamida, a N- (3-{[4-(2-fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l/2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}benzi1)metanossulfonamida, a N- (4-{[4-(2-fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-1,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxijbenzil)-N-metilmetanossulfonamida, o 1,1-dióxido de 4-(2-fluoroetil)-7-fenoxi-3,4-di-hidro-2íí- 1,2,4-benzotiadiazina, δ a 3- { [4- (2-f luoroetil} -1, l-dioxo-3,4-di-hidro-2JT-i, 2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}-N' -hidroxibenzenocarboximidamida, e a 3-{ [4-(2-fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l,2,4- benzotiadiazin-7-il] oxi} -N-metilbenzamida. A invenção é também relativa ao processo de preparação dos compostos da fórmula (I) caracterizado por se utilizar como produto de partida o composto da fórmula (II):

na qual R2 é tal como definida na fórmula (I), com o qual se condensa, em meio básico, um halogenoalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado contendo uma função hidroxilo, que se transforma de seguida no correspondente derivado halogenado para conduzir ao composto da fórmula (III);

na qual Ri e R2 são tal como definidos na fórmula (I) , 9 ► que se submete a uma reacção de desmetilação, por exemplo na presença de BBr3 ou BF3, para conduzir ao composto da fórmula (IV) : 9

na qual Ri e R2 são tal como definidos anteriormente, com o qual se condensa, na presença de Cu(OAc)2; o derivado borónico da fórmula (V): R3-B(OH)2 (V) na qual R3 é tal como definido na fórmula (I) , para conduzir ao composto da fórmula (VI):

na qual Ri, R2 e R3 são tal como definidos anteriormente, que se submete a uma redução por exemplo com NaBH4, para conduzir ao composto da fórmula (I):

(D 10 na qual Ri, R2 e R3 são tal como definidos anteriormente, ► ou composto da fórmula (III) que se submete a uma redução, por exemplo na presença de NaBH4, para se obter o composto da formula (VII):

na qual Ri e R2 são tal como definidos anteriormente, que se submete a uma reacção de desmetilação, por exemplo na presença de BBr3 ou BF3, para conduzir ao composto da fórmula (VIII):

na qual Rx e R2 são tal como definidos anteriormente, com o qual se condensa, na presença de Cu(OAc)2/ o derivado borónico da fórmula (V) , tal como definido anteriormente, para conduzir ao composto da fórmula (I), composto da fórmula (I) que se purifica, se for caso disso, segundo uma técnica clássica de purificação, em que eventualmente se separam os isómeros, segundo uma técnica clássica de separação, e que se transforma, se desejado, nos seus sais de adição, a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável. 11 A invenção é também relativa ao composto da fórmula (VIII): 11

tal como definido anteriormente, útil enquanto produto intermédio de síntese na síntese dos compostos da fórmula (I) e útil enquanto agente modulador dos receptores de AMPA, e mais especificamente o composto da fórmula (IX), caso particular dos compostos da fórmula (VIII):

(IX) na qual X representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo, útil enquanto produto intermédio de síntese na síntese dos compostos da fórmula (I) e útil enquanto agente modulador dos receptores AMPA. A invenção estende-se também às composições farmacêuticas que incluem como princípio activo um composto da fórmula (I), (VIII) ou (IX) juntamente com um ou mais excipientes inertes, não tóxicos e apropriados. De entre as composições farmacêuticas, segundo a invenção, poderão citar-se mais especificamente as que convêm à administração oral, parenteral (intravenosa ou subcutânea), nasal, os comprimidos simples ou revestidos, os 12 comprimidos sublinguais, as cápsulas, as pastilhas, os supositórios, os cremes, as pomadas, os geles dérmicos, as preparações injectáveis, as suspensões bebíveis, etc. A posologia utilizável é adaptável segundo a natureza e a severidade da afecção, a via de administração bem como a idade e o peso do doente. Esta posologia varia de 1 a 5 00 mg por dia numa ou mais tomas.

As preparações e exemplos seguintes ilustram a invenção, mas não a limitam de modo algum.

Os produtos de partida utilizados são produtos conhecidos ou preparados segundo modos de operação conhecidos.

As estruturas dos compostos, descritas nos exemplos, foram determinadas segundo as técnicas espectrofotométricas habituais (infravermelho, RMN, espectrometria de massa ...) .

Preparação 1; 1,1-Diõxido de 4-(2-bromoetil)-3,4-di-hidro-2ff-1,2,4-benzotiadiazin-7-ol

Passo_Aj_ 2- (7-Metoxi-l, l-dioxo-4H-l, 2,4-benzotiadiazin-4- il)etanol A uma solução de 1,1-diõxido de 7-metoxi-4ií-l, 2,4- benzotiadiazina (4,0 g, 18,8 mmole) numa mistura de 30 ml de DMF e 3 0 ml de CH3CN, juntam-se 8,6 g (56,6 mmole) de CsF e 1,47 ml (18,8 mmole) de 2-bromoetanol. Agita-se durante 2 h a 75°C e juntam-se 1,47 ml (18,8 mmole) de 2-bromoetanol. Após 6 h suplementares a 75°C, juntam-se de novo 1,47 ml (18,8 mmole) de 2-bromoetanol e depois 2,8 g (18,8 mmole) de CsF e continua-se a 13 agitação a 75°C durante a noite. Filtram-se os sais à temperatura ambiente, lava-se com CH3CN, evapora-se o filtrado até à secura. Retoma-se o resíduo com CH2C12, lava-se a fase orgânica com NaCl saturado, seca-se (MgS04) . Após evaporação, o resíduo viscoso é retomado numa mistura de éter etílico / CH2C12. Tritura-se a goma até à obtenção de um sólido que se filtra para se obter o produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 160-162°C

Microanãlise elementar:

C Η N S % teórica 46,87 4, 72 10,93 12,51 % experimental 46,99 4,96 10,34 12,51

Passo B: 1,1-Dióxido de 4-(2-fluoroetil)-7-metoxi-4H-l,2,4- benzotiadiazina A uma solução de 3,85 g (15,02 mmole) do produto do passo precedente em 100 ml de CH2C12 arrefecida num banho de gelo, juntam-se gota a gota 3,97 ml (30,0 mmole) de DAST diluído em 20 ml de CH2C12. De seguida deixa-se a mistura reaccional regressar à temperatura ambiente em cerca de 1 h, depois deitam-se 100 ml de NaCl saturado, decanta-se a fase orgânica, seca-se (MgS04) , evapora-se no vácuo. 0 resíduo é triturado numa mistura éter etílico / CH2C12 até â obtenção de um sólido que se filtra para se obter o produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 123-128°C 14

Microanãlise elementar:

C Η N % teórica 46,50 4,29 10,85 12,42 % experimental 45,88 4,41 10,46 12,61

Passo C: 1,1-Dióxido de 4-(2-fluoroetil)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina A uma suspensão de 2,77 g {10,7 mmole) do produto do passo precedente em 25 ml de etanol adicionam-se, em pequenas porções, 454 mg (12,0 mmole) de NaBH4. Apôs 2 h de agitação à temperatura ambiente, junta-se, gota a gota, HCl IN até à formação de um precipitado branco que se filtra para recuperar o produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 91-93°C

Passo D: 1,1-Dióxido de 4- (2-bromoetil) -3,4-di-hidro-2.íí-l,2,4-benzotiadiazin-7-ol A uma solução de 1,53 g (5,88 mmole) do produto do passo precedente em 70 ml de CH2C12 arrefecida em banho de gelo, adicionam-se, gota a gota, 17,6 ml (17,6 mmole) de uma solução 1M de BBr3 em CH2C12. Agita-se durante a noite deixando voltar â temperatura ambiente. A suspensão reaccional é arrefecida em banho de gelo e adicionam-se, gota a gota, 50 ml de agua. Após 30 min de agitação, filtra-se o precipitado, lava-se com água e seca-se no vácuo. Obtém-se assim o produto esperado sob a forma de um pó castanho claro.

Ponto de fusão: 144-148°C 15

Preparação 2 : 1,1-Dióxido de 4-(2-f luoroetil) -3,4-di-hidro-2Jí-1,2,4-benzotiadiazin-7-ol

Passo_A: 1,1-Dióxido de 4-(2-fluoroetil)-4H-1,2,4- benzotiadiazin-7-ol

Num balão de duas bocas que se passou com azoto e ligado a uma ampola contendo hipoclorito de sódio, introduzem-se, através de uma cânula e soprando com azoto, 100 ml (950 mmole) do complexo BF3 Me3S. Sob agitação e ligeira corrente de azoto, adiciona-se de seguida rapidamente em pequenas porções uma suspensão de 5,63 g (21,8 mmole) do produto do passo B da preparação 1 em 75 ml de CH2CI2· Para-se a corrente de azoto e agita-se a suspensão reaccional durante a noite à temperatura ambiente. O meio reaccional é arrefecido num banho de gelo e adiciona-se gelo e agua. A suspensão é agitada durante 30 min, o precipitado é filtrado, lavado com água e com heptano. O sólido é seco e recristalizado em água para conduzir ao produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 230-235°C

Microanálise elementar: C H N S % teórica 44, 26 3, 71 11,47 13,13 % experimental 44,55 4,18 11,34 13,59

Passo B: 1,1-Dióxido de 4-(2-fluoroetil)-3,4-dihidro-2H-l,2,4-benzotiadiazin-7-ol

Procede-se como no passo C da preparação 1, a partir do composto obtido no passo A salvo que o produto em epígrafe não precipita após adição de HCl IN, mas é extraído com CH2C12- 16

Ponto de fusão: 178-180°C

Microanálise elementar: C H N 3 % teórica 43,90 4,50 11,38 13, 02 % experimental 43, 73 4,37 11,10 12, 80

Preparação 3; 1,1-Diõxido de 4-(2-cloroetil)-3,4-di-hidro-2Jí-1,2,4-benzotiadiazin-7-ol

Passo A: 1,1-Dióxido de 4-(2-cloroetil)-7-metoxi-4H-l,2,4- benzotiadiazina A uma suspensão de 1,0 g (3,90 mmole) do produto do passo A da preparação 1 em 20 ml de CH2C12 juntam-se, â temperatura ambiente, 0,1 ml de DMF depois, gota a gota, uma solução contendo 1,42 ml (19,5 mmole) de SOCl2 em 5 ml de CH2C12. No fim da adição, obtém-se uma solução que é agitada a refluxo de CH2C12 durante 2 h. O CH2C12 é evaporado sob pressão reduzida e o resíduo é retomado numa solução a 5% de NaHC03. Após trituração do resíduo, obtém-se um sólido que é filtrado, lavado com água, seco, para conduzir ao produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 126-130°C

Microanálise elementar: C H N 3 % teórica 43, 72 4, 04 10, 20 11,67 experimental 43, 79 4, 06 9, 84 12, 01

Passo B: 1,1-Dióxido de 4-(2-cloroetil)-7-metoxi-3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina 17

Condições e tratamento idênticos ao passo C da preparação 1.

Ponto de fusão: 139-143°C

Microanálise elementar: C H N S Cl % teórica 43,40 4, 73 10,12 11,59 12, 81 % experimental 43, 73 5, 05 9, 89 11, 07 13,30

Passo C: 1,1-Dióxido de 4-(2-cloroetil)-3,4-di-hidro-2íT-l, 2,4-benzotiadiazin-7-ol

Condições e tratamento idênticos ao passo D da preparação 1.

Ponto de fusão: 171-173°C

Os produtos dos exemplos 1-12 foram obtidos por reacção de 0-arilação dos produtos intermédios descritos nas preparações 1, 2 ou 3 com o ácido borónico apropriado e segundo as condições de reacção e de tratamento descritas no exemplo 1, abaixo.

Exemplo 1; N-(4-{[4-(2-Bromoetil)-1,l-dioxo-3/4-di-hidrO“2H- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida

Num balão Erlenmeyer de 100 ml, introduzem-se 80 ml de CH2C12/ 548 ]il (6,79 mmole) de piridina, 700 mg (2,29 mmole) do produto da preparação 1, 8 g de tamis molecular 4 Á, 786 mg (3,43 mmole) de ácido 4-{[(metilsulfonil)amino]metil}fenilborónico e 623 mg (3,43 mmole) de Cu(OAc)2. Agita-se vigorosamente a suspensão à temperatura ambiente, deixando o balão Erlenmeyer aberto ao ar 18 ambiente. Após 4h 30, a reacção é diluída com 50 ml de CH2CI2 suplementares e a suspensão é filtrada. O filtrado é evaporado à secura e o resíduo é cromatografado duas vezes numa coluna de sílica eluindo sucessivamente com CH2Cl2/MeOH (98/2) na primeira cromatograf ia e com CH2Cl2/acetona (95/5) na segunda, para conduzir ao produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 182-184°C

Microanãlise elementar: C H N 3 % teórica 41, 64 4,11 8,57 13, 08 % experimental 42, 05 3, 76 8,29 13, 09

Exemplo 2; N-(4-{[4-(2-Fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4“di“hidro-2ff- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 4- {[(metilsulfonil)amino]metil}fenilborónico.

Ponto de fusão: 100-102°C

Microanálise elementar:

C Η N S % teórica 47,54 4,69 9,78 14,93 % experimental 4 7,14 4,97 9,56 14,99 19

Exemplo 3 : N- (4-{ [4- (2-Cloroetil) -1, l-dioxo-3,4-di-hid.ro-2ff- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 3 e do ácido 4- {t(metilsulfonil)amino]metil}fenilborónico.

Ponto de fusão: 172-175°C

Microanãlise elementar: C H N S Cl % teórica 45, 79 4,52 9, 42 14,38 7, 95 % experimental 45, 55 4,84 9, 24 14, 69 8, 41

Exemplo 4 : N- (3-{ [4- (2-Fluoroetil) -1, l-dioxo-3,4-di-hidro-2Jí- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}fenil)metanossulfonamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 3-[(metilsulfonil)amino] fenilborónico.

Ponto de fusão: 131~134°C

Mlcroanãlise elementar: C H N 3 % teórica 46,26 4,37 10,11 15,44 % experimental 46, 09 4,35 9, 91 15, 85

Exemplo 5; N- (4-{ [4- (2-Fluoroetil) -1, l-dioxo-3,4-di-hidro-2iT- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}fenil)metanos sulfonamida 20

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 4-[(metilsulfonil)amino] fenilborõnico.

Ponto de fusão: 151-152 °C

Microanálise elementar: C H N S % teórica 46,26 4,37 10,11 15, 44 k experimental 45, 71 4, 78 9, 90 15, 65

Exemplo 6: 1,1-Diõxido de 4-(2-Fluoroetil)-7-(3-metoxifenoxi)-3,4-di-hidro-2ff-l,2,4-benzotiadiazina

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 3-metoxifenilborõnico.

Ponto de fusão: 101-102°C

Microanálise elementar: C H N S f teórica 54,54 4,86 7,95 9,10 % experimental 54,50 4,85 7, 77 8,91

Exemplo 7 : N- (3-{ [4- (2-Fluoroetil) -1, l-dioxo-3,4-di-h.idro-2.ff- l,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)acetamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 3-[(acetilamino]metil]fenilborõnico. 21

Ponto de fusão: 129-131°C

Microanálise elementar: C H N S % teórica 54,95 5,12 10, 68 8,15 experimental 55, 03 5,18 10, 35 8,22

Exemplo 8; N- (3-{ [4-(2-Fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2ff-1,2,4-benzotiadiazin-7-il] oxijbenzil)metanossulfonamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 3- { [ (metilsulfonil)amino]metil}fenilborónico.

Ponto de fusão: 110-112°C

Microanálise elementar:

C Η N S % teórica 45,54 4,69 9, 78 14,93 £ experimental 47,26 4,86 9,45 15,01

Exemplo 9; N~(4-{[4-(2-Fluoroetil)-lrl-dioxo-3,4-di-hidro-2H-1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)-ír-metilmetanossulfonamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 4- {[metil(metilsulfonil)amino]metil}fenilborónico.

Ponto de fusão: 59°C 22

Microanálise elementar: % teórica % experimental c H N S 48, 75 5, 00 9,47 14,46 48,53 5,16 9, 06 14,41

Exemplo 10; 1,1-Dióxido de 4-(2-fluoroetil)-7-fenoxi-3,4-di-hidro-2H-l,2,4-benzotiadiazina

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido fenilborónico.

Ponto de fusão: 145°C

Microanálise elementar: C H N S % teórica 55, 89 4, 69 8, 69 9, 95 % experimental 55, 70 4, 81 8,48 9,89

Exemplo_11: 3-{[4-(2-Flu.oroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2ff- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}-W' -hidroxibenzenocarboximidamida

Passo A: 3-{[4-(2-Fluoroetil)-1,l-dioxo-4H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}-benzonitrilo

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido no Passo A da Preparação 2 e do ácido 3-cianofenilborónico e o tempo de reacção é alterado para 48 h. 23

Ponto de fusão: 202-208°C

Passo B: 3-{[4-(2-Fluoroetil)-1,l-dioxo-4H-l,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}-Ν' -hidroxibenzenocarboximidamida A uma solução de cloridrato de hidroxilamina {384 mg, 5,52 mmole) em 1,8 ml de DMSO juntam-se 77 0 μΐ (5,52 mmole) de trietilamina e a suspensão é agitada durante 20 min â temperatura ambiente. 0 precipitado é filtrado e o filtrado é concentrado sob pressão reduzida. A este filtrado adicionam-se 225 mg (0,921 mmole) do produto do Passo A precedente e a solução é agitada a 75°C durante 4 h. A reacção é arrefecida à temperatura ambiente e o meio reaccional é precipitado com água. Obtém-se uma pasta de goma branca não filtrável que se separa da fase aquosa por simples decantação. A goma é triturada em etanol até à cristalização. O sólido é filtrado para conduzir ao produto em epígrafe.

Ponto de fusão: 181-183°C

Passo C: 3-{[4-(2-Fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l,2,4- benzotiadiazin-7-il]oxi}-Ν' -hidroxibenzenocarboximidamida A uma suspensão do produto obtido no Passo B (75 mg, 0,198 mmole) em 1 ml de etanol juntam-se 10 mg (0,258 mmole) de NaBH4. A suspensão é agitada durante 30 min, â temperatura ambiente, depois arrefecida em banho de gelo. O meio reaccional é neutralizado por adição de HC1 IN e extraído com acetato de etilo. A fase orgânica é lavada com NaCl saturado, seca (MgS04) , evaporada sob pressão reduzida. O resíduo da evaporação é cristalizado em CH2C12. O produto esperado ê recuperado por filtração.

Ponto de fusão: 160-163°C 24

Exemplo 12 ; 3-{ [4 - (2-Fluoroetil) -1, l-dioxo-3,4-di-hidro-2ír- 1,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}-W-metilbenzamida

Procede-se como no Exemplo 1, a partir do composto obtido na Preparação 2 e do ácido 3-[(metilamino)carbonil]fenilborónico.

Ponto de fusão: 194-196°C

Microanálise elementar: C Η N S % teórica 53, 82 4,78 11,08 8,45 experimental 53,53 4,98 10,87 8,42

ESTUDO FARMACOLÓGICO DOS PRODUTOS DA INVENÇÃO

Estudo das correntes excitatôrias induzidas pelo AMPA em oôcitos de Xenopus Método: ARNm são preparados a partir de córtex cerebral de rato macho Wilstar pelo método de tiocianato de guanidínio/fenol/clorofórmio. Os ARNm Poli (A+) são isolados por cromatografia em oligo-dT celulose e injectados â razão de 50ng por oócito. Os oõcitos são deixados 2 a 3 dias em incubação a 18 °C para permitir a expressão dos receptores e depois armazenados a 8-10eC. O registo electrofisiológico é realizado numa câmara de plexiglass0 a 20-24DC em meio OR2 (J. Exp. Zool., 1973, 184, 321-334) pelo método de "voltage-clamp" com 2 eléctrodos, um 3 o eléctrodo colocado no banho que serve de referência. 25

Todos os compostos são aplicados via meio de incubação e a corrente eléctrica é medida no fim do período de aplicação. 0 AMPA é utilizado na concentração de 10 pM. Para cada composto estudado, define-se a concentração que duplica (EC2X) ou quintuplica (EC5X) a intensidade da corrente induzida pelo AMPA isolado (5 a 50 nA).

Resultados:

Os compostos da invenção potencializam muito fortemente os efeitos excitatórios do AMPA e a sua actividade é muito claramente superior à dos compostos de referência.

A título de exemplo, o composto do Exemplo 1 apresenta um EC2X de 0,04 μΜ.

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA Fórmula de preparação para 1000 comprimidos doseados a 100 g 100 mg de N- (4-{ [4-(2-Fluoroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2H-l, 2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida (Exemplo 2)

Hidroxipropilcelulose 2 g Amido de trigo 10 g Lactose 100 g Estearato de magnésio 3g Talco 3g

Lisboa, 29 de Janeiro de 2008

Claims

1 Reivindicações 1. Compostos da fórmula (I): r3o

NH K* (I)

em que: Ri representa um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado substituído com um ou mais átomos de halogénio, R2 representa um átomo de hidrogénio ou de halogénio ou um grupo hidroxilo, R3 representa um grupo arilo não substituído ou um grupo arilo substituído com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre: alquilo (Cx-C6) linear ou ramificado; alcoxi (Cx-Cs) linear ou ramificado; poli-halogenoalquilo (Ci-Cfi) linear ou ramificado; átomos de halogénio; alcoxicarbonilo (Ci-Cg) linear ou ramificado; alquiltio (Cx-Cs) linear ou ramificado; carboxi; acilo (Ci-C6) linear ou ramificado; poli-halogenoalcoxi (Ci-C6) linear ou ramificado; hidroxilo; ciano; nitro; amidino (eventualmente substituído com um ou dois grupos idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo (Cx-Cs) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxi (Cx-C6) linear ou ramificado, e 2 O C R17 II 12 Ο ) ; amino (eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-Cfi) linear ou ramificado); aminocarbonilo (eventualmente substituído com um ou dois grupos alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado); benziloxi; alquil(Ci-Ce)sulfonilamino (eventualmente substituído no azoto com um grupo (Cx-Cg) linear ou ramificado; (trifluorometilsulfonil)amino; grupo heterocíclico; e alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado substituído, por um lado com um ou mais grupos, idênticos ou diferentes, escolhidos de entre os átomos de hidrogénio ou de halogénio e o grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, e substituído por outro lado com um grupo escolhido de entre NR4R5, S(0)nRG/ 0R7, amidino (eventualmente substituído com um ou dois grupos idênticos ou diferentes escolhidos de entre alquilo (Ci-C6) linear ou ramificado, hidroxilo, alcoxi . (Ci-Ce) linear ou ramificado, e -o-ç-Rl2 o ), e grupo heterocíclico, nos quais: R4 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (Cx-Cs) linear ou ramificado, S(0)pR8, COR9 ou P(0) (ORi0) (ORu) , r5 representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo (Ci-Cg) linear ou ramificado, ou então R4 e R5 formam em conjunto com o átomo de azoto a que se encontram ligados um grupo heterocíclico, Rs, R8, Rs, Rio/ Rn e Ri2í idênticos ou diferentes, representam um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo (Ci-C6) linear ou 3 ramificado (eventualmente substituído com um ou mais átomos de halogénio; um grupo arilalquilo (Ci-C6) linear ou ramificado; ou um grupo arilo, R7 representa um grupo alquilo (Cx-Cg) linear ou ramificado ou acilo (Ci-C6) linear ou ramificado, n e p, idênticos ou diferentes, representam 0, 1 ou 2, os seus enantiómeros e diasteriómeros bem como os seus sais de adição a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

2. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais Rx representa um grupo halogenoetilo.

3. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R2 representa um átomo de hidrogénio.

4. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R3 representa um grupo fenilo não substituído.

5. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, para os quais R3 representa um grupo fenilo substituído com um grupo amidino, hidroxiamidino, alcoxi, alquilsulfonilamino (eventualmente substituído no azoto com um grupo alquilo), ou alquilo substituído com um grupo amidino, hidroxiamidino, OR7, NHS(0)pR8 ou NHCORg.

6. Compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, que são: • a i\T-(4-{[4-(2-fluoroetil)-l,l-dioxo-3,4-di-hidro-2íí-l/2/4-benzotiadiazin-7-il]oxi}benzil)metanossulfonamida, 4 • e a N- (4-{ [4-(2-cloroetil)-1,l-dioxo-3,4-di-hidro-2ff-l,2,4-benzotiadiazin-7-il]oxi Jbenzil)metanossulfonamida.

7. Processo de preparação dos compostos da fórmula (I), de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar como produto de partida o composto da fórmula (II) :

na qual R2 é tal como definida na fórmula (I) , com o qual se condensa, em meio básico, um halogenoalquilo (Ci-Cs) linear ou ramificado contendo uma função hidroxilo, que se transforma de seguida no correspondente derivado halogenado para conduzir ao composto da fórmula (III):

na qual Rx e R2 sao tal como definidos na fórmula (I) , ► que se submete a uma reacção de desmetilação, por exemplo na presença de BBr3 ou BF3, para conduzir ao composto da fórmula (IV) : 5

na qual Rx e R2 são tal como definidos anteriormente, com o qual se condensa, na presença de Cu(OAc)2, o derivado borõnico da fórmula (V): R3-B(OH)2 (V) na qual R3 é tal como definido na fórmula (I) , para conduzir ao composto da fórmula (VI):

na qual Ri, R2 e R3 são tal como definidos anteriormente, que se submete a uma redução por exemplo com WaBH4, para conduzir ao composto da fórmula (I):

6 na qual Ri, R2 e R3 são tal como definidos anteriormente, ► ou composto da fórmula (III) que se submete a uma redução, por exemplo na presença de NaBH4, para se obter o composto da fórmula (VII):

na qual Ri e R2 são tal como definidos anteriormente, com o qual se condensa, na presença de Cu(0Ac)2, o derivado borónico da fórmula (V) , tal como definido anteriormente, para conduzir ao composto da fórmula (I), composto da fórmula (I) que se purifica, se for caso disso, segundo uma técnica clássica de purificação, do qual eventualmente se separam os isómeros, segundo uma técnica clássica de separação, e que se transforma, se desejado, nos 7 seus sais de adição, a um ácido ou a uma base farmaceuticamente aceitável.

8. Compostos da fórmula (VIII) de acordo com a reivindicação 7:

na qual Ri e R2 são tal como definidos na reivindicação 7, úteis enquanto produtos intermédios de síntese na síntese dos compostos da fórmula (I).

9. Compostos da fórmula (IX) caso particular dos compostos da fórmula (VIII), de acordo com a reivindicação 8:

na qual X representa um átomo de flúor, de cloro, de bromo ou de iodo, úteis enquanto produtos intermédios de síntese na síntese dos compostos da fórmula (I).

10. Composições farmacêuticas contendo como princípio activo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 e 9, em combinação com um ou mais excipientes ou veículos inertes, não tóxicos, farmaceuticamente aceitáveis. δ

11. Composições farmacêuticas de acordo com a reivindicação 10, contendo como princípio activo um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, 8 e 9, úteis enquanto medicamentos, como moduladores do ΆΜΡΑ. Lisboa, 29 de Janeiro de 2008