PT1651223E - Sais de tartarato de 2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano - Google Patents

Sais de tartarato de 2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano Download PDF

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PT1651223E
PT1651223E PT04766360T PT04766360T PT1651223E PT 1651223 E PT1651223 E PT 1651223E PT 04766360 T PT04766360 T PT 04766360T PT 04766360 T PT04766360 T PT 04766360T PT 1651223 E PT1651223 E PT 1651223E
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pain
methoxymethyl
azabicyclo
octane
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Brian Frostrup
Frank Waetjen
Klaus Snej Jensen
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Neurosearch As
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Description

ΕΡ 1 651 223 /PT
DESCRIÇÃO &quot;Sais de tartarato de 2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8- azabiciclo[3.2.1]octano&quot;
Campo técnico
Este invento refere-se a sais novos de tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-aza-biciclo [3.2.1]octano, tais como os mono-hidratos e os anidratos de L-tartarato. Os sais são úteis como inibidores da reabsorção dos neurotransmissores monoaminas.
Noutros aspectos o invento refere-se ao uso destes sais num método de terapia e a composições farmacêuticas que compreendem os sais do invento. A arte antecedente 0 composto (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano é divulgado em WO 97/30997 (NeuroSearch A/S). Preparou-se o sal de citrato (Exemplo 15).
Em utilizações comerciais, porém, é importante haver um sal fisiologicamente aceitável tendo uma combinação óptima de estabilidade, solubilidade, não-higroscopicidade, bio-disponibilidade e boas propriedades de manuseamento, assim como um ponto de fusão bem definido e uma forma cristalina reprodutível.
Sumário do invento
No seu primeiro aspecto, o invento proporciona um sal seleccionado entre as formas anidras e hidratadas do tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil) -8-azabiciclo[3.2.1]octano.
No seu segundo aspecto, o invento proporciona uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do invento, juntamente com pelo menos um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável. 2
ΕΡ 1 651 223 /PT
Num outro aspecto, o invento proporciona a utilização de um sal do invento no fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento, prevenção ou alivio de uma doença, distúrbio ou condição num mamifero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição da reabsorção dos neurotransmissores monoaminas no sistema nervoso central.
Ainda num outro aspecto, o invento refere-se a um método de tratamento, prevenção ou alivio de uma doença, distúrbio ou condição num mamifero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição da reabsorção dos neurotransmissores monoaminas no sistema nervoso central, método esse que compreende a etapa de administração ao corpo deste animal vivo com sua necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal do invento.
Outros objectos do invento serão evidentes à pessoa perita na especialidade a partir da descrição minuciosa e dos exemplos que se seguem.
Divulgação detalhada do invento
Tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano
No seu primeiro aspecto, o presente invento proporciona um sal seleccionado entre as formas anidras e hidratadas do tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Numa concretização, o sal é seleccionado entre as formas anidras e hidratadas do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Numa segunda concretização, o sal é o mono-hidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil) -8-azabiciclo[3.2.1]octano.
Numa outra concretização, o sal é a forma anidra do L-tartarato de (IR, 2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil) -8-azabiciclo[3.2.1]octano. 3
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Ainda noutra concretização, o sal é a forma polimórfica (forma II) do anidro de L-tartarato de (lR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó: N.° do pico 2Teta° (Cu Ka) 1 10, 35 2 11, 68 3 12, 53 4 14, 81 5 15 i 6 j| 15,77 7 16,82 8 17,41 9 17, 77 10 18,87 Distância d (Ã) 8,5 7,6 7,1 6, 0 5,9 i; 5,6 5,3 5,1 5,0 4,7 N.° do pico 11 12 13 14 15 ;! 16 17 18 19 2Teta° (Cu Ka) 20,29 21,26 21,66 23,44 23,73]25,44 25,99 27,58 28,14 Distância d (A) 4,4 4,2 4,1 3,8 3,7 \ 3,5 3,4 3,2 3,2
Numa outra concretização, o sal é a forma polimórfica (forma III) do anidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano caracterizado pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó: N . ° do pico 1 2 S 4 5 6 7 8 9 10 2Teta° (Cu Ka) 5,37 10,6 10,82 11,58 11,88 12,79 : 14,78 16,27 16,5 17, 03 Distância d (Ã) 16,4 8,3 8,2 7,6 7,4 6,9 6,0 5,4 5,4 5,2 N . ° do pico 11 12 13 14 15 16 17 18 19 2Teta° (Cu Ka) 17, 84 19,29 20,01 21,2 22,99 23, 46 ij 24, 54 25,15 26,59 : Distância d (Á) 5,0 4, 6 4,2 3,9 ' 3,8 3,6 3,5 3,3
Ainda noutra concretização, o sal é a forma polimórfica (forma IV) do anidrato do L-tartarato de (lR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó: 4
ΕΡ 1 651 223 /PT N . 0 do pico 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 | 2Teta° (Cu Koí) 5,31 10,19 11,23 12, 13 12,35 12,69 I 14,31 14, 55 14, 77 16,43 ll Distância d (Á) 16,6 8,7 7,9 7,3 7,2 7,0 1 6,2 6,1 6,0 5,4 | N.0 do pico 11 12 13 14 15 16 i 17 18 19 20 \ 2Teta° (Cu Koí) 17, 48 18,21 18,43 18, 81 19,36 19,61|20,26 20,5 21,29 21,46 | Distância d (A) 5,1 4, 9 4,8 4, 7 4,6 4,5 | 4,4 4,3 4,2 4,1 i N.0 do pico 21 22 23 24 25 26 i 27 28 29 30 || 2Teta° (Cu Koí) 21, 95 22,53 22, 77 23,38 23,59 23,9 |24,45 25,02 25,56 26,19 i Distância d (Á) 4,0 3,9 3,9 3,8 3,6 3,7 | 3,6 3,6 3,5 3,4 | N.0 do pico 31 32 2Teta° (Cu Koí) 26, 83 27,21 Distância d (A) 3,3 3,3
Considera-se que qualquer combinação de duas ou mais concretizações descritas atrás está dentro do âmbito do presente invento.
Formas hidratadas 0 sal do invento pode ser proporcionado nas formas anidras ou hidratadas. As formas hidratadas incluem o mono-hidrato, o di-hidrato, o hemi-hidrato, o tri-hidrato, o tetra-hidrato, e similares.
Compostos marcados
Os sais do invento podem ser usados na sua forma marcada ou não marcada. No contexto deste invento, &quot;marcar&quot; significa a ligação de um marcador ao sal de interesse, o que permitirá a fácil detecção quantitativa do referido sal.
Os sais marcados do invento podem ser úteis como ferramentas de diagnóstico, ou agentes de monitorização em vários métodos de diagnóstico, e para imagiologia de receptores in vivo. 0 sal marcado do invento contém preferivelmente pelo menos um radionuclido como marcador. Os radionuclidos que emitem positrões são todos potenciais candidatos. No contexto 5
ΕΡ 1 651 223 /PT deste invento o radionuclido é seleccionado preferivelmente entre 2H (deutério), 3H (tritio), 13C, e 14C. Métodos de preparação
Os sais do invento podem ser preparados por métodos convencionais de síntese química, e.g. aqueles descritos nos exemplos de trabalho. Os materiais de partida para os processos descritos no presente pedido são conhecidos ou podem ser facilmente preparados por métodos convencionais a partir de químicos comercialmente disponíveis.
Qualquer sal do invento pode ser convertido a outro sal do invento usando métodos convencionais.
Os produtos finais das reacções aqui descritas podem ser isolados por meio de técnicas convencionais, e.g., por extracção, cristalização, destilação, cromatografia, etc.
Actividade biológica
Os sais do invento podem ser testados quanto à sua capacidade para inibir a reabsorção nos sinaptossomas das monoaminas dopamina, noradrenalina e serotonina, como descrito, por exemplo, em WO 97/30997. Com base na actividade equilibrada observada nestes testes, os sais do invento são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição num mamífero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição da reabsorção dos neurotransmissores monoaminas no sistema nervoso central.
Numa concretização especial, os sais do invento são considerados úteis para o tratamento, prevenção ou alívio de: distúrbios do humor, depressão, depressão atípica, depressão devida a dor, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de humor devido a uma condição médica em geral, distúrbio de humor induzido por substâncias, pseudodemência, síndrome de Ganser, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com 6
ΕΡ 1 651 223 /PT agorafobia, agorafobia sem historial de distúrbio de pânico, ataques de pânico, défices de memória, perda de memória, distúrbio de hiperactividade e défice de atenção, obesidade, ansiedade, distúrbios de ansiedade generalizada, distúrbios alimentares, doença de Parkinson, parkinsonismo, demência, demência associada ao envelhecimento, demência senil, doença de Alzheimer, complexo demencial da sindrome da imnunodeficiência adquirida, comprometimento da memória associado ao envelhecimento, fobia especifica, fobia social, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, dependência de drogas, abuso de drogas, abuso de ***a, abuso de nicotina, abuso do tabaco, dependência de álcool, alcoolismo, dor, dor crónica, dor inflamatória, dor neuropática, dor de enxaqueca, cefaléia tensional, cefaléia tensional crónica, dor associada com depressão, fibromialgia, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas, dor de cancro, dor do cólon irritável, sindrome do cólon irritável, dor pós-operativa, dor pós-AVC, neuropatia induzida por drogas, neuropatia diabética, simpatalgia, neuralgia do trigémio, dor de dentes, dor miofascial, dor no membro fantasma, bulimia, dor pré-menstrual, distúrbio da fase lútea tardia, sindrome pós-traumática, sindrome de fatiga crónica, incontinência urinária, incontinência urinária de stress, incontinência urinária de urgência, incontinência nocturna, disfunção sexual, ejaculação precoce, dificuldades de erecção, disfunção eréctil, distúrbios alimentares, anorexia nervosa, distúrbios do sono, autismo, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depressão pós-AVC, lesões cerebrais induzidas por um acidente vascular cerebral, lesões neuronais induzidos por um acidente vascular cerebral, ou a doença de Gilles de la Tourette.
Presentemente considera-se que uma dosagem adequada do ingrediente farmacêutico activo (API) encontra-se na gama de desde cerca de 0,1 até cerca de 100 mg API por dia, mais preferivelmente desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mg API por dia, mais preferivelmente desde cerca de 0,5 até cerca de 5 mg API por dia, dependendo porém do modo exacto de administração, da forma na qual é administrado, da indicação considerada, do indivíduo, e em particular do peso do corpo do indivíduo envolvido, e ainda da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável. 7
ΕΡ 1 651 223 /PT
Composições farmacêuticas
Noutro aspecto o invento proporciona composições farmacêuticas novas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do sal do invento.
Embora um sal do invento para fins terapêuticos possa ser administrado na forma de sal bruto, prefere-se introduzir o ingrediente activo numa composição farmacêutica juntamente com um ou mais adjuvantes, excipientes, transportadores, tampões, diluentes, e/ou outros agentes auxiliares farmacêuticos habituais.
Numa concretização preferida, o invento proporciona composições farmacêuticas que compreendem o sal do invento juntamente com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, e, opcionalmente, outros ingredientes terapêuticos e/ou profilácticos conhecidos e usados na arte. 0 transportador(es) deve ser aceitável no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da formulação e não ser prejudicial ao seu receptor.
As composições farmacêuticas do invento podem ser aquelas adequadas para administração oral, rectal, brônquica, nasal, pulmonar, tópica (incluindo bucal e sublingual), transdérmica, vaginal ou parentérica (incluindo injecção ou perfusão cutânea, subcutânea, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, intra-arterial, intra-cerebral e intra-ocular), ou podem ser aquelas numa forma adequada para administração por inalação ou insuflação, incluindo administração de pós e de aerossóis líquidos, ou por sistemas de libertação sustentada. Exemplos adequados de sistemas de libertação sustentada incluem matrizes semipermeáveis de polímeros sólidos hidrofóbicos contendo o sal do invento, matrizes essas que podem ser artigos de formas específicas, e.g. películas ou microcápsulas. 0 sal do invento, juntamente com um adjuvante, transportador, ou diluente convencional, pode assim ser disposto na forma de composições farmacêuticas e suas unidades de dosagem. Estas formas incluem sólidos, em particular na forma de comprimidos, cápsulas cheias, pós e 8
ΕΡ 1 651 223 /PT peletes, e líquidos, em particular soluções aquosas ou não aquosas, suspensões, emulsões, elixires, e cápsulas cheias com os mesmos, todos para uso oral, supositórios para administração rectal, e soluções injectáveis esterilizadas para uso parentérico. Estas composições farmacêuticas e as suas formas de unidade de dosaqem podem compreender ingredientes convencionais em proporções convencionais, com ou sem compostos activos adicionais ou princípios, e estas formas de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade eficaz adequada do ingrediente activo compatível com a gama de dosagem diária que se tenciona usar. 0 sal do presente invento pode ser administrado numa grande variedade de formas de dosagem orais e parentéricas.
Para preparar as composições farmacêuticas de um sal do presente invento, os transportadores farmaceuticamente aceitáveis podem ser líquidos ou sólidos. As preparações na forma sólida incluem pós, comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias, supositórios, e grânulos dispersíveis. Um transportador sólido pode consistir de uma ou mais substâncias, as quais podem também funcionar como diluentes, agentes de sabor, solubilizantes, lubrificantes, agentes de suspensão, ligantes, conservantes, agentes de desintegração de comprimidos, ou um material de encapsulação.
Nos pós, o transportador é um sólido finamente dividido que se encontra em mistura com o componente activo finamente dividido.
Nos comprimidos, o componente activo é misturado em proporções adequadas com um transportador com a capacidade de ligação necessária, e é compactado na forma e tamanho desejados.
Os pós e comprimidos contêm preferivelmente de entre cinco a dez até cerca de setenta porcento do composto activo. Entre os transportadores adequadas constam o carbonato de magnésio, o estearato de magnésio, talco, açúcar, lactose, pectina, dextrina, amido, gelatina, goma adragante, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, manteiga de cacau, e similares. 0 termo 9
ΕΡ 1 651 223 /PT &quot;preparação&quot; pretende incluir a formulação do composto activo com o material de encapsulação como transportador, proporcionando uma cápsula na qual o componente activo, com ou sem transportadores, está rodeado por um transportador com o qual se encontra associado. Da mesma maneira, hóstias e pastilhas estão incluídas. Podem usar-se comprimidos, pós, cápsulas, pílulas, hóstias, e pastilhas como formas sólidas adequadas para administração oral.
Na preparação de supositórios, uma cera de baixo ponto de fusão, tal como uma mistura de glicéridos de ácidos gordos ou manteiga de cacau, é primeiro fundida e o componente activo é ali disperso homogeneamente, tal como por agitação. A mistura homogénea fundida é então vertida em moldes de tamanho conveniente, deixada a arrefecer e deste modo solidificada.
As composições adequadas para administração vaginal podem ser apresentadas como pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas, ou pulverizadores contendo, para além do ingrediente activo, transportadores tais como aqueles que na arte se sabem ser apropriados.
As preparações líquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões, por exemplo, soluções de água ou água-propilenoglicol. Por exemplo, preparações líquidas parentéricas para injecção podem ser formuladas como soluções em solução aquosa de polietilenoglicol. 0 sal de acordo com o presente invento pode assim ser formulado para administração parentérica (e.g. por injecção, por exemplo injecção bolus ou perfusão contínua) e pode ser apresentado na forma de unidades de dosagem em ampolas, seringas pré-enchidas, perfusão de pequeno volume ou recipientes de múltiplas doses com um conservante adicionado. As composições podem tomar a forma de suspensões, soluções ou emulsões em veículos oleosos ou aquosos, e podem conter agentes de formulação tais como agentes de suspensão, de estabilização e/ou de dispersão. Alternativamente, o ingrediente activo pode estar na forma de pó obtido por isolamento asséptico do sólido estéril ou por liofilização em solução, para constituição com um veículo adequado, e.g. água 10
ΕΡ 1 651 223 /PT esterilizada isenta de pirogénio, antes de utilização.
As soluções aquosas adequadas para utilização oral podem ser preparadas pela dissolução do componente activo em água e adição, como desejado, de corantes, sabores, estabilizantes e espessantes adequados.
As suspensões aquosas adequadas para emprego oral podem ser feitas pela dispersão do componente activo finamente dividido em água com material viscoso tal como gomas naturais ou sintéticas, resinas, metilcelulose, carboximetilcelulose de sódio, ou outros agentes de suspensão bem conhecidos.
Também estão incluídas preparações na forma sólida destinadas a conversão, pouco tempo antes de uso, em preparações na forma liquida para administração oral. Estas formas liquidas incluem soluções, suspensões, e emulsões. Para além do componente activo, estas preparações podem compreender corantes, sabores, estabilizantes, tampões, adoçantes artificiais e naturais, dispersantes, espessantes, solubilizantes, e similares.
Para administração tópica na epiderme, o sal do invento pode ser formulado na forma de pomadas, cremes ou loções, ou como um penso transdérmico. As pomadas e cremes podem, por exemplo, ser formulados numa base aquosa ou numa base oleosa com a adição de agentes espessantes e/ou gelificantes adequados. As loções podem ser formuladas numa base aquosa ou numa base oleosa e em geral conterão também um ou mais agentes emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes de suspensão, agentes espessantes, ou agentes para dar cor.
Entre as composições adequadas para administração tópica na boca constam pastilhas compreendendo o agente activo numa base com sabor, normalmente sacarose e goma arábica ou goma adragante; pastilhas moles compreendendo o ingrediente activo numa base inerte, tal como gelatina e glicerina ou sacarose e goma arábica; e colutórios compreendendo o ingrediente activo num transportador líquido adequado. 11
ΕΡ 1 651 223 /PT
As soluções ou suspensões são aplicadas directamente à cavidade nasal por meios convencionais, por exemplo um conta-gotas, uma pipeta ou um pulverizador. As composições podem ser proporcionadas na forma de uma única dose ou de múltiplas doses. A administração ao tracto respiratório pode também ser levada a cabo por meio de uma formulação para aerossol na qual o ingrediente activo é proporcionado numa embalagem pressurizada com um propulsor adequado tal como um clorofluorocarbono (CFC), por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, ou diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono, ou outro gás adequado. Convenientemente, o aerossol pode também conter um tensioactivo tal como lecitina. A dose de fármaco pode ser controlada por uma válvula medidora.
Alternativamente, os ingredientes activos podem ser proporcionados na forma de um pó seco, por exemplo uma mistura de pó do sal numa base de pó adequada tal como lactose, amido, derivados de amido tal como hidroxipropilmetilcelulose e polivinilpirrolidona (PVP). Convenientemente, o transportador do pó formará um gel na cavidade nasal. A composição em pó pode ser apresentada na forma de unidades de dosagem, por exemplo, cápsulas ou cartuchos de, e.g. gelatina, ou embalagens blíster das quais o pó pode ser administrado por meio de um inalador.
Em composições destinadas a administração ao tracto respiratório, incluindo composições intranasais, o composto activo geralmente formará uma partícula de tamanho pequeno, por exemplo na ordem dos 5 microns ou menos. Este tamanho de partícula pode ser obtido por meios conhecidos na arte, por exemplo, micronização.
Quando requerido, podem usar-se composições adaptadas a libertação sustida do ingrediente activo.
As preparações farmacêuticas estão preferivelmente na forma de unidades de dosagem. Nesta forma, a preparação é subdividida em unidades de dosagem contendo quantidades apropriadas do componente activo. A forma de unidade de dosagem pode ser uma preparação embalada em que a embalagem 12
ΕΡ 1 651 223 /PT contém quantidades discretas da preparação, tal como comprimidos, cápsulas, e pós embalados em frasquinhos ou ampolas. Além disso, a forma de unidade de dosagem pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha em si, ou pode ser o número apropriado de qualquer destes em forma embalada.
As composições preferidas são comprimidos ou cápsulas para administração oral e liquidos para administração intravenosa e perfusão continua.
Pormenores adicionais sobre técnicas de formulação e administração podem ser encontrados na edição mais recente de &quot;Remington's Pharmaceutical Sciences&quot; (Maack Publishing Co., Easton, PA).
Uma dose terapeuticamente eficaz refere-se à quantidade de ingrediente activo que melhora os sintomas ou a condição. A eficácia terapêutica e a toxicidade, e.g. ED50 e LD50, podem ser determinadas por procedimentos farmacológicos comuns em culturas de células ou em animais de teste. A razão das doses entre os efeitos terapêuticos e tóxicos é o índice terapêutico e pode ser expresso pela razão LD5o/ED5o. Preferem-se as composições farmacêuticas que exibem índices terapêuticos elevados.
Obviamente, a dose administrada deverá ser ajustada cuidadosamente à idade, peso e condição do indivíduo a ser tratado, assim como à via de administração, forma e regime de dosagem e resultado desejado, e a dosagem exacta deverá ser determinada pelo médico. A dosagem actual, que é uma escolha do médico, depende da natureza e gravidade da doença a ser tratada e pode ser alterada por titulação da dosagem para as circunstâncias em particular deste invento para produzir o desejado efeito terapêutico. Porém, presentemente contempla-se que as composições farmacêuticas contendo desde cerca de 0,1 até cerca de 10 mg de ingrediente activo por dose individual, preferivelmente desde cerca de 0,5 até cerca de 5 mg, são adequadas para tratamentos terapêuticos. 13
ΕΡ 1 651 223 /PT Ο ingrediente activo pode ser administrado em uma ou em várias doses por dia. Em algumas instâncias, pode obter-se um resultado satisfatório a uma dosagem tão baixa quanto 0,1 pg/kg i.v. e 1 mg/kg p.o.. O limite superior da gama de dosagem é presentemente considerado ser cerca de 10 mg/kg i.v. e 100 mg/kg p.o.. As gamas preferidas vão desde cerca de 0,1 pg/kg até cerca de 10 mg/kg/dia i.v., e desde cerca de 1 pg/kg até cerca de 100 mg/kg/dia p.o.. Métodos terapêuticos
Noutro aspecto, o invento proporciona um método para o tratamento, prevenção ou alívio de uma doença ou distúrbio ou condição no corpo de um animal vivo, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição da reabsorção dos neurotransmissores monoaminas no sistema nervoso central, e cujo método compreende a administração ao corpo deste animal vivo, incluindo um humano, com sua necessidade, de uma quantidade eficaz de um sal do invento.
As gamas de dosagem adequadas dependem, como sempre, do modo exacto de administração, da forma em que é administrado, da indicação à qual a administração é dirigida, do indivíduo envolvido e do peso de corpo do indivíduo envolvido, e ainda da preferência e experiência do médico ou veterinário responsável.
Exemplos O invento é ilustrado adicionalmente com referência aos exemplos que se seguem, os quais não são de qualquer modo para limitar o âmbito do invento como reivindicado.
Exemplo 1
Sal de citrato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-di-clorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano O sal de citrato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4- diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano foi sintetizado como descrito em WO 97/30997 (Exemplo 15). 14
ΕΡ 1 651 223 /PT (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano A base livre foi obtida a partir da dissolução do sal de citrato em água e ajustando o pH a 10-13 com uma base aquosa, seguido de extracção com tolueno. A fase de tolueno foi recolhida, seca e evaporada até à secura. Isto deixou a base livre na forma de um óleo.
Exemplo 2
Mono-hidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoxi-metil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1] octano (Forma 1) A uma solução aquecida de (lR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (a base livre) em etanol aquoso adicionou-se ácido L-tartárico. A mistura quente foi tratada com carvão activado e filtrada. O filtrado foi arrefecido e (lR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo-[3.2.1]octano foi isolado na forma do mono-hidrato de L-tartarato. A Forma I é caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó: N. ° do pico \ 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2Teta° (Cu Ka) 112,05;; 14,21 16,37 17,4 18,34 19,29 19,58 20, 27 23,3 23,75 Distância d (A) | 7,3 6,2 5,4 5,1 4,8 4,6 4,5 4,4 3,8 3,7 N. ° do pico ϊ 11 12 13 14 15 16 17 2Teta° (Cu Ka) \ 24,37 i: 26,11 26,76 28,25 28, 72 29,25 29,82 Distância d (Ã) | 3,6 3,4 3,3 3,2 3,1 3,1 3,0
Exemplo 3
Anidro do L-tartarato de (lR,2R,35,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (Forma II) A forma foi preparada por desidratação térmica. O mono-hidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4- 15
ΕΡ 1 651 223 /PT diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1] octano (Forma 1) foi aquecido num cadinho de A102 para TGA a 125°C, 10°C/min. 0 sal foi deixado a arrefecer antes de se abrir o forno de TGA. Durante o aquecimento e arrefecimento, o forno foi purqado com 50 ml/min de azoto seco. A Forma II é caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó apresentado a seguir: ;N.° do pico j 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 j2Teta° (Cu Ka) (j 10,3 5 11, 68 12, 53 14,81 Ϊ 15 15, 77 16,82 ;í 17,41 17, 77 18, 87 ; Distância d (Â) 1 8,5 7,6 7,1 6,0 \ 5,9 5,6 5,3 5,1 5,0 4,7 ;N.° do pico 11 12 13 14 i 15 16 17 18 19 2Teta° (Cu Ka) :120,29 21,26 21, 66 23,44 (1 23, 73 25, 44 25,99(27,58 28,14 1 (Distância d (Á) ( 4,4 4,2 4,1 3,8 1 3,7 3,5 3,4 3,2 3,2 j
Exemplo 4
Anidro do L-tartarato de (lR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (Forma III) A forma foi preparada por desidratação térmica. O mono-hidrato do L-tartarato de (lR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (Forma I) foi aquecido num cadinho de AlCt para TGA a 125°C, 10°C/min. O sal foi deixado a arrefecer antes de se abrir a forno de TGA. Durante o aquecimento e arrefecimento, o forno foi purgado com 50 ml/min de azoto seco. A Forma III é caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó apresentado a seguir: N. ° do pico | 1 2 3 4 5 7 8 9 10 (2Teta° (Cu Ka) | 5,3 7 10,6 10,82 11,58 11 ,88 12 79 14 78 16,27 16,5 17,03 D i stância d (Â) (( 16,4 8,3 8,2 7,6 7 ,4 6 9 6 0 5,4 5,4 5,2 N. ° do pico i 11 12 13 14 15 16 1 7 18 19 2Teta° (Cu Ka) (17,84 19,29 20,01 21,2 22 ,99 23 46 24 54 25,15 26,59 ( Di stância d (Ã) (( 5,0 4,6 4,4 4,2 3 ,9 3 8 3 6 3,5 3,3 16
ΕΡ 1 651 223 /PT
Exemplo 5
Anidro do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano (Formulação IV) A forma foi preparada pela suspensão de uma Forma li preparada de fresco em etanol isento de água. A separação da matéria suspensa foi levada a cabo ao fim de 24 horas e foi seguida de secagem sob vácuo. A Forma IV também se pode obter pela suspensão da Forma III através do mesmo procedimento descrito para a Forma II. A Forma IV aparentemente era fisicamente metaestável. Preparações sucessivas da Forma IV originaram misturas da Forma IV e da Forma III, indicando dificuldades na produção da Forma IV. A Forma IV é caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó apresentado a seguir: N. 0 do pico 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ;i 10 2Teta° (Cu Ka) 5,31 10,19 11,23 12,13 i 12,35 12, 69 14,31 14,55 14, 77 :Í 16, 43 Distância d (Â) 16,6 8,7 7,9 7,3 i 7,2 7,0 6,2 6,1 6,0 ) 5,4 N.° do pico 11 12 13 14 : 15 16 17 18 19 |j 20 2Teta° (Cu Ka) 17, 48 18,21 18,43 18,81 )19,36 19,61 20,26 20,5 21,29 i 21,46 Distância d (Ã) 5,1 4,9 4,8 4,7 i 4,6 4,5 4,4 4,3 4,2 i 4,1 N.° do pico 21 22 23 24 : 2 5 26 27 2 8 29 i 30 2Teta° (Cu Ka) 21, 95 22,53 22, 23,38 :23,59 23,9 24, 45 25,02 25,56 li 26,19 Distância d (Â) 4,0 3,9 3,9 3,8 \ 3,8 3,7 3,6 3,6 3,5 j 3,4 N.° do pico 31 32 2Teta° (Cu Ka) 26, 83 27,21 Distância d (Ã) 3,3 3,3
Lisboa,

Claims (11)

  1. ΕΡ 1 651 223 /PT 1/4 REIVINDICAÇÕES 1. Sal seleccionado entre as formas anidras e hidratadas do tartarato de (IR, 2R, 3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
  2. 2. Sal de acordo com a reivindicação 1, o qual é seleccionado entre as formas anidras e hidratadas do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-dicloro-fenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
  3. 3. Sal de acordo com a reivindicação 1, o qual é o mono-hidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
  4. 4. Sal de acordo com a reivindicação 1, o qual é a forma anidra do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano.
  5. 5. Sal de acordo com a reivindicação 4, o qual é a forma polimórfica (forma II) do anidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil)-8-azabiciclo [3 .2 .] octano, caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios x em pó apresentado em seguida: N.0 do pico 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 2Teta° (Cu Koí) 10,35 11,68 jj 12,53 31 15 15,77 16,82 17,41 17, 77 18, 87 Distância d (Ã) 8 f 5 7,6 7,1 6,0 5,9 5,6 5,3 5,1 5,0 4,7 N. 0 do pico 11 12 13 15 16 17 18 19 2Teta° (Cu Ka) 20,29 21,26 jj 21,66 23,44 23, 73 25,44 25,99 27, 58 28,14 Distância d (Ã) 4,4 4,2 4,1 3,8 3,7 3,5 3,4 3,2 3,2
  6. 6. Sal de acordo com a reivindicação 4, o qual é a forma polimórfica (forma III) do anidrato do L-tartarato de (IR,2R,3S,5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo [3 . 2 . 1] octano caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó apresentado em seguida: ΕΡ 1 651 223 /PT 2/4 N.° do pico :j 1 2 i 3 4 i 5 6 7 8 9 10 i 2Teta° (Cu Ka) 5,37 10,6 !10,82 11,58 ill,88 12, 79 14, 78 16,27 16, 5 17, 03 s Distância d (Á) | 16,4 8,3 | 8,2 7,6 j 7'4 6,9 6,0 3,4 5,4 5,2 j N.° do pico \ 11 12 j 13 14 j 15 16 17 18 19 2Teta° (Cu Ka) ;i 17, 84 19,29I20,01 21,2 122,99 23, 46 24, 54 25,15 26,59 Distância d (Â) :i 5,0 4,6 | 4,4 4,2 | 3,9 3,8 3,6 3,5 3,3
  7. 7. Sal de acordo com a reivindicação 4, que é a forma polimórfica (forma IV) do anidrato do L-tartarato de (IR, 2R, 3S, 5S)-2-metoximetil-3-(3,4-diclorofenil)-8-azabiciclo[3.2.1]octano, caracterizada pelos seguintes picos principais no seu padrão de difracção de raios X em pó apresentado em seguida: (N. ° do pico ; 1 2 : 3 4 l 5 6 7 8 9 10 12Teta° (Cu Ka) 5,31 10,19 :( 11, 23 12,13 \12,35 12, 69 14, 31 14, 55 14, 77 16,43 Distância d (A) (1 16,6 8,7 í 7'9 7,3 j 7,2 7,0 6,2 6,1 6,0 3,4 (N . 0 do pico li 11 12 i 13 14 \ 15 16 17 18 19 20 ! 2Teta° (Cu Ka) I17,48 18,21 I18,43 18,81 i| 19,36 19,61 20,26 20,5 21,29 21,46 (Distância d (A) |! 5,1 4,9 li 4,8 4,7 1 4,6 4,5 4,4 4,3 4,2 4,1 (N . ° do pico j 21 22 i 23 24 li 25 26 27 28 29 30 ( 2Teta° (Cu Ka) || 21,95 22,53 || 22, 77 23,38 I23,59 23, 9 24, 45 25,02 25,56 26,19 (Distância d (Ã) 1 4,0 3,9 1 3,9 3,8 1 3,8 3,7 3,6 3,6 3, 5 3,4 (N.° do pico li 31 32 (2Teta° (Cu Ka) li 26,83 27,21 (Distância d (Á) I 3,3 3,3
  8. 8. Composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7, juntamente com pelo menos um transportador, excipiente ou diluente farmaceuticamente aceitável.
  9. 9. Utilização de um sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-7 no fabrico de um medicamento.
  10. 10. Utilização de acordo com a reivindicação 9, no fabrico de uma composição farmacêutica para o tratamento, ΕΡ 1 651 223 /PT 3/4 prevenção ou alívio de uma doença, distúrbio ou condição num mamífero, incluindo um humano, cuja doença, distúrbio ou condição é responsiva à inibição da reabsorção dos neurotransmissores de monoamina no sistema nervoso central.
  11. 11. Utilização de acordo com a reivindicação 10, onde a doença, distúrbio ou condição consiste em distúrbios do humor, depressão, depressão atípica, depressão devida a dor, distúrbio depressivo maior, distúrbio distímico, distúrbio bipolar, distúrbio bipolar I, distúrbio bipolar II, distúrbio ciclotímico, distúrbio de humor devido a uma condição médica em geral, distúrbio de humor induzido por substâncias, pseudodemência, síndrome de Ganser, distúrbio obsessivo-compulsivo, distúrbio de pânico, distúrbio de pânico sem agorafobia, distúrbio de pânico com agorafobia, agorafobia sem historial de distúrbio de pânico, ataques de pânico, défices de memória, perda de memória, distúrbio de hiperactividade com défice de atenção, obesidade, ansiedade, distúrbios de ansiedade generalizada, distúrbios alimentares, doença de Parkinson, parkinsonismo, demência, demência associada ao envelhecimento, demência senil, doença de Alzheimer, complexo demencial da sindrome da imnunodeficiência adquirida, comprometimento da memória associado ao envelhecimento, fobia específica, fobia social, distúrbio de stress pós-traumático, distúrbio de stress agudo, dependência de drogas, abuso de drogas, abuso de cocaína, abuso de nicotina, abuso do tabaco, dependência de álcool, alcoolismo, dor, dor crónica, dor inflamatória, dor neuropática, dor de enxaqueca, cefaléia tensional, cefaléia tensional crónica, dor associada a depressão, fibromialgia, artrite, osteoartrite, artrite reumatóide, dor nas costas, dor de cancro, dor do cólon irritável, síndrome do cólon irritável, dor pós-operativa, dor pós-AVC, neuropatia de origem medicamentosa, neuropatia diabética, simpatalgia, neuralgia do trigémio, dor de dentes, dor miofascial, dor no membro fantasma, bulimia, dor pré-menstrual, distúrbio da fase lútea tardia, sindrome pós-traumática, sindrome de fatiga crónica, incontinência urinária, incontinência urinária de stress, incontinência urinária de urgência, incontinência urinária nocturna, disfunção sexual, ejaculação precoce, dificuldades de erecção, disfunção eréctil, distúrbios alimentares, anorexia nervosa, distúrbios do sono, ΕΡ 1 651 223 /PT 4/4 autismo, mutismo, tricotilomania, narcolepsia, depressão pós-AVC, lesões cerebrais induzidas por um acidente vascular cerebral, lesões neuronais induzidas por um acidente vascular cerebral, ou a doença de Gilles de la Tourette. Lisboa,
PT04766360T 2003-07-31 2004-07-29 Sais de tartarato de 2-metoximetil-3-(3, 4-diclorofenil) -8-azabiciclo [3.2.1] octano PT1651223E (pt)

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