PT1648899E - Imidazo-pirimidinas e triazolo-pirimidinas: ligandos do receptor de benzodiazepina - Google Patents

Description

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se geralmente a imidazopirimidinas e triazolopirimidinas que possuem propriedades farmacológicas úteis, A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas compreendendo estes compostos e á utilização destes compostos no tratamento de doenças do sistema nervoso central (SNC).

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A superfamíiia do receptor GABA,?, representa uma das classes de receptores através dos quais actua o principal inibidor de neurotransraissão, o ácido γ-aminobutírico (GABA), Largamente distribuído pelo cérebro de mamíferos, embora de forma desigual, o GABA medeia muitas das suas acções através da interacção com um complexo de proteínas denominadas receptor GABAa que causa a alteração na condutâncía do cloro e polarização da membrana„ Vários fármacos, incluindo as benzodiazepinas ansiolíticas e sedativas, ligara-se também a este receptor, 0 receptor GABAa compreende um canal de cloro que se abre em resposta a GABA, permitindo ao cloro entrar na célula. Isto, por sua vez, actua abrandando a actividade neuronal, através de hiperpolarização do potencial de membrana da célula. 1

Os receptores de GABAa são compostos por cinco subnidades de proteína. Foram clonados vários ADNc para estas subunidades do receptor GABAa e foram, determinadas as suas estruturas primárias. Embora as subunidades partilhem um motivo básico de í hélices que atravessam a membrana, existe uma diversidade de sequências suficiente para as classificar em vários grupes. Até à data, foram identificadas pelo menos, seis unidades a, três β, três y, uma ε, uma δ e duas p. Os receptores de G.AB.Aa nativos são tipicamente compostos por duas subunidades a, duas subunidades β e uma subunidade y. Várias linhas de evidência (tais como resultados de distribuição de mensagens, localização no genoma e estudos bioquímicos) sugerem que as principais combinações de receptor que ocorrem naturalmente são οηβ2γ2, ορβιΥι? οοβιΥι e 0ρβΐΥ2 -

Os sities de ligação para GABA do receptor GABAa (dois per complexo d e receptor) são formado s por aminoác.ídos das subunidades α e fà. Os aminoáci o.os das subuni .dades α e y foi ::mam em. conjunto um sítio de bensod: Lazepina por m sceptor, no qual . as be η z o d. 1. a z ep i n a s exercem a. sua act.iv.ida.de farmacológica. Adiciona1mente, o receptor GABAa conté m. sítios de i nteracçáo para vários outros t.b pos de fármacos. E stes incluem um sítio de ligação de esteróides, um sitio de píerotoxina e um. sítio de barbiturato. 0 sítio da benzodiazepina do receptor GABAa é um local distinto no complexo do receptor que não se sobrepõe com os sítios de interaeção para outras classes de fármacos ou GABA.

Num mecanismo alostérico clássico, a ligação de um fármaco ao sitio da benzodiazepina altera a afinidade do receptor GABA para GABA. As benzodíazepinas e fármacos relacionados que aumentam a capacidade de GABA abrir os canais do receptor GABA.a 2 são conhecidos como agonistas ou agonistas parciais, dependendo do nível de aumento de GABA. Outras classes de fármacos, tais como derivados de f-carbolina, que ocupam o mesmo sítio e modulam negativamente a acoão de GABA são denominadas agonistas inversos. Estes compostos que ocupam o mesmo sitio, e possuem pouco ou nenhum efeito sobre a actividade de GABA, podem bloquear a acção de agonistas ou agonistas inversos e são deste modo referidos como antagonistas do receptor GABA.a.

Os importantes efeitos de modu.lad.or alostérico de fármacos que actuam no sítio da benzodiazepina foram, reconhecidos anteriormente, e a distribuição de actividade em diferentes subtipos de receptores tem sido uma área de revelação farmacológica. Sabe-se que os agonistas que actuam no sítio da benzodiazepina exibem efeitos ansiolíticos, sedativos, anti-convulsrvos e hipnóticos, enquanto compostos que actuam como agonistas inversos neste sítio aumentam os efeitos ansiogénicos, de melhoria da cognição e pró-convulsivos.

Enquanto as benzodrazepinas têm tido uma vasta utilização farmacêutica, estes compostos podem exibir vários efeitos colaterais indesejados. De acordo com o exposto, existe uma necessidade na técnica de mais agentes terapêuticos que modulem a activaçâo e/ou a actividade do receptor GABAa, A presente invenção preenche esta necessidade, e proporciona outras vantagens relacionadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona imidazopirimidinas e triazolopirimidinas de Fórmula 1: 3

Ar Fórmula I assim com o sais f armace juticamer ite aceitáveis destes composi -OS, em que: Z- é a: 2oto oa CRi; Li 2 G azoto oi i CR3; \ 13 é azoto ou CR3; e peio menos, um i ;mas n ao mais do que dois) de Zi, Z2 e 2- são Cl Δδ ' J L,'_y f R; , R '-2, R3 e r4 0 0.0 ; Cò ida ui a, selem cionados ir idepe: ndentemente a pari tir de: (a) hidrogénio, haloi génio, n: rtro e ciano; e (b) grupos da f órmula:

...éL em one: L é ii iVi a ligação ou alqu í] 0 Θ U ;Γ: 3 ligação, N (Rb) ( “Ή*" 0, C(=0) (i. e.,

O -ê- 4 (-0)0 (i, e. C(=0)N (Rb) (i. e., ]>; ( Kb ) C (“O} (1 - Θ . S { 0 ) ;r: { Í „ S. O U. 0 ts 4- 0 ,o \V* CH2C (-0) , S (Ο)π,Ν (Rb) (e.g., O O ftft ««( ' ! ou N (Rb) 3 (0) ra (e

~N 0,0 em que ra 5 R» e c a d. a Rp são S01 eocionadc partir de: (i) hidrogén 10; e (ii) alquile ; Ci -Cs; a a o a enil 6 t (cicloa Rqu il C3-C3) alqi Cio) a iquiio Cq-i -2 Θ (hei eero; alquilo Cn-C - 2 ? c a Ga um ; dos substituído, Θ é de um r nodo com r\ 'J C 4 sube > 111 L indej Tendentemen te a par hidroxilo, nit ΓΟ f ciaru alcoj iilo C;- Γ / a 1 c a noile > C;r Γ1, — C' )amino, ha loalc guilo G.l“ -oCo-Cí,

, alquiniio Cr íarilo CV tír de halogénio, amino, alquilo C1-C4, -C4, mono- e di{alquil Cl; e haloalcoxilo C;~ U.5 e: (a) hidrogénio, halogéni .0 ou Cl ano; ou (b) alquilo Ch -C3, alc íueni lo C2~Cf, , aiqu in 11 -- 0 1 G 6 } a j. c oxi.lo C1-C4, ou mono- ou di- (alquil C1..C4) arn: íno-r cada um dos quais é opciona Imente substit' uído, e é de um modo preferido substituído com 0 a 5 substituintes seieccionados independenteraente a partir de halogénio, n 1 c iroxilo, nitro, c.ian.0, amino, ci. Icox: : 1 — r> ;.ru 11 G ô a 3.2 Loalquílo C1-C2, 1 Taloaleox: i.io Ci ~~ ^'2 ϊ mor το- e dí (ai Lquil Cr -Cg) amii το, ei cl oaiqui J.O C3...C8 , fen: lo fer silalcoxí J Lo Ci-Cg e beteroari Lio de b ™ 0 u 6 - membro s;

Rf, e R? são independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou halogénio; 6 eleccí onados xi lo, n.it: mono- d Ϊ

Rg representa 0, 1 ου 2 substituintes independentemente a partir de halogénio, hidroxilo, nitre, ciano, amino, alquilo Ci-Ch, alcoxilo Cq-C/ (a aqui 1 c--c 4 ) ^ ha. loal coxilo r A r representa membro s, ca d a. de um modo pr se lecc ionado s Ai dro.x i lo, 8.1 quen ilo C2- -C; Ç] ' C7) alquile 3..J. qurl Ί 00 C; (h 0Γ0 Γ o c i C1 0 3. A. ha .1.03 1 quilo hi drox ialqui lo di - (a lqui.1 Dentro de cu do rece :ptor GABAa recepto r· C.' ABAa e /0 .oal qui io r> W C-2 e .. .1.0 de 5 3. 10- subs tituí GO ; 0 é , A subst itui nt.es de ha loqé nio, alq1 a ilo Cl -c8, ; (cicl oal.q u.iio ;xii o C7- cq, éter .can oílo C "Cg, nitro, ciano, amino, 5, alquiniloCi-Cq, alcoxilo ( io-Ci, (cicloalquilo C3-C7)a C2~Cg, alcanona Ci-C8, ..io de 3 a 7 membros) alquilo C0-C4,

Ci~Cg, baloalcoxilo Cq-Cq, oxo, e mono-

Dentro de certos aspectos, estes compostos são moduladores aceptor GABAa aqui proporcionados que modulam, a activaçâo do Dtor GABAa e/ou transdução de sinal mediado pelo receptor 3ABA&. Esses moduladores do receptor GABAa são, de um modo preferido, 1c Lgando s de elevada afinidade e/ου elevada selectividade para 0 receptor GABAÃ e actuam como agonistas, agonistas inve: Γ S 0 S ( cu antagonistas de receptore s de GABAa, tais como receptore s de ,-'j a BAa humanos. Con :.o tal, ei .es são úteis no

Dentro de outros aspectos, a presente invenção proporciona composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos ou sais, como descrito acima, em combinação com. um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Também são 7 farmacêuticas proporcionadas preparações empacotadas, compreende: ido uma tal composição farmac ::êutica nur o. re cipiente e instruções para utiliz ar a composição p ,rj ν' γ' .r; 3 v~ um doente que sofre de u: m d.is tú rb.i.o do SNC tais como ansiedade, dep ressào, um distúrbio do sono, distúrbio de defice de atenção, esquizofrer i J. 3. r ou um distúrbio cogniti .vo, tais como perda de memória por períodos curtos ou demência de Aisheíme; A presente invenção proporciona ainda, dentro de outros aspectos, métodos para tratar doentes que sofrem de certos distúrbios do SNC, tais como ansiedade, depressão, um distúrbio do sono, distúrbio de défice de atenção, esquizofrenia ou um distúrbio cognitivo, compreendendo administrar a um doente em necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima, Também são proporcionados métodos para melhorar a memória de período curto num doente, compreendendo administrar a um doente em necessidade desse tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como descrito acima. Tratamento de humanos, animais de companhia domesticados (animais de estimação) ou gado sofrendo de certos distúrbios do SNC com. um composto como aqui proporcionado está abrangido pela presente invenção.

Num aspecto separado, a invenção proporciona métodos de potenciação da acçáo de outroí compostos act ivo σ ri 3NC. Estes métodos compreendem administrar a um doente uma quantidade terapeuticaraente eficaz de um composto ou sal de Fórmula I em conjunção com a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro composto activo para o SNC. A presente invenção refere-se a in da 5 U L 1..]. -Ί. Z 3 Ç 3 O compostos de Fórmula I como sondas peitei 3. .1.0C3.1.1. Z3Ç30 8 receptores cie GABAa na amostra (e. cg., uma secção de tecido) . Em determinadas formas de realização, os receptores de GABAa são detestados utilizando auto-radiografia. Adicionalmente, a presente invenção proporciona métodos para determinar a presença ou ausência de receptor GA8AÃ numa amo stra, co repreendendo os passos de: (a) contactar uma amostra com um composto como descrito ac: Ima em condições que permitem. a ligação do composto ao receptor GABA*; (b> remover o composto que não está ligado ao receptor GA BAs e (c) detectar o comoos to liqac ίο ao receotor GABA*.

Ainda noutro aspecto, a presente invenção proporciona métodos para preparar os compostos aqui revelados, incluindo os intermediários.

Estes e outros aspectos da presente invenção tornar-se-ão óbvios aoós referência à seauinte descricãc detalhada.

DESCRIC

INVENÇÃO

Como refer ;ido eC-UTlâ r 3 presente invenção proporciona zopir rimidir ;as í 3 triazolopir. imidinas de Fórmula 1, incluindo [7 (A [1,5" -c] pirimidina s, imidazo[1,2-c] pirimidinas, [1,2,d]-triazolo[4, 3-c]pirimidinas e [1,2,4] triazolo[1, c]pírímidinas.

Certos compostos oreferidos liaam-se ao recep tor GABA, preferido com e.[ 1. evada s e 1 e c t i vid a d e; de um modo mai estes compostos proporcionam ainda m :.o ou 1 ação (fTi ·ρ (fTi "b ^ n de um modo preferido O. cl cerebral. Sem desejar estar limitado por qualquer teoria de operação particular, crê-se que essa interseção destes compostos com o sitio da benzodiazepina oo receptor GABAa resulta nos 9 efeitos farmacológicos destes compostos. Estes compostos podem ser utilizados in vitro ou in vivo para determinar a localização dos receptores de GABA* ou para modular a actividade do receptor GABA* numa variedade de contextos.

DESCRIÇÃO QUÍMICA E TERMINOLOGIA

Os compostos aqui proporcionados são geralmente descritos utilizando nomenclatura convencional. Para compostos possuindo centros assimétricos, deve ser entendido que (salvo especificação em contrário) todos os isómeros ópticos e misturas destes estão abrangidos. Todas as formas qu.ira.is (enantíoméricas e diastereomérieas) e racémicas, assim como todas as formas isoméricas geométricas de uma estrutura são pretendidas, a menos que a forma estereoquimica ou isomérica especifica seja especi fi camente indicada. Isómeros geométricos de olefinas, ligações duplas C::::N e semelhantes também podem estar presentes nos compostos aqui descritos, e todos esses isómeros estáveis estão contemplados na presente invenção. Os isómeros geométricos cis e trans também estão contemplados e podem ser isolados como uma mistura de isómeros ou como formas isoméricas separadas. Compostos em que um ou ma is átomos são substituídos com um isótopo (i. e,, um átomo possuindo o mesmo número atómico, mas um número de massa diferente) também estão contemplados. A título de exemplo geral, e sem limitação, isótopos de hidrogénio incluem trítío e dentário, e isótopos de carbono incluem :jX', 1;'C e 1AC.

Certos compostos são aqui descritos utilizando uma fórmula geral que inclui variáveis. Salvo especificação em contrário, cada variável numa tal fórmula ê definida independentemente de 10 outras variáveis, e qualquer variável que ocorra mais do que uma vez na fórmula é definida independentemente em cada ocorrência. Assim, por exemplo, se um grupo é descrito como sendo substituído com. 0-2 R*, então o grupo pode não ser substituído ou ser substituído com até dois grupos R* e R, em cada ocorrência é seleccionado, independent emente, a partir da definição de R*. Adicíonaimente, torna-se óbvio que as combinações de substituirdes e/ou variáveis são permissivas apenas se as combinações resultam num composto estável (í. e., um composto que pode ser isolado, caracterizado e testado quarto a actividade biológica).

Um "sal farmaceuticamente aceitável" é um sai de um composto na forma ácida ou básica, cuja forma de sal é adequada para utilização em contacto com. os tecidos dos seres humanos ou animais sem toxicidade excessiva ou carcinogenicidade, e, de um modo preferido, sem irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação. Estes sais incluem sais de ácidos orgânicos e minerais de resíduos básicos tais como aminas, assim como sais alcalinos ou orgânicos de resíduos acídicos, tais como ácidos carboxílicos. Os sais farmacêuticos específicos incluem, mas não estão limitados a, sais de ácidos, tais como ácido clorídrico, fosfórico, bromídrico, málico, glicólico, fumárico, sulfurico, sulfâmico, sulfanílico, fórmico, toluenossulfónico, metanossul fónico, benzenossulfónico, etanodissulfónico, 2-hidroxi-etilsulfónico, nítrico, benzóico, 2-acetobenzóico, cítrico, tartárico, láctico, esteárico, salicílico, glutâmico, ascórbico, pamóico, succínico, fumárico, maleico, propíónico, hídroximaleico, hidroiodídico, fenilacético, alcanóico, tais como acético, HOOC-(CH2) n-CQOH, em que n é 0-4, e semelhantes. De um modo semelhante, catiões farraaceut icamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a sódio, potássio, cálcio, 11 alumínio, lítio e amónio. Os especialistas na técnica reconhecerão outros sais farmsceuticamente aceitáveis para os compostos aqui proporcionados, incluindo aqueles listados por Remington' s Pharmaceuticâl Sciences, 17a ed,, íMack Publisning

Company, Easton, PA, p. 1418 (1985). Em geral, um sal de ácido ou base farmaceuticamente aceitável pode ser sintetizado a partir de um composto próximo que contém uma unidade básica ou ácida através de qualquer método químico convencional. Em resumo, esses sais podem ser preparados reagindo as formas de ácido ou base livres destes compostos com uma auantidade estequiométrica da base solvente orgânico, ou preferida a utilização acetato de etilo, etanol, ou ácido apropriados em água ou num numa mistura dos dois; geralmente, é de meios não aquosos, tais como éter, i sopropanol ou acetonitrilo.

Será obv.ro que C 3 d. 3 composto de Fórn iula I pode. íílci S não 3 d. r r amente, s e ί forre miado c·: orno um hidrato, sol .va to ou não ο oval f: η ^ p Adicior i alimente, as várias f 0 5 ::ma s cristalinas e polimorfos estão dentro do âmbito da presente invenção. São também aqui proporcionados pró-fárm acos dos compostos de Fórmula I. Um "pr ó-fármaco" è um composto que pode não satisfazer totalmente os requisitos estrutu: sais dos compostos aqu1 proporeionaαos, mas é modrfrcac lo in vív o; após a admini str ação a um doente, par. a produzir um c< omposto d e Fórmula. I, ou outra fórmula aqui proporcionada. Por exemplo, um pró-fármaco pode ser um derivado adiado de um composto, como aqui proporcionado. Pró-fármacos incluem compostos em que grupos hidroxiio, araina ou suifidrilo são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva para formar um. grupo hidroxiio, amd.no, ou. suifidrilo livre, respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados acetato, formato e benzoato de álcool e grupos 12 funcionais amina nos compostos aqui proporcionados. Pró-fármacos dos compostos aqui proporcionados podem ser preparados modificando os grupos funcionais presentes nos compostos, de modo a que as modificações sejam clivadas in vivo para produzir os compostos próximos.

Um "substituíste" como aqui utilizado, refere-se a uma. unidade molecular que está covalentemente ligada a um átomo numa molécula de interesse. Por exemplo, um ''anel substítuinte" pode ser uma unidade tal como um halogénio, grupo alquilo, grupo hal.oalquilo ou outro substítuinte aqui discutido que é ligado covalentemente a um átomo (de um modo preferido um átomo de carbono ou azoto) que é um membro de anel. 0 termo "substituição" refere-se à troca de um átomo de hidrogénio numa estrutura molecular com um substítuinte como descrito acima, de modo a que a valência no átomo designado não é excedida, e de modo a que um composto quimicamente estável (i. e., um composto que pode ser isolado, caracterizado, e testado para sctividade biológica) resulta da substituição. Quando um substítuinte é oxo (i, e,, ::::0) , então 2 hidrogénios no átomo sào substituídos. Quando as unidades aromáticas são substituídas com um grupo oxo, o anel aromático é substituído pelo anel correspondente parcialmente ínsaturado. Por exemplo, um grupo piridllo substituído com oxo é uma piridona. A frase "opcionalmente substituído" indica que um grupo pode ser não substituído ou substituído numa ou ma is de qualquer uma das posições disponíveis, tipicamente 1, 2, 3, 3 ou 5 posições, por um ou mais substituintes adequados, tais como aqueles aqui revelados. A substituição opcional, também é indicada pela frase "substituído com desde 0 até X substituintes", em que X é o número máximo de substituintes. 13

Um traço que não está entre duas letras ou símbolos é utilizado para indicar um ponto de ligação para um substituinte. Por exemplo, -CONH2 é ligado através do átomo de carbono.

Como aqui utilizado, "alquilo" pretende incluir grupos hidrocarboneto aiifáticos saturados tanto de cadeia ramificada corno linear; quando especificado, um tal grupo possui o número indicado de átomos de carbono. Assim, o termo alquilo Ci-C6, como aqui utilizado, indica um grupo alquilo possuindo desde 1 a 6 grupo alquilo C1-C4. Grupos alquilo incluem grupos possuindo desde 1 a 8 átomos de carbono (alquilo Ci-Cg), de 1 a β átomos de carbono (alquilo Ci~C6) e de 1 a 4 átomos de carbono (alquilo C1-C4), tais cor no metilo, etilo, n -propilo, isopropi lo n-butilo , sec-butilo, fcere-butiio, p >entilo, 2-penti lo isopenti lo, neopentiio, hexilo, 2-hexil 0 i-, *-· 'j- ’ "! 3 metilpen tilo. Em determ. inadas formas de r eaiização, os gru po alquilo oreferidos são metilo, etilo, pi ropilo, butilo e "j pentílo. "Arainoalquilo" é um grupo alquilo, como aqui defini do substituído com um ou ruais substituintes -NH2. "Hidroxialquilo" é um grupo alquilo como aqui definido substituído com um ou mais substituintes -OH. "Aiquenilo" refere-se a uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada compreendendo uma ou mais cadeias duplas carbono-carbono, tais como etenilo e propenilo. Grupos aiquenilo incluem grupos aiquenilo C2-C8, aiquenilo Ct~Cq e aiquenilo C2-C4 (que possuem desde 2 a 8, 2 a 6 ou 2 a 4 átomos de carbono, respectivamente), tais como etenilo, alilo ou isopropeniio. 14 "Alquinilo" refere-se a cadeias hidrocarboneto lineares ou ramificadas compreendendo uma ou mais cadeias triplas carbono-carbono. Grupos alquinilo, incluem grupos alquinilo C2-C8, alquinilo C2-C6 a alquinilo C?-CU, que possuem desde 2 a 3, 2 a 6 ou 2 a 1 átomos de carbono, respectivamente. Grupos alquinilo incluem, por exemplo, grupos tais como etiniio e propinilo.

Por "alcoxilo", como aqui utilizado, entende-se um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo, como descrito acima ligado através de uma ponte de oxigénio. Grupos alcoxilo incluem grupos alcoxilo C;L-Cf: e alcoxilo (l-CU, que possuem desde 1 a 6 ou 1 a 4 átomos de carbono, respectivamente. Metoxilo, etoxilo, propoxiio, isopropoxilo, n-butoxilo, see-butoxiio, terc-butoxiio, n-pentoxilo, 2-pentoxilo, 3-pentoxilo, isopentoxilo, neopentoxilo, hexoxilo, 2-hexoxilo; 3-hexoxilo e 3-metil-pentoxilo são grupos alcoxilo específicos. De um modo semelhante, "alquiltio" refere-se a um grupo alquilo, alquenilo ou alquinilo como descrito acima ligado através de uma ponte de enxofre.

Um "cicloalquilo" é um grupo cíclico saturado ou parcialmente saturado em que todos os membros do anel são carbono, tais como ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclooctilo, norbornilo, adamantiio, deca-hidro-naftalenilo, octa-hidro-indenilo, e variantes parcialmente saturados de qualquer um dos anteriores, tais como cicio-hexenilo. Esses grupos contém tipicamente desde 3 a cerca de 10 átomos de carbono em anel; em determinadas formas de realização, esses grupos possuem desde 3 a 7 átomos de carbono em anel (i, e., cicloalquilo C3-C7) . Se substituído, qualquer átomo de carbono em anel pode ser ligado a qualquer substituinte indicado. 15

No termo " (cicloalquil)alquilo", "cicloalquilo" e "alquilo" sã õ O O mo de.fi nido ac1ma, e 0 ponto de ligação é no g rupo a.l. quilo Certos d esses Cf I. UpO it? SãO (c 1. C .1.0 cl iqi ju.i. 0: rCi) alquilo Cr.- 1J4, em qu ;e 0 grupo cicloalquii Lo é li gado at ravés de i n:aa liga· çãc ; d.i .recta. ou ura alquilo Ct -Cr.. U 31 o T" p rmo a br ange, por exemplo. C icli op.rop.ii lm.etl.lo, ciclo- --bexi.lmet.iio C.\ ciclc í-t : exile tilo. De um modo semei hante, "(cicroalquilo cu- r>. )alcoxil .0 Ci—' C 4" r efere-se : 3. um grupo ci c loa 1. quilo C3-C7 11 gado 5. L ravés d< a um. a ílcoxilo CU-CU • 0 termo "al ca mor lo" ν'ρ fere·· se a i um grupo a. rqurlo como de finido acima 1 ia ado atr.: avé s de uma conte carbon rio, Gr UpOS al canoi Ί rã incl .uem grupos cLj. . can 01 lo C2 Cí3, alcanoí .lo C2~C 'd Θ al canoi Ί rã C2-C4 que possuem de; sde 2 a 8, , 2 a 6 ou 2 a 4 átomo s de r·> çí rbono ! .1Γ Θ S p Θ C t .1V 8 mente, 'Λ Ai. . can orlo C Z-." refere-se a (C~0 ) -H, que (juntamente com alcanoílo C2-C1) é abrangido peio termo "alcanoílo Ci—Ce - "Etanoilo é alcanoílo CU. 0 termo "oxo", como agui 1; itiiizado, refere-se a. um í grupo ceto (C=0) . Ό ím grupo oxo que é um substituinte de um anel . não aromático resi alta numa cor 1 v e r são de -Cíb- em -C(=Q) Será í 5bv.ro que a introdução de um substituinte oxo num anel aromático destrói a aromaticidade.

Uma "alcanona" é um grupo cetona, em que os átomos de carbono est ão num. a j rranjo alquil 0 linear ou ramificado "Alcanona CU-- ' n ú / "alcan· ona Ci :-C6" e " alcanona C3-C4" referem-se uma alcanona pos suindo desde 3 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono respectivamer g 3 1.0 A títul .0 de exemplo, um grupo alcanona C3 possu a estrutura -CUp- (0-0)-c I-]3, 16

De um modo semelhante, "éter alquílico" refere-se a um substituinte éter linear ou ramificado ligado através de uma ligação carbono-carbono. Grupos éter alquílico incluem grupos éter alquílico C2-CSf éter alquílico Ch-Cg e éter alquílico C2-C4, tomos de : carbono, respectívamente. A éter ale xuílico C? possui a estrutura título de ( -CH9-C-CH3, 0 termo "aicoxicarbonílo" refere-se a um grupo aicoxrlo ligado através de um carbonilo (i. e., um grupo possuindo a estrutura geral -C(=0)-G-alquilc) . Grupos aicoxicarbonílo incluem grupos alcoxicarbonrlo C2-Cr, C2-Cg e C2-C4, que possuem desde 2 a 8, 6 ou 4 átomos de carbono, respectívamente. :efere-se rUaoxicarDoni.ro op termo "alcoxicarbonrlo Cf-tf -0)-OH, que é abrangido pelo s grupos podem também ser referido como grupos alquilcarboxilato. Por exemplo, carboxiiato de metilo refere-se a -C (::::0) -O-Cí-p e carboxiiato de etilo refere-se a -C (=0) -O-CH2CH3. rerere-se 0 termo "carboxamido' )) NH2) . um grupo amida u. e., "Aiqur lamine" yCj Ϋ p y p . -se terciá.; cio pos sul: lO.O 3. I. qu.il) ( alquilo) f em que estrutura geral -NH-alquilo ou e ca cia a.l .quilo pode o y -j gua ou icluen U poi : exemplo, grupos moí 10' C.\ que la , alquilo pod e ser 1 guí a.l ou 1 a 6 3 U 0.! mos de carb 0: 10 ; d. 3 A ím como 1 — C 4 ) 5 mil. no„ A ]. au 11 aminoa .1 qu i. .10 γ c. TC.'. Y_‘ 0 — liga do s.t. ravés de um 1 grupo a .1 qu .1 lo ^ p c· tr: jtur '3. QGUci.J. ” 3. .1 . qui 1 -NH a 1 QU i lo lo) ) . Ess es grupos inclue m, por 17 mono- e di- (alquíl Ci cada alquilo pode ser Igual o Cí-Cô) aminoalquilo Ct-Ce" refere Ci—Ce) anu.no ligado através de alquilo Ct-Ct. Os seguintes representativos: C3al.qu.il) aminoalquilo Ci-Cs, em que u diferente. "Mono- ou di-(alquil -se a um. grupo mono- ou di- (alquil uma ligação directa ou um grupo são grupos alqu iiaminoalquilo

H j

JSL A 0 termo "ha! -ogé nio" a f lúor, , cloro, bromo e io do. Um " ha loalqi :iiio" ¢1 um gr upo alqi: iiiO de 0 ti CG JL 3 1' ÍÍÍUJL £ JL C 3 da ou lines irg subs titu: ido com 1 ou mais át OÍÍlO 8 de halogénio (e. g * f grupe ·, c; "halo alqu. ilo C:i-C: ft possuem de 1 a 8 átomos de carbo no; grupe ·, "halo alqu: Lio C3-C; ) ’' possuem de 2 átomos de carbon 0}.

Exemplos de grupos haioalquilo incluem, mas não estão limitado' a, mono-, di- 0 u tri-fi .uorometilo; π lOÍ IO" “ f di- ou cio rometilo ; mono-, di-, tr ~ ? 0 Θ 0 x a ” 0 a pei ~ita- -fluo roeti mon 0..:. ™ } tri-, t etra- ou penta-cloroeti Lo. Gru pos 1 laloa.’ típ d. co s s ão tri: fluorometi .lo e diflu· oroir ietr lo. 0 "ha íoalcoxi lo" refe re-se a 1. .mi grupo haioa igu! -lo, com lO de' ací ma, 1.1 c jaao a t irava s da uma ponte de ox: ígén.í 0 „ : "ha loaic 0x1 io Ci-Cs" possuem ( ie 1 a 8 átomos . de carbono • Como aqui ut :i Usado, 0 termo "a rile incl.i ca ; termo ios, espi ro ou penoenres e ie!., sem heter< oátomos como dos 830 i grupos de 6- a 12- aromáticos contendo apenas carbono no(s) anel(éis) aromático(s) . Esses grupos aromáticos podem ser ainda substituídos com átomos ou grupos de carbono ou não de carbono. Grupos arrlo tipicos contêm 1 a 3 anéis separados, fun desde 6 a cerca de 18 átomos de 18 como membros, tais como f naftilo) e bife nilo. ( através de um grupo arilo 1 igados a travé: tenilalcoxilo Ci-C? (também conheci; do como nilo, naftilo (inclu rupos ari rarqurro sa; alqu: Lio; grupos ar: de uma unidade ci. p f- p -f p -se a bens: ;. lo. indo 1 -naftilo e 2-grupos arilo ligados .alcoxilo sâo grupos ilo ou feniletoxilo fenetiloxilo) . 0 termo "heterociclo" ou "'grupo hete.rocicl.ico" é utilizado para indicar grupos saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos possuindo 1 ou 2 anéis, com 3 a 8 átomos em cada anel, e e: m pelo menos, um anel desde 1 a 4 heteroátomos escolhidos í ndependentemente (i. e,, oxigénio , enxofre ou azoto) . 0 anel heterociclico pode estar ligado através de um heteroátomo ou átomo de carbono em anel que resulta numa estrutura adequada, e pode ser substituído em átomos de carbono e/ou átomo (s) de azoto de o composto resultante for estável. Quaisquer heteroátcmcs de asoto e/ou enxofre podem ser opcionalmente oxidados, e qualquer azoto pode ser opcionalmente quaternizado.

Determínadc beterociclos são ' h e t e r o a r i 1 o' e,, compreendem, pelo menos, um anel aromático possuindo desde 1 a 4 heteroátomos, sendo os restantes átomos em anel carbono), tais como grupos monocrc d.icos de 5- a 7 - membros e grupos bícícl icos de 7- a 10-membros. Quando o ; rúmero total de átomos de S e 0 no grupo heteroari lo excede 1, então esses h« ?teroátomos não sao adj a o entes um ao ov «tro; de um modo preferido , o número tota 1 de átomos de S e 0 no grupo 3, de um modo ma is prefer muito prefe rido, n á o ma i s inclue: m piridilo, indolilc imidaz olilo, oxazolilo, H C- v_. 1 ou 2 e, de ' um modo Los de g rupos bete roari lo lo, pi ri da nilo , pi raniio. teroarilo não ê raais do que 1, 2 ou ;í não ma is de 1 ou 2 e, s 1„ Exem; pirimidin trenilo, tíazolilo, triazolilo. 19 isoxazolilo, quinolinilo, pirrolilo., pirazolilo e 5,6,7,8-tetra-hidroísoquinolina, Grupos heteroarilo biciclícos podem, mas não necessariamente, conter um anel saturado em adição ao anel aromático (e. g., um grupo tetra-hidroquinolinilo ou tetra-hidroisoquinolinilo) . Um "heteroarilo de 5- ou 6-membros" é um heteroarilo monocíclico possuindo 5 ou 6 membros do anel.

Outros heterociclos são aqui referidos como "beterocicloalquílo" (i, e., heterociclos saturados ou parcialmente saturados). Grupos heterocicloalquilo possuem de 3 a cerca de 3 átomos de anel, e mais tipicamente desde 3 a 7 (ou desde 5 a 7) átomos de anel. Exemplos de grupos heteroci cloalqu ilo incluem morfolinilo, piperanilo e pirrolidinilo. Um grupo (heterocicloalquilo de 3- a 6-membros)alquilo Co-Cq é um grupo heterocicloalquilo possuindo de 3 a 6 membros do anel que é ligado através de ligação directa ou um grupo alquilo Ci-Ch. Exemplos de grupos heterocicloalquilo incluem grupos morfolinilo, piperanilo e pirrolidinilo.

Os termos "receptor GABAa" e "receptor benzodiazepina" referem-se a um complexo de proteína que se liga detectavelmente a GABA e medeia a alteração dependente da dose na condutância do cloro e polarização da membrana. Receptores compreendendo subunidades do receptor GABAS de mamífero que ocorrem naturalmente (especialmente de humano ou rato) são geralmente preferidos, embora possam ser modificadas subunidades desde que quaisquer modificações, não inibam substancialmente a capacidade do receptor para se ligar a GABA (i. e., pele menos, 50% da afinidade de ligação do receptor para GABA é retido). A afinidade de ligação de um receptor candidato de GABAa para GABA pode ser avaliado utilizando um ensaio de ligação ao ligando convencionai, como aqui proporcionado. Será óbvio que existe uma 20 variedade de sub-tip 0 s o.c ; receptor GAB 5AS que caem dentro do âmbito do termo "reei eptor GABAa". Estes sub-tipos incluem, ma s não estão 1 imitados aos sub-tipos de receptor α2β3γ2, α3β 3 V'2, cx5p3V'2 e «ιβ2Υ2. Os receptores dg; GABAa podem ser obtidos a partir de uma variedade de fontes, tais como a partir de preparações de córtex de rato ou a partir de células que expressam receptores de GABAa humanos clonado. Sub-tipos particulares podem ser rapidamente preparados utilizando técnicas convencionais (e, g., introduzindo A.RNm codificando as subunidades desejadas numa célula hospedeira, como aqui descrito).

Um "agonista" de um receptor GABAa é um composto que aumenta a actividade de GABA no receptor GABAa. Os agonistas podem, mas não necessariamente, aumentar também a ligação de GABA ao receptor GABAa. A capacidade de um composto para actuar como um agonista de GA.BAa pode ser determinada utilizando um ensaio electrofisiológieo, tal como o ensaio proporcionado no Exemplo

Um "agonista inverso" de um receptor GABAa é um. composto que reduz a actividade de GABA no receptor GABAa„ Agonistas inversos, mas não necessariamente, podem também inibir a ligação de GABA tor GABA,. l\ redução da activ por GABA pod‘ e ser determinada ..sio] .ógico, tal como o ensaio do

Um "antagonista" de um receptor GABAa, como aqui utilizado, é um composto que ocupa o sítio da benzodiazepina do receptor GABAa, mas não possui um efeito detectável na actividade de GABA no receptor GA.BA.a. Estes compostos podem inibir a acçáo de agonistas ou agonistas inversos, A. actividade antagonista do receptor GABAa pode ser determinada utilizando uma combinação de 21 um ensaio de ligação de re mieptor Gi ensaio proporcionado no B xemplo c adequado, tal como 0 ensaio proporcionado no Exerapl ptor GABA» adequado, tais como o ensaio funci onal fisiológico aqui .quer composto que ou antagonista de ealização, um tal afinidade (Rb de receptor GABAft„ Em. determinadas formas de modulador pode apresentar uma constante c menos de 1 micromolar num ensaio de ligação de radioligando de receptor GABA.a Ra convencional, ou uma EC50 inferior a 1 num. ensaio electrotisiolf O O Nout. T. 3 S formas de um raodulador do receptor GABA.» pode a rir esentar urna af inidade ou : ECf0 inferior : a h 0 í j nM, 200 nM, 100 nM., , li D nM ou 5 nM, efer ido por pos suir n 7. τι ·λ Λ ·Ρ inferior a. 1 a i r\ .·. 'J \j nanomola . u ou. repi :esen tatívo oara inferior a 10 nanomolar. Um ensaie determinar o K1 no receptor GABA» è aqui proporcionado no Exemplo 6, Será óbvio que o Ki pode depender do subtipo de receptor utilizado no ensaio, Por outras palavras, um composto de pode ser "espe fico para to O O Qa ,.Q (i, e., 0 .10 vezes mai r\ Y para um subt ipo do que para Istes composto )S são refe. rido s por possuírem ρ a r a 0 receptor GABA» se c : Κι for, pe lo menos, )utro subtipo), Este um subtipo do receptor GABA» cumpre qualquer um dos critérios acima.

Um modulador de receptor GABA» é referido por possuir 'elevada selectividade" se se liga a, pelo menos, um subtipo de 22 rsceptor GABA* com um Ff que é, pelo menos, 10 vezes inferior, de um modo preferido, pelo menos, 100 vezes inferior, ao Ff para ligação a outros ( z . e ., não GABAa) receptores não 11 .gados à membrana Em. parti l. calar, um. composto que apresenta elevada selectiv idade deve possuir um K-; oue é, pelo menos, 1 .0 vezes superior aos seguintes reoeptores do que um receptor GABAS: serctcnína, dopamina, galanina, VR.1, C5a, MCE, NPY, CRF, bradiquinina e taquiquinina. Ensaios para determinar Ki noutros receptores podem ser realizados utilizando protocolos de ensaio de ligação convencionais, tal como utilizando um ensaio de ligação ao receptor de membrana comercialmente disponível íe

g., os ensaios de ligação disponíveis de MOS PHARMA SERVICES, Toronto, Canadá e CEREP, Redmond, WA). stúrbio de pâ: mico, distr irbío obsess ivo a, fob ia SO! s 1. a .1., fobi a e specifi c a, de ai' uste, a n s i. t ,ç r] - mi a de de separaç ão, de ansie idade gs mera) li zado) , di s túrbios de :b.io de C •‘r y p c ;se pÓ 3- t: raumá' - v-· f distúr bio

Um "distúrbio do 8NC" é uma doença ou estado do sistema nervoso central que tem capacidade de resposta à modulação do receptor GABAa no doente. Esses distúrbios incluem distúrbios de ansiedade (e. q., antec i.pd. tór ia e d; Lstúrbio de pressivos (e. ,-T depress ão, tipoiai : e fa.S' C.\ de pr.ím.í da do ; sono (e, g., 1 .ns .a primár J.. 3 r cir c adi ano, dl . s somi ί.ί ã N iOS, .o de pç SdrO.Ç; .JL O ( dl. .sturbio de C· ,'Ά ρ p sec u.ndár.i os 3. depress ão, c;e do stresse stresse depress,: distúrb: distúrbio do sono do ritmo o de pesado sono secundá ansiedade e/du outros distúrbios mentais e distúrbio do sono induzido por substância), distúrbios cognitivos (e. g., dificuldade de cognição, dificuldade cognitiva moderada (MCI), 23 declínio cognitivo relacionado cora a idade (AEG)}, esquizofrenia, lesão cerebral traumática, Síndrorae de Down, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheiraer e doença de Parkinson e trombose}, demência associada à SIDA, demência associada a depressão, ansiedade ou psicose, distúrbio de défice de atenção (e. g., distúrbio de défice de atenção e distúrbio de défice de atenção e hiper-reactividade), distúrbios convulsivos (e. g,, epilepsia}, sobredose de benzod.iazep.ina e habituação de drogas e álcool.

Um "agente do SNC" é qualquer fármaco utilizado para tratar ou prevenir ura distúrbio do SNC ou para induzir ou prolongar o sono num doente saudável. Os agentes do SNC incluem, por exemplo: raoduladores do receptor GABAa, agonistas e antagonistas do receptor da serotonina (e. g,, 5-HTis) e inibidores selectivos da reincorporaçâo da serotonina (SSRIs); antagonistas do receptor da neuroquinina; antagonistas receptor do factor de libertação da cortícotropina (CRrl); agonistas do receptor da raelatonina; agonistas nicotínicos; agentes muscarínicos; u ma qu a n 11 c: a c: e quantidade que, após :o.l i nestei :ase e agonú .stas do receptor da T~ G y; apeuticamentí s efic az" (ou dose} é uma adi tini st ração a um doente, resulta num discer ;nive I (o. cg. , diminui ção de urc 1 ou List úrbio do SNi Z ou i- :m efeito desejado no Ί t .í C la.de OU do se re sulta ge ralraente na doparaina concentração do composto no fluido cerebrospinal que é suficiente para inibir a ligação do ligando do receptor GABA.a ao receptor G.ABAa in vitro, como determinado utilizando o ensaio descrito no Exemplo 6, Será evidente que a quantidade terapeuticaraente eficaz para um composto irá depender da 24 indicação para a qual o composto é administrado, assim como qualquer co-administração de outro(s) agente(s) do SNC.

Ura "doente" é qualquer indivíduo tratado cora um composto aqui proporcionado. Doentes incluem humanos, assim como outros animais vertebrados, tais como animais de companhia e gado. Os doentes podem estar afligidos com um distú rbio do SNC, ou podem estar livres desse estado (i. e,, 0 tratamento pode ser profiláctico ou soporífico).

IΜIDAZ0?IRIΜIDINAS E TRIAZOLOPIRIMIDINAS

Como referido acima, a presente invenção proporciona compostos de Fórmula I, com as variáveis como descrito acima, assim como sais farmaceuticamente aceitáveis destes compostos. 1¾

Ar d-/ ft

Rs

Rg representa 0 de halogénio,

Em certos compostos aqui proporcionados, substituintes ou 1 substituinte seleccionado alquilo C1-C2 e alcoxilo C1-C2.

partir Icoxilo /··« 2 4 f

Ar, em certos compostos de Fórmula I, é substituído 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente a de halogénio, hidroxilo, amino, ciano, alquilo C1-C4, a C1-C4, mono- ou di-aiquiiamino C1--C4, alcanoíio 25 \c ícl0 c iiqun C3-C7)ai .quilo C0-C2, haloaiqurio C;- Ch-Ci. Ξκ 1 determinadas formas de re í cl 1- Z ci Ç 3. Ό f AlT Θ tiazolj L 0 j A. 111 3. O f piridanilo ou pirimidini renxio, pinano, lo, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes, como descrito acima, ou substituído com 0 a 3 substituintes seleccionados independentemente a partir de cloro, fluoro, hidroxilo, ciano, amino, aiouiio Ci-Ca, aicoxilo Ct-Ci, alauilamino C1-C2, haloalquilo Ch-Cs e haloalcoxiio C1-C2. Grupos Ar representativos incluem feniio, piridíio (e. g., piridin-2-íio}, tiazolilo (e. g., 1,3-tíasoI-2-ilo), tienílo (e. g., tien-2-iIo) ou piridanilo {e. g„, piridan-3-ilo), cada um dos quais é substituído cora 0 a substítuinte :s seleccionados independe :ntemente a partir de O O p 1—1 0 0 1 -1 hidroxilo, ciano , amino, ci -LQ d. -L O L- Ί “ ^ ti, alcor riio 1-C4, mono- ou di-alquilamino(C ; ~C ?) , aigi 1 Ί ·γ — C' - r*· aicoxilo C', — 2; de um modo preferido, cada ui n dos qual s é substit uido com 0 a substítuinte 3 seleccionados, independe intemente, r α partir de fluoro, cloro, hidroxilo, alquilo C1-C2, ciano e aicoxilo Ci-Ch. Por exemplo, grupos Ar incluem, mas não estão limitados a, 2,6-difIuoro-fenilo, 2,5-difluoro-fenilo, 5-fIuoro-2-metil-fenilo, piridina-2-ilo, 3-fluoro-piridin-2-ilo, 3-ciano-piridin- 2- ilo, 3-trífluorometil-piridin-2-ilo, 3-hidroxi-piridin-2-ilo, 3- metoxi-piridin-2-ilo, 6-fluoro-piridin-2-ilo, 6-ciano-piridin-2-ilo, 6-trifluorometiI-piridin-2-ilo, 6-hidroxi-piridin-2-ilo e ô-metoxi-oíridin-2-ilo.

Ri, Ri, R3 e Ri, em d« independentemente a parti erminados compostos de: sâo seleccionados (a) hidrogénio, haiogénio ou ciano; e (b) grupos da fórmula: 26 em que: (i} L é urna ligação; (li) G é uma ligação, NH, N(Rb) , 0, C < =0}0 ou C (=0); e {iii) Ra e RB são seleocionados independentemente a partir de (1) hidrogénio e (2) alquilo CR-Ce, alquenilo CB-CB, {cicioalquiiCj-C?) alquilo Cq-Cj, (heterocicloalquilo de 3 a 7 membros) alquilo Cq-C2! fenilo, tienilo, piridilo, pirimidinilo, tiazolilo e piranilo, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituístes seleocionados independentemente a partir de hidroxiio, halogénio, ciano, amino, alquilo CR-Ca e alcoxilo Cí-Cb.

Por exemplo, RB, RB, Pt e Ra são seleocionados independentemente, em certos compostos, a partir de hidrogénio, hidroxiio, halogénio, ciano, carboxamido, alquilo Ci-Ce, alcoxilo C ;i “Cl,, éter alquílíco CR-CB, cicloalquí lo CR-C-;, hidroxialquilo C1-C4, haloalquiio CR-C2, haloalcoxilo C1-C2, alcoxicarbonilo CR-C*., mono- e di- (alquil Cq-CG) amíno, fenil e piridilo. Grupos Rx e R4 representativos incluem hidrogénio, metilo e etilo. Grupos R2 representativos incluem hidrogénio, ciano, carboxamido, alquilo Ci~CR, alcoxilo CR-Ca, alcoxicarbonilo G~Cλ, éuer alquílíco CR-Ci, cicloalquilo C^-Ca, hidroxialquilo Ci.~ C2, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, fenilo e piridilo. 27

Em determi .nados compostos de Fórmula I, R3 ;t> .r O O O 77) alquc Cnl. lO C2 ""Cf; , alcoxilo Cv-Cí ou mono- ou dia iqui lamino C2-Ct cada um dos quais é substituíd [0 com 0 a 3 substituinte sel.ec ::cionados, i ndependent emente, a partir de halogénio hidroxilo, alcoxilo Ci-C?, cicloalquilo Ch-Cy, fenilo e fenílalcoxilo Ci-C2„ Grupos R.2 representativos incluem et11 o, propilo, butilo, etoxilo e metoximetilo.

Rs e R7, em determinadas formas de realização, são ambos hidrogénio.

Certos compostos de Fórmula 1 satisfazem ainda a Fórmula •m que Z2 é azoto, Z2 é CR2 e Z3 é CR3: iRgj

Fórmula II eccionados rboxamido, piridiio, tos deste

Em certos estes compostos, R2 e R2 são se] independentemente a partir de hidrogénio, cíano, ce alquilo C1-C4, alcoxilo CI-C4, trífluorometilo, fenilo, metiicarboxilato e etiicarboxilato, Noutros compos :.ipo R2 e R3 são seleccionados independentemente de hidrogénio, hidroxilo, halogénio, ciano, carboxamido, alquilo Ci-Cç,, alcoxilo C1-C5, cicloalquilo C3-C7, éter alquilico Ca-Ce, hidroxialquilo Ci-Ct, baloalquilo C1-C2, haloalcoxilo C1-C2, alcoxicarbonilo C2-C4, mono- e di-(alqu.il. C1-C4) amino, fenilo e piridilo; 28 p_/i é ; 'iidroqénio ou alquilo C;:~C v > P-t é cl 10 U j_ i C '! - C f,, alqueniio C ?-C7, alcoz C :-C4, ou m or ;0- ou dl cl d 0 0 j_ lamin iO C “1.., cada CS x dos quai O ubsti' cuido :om r\ a à rbstR auin tes seiec cionados : Inâei )0 ndent ernent Θ a p ci rti r de halogéni o, hidroxile j, aicoxilc -\ „ j ·_/ ] “ c 2 , cl cloal qu cr c3. - U 3 , fenilo e fenJ -lalcoxilo Ci _ * v~· 2 / Rs Θ R7 são iiif iepe noentemente hidrogénic b rm stilo, etilc V ou na log1 ánio; Rs rer orese; st a 0 ou 1 substituir rte seieceo .onac ίο de h a 1 o g e ro ·; 0, ai qui. ro Ci- -C? e alc·. oxilo C......?.< / r e/ou Ar r epres enta fe: nilo, 2-pir :idilo, 1, 3-tí d. zol-2- -iio, 2“ ti em lo ou 3-pi ride rnilo, cada r om dos quais é cq ubsti tuido C :om r\ U 'C' ci 0 subs titui nLeu ueleccioncK ios indeper ident :e mente a pa rt mr de 11' uoro, hidr pxí: Lo, alquilo Ci-C?, halo aiqu 0- : r'· LU U2 f e ia .no o aiOi oxilo Ο ;·Ί l~v,2 -

Certos compostos de Fórmula I satisfazem ainda a Fórm em crue Zi e z-} são azoto, e Z? é CR?:

Fórmula XII bidrc éter dif li cornpc.

Em determinados destes compostos, R2 é selecoionado de jgénío, alquilo C1-C4, aicoxilo C1-C4, cicloalquilo C?-C·?, aiquiiico C2-C/if hidroxiaiquiio Ch-íb, fluorometilo, jororaetilo, trifluorometilo, fenilo e piridilo. Noutros ?stos: 29 R7 é seleccionado de hidrogénio, hidroxilo, halogénio, ciano, carbcxamido, alquilo Ct-Cs, alcoxilo Cl-Ct, ícloalquilo C3-C7 , éter alquílíco d'· ('" K-· 2 V-- 6 r hidroxial· 1-C4, haloalquilo C; ~ C 2, haloalcoxiic ) v^l w 2 > cl J- v, 0 X _L C d. ±- b' i-C, mono- e di- (c íiquii Ci-C4)amino, fenilo e piridilo; 4 é hidrogénio ou alquilo Cb-Cb; .5 é alquilo CR-Cb, alquenilo CR-CR, 2 Icoxilc ·' C·' “ L- 4 ; 0 Li ou di-aiquiiamino C1-C4, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seleccionados independentemente a partir de halogénio, hidroxilo, alcoxilo C1-C2, cicloaiquilo C3-CS, fenilo e fenilalcoxiio Cj—C2/

Rg e R? são independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou naiogerno; ks representa 0 ou 1 substituinte seiecci onado de halogénio. d d C[ U J_ _L 0 v/;[ ~ 2 e alcoxilo CR-CR; e /ou Ar repre senta fenilo, 2-piridilOf j_, J " s i cí 2 01" z ” 110, 2 ~ tienilo ou 3-piridanilo, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seleccionados independentemente a pi artir de fluoro, hidroxilo, alquilo CR-Cb, haloalquilo Cb-Cb, ciano e alcoxilo

Determinados compostos de Fórmula I satisfazem ainda a mula IV, em que Z:l é CRi, Z2 é azoto e Z3 é CR3: R4

rm det .erminados compostos deste tipo, R3 td i i i. d Γ 0 Cf Θ1 i JL 0 0 ilo, Nou tros compostos deste tipo: 30 é h. idrogéni 0, h alog én .K3 C.\ seiecci ..onado c l.e c.i. ano, carb· oxam: i. do, C.l cloa 1. quilo Cj-C 7 ( ét< Cr C4, haloalq uilo Cr-' Cr "C4 ! mono- e d I. - (alqi ui: K4 é h idrogéni 0 OU alq UI .Rh é a 1. quilo ( ::2-c6 , ai GU OU dl. - alquilamino Cr-C li de hidrogénio, hidroxilo, haloçénio, Ci-C£, alcoxilo Cj.-C£, alquílico C2-Cg, hídroxialquilo .Io C2-C6, alcoxilo Ct-Ci, ου mono··' ida ura dos quais é substituído com. 0 a 3 substítuintes seleccionados independentemente a partir de haiogênio, hídroxilo, alcoxilo Cj-C2, cícloalqurlo Ch-Cg, fenilo e fenilalcoxilo C1-C2;

Rn 0 P. s ão indepe ndentei mente h rdrogé ní: 0, me tile 3 ; ti i :ilo ou ha logénio / Rc represo nrt a Q ou 1 subs tituínt U 3Gi6 cc. ronado de : hal ogéni 0, al quilo C; 1 “ Τ'1 2 e ale·: exilo C - 1 “ U 2 / 0. /ou Ar repr eso urta fenilo. , 2-p iridili f 1,3-ti .azol -2-í 1 .0, r\ tienilo C;. ; 3-pir idanile d, cada um dc \ 0 ‘ 0 quais é subs títul .do com 0 a a!j. i j s li l uintes s θ I e c c donade 13 independ· enten nente cl ρ a rtrr d< S fiuoro. hrdr ·_/ a 1 u p alqui. lo r-, vn :i d· 2 / halo a 1G u .1 .Io Cr -C2, cia no e alco: xilo Ci ^2 *

Determinados compostos de Fórmula I satisfazem ainda rmula V, em que Z\ e Z2 são azoto, e Z3 é CR3:

Formula V 31

Em determinados compostos deste tipo, R3 é hidrogénio, ciano, alquilo Cr-CP, hidroxialquilo Ci--fp, cicloalquilo Cg-C?, éter alquílico CP-CP, haioaiquilo Ci-CP, alcanoíio Cp-Ce, pírídíio ου carboxatnido. Noutro destes compostos:

Ej é seleccionado de hidrogénio, hidroxiio, halogénio, ciano, carboxamido, alquilo Cp-C6, alcoxilo Ci-Ce, cicloalquilo CP-CP, éter alquílico Cg-Cp, hidroxialquilo C1-C4, haioaiquilo CP-Cp, haloalcoxilo Cp-Cg, aicoxicarbonílo C1-C4, mono- e di- (alquil C1-C4) amino, fenilo e pírídíio; E4 é hidrogénio ou alquilo CP-CP;

Eg é alquilo Cg-CP, alquenilo Cg-cp, alcoxilo Cp-C4; ou mono-ou di-aiquilamino CP-C4, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituíntes seleccionados, independentemente, a partir de halogénio, hidroxiio, alcoxilo Cq-CP, cicloalquilo Cj-Cp, fenilo e fenilalcoxilo Cq-CP;

Rs e Ry são independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou halogénio;

Es representa 0 ou 1 substítuinte seleccionado de halogénio, alquilo Cp-Cg e alcoxilo Cp-Cg; e/ou Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1,3-tiasol.~2~i.lo, 2-tienllo ou 3-piridanilo, cada um dos quais ê substituído com 0 a 3 substituí ntes seleccionados, independentemente, a partir de fl.uo.ro, hidroxiio, alquilo Cp-Cp, haioaiquilo Cp-Cg, ciano e alcoxilo CP-C,„

Os compostos aqui apresentados alteram de forma detectável (modulam) a ligação do ligando ao receptor GABAa como determinado, utilizando um ensaio de ligação ao receptor in vitro convencional. As referências aqui apresentadas a um "ensaio de ligação do ligando ao receptor GABAa" pretendera referir-se ao ensaio de ligação ao receptor in vitro 32 convencional apresentado no Exemplo 6. Era resumo, pode ser realizado um ensaio de competição no qual uma preparação de receptor GABAa é incubada com ligando marcado (e. g., JH), tais como FJ. .umazen.il, e composto de teste não marcado, ΐ !ί .1.1 icubaçâo com um composto qr :e modula de forma det ectável a ligação do ligando ao receptor GABA? irá resultar : numa diminuição ou aumento na quantidade de marcador ligado à preparação de receptor GABAa, em relação à quantidade de marcador ligado na ausência do composto. De um modo preferido, um tal composto exibirá um K-, para o receptor GABAa inferior a 1 micromolar, de um modo mais 0' DO nM, 1 0 0 nM, 2 0 nM ou 10 nM „ o Φ ceptor det erm.i i.nar .1 .igz ição in vit ro pode ser obtido ar.i Led; "idp de f ont· es, por ex empio a part :i.r de este ÍX de rato Ol i de céluJ exp ressam humai 103 ciona dos - q 3 t. 0 í ::ma s de rea.l . 1. Z eçâO ; CO’ mpostos pref eridos de: 3 faz :macol ógí cas favor ráveis, inc luindo or al (de modo 3. ( xue uma dos e sub”i€ 3 tal ou, de um çq r Io se oral f a rmaceuticam ente acf 3Í táv ei, de possuem propriedade composto preferido .C 0 0 u z placebo quando uma quanti um modo preferido inferior a 2 gramas, de um modo mais preferido inferior a, ou igual a, um grama ou 200 mg, pode proporcionar um efeito in vivo detestável), baixa toxicidade (um composto preferido é não tóxico quando uma quantidade terapeuticaraente eficaz é administrada a um indivíduo), efeitos colaterais mínimos (um comparáveis . eficaz do composto é administrada a um indivíduo) , ligação á proteína do soro baixa, e uma meia-vida in vitro e in vivo adequada (um. composto preferido exibe uma meia-vida in vivo permitindo dosagem Q.I.D., de um modo preferido, dosagem T.I.D., de um modo mais preferido, dosagem B.I.D. e, de um modo muito 33 preferido, dosagem de uma vez por dia) . A distribuição no corpo a sítios de actívídade complementar é também desejável (e. cg., compostos utilizados para tratar distúrbios do SNC irão, de um modo preferido, penetrar a barreira hemato-encefáiica, embora os baixos níveis de compostos no cérebro utilizados para tratar os distúrbios periféricos são tipicamente preferidos) .

Ensaios de rotina que, são bem conhecidos na técnica, podem ser utilizados para avaliar estas propriedades e identificar compostos superiores para uma utilização particular. Por exemplo, os ensaios utilizados para prever a biodisponibilidade incluem transporte através das monocamadas de célula de intestino humano, tais como monocamadas de células Caco-2. A penetração da barreira hemato-encefáiica de um composto em humanos pode ser prevista a partir dos níveis cerebrais do composto em animais de laboratório dado o composto (e. g., intravenosaraente). A ligação a proteína do soro pode ser prevista a partir de ensaios de ligação à albumina, tais como os descritos por Oravcová, et ai. (1396} Journal of Chromatography B 677: 1-27, A meia-vida do composto é inversamente proporcional à frequência de dosagem requerida. As meias-vidas in vitro dos compostos podem ser previstas a partir de ensaios de meia-vida microssomal, como descrito por Kuhnz e Gieschen (1998} Drug Metabolism and Disposition 26: 1120-27.

Como referido acima, os compostos preferidos aqui proporcionados, não são tóxicos. Em. gerai, o termo "não tóxico", como aqui utilizado, será entendido em sentido relativo e pretende referir-se a qualquer substância que tenha sido aprovada pela Food ano Drug Administration dos Estados Unidos da América ("FDA") para administração a mamíferos (de um modo preferido, humanos) ou, mantida dentro dos critérios 34 est abelec idos a dm ínístr ação a Adi cional: ment e, sat í S T.diZ geralme adm ínístr ado num qu a ndo co locado s suf íciente pa. ra . rec eptor GAB ,A?i produção celu lar int ervalos de Q:r do fígado ou (4) do fígado Como a· quí sub stanci ai me nte qua ndo te s t a d. O C! de ATP o eluL P ν' tra ta o.as r> ;~~s rp .-λ de: pel o menc 3S, 8 U % aprovação Ο Θ J- d. 03. Γ· ;ompos (de um modo preferido, hu: manes) . ;to não tóxico aitamente pr· eferi do mais dos segui .ntes critér ios quando de mínima terar leutf camente ef i caz ou vitro: (1) não inibe substancialmente ião provoca aumento substancial utilizado, um composto que não inibe produção de ATP celular é um composto que, quando testado corno descrito no Exemplo 8, não diminui os níveis de ATP celular em ma is de 50%. De um modo preferido, células tratadas como descrito no Exemplo 3 exibem níveis de ATP que são pelo menos, 80% dos níveis de ATP detectados em células não tratadas. Compostos altaraente preferidos são aqueles que não inibem substancialmente a produção de ATP celular quando a 1000 vezes super Um compost intervalos OT < omposto A pelo meni :u: á ECt o ou KA o para que nác O o irdíacos • e o o rr> Ti atistic amem te signií deter: rminado por Lia, mír i.iporr :cos ou c u z uma cone: entração o, Em. de: terminada sse de i r\ r\ ’ f w .1. f . 0,05, 0, r> n r\ para o imposto sicmificatívamente os t.vo dos intervalos QT oqrafia) em ormas de realização 35 mg/kg admi nistrada parenteriçai mente ou oralmente não resulta num prolongame nto estatisticamente : significativo de - intervalos QT cardíacos. Por "estatística ment e significati vo" entende-se resultados que variara desde o contro 1 o ao n íve.1 p<Q, 1 ou, de ura modo mais preferido, ao nível de signif.icância de p<0,05, como medido, utilizando um ensaio paramétrico convencional. de significância estatística, tais como um teste de í de student.

Um composto não provoca aumento do fígado substancial se o tratamento diário de roedores de laboratório (e. g., murganhos ou ratos) durante 5-10 dias com uma dose que produz uma concentração no soro igual à EC50 ou IC5o para o composto resulta num aumento a proporção do fígado para o peso corporal, que não é mais de 100% em relação aos controlos de comparação. Em formas de realização preferidas muito preferidas, essas não provocam aumento do fígado em mais de 75% ou 50% em relação aos controlos de :omoaracao „ Sti forem ui C Ί C g, π g q ) ... o j / s s a s doses -r ião pr OP! orção de i ligai lo para ]0 eso mo do preferido não superi Γ\ γ a nã O superior a 1 0% em Γ0 ,J. a ç Γ' .-“v ·./ !jXipcL£cLÇcLO » UOSGS preferi das n< 0, 1, 0,5, 1,5, 10, 4 0 ou [Γ. fi J \J mg, ou O' ralmente. los mamíferos não roedores (e. evem resultar num amento da orporal superior a 50%, de um %, e de um modo mais preferido a controlos não tratados de .es ensaios incluem 0,01, 0,05,

De u m modo semelhante, um composto nâc ) promove a libe rt ação substanci a.l de enzimas c:o fígado se a admi ni st ração de um. a dose que prodr z uma concentração do soro igual à EC50 OU IC%n I sara 0 composto não eleva os níveis de soro de ALT, LDH ou AST em roedores de laboratório em mais de 3 vezes (de um modo preferido não mais de 2 vezes) em relação a controlos tratados com simulações, de comparação. Em formas de realização mais 36 itam e sses n.ive i s de : aos controles de :o não promove a 5 se, num. en sa io de me ros de cultura ou adas em contacto , e ... .. · ·«/ " I' 0 que são içu ais iberta ! p á 0 detectá ve io de cultura ac i m.a neios 0.8. 3 células de racão. Em formas de soro era mais de 7 5% ou 50% era relação comparação. Alternai..! vamente, um composto libertação substancial de enzimas do fígado hepatócitos in vitro, as concentrações (em mr outras soluções semelhantes que são colocac incubadas com hepatócitos in vitro) concentraç à EC%o ou IC50 para o composto não provocam lii de qualquer dessas enzimas do fígado no meie dos níveis da linha de base observados nos me controlo, tratadas com simulações de comparação. Em formas de não há libertação para o meio de cultura essas concentrações de de um modo preferido. realização mais fortemente preferidas, detectávei de qualquer uma dessas enzimas acima dos níveis da linha de base, quando composto são duas vezes, cinco vezes e, dez vezes a EChe ou ICP0 para o composto.

Noutras formas de realização, determinados compostos preferidos não inibem ou induzem actividades enzimãticas do citocromo P450 microssoma] . / LS 1. S como activrc Jade de CYPli Y2, actividaoe de CYP2A6, ac tividade de CYP2C9, actividade de CYP2C.19, actividade de CYP2D6, actividade de CYP2E1 ou. actividaoe de CYP3AÍ a uma concentr ação igual à ECbo ou iC50 pi ara 0 composto .

Determinados compostos preferidos não são clastoçénicos ou mutagénicos (e. g., como determinado utilizando ensaios convenciona) L S ; tG 1. S como 0 ensaio do micronúcleo in vitro da célula do ovário de hamste ;·' C] ’C\ i T: 3 # 0 ensaio de 1 informa de murganho, c a ensaio de a.b< erração cr emes sóm roa de linfóc.: ito humano, o ensaio de micronúcleo da medula óssea de roedor, o teste de Ames ou semelhantes) a uma concentração igual a ECh0 ou 37 ICso para o composto. Noutras formas de realização, determinados compostos preferidos não induzem permuta de cromatídeos irmãos (e, g.f em células de ovário de hamster Chinês) a essas concentrações.

Para efeitos de detecçáo, como discutido em maior detalhe abaixo, os compostos aqui proporcionados abaixo podem ser marcados isotopicamente ou marcados radioactivamente. Estes compostos são idênticos aos descritos acima, com a excepção de que um ou mais átomos sâo substituídos por um átomo possuindo uma massa atómica ou número de massa diferente da massa atómica ou número de massa normalmente encontrado na natureza. Exemplos de isótopos que podem, ser incorporados em compostos aqui apresentados incluem isótopos de hidrogénio, carbono, azoto, oxigénio, fósforo, flúor e cloro, tais como ‘‘H, *H, nCf 1JC, i4C, 1&0, 1'0, J1P, Ji!P, i0S, iaF e ;::,Ci. Adicionalmente, a substituição com isótopos pesados, tais como dentário (í. e., 2B) pode produzir certas vantagens terapêuticas resultando de uma maior estabilidade metabólica, tais como meia-vida in vivo aumentada ou requisitos de dosaqem reduzida e, assim, pode ser preferida em algumas circunstâncias.

Como referido acima, formas estereoísoméricas diferentes, tais como racematos e formas opticaraente activas, estão abrangidas pela presente invenção. Em determinadas formas de realização, pode ser desejável obter enantiómeros únicos (i.. e., formas optrcamente activas). Métodos convencionais para preparar enantiómeros únicos incluem síntese assimétrica e resolução dos racematos. A resolução dos racematos pode ser realizada através de métodos convencionais, tais como cristalização na presença de um agente resolvente, ou cromatografia utilizando, por exemplo, uma coluna de HPLC quiral. 38

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS A presente: invenção também proporciona composições farmacêuticas compreendendo, peio menos, um composto aqui apresentado juntamente com, pelo menos, um veiculo ou excípíente fisíologicamente aceitável. Estes compostos podem ser utilizados para tratar doentes nos quais a modulação do receptor GABA?, é desejável (e. g., doentes submetidos a processos dolorosos que beneficiariam, da indução de amnésia, ou que sofrem de ansiedade, depressão, distúrbios do sono ou dificuldades cognitivas). As composições farmacêuticas podem compreender, por exemplo, água, tampões (e. g., soro fisiológico neutro tamponado ou soro fisiológico tamponado com fosfato), etanol, óleo mineral, óleo vegetal, dimetilsulfóxido, carboidratos (e. g., glucose, manose, sacarose ou dextranos), manitol, proteínas, adjuvantes, polipéptidos ou aminoá eidos, tais como glicínia, antíoxidantes, agentes queiantes, tais como EDTA ou giutationa e/ou conservantes. Composições farmacêuticas preferidas são formuladas para distribuição oral a humanos ou outros animais (e, g., animais de companhia, tais como cães ou gatos). Se desejável, podem ser também incluídos outros ingredientes activos, tais como agentes activos para o SNC adicionais.

Podem, ser formuladas composições farmacêuticas para qualquer modo de administração apropriado incluindo, por exemplo, administração tópica, oral, nasal, rectal ou parentérica. 0 termo parentérico, como aqui utilizado, inclui injecção subcutânea, intradérmica, intravascular (e. g., intravenosa), intramuscular, espinal, intracranial, intratecal e intraperitoneal, assim como qualquer técnica de injecção ou 39 infusão semi ilhante, Em determinadas formas de r< ealização, as composições numa forrm a adequada para utiiizaç 30 OT3A. 3cLO preferidas. [;; cj o c· γ ç·, γ rç ias incluem, por exemplo, comprimidos, pastilhas, losangos, suspensões aquosas ou * oleosas, pós dispersáveis ou grânulo s, emulsão, cápsulas duras ou moles, ou xaropes ou elixires. Ainda noutras formas de realização, composições da presente : invenção podem ser formu] ..adas como um liofilizado.

Composições destinadas a utilização orai podem ainda compreender um ou mais componentes, tais como agentes adoçantes, agentes aromatizastes, agentes corantes e agentes conservantes, de modo a proporcionar preparações apelativas e saborosas. Comprimidos contêm o ingrediente activo em mistura com excipientes fisiologicamente aceitáveis que são adequados para o fa brico de comprim ;idos. Esses exci .pi entes irm riu em. por e; xertipi .0, dil.uent.es : inertes (e. g,, c arbon ci Γ. o de cal !. cio, carbon ato de so dio, lact ose, fo sfato de cá j Γη Γ'χ ou fosfato de só dio), ; agentes gr anulantes e des: integrantes (e. g „ , amido de mi lho ou áci .do 3.]. ginico), agentes de ligação (e( í 7-, amido, gelati na ou ; acáci .a) 0 agentes iubrrf i cantes (e. rr ' f es tearato 1 de magnésio, áci ..dO 0- s teárico o u talco ) . Os corapr imido s oodem sei : não revesti i.dos r-1 - \-· W· po dem ser revesti dos por té cn roa s conhecid; a s pa ra atr asar 3. desintegração e absorção no tracto gastrointestinal e desse modo propc ;rc.í onar Lí]TL3 3.CÇ30 SUSΓ.Θ! lt 3.0.3 ΰ.Ι irante um perl; tdo mais longo. P 0 γ ( exemplo, pode ser empregue um material, de ?. retardamento de tempc ;, tais como monoestearato de gl ice.ri.lo ou diestearato de gl ice ;r iic.

Formulações para utilização oral também. podem ser apresentadas como cápsulas de gelatina dura, em que o ingrediente activo é misturado com um diluente sólido inerte (e. 40 g., carbonato de cálcio, fosfato de cálcio ou caulino), ou como cápsulas de gelatina mole, em que o ingrediente activo é misturado com água ou um meio oleoso (e. g., óleo de amendoim, parafina liquida ou azeite).

Suspensões aquosas compreendem os materiais activos era mistura com. um ou mais excipientes adequados para o fabrico de suspensões aquosas. Hisses excipientes incluem. agentes de suspensão (e, g., carboximetiloelulose de sódio, metiiceiulose, hidropropi imetiIceiulose, alginato de sódio, polivinil-pírrolidona, goma tragacanto e goma de acácia); e agentes de dispersão ou humidificação (e, g,, fosfatideos que ocorrem naturairnente, tais como lecitina, produtos de condensação de ura óxido de aiquiieno com ácidos gordos, tais como estearato de pol.íoxietileno, produtos de condensação de óxido de etiieno cora álcoois alifáticos de cadeia longa, tais como heptadecaetilenoxicetanol, produtos de condensação de óxido de etiieno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e um hexitoi, tais como monooleato de pol.íoxieti leno sorbitoi, ou produtos de condensação de óxido de etiieno com ésteres parciais derivados de ácidos gordos e anidridos de hexitoi, tais como monooleato de polietileno sorbitano). Suspensões aquosas podera conter também um ou mais conservantes, por exemplo p-hidroxibenzoato de etilo, ou n-propilo, um ou mais agentes corantes, um ou mais agentes aromatizantes e/ou um ou mais agentes adoçantes, tais como sacarose ou. sacarina,

Podem ser formuladas suspensões oleosas suspendendo os ingredientes activos num. óleo vegetal (e, g., óleo de aracnís, azeite, óleo de sésamo ou óleo de coco) ou num. óleo mineral, tal como parafina liquida. As suspensões oleosas podem conter um agente espessante, tais como cera de abelha, parafina liquida ou 41 álcool cetilico. Foderu ser adicionados um ou mais agentes adoçantes e/ou agentes aroraatizant.es para proporcionar preparações orais saborosas. Essa suspensão pode ser conservada pela adição de um antioxidante, tais como ácido ascórbico. Pós dispersáveis e grânulos adequados para a preparação de uma suspensão aquosa pela adição de água proporcionam o ingrediente activo em mistura com um agente de dispersão ou humidificação, agente de suspensão e um ou mais conservantes. Agentes de dispersão ou humidificação e agentes de suspensão adequados são exemplificados por aqueles já mencionados acima. Também podem estar presentes excipientes adicionais, tais como agentes adoçantes, aromatizardes e corantes.

As composições farmacêuticas também podem estar na forma de emulsões óieo-em-água. A fase oleosa pode ser um óleo vegetal íe, g., azeite ou óleo de arachis) ou um óleo mineral (e. g., parafina líquida) ou misturas destes. Agentes emulsificantes adequados podem ser gomas que ocorrem naturalmente (e. g., goma de acácia ou goma tragacanto), fosfatídeos que ocorrem naturalmente (e. g., soja, lecitina, e ésteres ou ésteres parciais derivados de ácidos gordos e hexitol), anidridos (e. g,, monooleato de sorbitano) e produtos de condensação de ésteres parciais, derivados de ácidos gordos e hexitol com óxido de etileno (e. g., monooleato de poiioxietíleno sorbitano) . As emulsões também podem conter agentes adoçantes e/ou aromatizantes.

Podem ser formulados xaropes e elixires com agentes adoçantes, tais como glicerol, propilenoglicol, sorbitoi ou sacarose. Essas formulações também podem compreender um ou mais 42 demulcentes, conservantes, agentes aromatizantes e/ου agentes corantes.

Pode ser preparada uma composição farmacêutica como uma suspensão ínjectável estéril aguosa ou oleaginosa, 0 composto, dependendo do transportador e concentração utilizada, pode ser quer suspenso ou dissolvido no transportador. Uma tal composição pode ser formulada de acordo com a técnica conhecida, utilizando agentes de dispersão, humidificação e/ou suspensão adequados, tais como aqueles mencionados acima, Entre os transportadores e solventes aceitáveis que podem ser empregues são água, 1,3-butanodiol, solução de Ringer e solução isotónica de cloreto de sódio, Adicionainiente, podem ser empregues óleos fixados es téreis, como i. .mi solvente 00 Γί :.eí 0 de p. τ eito , pode ser empregue qu ad ..quer Λ, in cl ui ndo mono- ou digl i o· eridos srr itét 3.0 10.0 3 go rdos. tai s cerne ác.iao ole oco pr epar ciÇâO de CO! rpp.^ c tições ir cjectá' ze i. s, e an esté SÍ 00 s loca X 3 f censerv antes C.\ / ry. j p ag ente s tampão no ansportador, r;i ambé: r poder n s er prepa radas composi -f- ·-> rma de s lupositc trio s (e. g. , pare 3 a dm ç ra ç ( Γ' mpos Ί Γ - p, p s poder n s er prepa radas mi st urai ex cipi ente não í rr i ί cante ad;. sanado qu e é spensão. Para este m Adícionalmente, ;êm utilização na uvantes, tais como recitai „ rssas fármaco com um normais, mas líquido á temperatura rectal e irá por isso derreter no recto para libertar o fármaco. Excipientes adequados incluem, por exemplo, manteiga de cacau e polietilenoglicóís. i com; posiçáo pooe para beber, Pode i.Íma.1 e água para

Para administração a animais não humanos, a composição pode 43 beber, de modo a que o animal a ingira numa quantidade apropriada da composição., juntamente com a sua dieta. Pode também ser conveniente apresentar a composição como uma pré-mistura para adição á ração ou água para beber.

As composições farmacêuticas podem ser formuladas como formulações de libertação sustentada (i, e,, uma formulação tal como uma cápsula que realiza uma libertação lenta do composto após a administração). Essas formulações podem ser geralmente preparadas utilizando tecnologia bem conhecida e administrada através de, por exemplo, administração oral, rectal ou implantação subcutânea, ou por implantação no sítio alvo desejado. Veículos para utilização nessas formulações são bíocompatíveis, e também podem ser biodegradáveis; de um modo preferido, a formulação proporciona um nível, relativamente constante, de libertação do composto activo. A quantidade de composto contido numa formulação de libertação sustentada dependa do sítio de implantação, da taxa e duração esperadas da libertação e da natureza do estado a ser tratado ou prevenido.

Os compostos aqui apresentados estão geralmente presentes na composição farmacêutica numa quantidade terapeuticamente eficaz, como descrito acima. Composições proporcionando níveis de dosagem variando desde cerca de 0,1 mg a cerca de 140 mg por quilograma de peso corporal por dia são preferidas (cerca de 0,5 mg a cerca de 7 g por doente humano por dia). A quantidade de ingrediente activo que pode ser combinada com os materiais veículo para produzir uma forma de dosagem única, irá variar dependendo do hospedeiro tratado e do modo de administração particular. Formas de dosagem, unitárias conterão geralmente entre desde cerca de 1 mg a cerca de 500 mg de um ingrediente activo. Será entendido, todavia, que a dose óptima para qualquer 44 doente particular irá depender de uma variedade de factores, incluindo a actividade do composto específico empregue; a idade, peso corporal, estado geral de saúde, sexo e dieta do doente; o tempo e a via de administração; a taxa de excreção; qualquer tratamento simultâneo, tal como uma combinação de fármacos; e o tipo e gravidade da doença particular que está sob tratamento. Podem ser estabelecidas dosagens óptimas utilizando testes de rotina e processos aue são bem conhecidos na técnica.

Podem. ser empacotadas con «posições farmacêuticas para o tratamento de distúrbi ..o do SNC, tais como ansiedade, depressão, um distúrb. io do sono, distúrbi .o de déf i ce de atenção ou um distúrbio i cognitivo, tais como perda de memória por períodos curtos ou demência de Alzheimer. Preparações farmacêuticas empacotadas incluem um recipiente contendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de, pelo menos, um composto como aqui descrito e instruções (e. composição contida é para distúrbio de SNC. marcação) indicando que a utilizada para tratamento de

MÉTODOS

[jT]

iÇAO

Era detrminados aspectos, a métodos para inibir c > desenvolv. Por outr ’ 3. S P 3 3 V Γ 3. S ; os métodos podem se r utilizados p «ara tratar ser uti lizados oara prevenir, presente invenção proporciona mento de um distúrbio do SNC. terapêuticos aqui apresentados um distúrbio existente ou podem diminuir a gravidade de ou doente que está livre do SNC são discutidos ;er diagnosticados e oram estabelecidos na retardar o início de um tal distúrbio num do distúrbio do SNC detectável. Distúrbios em maior detalhe abaixo, e podem s monitorizados utilizando critérios que f 45 técnica. Alternativaraente, ou adicionalmente, os compostos aqui apresentados podem ser administrados a um doente para melhorar a memória a curto prazo ou induzir o sono num doente saudável. Doentes incluem humanos, animais domésticos de companhia (animais de estimação, tais como cães) e gado, com regimes de dosagem e tratamento como descrito acima. A frequência da dosagem pode variar, dependendo do composto utilizado e da doença particular a ser tratada ou prevenida. Em geral, para o tratamento da maioria dos distúrbios, é preferido um regime de dosagem de 4 vezes por dia ou menos. Para tratamento soporifico, é desejável uma dose única que atinja rapidamente a concentração no fluido cerebroespinal que é suficiente para inibir a ligação de ligando do receptor GABAa ao receptor GABA* in vitro. Os doentes podem geralmente ser monitorizados para eficiência terapêutica utilizando ensaios adequados para o estado a ser tratado ou prevenido, que serão familiares para os especialistas na técnica.

Em formas de realização preferidas, es compostos aqui apresentados são utilizados para tratar doentes em necessidade desse tratamento. Em. geral, esses doentes são tratados com. uma. quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I (ou um seu sal. farmaceuticamente aceitável); de um modo preferido, a quantidade é suficiente para alterar um ou mais sintomas de um, distúrbio do SNC. Compostos que actuam. como agonistas nos subtipos de receptor oqpsYl ο α333γ3 são, particularmente, úteis no tratamento de distúrbios de ansiedade, tais como distúrbio de pânico, distúrbio compulsivo obsessivo e distúrbio de ansiedade generalizado; distúrbios de stress incluindo stresse pós-traumático e distúrbios de stresse agudo. Compostos que actuam as agonistas nos subtipos de receptor α3β3γ3 46 e asSjYz são também úteis no tratamento de distúrbios depressivos ou bípolares, esquizofrenia e distúrbios do sono, e podem ser utilizados no tratamento de declínio cognitivo relacionado com a idade e doença de Alzheimer. Compostos que actuam como agonistas inversos no subtipo de receptor α5ρ3γ2 ou subtípos de receptor αιβ3Υ2 e OjBjYi são particularmente úteis no tratamento de distúrbios cognitivos incluindo aqueles que resultam, de Síndrome de Dovn, doenças neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Parkinson e demência relacionada com trombose. Compostos que actuam como agonistas inversos no subtipo de receptor ορβ3γ2 são parti cuiarmente úteis no tratamento de distúrbios cognitivos através do melhoramento da memória, parti cularmente da memória a curto prazo, em doentes com dificuldades de memória; enquanto que aqueles que actuam como agonistas no subtipo de receptor α3Β3γ2 são particularmente úteis para a indução de amnésia. Compostos que actuam como agonistas no subtipo de receptor ορΒ^γι são úteis no tratamento de distúrbios do sono e distúrbios convulsivos, tais como epilepsia. Compostos que actuam como antagonistas no sítio da benzodiazepina são úteis para reverter o efeito de sobredose de benzodiazepina e no tratamento de habituação de drogas e álcool.

Distúrbios do SNC que podem ser tratados utilizando compostos e composições aqui apresentados, incluem:

Depressão, e. g., depressão major, distúrbio distímico, depressão atípica, distúrbio bipolar, fase depressiva do distúrbio bipolar.

Ansiedade e. g., distúrbio de ansiedade geral (GAD), agorafobia, distúrbio de pânico -;-/ agorafobia, fobia social, fobia especifica, distúrbio de stress pós 47 lessivo (OCD), distimia, de humor e ansiedade, o, distúrbio do stress distúrbios de ajuste, traumático, distúrbio compulsivo obs distúrbios de ajuste com distúrbio distúrbio de ansiedade de separaçã agudo de ansiedade de antecipação, ci clotimia.

Distúrbios do sono, e. g., insónia primária, distúrbio do sono do ritmo circadiano, disómnia NOS, parasómnias, incluindo distúrbio do pesadelo, distúrbio de terror no sono, distúrbios do sono secundários â depressão e/ou ansiedade ou outros distúrbios mentais, e distúrbio do sono induzido por substância. Sintomas de distúrbios do sono representativos tratáveis incluem, por exemplo, dificuldade em adormecer, despertar excessivamente durante a noite, despertar precocemente e despertar nâo se sentindo descansado.

Empobrecimento Cognitivo, e. g., doença de Alzheimer, doença de Parkinson, erapobreciment o cognitivo moderado (MCI), declínio cognitivo relacionado com a idade (ARCD), trombose, lesão traumático do cérebro, SIDA associada a demência, e aem.enc.ia ociada a depressão, ansiedade e psicose (incluindo esauizotrenia e distúrbios alucinatórios;

Distúrbio de Défice de Atenção, e. g., distúrbio de défice de atenção (ADD) e défice de atenção e distúrbio de hiperactividade ÍADHD},

Distúrbios da fala, e. g., tique motor, gaguez clónica, disfiuência, bloqueio da fala, disartria, Sindrome de Tourette e logoespasmo. 48

Os compostos e composições aqui apresentados também podem ser utilizados para melhorar a memória a curto prazo (memória de trabalho) num doente. Uma quantidade terapeuticamente eficaz preferida de um composto para melhorar a perda de memória por períodos curtos é uma quantidade suficiente para resultar numa melhoria estatisticamente significativa em qualquer teste convencionai de função da memória a curto prazo, incluindo memorização de dígitos crescente e aprendizagem de decorar em série. Por exemplo, um tal teste pode ser concebido para avaliar a capacidade de um doente para recordar palavras ou letras. Alternativamente, uma avaliação neurofísica mais completa pode ser utilizada para avaliar a função de memória a curto termo. Doentes tratados de modo a melhorar a memória a curto termo podem, mas não necessariamente, ter sido diagnosticados com empobrecimento de memória ou serem considerados predispostos para o desenvolvimento desse empobrecimento.

Num aspecto separado, a presente invenção proporciona métodos para potenciar a acção (ou efeitos terapêuticos) de outro(s) agente(s) do SNC. Esses métodos compreendem administrar uma quantidade terapeut icaraente eficaz de um composto aqui apresentado, em combinação com uma quantidade terapeuticamente eficaz de outro agente do SNC. Esses outros agentes do SNC incluem, mas não estão limitados aos seguintes: para ansiedade, agonistas e antagonistas do receptor da serotonina (e, g., 5- ; para ansiedade e depressão, antagonistas do receptor da neuroquinina ou antagonistas do receptor do factor de libertação da corticotropina (CRI1); para distúrbios do sono, agonistas do receptor da melatonina; e para distúrbios neurodegenerativos, tais como demência de Alzheimer, agonistas nicotínicos, agentes muscarínicos, inibidores da acetilcolinesterase e agonistas do receptor da dopamina. Em determinadas formas de realização, a 49 presente invenção proporciona um método de potenciar a actividade antidepressiva de inibidores da reincorporação da serotonina selectivos (SSRIs) através de co-aoministraçao de uma quantidade terapeuticaraente eficaz de um composto agonista de GABAa aqui apresentada em combinação com um SSRI. Uma quantidade terapeuticamente eficaz de composto, quando co-adrainistrada com outro agente do SNC, é uma quantidade suficiente para resuitar numa alteração detectável nos sintomas do doente, quando comparada com um doente tratado com o outro agente de SNC isolado. A presente invenção também se refere a métodos de inibição da ligação de compostos de benzodiazepina {i. e., compostos que compreendem a estrutura em anel da benzodiazepina), tais como R015-1788 ou GABA, ao receptor GABAa. Esses métodos envolvem colocar em contacto células que expressam o receptor GABAa com uma concentração do composto aqui apresentado que é suficiente para inibir a ligação de ligando do receptor GABAa ao receptor GABAa in vitro como determinado, utilizando o ensaio descrito no Exemplo 6, Este método inclui, mas não está limitado a, inibir a ligação de compostos de benzodiazepina aos receptores de GABAa in vivo (e, g., num doente a quem foi dada uma quantidade de um modulador do receptor GABAa aqui apresentado que resulta numa concentração do composto no fluido cerebroespinal que é suficiente para inibir a ligação de compostos de benzodiazepina ou GABA. ao receptor GABAa in vitro). Numa forma de realização, esses métodos são úteis no tratamento de scbredose com o fármaco benzodiazepina. A quantidade de modulador do receptor GABAa qne é suficiente para inibir a ligação de um composto de benzodiazepina ao receptor GABAa pode ser rapidamente determinado através de um ensaio de ligação ao receptor GABAa como descrito no Exemplo 6. 50

Em aspectos separados, a presente invenção proporciona uma variedade de utilizações in vitro para moduladores do receptor GABAA aqui apresentados, Por exemplo, estes compostos podem ser utilizados como sondas para a detecção e localização de Γ' res ae GABA*, em amostras, ntrolos OOS.I.t.i.VOS em ensaios r-drôes e reagente S p cl· IS 0.0' is como secções de tecido, >ara actividade do receptor, rminar a capacidade de um agente candidato para ligação ao receptor GABA* ou como isótopos radioactivos indicadores para imagem por Pornografia de emissão de posítrôes (PET) ou para Pornografia computorizada de emissão de fotáo único (SPECT), Esses ensaios podem ser utilizados para caracterizar receptores de GABA* em indivíduos vivos. Estes compostos também são úteis como padrões e reagentes na determinação da capacidade de um. produto farmacêutico potencial para se ligar ao receptor GABA*.

Nos métodos para determinar a presença ou ausência de receptor GABA* numa amostra, uma amostra pode ser incubada com um composto como aqui apresentado em condições que permitem a liga çào do composto ao receptor GABA*. A quantidade de composto liga do ao receptor G.AB.Aa na amostra ê então det r.ectada. Por exem pio, o composto pode ser marcado ut.il izand.o qua. Iquer uma de uma variedade de técnicas bem conheci idas (e. g.f marcado radi oactivamente com um. radíonuclído, tal como trít.í o, como aqui descrito) , e incubado com a amostra (que pode ser, por exemplo, uma preparação de células cultivadas, uma preparação de tecido ou uma sua fracção) . !Jm tempo de incubação adequado pode ser geralmente determinado ensaiando o nivel de ligação que ocorre durante um período de tempo. Após incubação, o composto não marcado è removido, e o composto marcado è detectado utilizando qualquer método adequado para o nível empregue (e. g., auto- 51 radiografia ou c radioact ivaraente; p gem de cintilações para compostos marcados >dem ser utilizados métodos espect 'SC0P1C0Í para detectar grupos .lrjmi.nescent.es e grupos fluorescentes). Como um. controlo, jma amostra ae c :omparaçâo pode ser colocada simultaneamente em contacto com o composto marcado radioactivaraente e uma quantidade maior de composto não marcado. 0 composto marcado não ligado e não marcado é então removido do mesmo modo, e o marcador ligado ê detectado. Uma ouantidade mar

Oj.. Pav;: de raarcador detectávei na amostra de teste do gue no controlo indica a presença de receptor GABAa na amostra. Ensaios de detecçáo, incluindo auto-radiografia do receptor (mapeamento do receptor) de receptores de GABAa em células cultivadas ou amostras de tecido podem ser realizadas como descrito por Kunar

Provocais m Puarmacoioav nas secções y ae surrei (1998) John Wiley & Sons, Nova Iorque.

Por exemplo, compostos aqui apresentados podem ser utilizados para detectar receptores de GABAa em amostras de célula ou t ecido. Isto pode ser realizado utilizando am comparação de células ou tec ido gue não foram pr contactadas cora um modulador de i receptor GABAa, ceio qi.ie sei 3 oi •eparado como uma amo stra exper riraental e, pe um que seja preparado como uma amostra de controlo. Uma amostra experimental é preparada colocando em contacto (em condições que permitem a ligação de R015-1788 aos receptores de GABAa nas amostras de células e tecidos) a amostra com um composto de Fórmula I detectávei por marcador. Uma amostra de controlo é preparada do mesmo modo que a amostra experimental, excepto que também é colocada em contacto com composto não marcado a uma concentração molar que é superior à concentração de modulador marcado. 52

As amostras expei mmentais C.\ de controlo são então .1 dV d. da s para remover composto não liga: do marcado de forma detect ável, A quantidade cio composto marcado ΟΘ fo rrua de t e c t áve .1 que pe rmanece ligado é então medido e a quantidade de composto marcado de '1 e de controlo é maior de marcador lavada do que na(s) presença de receptor forma detectável nas amostras experimente comparada. A detecçâo de uma quantidade detectável na (s) amostra(s) experimental amostra (s) cie controlo lavada demonstra a GABAa na amostra experimental. 0 modnl.ador do receptor GABAa marcado de forma detectável utilizado neste processo pode ser marcado com um marcador radioactivo ou um marcador directaraente ou indi rectaraente lumínescente, Quando são utilizadas secções de tecido neste processo e o marcador é um marcador radioactivo, o composto ligado, marcado pode ser detectado por auto-radiografia.

Os compostos aqui apresentados também podem ser utilizados numa variedade de métodos bem conhecidos de cultura de células e separação de células. Por exemplo, os compostos podem ser ligados à superfície interior de uma placa de cultura de tecidos ou outro suporte de cultura de células, para utilização na imobilização de células que expressara receptor GABA* para rastreios, ensaios e crescimento em cultura. Essa ligação pode ser realizada por qualquer técnica adequada, tais como os métodos descritos acima, assim como outras técnicas convencionais. Os compostos também podem ser utilizados para facilitar a identificação e separação por tamanho de células in vitro, permitindo a selecção de células que expressam um receptor GABAa. De ura modo preferido, o (s) composto (s) para utilização nesses métodos são marcados como aqui descrito. Numa forma de realização preferida, um composto ligado a um marcador 53 colocado em contacto com separação de células por ) .

fluorescente, tal como fiuoresceína, é as células que são então analisadas poa tamanho activada por fluorescência (FAC

Noutro S d. 3 p Θ C tOS t são apresen tados métodos para modular a ligação de liaando a ura receptor p "p 7\ in vitro ou ín vivo. compreenden do colocar era contacto um receptor GABA* com uma quantidade suficiente de ura modud .ador de receotor GABA* acui apresentado, era condições adequadas para ligação do ligando ao receptor. 0 receptor GABA* pode estar presente era solução, numa preparação de células em cultura ou isoladas ou num doente. De um modo preferido, o receptor GABA* está presente no cérebro de um mamífero. Em geral, a quantidade de composto colocado em contacto com o receptor deve ser suficiente para modular a ligação do ligando ao receptor GABA* in vitro em, por exemplo, um ensaio de liaaçâo como descrito no Exemplo 6.

Também 3âO aqui apresentados métodos para alteras aotivídade 0 o ransdução de sinal do receptor GABAa cel (particular mente a condutância do ião cloro)- colocando contacto o y ítl (Ώ J- )tor GABAs ouer in vitro ou in vivo, cora a r quantidade suficiente de um composto como descrito acima, era condições adequadas para ligação de Flumazenil ao receptor, 0 sinal. • GABA* pode es tar presente em s olução, numa célula * ou isolada ou pr 'Θρ;β.ρ'SÇâO de mt jmbrana celular ou n: e a quantidade de composto pode ser uma quantidade q· uficiente para alterar a activi dade de transdução 1 o receotor GAB A* in vitro, Em determinadas formas ão, a quantid.ad c.\ B\ u concent: ração de composto colocada cora o receptor deve ser sufi cient e para modular de Flumazenil a ,p 1·' c sceptor G1 i vitro em, por exerapl um ensaio de ligação como descrito no Exemplo 6, Um efeito m 54 actividade de transdução de sinal pode ser detectado corro uma alteração na eiectrofisiologla das células, utilizando técnicas convencig^c's antidade ου concentração de um composto que é suficiente receptores transduçao no Exemplo vivo do d em. pa ra alterar a acti .vidade de t ransdução de sinal. de de GABAS pode ser de st errai nada at ravès de um ensaio de de sinal do re iceptor GABAS, tal ; somo o ensaio descr; i.to *7 As células que e xpressam os receptores de GABA. i n se r, mas não estão limitadas a, oélulas neuronais ou células do cérebro. Essas células podem ser colocadas em contacto com um ou ma is compostos aqui apresentados através do contacto com um fluido corporal contendo o composto, por exemplo através de contacto com o fluido cerebroespinal. A alteração da actividade de transduçao de sinal dos receptores de GABAa em células in vítrc pode ser determinada a partir de uma alteração detectável na eiectrofisiologia de células que expressam receptores de GAB.A.a, quando essas células são colocadas em contacto com um composto da invenção na presença de GABA.

Podem ser utilizados registos intracelulares ou registos de penso-braçadeira para quantificar as alterações na eiectrofisiologia das células. Uma alteração reprodutível no comportamento de um animal, a que foi administrado um composto da invenção, pode também ser encarada como indicadora de que ocorreu uma alteração na eiectrofisiologia das células do animal que expressam receptores de GABA.a.

PREPARACAO

COMPOSTOS

Os compostos aqui apresentados podem ser preparados, geralmente, utilizando métodos sintéticos convencionais, Os materiais de partida são geralmente rapidamente disponíveis a 55 partir de fontes comerciais, tais como Sigm.a-A.ldrich Corp. (St. Lours, MO), ου podem ser preparados como aqui descrito. Processos representativos adequados para a preparação de compostos de Fórmula I são apresentados nos Esquemas seguintes, que não pretendem ser interpretados como limitantes da invenção no âmbito ou espírito, em relação a reagentes e condições específicas nela apresentados. Os especialistas na técnica reconhecerão que os reagentes e condições podem variar e podem ser empregues passes adicionais para produzir compostos abrangidos pela presente invenção. Em alguns casos, a protecção de funcionalidades reactivas pode ser necessária para alcançar as transformações desejadas. Em geral, essa necessidade de grupos protectores, assim como as condições necessárias para ligar e remover esses grupos, será óbvia para os especialistas na técnica da síntese orgânica. Cada variável nos esquemas seguintes refere-se a qualquer grupo consistente com a descrição dos compostos aqui apresentados.

As abreviaturas utilizaram os seguintes Esquemas e os Exemplos acompanhantes como se segue:

ABRE,Vi ATURAS LiTILI ZA.DA.S

Bu butilo BusSn tributile de estanho CI)C13 clorofórmio deuterado CNBr brometo de cianogénios £ desvio químico DCM diclorometano DME éter dímetílico de etílenoglicol DMF N, N - d i.me t .11 f 0 r ma mi da 56 DP PH' 1,1/ -bis ídífenilfosfi.no) ferroceno EtOAc acetato de etilo Et OH etanol hiQ . equivalente(s) HOAc ácido acético HPLC cromatografia liquida a pressão elevada RMN de :lH ressonância magnética nuclear de protões Hz hertz LC/MS cromatografia líquida/espectrometria de MeOfí metanol MS espectrometria de massa M-KL massa t 1 NaOEt e t ó x i. d 0 d e s ó d i 0 NM? 1 ~ me t i .1 ~ 2 ~ ρ i r r 01 i. d. 1 n 0 n a n-BuLi n~but.il litio Pd/C catalizador de paládio em carbono Pd (PPtq) tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) Pd(Ph3P)2CI2 Pd.2 (dba) 3 diclorobi s {tri feni1fosfi na) pai ódio ίΐΠ tris(dibensilidinacetone) dipaládio (0) Ph3P (ou PPhO tri feni l.fesfina Py oir id.ina PTLC cromatografia de camada fina preparativa r;i π y-i t et ra-b idrofura.no m: ,P cromatografia de camada fina 57

ESQUEMAS K&Al ::çao D o Ό HâOlVte ESQUEMA 1% * /==N PQCU% ,t~ aseo HO Rs 3 I /—N u Cl'

8c2, HOAc r4 Cí s Rs

Bf Ο ΟΘ NsOEf * Ei©,. OEt 1o 0 0

EtO

ob JSOít Q 10 11 X3CO3•no n5 f O Rj 6

K3OOfc 0ΜΨ

)ssN: X X r5 XsCIJr 5 ou 3 0 c ie é ster com ;so de metóx i.d.o de p.] roclu Z 3. c 1 o r o - í ^ sm O -Q me ί d. .1 o 85 °C, De ui α Tíí odo 10 0 AÍ Cl.... cd . L,0 de it.O com etóx: ido de i to reagir ΟΠ "i α

Os compostos intermediários β-cloro pirimidina 13 sào preparados a partir de compostos bromometilo ou clcrometiIo 5 e 9 como ilustrado no Esquema 1 . A condensa amidína 2 é alcançada por tratamento com ex sódio em. MeOH. 0 tratamento de 3 com. PO1 pirimidina 4, o qual pode ser convertida pirimidina 5 por brominação com BFQ em HOAc a semelhante, a condensação de éster etílico dietilo 11 é facilmente realizada por tratame sódio em. EtOR. 0 diéster resultante 6 é th amidína correspondente 2 e excesso de K2C03 em EtOH sob refluxo, 58 para proporcionar pirimidinona 7. A transformação de 7 no éster de 6-clo] co-pirimidir .a 8 é realizada por tratamento com POC1 3 a 85 °C. 0 composto 8 é então convertido em clorometilo pirimid ina 9 por re dução com I íat seguido por tratamenro com cloreto de tionilo. 0 brometo 5 ou cloreto 9 é então feito reagir com imidazoie 12 em DMF na presença de excesso de K2CO3 para produ 2 ir o composto 13. ilJEMA 2

0 Esquema r frustra a síntese cie compostos cie rornvura 17 a partir dos compostos 13. 0 tratamento de 13 com NaN3 em DMF a 70 °C de um dia para o outro, proporciona o composto 14 correspondente 4-ado-pi rimidina que pode ser convertido em amino-pirimidina 15 por hidrogenaçâo, Finalmente, o composto 15 reage com vários α-bromo (cloro) aldeídos ou cetonas Χβ em DMF para produzir o composto 17 desejado de imidazcle fundido com pirimidina. 59 ESQUEMA 3

EiOOG# . ÍL v N

84 ΐ Ν· cw18, IS NH3 R4

Compostos substituídos por 2- ou 3-cíano são preparados a partir dos ésteres correspondentes como ilustrado no Esquema 3. 0 tratamento dos ésteres 18 ou 19 (produzidos de acordo com o esquema 2) com excesso de amónia em EtOH produz a amida 20 e 21, que podem ser convertidas nos compostos cianc 22 e 23 através de aqitacâo com excesso de POCIí em oiridina. 60 ESQUEMA 4 cr

Ar 13

EtGH, 70 η*

Ar 24 A;r2cooh ioo °c jg,l) R2CHO, 2) Br2/HOAc Q.1) (R2CO) 2° , 2) POCl3

Condição Condição Condição Condição Condição D:CNBr, EtOH refluxo (R2 = HH2) g; Ureia, NMP, 160 °cQr2 = OH)

Condição A ou Condição B ou

Condição C ou

Condição D ou

Condição E «4

0 Esquema 4 ilustra a síntese cie [1,2,43 triazolo [1,5-clpirimidinas 27. 0 tratamento de compostos 13 com hicirazma produz os intermediários 24. A conversão do composto 24 no cornpost o 27 é t-ί ~ ·.»· tp. X í q.· qi d pi nas condições A-E através dos interme diários 25 (composto não rearranjado, 1,2,4-triazolo[4,3- c] pírírn . _L G 1; 3. S ) Θ 26 através de rearranjo de Dimrotd. Podem ser utilizadas uma variedade de condições dependendo da natureza de R2. Em geral, a condição A é aplicada quando R2 é um grupo alifático não impedido; a condição B é aplicada quando R2 é um 61 grupo arilo; e a condição C é aplicada quando Ra é grupo alifático não írrpedido. Embora a condição D produza [ 1,2 f 4 ] triazoio [ 1, 5-c] pirimidinas substituídas com arnino (27, R2 = NR2) , são obtidas [1,2,4]triazoio[1,5-c]pirimidinas substituídas com hidroxilo (27, R2 = OH) quando é aplicada a condição E. Em todas estas condições, as reacções de rearranjo estão essencialmente completas para produzir os produtos rearranjados 27. 0 grupo R2 em 27 pode ser ainda elaborado se necessário como demonstrado nos exemplos. o

ESQUEMA

Condição Condição

Condição

H

R3C (OR) 3 A:80 °C ou 100 °C B: MeCOOCH(OEt)2 t.a. , 5 - 10 min C: (R3CO)2° 50 °C ou 100 °C

Condição A ou Condição B ou Condição C *4

R5 Rearranjo de Dimroth

Para sintetizar os produtos não rearranjados, 1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidinas 25, são utilizadas condições moderadas para realizar a ciclização corno ilustrado pelo Esquema 5. Assim, os compostos 25 são preparados a partir de 24 através 62 de uma variedade de condições (condições A-C no Esquema 5) dependendo da natureza das substituições (R3, Fu e B.b e da disponibilidade do material de partida. Em geral, as hídrazinas 24 sào tratadas com uma quantidade em excesso de FhC (OR) 3 ou anidrído correspondente sem solvente (Condições A e C) . A temperatura de reacçào varra desde 50 °C até 100 °C dependendo da natureza de R3, R4 e R5. No caso de R3 ::: H, a ciclização é efectuada com acetato de dietoximetílo à temperatura ambiente durante 5 a 10 minutos (Condição B). As condições variáveis para a formação de 1,2,4-triazoio[4,3-c]pirimidinas 25 diferentemente substituídas são ainda ilustradas nos seguintes Exemplos. O tratamento estendido das hídrazinas 24 com os reagentes de ciclização descritos no Esquema 5 também pode produzir 1,2,4-triazoloíl, 5-c]pirimidinas 27 [via. rearranjo de Dimroth) . Consistente com relatos na literatura (Brown e Nagamatsu (1977} Austral iam J. Chem. 30: 2515; e Brown e Nagamatsu (1973) Australian J. Ciem. 31: 2505 e referências ai citadas), o rearranjo de 1,2,4-triazolo[4,3-c]pirimidinas 25 em 1,2,4-triazolo[l,5-c]pirimidinas 27 é efectuado por uma variedade de condições, incluindo por tratamento com ácido ou base, e ainda por tratamento estendido com R3C (OR)3. Adicionalmente, como ilustrado pelo Esquema 4, outras condições realizando o rearranjo são (1) aquecimento num ácido carboxílico; (2) tratamento das hídrazinas 24 com um aldeído, seguido por reacção de bromo era ácido acético; (3) acilação das hídrazinas 24 cora ura anidrído, seguido por tratamento com POCi3; (4) aquecimento da hídrazina 24 cora brometo de cianogénio; e (5) aquecimento da hidrazina 24 com ureia em NMP.

Os produtos isoméricos 1,2,4-triazolo[4,3-cjpirimidinas 25 e 1,2,4-triazolo[1,5-c]pirimidinas 27 são facilmente separáveis 63 por PTL ou cromatograf í a em coluna. As 1,; 3 4 " ta: O O t-i 0 ... ; 0 j pirirui di .nas 25 aqui des 0 V Ί Γ 3. 3 : são mais polare 3 d 0 que os s eius ísomenos c0rre3p0ndentes 27. Todas as j. f < 2,4-tr riazolo [4 f cjpirimi di .nas 25 aqui Ο.Θ 3 C ritas são taml bérn. rapidame r”! τ & distingu ϊ c ias dos seus isómeros 21 p Θ0 S 3 Θ Li S Θ s c sectro s de RMN de ' H. As p c struturas de 1, 2,4-tr iazoio[4,3-c]piri .midin, as 25 a qui descritas são ainda confí rmados converteu do'-as r ·. d 3 3 3> us isóme ros oorrespo nc lentes 27 após t: ratame nto com HC1 a 0,1 . N â temperat ura ambiente. 3QUEM?

Su^Sn-AoEt 2) HG!

R4

2S

0=( H 0 Esquema 6 ilustra a síntese de pirimidinas fundidas com imidazoie 30. O intermediário 13 é acoplado com tributilestanhoviniletilo em condições de acoplamento Pd(Ph3P) 2CI2, seguido por hidrólise, para produzir a cetona 28. O tratamento de cetona 28 com formamida e ácido fórmico, seguido por POCI3 afecta a ciclizaçâo para produzir o composto 30. 64 jompostos podem ser marcados radioactivamente realizando sua síntese utilizando pre cursores compres ;ndondo, polo menos, . átomo que é um radioisóto; pó, Cada radio.is ÓtOpO é, H c- V_. um modo eferido, carbono (e. g., ΧΗ C)f hidrogénio (e, g\, 3 H) , enxofre u g,, 3~S) ou iodo (e. g., lzbI) . Compostos marcados com : tritio mbérn podem ser preparados cataliticamente através de permuta catalizada com platina em ácido acético tritiado, permuta catalizada com ácido em ácido trrf l.ijoroacétrco tritiado, ou permuta catalizada com heterogéneo com gás tritio, utilizando o composto como subst .rato „ Adi. cio nalmente, certos pre< cursores podem ser sujeitos a permuta de tr itio-halogénio com gás tritio. redução < áe ligações ínsaturadas com gás tritio. ou r eo.ução utilizando borotritideo de sódio, como apropriado. A preparação de compostos marcados radioactivamente pode ser realizada convenientemente por um fornecedor, por encomenda, de radioisótopos especializado na síntese de compostos de sonda marcados radioactivamente.

Os Exemplos seguintes são apresentados a titulo de ilustração e não como uma limitação. Salvo especificado era contrário, todos os reagentes e solventes são ao nível de grau comerciai e são utilizados sem purificação posterior. Os materiais e intermediários aqui descritos podem ser obtidos geralmente de fontes comerciais, preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente ou preparados utilizando métodos sintéticos bem conhecidos.

EXEMPLOS

Materiais de partida e vários intermediários descritos nos Sxemplos seguintes podem ser obtidos de fontes comerciais, 65 preparados a partir de compostos orgânicos disponíveis comercialmente, ou preparados utilizando métodos sintéticos conhecidos. Exemplos representativos de métodos adequados para preparar intermediários da invenção são também apresentados abaixo,

Nos Exemplos seguintes, as condições de LC-MS para a caracterização dos compostos aqui, são: 1. Instrumentação de HPLC/MS Analítica: As análises são realizadas utilizando uma bomba Waters 600 series (Waters Corporation, Milord, MA), um Waters 996 Diode Array Detector e um auto-amostrador Gilson 215 (Gilson Inc, Middleton, Kl), Micromass® analisador de massa por ionização de electroaspersão tempo-de-voo LCT, Os resultados são adquiridos utilizando MassLynx™ 4.0 software, com OpenLynx Global Server'ib, processamento OpenLynxCh e AutoLynx1*1. 2. Condições de HPLC analítica: 4,6 x 50 mm, coluna Chromolitbm SpeedROD RP-18e (Merck KGaA, Darmstadt, Alemanha); 10 espectros de UV/seg, 220-340 nm somados; taxa de fluxo 6,0 ml/min; volume de ínjecção 1 pL; condições de gradiente-fase móvel A é 35% água, 5% MeOH com 0,05% TFA; fase móvel B é 35% MeOH, 5% água com 0, 025% TFA, e o gradiente é 0-0,5 minutos 10-100% B, manter a 100% B até 1,2 minutos, voltar a 10% B aos 1,21 minutos tempo do ciclo injectar-para-injectar é de 2,15 minutos. 3. Condições de MS analítica: voltagem capilar 3,5 kV; voltagem de cone 30V; desolvatação e temperatura da fonte são 350 °C e 120 °C, respectivamente; intervalo de massa 66 181-750 com um tempo de varrimento de 0,22 segundos e um retardamento de inter varrimento de 0,05 minutos. EXEMPLO 1. SÍNTESE DE IMIDAZO[1,2-CjPIRIMIDINAí A. 7-[2-(6 -ELUORO-PIRi D1N-2 -1L)-IMIDAZOL-1-ILMETIL]-8- PROPIL-IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA 0

Passo 1, Preparação de 5-propil-6-inetil-pirimidin-4-ona (100), / d

f AHs!H E adicionado NaOMe (1,30 g, 24 mmoi) a uma solução agitada de formamidina (12 mmoi) em MeOH (75 raL) à temperatura ambiente. A mistura é agitada durante 15 minutos. É adicionado éster metálico de ácido 2-aceti] .“Pentanóico ( 10 mmoi) e a mistura é agitada à temperatura am bíente de um dia para o outro. É adicionado ácido acético (0,72 g, 12 mmoi) e o solvente é removido so b vácuo. É adi cionada água (30 mL) ao resíduo e é extraído cor ti 2-butanona (3 x 30 mL). Os extractos co rabi na dos sáo lavados com solução salina (40 mL), secc )S (Na-SOí) e evaporados, para produzir um sólido amarelo (100), que é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. 67 (101)

Passo 2.. Preparação de 5-propi 1-4-cloro·· 6-metil-pí r.imi di n α A mistura de 100 (10 rnmol) e POCI3 (25 m.L) é aquecida a 85 °C durante 8 horas. O solvente é removido in vácuo e são adicionados EtOAc (30 raL) e água (30 mL) ao resíduo. É adicionado cuidadosamente NaHCCh até que o pH da camada aquosa sθia saperror a '. 1.s oamaoas sao separadas e a camada aoçiosa e extraída com EtOAc (2 x 30 m.L) . Os extractos c lavados com solução salína (50 mL), secos (KazS04) Purificação em coli t π â Jf .1.5. sh do r esiduo com 6:1 proporciona 0 produt 0 (101) como um óleo amarelo cl e evaporados.

Passo 3. Preparação de S-propil-G-bromometii-d-cloro p i r 1. m. 1. d i n a (102) if

adicionado BR2 (1,28 g, 8 lamol) gota-a-gota a uma solução agitada 101 em HOAc (20 mL) aquec rda a 85 °C. Após a adição / Cl mistura é a gita da a 85 °C durante 1 nora. 0 solvente é remov Ido in vácuo e S ciO adícíon. a dos EtOAc (25 mL) e NaHCO; (25 mL) ao 68 resíduo . As camadas são sep aradas Θ S C5.ru 30.3 orgânica é .lavada com sol U Ç 5.0 G Θ N 3. o b ó b j (S8C , 15 rn .L) seguido j por solução salina (2 0 mL) . A fase orgânica é ; seca (Na2S04) e evaporada. 0 óleo amarelo resultante é purif; Lcado por coluna flash (6:1 EtOAc, hexano) para oroduzir o cr oduto (102) corno um sólido amarelo claro.

Passo 4. Preparação de 6-cloro-4-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol- 1- ilraet.il] --5-propi.l---piriniidi.na (103)

E prep ar; ido 6- rluoro- 2-(lH-imidazoi-2-ij L) -p: íridin ;a como descr Ito no Exemplo 16 do Pedido de Patente IA; 3. 10 /03806 Q - f apres entaao em 12 d; ; Derem bro de 2001 e pi ibli c a do como us 2003/ 0069257 em 10 de Abril ( ie 2003, que é aqu. a in corpo: :ado p or reter ência rn a I cágí na "< 1 p 3.175 os seus ensinamer. it.OS era relação a sínte se desi 70 composto. A mistura de 102 ou 5-propil- 6- cloro meti 1-4- -cl oro-pir imidina (1 ram.o.1 de qua.'. Lque: r um o 0.1.0 a \ / f 6-f lu oro-S-d E- ímídazo 1-2-ri) -piridina (163 mg, 1 mmol) e K2CCb (552 mg, 4 m; mo] .) em. Dl AF (6 ni .Lj } Θ 3.0" λ. 13 da 5 t ΘΠ1 pera :.tura ambien 00 de um dia para o outro. 0 solvente é removido in vacuo e são adicionados ao resíduo EtOAc (10 mL) e água (10 mL). As camadas são separadas e a camada aq· cosa é extraída com 1 EtOAc : (1.0 mL) , Os extractos combinados são 1 .avados com sol; ação o a -j— Lr; a (10 i aL) , secos (Na2S04) e evaporados. A sep aração do resíduo por PTLC com 5% MeOH em CH2C1? proporcior ϊ ci O ]p C o cl uto (103) como um sólido branco, 69

Passo 5. Prepar,: ição de 6-azido-t-[2-(6-,flúor o-pirid.in-2 -íl zol-1-ilmetil] 5-propdt L-prrimidína (104)

Uma solução de 103 (2,25 mmol) e NaN3 ( /31 mg, 11,25 mmol) em DMF (15 mL) é aquecida a 70 °C num tubo selado de um dia para o outro. O solvente é removido in vácuo e são adicionados ao resíduo água (10 mL) e EtOAc (10 mL). As camadas são separadas e a camada a quos; a é extra ida com EtOAc (2 x 10 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução s alina (15 mL) e secos com Na,S(A. 0 sol· rente é remi ovido m VãCUO e o óleo amarelo resultante (104) é utilizado no passo seguinte sem purificação adicionar„

Passo 6, Preparação de 6-amino-i-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazoi-I-ilraetil] -5-propil-pirimidina (105)

durante 4 horas. O catalizatíor é removido por filtração e o 70 filtrado é evaporado in vácuo. 0 sólido amarelo claro resultante (105) é utilizado no passo seguinte sem purificação adicionai.

Passo 7, Preparação de 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-iimetil] -8-propii-imidazo [1,2-c] pirirnidiria (106)

Uma solução de 105 {1,2 mrtiol) e cloroacetaldeido (1 mL) em BMP (10 mL) é aquecida de um dia para o outro a 70 °C rmm tubo selado. O solvente é removido in vácuo e são adicionados ao residuo EtOAc (15 mL} , e água (15 mL} , As camadas são separadas e a camada aquosa é extraída com EtOAc (15 mL). Os extractos combinados são lavados com solução salina (15 mL), secos (NajSCt) e evaporados. A separação do resíduo por PTLC com 10% MeOH em CH;;CÍ2 proporciona o composto do título como um sólido branco (106) . RMN de 'h ÍCDCI3} δ: 8, CO CO í'·'· , 1H), 8,11 {dd, 1H) , 7, 83 íq, 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,56 (d, 1H) , 7,18 (d, 1H) t 7,15 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6,0% (s, 2H), 3,07 -3, 13 (rn, 2K) , 1,62- -1,72 (m, 2H) , 0, 39 (t, 3 H) .

3. SÍNTESE DE IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINAS ADICIONAIS

Os compostos apresentados na Tabela 1 são sintetizados através dos métodos proporcionados nos Esquemas 1 e 2 e ainda ilustrados pelo Exemplo IA, Todos os compostos na Tabela I apresentam um rd inferior a 1 microraoiar no ensaio de ligação do 71 ligando do Exemplo 6, como os compostos 106 (acima) e 119, 127 e 129 (abaixo).

Tabela 1

Composto Nome LCMS /RMN 107j \ J** N: ) 7- [2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] - LC-MS, M+l 365,1; RMN de :;H (CDC13) δ: 8,52 (s, 1H), 8,10 \ 2,3-dimetil-8- (dd, 1H) , 7,83 (q, propil-imidazo[1,2- 1H) , 7,15 (s, 1H), c]pirimidina 7,14 (s, 1H), 6,83 (dd, 1H) , 6,03 (s, 2H) , 3, 04- 3,08 (m, 2H) , 2,41 (d, 6H), 1, 64 -1,70 (m, 2H), 0, 96 (t, 3H). LC-MS, M+l 365,2; ΤΛ-, O-f 2-Etil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2- RMN 8,70 de iK (s, (CDC13) δ: 1H), 8,11 ζ V» il)-imidazol-1- (dd, 1H) , 7,83 (q, ilmetil]-8- 1H) , 7,31 (s, 1H), propilimidazo[1,2- 7,26 (s, 1H), 7,15 c]pirimidina (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 6, 02 (s, 2H) , 3, 04 -3,09 (m, 2H), 2,83 (q, 2H) , 1,64- 1,72 (m, 2H), 1,32 (t, 3H) , 0,97 (t, 3H) . 72 (continuação)

Composto Nome LC-MS/RMN LC-MS, M+l 409,2; I Ο-ν,ϋί >™v kJ^F 109. jf è-4 ^ Éster etílico de ácido 7—[2—(6— RMN cie (CDC13) δ: 9,77 (s, 1H), 8,24 w ) kk* \ Fluoro-piridin-2- (s, 1H), 8,12 (dd, il)-imidazol-1- 1H), 7,82 (q, 1H), ilmetil]-8- 7,21 (s, 1H), 7,18 propilimidazo[ (s, 1H), 6,82 (dd, 1,2 — c]pirimidina-3- 1H), 6,09 (s, 2H), carboxílico 4,40 (q, 2H), 3,13-3,18 (m, 2H), 1,65-1,72 (m, 2H), 1,40 (t, 3H) , 1,00 (t, 3H). LC-MS, M+l 409,2; Éster etílico de RMb de "H (CDCI3) δ: v /=*1 í W 110. X Jf^MÍ ii-Λ Y N } v-n ácido 7—[2— (6— Fluoro-piridin-2- 8,78 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,11(dd, o \ il)-imidazol-1- 1H), 7,81 (q, 1H), ilmetil]-8- 7,18 (s, 1H), 7,17 propilimidazo[ (s, 1H), 6,81 (dd, 1,2-c]pirimidina-2- 1H), 6,02 (s, 2H), carboxílico 4,44 (q, 2H), 3,15-3,21 (m, 2H), 1,68-1,75 (m, 2H), 1,40 (t, 3H), 1,00 (t, 3H). 73 m. 112,

Composto rK >'"v , ft 'V+í (continuação) i-H v ,-^N ff™\ ksv [ F ,>-F Nome LC-MS/RMN LC-MS , M+l 351,1; 7- [2-(6-Fluoro- RMN c ie :lH (CDC1 3) δ: piridin-2- 8, 69 (s, 1H) , il)-imidazol-1- 8,11(dd, 1H) , 7,83 ilmetil]-2- (q, 1H) , 7,30 (s, metil-8-propil- 1H) , 7,16 (s, 1H), imidazo[1,2-c] 7,15 (s, 1H) , 6, 83 pirimidina (dd, 1H) , 6, 02 (s, 2H) , 3, 04 -3,10 (m, 2H) , 2,46 (s, 3H) , 1, 65- 1,72 (m, 2H) , 0, 97 (t, 3H). LC-MS , M+l 405,1; 7- [2-(6-Fluoro- RMN c :e (CDC1 3) δ: piridin-2- 8,79 (s, 1H) , 8,10 il)-imidazol-1- (dd, 1H) , 7,87 (s, ilmetil]-8-propil- 1H) , 7,82 (q, 1H) , 2-trifluorometil- 7,18 (s, 1H) , 7,17 imidazo[1,2-c] (s, 1H) , 6, 82 (dd, pirimidina 1H) , 6, 04 (s, 2H) , 3,12- 3,17 (m, 2H) , 1, 68- 1,76 (m, 2H) , 0, 97 (t, 3H). 74

Composto 113.

114.

(continuação)

Nome LC-MS/RMN LC-MS , M+l 319,1; 8-Propil-7-(2- RMN ie 'H (CDC13) δ: piridin-2- 8, 82 (s, 1H), 8,55 ilimidazol- (dd, 1H), 8,21 (d, 1-ilmetil)-imidazo 1H) , 7,73-7,78 (m, [1,2—c]pirimidina 1H) , 7,65 (d, 1H), 7,57 (d, 1H) , 7,20- 7,27 (m, 1H) , 7,20 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,10 (s, 2H) , 3,04-3,10 (m, 2H) , 1,63-1,70 (m, 2H) , 0,96 (t, 3H) . LC-MS , M+l 387,1; 8-Propil-7-(2- RMN ie :lH (CDCI3) δ: piridin-2- 8,80 (s, 1H), 8,51 ilimidazol-1- (dd, 1H), 8,21 (d, ilmetil)-2- 1H) , 7,86 (d, 1H), trifluorometil- 7,71- 7,78 (m, 1H) , imidazo[1,2 — c] 7,20- 7,19 (m, 1H) , pirimidina 7,18 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,10 (s, 2H) , 3,10-3,15 (m, 2H) , 1,66-1,74 (m, 2H) , 0, 98 (t, 3H) . 75 (continuação)

76 11Ϊ

Composto

11S.

(continuação)

Nome

LC-MS/RMN 7- [2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-8-propilimidazo[1,2-c]pirimidina LC-MS, M+l 337 ,i; RMN de d 1 (CDCI3) δ 8,80 (s, 1H) , 8,44- 8,46 (m, 1H) , 7, 64 (d, 1H), 7,57 (d, 1H) , 7,51 -7,55 (m, 1H) , 7,28 -7,34 (m, 1H) , 7,24 (d, 1H) , 7,20 (d, 1H) , 5,77 (s, 2H) , 2, 91- 2, 96 (m, 2H) , 1,59- 1, 67 (m, 2H) , 0, 96 (t, 3H) . 7-[(piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-fenil-É propilimidazo-[1,2-c]pirimidina LC-MS, M+l 394,5; RMN de Hí (CDC13) δ: 8,78 (s, 1H) , 8,56 (d, 1H) , 8,22 (d, 1H) , 7, 97 (s, 1H), 7, 94 (s, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,46 (t, 1H) , 7,44 (t, 1H), 7,36 (q, 1H) , 7,16 -1,22 (m, 3H) , 6,09 (s, 2H) , 3,09 -3,14 (m, 2H) , 1, 69 -1,77 (m, 2H) , 0, 98 (t, 3H) . 77 8 C. 7-[2-(6-FLUORO-PIRIDIK-2-IL)-IMIDAZ0L-1-ILMET1L]-5-METIL-.QPIL-IMIDAZO [ 1,2-C ] PI RI MI Dl NA (119)

Passo 1. Preparação de éster dietílíco de ácido 2-oxo-3- prορi1-succínico (120) VÍ-/

o W A temperatura ambiente, a mistura cie éster etílico do ácido pc ;nta .nóico (0,4 mol \ / oxalato de c iieti .lo (composto 11 no Ef s que ma 1) (7 3,1. g, C ),5 π ίο.1) é ad iciona< 0 3 uma soluça o de Ní aOEt (- 32,7 g, j j,48 mol) em : EtOH (25 0 mL} . A mistura é agi taci 3 3 tc impe matun i ambiente d.ur< ante 30 minuto Q p EtOH é rei 3> O '*s QJ O por desti la cão 0 residi ÍO é então puri.fi Ccíd.O por deste ilação sob Vc iCJUC.· f crae proporcion a o produto í ;120) c :omo um óleo cls iro. P 38 S 0 2. Prepar 3 Ç 3 0 de éste ir p^ li co do ácido 2-metiu propil-6-hidroxi-piriffiidina-4-carboxílico {121}

78 dm a mistura de 120 (2 0 rm riol) f doí mmol) e K2C03 (6, 9 g, 5 0 mmol) em EtOH de um dia para o outro. 0 sólido é dissolv ido em á gua (30 mL ) . É adicif ajustar o pH a 4 , A mist ura é então ext iltrado e o resíduo é do ácido acético para Lda com 0Η2012 (4 x 50 mL) e os extractos combinados são lavados com solução salina (100 mL) . A solução é seca (Na2S(V) e evaporada in vácuo para produzir um sólido amarelo claro (121) , que é utilizado directamente no passo seguinte.

Passo 3. Preparação de éster etílico do ácido 2-metil-5-propil-6-cloro-pirimidina-4-carboxílico (122)

Uma m. istur. a de 121 (10 mmol) 85 0 C du ra nte - l horas, 0 so. i 17 T"j - td (4 0 mL) e água (30 mL) são a dicion cu.i dadosamente í SiaKCCt até que O pri As CSfílc a das S â O S Θ p 8. T. 3. d 3.3 0 3 EtO Άο [2 x 30 mL), Os ext ractos sol uçào s alma (50 mL), 8 Θ C O S e POCis (25 mL) é aquecida a é removido in vacuo e EtOAc ados ao resíduo. É adicionado da camada aquosa é superior a camada aquosa é extraída com combinados são lavados com (La. S0'; e evapo.rad.os, n purificação em coluna flash do re proporciona o produto (122) como um ssíduo com 3:1 EtOAc, hexano óleo amarelo claro. 79

Passo ‘1.

Preparação de ^-metil-o-propn-4-ciorornet.il-fc)” cloro-piriraidina (123) V. ,C! cr E adicionado NaBi-g (91 mg, (0,48 mrool) em. MeOH (10 mL) , ar agitada à temperatura ambients solvente é removido in vácuo e (10 mL) e EtOAc (10 mL) . As c aquosa é extraída com EtOAc (10 lavados com solução salina (20 O óleo claro resultante é então adicionado cloreto de tionilo temperatura ambiente durante removido. È adicionado EtOAc (1 NaHCCn (15 mL) e solução salina evaporados. A cromatografia proporciona o produto (123) como

Passo 5. Preparação de 4-cl í m í d a z o 1 -1 - i 1 m e 11.1 ] - 2 - m e t i 1 - 5 - o r 2,4 mmol) a uma s ol ução de 122 refec ido a ué 0 °C, 0 a mis tu: ra é e de um dia para 1 0 outro 0 são adi c.í onados ac 1 I :esiduo 3. Cí U 3 amada s sãc ; separadas e a ca; Lr:ada mL), Os extractos combinados são mL) , secos (Na2SOb) e evaporados, dissolvido em CH2CI2 (5 mL) e e (1 mL). A mistura é agitada à 4 horas. O solvente é então 5 mL) ao resíduo e é lavado com (15 mL), depois secos ( Ka2S04 em coluna f rc •sh do resi um óleo ama rei a. c Io, oro-6-[2- (6-fluoro-piridin-2-iI)-opil-pirimidina (124)

80

Uma mistura de 123 (1 mmc1), 6- f li aoro-2-(1H-imidazol -2-íip-- piridina prepara da como descrito acima (163 mg, 1 mmol) e K2C03 (552 mg, 4 mmol) em DMF (6 raL) é agita ida à temperatura a nibÍG2'it0 de um dia para o outro, . 0 solve nte é removido in vácuo e são adicionados ao r esíduo E itOAc (10 mL) e água (10 mL) . As camadas são separ adas e a camada aq uosa é extraída com EtOAc (10 mL) . . Os extractos combinados são .1 .avados cora soli J Ç 3.0 S 3. .1 -i. n cl· (10 n 01), secos (Na /o0.) e evaporao.as . A separação do resíduo por PTLC com 5% MeOH em CH2Ci2 proporei ona o produto í X24} corno ur ti SÓ.J (ido branco .

Passo 6. Preparação de 4-azido-6- [2- (6-fluoro-piridin-2-.il) -irfiidazoi-1-ilmetil] -2-metii-5-propil-pirimidina (125)

o outro solução de 124 (2,25 mmol) e NaN,5 ( / 51 mg, 1 i,2 5 π 5 mL) é a qu ecrdu 3. /í ) °C num tubo selado de u m dia 0 solvente é removi do in vácuo e são adie: ionado água (10 mL ) e urOAo (10 mL), As camadas são separ e a camada aquosa é extraída com EtOAc (2 x 10 ml,) . Os extractos combinados são lavados com solução salina (15 raL) e secos com

Na?S0«. 0 solvente é removido in va nn p o oxeo amareio resultante (125) é utilizado no passo seguinte sem purificação adicionai. 81

7, Preparação de 4-amino-6-[2 ilmetil]-2-metil-5-propil-pir i c - (β-fluoro-f imidina ( ridin-2-il)-

E adicionado Pd/C (10%, 10 mg) a uma solução de 4-azido-6-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-5-propil-pirimidína (2 mmol) (125) em MeOfí (20 mL) e a mistura é agitada sob H? a 30 psi durante 4 horas. O catalizador é removido por filtração e o filtrado é evaporado in vácuo„ O sólido amarelo claro resultante (126) é utilizado no passo seguinte sem purificação adicional. -[2-(6-fluoro-piridin-2-ii)-imidazo[1,2-e]pirimidina

Passo 8. Preparação de imidazol-l-ilmetil]-5-metii-8-pro;

:ão de 126 (1,2 irirno aquec ida a 70 0 C n /ente é removid 0 (15 mL ) e EtOAc (15 ··, q in p, extraída cor num tubo selado de um dia para o vacuo e são adicionados ao (Na?SO,i) combinados são lavados com solução salina (15 mL), 82 C.\ evapora.! dos. A separa ção do resíduo por PT1C O Cá dí çrT ! em CH 2CΊ ;; prc ;porcd .ona o c ornpo sto do título (119) como um sóJ L ido br anco; L< C-MS, M+l 351 ; -1- t RM4 4 de ‘H (CDÍ 13.3) 6 : 8,10 (dd, !- H) , 'l ‘ / 85 (q, :: 7,66 (d, 1H) , 1 44 (d, 1H) , 7f 20 (d, 1H), 7, 12 (d, 1I-] ) , 6, 8 6 (dd, -1"1.,) , Ό , 02 ! \ k-: / 2H) , 3,01 ··· 5,07 (: m, 2H) , 2,69 (s, 3í-3 ) , 1,60 1,67 (m, 2H), a a U ; ' 4 (- t, 3H) . D. SÍNTH Ό- ]TU - [2- í 6-FLUORO-PI RIDIN- 2--11) -IMIDAZOI j "" ILMETIL]-8-PROPIL-IMIDAZO[1,2-C]PIRIMIDINA-2-CARB0NITRIL0 (127)

Passo 1. Preparação de araida do ácido 7-[2- (6-íluoro piridin-2-ii)-imidazol-l-iimetil]-δ-propi1-imidazo[1,2-c]-pirimidina-2-carboxílico {128}

E passado gás de amónia através de uma solução agitada de éster etílico do ácido 7- [2-{6-f luoro-pirídín~2~.il) -ímídasoí-1-ilmetii]-8-propil-imida zo[1,2-c]pirímídina-2-carboxílico (110, acima) (1 mmol) em EtOH (7 mL) num tubo selado durante 20 minutos a 0 °C, O tubo é então selado e aquecido a 90 “C durante 2 dias. O solvente é evaporado e o resíduo (128) é utilizado directamente no passo seguinte sem purificação adicional. 83

Passo 2. Preparação de 7~[2~(6~fIaoro~prrídín~2~iI)~ iml da z ο I -1 - i 1 me t i I ] - 8 -ρ r op i 1 - r mi da z o [ 1 , 2 - c ] p i r i m i d i n a - 2 -carboni trilo (127) É adi cíonado POC1.3 (0,5 mL) a uma sc ilução de 128 (0 <-} r , / 0 ramo 7 \ / em pi rídin a í 3 ml d e a mistura é agi ta d. a à t/ 2mpe: zatara aml q -j c.‘. pi te de un dia para c ' outro. 0 sol vente é evapor :ado e 0 resí dUO é purif içado por Pr: )LC (5% MeOH Θ! m CH2CI2) para proc la z 1. r 0 p: ::odu to (127) ; LC- MS, Mel 362,1; RMN de 3Ή (CDC1 3) é: 8,71 ϊ (s, 1H) , 3, Ί 1 (dd, 1H) , 8,03 ( s, i R) , /,82 (q, IR), 7,19 (s, 1H) , 7,1 8 ( s. 1H) , 6, 82 (dd, i: R) , 6,03 (s, 2 -3,17 (m, 2H) , 1 C q J. ; v / .1. f 75 (m, 2 Η), 1 ,01 (t, 3H) . E. 7- [2·-- (6-FLUORO-PIRIDIN-2-IL) ·1ΐ:ΜΙ]:)ΑΖ0Ι···1···]:ΐΜΕΤΙ1] ---8- PROPIL-IMIDAZO [ 1,2-C] PIP.IMIDINA-3-CARB0NITP.IL0 (129) cima e composto é sintetizado como descrit como ainda ilustrado no Exemplo 1D. ios Esquemas 1 e 3

LC- -MS, M+i u 62, i; RMN 1H \ Λ / f ^ f 14 (dd, 1H) , 7 6,; 8 2 (d ,-·] -\V\ a f\0 ( q 2H « 1 ff f 01 (t, 3H). de (CDC13) 8: 3,35 {s, 83 {q, 1H) , 7, 2i (s, IR) 2H;, 3,17-3, 22 (m, 2H), 1H), 8, 17 (s, 7,20 (s, IR), 1, 68-1, 75 (ra, 84

EXEMPLO 2. SÍNTESE OE [1,2,4]TKIAZOLO[1,5-C]PΪRϊΜIDINAS A. 7-[2-(3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL)-IMIBAZOL-l-ILMETIL]-2-METl 8-PROPIL-[1,2,4]TRIAZOLO[I,5-C]PIRIMIDISA (130)

Passo 1. Preparação de 3-fluoro-2-(lH-imidazol-2-il)-pi.rid.ina

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''H n

H

3-Fiuoro-2-(lH-imidazol-2-il)-piridina, que é utilizado como um material de partida (e. g. em vez de 6-iIuoro-2-(IH-imidazoI-2-il)-piridina no processo dado acima) na síntese de determinados compostos é preparada como se segue: é adicionado n-BuLi (2,5 M em hexano, 86 mL, 1,05 eq.), gota a gota, durante um intervalo de 90 minutos a uma solução de 3-fluoropiridina (20 g, 0,206 raol) e Ν,Ν,Ν'Ν'-tetrametiletilenodiamina (31,3 mL, 0,206 mol) em éter etílico (350 mL) a -78 °C sob azoto. A mistura é agitada a temperatura por msis 3 horas, E então adicionado DMF anidro (45 mL) à mesma temperatura. A mistura é deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante a norte. É

adicionada água (170 mL) e a camada orgânica é separada. A camada aquosa é extraída com éter (3 x 200 mL) , e depois com

x 200 mL). e solvente 7\ camada orga tnicas combinadé p removic [q ín VâCUG. 0 produt ; Q acetato de etilo (2 são secas (MgSCq) e 85 bruto é purificado por cromatografia em coluna (hexano:éter 2:1) pinamo-

f\ O -TV U a,.

aduzir -fiu· 0 7~0" -piridino- ... -- .A rbald eido o· orno Uí α ói eo 'iiciona do gli oxal (40% p /p H: 20, 1 6,0 9 ? 0,1 Π 0 moí) 0 - de a: nón: io (con, 29 rnL ) cl uma 3 Ol ução de 3- iluor 0- 2-carbaldí ;ído (1 .1,3 g, 0 noo f V mol) ert 1 Me OH í 4 5 0 mL) 3 mistur cl é dei X3.de 3 aquecer gra idual meu t-θ 3 t". Θ 3 ra amb. ierz te c lura mte um period 0 de 18 hora 0 solveu te ío. É a dic ionada água (10( ; mL) ao resíduo Θ ci ; mi st ura é com c lor eto de ! metilen 0 (5 X 150 mL) - cama d . combi nad as 3. v J l3 V 3 Cl 3 3 com solu CãO sal ina {2 X 1 \J U mL) , secas e o solvente é removido. 0 produto bruto é triturado com éter etílico (200 mL) para produzir 3-fluoro-2-(IH-imidazoi-2-il)-piridina como um sólido.

Passo 2. Preparação de {6-[2-(3-fluoro-piridin-2-il) imidazoi-l-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-hidazina (131)

Uma mi stura de 4 -c.Ioro-6· ~ [2- - (3-fluorc )~oi u: d. din-2 ~ii)~ ímída zoi- -Ί - -i ín 'i.eti.1 j -o- •propi 1- pirímídí' na (preparac ia a p3 rtí Γ de 5-pro píi- ’6" -brc )mometí1- 4-cioro -pir irnid. ina 0 3-f 1 .u or 0-2 - (1H- imida - ’! ! ) -piridin ia, esse ncialmen te como desc rito no Exemplo 1) (2 • ^ • f "J g, n ! f 5 mmoi) e mono- -hidrato de hidraziim a (1 f - γη g, 2 i ? 4 —í 0 íc· em E tOH (15 mL) é aque cida num tu bo selado a '7 0 o O da rante a noi .te. 0 SG 1vente é removi' 30 1ΙΪ Vez CVXQ e o resí . QU 0 é t rit urado 86 com acetato de etilo e éter etílico. A filtração produz um sólido branco (131) que é utilizado no passo seguinte sem outra purificação.

Passo 3. Preparação de 7-[2-í3-fluoro-piridin-2-iI) imidazol-l-il-metil]-2-metil-8-propil-[1,2, 4]triazolo[1,5-c]-pirimidina (130)

Uma solução de 131 (2,5 g) em ácido acético (25 mL) é aquecida num tubo selado a 110 °C durante a noite. 0 excesso de ácido acético é removido in vacuo e é adicionado ao resíduo NaHCCç (aq.) (50 mL) e diclorometano (150 mL). A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com diclorometano (2 x 4 0 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas (NaSCq) e o solvente removido, O produto bruto (130) é separado por cromatografia em coluna (5% de MeOH em diclorometar :0); LC“MS m+1 r5i, 1 / .lUil' ] de d! (CDCI3) δ: 9,03 ( 3, 1H) , 8,38 <dt Ί ·.· \ 7 P , / t } (td, 1H) , 7,3 1-7, 25 (m, Ifí) , 7,26 (< 1, 1H), 7,20 (d, ’ \ u \ P p rli / / u f w (s, 2H), 2,93 (5/ 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1,70-1, 58 (m, 2H) , 0,95 (t, 3H). Ξ . SÍNTESE DE [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDINAS ADICIONAIS Os compostos apresentados na Tabela 2 são sintetizados através de nm itodos proporcionados nos Esquem as 1 e 4 ilustrados pe( Lo Exer nplo 2Ά. Todos compostos r ;a Tabeia um Ki inferio r a 1 micromolar no ensaio de ligação a iganao proporcionado no Exemplo 6, assim como os compostos 130 (acima) e os compostos 155-158, 167, 171, 173-177 e 186-189 (abaixo). 87 m

Composto

133,

Tabela 2 /ssN m ^ o, \ Norae LOMS/RMN LC-MS, M+l 352.1; 7- [2-(6-Fluoro- RMN de J'H (CDC1 3) δ: piridin-2-il)- 9, 01 (s, 1H) , 8,12 imidazol-l-ilmetil]- (dd, 1H) , 7,82 (dd, 2-metil-8-propil- 1H) , 7,00 (s, 2H) , [1,2,4]triazolo 6, 80 (dd, 1H) , 6, 05 [1,5—c]pirimidina (s, 2H) , 3,12 (q, 2H) , 2, 60 (s, 3H) , 1, 63 -1,78 (m, 2H) , 1, 02 (t, 3H). LC-MS, M+l 338,1; 7- [2- (6-Fluoro- RMN de XH (CDC1 3) δ: piridin-2-il)- 9,15 (s, 1H) , 8,39 imidazol-l-ilmetil]- (s, 1H) , 8, 13 (dd, 8-propil- 1H) , 7,82 (dd, 1H) , [l,2,4]triazolo[l,5- 7,22 (s, 1H) , 7,20 c]pirimidina (s, 1H) , 6, 80 (dd, 1H) , 6, 08 (s, 2H) , 3,16 (q, 2H) , 1, 63 -1,78 (m, 2H) , 1, 02 (t, 3H). LC-MS, M+l 338.1; 7- [2- (3-Fluoro- RMN de 'Έ (CDC13) δ: piridin-2-il)- 9,16 (s, 1H) , 8,40 imidazol-l-ilmetil]- (dt, 1H) , 8,36 (s, 8-propil- 1H) , 7,55 (dt, 1H) , [l,2,4]triazolo[l,5- 7,26 -7,32 (m, 2H) , c]pirimidina 7,22 (d, 1H) , 5,88 (s, 2H) , 2, 99 (t, 2H) , 1, 62 -1,71 (m, 2H) , 0, 98 (t, 3H) . (continuação)

Composto Nome LCMS/RMN - ojçMV" T ^ VW 1-{7-[2 - (3-Fluoro- piridin-2- il)-imidazol-1- ilmetil]-8-propil- [l,2,4]triazolo[l,5- c]pirimidin-2-il}- etanol LC-MS:Cale 381,4; Encontrado 382,1 (M+l). /=Í4 lí 7- [2-(3-Fluoro- RMN cie :Έ (CDC13) δ: 1». F r piridin-2-il)- 9,19 (s, 1H), 8,35 ) çt F < imidazol-l-ilmetil]- (d, 1H), 7,55 (dd, 8-propil-2- 1H), 7,27-7,33 (m, trifluorometil- 2H), 7,22 (s, 1H), [l,2,4]triazolo[l,5- 5,84 (s, 2H), 3,02 c]pirimidina (q, 2H), 1,62-1,75 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) . 7- [2-(3-Fluoro- RMN de :fí (CDC13) δ: 137. o W ** piridin-2-il)- 9,08 (s, 1H), 8,38 \ imidazol-l-ilmetil]- (d, 1H), 7,55 (dd, 2-metoximetil-8- 1H), 7,27-7,33 (m, propil[1,2,4] 2H), 7,22 (s, 1H), triazolo[1,5- 5,84 (s, 2H), 4,75 c]pirimidina (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 2,98 (q, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 0,99 (t, 3H). 89

Composto

\

(continuação)

Norae 7- [2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-2-metoximetil-3-propil-[1,2,4] triazolo[1,5— c]pirimidina 2-Ciclobutil-7-[2-(6-fluoropiridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina 8-Propil-7-(2-piridin-2-ilimidazol-1-ilmetil)-[1,2,4] triazolo[1,5— c]pirimidina

LCRS/RRN RMK de LH (CDC13) δ: 9, 08 (s, 1H) , 8,13 (dd, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 6, 80 (dd, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 4,75 (s, 2H) , 3,57 (s, 3H), 3,15 (q 2H) , 1, 63- -1,79 (m, 2H) , 1, 01 (t, 3H). RMN de "H (CDCI3) δ: 9, 02 (s, 1H) , 8,13 (dd, 1H) , 7,82 (dd, 1H) , 7,21 (s, 2H) , 6, 80 (dd, 1H) , 6,06 (s, 2H) , 3,75- -3,86 (m, 1H) , 3,12 (q, 2H) , 2, 41 -2,55 (m, 4H), 1, 95 -2,05 (m, 1H) , 1, 63 -1,79 (m, 3H) , 1,01 (t, 3H) . EMN de ‘ H (CDCI3) δ: 9,19 (s, 1H) , 8,48 (dd, 1H) , 8,39 (s, 1H) , 8,25 (dd, 1H) , 7,78 (dd, 1H) , 7,17- -7,28 (m, 3H) , 6,18 (s, 2H) , 3,11 (q, 2H) , 1, 65- -1,78 (m, 3H) . 2H) , 0, 99 (t, 90 142. 143.

Composto 141.

LNo /-tá Λ Ώ (continuação)

Nome

LCMS/RMN 7— [2—(2,5 — Difluorofenil)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina 7- [2-(6-Metoxi-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]- 8- propil- [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina 2-Metil-8-propil-7-(2-tiazol-2-il-imidazol-l-ilmetil)-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina RMN de MN (CDC13) δ: 9,05 (s, 1H), 7,31-7,38 (m, 1H), 7,08-7,22 (m, 4H), 5,22 (s, 2H), 2,75 (q, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,48-1,60 (m, 2H) , 0, 92 (t, 3H) . RMN GO NI (CDC13) δ: 9,21 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,25 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,93 (q, 2H), 1,51-1,62 (m, 2H), 0,88 (t, 3H) . RMN de NI (CDC13) δ: 9,06 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,08 (q, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,63-1,71 (m, 2H), 0,97 (t, 3H). 91 (continuação)

Composto Nome LCMS /RMN RMN ie ] H (CDC13) δ: 2-Metil-8-propil-7- 9, 04 (s, 1H), 8,48 ,44 vi (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)- (s, 1H) , 1H) , 7,73 8,23 (d, (dd, 1H) , [l,2,4]triazolo[l,5- 7,13- 7,22 (m, 3H), c]pirimidina 6,13 (s, 2H), 3,06 (q, 2H) , 2,60 (s, 3H) , 1, 62 -1,78 (m, 2H) , 0, 98 (t, 3H) . 6-[1-(8-Propil- LC-MS : Cale 335,4; v*v A-o 145. * >4 Vi! N * [l,2,4]triazolo[l,5- encontrado 336,1 c]pirimidin-7-il- (M+l) • n ) V« metil)-lH-imidazol- 1 2 — i1]-piridin-2-ol RMN ie O (CDCI3) δ: 7- [2- (2,6- 9,19 (s, 1H), 8,39 - 'HO \ Difluorofenil)- (s, 1H) , 7,39-7,48 imidazol-l-ilmetil]- (m, 1H) , 7,26 (s, > 8-propil- 1H) , 7,21 (s, 1H), [l,2,4]triazolo[l,5- 6, 95- 7,03 (m, 2H) , c]pirimidina 5,20 (s, 2H), 2,71 (q, 2H) , 1,46-1,60 (m, 2H) , 0,89 (t, 3H) . 92 (continuação)

93 (continuação)

Composto Nome LCMS/RMN 7- [2- (2,5- ΧΗ RMN δ (CDC13) 1¾ N-Η p >*/''"F I φΜ. MV ) Vn Difluorofenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil-2-metil- 1,11 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,60 (s, 3H), 2,82 (q, 2H, J = 7,5 [1,2/4]triazolo Hz), 5,22 (s, 2H), [1,5-c]pirimidina 7,05-7,35 (m, 5H), 9,06 (s, 1H). LC-MS (M+l) 355,12. XH RMN δ (CDC13) /=N iti N-H Í'-'-"-'\ K/ F tst 3 ^ κ N κ 8-Etil-7-[2-(5-fluoro-2-metilfenil)- 1,15 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,16 (s, 3H), 2,78 (q, 2H, J = 7,5 imidazol-l-ilmetil]- Hz), 5,11 (s, 2H), [l,2,4]triazolo[l,5- 7,01-7,30 (m, 5H), c]pirimidina 8,38 (s, 1H), 9,20 (s, 1H). LC-MS (M+l) 337,15 /-N - Λ fçT' 8-Etil-7-[2- (5-fluoro-2-metilfenil)- 2H RMN δ (CDC13) 1,12 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 2,16 (s, 3H), imidazol-l-ilmetil]- 2,61 (s, 3H), 2,78 2-metil- (q, 2H, J = 7,5 Hz), [l,2,4]triazolo[l,5- 5,08 (s, 2H), c]pirimidina 7,01-7,30 (m, 5H) , 9,07 (s, 1H). LC-MS (M+l) 351.16. 94 154.

Composto 153.

F^VS F f*

^ I f N-J (continuação)

Nome

LCMS/RMN

Ni RMN δ (CDC13) 2-Etil-7-[2-(3- 0, 95 (t, 3H, J = fluoro-piridin-2- 5,4Hz), 1 ,39 (t , 3H, il)-imidazol-1- J = 5,7 Hz) , 1,63 ilmetil]-8-propil- (P, 2H, J = 5,4 Hz) , [l,2,4]triazolo[l,5- 2, 93 (m, 4H) , 5,83 c]pirimidina (s, 2H) , 7,19 (d, 1H, J = 0, 6 Hz) , 7,25 -7,30 (m, 2H) , 7,53 (t, 1H, J = 7,2 Hz) , 8,39 (d, 1H, J = 3,3 Hz) , 9,04 (s, 1H) . LC-MS (M+l) 366, 15. 2-Difluorometil-7-[2-(3-fluoropiridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazolo [1,5—c]pirimidina H RMN δ (CDC13) 9,16 (s, 1H), 8,35 (dt, 1H), 7,54 (td, 1H), 7,26-7,31 (m, 2H), 7,22 (d, 1H) , 6,87 (t, 1H), 5,90 (s, 2H), 3,03 (t, 2H), 1,64-1,74 (m, 2H), 0,99 (t, 3H) . LC-MS (M+l) 388,16 95 C. 7-[2-(3-FLUORO-PIRIDIK-2-IL;-IMIDAZQL-l-ILMETIL]-2-FEKIL-1,2,4]TRIAZOLO[I,5-C]PIRIMIDINA (155)

Uma ÍEli. St li de i 6 -[2- O 0 í 1 1 -pir idin-2-il) -imidazol-1- ilmetil j -5- -propil -pirimidi n-4 -ri}-hidra zina (131) ( 6 0 mg, 0,13 rrimol) , benzaldeído ( 21 mg, 0,2 mmoi) em EtOH Θ b LI | ΘΪ l.O ò. refluxo di irante 4 horas. 0 solvente é removido Ln vácuo. É adicionado HOAc í 2 mL) ao Θ b í d LI 0 ? 0 depois é lentamente adicionado bromo / /Λ -"i ..... ^ U f 0 if íiTlC^ D . A misture i p 3. C] Í_ 03. d cl cí temperatura ambiente c urante 0 p Q f 0 ^ 0 80 "ί ν^Γΐ'ί' Θ é i emovido i. j vácuo e o resíduo é tratado com NaHC03 (aq) e DCM. A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com DCM (2x0 mL) . As camadas orgânicas combinadas sâo secas (MgSO*), o solvente é removido, e o produto bruto purificado por PTLC (10% de MeOH em DCM) para produzir um sóii .do branco; RMN de H (CDC13) δ : 8,93 (s 1H) , 3,44 (dd, 1H), 7, 78-7,88 (m, 2H), 7,51-7,63 (m, 4H) 7,22- -7,36 (m, 3H), 5,82 (3, 2H), 3,05 (q; 2H) , l,?í )~1 f 80 (m 2H) , 1,02 (t, 3H) , 96 D. 7~[2-(3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL)-IMIDAZOL-l-ILMETIL] ISOPROPIL-8-PROPIL-[1,2,4]TRIASOLO [1, 5-C]PIRIMIDINA (156)

131 {45 mg) em cloreto de metileno (10 mL) . A mistura é agitadc d tempc ;rat :ura arabient· e duranl hor a. 0 sol ven 3 é r emov ido pa ra ob ter o resíduo f LC-M3 (1 í+l) 398, Ί n | I 0 3 Θ 3 ida 0 é dis sor v Ido em POC1 3 (i I mL), e a mistura é iqus ;CÍd£ L c! 8 5 0 p dar anti í 1 nora 0 ex1 C Θ S G 0 de P0C13 é re mm ovido, 0 1 resíduo é dissolv Ido em cio meto : de me- tileno, e lavado 1 SOI u NaHC03 sat . ? b Θ C p p A.· r P purií ricado ; por TLC COi :n 5% de MeOH em cl or eto de n ne til eno para p rod uzír 0 pro dato do ri' tulo (15 6) . G RMN δ (CDCI3) 1 , 02 (t f H, J = 5,4 Hz) ' F -L ,43 (d, 6H “ 6, p 0 r'l z ) p 1L f Ή Ί ! j (Pr 2H ! 'J - 5, 4 Hz) , 2, 93 \'Àlp 2H ), 3 : ? q ; — -· (S· ep, 1H, l/ """ Ό f w Hz), 5, 5 Ί ! r. \ ~ / 21 D , 73 Ϊ2-7 ' 9^ (rr d 2 H) , ' í 7 0-7, 82 (m, 2fí) , 8 f ·-· 2 (d, 11 b 'J _ 0 •J ; Hz) , 9, 04 (s, 1H) . LC 1 „*/'( c- (M+l) 330,17 2-FLUOROMETIL- [2-(3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL)-IMIDAZOL-

ThMFiTTL 1 -8- PROPT h-[],2,41TR ϊ AZOHO [] , 5-C 1 P‘ R i MTDTNA (157) Qn A uma 3O3 UÇd.O CG { / [ Pl (3~ fluoro-pj „ridin-2-i5 1) -imidazol ilmetil; -3- -prooil-11,2,41triazolo [ 1 f 5-c ] ρ: -il}-metano 97 (co mpc S tO 22 <pi * abai ( 31 rt -4 , r ' ;8 ramol) er ll dicl í 5 mL) é adie :io; nado triflu oreto de bi O V 2-metor όϊθΐ 1) arni noenxofre (0, 2 r; :;L, 50% era THF) à tempera tura ar abi .ente s ob K 2. A ί mistura é agitad ia c tara: nte dua 0 hor· as, Θ é V •0Γ tida e ;m N aHCCg saturado (10 mL) , e após o; 5SS ar a I. íbertaç [ 3 O de C 10-, 0 0X0 raída em díc lor ometano 0 >003 (Mg SO/:) , fí it JT3 03 Θ evapor 3 d. 3 i n va cuo. PTLC em '3 % de MeO: R / d icior onu ítan o pr· oduz o P-t roduto pu r Ό (157 ) .3 RMN: 0,9 8 ( (3H, t, 'j = 5,4 Hz) , 1,67 (2 K, r; D , 9 O Q Δ F .j j (2H m) , - J F O J ( 0 r ± F d, J = = 35 X I iz ) , 5,8 3 (2H, s) , Ί 2"· (1E b X, 7,2 o. ·"/ ^ Ί ~ / f -j -L í2H, m) , '/, 3 4 ( 1H, t, J = = 6,0 Hz ) f 8,39 (1H, s ) , 9,13 í 1H, s) , L CMS (Mel) 370,20. F. 3- (2,2-DIFLUORQ-ETIL)-7-[2-(3-FLUORO-PIRIDIN-2-I3

IMIDAZOL-l-ILMETIL]-2-METIL-[1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDINA

Passo 1

;reparaçao me; ácido -etil)-3-oxo-butírico (159)

O O si 1 . - o" o A um, :50 rt;L) suspensão de NaH (2,0 g, 60% em óleo minerai) em DME 0 ®C é adicionado, gota a gota, a uma solução de 98 acetoacetato de metilo (5,8 g, 50 mmol) era DME (10 raL) . A solução é agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. È adicionado Nal (7,5 g) numa porção e depois éter de benzilbroraoetiio (10,75 g, 50 ramoi). A mistura é agitada a 70-80 “C durante a noite. Depois o sólido formado é removido, o solvente é removido. O resíduo é purificado por coluna com -1:1 de hexano para acetato de etilo num óleo incolor (159).

Passo 2. Preparai pírimidin-4-ol (160) '2-benziloxí-etil)-6-met:

50 mmol) a uma solução em . n 3. (25 mmol) em . MeO: 3 (75 ml,) à adicionado KaOMe (2,75 g, 50 mraol o de acetato de formamidina (25 mmol temperatura ambiente, A mistura é agitada durante 15 minutos, É adicionado éster raetíiico de ácido 2- (2-benziioxí-etil)-3-oxo-butirico (20 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante a noite. É adicic •nado ácido acético (1,5 g, 20 mi noi) e o solvente é removido in VâCUO. S adicionada água (30 tnL) ao resíduo e a mistura é e; ctraída cor n 2-butanona (3 x 30 mL) . Os extractos combinados são lavados com solução salina í 3 0 mL) , secos (Na2 SCt) e evaporad· os, para p roporcionar um sólido arua rei o (160) . 99

Passo 3. Preparação de 5-(2-Bensiloxi-etii)-4-cioro-6-metíi-pirimidína (161)

Gi A mistura de 160 (4,1 g, 17 mmol! e P0C13 (10 mL) é aquecida 100 °C durante 3 ho ras. 0 sol .vente é removi do ia vacuo e são ac iicionados ao re. síduo EtOAc (30 mL) e água (3C i mL) , NaHCCL (aq,) L· cuidadosamente 3 d. i. C ?i .onado até que o pH da c ;3Π13 (Í3 3 C[ll 0 33 3 Θ j 3 superior a 7. As camadas são separadas Θ 3 C amada aquosa extraída co m EtOAc (2 x 30 ml .,) . Os ext .ractos combinados s 30 lavados com solução salina (50 m L), secos (Na2304) e o solvente Θ evaporado. A purificação do resíduo por cromatogrsfia "flash" (EtOAc:hexano - 1:2) proporciona o produto (161) como ura óleo amarelo claro. ácido acético (162) e 5-(2-

Passo 4 . Preparação de éster de 2-(4-bromometii-6-cloro-pirimidin-5-il)-etilo benziloxi-etii)-4-bromometi1-6-cloro-pirimidina

J_1 CJ lCÍÍ C ΐ Oild GO BR2 (1,4 Çj f 8 ramo 1), gor a a gora, a uma sola ção em agit :açâo de 5- (2-ben sílo> l i—e t: 'i \ _ -4-0 loro-b-metii -pirimid ina \ d f 1 cj / 8 mraoi) em HOAc (20 mL) a 85 7\ v Λ ,·. ^ w λΟΟο ci adição. 3 mistura Θ 30333d3 a 85 °C oor ma is 1 Ir ora - 0 solvente é remov ido 100 ín vacuo e sâo adicionados ao resíduo EtOAc {25 mL) e KaHCCh (2 5 raL) . As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com solução de Na2S203 (sai. 15 mL) e depois com solução salina (20 mL) . A fase orgânica é seca (Na2304) e o solvente evaporado. O óleo amarelo resultante é purificado por coluna flash (EtOAc:hexano = 6:1) para produzir 5-(2-benziloxi-etiI)-4- bromometil-6-cloro-piriraidina como um sólido amarelo claro e éster de ácido acético 2- (4-bromometil-6-cloro-piriraidin-5-ii) -etilo (162) . Passo 5. Preparação de éster de ácido acético etilo perimiam-

Uma mistura de 162 (8,4 mmol), 3-fluoro-2- (1H- imidazol“2“ il) -piridina (de: scri tas acima) (1,33 g, 8,4 mmol) e K2C03 (1,1? g, cí3 o £ co . DMF (6 mL) é agitada a temperatu ra ambiente durante a noite. A mistura são adicionados EtOAc (20 mL) e água (10 mL). A camada o r gânica é separ ada e a camada aquosa é extraída c :om EtOAc (3 x 10 rn.L) , Os extractos combinados são J- 8. 8 8. 0.0 o 0 0’ ru solução 8 a li na ( 10 mL) , s ecos (Sa2S04) e o solvente evaporado. A separaç a O do res síduo por PTLC (5% de MeOH em CHvCl?) produz o p: zoduto (16 3) como u m sólido 1 iranco. 101

Passo 6, Preparação de 2- {4- [2- (3-fluoro-piridin-2-.il) -í m í d a z ο I -1 - i I me t i 1 ] - 6 - h i d r a z i η ο ρ í r í m i d i n - 5 - i I} - e t a η o 1. (164)

Uma mistura de 163 (l,72g, 4,6 mmol) e mono-bidrato de hidrazina (0, 95 g, 19 mmol) em EtOfí (20 mL) é aquecida a 70 °C durante a norte. 0 solvente é removido in vácuo e o resíduo é triturado com acetato de etilo e éter etílico. A filtração produz o produto (164) como um sólido branco.

Passo 7. Preparação de 2-{7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-[1,2,4]triazoio[1,5-c]pirimidin-8-iljetanoi (165)

Uma suspensão de 1β4 em ácido acético (15 mmol) é agitada a 100 °C durante a noite. 0 ácido acético é removido in vacuo e é adicionado ao resíduo NaHCCp (aq.) (50 mL) e diclorometano (ItO m.i:) , A camada organ.i.ca e separada e a camada aquosa é extraída com diclorometano (2 x 40 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas (NaSO/p e o solvente é removido, 0 produto bruto é agitado com 10% de KC1 durante uma hora, A mistura é neutralizada com NaHCCp saturado, extraída com diclorometano, seca e o solvente é removido. O produto bruto é separado por 102 cromatografia em coluna (0% de MeOH produzir o produto (165). em diclorometano) para

Passo 8. Preparação de {7-[2-(3-fluoro-pirídín-2-iI)-imidazol-1- ilmetil] -2-metil - [1,2, 4] triazolo [ 15-c] pirirrddin-8-il}-acetaldeido (166)

Um .a solução de Dess-Martin (1,56 g, 3,67 mmol) em cloreto metilen .o (8 mL) é adicionada a uma solução de Ί h S i 1 3 3,67 m: nol) em cior eto de metiieno (10 mL) . Após duas horas, mistura de reacçâo homogénea é diiuídc a cora éter . A mistura lavada com solução de NaOH a 1,3 M e se ca (MgSCp) . TLC com 5%

MeOH/cloreto de metileno produz o produto 166.

Passo 9. Preparação de 8-(2,2-dí£iuoro-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]-pirimidina (158)

A uma sol ução de 166 (3 5 mL) a 0 °C i bis (2-metoxietil)aminoenxofre (0

g, 0,085 mmol) em diclorometano adicionado trifluoreto de , 5 mL, 50% era THF) sob K2. A 103 mistura é aquecida a 60 °C durante duas horas e ê vertida em

Na HCCL sat ura do (10 rr L) , 7 5pc s cessa r a lit ertaçâo GB CC'2, a mi stura c.. extrai da em dícl orometano, c· (t> ca í CgSOp , fí it rada e âpO.r âd.ã in vac 17 O c P 1LC e m 0 % de )) íeOH/ dl cl ororneta uo pr O G 'J. Z 0 pr oduto do título pu ro (158) • :R RM.N; 2,59 (3 R e O ) f ,67 (2 )H, m 3, 72 (2 H, m) , 5, 88 (2 í-1, s) / 6, 2 o (1 K, t L / L • 42, *3 ‘i? f f 3 Hz , 'l ‘ / 2 6-7, 2 / vV \ 3H, m) , η 54 3 (1H t t, J- 6 , 0 Í-] z) , 8,35 Cl H, S) f 3 f . A . w (1 H, 3) ( ,:.i IMS (M-l·1) 3 7 <- n “? ; V / „ G. 2 ~ 1- (3-PR OPI T „ 1,2,4 ]T RIAZOLO 11 5” C] PI RIMIDIN- -7-ILMETIL - 1Η-IMIDAZOL-2-i1]-NICOTINONITRILO (167)

Passo 1. Preparação de /-metil-8-propil-[1,2,4] triazolo [1, 5-c]pirimidina (168)

Uma mis! .".ura GB 4 cloro ό meta i-5-propii-piri rnidina (101) (5 U 0 mg, 2,9) ] mmoi) e mono-hidrato de hidrazina ( : 880 mg, 17,6 mmol) em EtO H (15 mL) é aquecida num tubo sela do a 1C :0 °c durante a noite. No arrefecimento, o solvente é removido e é adicionada água ao resíduo (15 mL)- O sólido é filtrado e lavado com água (5 mL) e éter (10 mL) . O sólido é então aquecido em ácido acético ί 10 mL) num tubo selado a 110 °C durante a noite. 104 0 excesso de ácido acético é removido sob vácuo. 0 resíduo é neutralizado com bicarbonato de sódio aquoso e depois extraído com acetato de etilo. Na secagem, o solvente é removido para produzir o produto (168) .

Passo 2. Preparação i-brcmometil-S-prcpÍl-[1,2,4]triazolo [1, 5-cjpirimidina

ywsN

Uma mistura de 168 (523 mg, 2,75 mmol) e bromo 1,12 g, 7 mmol) em ácido acético (i5 mL) é aquecida rmm tubo elado a 110°C du. rante o fi m de semana. 0 solvente é r emovido e resido o é neul çralizado com bicarbor; ;ato de sódio 3 Cj U 0 S 0 Θ , Sr extraído com acetato de etilo. Na secagem, o solvente é removido e o crude é purificado por PTLC (acetato de etilo:hexanos 1:1} para produzir o produto {169}.

Passo

Preparação de 2-(lH-imidazol-2-il)-nicotinonitrilo

Uma r ni stur a de 3-bro: mo-2- (1 H-imidazol-2-il)-piridina p Σ Ç: p d. Σ. 3.0.3. 3. partir de 3-brorr o - ρ 1. r 1. di η o - 2 - c a r bo n í t r i i o :ssencialmen T-jfn r> ,07] ao descr: Ito por C.i.GWS tCif· ; Ο τ t p -l· }- p o 7 o i 0 {) Γ)'} \ * s L Cl -L. t ç Σ --- \ ·- w .1. / « 549) (675 mg, 3 mmol), cianetc ) de z í .nco (223 mg, 1,9 mmol),

Pd2 ídba) 3 (137 mg, 0, 15 mmol), DPPF (160 mg, 0,3 mmol) e água 105 (0,2 raL) em DMF (1.5 mL) é desgase.itiçada com árgon durante 15 minutos. A mistura é depoi s aquecida a 40' num tubo selado. 0 solve nte é removido, (3 0 mL} e a mis ta .;ra é ea ;traída com olor secagem (M; co O solvente é removido e o lavado com éter (5 x 10 mL) para produzir o '

Passo 4. Preparação de 2-[1- {8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimldln-7”ilmetil)-lH-lmidazol-2-il]-nicotinonitrilo (167)

Uma mistuí ;a CO 1β9 / £L‘ mg, 0, 22 mmol) f 1 70 (42 mg, 0,25 mm o. 1) e K2CO, (i: 38 mg) em dm: F (4 ml: ) é agita dei α temperatura ambi ente durant cu 3. noite, o Sõ ivente é removi .do in vacuo. É adie iona< ia água ( 10 raL) e a mis .tara e extraída C ' Oí íí. acetato de etil o í 3 x 2 5 ra L) . Aí :i camad. :iS ora uânicas combina d; as 3 ã o s e o a s e o solv ente removi ( do . 0 crude é pur itioado por PTLC i de MeOH em clor eto de met: iieno) para pr ' Ο ϋ L isir o produto do i título (167) como um sólido, P- MN : de :lH 9 ,1 3 ( s, 1H), 3, 64-8, 6 6 (m, 1H) , 8, 36 í , S f j. K), 8,1 ) 7 - 8, 10 ím, 1 H) , 7,29-7 , 34 í m, lí D , 7, 32 (s, 1H) , "1 O ! f 3 (s, 1 K) Γ-1 ? ,94 (s, 2 H) , 3,02-3 , 08 ím, Cu / , 1,66-1, 74 (m, 2H), 1,00 (í - f 3 H) 106

ILMETIL)~1H 6-[1 - (8-1[MIDAZOL-2-Γ ROPIL-[1, 2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIN-3-PIRIDIMO~ 2 ~CARBONITRILO (171)

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^1*.»^***% ” N

Passo 1. Preparação de 6- (lH-imidazol-2-iI}-piridino-2-carboni trilo (172)

uâO adie; S.o 0 3 d. os gli oxal í 40% p/p em H20 > 20 i mL) e hi d.róx Ido de amónl ^ r~> (~\ x' 1 . 4 0 mL; ! 3 ut τι a soluç ao de 6-cl oro “piri dr no “2“ car balde; í. GO ( U ϊ 12 i ; mol; preta rado a \ Dartir de 2 -cl. orO”6 -met 11“ p i r idina esse nc ’ .j. 3 .j. .mente como 1 descrito por v tacher Θ f. 3 1 * (19 S8) U *. MecL f í·'i YY< 41: 5030) em Μ· eOH (620 mL) ; V C , A mi Stur< a é dei xada 3. Cf l; Θ C( g.i radualn rente 3té à te: mperat· mfcrente dura nte um período de í 8 r. ;.oras. 0 s o. V 'ente é r •emovid .0 „ É adiu c.i ona da á. gua (12 5 niL) 30 r Θ 31. duo e a n mi stura é extra .ida ; som cIot reto de met il eno (5 X 11 ; 0 ml,) Ά o, C3ÍU 3ΰ. 3 S orgán icas com bi nac (as são lav '30.3 3 com s oi 1. \J.! 3. o s a .1 ina í f r'-' x 10 0 ] TlL) , 3 O C â 3 C.\ sol' vente é removido. O produto bruto é triturado com éter etílico (200 ml) para produzir 2-cloro-6-(LK-im.idazol-2-ί1)-piridína como um SÓI ido.

Um a mistur,: 3 de 2 olor :o-6- (IH-i .ml da sc )1-2-1.: 1) pír idina (800 mg, 4 Δ : 5' mmol '1 , cianeto de zinco (3! 1.3 mg, 2,68 mmol) , Pd2 (dba)3 (12: 2 mç í f 0,13 3 r nm.o.l) , U PPF (114 mg, 0,27 mmol) 0 agt :a (0, 1 mL) em DMF (10 mL) < 1 desgas eifi cada com á.rgon duran C.\ J. 5 mi nu t .os „ A m.is’ tu ra è deuoi .s aguec ida a 4 0 °C duras ste a. n oitc 3 num. tubo 107 sei ado, 0 solvente é ] removido e é adicionada água (30 ml. \ O Çj , CA mi s tura é extraída com cloreto de mc stileno. Na secagem ( MgSí :>4), 0 c- -ά ί ^^£2·. 'J' ^ C.·. "j·· ^ jpj A separ 3.Ç3.0 em coluna produz c ' P:í :oduto (172) .

Passo 2, Preparação de 6-[1-(8-propil-[1,2,4jtriazolo[1,5—c] p í r i m i d i n - 7 - i I tn e t i 1) -1R - i m i d a z o 1 - 2 - í 1 ] - ρ i r i d i η o - 2 - c a r b o n i t r i I o (171)

A mistura de 169 (97 mg, 0,36 mmol), 172 (64 mg, 0,38 tnmol) e K2CO3 (160 mg) em DMF (4 rnL) é agitada á temperatura ambiente durante a noite. O solvente é removido ín vácuo. É adicionada água (10 mL) e a mistura é extraída com acetato de etiio (3 x 25 mL) , As camadas orgânicas combinadas são secas e o solvente é removido. O produto bruto é purificado por PTLC (5% de MeOH em cloreto de metileno) para produzir o produto do título (171) como um sólido. XH RMN 9,12 (s, lfí), 8,49 (q, 8, 36 (s, 1H) , 7,87 (t, 1H) , 7,56 (q, lfí) , 7,21 (s, 2H) , 6,1 (s, 2H) , 3,13-3,19 (m, 2H) , 1,71-1,79 (m, 2H) , 1,02 (t, 3H) . 108 :ι:. 7- { [2- (3- ELUOROPI PROPIL~2~PIRROLIDIN~l~IL[l, DIN--2--.il) -1 H-IMIDAZOL-l -IL] MET1L} 4j TRIAZOLO [1,5-CjPIRIMIDINA (173)

Passo 1, Preparação de 7-{[2-(3-fraoropiridin-2-il)-1 ímídazoi~l--.il] meti 1 }-8-propil [1,2,4]triazolo[1, 5-c] pirimidin-2-amina (174)

Uma solução de 131 (2 ,46 g, '1 1 r 52 mmoi) e brometo de cianoqén io (87 9 ma, 8,3 mm o' L) em Et OH (18 mL) é submetido a reflexo durante 4 horas. 0 solvente 3 removido m vacuo e o resíduo é partilhado entre solução axx lj. 083 S3TT-U rada de UaHCCb (20 mL) e EtOAc (20 mL) , As camadas são separadas e a camada 3 C[ll 0 S 8 θ βΧ0.Γ8,Ι 03 ! com EtOAc (2 x 30 mL) . Os e. xtractos combir tados são lavados com solução salina {15 mL) , secos (NaoSO, d e evaporados. 0 sóil .do assim obtido, <3 lavado com éter (10 mL) , que proporciona um sólido amarelo ele iro 174. 109

Passo 2. Preparação de 2-bromo-7- [2- (3-fluoro-piridin-2-.il) -iffiidazoi-l-ilmetil] -8-propil- [1,2,4] triasolo [1,5-c] pirirrddina (175)

A u ma soluça o de 174 (' 7 8 8 rug, 2,24 mmo 1) em HBr aquoso (48%, 8 mL) arrefecida a 0 °C é adicionada, gota a gota, uma solução de daN02 (232 mg, 3,36 mmol ) em água (2 mL) . A mistura é agitada a 0°C du irante 30 minutos e é adicionado CuBr (482 mg, 3,36 mmol) em 3 porções. A mistura é agitada a 0 °C durante 30 minutos, depois deixada aquecer até à temperatura ambiente em 2 horas. É

adicionado NH4OH concentra: do, gota , a gota, á solução até V,)W>7 ·Λ^ mistura é então extraída oom EtOAc : (3 x 15 mL) e os es itractos combinados são lavados con 1 solução salina (1 5 mL), seca (Na2S04) e evapora; dos. 0 sóiido castanho obtido fc jí J_clVclCI.O cc ?m éter (4 mL), d epois hexano (6 mL), qu e produz 175 como um SÓIIdO castanho claro.

Passo 3, Preparação de 7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-iffiidazoi-l-il]metil}-8-propii-2-pirrolidin-l-il[1,2,4]triazolo [1, 5-c]pirimidina (173)

110

Uma mistura cU ma 0,185 mmol) e pir -Gin, U, o itiij; θ agi Laaa a solvente é removido in ío mL) e EtOAc (5 mL) rperatura ambiente durante 4 horas. O cuo e o resíduo é partilhado entre água As camadas são separadas e a camada aqu 05 é ext ra ida com Et! OAc (2 x 5 mL) . Os extraotos cor: Moinado são lavados com so( lução o a u _ina i c; v mL) , seoos (Na 2SO4) Θ eva pc arados. A sepc iraç ão por PTLC d o r esldu ío com 5% de Me OH e ra CHjCi 2 produs ; c tipo s to do t ; i t ulo : como um sólido br; 5. n c 0 „ 1 H RMN (õ, CDCl 3.1 - Λ , f 84 ( ~ r 1H) / 8,40 (m, 1H) / S1 “r > ^ f ' f Ji ' r - 6 ( m, 1H) f 7 f 2 1- -7, 31 ( 7tP 2 h ; ! ' , 13 (s, 1H) , 5,7 < ) ^ O f 2 H), 3,53 -3, 57 (rn f 4H) f 2,80-2, 84 1 rr; viL-? 2H \ ' f 1, 9S i-2 , 02 (m, 4 H) , 1: 58-1,6 4 ; m, 2 H) f 0, 9 3 / 1- 0 U ‘1 \ L f -J J.J. ! . ; Γ L^„Tv^ 1_! 1-ui 3 (d i a i) , 40 7,10 .

O „ w 7- [2- (3-FLUORO-PIRIDIN-2-IL)-1ΜIDAZOL-1-1LMETIL] PROPIL”[1,2,4]“TRTAZOLO[1,5-C]PIRIMIDIKA (176)

-2-

Passo 1. Preparação de 7-[2-(3-fluere-piridin-2-íl) imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazoio[1,5-c]piriraidin-2-ol (177)

H

A solução de 131 (3,27, 10 mmol) em NMP anidro (3,6 mL) sob azoto é -H -H 7-^ 6C onado ureia (1,60 g, 2 6 mr [ιοί) . A mistura resultante Θ a 0 a a c ida a 160°C e agitada dura nte 6 1 horas. No arrefecimento, a mistu ra de reacção é vertida em água (80 mL) , 0 pH é ajustado 111 a 7 com ácido clorídrico, e a solução é extraída com diclorometano (50 mL x 4). A solução orgânica é seca com sulfato de sódio anidro e concentrada para produzir o produto bruto 177 como um óleo que é utilizado directamente no passo seguinte da reacção.

Passo 2, Preparação de 7-(2-(( í-fluoro-piridin-2 i-S- -propri- 1,2,4]-triasoio[1 c]pirimidina (176)

em eq,) durar A solução do composto 1 carbonato de potássio anidro ( mistura resultante é agitada

DMF (10 mL) é adicionado e 2-iodopropano (2 eq.). A a noite. No tida em água (50 mL) e seco sobre sulfato de e purificada com PTLC pegajoso. LCMS (M + 1) arrefecimento, a mistura de reacção é ver a mistura é extraída com diclorometano, sódio. A solução orgânica é concentrada para produzir o produto 176 como um óleo 396,3.

K. SÍNTESE de [1,2,4]TRIAZOLO[1,5-C]PIRIMIDINAS ADICIONAIS

Os compostos apresentados na Tabela 3 são sintetizados como ilustrado acima. 112

Tabela

Composto Nome LC-M3 (Mil) F 178 x&yfé 7~{ [2- {5-fluoropiridin-2-ii} -1H - i mi da. z o 1 -1 .11 ] me 11.1} - 2 met i1-8-propíI[l,2,4] triazolo [1,5-c]pírimidina 352,34 179 r*0"\ '/**'** N / ó " { i ” i_ (8 ” et11[1,2,4]triazoloi1,5-cjpirimidin-7-il)metiI]-lH-imidazol-2-il}benzonitrilo 330,37 F /S»K f\ > t \ P 8-etil-7-{[2-(5-fluoro-2-metoxifenil)-lH-imidazol-l-il]metil}[1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina 353,36 F ^rrr&í /ír ^ 181 k-kN >-v w/ N ) V* 8-etil-7-{[2-(3-fluorofenil)-lH-imidazol-l-il]metil} [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina 323,35 v) G 8-etil-7-{[2-(3-fluorofenil)-lH-imidazol-1- il]metil][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina 340,33 —H f~\ 183 >|'V/ \ V~\ fl b / VN 8-etil-7-{[2-(3-fluorofenil)-lH-imidazol-1- il]metil][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina p o 0 ^ '3 b 113 (continuação) 184 fVY ô \ ácido 7-{ [2- (3—fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-8- propil[l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidina-2-carboxílico 382,34 1sí T\)~\ 7« ^ i /f \ / 6-{1-[ (8- etil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-il)metil]-lH-imidazol-2-il}piridina-2-carbonitrilo 331,37 EXEMP'

SINT

DE [1,2,4] TF.IAZQLQ [4,3~C] PIRIMIDINA.S

METIL-3-PRO 7~ [2- (3-FLUORO-PIRID IL-[1,2,4]TRIAZOLO[4, N-2-IL)~IΜID A Z OL -1 -1L -ME TIL]~3~ -C]PIRIMIDINA ¢186)

Uma suspensão de 131 (620 mg, 0,7 mmol) e anidrido acético (2 rtí agitada a 110 °C d urante uma hora . São adicionados NaHCO 3 (aq .) (10 m lL) e diclorom etano (10 r nL) . A camada orgânica é separ aOa e a c amada aquosa é extra iida com diclorometano (2 x 10 ml \ A o r·* J / * amadas orgânii sas combim adas s âo secas (NaSCU) e vente remo vi( do. 0 produto bruto é s eparac lo por PTLC (5% de metan ol em : diclor ometano) oara produzir 1 8 6; i l.C -MS, M+l 352,18; RMN c ie : H (CDC13) δ: 8,59 (s, IR), 8,42 (d, 1 H) , /,54 (t, 1H) , 7,23- 7 7 c; (m, 2H) , 7,21 (s, 1 H), 5,77 (s, 21 1), 2,98 (t, 2H), 2,78 (s, 3 H) , 1,62 ! .1, 7 4 (m, 2H ) , 0,97 (t , 3fí) . 114 Β „ 7- [2.- (3---FLlJORO---PIRiDiN---2---.il) -ΙΜΙDAZ0L-1 -31LMETIiL] -8- PRQPIL-[1,2,4]TRIÃZOLO[4,3 — C]-FIRIMIDINA (187)

Uma suspensão de 131 (30 mg, 0,09 mmol) e acetato de dietoximetilo (1 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Sâo adicionados NaHCCb (aq.} (10 mL) e diolorometano (10 mL) . A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com diolorometano (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas (NaSCg) e o solvente removido. O produto em bruto é separado por PTLC (10% metanol em diolorometano) para produzir 187; ’ LC-MS, M-i-1 338,15 ; RMN de (CDC13) 5: 8,87 (s, 1H), 8,83 (s, iH), >3,4 2 (s, 1H) , 7,54 (t, 1H) , 7,23-7,34 (m. 3H), 5,7S (s, 2H) , 3,02 {t , 2 H) , 1,66 -1,7 6 (m, 2H) 1, 0,99 (t, 3H). C. 7-[2-(3-FLUORO-PIRIDIK-2-IL)-IMIDASOL-l-ILMETIL]-3-FENIL-8-PROPIL-[1,2,4]-TRIÃZOLO[4,3-C] FIRIMIDINA (188)

Uma suspensão trimetilo (2 mL) adicionados Na fíCO? camada orgânica é

de 131 (0,5 g, 1,5 mmol) e ortobenoato de é agitada a 110 °C durante 2 horas. Sâo (aq.) (10 mL) e diclorometano (10 mL) . A separada e a camada aquosa é extraída com 115 diclorometano (2 x 10 mL}. As camadas orgânicas combinadas são secas (NaSCg) e o solvente é removido, O produto bruto è separado por PTLC (2:1 acetona: : ace tato de etilo) para produ sir 188 LC-MS , M+l 414, .15; P.MS de 1H (CDC13) δ: 8,93 (s, 1H) , 8,42 íd 1H) , 7,79-7,81 (m, 2H) , ~ 1 > 52 -7,59 (m, 4H) , 7,23 -7,34 (m, 3H) 5,82 (s, 2H), 3 , 0 6 (t, 2K), e 70-1,80 (m, 2fí), 1,0 2 (t, 3H) . D „ 3 - D Ϊ FLIJOROMETIL-7- [ 3-FLU0R0-PI RI Dl N-2-1L) -IMIDAZOL-1- ILMETIL]-8-PROPIL-[1,2,4]TRIAZOLO[4,, 3-CjPIRIMIDINA (189)

Uma suspensão de 131 (230 mg, 0,1 mmol) e difluoroanídrido acético (2 mL) é agitada a 50 °C durante uma hora. São

adicionados NaHCOj (aq.) (10 mL) e diclorometano (10 mL) . A camada orgânica é separada e a camada aquosa é extraída com diclorometano (2 x 10 mL) . As camadas orgânicas combinadas são secas (NaSO/U e o solvente removido. O produto bruto é separado por PTLC (12:1 acetato de etilo:acetona) para produzir 189; LC-MS, MH 388,13; RMN de H (CDCl3)õ: 8,95 (s, 1H) , 3,34 (d, 1H) , 7,51 (t, 1H), 7, 02-7,37 (m, 4H) , 5,81 (s, 2H) , 3,01 (t, 2H) , 1, 62-1,73 (m, 2H), 0,96 (t, 3H) . 116 [1, [1, S-ETIL-7-[2 1\.:.Α10.θ0 [Ί, j (3-TRIFLUOROMSTIL-FENIL)-IMIDAZOL-l-ILMETIL]- 3]PIRIMIDINA (190) é sintetizada como ilustrado acima. LC-MS (M+l) 373,34.

IN TE SE Dl

2,4]TRIAZQLQ[4,3-C]PIRIMIDIKAS ADICIONAIS

Os compostos apresentados na Tabela 4 são sintetizados como ilustrado acima, e corno exemplificado nos Exemolos 3A-D.

Composto Estrutura 7- [2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil- 8- propil-[l,2,4]triazolo[4,3-191 c]-pirimidina N } ζΐ \ 7-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-^ - [1,2,4] triazolo [4,3 c]pirimidina rfH jHv Wf 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c] pirimidina N \ 1-{7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-]_gz[ c] pirimidin-3-il}-etanol X /-v, 11 > cí \ 117 (continuação)

Composto Estrutura 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-3-trif luorometil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina ViKiíí "O 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metoximetil-8-propil-f, [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina f /“Ν' Vi ^ ) tf \ 7-[2-(6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metoximetil-8-propil-jg7 [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina Ν-θ C£ 3-Ciclobutil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-jgg [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina 8-Propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)-[1,2,4]- 1 0 0 ±y-' triazolo[4,3-c] pirimidina /«Μ «•/"Λ fp W ) \M % \ 7-[2 - (2,5-Difluoro-fenil)- F imidazol-l-ilmetil]-3-metil-8-propil-l,2,4]triazolo[4,3-oqq c]pirimidina <F\ 7-[2-(6-Metoxi-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-PQ-j c] pirimidina „Λ-λ 0-0 / Vn 118 (continuação) Composto Estrutura 3-Metil-8-propil-7-(2-tiazol-2-il-imidazol-l-ilmetil)- ο η o [1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidina r V/ v/-s ζί \ . 3-Metil-8-propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-203 ilmetil)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidina vCK $ 6- [ 1- (8-Propil-[1,2,4]triazolo[4,3-‘:3· 3 c] pirimidin-7-ilmetil) -1H-imidazol-2-il]-piridin-2-ol Λ O-q ^ tf K 7-[2-(2,6-Difluoro-fenil)- imidazol-l-ilmetil]-8-propil-205 [1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidina <rH J—\ W/ " > vJ< f 8-Propil-7-(2-tiofen-2-il-imidazol-l-ilmetil)-[1,2,4]-23c triazolo [4,3-c]pirimidina /“N a"\ ^ Vn 3-Metil-8-propil-7- (2-piridazin-3-il-imidazol-l-207 ilmetil)-[1,2,4] triazolo[4,3-c]pirimidina VjhN V·, 7-[2-(2,5-Difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil-203 [1,2,4]triazolo[4,Ιο] pirimidina ^ F-0~F 7-[2-(2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil-3-':2·metil- [1,2,4] triazolo [4,3— c]pirimidina v F”0~F O / 119 (continuação) Composto Estrutura 8-Etil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-1-ilmetil] -l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina -O"'*' A N 8-Etil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-il-metil] -3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina i„/VF \/Í w p 11j-\f )oV 3-Etil-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ζilmetil] -8-propil- [l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina

EXEMPLO SÍNTESE DE IMIDAZO[1,5-C]PIRIMIDINAS A. 7-[2-(6~FLUORO~PIRIDIN~2~IL)-IMIDAZOL-l-ILMETIL]-l-MET: DPIL-IMIDAZO[1, 5-C]PIRIMIDINA (213) Q>

rv

Passo 1, Preparação de 1—{6—[2-(6-fluoro-piridin-2-il) imidazol-l-ilmetil] -5-propil-pirimidin-4-il) -etanona (214) NÍ^N l\ i vV' ú ) < W^1 120

Tributilestanhoviniletiléter (0,27 g) e Pd(Ph3P)2CI2 (30 mg) são adicionados a ama solução de 4-cloro-6-[2-(6-fluoro-piridin- 2-il)-imidazoi-l-ilmetil3-5-propil-pirimidina (103} (0,168 g) em tolueno (30 mL) . A mistura é desgaseificada durante 10 minutos, e depois aquecida a 110 °C durante a noite. O solvente é removido sob vácuo para obter produto bruto. LC-MS: (M+l) 368.13. O produto bruto acima é dissolvido em MeOH (15 mL) , É adicionado 6 N de HC1 (10 mL) e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente é removido, neutralizado com NaHCCq saturado, e extraído com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas sâo secas, o solvente é removido para produzir produto bruto, que é purificado por TLC com 5% de MeOH em diclorometano para produzir o produto (214) . "H RMN δ (CDC13) 1,01 (t, 3H, J - 7,5 Hz), 1,67 (p, 2H, J - 7,2 Hz), 2,6b (s, 3h) , 2,94 (t, 2H, J - /,5 Hz), 6,05 (s, 2H) , 6,74 (dd,

1H, J - 6,0, 2,7 Hz), 7,10 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,83 (q, 1H, J - 6,0 Hz), 8,13 (d, 1H, J - 6,0 Hz), 8,90 (s, 1H) , LC-MS: (M+l) 340.14.

Passo 2. Preparação de N-(1—{6—[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazoi-l-ilmetil]-5-propil-pirimidin-4-il}-etil)-formamida (215)

0 (0,1 mL) a 2 mL de 160-180c'C por mais mais ácido fórmico ratura ambiente e S ã O formamida 3 horas. (0,2 mL) rdicionacos (0,1 g) e ácido fórmico a 16Q-18G0C. A mistura é aquecida a Durante esse oerrodo, e adicionacio A mistura é arrefecida a tempe 121 vertida em água (10 raL) . A solução é tornada alcalina a, pelo menos, pH 11, com hidróxido de sódio concentrado. A solução é extraída com acetato de etilo. As camadas orgânicas combinadas são secas sobre MgSCq, e o solvente é removido para produzir o produto bruto. A separação por PTLC com 10% MeOH em clorometileno produz o produto do título (215) . IH RMN δ (CDC13) 1,06 (t, 3H, J - 7,5 Hz), 1,43 (d, 3H, J - 5,1 Hz), 1,55-1,72 (m, 2H) , 2,72-2, 80 (m, 1H) , 2,86-2, 95 (m, 1H), 5,52 (p, 1H, ; (d, 1K, 12, 5,4 Hz}, 5,81 (d, 1H, 6,73 (dd, 1 h, J = 6, 2,1 n ^ / / F 12 (d, 1H, J = 2, 7Hz), 7,23 (d, 1H, - 6,0 Hz) , B, i2 (< dd, 1H, J = 6,0, 2 , 1H). 1C-MS: ÍM+1 ) 369,13. Passo 3. Pr eparaçao d Θ / ” .idazol-1 -ilmeti 1 ] - 1-meti 1 -8-p.r opi 1-ir '8 íq, 1H, (213).

Uma mistura de 215 (20 mg) e POCls (2 mL) é aauecida até ao ae POCIU é removido, E Θ ã misrura e lavada com !. ina (5 ml) , e seco so ΟΓΘ 0 res síduo é puri ficado por para produzir 0 produto GO , 3fí, J - 7,5 Hz) , 1,5o (p, ( f 2 H, J = l,'o Hz) , 5 , 92 Is), 7 Ί ^ (c; 1 Η < , 7,22 í ^ f refluxo durante 3 horas, O excess adicionado acetato de etilo (10 ml

MgSCh, Após evaporação do solvente, 2H, ',2 Hz) , 2,62 (s, 3H) , ís, 2H) , 6,87 (dd, 1H, 122 1Η) , ',85 (q, 8,1 o , (d, 1 Hz) , 8, 1H) (M+l) '5 Γ. i

Z B- 7- [2-Í3-FLU0R0 -PIRIDIN-2-I Cl)-IMIDAZQL-3 .-ILMETIL]- 1-MrTiL- 8-P 1R0PI L-IMIDA20[1, 5-C ]PIRIMIDINA (216) /r-N^N vU ( \ O ] H RMN δ (CDC13) 0,94 (t, 3 H, J = r 1 ^ v) *· b • f n Δ / r *· f - i ó \ jo f Z H f J = 7,2 Hz) f ^ , 58 (s, 3H) , 2,' / 2 (t f 2 H, J = 7,5 Hz), 5, 61 (s, 2H), 7, 18 (d, 1H, J = 2,7 Hz) , 7,20 (s, 1H), 7,33 (m, 1H), 7,55 (t, 1H, .1 = = 9, i ) Hz), 3,05 (s, 1H}, 8,47 (d, 1H, J = 4 , ο Η z ϊ, 8,54 (s, 1H) . LC -MS: (Mel) 351, 14 .

Os compo stos apresen TT-adOS Π38 T3ÍO0.J_38 3 0 b, 3 segui r, s ão sintetiz ados através dos métodos ilustrados nos esqu ema s a .cirna 0 nos Exemplos antecedentes , Em alguns casos, passos a dí cior: :.3 d. 3 de transfor ruaçâo do grupo funcional bera conhecidos d estes ou de especial istas da técni' ca são empregues para produz -i y os compostos. Um asterisco na coluna intitulada "Kj" indica que o composto exibe um tO inferior a 1 micromolar no ensaio de ligação ao ligando proporcionado no Exemplo 6. Os compostos 213 e 216, acima, exibem também um valor de Kj. inferior a 1 micromolar. Os dados de LCMS, quando indicado, foram obtidos como descrito acima e são dados como Μ—i.

EXEMPLO ADICIONAIS

ΙΜΪ DAZOPIRIMIDINAS ?RIAZOLOPIRIMIDINA£ 123

Tabela 5

Composto Nome iN-j. LCMS N"H *V“\ 7- [2- (6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2,5-dimetil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina * 3 6 6,27 Vk f\ 218 t\ 2-Etil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -5-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina 380,23 Ν<*ί ès hJ~ ^To 2,8-Dietil-7-[2-(5-fluoro-2-metilfenil)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina 364,18 /s?N tdj-N j#™™\ 1¾¾¾ 220 j? >“/ ^ > Cn o ...,, ^ 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-metoximetil-2-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina 354,14 S*\ fXr tr K #"""\ >N F 221 J $~4 N-/ ''SrX,U· . 1— {7—[2—(6-Fluoro-piridin- 2- il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidin- 8 — i1}-propan-l-ol - 368,1c /-N m ÍCV^V^' " N p 1— {7—[2—(3-Fluoro-piridin- 2- il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [l,2,4]triazolo[l,5- c]pirimidin-8-il}-propan- l-ol Â- 368,16 124 (continuação)

Composto M ome Kí LCMS 28 cr {7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-metanol * 368,16 224 1 >“? N“rf C« 7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-propenil-[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina Â- 350,15 H-K b~\ P* 225 jj )h""i ) ', V 7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-2-piridin-3-il-[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina 'λ ii’5,22 N"K /}~~~\ W ΛνΗ ntT n 226 N { t) \_/ 8- (3-Benziloxi-propil)-7-[2- (3-fluoropiridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina 458,27 /~N «-N ^kf B N-/ w 227 ^ ) α o \) 8- (2-Benziloxi-etil)-7-[2-(3 — fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidina * 444,25 /••SSfSf 228 0 3 —{7 —[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidin-8-il}-propan-1-ol * 368,17 125 (continuação)

Composto Mome •''í LCMS '/**H «-H #“"\t ./*ν· 220 i . y~\ n ) V» F 8- (2-Fluoro-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina * 356,14 z-ν' f-/*! N-K }^Λ 1 IW 290 ) ^Jt| cr 8-(3-Cloro-propil)-7-[2-(3 — fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina 386,83 /ssN N_NX >Λ /5íJ " = 0 i 2—[7—[2—(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-meti1-[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-8-il}-etanol k 356,14 /s=N M"H }~~\ W Jf b~\ mV w 232 >-N \ Çj, F 2—[7—[2—(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil-[l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidin-8-il}-etanol * 370,17 /=sN F-"*^F N'K )^N |m ,UJ( n*7 233 \ / ^ M / V-n F 8- (3-Fluoro-propil)-7-[2-(3 — fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina -Λ 356,15 N-—ίΤ^ί<ί _ 1 i i /.....\ VV^v·* 234 j T l !! 8-Etil-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il)-lHimidazol-l-il]metil} [l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidina -Λ 324,22 126 (continuação)

Cemoosto M eme Kt LCMS /=H 2» ' %> U< 8-Propil-7-[2-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina Á- 388,.18 H /sufi 236 ^ ' / V· ) F 6—{1—[8—(3-Fluoro-propil)-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil]-1H-imidazol-2-il}-piridina-2-carbonitrilo 363, 17 g-VTVr^ » 237 V“S CÊ P 6—{1—[8—(3-Fluoro-propil)-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil]-1H-imidazol-2-il}-piridina-2-carbonitrilo Jc 363,17 O1 F - V>Ç7ç o· ( Éster etílico de ácido 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidina-2-carboxílico 410, 4 O F /ssM N-\ / - srtl' o trY^N ) o· ( ' Éster etílico de ácido 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina-2-carboxílico 381,3 127 (continuação)

CompOOtO Nome 1 LCMS /'"N „ ™ xvr o M ) 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina-2-carbonitrilo + 363,12 f 241 n-nf^ri li n / 7- [4-Cloro-2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina + 372,14 /«N n\ j^l^N Μ ' Λ 242 jt N-f \ "^O Cn i 2-[1-(2-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidina-7-ilmetil)-1H-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo; -l· 359, 4 /"V o M-PÍ /r”\ W/ 249 ; J M /hTV N P \Jn \ 7-[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-etoxi-[1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina; + 354,24 IJ|—N^t 244 ^'VS V\ • ivv 8-Etil-7-{[2- (3- fluoropiridin-2-il)-lHimidazol-l-il]metil}-2-metil[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina + 338,23 /»»N ψ\ )"""""\ hn 24£ C>4 ,H't' N ** &Λ fc 1 ^ 8-Etoxi-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-l-il]metil} [l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidina -l· 340,20 128 (continuação)

Composto Home iN-j. LCMS fV^K-W ^•o Cl 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-2-metoxi-8-propil[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina + 368,26 f~u ÍT^ W/ - ^0anK gf 2-Etoxi-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il)-lHimidazol-l-il]metil}-8-propil[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina + '1 i'i -Λ O Jbz,z8 f"m^\ N ' K ,f \ /4¾ 248 h I H f-f* g N ) v* 7-{[2-(3 — fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[1,2,4] triazolo[1,5-c] pirimidin-2-aminae -l· 353,19 F"fl *j”K #™\ 249 oWC H \ 2- (7 —{[2- (3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[1,2,4] triazolo[1,5-c] pirimidin-2-il)propan-2-ol + 3 9 6,22 /SSÍJ /^¾ »> a &-tyr 2- (Etoximetil)-7-{[2 - (6-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8- propil[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina 396,22 t ΝΑ ,9—\ >sj/ 251 /^¾ I ,N y v 0 \ . , 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil [1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina-2-carboxilato de metilo + 396,19 129 (continuação) ΓοίΤιΌΟ s f r, Nome •'•‘1 LCMS m v íHVr" ο^Γκ ) U< H ' \ 2- (7 —{ [2- ( 6-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]-pirimidin-2-il)propan-2-ol + 396,22 O- 253 ο I 6- (1 — {[2-(metoximetil)-8- propil[1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidin- 7 — i1]metil}-lH-imidazol- 2-il)piridina-2- carbonitrilo + 389,21 /ssn iS4 <csAr"\ fl CX ^ V* ·. 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-8-propil-2-(tetra-hidrofuran-2-il) [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina 4- 408,21 ........ p 25S ^aaA/1 r Ή 1 W 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-8-propil-2-[(2,2,2— trifluoroetoxi)metil] [l,2,4]triazolo[l,5-c] pirimidina + 450,23 r"> >-\ >/ £E6 A h~\ $·~ίΗ > o> \ 2-Cloro-7-{ [2- (3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina -l· 372,14 257 F r. O 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-8-propil-2-(2,2,2— trifluoroetil) [1,2,4] triazolo[1,5-c]pirimidina + 420,18 130 (continuação)

Composto Mome Kj. JLCMS .r'\_fs&\ 1 j ;ι ΓαΝ κβ N -Vt J· f M * W.,··' 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-8-propil-2-(1,3— tiazol-2- il) [1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina + 421,16 seti Ρ“/Ί N / o* / \ 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-N,N,8-tripropil[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-2-amina + 437,27 \ "A.....„n'>T:ísn 260 · r-J ' ^ Cs* ,N 6- (1 — {[2-(etoximetil)-8-propil[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidin- 7- il]metil}-lH-imidazol-2-il)piridina-2-carbonitrilo 4- 403,22 ^0\^yV 261 " VN^^f . r .*# 2- (etoximetil)-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-1H-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidina + 3 96,2 2 2e2 -ÍAAÂ/1 J jhw 1 6-{1-[(2-Metil-8-propil[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidin-7-il)metil]-lH-imidazol-2-il}piridina-2-carbonitrilo + 359,20 *, yHXXQ f* f~Ò 7-{[2-(3-Fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il] metil}-2- (isopropoximetil)-8-propil [1,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina -l· 410,23 131 (continuação)

Conposto Nome j. LCMS / J Λ i M N' \e- 264 T l r Os N 6-(l-{ [2- (Isopropoximetil)-8-propil[1,2,4] triazolo[l,5-c]pirimidin-7 — i1]metil}-lH-imidazol-2-il)piridina-2-carbonitrilo + 417,24 ffiS «rVy^H" tí 1 F^l; 2-[(Ciclopentiloxi)metil]-7-{[2- (3 — fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[l,2,4]triazolo [1,5-c]pirimidina + 436,25

Tabela 6

Composto Nome ® Yv/^h->n f *•0 sí 7-[2- (6-Fluoro-piridin-2-il)- imidazol-l-ilmetil]-3,5- dimetil-8-propil- [1,2,4]triazolo[4,3—c]pirimidina V-N ” /)—\ W., P 2S7 .Jf « NW™ nQ 0* 3-Etil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-5-metil-8-propil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina ! /ssN a» 3,8-Dietil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina 132 (continuação)

Composto Mo me /S*N 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-metoximetil-[l,2,4]triazolo[4,3- 1 VN c]pirimidina uiJ 270 7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-isopropil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina /awN # % VN >'Λ 271 J £-€ NY "*N V 1-{7-[2 - (6-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol fzzH 272 **·%** 1-{7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol P /=H 273 )WN Ύ> u< {7-[2 - (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3-il}-metanol /ssfl VnH jLJ 274 4' :N "O Vn 7- [2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil- 8- propenil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina irH 2/s tj V.™? ^ N* ^ sí 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-3-piridin-3-il- [l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina /=N Ρ-/Ύ Vl'^ >n 276 ,3 Y“\ N“/ n-n > 0. °v ^ 7- [2- (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-metoximetil-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina 133 (continuação)

Composto Mo me 277 Ν'θ cT 0 3-{7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol 27B Y "n N / vN F 8- (2-Fluoro-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-3-metil-[ l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina Vn/”>-, f~0 27Θ \ / » ( 0 2-{7-[2 - (3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-etanol /ssH Vv/Λ-Λ» 2S0 Nn\ ^ F 8- (3-Fluoro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina v=N F 2si n'nM ot P 8- (3-Fluoro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina ,=N /~\f N'0 c« 8-Propil-7-[2-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina k /=*( f-ti à—\ W s fs λ—/ V, s^n 283 \ /Nll 7 VN F 2-{1-[8 - (3-Fluoro-propil)-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-ilmetil]-lH-imidazol-2-il}-nicotinonitrilo 134 (continuação)

Composto Nome 284 lljM ff N 6-{1-[8 - (3-Fluoro-propil)-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-ilmetil]-lH-imidazol-2-il}-piridina-2-carbonitrilo F , JT ^ Ν·Λ 0\r'H r\ 28S » X~4 H / Éster etílico de ácido 7—[2— (3 — Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-8- propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-3-carboxílico Η. H /X n'm \ r f J /ssM J 2» ° / 7 «>γλ ^ Amida de ácido 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-3-carboxílico 7-[2-(3-Fluoro-piridin-2-il)- \ KJ 2*7 Yy^H (Μ Nvn\ imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina-3-carbonitrilo ^ kf ^8 ,-n /)—Λ )r\ ff ,\_f N / \ · w 7- [4-Cloro-2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina . f=w X-M )—^ k/ 289 J è-4 T\ O v« $ 2-[1-(3-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c] pirimidina-7- ilmetil)-lH-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo; 135

EXEMPLO 6, ENSAIO DE LIGAÇÃO A LIGANDO

A. MEMBRANAS COETICAIS DE RATO PURIFACADAS

As membranas corticais de rato purificadas são preparadas de acordo com Processo 1 cu Processo 2:

Prc icesso ] : c órtex de r. Ci mM de 1 Tris 7, 4 arrer de tampão ) ut ilizando i pau ::a 5 du: rante 30 segunc de centri: fuga, e depois 2Q 000 rom num rotc Córtex de rato conaelado e homogeneizado em A suspensão é vertida em tubos SS34 rotor (48000 x g) sobrenadantes são rejeitados e os sedimentos são lavados duas vezes com o mesmo tampão e velocidade de centrifugação.

Os sedimento; 3 f. inais são a rme izenados em tap ados a -8 0 ΰ C. Antes da c i z .r .r z a ç; a o, de rato lava ida é descon gelac la e ressus; rp y A s 7,4 ar ν'-ri t· ecida em gel o (6,7 mg con gel ado/mL de tampão). Pro cesso 2: 0 tecido cort leal de r a do e m 25 vol .umes (p/ .3 HC1 , pH 7,4 a 4 °C) do η o frio (4 °n .= i. 20 iante é decant. ;3 GO ; 0 s> ) é dissecado e tampão A (0,05 M de ecido homogeneizado é g durante 20 minutos, to é re-homogeneízado no mesmo volume de tampão, e centrifugado de novo a 20000 x g. O sobrenadante deste passo de centrifugação é decantada e o sedimento armazenado a -20 °C durante a noite. O sedimento é então descongelado e ressuspendido em 25 volumes de Tampão A (original pt/vol), centrifugado a 136 ado. Este passo de lavagem é finalmente ressuspendi do 20000 x g e o sobrenadante clecar é repetido uma vez. O sedimento em 50 volumes de Tampão A.

ENSAIOS DE LIGAÇÃO A RADIOLIGASDO A afinidade dos compostos aqui proporcionados para o sitio da benzodiazepina do receptor GABA* é confirmada utilizando um ensaio de iigaçào essencialmente descrito por Thomas e Taliman (J, Bio. Chem, (1981) 156: 9838-9862, e J, Neurosci. (1983) 3: 633-600). As membranas preparadas através do Processo 1 são ensaiadas de acordo com o Método 1, e as membranas preparadas através do Processo 2 são ensaiadas de acordo om .v Método 2 Método 1: A S .1 Tl O ubaç oes são Θ T. Θ C t U 3 (Ϊ 3 S a 1., 2 mg membrana/poço. A: ΤίΟ S11. 3 3 em. duplicado contendo .180 p.L de suspensão de menl b r anas, 20 y.L de ;'H- Rol5-1788 < ; ;'H- Flumazeni I (P e r ki nEime r L i f e Science s, I íoston, MA) e 2 μΐ. de : composto de teste ou controlo em DMSO í to tal volume de 202 pL) são incubados a 6 “C durante 60 minutos. A incubação é terminada por Filtração rápida através de um. filtro não tratado com uma matriz de 102 x 258 mm num dispositivo de filtração múltipla Tomtec (Hamden, CT) e os filtros são lavados três vezes com 50 rtiM de Tris 7,6 arrefecido em gelo. Os filtros são secos ao ar e contados num contador Wallac 1205 Betaplate Liquid Scintillation Counter: A ligação nâo especifica (controlo) è determinada pelo deslocamento de 3H-R015-1788 por 10”” M de ácido 4-oxo-4,5,6,7-tetra-’n.idro-lE-indole-3-carboxí.lico de [6- (2-propilara.íno-etoxi) -feni 1]-amida. A. percentagem de inibição da ligação específica total (Ligação Especifica Total === Total - Não específica) é calculada para cada composto. 137 Método 2: As incubações contêm 100 μΐ de tecido homogeneizado, 100 μΐ de radioligando (0,5 nM de JH-R015-1788, actividade especifica 80 Ci/mmol) e composto de teste ou controlo (ver a seguir), e são preenchidas para um volume total de 500 μΐ com Tampão A. As incubações são efectuadas durante 30 minutos a 4°C e depois rapidamente filtradas através de filtros Whatman GFB para separar o ligando livre e ligado. Os filtros são lavados duas vezes com Tampão A fresco e contados num contador de líquido de cintilação. A ligação não específica (controlo) é determinada por deslocamento de JH R015-1788 com 10 μΜ de Diazepam (Research Biochemicals International, Natick, MA) . Os dados são recolhidos em triplicado, é tomada a média, e é calculada a percentagem de inibição da ligação específica total (Ligação Específica Total = Total - Não específica) para cada composto.

Análise: Uma curva de competição de ligação é obtida com até 11 pontos (e. g., 7 pontos) varrendo o composto de teste com um intervalo de concentração de 10";i M ou 10~u M a 10”° M. ICsc e coeficiente de Híli ("nH") são determinados por ajuste dos dados de deslocamento da ligação com o auxilio do programa de computador SIGMAFLOT (SPSS Inc., Chicago, IL) . O K, e calculado utilizando a equação de Cheng-Prusoff (Biochemí cai Pharmacology 22: 3099-3108 (1973) ) : Kj = IC5o/ (1+ [L] /Ka) , em que IC5q é determinado por SIGMAPLOT como a concentração do composto que desloca 1/2 da ligação máxima de '1H-Rol5-l788, [L] é a concentração de JH-Rol5-1788 utilizada para marcar o alvo, e K0 é a constante de dissociação de ligação de JH-RoI5-1738f previamente determinada como sendo 1,0 nM. Os compostos preferidos da invenção exibem valores de Pd inferiores a 100 nM e 138 os compostos tnais preferidos da invenção exibem valores de K-, inferiores a 10 nM.

EXEMPLO 7, ELECTROFI5IOLOGIA E utilizado o seguinte ensaio para determinar se um composto da invenção altera as propriedades eléctricas de uma célula e se aotua como um agcnista, um antagonista ou um agonista inverso no sitio da benzodiazepina do reeeptor GABAft.

Os ensaios são efectuados essencialmente como descrito em White e Gurley {NemoReport 6: 1313-1316, 1395) e White, Guriey, Hartnett, Stirling e Gregory (Receptors and Channels 3: 1-5, 1995) com modificações. Os registos electrofisiológicos são efectuados utilizando a técnica de grampo de dois eléctrodos num patamar de potencial de membrana de -70 mV. Os oócitos de Xenopus iaevis são ensimaticamente isolados e injectados com ARNc não poliadenilado misturado numa proporção de 4:1:4 para as subunidades α, β e y, respectivamente. Das nove combinações de subunidades α, β e γ descritas nas publicações de White et ai,, as combinações preferidas são αιβ2Υ2> α;:β3γ2, α3β3γ2 e oçpaY^- De modo preferido, todas as subunidades dos ARNcs, em cada combinação, são clones humanos ou são todos clones de rato. Cada uma destas subunidades clonada é descrita em GENBANK, e. g., cg. humana, n° de acesso GENBANK X14766, a3 humana, n° de acesso GENBANK A28100; a3 humana, n° de acesso GENBANK A28102; as humana, n° de acesso GENBANK A28104; β3 humana, n° de acesso GENBANK M82919; Pa humana, n° de acesso GENBANK Z20136; γ2 humana, n° de acesso GENBANK X15376; oa de rato, n° de acesso GENBANK LG8490, oç de rato, n° de acesso GENBANK LO8491; a3 de rato, n° de acesso GENBANK LO84 92; cy de rato, n° de acesso GENBANK L08494; β2 de 139 rato, n° de acesso GENBANK X15467; 3¾ de rato, n° de acesso GENBANK X15468; e γ2 de rato, n° de acesso GENBANK L08497. Para cada combinação de subunidades, é injectado mensageiro suficiente para cada subunidade constituinte para proporcionar as amplitudes de corrente > 10 nA quando é aplicado 1 μΜ de GABA.

Os compostos são avaliados contra uma concentração de GABA que evoca <Í0% da corrente máxima evocávei GABA (e„ g\ 1 μΜ-9 μΜ) . Cada oócito é exposto a concentrações crescentes de um composto a ser avaliado (composto de teste) de modo a avaliar a relação concentração/efeito. A eficácia do composto de teste é calculada como uma alteração em percentagem da amplitude da corrente: 100* ( (Ic/I)-1), em que Ic é a amplitude de corrente evocada por GABA observada na presença do composto de teste e I é a amplitude de corrente evocada por GABA observada na ausência do composto de neste. A especificidade de um composto de teste para o sítio da bensodiazeprna é determinada seguindo a na totalidade a curva de concentração/efeito. Após lavar o oócito suficientemente para remover o composto de teste previamente aplicado, o oócito é exposto a GABA t 1 μΜ de RG15-1788, seguido por exposição a GABA + 1 μΜ de R015-1788 + composto de teste. A alteração da percentagem devida à adição do composto é calculada como descrito acima. Qualquer alteração na percentagem observada na presença de R015-1788 é subtraída cias alterações na percentagem da amplitude de corrente observada na ausência de 1 μΜ de RG15-1788. Estes valores globais são utilizados para o cálculo da eficácia média e valores de ECAo através de métodos convencionais. Para avaliar a eficácia média e valores de ECso^ 140 os dados de concentração/efeito sâo médios ao longo das células e ajustam-se à equação logística.

EXEMPLO 8. ENSAIO DE TOXICIDADE DE MDCK

Este exemplo ilustra a avaliação da toxicidade do composto utilizando um ensaio de citotoxicidade da célula canina de rim Madin Darby (MDCK). É adicionado 1 uL de composto de teste a cada poço de uma placa de 96 poços de fundo transparente (PACKARD, Meriden, CT) para produzir uma concentração finai do composto no ensaio de 10 micromoiar, 100 micromoiar ou 200 micromoiar. É adicionado solvente sem composto de teste aos poços de controlo.

As células MDCK, ATCC n°. CCL-34 (American Type Cuiture Collection, Manassas, VA), são mantidas em condições estéreis de acordo com as instruções da folha de informação de produção da ATCC. As células MDCK confluentes são tripsinizadas, recolhidas e diluídas para uma concentração de 0,1 x 106 céiuias/mL com meio aquecido (37 °C) (VITACELL Minimum Essential Médium Eagle, catálogo ATCC # 30-2003) , Foram adicionados 100 pL de células diluídas a cada poço, excepto para cinco poços controlo da curva padrão que contêm 100 pL de meio aquecido sem células. A placa é então incubada a 37 °C sob 95% de Cp, 5% de CCh durante 2 horas com agitação constante. Após incubação, sâo adicionados 50 pL de solução de lise de células de mamífero por poço, os poços são cobertos com autocolantes PACKARD TOPSEAL, e as placas são agitadas aproximadamente a 700 rpm num agitador adequado durante 2 minutos. 141

Os compostos que causam toxicidade diminuirão a produção de ATP, em relação às células não tratadas. É geralmente utilizado o kit de oetecção PACKARD, (Meriden, CT) ATP-LITE-M Luminescent ATP detection kit, produto n° 6016341, de acordo com as instruções do fabricante para medir a produção de ATP em células MDCK tratadas e não tratadas. Os reagentes de PACKARD ATP L1TE-M são deixados a equilibrar á temperatura ambiente uma vez equilibrados, a solução de substrato liofilizada é reconstituída em 5,5 mL de solução tampão de substrato (do kit). A solução de ATP padrão liofilizada é reconstituída em água desionizada para produzir um stock a 10 mM, Para os cinco poços controlo, são adicionados 10 uL de padrão PACKARD em diluições seriadas a cada poço de controlo da curva padrão para produzir uma concentração final, em cada poço subsequente, de 200 nM, 100 nM, 50 nM, 25 nM e 12,5 nM. A solução de substrato PACKARD (50 uL) é adicionada a todos os poços, que são então cobertos, e as placas são agitadas a aproximadamente 700 rpm num agitador adequado durante 2 minutos. É colado no fundo de cada placa um autocolante PACKARD branco e as amostras são adaptadas ao escuro por envolvimentos das placas com papel de alumínio e colocando-as no escuro durante 10 minutos. A luminescência é então medida a 22 °C utilizando um contador de luminescência (e. g., PACKARD TOPCOUNT Microplate Scintiliation e Luminescence Counter ou TECA.N SPECTRAFLUOR PLUS), e os níveis de ATP sàe calculados a partir da curva padrão. Os níveis de ATP em células tratadas com composto (s) de teste são comparados com os níveis determinados para células não tratadas. As células tratadas com 10 μΜ de um composto de teste preferido exibem níveis de ATP que são, pelo menos, 80%, de modo preferido, pelo menos, 30%, das células não tratadas. Quando é utilizada uma concentração do composto de teste de 100 μΜ, as células tratadas com. compostos de teste preferidos exibem níveis de ATP que são, pelo menos, 50%, de 142 modo pre lulas ferido, pelo menos, 80%, dos níve não tratadas. de ATP detect ados em >oa, 1 de Março de 200' 143

Claims (13)

1 Com.pos 1 da •rmi

i seu 3 a .1. fa mm aceut d. cam :ente aceitável, era que: Z] é azoto ou CR], Z? é azoto ou cr2, Z 3 é azoto ou cr3, 00 I O o a que pelo menos un q mas não ΓΓLâ .1 S de dois, de 1 u, Z; , f. l· * são azoto; -Z-i, r2, r3 >r> r4 são, cada um, seu íccíonados í nde pendentem ente a pa rtir de: (a) aídr ogéni .o, b alogé mio, nitro e ciano; (b) grupos da fór mula :

em ue: Θ UÍU8 .1.. igação ou alauileno Cb-Cb; G é uma ligação, N(Rb), 0, C(-0), C(-0)0, r (-0) K ( Rb ) , N(RS) C(-0), S(C)W Ci SbC (=0) f 1 S (0)mN (Rb) ου K (Rb) S (G)m; em que m é 0, 1 ou 2 / Θ Ea e cada R3 são seleccíonados independentemente a partir de: (i) hidrogénio; e (ii) alquilo Ci-C-, alquenilo C2-Cd, alquinilo Cz-Ce, (cicloalquil Ci-Cd) alquilo C0-C4, (heterocícloalquilo de 3 a 7 membros) alquilo C0-Cd, (arilCd-Cin) alquilo Cd-C2 ou (heteroarllo de 5 a 10 membros) alquilo C0-C2, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes seleccíonados independentemente a partir de halogénio, hidroxiio, nitro, ciano, amino, au.qu: iro u i ” o 4, a 1. c o j Clio Ci”C,;, alcanoílo C2 Cd, mono··' e di (alquil Cd- Cd) amino, haloalcuilo Ci-Cd e haloalcoxilo Ci-Cd; (a 1 / h: Ldrogén: ' O , halogé nio ou ciano; ou (b Λ / alquilo Ci-C6, queni lo C2- r>. a.l quinilo C-y C* , alcoxi lo Cd-Cl j ou mo no- ou di íalqu.i . .1 c d-C4) amino, cad a um dos qu ai s é S ub stituído com U 3. 5 su .0 s ti tuintes sei eccíonados in de ndenterr ier ite a par ti r de halogén 10, hi dr ox ilo, ni .ti :o, ciano 1 / amino , alcox ilo Cr "Ό, i! haloa Iq uilo Cv c2 , ha loalcox ilo Cr '"-'2 f mono- e di - í al< qui 1.C- 1 " Cd ) cUTÍ.l no. 2 cicloalquilo Ce-Cg, feniio, fenilalcoxilo C1-C4 e heteroarilo de; 5 ou 6 membros; R.g e R7 são independentemente hidrogénio, metilo, etílo ou halogénio; Rd representa 0, 1 ou 2 substituintes seleccíonados rndependentemente a partir de halogénio, hidroxilo, nitro, ciano, araino, alquilo Ct-Cg, alcoxilo Cq-Ci, mono- e di (alquilCt-C4) amino, cicloalquilo Cj-Cq, haloalquílo Ct-Cb e haioalooxilo Ci-C2; e Ar representa feniio, naftilo ou heteroarilo de 5 a 10 membros, cada um dos quais é substituído com 0 a 4 substituintes seleccionados independentemente 3 partir de halogénio, hidroxilo, nitro, ciano, araino, alquilo Cq-Ce, alquenilo Ci-Cq, alquiníio Ci-Ce, alcoxilo Cl-Ce, (cicloaquil C3-C7) alquilo Cq-Ci, (cicloalquil C3-C;) alcoxilo Cg-Ct, éter alquilrco Ci-Ce, alcanona Ci- Ce, alcanoilo Ct-Ce, (heterocicloalquilo de 3 a 1 membros) alquilo Cn-Cq, haloalquílo Cq-Cá, haioalooxilo Cq-C3, oxo, hidroxiaiqui lo C]-CC, aminoalquilo C]-CC, e mono- e dl-(alquil Ci-Cs) aminoalquilo Co-Cs. Composto ou sal de acordo com a reivindicação i, em que Re representa 0 substituintes ou 1 substituinte seleccionado de halogénio, alquilo C1-C2 e alcoxilo Cg-C2. 3 Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, em que Ar representa fenil.o, piridiio, tiazoliio, tienilo ou piridazinilo, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seieccionados independentemente de cloro, fluoro, hidroxilo, cia.no,· anti.no, alquilo Cf-Cf, alcoxilo Cj-C4, mono- ou di- (alqnilCf-C?) amino, haloalquiio Ci-C2 e haloalcoxilo Cf-w. Composto ou sal de acordo com. a reivindicação 3, em que Ar representa fenfio, piridina-2-ilo, 1,3-ti.azoI-2-ilo, t.ien-2-ilo ou piridazin-3-.i.lo, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seieccionados independentemente a partir de fluoro, cloro, hidroxilo, alquilo C1-C2, ciano e alcoxilo Ci-C2. Composto ou sal. de acordo com a reivindicação 3, era que Ar representa 2, 6-d.i.fluorofenilo, 2, 5-difluoro-fenilo, u 0 r 0 - 2 - m e t i 1 - f e n i d. 0, pir idina-2-ίlo, 3- f 1 uoro-pi ri di n- 2- C U Q-* O rr, O ΓΟ lo, 3-trifluororaet :ii-pri. rid.in~2~.il 0, d roxi-ρ ir i din-2 -ilo, 3 -metoxioiridin- 2-ilo, 6-fluor 0- pi r rd rn-2 -ilo, 6-c 1. an< o-piridin-2 :-ilo, 6~tr.if.lu uorometi1- pir i.d in-2 -i lo, 6-bid. rox: l-piridin-2 -ilo ou 6-metox: i. -piridín- 2-rlo > Compo O L, O ou sal de acordo com qu alquer uma das reivr ndic dv tf j _ C em < que Ri, R;:, R3 e R.í são sei; accionados indep ende ntemeu te a | rar t .ir de: (a) hrdrog énio, hal ogénio ou < ciano; (b) grupos da fc :;rmu la: 4 em que: G

L é uma ligação; ) G é uma ligação, NK, N (Rb) , 0, C(::<))0 ou C (===0) ; e t.i í .i g ç \ ;-Ç Λ ç. são seleccionado s independentement pa rtrr de 1) hidrog énio e (2) a 1 quilo Ci-CR, alque: C2 ” V 6; (c .ic loa J. gui 1 C C7) alquilo (h eterocicl 03.1 quilo ΟΘ 0 ^ η j a. / membros) alqu.i lo Co fe ni Ί o, ti "ΤΊ 1 O, UU r í d i 1 0 / Ό Í T1 mi dí rd lo, ti a z o 1 i 1 Ό.1 razinilo, CU da um O.G 3 quais é substituído som. 0 3 Li bstituint 0. selecc iona dos inde oendentemente a pa: de a.l hidrox.il coxilo C] 0, -C-2 · halogé nio, ciano, amino, alqui. .0 C.i — í Compo a i” 0 ou sal de acordo com qualquer uma rei vi nd icações 1 -6, em. qu 2 Ζχ e Z-ι são azoto e Z2 é CR2. Compo a i” o ou sal ΟΘ acordo com a reivindicação 7, ei n que selec /-1 onado de hidrogs nio, ciano, ca: dboxara: alqui ! Ci-Cõ, a 1 coxilo CG ‘-^4 ; 3.1 COX.Í 0,: irbonilo CG-C, , éter alqui ! C2-C4, cr cloalqi ri.lo ,·^ r‘. ^ 3 V 7 f hídroxialqui lo Ci i.:.o "C2, fluorometilo, difluorom.eti.lo, trifluorometilo, fenilo e piridilo.

9. Composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-6, em que Ζχ e Z2 sáo azoto e Z3 é CR3. q em que R2 é

10. Composto ou sal de acordo com a reivindicai hidroxiaiquiio hidrogénio, ciano, alquilo Ci-Ce, 5 cicloalquilo C3-C7, éter de alquilo C2-C1, baloalquilo Ci-Ce, aleanoílo Ci-Cl, piridílo ou earboxamído.

11, Composto ou sal de acordo com qualquer das reivindicações 1-10, em que Fq é alquilo Ci-C6, al.quen.ilo C2-C6, ai coxr .1. ^ ',.· 1 Zj f ou mono- ou di-a] .qui.lamino Ci-Ct, cada um dos quais é Subst ituído com 0 a 3 substituí ntes seleccionados ή ridppp ndenteme nte a partir de ha Ί o.gpn i o f r Cl-C2, cicloaic juilo C3-Cs, fenilo e fenilal . 0 0 X 1. .1 0 \ L 2 ·

12, A composto ou sal de acordo com a reivindicação 11, em que R2 é etrlo, propilo, butrlo, etoxílo ou metoximetilo.

13, Composto ou sai de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula: as R2 e são seleccionad' os indep! endentemente a partir de hidrogénio, hidroxilo, haiogén 10, ciano, earboxamído, alquilo C]-C6, alcoxilc z'·' p 1 6 / cicloalquilo C3-C7, éter

aiquilico Cj-Cg, hidroxiaiquilo C1-C4, haloalquílo C:l-C2, naioalcoxilo C1-C2, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- e di-(alquil C1-C3} amino, fenil e piridilo; 6 R4 é hidrogén 0.0 ou alquilo < C1-C4; Rs é alquilo Ci -CR, alqueni lo C2"Cg, alc oxilo Ci-CR, ou mono- ou di " 3 quilamino C I-C4, cada ui τι dos quais é substituído cor n 0 a 3 substituintes seieccionaóos independentemente a partir de halogénio, hid.re.xiIo., aicoxilo C1-C2, cicloalquiio Ch-Cg, feníio e fenilalcoxilo C1 - C 2; Rg e R7 são independentemente hidrogénio, metilo» etiio ou narogem.o; Rg representa 0 ou 1 s ubstituinte selecc ionado de halogénio, alquilo Cr-CR e aicoxilo C]-Ct; e Ar representa feni.lo, 2 -oiridilo, 1,3-tra zol.--2-.il 0, 2-tienilo ou 3-p.ir.ídan.í .1 ..0 f Ccida Uíl.i. dOS quais Θ substituído com G a 3 substituintes sei eccionad os independentemente a partir de fluoro, cloro, hídroxil. 0, aiquil Cg-Cp, haloalquilo CR-Cg, ciano e aicoxilo Ci-CR.

14. Composto ου sal de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula:

0Π1 C[lç 0 ' lidroxi lo, ha 1 .oqénio, 0 f 3. Icoxilo Cr ^ Çj f h.ídrox.i .alquilo ciano» carboxaraido, alquilo cicloalquiio C3-C7» éter alqulj 7 haloalcoxilo Cr u. h i halo 1 alqui. lo Ci-C 2 a.l cor ircarboni lo Cl·' -Cg, n nono- fe 7ό η ! e piridilo; R4 ò. hi drogéno LO OU alqui lo Cr j.\C ò. alquilo /"Ί Γ·. W alqu leniic mo no- ou di- alqu i laraii no C] su bst ituido com C ! cl 3 su ín dep >endentera· ente a pa. rtir a.l cor u.lo Ci C‘ r> ί r> J. .. Loalq· fe το q ! aicoxilo f-‘. ,.'Ν ϊ Ci-"C2, í di- (aiquil C1-C4) araino, 4 ; C2-C6, alcoxílo C1-C4, ou Ch, cada ura dos quais é substituíntes seleccionados de haiogénio, hidroxilo, quilo Cl-Cg, fenílo e Re e R'? são independentemente hidrogénio, metilo, etílo ou narogemo; Ra representa 0 ou 1 substituinte seleccionado de haiogénio, alquilo Cl-Cg e aicoxilo Ch-Ch; e Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1,3-tiazol--2-ilo, 2-tienilo ou 3-piridanilo, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seleccionados independenteraente a partir de flucro, cloro, hidroxilo, alquilo Cl-Ch, haioalquilo Ci-Ct, ciano e aicoxilo Ci-C2. lo, Composto ου sai de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possuí a fórmula:

em que: Ri é hidrogénio, haiogénio ou alquilo Ci-Ce/ 8 Rb é selsccionado de hidrogénio, hidroxilo, halogénio, ciano, carboxaraido, alquilo Cl-Ce, alcoxiio Ci-CR, cicloalquílo C3-C7, éter alquílico CR-Ce, hídroxialquilo Ci-C2, haloaiquilo CR-CR, haloalcoxilo Ci -C2, alcoxicarbonilo CR-C», mono- e di- (aiquil C2-C4) araino, fenil e piridilo; R4 é hidrogénio ου alquilo C1-C4; Rs é alquilo Ci-CR, alquenilo CR-Cs, Ci-C alcoxiio, ou mono- ou di-alqui lamino CR-C4, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seleccionados i nbependentement e a partir de halogénio, hidroxilo, alcoxiio CR—CR, cicloalquí lo CR-CR, fenilo e feniiaicoxilo CR-C2; Re e R? são independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou halogénio; R$ representa 0 ou 1 substituíste seieccionado de halogénio, alquilo CR-Ci e alcoxiio Ci-C2; e Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1,3-tiazol-2-ίlo, 2-tienilo ou 3-piridanilo, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes seleccionados independentemente a partir de fluoro, cloro, hidroxilo, alquilo CR-C2, haloaiquilo CR-CR, ciano e alcoxiio Ci-CR,

16, Composto ou sal de acordo com a reivindicação 1, em que o composto possui a fórmula:

9 em que: R3 é seleccionado a partir de hidrogénio, hidroxilo, halogénio, ciano, carboxamido, alquilo C1-C6, alcoxilo Ci-Cê, cicloalquilo C3-C7, éter alquilico C2-Cê, hidroxialquilo C1-C4, haloalquilo Ci-C2, Ci-C2 haloalcoxilo, alcoxicarbonilo C1-C4, mono- e di-(alquilCi-C4))amino, fenilo e piridilo; R4 é hidrogénio ou alquilo C1-C4; R5 é alquilo Ci-C6, alquenilo C2-C6, alcoxilo C1-C4, ou mono- ou di-alquilamino C1-C4, cada um dos quais é substituído com 0 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de halogénio, hidroxilo, alcoxilo C1-C2, cicloalquilo C3-C8, fenil e fenilalcoxilo Ci-C2; Rç e R7 são independentemente hidrogénio, metilo, etilo ou halogénio; Re representa 0 ou 1 substituinte seleccionado a partir de alquilo Ci-C2 e alcoxilo Ci-C2; e Ar representa fenilo, 2-piridilo, 1,3-tiazol-2-ilo, 2-tienilo ou 3-piridazinilo, cada um dos quais é substituído por 0 a 3 substituintes independentemente seleccionados a partir de flúor, cloro, hidroxilo, alquilo Ci-C2, haloalquilo C1-C2, ciano e alcoxilo Ci-C2.

17. Composição farmacêutica compreendendo um composto ou sal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-16 em 10 combinação com um veículo fisiologicamente aceitável ou excipiente.

18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 17, em que a composição farmacêutica é formulada como um fluido injectável, um aerosol, um creme, um gel, um comprimido, uma cápsula, um xarope ou um penso transdérmico.

19. Preparação farmacêutica embalada compreendendo uma composição farmacêutica de acordo com reivindicação 17 num recipiente e instruções para utilização da composição para tratar um doente a sofrer de ansiedade, depressão, um distúrbio do sono, distúrbio de défice de atenção, demência de Alzheimer ou perda de memória de curta duração.

20. Utilização de um composto ou sal de acordo com a reivindicação 1 para a preparação de um medicamento para o tratamento de um estado seleccionado de ansiedade, depressão, um distúrbio do sono, distúrbio de défice de atenção, demência de Alzheimer ou perda de memória de curta duração.

21. Composto ou sal de acordo com reivindicação 1, em que o composto é 7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2,3-dimetil-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 2-etil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 11 éster etílico de ácido 7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il) imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidino-3-carboxílico; éster etílico de ácido 7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il) imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidino-2-carboxílico; 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-2 trifluorometil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 8- propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)-imidazo[1,2-c]pirimidina; 8-propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)-2-trifluorometil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 7-[2-(2,6-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo [1,2-c]pirimidina; 7-[2-(2,6-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-2-trifluorometil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 7-[2-(3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- imidazo [1,2-c]pirimidina; 7-[(piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-fenil-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-5-metil-8-propil-imidazo[1,2-c]pirimidina; 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo [1,2-c]pirimidino-2-carbonitrilo; 7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-imidazo [1,2-c]pirimidino-3-carbonitrilo; 7-[2-(3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-3-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-propil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 12 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 7- [2- (3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 1- {7- [2 - (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-2-il}-etanol; 7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-2-trifluorometil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metoximetil-8-propil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metoximetil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 2- ciclobutil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 8- propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina 7-[2- (2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 2-metil-8-propil-7-(2-tiazol-2-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-metil-8-propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 6 - [ 1- (8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil)-lH-imidazol-2-il]-piridin-2-ol; 7- [2- (2,6-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 8- propil-7-(2-tiofen-2-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 2-metil-8-propil-7-(2-piridazin-3-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidina; 13 7-[2-(2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil- [1.2.4] triazolo[1,5-c]pirimidina; 7- [2-(2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8- etil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-ilmetil]- [1.2.4] triazolo[1,5-c]pirimidina; 8-etil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-etil-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-difluorometil-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7-[2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-fenil-8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-isopropil-8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-fluorometil-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 8- (2,2-difluoro-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol- 1- ilmetil] -2-meti1-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 2- [1- (8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil)-lH-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo; 6- [1-(8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-ilmetil)-lH-imidazol-2-il]-piridino-2-carbonitrilo; 7- {[2 - (3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2-pirrolidin-l-il[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-isopropoxi-8-propil-[1,2,4]-triazolo[1,5-c]pirimidina; 7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2,5-dimetil-8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-etil-7- [2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-5-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 14 2,8-dietil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-1-ilmetil]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-metoximetil-2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 1-{7- [2 - (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol; 1 — {7— [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1.2.4] triazolo[l,5-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol; {7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il}-metanol; 7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-propenil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7- [2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-2-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8- (3-benziloxi-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)- imidazol-l-ilmetil]-2-metil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8-(2-benziloxi-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 3—{7—[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1.2.4] triazolo[1,5-c]pirimidin-8—il}-propan-l-ol; 8-(2-fluoro-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8- (3-cloro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2 — {7—[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil- [1.2.4] triazolo[1,5-c]pirimidin-8-il}-etanol; 8-(3-fluoro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -2-metil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8- (3-fluoro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 8-etil-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil} [l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 15 8-propil-7-[2-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2—{1—[8—(3-fluoro-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7 ilmetil]-lH-imidazol-2-il}-nicotinonitrilo; 6— {1— [8- (3-fluoro-propil)-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7 ilmetil]-lH-imidazol-2-il}-piridino-2-carbonitrilo; éster etilico de ácido 7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il) imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidino-2-carboxilico; amida de ácido 7-[2-(3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1 ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidino-2-carboxílico; 7- [2- (3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidino-2-carbonitrilo; 7-[4-cloro-2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-[1-(2-metil-8-propil-[1,2,4]triazolo[1, 5-c]pirimidino-7-il-metil)-lH-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo; 7- [2-(3-fluoropiridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-2-metil-8-etoxi-[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8- etil-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil} 2-meti[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 8-etoxi-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-2-metoxi-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 2-etoxi-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[ 1,5-c]pirimidina; 7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-amina; 2-(7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)propan-2-ol; 16 2-(etoximetil)-7-{[2-(6-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 7-{[2 - (3—fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidino-2-carboxilato de metilo; 2 - (7- { [2-(6-fluoropiridin-2-il)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-il)propan-2-ol; 6- (1-{[2-(metoximetil)-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il]metil}-lH-imidazol-2-il)piridino-2-carbonitrilo; 7- {[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2- (tetra-hidrofuran-2-il) [1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidina; 7-{[2- (3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2- [ (2,2,2-trifluoroetoxi)metil] [1,2,4]triazolo[1,5- c]pirimidina; 2-cloro-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7-{[2- (3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2- (2,2,2-trifluoroetil) [1,2,4]triazolo[1,5 — c]pirimidina; 7-{[2- (3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-propil-2- (1,3-tiazol-2-il) [1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil]-N,N,8-tripropil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-2-amina; 6-(1-{[2-(etoximetil)-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidin-7-il]metil}-lH-imidazol-2-il)piridino-2-carbonitrilo; 2-(etoximetil)-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il)-lH-imidazol-1-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina; 6-{1-[(2-metil-8-propil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-il)metil]-lH-imidazol-2-il}piridino-2-carbonitrilo; 17 7-{[2 - (3—fluoropiridin-2-il)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil} - 2-(isopropoximetil)-8-propil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 6 - (1-{ [2- (isopropoximetil)-8-propil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-il]metil}-lH-imidazol-2-il)piridino-2-carbonitrilo; 2- [ (ciclopentiloxi)metil]-7-{[2-(3-fluoropiridin-2-il) -1H-imidazol-l-il]metil}-8-propil[1,2,4]triazolo[1,5— c]pirimidina; 7- {[2 - (5—fluoropiridin-2-il)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil} - 2-metil-8-propil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 3- {l-[(8-etil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-il)metil] -1H imidazol-2-il}benzonitrilo; 8- etil-7-{ [2- (5—fluoro-2-metoxifenil)-lH-imidazol-1-il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 8-etil-7-{[2- (3-fluorofenil)-lH-imidazol-1- il]metil}[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 7-{ [2 - (6-cloropiridin-2-il)-lH-imidazol-l-il]metil}-8-etil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; 7- { [2-(2-clorofenil)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil}-8-etil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidina; ácido 7-{ [2-(3-fluoropiridin-2-il)-ΙΗ-imidazol-l-il]metil} 8- propil[1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidino-2-carboxilico; 6- {l-[(8-etil[l,2,4]triazolo[l,5-c]pirimidin-7-il)metil]-1H imidazol-2-il}piridino-2-carbonitrilo; 8-etil-7- [2- (3-trifluorometil-fenil)-imidazol-l-ilmetil]- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-il-metil]-3-metil-8 propil- [l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]-pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-fenil-8-propil-[l,2,4]-triazolo[4,3-c]pirimidina; 18 3-difluorometil-7-[2-(3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-1-ilmetil]-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-8-propil- [l,2,4]triazolo[4,3-c]-pirimidina; 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2- (3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 1-{7- [2 - (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-3-il}-etanol; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-3-trifluorometil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metoxi-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metoximetil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 3-ciclobutil-7-[2-(6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 8- propil-7- (2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2- (2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-8-propil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2-(6-metoxi-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 3-metil-8-propil-7-(2-tiazol-2-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 3-metil-8-propil-7-(2-piridin-2-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 6- [1- (8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-ilmetil)-lH-imidazol-2-il]-piridin-2-ol; 7- [2- (2,6-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 19 8-propil-7- (2-tiophen-2-il-imidazol-l-ilmetil)-[1,2,4]-triazolo[4,3-c]pirimidina; 3-metil-8-propil-7-(2-piridazin-3-il-imidazol-l-ilmetil)- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (2,5-difluoro-fenil)-imidazol-l-ilmetil]-8-etil-3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 8- etil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-ilmetil]- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidina; 8-etil-7- [2- (5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-il-metil]-3 metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 3-etil-7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3,5-dimetil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 3-etil-7- [2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-5-metil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 3,8-dietil-7-[2-(5-fluoro-2-metil-fenil)-imidazol-l-ilmetil] -[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7-[2-(3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-metoximetil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-isopropil-8-propil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 1-{7- [2 - (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol; 1-{7- [2 - (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol; {7-[2 - (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidin-3-il}-metanol; 7-[2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil-8-propenil- [l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 20 7-[2- (3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-3-piridin-3-il-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 7- [2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-metoximetil-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 3—{7—[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-propan-l-ol; 8- (2-fluoro-etil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -3-metil-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 2—{7—[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-3-metil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidin-8-il}-etanol; 8- (3-fluoro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 8-(3-fluoro-propil)-7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 8-propil-7-[2-(6-trifluorometil-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 2 — {1—[8-(3-fluoro-propil)-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-ilmetil]-lH-imidazol-2-il}-nicotinonitrilo; 6 - {1-[8-(3-fluoro-propil)-[l,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidin-7-ilmetil]-lH-imidazol-2-il}-piridino-2-carbonitrilo; éster etilico de ácido 7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil-[1,2,4]triazolo[4,3— c]pirimidino-3-carboxilico; amida de ácido 7-[2-(3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil] -8-propil-[1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidino-3-carboxílico; 7-[2- (3-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1.2.4] triazolo[4,3-c]pirimidino-3-carbonitrilo; 7-[4-cloro-2-(3-fluoro-piridin-2il)-imidazol-l-ilmetil]-8-propil- [1,2,4]triazolo[4,3-c]pirimidina; 2-[1-(3-metil-8-propil- [1,2,4] triazolo[4,3-c] pirimidino-7-il-metil)-lH-imidazol-2-il]-nicotinonitrilo 21 7-[2- (6-fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-l-metil-8 propil-imidazo[1,5-c]pirimidina; ou 7- [2- (3—fluoro-piridin-2-il)-imidazol-l-ilmetil]-l-metil-8 propil-imidazo[1,5-c]pirimidina. Lisboa, 1 de Março de 2007 22